EA016456B1

EA016456B1 - 8-СУЛЬФОНИЛ-1,3,4,8-ТЕТРАГИДРО-2Н-[1,4]ОКСАЗЕПИНО[6,7-e]ИНДОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ 5-НТРЕЦЕПТОРНЫХ ЛИГАНДОВ

Info

Publication number: EA016456B1
Application number: EA200970432A
Authority: EA
Inventors: Веи Бертс; Петер Брандт; Кристин Хаммер; Софиа Хенрикссон; Бенгт Линдквист; Эрик Рингберг; Руне Рингом
Original assignee: Биовитрум Аб (Пабл)
Priority date: 2006-10-30
Filing date: 2007-10-30
Publication date: 2012-05-30
Also published as: US7960374B2; CA2667857A1; EP2091953A1; EA200970432A1; US20080176829A1; WO2008054288A1; AU2007314718A1; JP2010508344A

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой А, X и R-Rпредставляют, как описано в данном изобретении; фармацевтическим композициям, содержащим упомянутые соединения; к способам их приготовления и к применению данных соединений в качестве лекарственных средств против расстройств, связанных с 5-НТрецептором

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, к способам их приготовления, а также к использованию данных соединений для приготовления лекарственного средства против расстройств, связанных с 5-НТ₆ рецептором.

Уровень техники

Ожирение является состоянием, характеризующимся увеличением содержания жира, приводящим к избыточному весу тела по сравнению с общепринятыми нормами. Ожирение является самым важным расстройством, связанным с питанием, в западном мире и представляет основную проблему для здоровья во всех промышленных странах. Данное расстройство приводит к увеличению смертности в результате увеличения числа случаев заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, расстройства пищеварения, болезни органов дыхания, рак и диабет 2 типа. Поиск соединений, которые снижают вес тела, продолжается в течение многих десятилетий. Одним из направлений исследований была активация серотонинэргических систем, как прямая активация серотониновых рецепторных подтипов, так и ингибирование обратного захвата серотонина. Однако точная требуемая структура рецепторного подтипа неизвестна.

Серотонин (5-гидрокситриптамин или 5-НТ), главный нейромедиатор периферической и центральной нервной системы, регулирует широкий диапазон физиологических и патологических функций, включая тревогу, регуляцию сна, агрессию, питание и депрессию. Обнаружено и клонировано множество подтипов серотониновых рецепторов. Один из них, 5-НТ₆ рецептор, был клонирован несколькими группами в 1993 г. (Киа!, М. е! а1. (1993), ВюсБеш. ВюрБуз. Кез. Сошшип. 193: 268-276; 8еЬЬеп, М. е! а1. (1994), №игоКерог!. 5: 2553-2557). Данный рецептор безусловно связывается с аденилилциклазой и проявляет сродство к антидепрессантам, таким как клозапин. Недавно сообщалось о действии 5-НТ6 антагониста и 5-НТ6 антисмысловых олигонуклеотидов для того, чтобы снизить потребление крысами пищи (Веп!1еу, РС. е! а1. (1999), Вг. Р РБагшасо1. 8ирр1. 126, Р66; Веп!1еу, РС. е! а1. (1997), Р РзусБорБагшасо1. 8ирр1. А64, 255; ^оо11еу М.Ь. е! а1. (2001), №игорБагшасо1оду. 41: 210-219).

Были обнаружены соединения с повышенным сродством и селективностью по отношению к 5-НТ₆рецептору, например, в Ш) 00/34242 и у 1заас, М. е! а1. (2000), 6-В1сус1ор1рега71пу1-1-агу1зи1рБопуБпбо1ез апб 6-В1сус1ор1рег1б1пу1-1-агу1зи1рБопуБпбо1ез бепуабуез аз поуе1, ро!еп! и зе1ес!1уе 5-НТ₆ гесер!ог ап!адошз!з. Вюогдашс & Меб1сша1 СБеш1з!гу Ье!!егз. 10: 1719-1721 (2000), Вюогдашс & Меб1сша1 СБеш1з!гу Ье!!егз. 13: 3355-3359 (2003), Ехрег! Оршюп ТБегареибс Ра!еп!з. 12(4): 513-527 (2002).

Описание изобретения

Неожиданно было найдено, что соединения настоящего изобретения проявляют сродство к 5-НТ6 рецептору при наномолярных концентрациях. Соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли обладают активностью антагониста 5-НТ6 рецептора, агониста и частичного агониста, предпочтительно активностью антагониста и считают, что их можно использовать для лечения или профилактики ожирения и диабета 2 типа для того, чтобы добиться снижения веса тела и замедления набора веса тела так же, как для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы, таких как тревога, депрессия, приступ панического расстройства, расстройства памяти, когнитивные расстройства, эпилепсия, расстройства сна, мигрень, анорексия, булимия, компульсивное переедание, обсессивно-компульсивные расстройства, психозы, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона и/или шизофрения, приступ панического расстройства, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ΑΌΗϋ), наркотическая абстиненция (например, злоупотребление амфетамином, кокаиновая абстиненция и/или никотиновая), нейродегенеративные расстройства, характеризующиеся ослабленным ростом нейронов, и боль. Снижения веса тела и замедления набора веса тела (например, лечение нарушений веса тела) достигают наряду с прочим снижением потребления пищевых продуктов. Как используется в данном описании, термин нарушения веса тела относится к нарушениям, вызванным дисбалансом между потребляемой и расходуемой энергией, приводящим к ненормальному (например, избыточному) весу тела. Такие нарушения веса тела включают, но не ограничиваются ими, ожирение, избыточную массу тела, анорексию, кахексию, резистентность к инсулину и диабет. Настоящее изобретение

1,4-бензодиоксинила, бензофуранила, фуранила, 1,3-бензотиазолила, хроманила, тиенила и бензотиенила, каждый из которых необязательно независимо замещен в одном или двух положениях заместителем, выбранным из:

- 1 016456 (a) галогена, (b) С1.₃алкила, (c) фтор-С₁_₃алкила, (й) С_1-3алкокси, (е) фтор-С_1-3алкокси, (I) С_1-3алкилсульфонила, (ё) -СЫ и (II) фенила;

К² представляет водород, галоген, С_1-3алкил, С_1-3алкокси;

К³ представляет водород, галоген, С_1-3алкил, 1-гидрокси-С_1-3алкил, С_1-3алкилкарбонил или циклопропилгидрокси-С_1-3алкил;

К⁴ выбирают из водорода или С_1-3алкила;

К⁵ выбирают из водорода, С_1-3алкила или фтор-С_1-3алкила;

К⁶ представляет водород;

К⁸ представляет водород или

К⁵ и один из К⁶ и К⁸ вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, а другой из К⁶ и К⁸ является водородом;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительны соединения формулы (I), где К¹ выбирают из фенила, нафтила, пиридинила, изоксазолила, имидазолила, 1,4-бензодиоксинила, бензофуранила, фуранила, 1,3-бензотиазолила, хроманила, тиенила и бензотиенила, каждый из которых необязательно независимо замещен в одном или двух положениях заместителем, выбранным из:

(a) фтора, (b) хлора, (c) С_1-3алкила, (й) трифторметила, (е) метокси, (1) трифторметокси, (д) метилсульфонила, (1) -СЫ и (ί) фенила;

К² представляет водород, фтор, метил или метокси;

К³ представляет водород, хлор, метил, 1-гидроксиэтил, 1-гидрокси-1-метилэтил, ацетил, изобутирил или циклопропилгидроксиметил;

К⁴ выбирают из водорода, метила и изопропила;

К⁵ выбирают из водорода, метила, этила, изопропила и 2-фторэт-1-ила; или

К⁶ представляет водород;

К⁸ представляет водород; или

К⁵ и один из К⁶ и К⁸ вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, а другой из К⁶ и К⁸ является водородом.

Ещё более предпочтительны соединения формулы (I), где К¹ выбирают из фенила, 1-нафтила,

2- нафтила, 3-пиридинила, 4-изоксазолила, 4-имидазолила, 1,4-бензодиоксин-6-ила, 2-бензофуранила,

3- фурила, 1,3-бензотиазол-6-ила, 6-хроменила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-бензотиенила и 3-бензотиенила, каждый из которых необязательно независимо замещен в соответствии с п.1 или 2.

Наиболее предпочтительны следующие соединения формулы (I): 2,5-метилен-9-(фенилсульфонил)-1,2,3,4,5,9-гексагидро[1,5]оксазоцино[3,2-е]индол; 2,4-диметил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол; 2-изопропил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол; 2-этил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол; 2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илсульфонил)-2-метил- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино [6,7-е]индол;

8-[(3,4-диметоксифенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол; 8-(1-бензофуран-2-илсульфонил)-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол; 8-[(2,5-диметил-3-фурил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол; 8-(1,3-бензотиазол-6-илсульфонил)-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол; 2-метил-8-{[4-(метилсульфонил)фенил]сульфонил}-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол;

8-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол; 8-[(2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-6-ил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино [6,7-е]индол;

8-[(2-хлор-4-фторфенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

- 2 016456

8-[(3,4-дихлорфенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-[(2,6-дифторфенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

2-метил-8-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е] индол;

2-метил-8-(2-нафтилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол; 8-[(3-хлор-4-метилфенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол; 8-[(4,5-дихлор-2-тиенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол; 8-[(5-хлор-3 -метил-1 -бензотиен-2-ил)сульфонил]-2-метил- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4] оксазепино [6,7-е] индол;

8-[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол;

2-метил-8-(2-тиенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол;

2-метил-8-[(4-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол;

8-[(3-фтор-4-метилфенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-(1-бензотиен-3-илсульфонил)-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

2-метил-8-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол;

2- метил-8-[(4-пропилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

3- хлор-4-[(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-8Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-8- ил)сульфонил]бензонитрил;

8- [(2,5-диметил-3-тиенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол;

2-[(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-8Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол-8-ил)сульфонил]бензонитрил;

2-метил-1-[2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-9ил]пропан-1-он;

1- [2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-9-ил]этанон;

9- хлор-2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

2- [2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-9-ил]пропан-2-ол; циклопропил[2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-9- ил]метанол;

1- [2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-9-ил]этанол;

10- хлор-2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

(7аК)-3-(фенилсульфонил)-3,7а,8,9,10,12-гексагидро-7Н-пирроло[2',1':3,4][1,4]оксазепино[6,7е]индол;

(7а8)-3-(фенилсульфонил)-3,7а,8,9,10,12-гексагидро-7Н-пирроло[2',1':3,4][1,4]оксазепино[6,7е]индол;

(38)-3-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол; (38)-2,3-диметил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол; 2,7-диметил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4] оксазепино[6,7-е]индол; 6-метокси-2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол; 8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

2- (2-фторэтил)-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-[(3,4-диметоксифенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-(2-нафтилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол;

8-[(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-[(4-пропилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-(1-бензофуран-2-илсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-[(2,5-диметил-3-тиенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-[(3-фтор-4-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-[(4-метоксифенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-[(2,5-диметил-3-фурил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-[(2-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-[(4-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-(2-тиенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол;

- 3 016456

8-{[2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-(бифенил-3-илсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-{[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-(1-бензотиен-2-илсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-(1-нафтилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8- [(5-фтор-2-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол; (3К)-3-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол; (3К)-2,3-диметил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

6-метокси-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

9- метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

10- хлор-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

10-хлор-8-[(4-фторфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

3-[(10-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-8Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-8-ил)сульфонил]бензонитрил;

10-хлор-8-(пиридин-3-илсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-[(2-хлорфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

1-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

(18)-1-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

(1К)-1-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

1-метил-8-(фенилсульфонил)-3,8-дигидро-4Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол;

6-фтор-1-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

6-метокси-1-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-[(2-хлорфенил)сульфонил]-6-метокси-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

6-метокси-1-метил-8-[(2-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол;

8-[(2,6-дифторфенил)сульфонил]-6-метокси-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол;

6-метокси-8-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1 -метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4] оксазепино [6,7-е] индол;

8-[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]-6-метокси-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол;

1-изопропил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

1-изопропил-2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол;

1,2-диметил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

10-хлор-1-метил-8-(фенилсульфонил)-3,8-дигидро-4Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

10-хлор-1-метил-8-(пиридин-3-илсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

10-хлор-1-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

10-хлор-1,2-диметил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

10-хлор-8-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4] оксазепино [6,7-е] индол;

10-хлор-8-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1,2-диметил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4] оксазепино [6,7-е] индол;

10-хлор-8-[(2-фторфенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

10-хлор-8-[(2-фторфенил)сульфонил]-1,2-диметил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол;

10-хлор-8-[(3-фторфенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

10-хлор-8-[(3-фторфенил)сульфонил]-1,2-диметил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол;

1-метил-8-(пиридин-3 -илсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол;

8-[(2-хлорфенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

1-метил-8-[(2-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-[(2,6-дифторфенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

8-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол;

8-[(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол;

8-[(2,5-диметил-3-тиенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол;

8-[(2,5-диметил-3-фурил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол;

1-метил-8-(2-тиенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол;

1-метил-8-[(5-метилизоксазол-4-ил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол;

8-[(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол

- 4 016456 и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы (I) могут быть агонистами, частичными агонистами или антагонистами 5-НТ₆рецептора. Предпочтительно соединения действуют как частичные агонисты или антагонисты 5-НТ₆ рецептора. Более предпочтительно соединения действуют как антагонисты 5-НТ₆ рецептора. Термин частичный агонист 5-НТ₆ рецептора относится к соединению, которое связывается с человеческим 5-НТ₆ рецептором и не вызывает полный антагонизм образования сАМР, вызванное 5-НТ, в испытании на внутреннюю активность, описанном в данном изобретении (см. Биологические испытания).

Примеры расстройств, связанных с 5-НТ₆ рецептором, включают ожирение и диабет 2 типа, расстройства центральной нервной системы, такие как тревога, депрессия, приступ панического расстройства, расстройства памяти, когнитивные расстройства, эпилепсия, расстройства сна, мигрень, анорексия, булимия, компульсивное переедание, обсессивно-компульсивные расстройства, психозы, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ΑΌΗΌ), наркотическая абстиненция (например, злоупотребление амфетамином, кокаиновая абстиненция и/или никотиновая), нейродегенеративные расстройства, характеризующиеся ослабленным ростом нейронов, и боль.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента, в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Эта композиция предназначена для лечения или профилактики расстройства, связанного с 5-НТ₆ рецептором.

Химические структуры в схемах в данном описании изображают переменные, которые таким образом определяют соизмеримо с определениями химических групп (частиц, атомов и т.д.) соответствующего положения в формулах соединений в данном описании, обозначены ли они тем же самым именем переменной (например, К¹, К², К, К¹, X и т.д.) или нет.

Химические реагенты, используемые в описанных в данном изобретении синтетических подходах, включают, например, растворители, реагенты, катализаторы и реагенты для введения и удаления защитных групп. Способы, описанные выше, могут также дополнительно включать стадии как перед, так и после стадий, описанных специально в данном изобретении, чтобы ввести или удалить подходящие защитные группы для того, чтобы в конце концов позволить синтезировать соединения.

Кроме того, можно проводить различные синтетические стадии в альтернативной последовательности или порядке, чтобы получить требуемые соединения. Превращения в синтетической химии, пригодные для синтеза подходящих соединений, известны в данной области техники и включают, например, превращения, описанные в К. Ьатоск, СотргекепкАе Огдашс Ттапккогтакюпк, УСН РиЬНккетк (1989); Ь. Иекет и М. Иекет, Иекет апб Иекет'к КеадеШк кот Огдашс 8упккек1к, коки \УПеу & 8опк (1994) и Ь. Расщепе, еб., Епсус1ореб1а ок КеадеШк ког Огдашс 8упккек1к, коки ^беу & 8опк (1995) и последующих их изданиях.

Способы проведения реакций, описанных выше, хорошо известны специалистам в данной области техники. Необходимые исходные вещества для приготовления соединений формулы (I) являются или известными, или могут быть приготовлены по аналогии с приготовлением известных соединений.

Соединения формулы (I) могут содержать один или более хиральных атомов углерода и их, следовательно, можно получить в форме оптических изомеров, например в виде чистого энантиомера, или в виде смеси энантиомеров (рацемата), или в виде смеси, содержащей диастереомеры. Разделение смесей оптических изомеров, чтобы получить чистые энантиомеры, является хорошо известным и может, например, достигаться фракционной кристаллизацией солей с оптически активными (хиральными) кислотами или хроматографическим разделением на хиральных колонках. Все возможные изомерные формы (чистые энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, рацемические смеси и неравные смеси двух энантиомеров) описанных соединений включены в объем данного изобретения. Когда соединения, описанные в данном изобретении, содержат олефиновые двойные связи геометрической асимметрии, подразумевается, что они включают оба транс- и цис- (Е- и Ζ-) геометрических изомера.

Соединения формулы (I) можно использовать как таковые или, по необходимости, в виде их фармакологически приемлемых солей (соли присоединения основания или кислоты). Подразумевают, что упомянутые выше фармакологически приемлемые соли присоединения включают терапевтически активные нетоксические формы солей присоединения кислоты или основания, которые способны образовывать соединения. Соединения, которые обладают основными свойствами, можно превратить в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли обработкой основной формы подходящей кислотой. Примеры кислот включают неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, серная, фосфорная кислоты; и органические кислоты, такие как муравьиная, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, гликолевая, малеиновая, малоновая, щавелевая, бензолсульлфокислота, толуолсульфокислота, метансульфокислота, трифторуксусная, фумаровая, янтарная, яблочная, винная, лимонная, салициловая, п-аминосалициловая, памовая, бензойная, аскорбиновая кислоты и подобные. Примерами солей присоединения оснований являются соли натрия, калия, кальция и соли с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как, например, аммиак, алкиламины, бензатин, и аминокислотами, такими как, например, аргинин и лизин. Термин соль присоеди

- 5 016456 нения, как используется в данном описании, также включает сольваты, которые способны образовывать соединения и их соли, такие как, например, гидраты, алкоголяты и подобные.

Для клинического использования соединения данного изобретения формулируют в фармацевтические рецептуры для перорального, ректального, парентерального или других режимов введения. Фармацевтические рецептуры обычно приготавливают смешиванием активного вещества или его фармацевтически приемлемой соли с общепринятыми фармацевтическими вспомогательными веществами. Примерами вспомогательных веществ являются вода, желатин, аравийская камедь, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, крахмалгликолят натрия, гидрофосфат кальция, стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния и подобные. Такие рецептуры могут также включать другие фармакологически активные агенты и общепринятые вспомогательные вещества, такие как стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, ароматизирующие вещества, буферы и подобные. Обычно количество активных соединений составляет 0,1-95 вес.% препарата, предпочтительно 0,2-20 вес.% в препаратах для парентерального использования и более предпочтительно 1-50 вес.% в препаратах для перорального приема.

Рецептуры можно, кроме того, приготавливать известными способами, такими как гранулирование, компрессия, микроинкапсулирование, нанесение покрытия распылением и т.д. Рецептуры можно приготовить общепринятыми способами в дозовых формах в виде таблеток, капсул, гранул, порошков, сиропов, суспензий, суппозиториев или инъекций. Жидкие рецептуры можно приготовить растворением или суспендированием активного вещества в воде или других подходящих средах. Таблетки и гранулы можно приготовить общепринятым способом.

Доза конкретного соединения и частота приема доз будет изменяться в зависимости от факторов, включая активности конкретного применяемого соединения, метаболической стабильности и продолжительности действия данного соединения, возраста пациента, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, способа и продолжительности введения, скорости экскреции, сочетания с другими лекарственными средствами, сложности лечимого состояния и пациента, подвергнутого лечению. Дневная доза может, например, варьироваться от 0,001 до приблизительно 100 мг на килограмм веса тела, принимаемая в виде одной или множества доз, например от приблизительно 0,01 до приблизительно 25 мг каждая. Обычно такая доза дается перорально, но может также быть выбран парентеральный прием.

Косметические композиции обладают активностью ингредиентов, смешанных с разбавителем, вспомогательным веществом или носителем, приспособленным для перорального приема, и могут содержать, например, воду, желатин, лактозу, крахмал, тальк, вазелин, аравийскую камедь, полиалкиленгликоли и стеарат магния. Косметические композиции могут быть в форме таблеток, порошков, гранул, пастилок, желатиновых капсул, суспензий или растворов. Таблетки, порошки, гранулы, пастилки или желатиновые капсулы могут содержать связующие вещества, наполнители, порошкообразные носители; растворы или суспензии могут содержать разбавители, растворители и загустители.

Определения

Следующие определения будут применяться во всем описании и прилагаемой формуле изобретения.

Если не указано особо, термин С_1-6алкил обозначает прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры упомянутого С_1-6алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил с прямой и разветвленной цепью. Для частей диапазона С_1-6алкил предполагаются все их подгруппы, такие как С_1-5алкил, С_1-4алкил, С_1-3алкил, С_1-2алкил, С_2-6алкил, С_2-5алкил, С_2-4алкил, С_2-3алкил, С_3-6алкил, С_4-5алкил и т.д. Также арил-С_1-6алкил относится к С_1-6алкильной группе, замещенной арильной группой. Примеры включают бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил и 1-нафтилметил.

Если не указано особо, фтор-С_1-6алкил относится к С_1-6алкильной группе, замещенной одним или более атомов фтора. Примеры упомянутого фтор-С1-6алкила включают 2-фторэтил, фторметил, трифторметил и 2,2,2-трифторэтил.

Если не указано особо, термин гидрокси-С_1-4алкил обозначает прямую или разветвленную алкильную группу, в которой ее атом водорода замещен на ОН. Примеры упомянутого гидрокси-С_1-4алкила включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил и 2-гидрокси-2-метилпропил.

Если не указано особо, термин С_1-6алкокси обозначает прямую или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры упомянутого С1-6алкокси включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси и гексокси с прямой и разветвленной цепью. Для частей диапазона С_1-6алкокси предполагаются все их подгруппы, такие как С_1-5алкокси, С_1-4алкокси, С_1-3алкокси, С_1-2алкокси, С_2-6алкокси, С_2-5алкокси, С_2-4алкокси, С2-3алкокси, С3-6алкокси, С4-5алкокси и т.д.

Если не указано особо, фтор-С1-6алкокси относится к С1-6алкоксигруппе, замещенной одним или более атомами фтора. Примеры упомянутого фтор-С1-6алкокси включают трифторметокси, дифторметокси, монофторметокси, 2-фторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси и 1,1,2,2-тетрафторэтокси.

- 6 016456

Если не указано особо, термин С1_-4алкокси-С_2-4алкил обозначает прямую или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, связанную с алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода. Примеры упомянутого С_1-4алкокси-С_2-4алкила включают метоксиметил, этоксиметил, изопропоксиметил, н-бутоксиметил и трет-бутоксиметил. Для частей диапазона С_1-4алкокси-С_2-4алкил предполагаются все их подгруппы, такие как С_1-3алкокси-С_2-4алкил, С_1-4алкокси-С_2-3алкил, С_1-2алкоксиС_2-3алкил, С_2-4алкокси-С_2-4алкил, С_2-3алкокси-С_2-4алкил, С_2-4алкокси-С_2-3алкил и т.д.

Если не указано особо, термин С_2-6алкенил обозначает прямую или разветвленную алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода. Примеры упомянутого С_2-6алкенила включают винил, аллил, 2,3-диметилаллил, 1-бутенил, 1-пентенил и 1-гексенил. Для частей диапазона С_2-6алкенил предполагаются все их подгруппы, такие как С_2-5алкенил, С_2-4алкенил, С_2-3алкенил, С_3-6алкенил, С_4-5алкенил и т.д. Также арил-С_2-6алкенил относится к С_2-6алкенильной группе, замещенной арильной группой. Примеры упомянутого арил-С_2-6алкенила включают стирил и циннамил.

Если не указано особо, термин фтор-С_2-6алкенил обозначает прямую или разветвленную алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную одним или более атомами фтора. Примеры упомянутого фтор-С_2-6алкенила включают 1-фторвинил, 1,2-дифторвинил, трифторвинил и 2-фтор-2-пропен-1-ил.

Если не указано особо, термин С_3-4алкинил обозначает прямую или разветвленную алкинильную группу, имеющую от 3 до 4 атомов углерода. Примеры упомянутого С3-4алкинила включают 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и 1-метилпроп-2-ин-1-ил.

Если не указано особо, термин С_3-7циклоалкил обозначает циклическую алкильную группу, имеющую размер кольца от 3 до 7 атомов углерода. Упомянутый циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Для частей диапазона С_3-7циклоалкил предполагаются все их подгруппы, такие как С3-6циклоалкил, С3-5циклоалкил, С3-4циклоалкил, С4-7циклоалкил, С_4-бциклоалкил, С_4-5циклоалкил, С_5-7циклоалкил, С_6-7циклоалкил и т.д.

Если не указано особо, термин метил-С_3-7циклоалкил обозначает С_3-7циклоалкильную группу, замещенную одной или более метильными группами. Примеры упомянутого метил-С_3-7циклоалкила включают 4-метилциклогексил, 3,3-диметилциклопентил и 1-метилциклопропил.

Если не указано особо, термин метил-С_3-7циклоалкокси обозначает С_3-7циклоалкоксигруппу, замещенную одной или более метильными группами. Примеры упомянутого метил-С_3-7циклоалкокси включают 4-метилциклогексилокси, 3,3-диметилциклопентилокси и 1-метилциклопропилокси.

Если не указано особо, термин фтор-С_3-7циклоалкил обозначает С_3-7циклоалкильную группу, замещенную 1 или 2 атомами фтора. Примеры упомянутого фтор-С_3-7циклоалкила включают

2.2- дифторциклопропил и 4-фторциклогексил.

Если не указано особо, термин фтор-С_3-7циклоалкокси обозначает С_3-7циклоалкоксигруппу, замещенную 1 или 2 атомами фтора. Примеры упомянутого фтор-С_3-7циклоалкокси включают

2.2- дифторциклопропилокси и 4-фторциклогексилокси.

Если не указано особо, термин арил относится к углеводородной кольцевой системе из одного, двух или трех, предпочтительно из одного или двух колец, имеющей по меньшей мере одно ароматическое кольцо и имеющей 6-14, предпочтительно 6-10 атомов углерода. Примерами арилов являются фенил, пенталенил, инденил, инданил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1-нафтил, 2-нафтил, флуоренил и антрил. Арильные кольца могут быть необязательно замещенными. Также арилокси относится к арильной группе, связанной с атомом кислорода.

Арильная группа может быть соединена с остатком молекулы через любой пригодный кольцевой атом, находится ли кольцевой атом в ароматическом кольце или в частично насыщенном кольце.

Термин гетероарил относится к моно- или бициклической ароматической кольцевой системе, только одно кольцо должно быть ароматическим и упомянутая гетероарильная частица может быть соединена с остатком молекулы через атом углерода или азота в любом кольце и имеющей от 5 до 10 кольцевых атомов (моно- или бициклическая), в которой один или более кольцевых атомов являются отличными от углерода, такими как азот, сера, кислород и селен. Примеры таких гетероарильных колец включают фурильную, пирролильную, тиенильную, оксазолильную, изоксазолильную, имидазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, пиридинильную, пиримидинильную, пиразинильную, хроманильную, хиназолинильную, индолильную, изоиндолильную, индолинильную, изоиндолинильную, индазолильную, пиразолильную, пиридазинильную, хинолинильную, изохинолинильную, бензофуранильную, дигидробензофуранильную, бензодиоксолильную, бензодиоксинильную, бензотиенильную, бензимидазолильную, бензотиазолильную, бензотиадиазолильную и бензотриазолильную группы. Если бициклическое гетероарильное кольцо является замещенным, оно может быть замещено в любом кольце.

Если не указано особо, термин гетероциклил относится к неароматической (например, частично или полностью насыщенной) моно- или бициклической кольцевой системе, имеющей 4-10 атомов углерода по меньшей мере с одним гетероатомом, таким как О, N или 8, и оставшиеся кольцевые атомы являются атомами углерода. Предпочтительно гетероциклил относится к полностью насыщенной неароматической моноциклической кольцевой системе с 4-7 кольцевыми атомами и в которой один или два атома являются гетероатомами, выбранными из О, N и 8, и оставшиеся кольцевые атомы являются ато

- 7 016456 мами углерода. Примеры гетероциклических групп включают пиперидильную, тетрагидропиранильную, тетрагидрофуранильную, азепинильную, азетидинильную, пирролидинильную, морфолинильную, имидазолинильную, тиоморфолинильную, пиранильную, диоксанильную и пиперазинильную группы. При наличии в гетероциклической группе атом серы может быть необязательно в окисленной форме (например, 8=0 или 0=8=0).

Если не указано особо, термин карбоциклил относится к неароматической (например, частично или полностью насыщенной) моноциклической кольцевой системе, имеющей 3-6 кольцевых углеродных атомов. Примеры карбоциклических колец включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен.

Если не указано особо, термин галоген будет обозначать фтор, хлор, бром или йод. Термин -8(0)_еК^п, в котором е равно 0, 1, 2 или 3, имеет значение, как показано в формулах (ΥΙ)-(ΙΧ)

—8—Р¹¹ »	\—8— Р¹¹ ' II о	0 У-к” .' и .	0 . II ·«—5—0 у ν
(VI)	(VII)	(VIII)	(К)

Термин лактам относится к лактамной группе, выбранной из 2-азетидинон-1-ила, 2-пирролидон1-ила и 2-пиперидинон-1-ила.

Термин сультам относится к сультамной группе, выбранной из тетрагидро-1,1-диоксидо-2Н-1,2тиазин-2-ила и 1,1-диоксидо-2-изотиазолидинила.

Необязательный или необязательно обозначает то, что впоследствии описанное явление или условие может не иметь места и что данное описание включает примеры, когда явление или условие имеет место и примеры, когда оно не имеет места.

Фармацевтически приемлемые обозначает то, что они являются пригодными для приготовления фармацевтической композиции и они обычно являются безопасными, нетоксичными и ни биологически, ни в остальном нежелательными и включают те, что являются пригодными для ветеринарного использования, так же как для фармацевтического использования на человеке.

Лечение, как используется в данном изобретении, включает профилактику упомянутых расстройств или состояний, или улучшение состояния, или устранение расстройства, как только оно зафиксировано.

Эффективное количество относится к количеству соединения, которое оказывает терапевтическое действие на субъект, подвергнутый лечению. Терапевтическое действие может быть объективным (например, измеренным с помощью некоторых исследований или маркеров) или субъективным (например, субъект дает показания или чувствует действие).

Ссылка на соединение формулы (I) в вариантах осуществления данного изобретения также включает соединения любой формулы, изображенной в данном описании.

Термин пролекарственные формы относится к фармакологически приемлемому производному, такому как эфир или амин, и указанное производное подвергается биотрансформации в теле, чтобы образовать активное лекарственное средство. Ссылаемся на Ооойтап апй Ойтап'з, Тйе Рйагтасо1од1са1 йаз18 о£ Тйегареийсз, 8^1й ей., Мс-Ота^-НШ, Ιπΐ. Ей. 1992, ВюГгапзйэгтайоп о£ Эгидз, р. 13-15 и Тйе 0гдатс Сйет1зГгу о£ Эгид Ое81дп апй Эгид Асйоп йу Юсйагй В. 8йуегтап. СйарГег 8, р. 352 (Асайетю Ргезз, 1пс. 1992. Ι8ΒΝ 0-12-643730-0).

Комбинации заместителей и переменные величины, представленные в данном изобретении, являются только теми, что приводят в результате к образованию стабильных соединений.

Термин стабильный, как используется в данном описании, относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной, чтобы делать возможным производство, и которая поддерживает целостность соединения в течение достаточного периода времени для того, чтобы оно было пригодным для целей, описанных в данном изобретении (например, терапевтического введения субъекту для лечения 5-НТ₆-опосредованного заболевания или расстройства (включая те, что представлены в данном изобретении), ожирения, диабета 2 типа).

Перечисление списка химических групп в любом определении переменной величины в данном изобретении включает определение данной переменной величины как любой единичной группы или комбинации перечисленных групп. Перечисление варианта осуществления для переменной величины в данном изобретении включает данный вариант осуществления как любой единичный вариант осуществления или в комбинации с любыми другими вариантами осуществления или их частями.

- 8 016456

Используются следующие сокращения:

СУ - коэффициент вариации,

ИСМ - дихлорметан,

ИМ8О - диметилсульфоксид,

БИТА - этилендиаминтетрауксусная кислота,

ЕСТА - этилен-бис-(оксиэтиленнитрило)тетрауксусная кислота,

Е81 - электроспрей-ионизация,

НЕРЕ8 - 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота,

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,

Б8И - диэтиламид лизергиновой кислоты,

МеСЫ - ацетонитрил,

8РА - сцинтилляционный анализ сближения,

ТБА - трифторуксусная кислота,

ТНР - тетрагидрофуран, иУ - ультрафиолетовое излучение,

МеОН - метанол,

ВпВг - бензилбромид,

ИСЕ - 1,2-дихлорэтан,

ТМАИ - (Е)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид.

Примеры

В настоящее время данное изобретение будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами. Конкретные примеры, представленные ниже, следует истолковывать просто как иллюстративные и не ограничивающие оставшуюся часть описания каким бы то ни было образом. Без дополнительных уточнений считают, что специалисты в данной области техники могут на основании данного описания использовать настоящее изобретение в его максимально полном объеме. Все ссылки и публикации, цитируемые в данном изобретении, вводятся, таким образом, полностью с помощью ссылки.

Способы.

Спектры ¹Н ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и ¹³С ЯМР спектры записывали на Вгикег Абсансе ИРХ 400 спектрометре при 400,1 и 100,6 МГц соответственно, или, альтернативно, на Уапап 1поуа 400 спектрометре при 400,0 и 100,5 МГц соответственно, или, альтернативно, на Вгикег ЫМР 500 спектрометре при 500,1 и 125,1 МГц соответственно, или альтернативно, на 1ЕОБ есйрке 270 спектрометре при 270,0 и 67,5 МГц соответственно. Все спектры записывали, используя остаточный растворитель в качестве внутреннего стандарта.

Аналитическую ВЭЖХ/МС проводили, используя Ащ1еп1 1100/1200 серий жидкостной хроматограф/масс-селективный детектор (МСД) (8шде1 Оиабгиро1е) (1946А/1946С/1956С/6110), оснащенный электроспрей. Препаративную ВЭЖХ/МС проводили на Аа1ег8/Мюгоша88 РкиГогт ΖΡ системе и препаративную ВЭЖХ/иУ проводили на С1коп системе.

Препаративную флэш-хроматографию осуществляли на Мегск силикагеле 60 (230-400 меш). Соединения называли, используя АСИ Ыате 6.0, за исключением соединения в примере 1 - 2,5-метилен-9(фенилсульфонил)-1,2,3,4,5,9-гексагидро[1,5]оксазоцино[3,2-е]индола. Реакции с использованием микроволн проводили на Рег§опа1 СйетМгу 8тйй Сгеа1ог, используя 0,5-2 мл или 2-5 мл 8тйй Ргосекк пробирки, снабженные алюминиевой крышкой и септой.

- 9 016456

Таблица I

Пример	Химическое наименование	Структурная формула
1	2,5-метилен-9-(фенилсульфонил)- 1,2,3,4,5,9- гексагидро[1,5]оксазоцино[3,2е]индол	+о
2	2,4-диметил-8-(фенилсульфонил)- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7- е]индолтрифторацетат	ТО
3	2-изопропил-8-(фенилсульфонил)- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7- е]индолтрифторацетат	°гО
4	2-ЭТИЛ-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индолтрифторацетат	“ТО
5	2-метил-8-(фенилсульфонил)- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7- е]индолтрифторацетат	чЬ то

- 10 016456

6	8-(2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-билсульфонил)-2-метил-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[б,7е]индол
7	8-[(3,4-диметоксифенил)сульфонил]- 2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол	—0
8	8-(1-бензофуран-2-илсульфонил)-2метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол	оЭ СкгО
9	8-[(2,5-диметил-З- фурил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол
10	8-(1, 3-бензотиазол-6-илсульфонил)- 2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол	гР+А
11	2-метил-8-{[4- (метилсульфонил)фенил]сульфонил}- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол	0 о
12	8- [ (4-изопропилфенил)сульфонил]-2метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н[1,4]оксазепино[6,7-е]индол
13	8-[(2,2-диметил-З,4-дигидро-2Нхромен-6-ил)сульфонил]-2-метил1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол
14	8-[(2-хлор-4-фторфенил)сульфонил]- 2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол	^{Р 0}

- 11 016456

15	8-[(3,4-дихлорфенил)сульфонил]-2метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н[1,4]оксазепино[6,7-е]индол	а
16	8-[(4-фторфенил)сульфонил]-2метил-1, 3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[б,7-е]индол
17	8-[(2,6-дифторфенил)сульфонил]-2метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[б,7-е]индол	Ф^Д Е
18	2-метил-8-{[4- (трифторметокси)фенил]сульфонил}- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[б,7-е]индол
19	2-метил-8-(2-нафтилсульфонил)- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[б,7-е]индол
20	8-[(З-хлор-4- метилфенил)сульфонил]-2-метил- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[б,7-е]индол	-φ-ίθ'
21	8- [ (4,5-дихлор-2- тиенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол	А а
22	8-[(5-хлор-3-метил-1-бензотиен-2ил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7— е]индол
23	8-[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]-2метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[б,7-е]индол	•СдА С1

- 12 016456

24	8-{[4-фтор-З- (трифторметил)фенил]сульфонил}-2- метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол	грР⁰
25	2-метил-8-(2-тиенилсульфонил)- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол	о-рр
26	2-метил-8-[(4- метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол	-Ο-ί-Τθ'
27	8-[(2-метокси-5- метилфенил)сульфонил]-2-метил- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол
28	8-[(З-фтор-4- метилфенил)сульфонил]-2-метил- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол	р
29	8-(1-бензотиен-З-илсульфонил)-2метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол
30	8-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н[1,4]оксазепино[6,7-е]индол	'•<рР
31	2-метил-8-{[4- (трифторметил)фенил]сульфонил}- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол
32	2-метил-8-[ (4 — пропилфенил)сульфонил] -1,3, 4,8 тетрапидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол	^ОР^Д

- 13 016456

33	З-хлор-4-[(2-метил-1,2,3,4тетрагидро-8Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол-8-ил)сульфонил]бензонитрил	С1
34	8-[(2,5-диме тил-3- тиенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол	Υ,ηΥ
35	2-[(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-8Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол-8- ил)сульфонил]бензонитрил
36	2-метил-1-[2-метил-8- (фенилсульфонил)-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол-9-ил]пропан-1онтрифторацетат
37	1-[2-метил-8-(фенилсульфонил)- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол-9- ил]этанонтрифторацетат
38	9-хлор-2-метил-8-(фенилсульфонил)- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7- е]индолтрифторацетат
39	2-[2-метил-8-(фенилсульфонил)- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол-9- ил]пропан-2-олтрифторацетат	'δ
40	циклопропил[2-метил-8- (фенилсульфонил)-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол-9-ил]метанол

- 14 016456

1-[2-метил-8-(фенилсульфонил)1,3,4,8-тетрагидро-2Н[1,4]оксазепино[б,7-е]индол-9ил]этанолтрифторацетат

10-хлор-2-метил-8(фенилсульфонил)-1,3,4,8- · тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[б,7е]индол

(7аК)-3-(фенилсульфонил)3,7а,8,9,10,12-гексагидро-7Нпирроло [2',1':3,4] [1,4]оксазепино[

6,7-е]индолтрифторацетат

(7а5)-3-(фенилсульфонил)3,7а,8,9,10,12-гексагидро-7Нпирроло[2', 1':3,4][1,4]оксазепино[ б,7-е]индолтрифторацетат

метил-8-(фенилсульфонил)-

[1,4]оксазепино

индол

6 (35)-2,З-диметил-8(фенилсульфонил)-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индолтрифторацетат

2,7-диметил-8-(фенилсульфонил)-

1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7—

е]индолтрифторацетат

- 15 016456 б-метокси-2-метил-8(фенилсульфонил)-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино

е]индол

8- (фенилсульфонил)-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино

е]индол

2-(2-фторэтил)-8-(фенилсульфонил)1,3,4,8-тетрагидро-2Н[1,4]оксазепино[6,7-е]индол метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8е]индол

8-[(2,4-дихлорфенил)сульфонил][1,4]оксазепино[б,7-е]индол (трифторметил)фенил]сульфонил}[1,4]оксазепино[6,7-е]индол

8-[(3,4-диметоксифенил)сульфонил][1,4]оксазепино[б,7-е]индол

8- (2-нафтилсульфонил)-1,3,4,8е]индол

- 16 016456

8-[(2-метокси-4метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол

8-[(4-пропилфенил)сульфонил]-

1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол

8-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-

1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол

8-(1-бензофуран-2-илсульфонил)-

1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол

8-[(2,5-диметил-Зтиенил)сульфонил] -1,3,4,8 тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6, 7е]индол

8-[ (З-фтор-4метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол

8-[(4-метоксифенил)сульфонил]-

1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол

8-[(2,5-диметил-Зфурил)сульфонил]-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол

8-[(2-метилфенил)сульфонил]-

1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол

8-[(4-метилфенил)сульфонил]-

1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол

- 17 016456

8-(2-тиенилсульфонил)-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7— е]индол

8-{ [2(трифторметокси)фенил]сульфонил}-

1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол

8-(бифенил-3-илсульфонил)-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол

8-{ [2(трифторметил)фенил]сульфонил}-

1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол

8-(1-бензотиен-2-илсульфонил)-

1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол

8-(1-нафтилсульфонил)-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол

8- [ (5-фтор-2метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4] оксазепино[6,7-е]индол (ЗВ)-З-метил-8-(фенилсульфонил)-

1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол

(ЗК)-2,З-диметил-8(фенилсульфонил)-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол

- 18 016456

6-метокси-8-(фенилсульфонил)[1,4]оксазепино[б,7-е]индол

9-метил-8-(фенилсульфонил)1,3,4,8-тетрагидро-2Не]индолтрифторацетат

10-хлор-8-(фенилсульфонил)е]индолтрифторацетат

10-хлор-8-[(4фторфенил)сульфонил]-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индолтрифторацетат

3- [ (10-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-8Н[1,4]оксазепино[б,7-е]индол-8ил)сульфонил]бензонитрилтрифторацет ат

10-хлор-8-(пиридин-3-илсульфонил)[1,4]оксазепино[б,7-е]индол бис (трифторацетат)

8- [ (2-хлорфенил)сульфонил]е]индолтрифторацетат

- 19 016456

82	1-метил-8-(фенилсульфонил)- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол	у—ΝΗ
83	(13)-1-метил-8-(фенилсульфонил)- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол	°ъ
84	(1К)-1-метил-8-(фенилсульфонил)- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол
85	1-метил-8-(фенилсульфонил)-3,8дигидро-4Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол
86	6-фтор-1-метил-8-(фенилсульфонил)- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол	ъ
87	6-метокси-1-метил-8- (фенилсульфонил)-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол	у--- А» ъ
88	8- [ (2-хлорфенил)сульфонил]-6метокси-1-метил-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6, 7е]индолтрифторацетат
89	6-метокси-1-метил-8-[(2- метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индолтрифторацетат	5»^

- 20 016456

8-[(2,6-дифторфенил)сульфонил]-6метокси-1-метил-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7— е]индолтрифторацетат

6-метокси-8-[(2-метокси-5- метилфенил)сульфонил]-1-метил-

1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-

е]индолтрифторацетат

8-[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]-6метокси-1-метил-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индолтрифторацетат

1-изопропил-8-(фенилсульфонил)-

1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол

1-изопропил-2-метил-8- (фенилсульфонил)-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6, 7е]индол

1,2-диметил-8-(фенилсульфонил)-

1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-

е]индолтрифторацетат

10-хлор-1-метил-8(фенилсульфонил)-3,8-дигидро-4Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол

- 21 016456

97	10-хлор-1-метил-8-(пиридин-3илсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индолбис(трифторацетат)	р
98	10-хлор-1-метил-8- (фенилсульфонил)-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индолтрифторацетат
99	10-хлор-1,2-диметил-8- (фенилсульфонил)-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол	хЙ
100	10-хлор-8-[(2-метокси-5метилфенил)сульфонил]-1-метил1,3,4,8-тетрагидро-2Н[1,4]оксазепино[6,7-е]индол	к-
101	10-хлор-8-[(2-метокси-5- метилфенил)сульфонил]-1,2-диметил- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7- е]индолтрифторацетат	А
102	10-хлор-8-[(2- фторфенил)сульфонил]-1-метил- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7- е]индолтрифторацетат
103	10-хлор-8-[(2- фторфенил)сульфонил]-1,2-диметил- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол

- 22 016456

104 10-хлор-8-[ (3- фторфенил)сульфонил]-1-метил1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1.4] оксазепино[б,7-

е]индолтрифторацетат

105 10-хлор-8-[(3- фторфенил)сульфонил]-1,2-диметил1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1.4] оксазепино [6,7-

е]индолтрифторацетат

106

107

1-метил-8-(пиридин-3-илсульфонил)1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1.4] оксазепино[6,7-е]индол- бис (трифторацетат)

8-[(2-хлорфенил)сульфонил]-1метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1.4] оксазепино[6,7-е]индол

108

1-метил-8-[ (2метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол

109

8-[(2,6-дифторфенил)сульфонил]-1метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н[1,4]оксазепино[6,7-е]индол

110

8- [ (2,4-дихлорфенил)сульфонил]-1метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н[1,4]оксазепино[6,7-е]индол

- 23 016456

111	8-[(2-метокси-5- метилфенил)сульфонил]-1-метил- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол	У
112	8-[(2-метокси-4- . метилфенил)сульфонил]-1-метил- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол	2» О ,
113	8-[(2,5-диметил-З- тиенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол	г?
114	8-[(2,5-диметил-3- фурил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол	У //\__/ ⁰ /X Ύ
115	1-метил-8-(2-тиенилсульфонил)- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол
116	1-метил-8-[(5-метилизоксазол-4- ил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро- 2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол	-у
117	8-[(1,2-диметил-1Н-имидазол-4- ил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол	2»

Промежуточное соединение 1.

2-Бром-3-метил-4-нитрофенол.

Смесь (2:1) 2-бром-3-метил-4-нитрофенола и 2-бром-5-метил-4-нитрофенола приготавливали, как описано в литературе, бромированием 3-метил-4-нитрофенола (Мип1\\у1ег, К., Ш|йтег, I., Ке11ег8сй1ег1ет, ^. 8уп£йезе йез 5-Сй1ог-6-те1йу1-8айсу18аиге-те1йу1а1йег8, етез Аййаиргойийез йез Сй1ого£йпст8. Не1у. Сй1т. Лс1а. 1970, 53, 1544-1547).

Промежуточное соединение 2.

5-(Бензилокси)-4-бром-1Н-индол.

К суспензии измельченного К₂С0₃ (11,4 г, 83,0 ммоль) в сухом ацетоне (150 мл) добавляли региосмесь бромфенолов (промежуточное соединение 1, 12,4 г, 53,5 ммоль) и ВпВг (9,42 г, 55,1 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении, чтобы получить масло, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. Сырой бензиловый эфир растворяли в сухом ΌΜΓ (100 мл) и добавляли диметилацеталь диметилформамида (13,0 г, 109 ммоль),и реакционную смесь грели при 90°С в течение двух дней. Каждый день в течение следующих трех дней добавляли при 90°С порцию диметилацеталя диметилформамида (1,0 г, 8,0 ммоль). Растворитель удаляли при пониженном давлении и черно-красный маслянистый остаток растворяли в уксусной кислоте (20 мл). Вязкий раствор аккуратно добавляли к хорошо перемешиваемой суспензии железного порошка (9,15 г, 164 ммоль) в теплой уксусной кислоте (60 мл) в течение 10 мин. Густую реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, твердые остатки отфильтровывали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Черный остаток растворяли в теплом СНС1₃ (350 мл), добавляли 50 г силикагеля с последующим добавлением гептана (350 мл). Смесь фильтровали через слой силикагеля и растворитель упаривали. Черный остаток очищали

- 24 016456 флэш-хроматографией на силикагеле, используя петролейный эфир/ЕЮАс 90:10 в качестве элюента, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (4,0 г) в виде темно-зеленого масла.

МС т/ζ 302/304 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 3.

4- Бром-5-(бензилокси)-1 -(фенилсульфонил)-1Н-индол.

К раствору 4-бром-5-бензилокси-1Н-индола (промежуточное соединение 2, 3,85 г, 12,7 ммоль) в ЭСМ (30 мл) добавляли бензолсульфонилхлорид (2,47 г, 14,0 ммоль), гидросульфат тетрабутиламмония (0,41 г, 1,3 ммоль) и 3 М ΝαΟΗ (13 мл, 39 ммоль) и смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, сушили (Мд§О₄) и концентрировали досуха, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (5,7 г) в виде твердого остатка.

МС т/ζ 442/444 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 4.

5- (Бензилокси)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-карбальдегид.

К теплому раствору 4-бром-5-бензилокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (промежуточное соединение 3, 4,74 г, 10,7 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли трибутилвинилолово (6,80 г, 21,4 ммоль) и Рб(РРп₃)₂С1₂ (0,37 г, 0,50 ммоль). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и добавляли еще Рб(РРй₃)₂С1₂ (0,20 г, 0,30 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли чайную ложку силикагеля и смесь фильтровали через слой силикагеля. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное в результате масло растирали петролейным эфиром, чтобы получить полукристаллическую массу (3,6 г), которую растворяли в диоксане (110 мл) и добавляли 2,6-лутидин (2,00 г, 18,7 ммоль) и О§О₄ (0,24 г, 0,94 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К темному раствору добавляли раствор периодата натрия (8,02 г, 37,5 ммоль) в воде (35 мл) и полученную в результате суспензию перемешивали в течение 30 мин. Добавляли большее количество диоксана (40 мл) и смесь фильтровали. Фильтрат упаривали, чтобы получить темно-красное масло. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя петролейный эфир/ЕЮАс 90:10 и затем 80:20 в качестве элюента, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (2,44 г) в виде желтого твердого остатка.

МС т/ζ 392 [М+Н]⁺.

Пример 1.

2,5-Метилен-9-(фенилсульфонил)-1,2,3,4,5,9-гексагидро[1,5]оксазоцино[3,2-е]индол.

К раствору 5-(бензилокси)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-карбальдегида (промежуточное соединение 4, 100 мг, 0,250 ммоль) в ОСЕ (3 мл) добавляли 3-гидроксипирролидин (33 мг, 0,38 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,16 г, 0,77 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в МеОН (2 мл) и добавляли Рб/С 10 вес.% (0,020 г, 0,019 ммоль) и смесь продували газообразным Ν₂. Добавляли формиат аммония (0,050 г, 0,80 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в СНС1₃/Н₂О и смесь промывали водой и соляным раствором, сушили (Мд§О₄) и растворитель удаляли при пониженном давлении, чтобы получить 4-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)метил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ол (85 мг) в виде масла.

МС т/ζ 373 [М+Н]⁺.

Это масло (85 мг, 0,23 ммоль) растворяли в сухом ЭСМ (3 мл) и добавляли трифенилфосфин (179 мг, 0,680 ммоль) с последующим добавлением 1,1'-азо-бис-(^№диметилформамида) (118 мг, 0,680 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ΝΗ-НСОз рН 10 СН₃СЦ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (8,0 мг) в виде коричневого масла.

МС т/ζ 355 [М+Н]⁺.

Пример 2.

2,4-Диметил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индолтрифторацетат.

К раствору 5-(бензилокси)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-карбальдегида (промежуточное соединение 4, 0,050 г, 0,12 ммоль) в ЭСЕ (3 мл) добавляли 1-амино-2-пропанол (0,020 г, 0,27 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,080 г, 0,38 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли формальдегид (37 вес.% в Н₂О, 0,10 мл, 1,2 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,10 г, 0,48 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в МеОН (2 мл). Добавляли 10 вес.% Рб/С (0,020 г, 0,019 ммоль) и смесь продували газообразным Ν₂. Добавляли формиат аммония (0,050 г, 0,80 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, полутвердый остаток растворяли в СНС1₃/Н₂О и смесь промывали водой и соляным раствором, сушили (Мд§О₄) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырое вещество растворяли в сухом ЭСМ (1 мл) и добавляли трифенилфосфин (8,0 мг, 0,030 ммоль) с последующим добавлением 1,1'-азо-бис-(Ц,№диметилформамида) (5,2 мг, 0,030 ммоль) и

- 25 016456 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8, 0,1% ТРА - СН₃СК). чтобы получить заявленное в заголовке соединение (7.4 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 357 [М+Н]⁺.

Пример 3.

2-Изопропил-8-(фенилсульфонил)-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индолтрифторацетат.

К раствору 5-(бензилокси)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-карбальдегида (промежуточное соединение 4. 0.033 г. 0.084 ммоль) в ЭСЕ (2.5 мл) добавляли Ν-изопропилэтаноламин (0.017 г. 0.17 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0.036 г. 0.17 ммоль) и смесь грели в герметически закрытой пирекс трубке при 40°С в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в МеОН (2 мл). Добавляли 10 вес.% Рб/С (0.020 г. 0.019 ммоль) и смесь продували газообразным Ν₂. Добавляли формиат аммония (0.021 г. 0.34 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой йубтотайтх. используя ЭСМ в качестве элюента. и фильтрат упаривали. Сырое вещество растворяли в сухом ЭСМ (1 мл) и добавляли трифенилфосфин (0.044 г. 0.017 ммоль) с последующим добавлением 1.1'-азо-бис-(Х№диметилформамида) (0.029 г. 0.017 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8. 0.1% ТРА - СН₃СК). чтобы получить заявленное в заголовке соединение (5.2 мг) в виде бесцветного масла в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 371 [М+Н]⁺.

Пример 4.

2-Этил-8-(фенилсульфонил)-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино [6.7-е]индолтрифторацетат.

К раствору 5-(бензилокси)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-карбальдегида (промежуточное соединение 4. 0.033 г. 0.084 ммоль) в ЭСЕ (2.5 мл) добавляли Ν-этилэтаноламин (0.015 г. 0.17 ммоль) и тригидроксиборгидрид натрия (0.036 г. 0.17 ммоль) и смесь грели в герметически закрытой пирекс-трубке при 40°С в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в МеОН (2 мл). добавляли 10 вес.% Рб/С (0.010 г. 0.0095 ммоль) и смесь продували газообразным Ν₂. Добавляли формиат аммония (0.021 г. 0.34 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой 11убгота1п.х. используя ЭСМ в качестве элюента. и фильтрат упаривали. Сырое вещество растворяли в сухом ЭСМ (1 мл) и добавляли трифенилфосфин (0.044 г. 0.017 ммоль) с последующим добавлением 1.1'-азо-бис-(Х№диметилформамида) (0.029 г. 0.017 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8. 0.1% ТРА - СН₃СК). чтобы получить заявленное в заголовке соединение (0.8 мг) в виде бесцветного масла в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 357 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 5.

4-{[(2-Гидроксиэтил)метиламино]метил}-1Н-индол-5-ол.

Суспендировали в этаноле (10 мл) параформальдегид (0.060 г. 2 ммоль) и 2-метиламиноэтанол (0.15 г. 2.0 ммоль) и грели при 50°С в течение 20 мин. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 5-гидроксииндол (0.27 мг. 2.0 ммоль). Раствор перемешивали в атмосфере Ν2 при комнатной температуре в течение ночи. Раствор упаривали. чтобы получить заявленное в заголовке соединение (441 мг). которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС т/ζ 221 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 6.

2-Метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индол.

4-{[(2-Гидроксиэтил)метиламино]метил}-1Н-индол-5-ол (промежуточное соединение 5. 0.44 г. 2.0 ммоль). 1.1'-азо-бис-(Х№диметилформамид) (0.52 мг. 3.0 ммоль) и трифенилфосфин (0.79 мг. 3.0 ммоль) растворяли в ТНР (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали и сырое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле. используя градиент МеОНэтилацетат. 4-32% МеОН. чтобы получить 136 мг заявленного в заголовке соединения.

МС т/ζ 203 [М+Н]⁺.

Пример 5.

2-Метил-8-(фенилсульфонил)-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индол.

В пробирку. содержащую 2-метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индол (промежуточное соединение 6. 0.250 г. 1.24 ммоль) и гидрид натрия (60% в минеральном масле. 0.100 г. 2.50 ммоль). добавляли ЭМЕ (15 мл). Смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре перед добавлением бензолсульфонилхлорида (0.327 г. 1.85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин перед добавлением 2 М НС1 (0.5 мл) и смесь разбавляли 1 М №1₃СО₃ и диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали водой. сушили (МдЗО₄) и упаривали. Сырой продукт растворяли в ЭСМ (2 мл) и добавляли гексан (20 мл). Смесь оставляли в течение ночи и светло-желтые кристаллы фильтровали и промывали гексаном. чтобы получить заявленное в заголовке соединение (202 мг) в виде светло-желтого твердого остатка.

- 26 016456

МС т/ζ 343 [М+Н]⁺.

Общая методика для приготовления соединений примеров 6-34.

2-Метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол (промежуточное соединение 6, 0,010 г, 0,050 ммоль) растворяли в сухом ΌΜΡ (0,2 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,6 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин и добавляли необходимое количество сульфонилхлорида (0,1 ммоль в 0,15 мл сухого ΌΜΡ). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 10-20 мин и затем реакцию прекращали добавлением 1 мл смеси метанола и уксусной кислоты (1:1). Сырые продукты очищали, как описано ниже.

Пример 6.

8-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илсульфонил)-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1.4] оксазепино [6,7-е]индол.

Сульфонилхлорид: 2, 3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-сульфонилхлорид (0,023 г, 0,10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ΝΗ₄Η00₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (11 мг).

МС т/ζ 401 [М+Н]⁺.

Пример 7.

8-[(3,4-Диметоксифенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

Сульфонилхлорид: 3,4-диметоксибензолсульфонилхлорид (0,024 г, 0,10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ΝΗ·Ηί.Ό₃, рН 10 - СН₃СЦ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (10,9 мг).

МС т/ζ 403 [М+Н]⁺.

Пример 8.

8-(1 -Бензофуран-2-илсульфонил)-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7 -е]индол.

Сульфонилхлорид: 1-бензофуран-2-сульфонилхлорид (0,022 г, 0,10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ΝΗ·Ηί.Ό₃ рН 10 - СН₃СЦ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (5,5 мг).

МС т/ζ 383 [М+Н]⁺.

Пример 9.

8-[(2,5-Диметил-3-фурил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

Сульфонилхлорид: 2,5-диметил-3-фурансульфонилхлорид (0,019 г, 0,10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ΝΗ·Ηί.Ό₃ рН 10 - ΟΗ₃ΟΝ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (11,4 мг).

МС т/ζ 361 [М+Н]⁺.

Пример 10.

8-(1,3-Бензотиазол-6-илсульфонил)-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

Сульфонилхлорид: 1,3-бензотиазол-6-сульфонилхлорид (0,023 г, 0,10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ΝΗ·Ηί.Ό₃ рН 10 - ί.’Η₃ί.’Ν). чтобы получить заявленное в заголовке соединение (7,1 мг).

МС т/ζ 400 [М+Н]⁺.

Пример 11.

2-Метил-8-{[4-(метилсульфонил)фенил]сульфонил}-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол.

Сульфонилхлорид: 4-метилсульфонилбензолсульфонилхлорид (0,025 г, 0,10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ΝΗ·Ηί.Ό₃ рН 10 - СЩСЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (9,5 мг).

МС т/ζ 421 [М+Н]⁺.

Пример 12.

8-[(4-Изопропилфенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

Сульфонилхлорид: 4-изопропилбензол-1-сульфонилхлорид (0,022 г, 0,10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ΝΗ·Ηί.Ό₃ рН 10 - С^СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (10,7 мг).

МС т/ζ 385 [М+Н]⁺.

Пример 13.

8-[(2,2-Диметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-6-ил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1.4] оксазепино [6,7-е] индол.

Сульфонилхлорид: 2,2-диметил-6-хромансульфонилхлорид (0,026 г, 0,10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ΝΗ·Ηί.Ό₃ рН 10 - СЩСХ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (9,6 мг).

МС т/ζ 427 [М+Н]⁺.

Пример 14.

8-[(2-Хлор-4-фторфенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

Сульфонилхлорид: 2-хлор-4-фторбензолсульфонилхлорид (0,023 г, 0,10 ммоль).

- 27 016456

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 - 0Ή₃0’Ν). чтобы получить заявленное в заголовке соединение (10.3 мг).

МС т/ζ 395 [М+Н]⁺.

Пример 15.

8-[(3.4-Дихлорфенил)сульфонил]-2-метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индол. Сульфонилхлорид: 3.4-дихлорбензолсульфонилхлорид (0,025 г, 0,10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18. 50 мМ ΝΗ·|Η0Ό₃ рН 10 - СН₃СЫ). чтобы получить заявленное в заголовке соединение (12.2 мг).

МС т/ζ 412 [М+Н]⁺.

Пример 16.

8-[(4-Фторфенил)сульфонил]-2-метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индол. Сульфонилхлорид: 4-фторбензолсульфонилхлорид (0.019 г. 0.10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18. 50 мМ ΝΗ·Η0Ό₃ рН 10 - СН₃СЫ). чтобы получить заявленное в заголовке соединение (12.8 мг).

МС т/ζ 361 [М+Н]⁺.

Пример 17.

8-[(2.6-Дифторфенил)сульфонил]-2-метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индол. Сульфонилхлорид: 2.6-дифторбензолсульфонилхлорид (0.021 г. 0.10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18. 50 мМ ΝΠ-НСО,’, рН 10 - 0Ή₃0’Ν). чтобы получить заявленное в заголовке соединение (11.2 мг).

МС т/ζ 379 [М+Н]⁺.

Пример 18.

2-Метил-8-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино [6.7е]индол.

Сульфонилхлорид: 4-(трифторметокси)бензол-1-сульфонилхлорид (0.026 г. 0.10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18. 50 мМ ХН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ). чтобы получить заявленное в заголовке соединение (16.8 мг).

МС т/ζ 427 [М+Н]⁺.

Пример 19.

2-Метил-8-(2-нафтилсульфонил)-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индол. Сульфонилхлорид: 2-нафталинсульфонилхлорид (0.023 г. 0.10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18. 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 - 0Ή₃0Ν). чтобы получить заявленное в заголовке соединение (19.8 мг).

МС т/ζ 393 [М+Н]⁺.

Пример 20.

8-[(3-Хлор-4-метилфенил)сульфонил]-2-метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индол. Сульфонилхлорид: 3-хлор-4-метилбензолсульфонилхлорид (0.023 г. 0.10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18. 50 мМ ХН₄НСО₃ рН 10 - 0Ή₃0’Ν). чтобы получить заявленное в заголовке соединение (2.2 мг).

МС т/ζ 391 [М+Н]⁺.

Пример 21.

8-[(4.5-Дихлор-2-тиенил)сульфонил]-2-метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индол. Сульфонилхлорид: 2.3-дихлортиофен-5-сульфонилхлорид (0.025 г. 0.10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18. 50 мМ ХН₄НСО₃ рН 10 - 0Ή₃0’Ν). чтобы получить заявленное в заголовке соединение (11.5 мг).

МС т/ζ 418 [М+Н]⁺.

Пример 22.

8-[(5-Хлор-3-метил-1-бензотиен-2-ил)сульфонил]-2-метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н- [1.4] оксазепино [6.7-е] индол.

Сульфонилхлорид: 5-хлор-3-метилбензо(Ь)тиофен-2-сульфонилхлорид (0.028 г. 0.10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18. 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 - 0Ή₃0’Ν). чтобы получить заявленное в заголовке соединение (9 мг).

МС т/ζ 447 [М+Н]⁺.

Пример 23.

8-[(2.4-Дихлорфенил)сульфонил]-2-метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индол. Сульфонилхлорид: 2.4-дихлорбензолсульфонилхлорид (0.025 г. 0.10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18. 50 мМ ХН₄НСО₃ рН 10 - 0Ή₃0’Ν). чтобы получить заявленное в заголовке соединение (9 мг).

МС т/ζ 412 [М+Н]⁺.

- 28 016456

Пример 24.

8-{[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4] оксазепино [6,7-е] индол.

Сульфонилхлорид: 4-фтор-3-трифторметилбензолсульфонилхлорид (0,026 г, 0,10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (4 мг).

МС т/ζ 429 [М+Н]⁺.

Пример 25.

2-Метил-8-(2-тиенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол.

Сульфонилхлорид: 2-тиенилсульфонилхлорид (0,018 г, 0,10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (2 мг).

МС т/ζ 349 [М+Н]⁺.

Пример 26.

2-Метил-8-[(4-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

Сульфонилхлорид: 4-толуолсульфонилхлорид (0,019 г, 0,10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ПН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (12 мг).

МС т/ζ 357 [М+Н]⁺.

Пример 27.

8-[(2-Метокси-5-метилфенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол.

Сульфонилхлорид: 2-метокси-5-метилбензолсульфонилхлорид (0,022 г, 0,10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (12 мг).

МС т/ζ 387 [М+Н]⁺.

Пример 28.

8-[(3-Фтор-4-метилфенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол. Сульфонилхлорид: 3-фтор-4-метилбензолсульфонилхлорид (0,021 г, 0,10 ммоль).

МС т/ζ 375 [М+Н]⁺.

Пример 29.

8-(1-Бензотиен-3-илсульфонил)-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

Сульфонилхлорид: 1-бензотиофен-3-сульфонилхлорид (0,023 г, 0,10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЯН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (12 мг).

МС т/ζ 399 [М+Н]⁺.

Пример 30.

8-[(4-Метоксифенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

Сульфонилхлорид: 4-метоксибензолсульфонилхлорид (0,021 г, 0,10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ПН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (6,2 мг).

МС т/ζ 373 [М+Н]⁺.

Пример 31.

2-Метил-8-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол.

Сульфонилхлорид: 4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорид (0,024 г, 0,10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЯН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (11,6 мг).

МС т/ζ 411 [М+Н]⁺.

Пример 32.

2- Метил-8-[(4-пропилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

Сульфонилхлорид: 4-пропилбензолсульфонилхлорид (0,022 г, 0,10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ПН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (13 мг).

МС т/ζ 385 [М+Н]⁺.

Пример 33.

3- Хлор-4-[(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-8Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-8ил)сульфонил]бензонитрил.

Сульфонилхлорид: 2-хлор-4-цианобензолсульфонилхлорид (0,024 г, 0,10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ПН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), что

- 29 016456 бы получить заявленное в заголовке соединение (2 мг).

МС т/ζ 402 [М+Н]⁺.

Пример 34.

8- [(2,5-Диметил-3-тиенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол. Сульфонилхлорид: 2,5-диметил-3-тиофенсульфонилхлорид (0,021 г, 0,10 ммоль).

Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (11,3 мг).

МС т/ζ 377 [М+Н]⁺.

Пример 35.

2-[(2-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-8Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол-8-ил)сульфонил]бензонитрил.

ЫаН (60% в минеральном масле, 0,040 г, 1,0 ммоль) помещали в пирекс-трубку в атмосфере газообразного азота и добавляли 2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол (промежуточное соединение 6, 100 мг, 0,492 ммоль) в сухом ЭМЕ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин перед добавлением 2-цианобензолсульфонилхлорида (0,11 г, 0,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду (2 мл) и раствор экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические слои упаривали и твердый остаток промывали диэтиловым эфиром, чтобы получить 64 мг заявленного в заголовке соединения.

МС т/ζ 368 [М+Н]⁺.

Пример 36.

2-Метил-1-[2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-9ил]пропан-1-онтрифторацетат.

2-Метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол (пример 5, 0,020 г, 0,058 ммоль) в ТНЕ (1 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере газообразного азота. Добавляли ВиЫ (1,6 М в гексанах, 0,11 мл, 0,18 ммоль) и раствор перемешивали в течение 10 мин перед добавлением метилизобутаноата (0,20 мл, 0,18 ммоль). Перемешивание продолжали в течение ночи и температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры. Реакционную смесь упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8, 0,1% ТЕА - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (6 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 413 [М+Н]⁺.

Пример 37.

1- [2-Метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-9ил]этанонтрифторацетат.

2- Метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол (пример 5, 0,020 г, 0,058 ммоль) в ТНЕ (1 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере газообразного азота. Добавляли ВиЫ (1,6 М в гексанах, 0,11 мл, 0,18 ммоль) и раствор перемешивали в течение 10 мин перед добавлением уксусного ангидрида (0,18 мл, 0,18 ммоль). Перемешивание продолжали в течение ночи и температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры. Реакционную смесь упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8, 0,1% ТЕА - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (18 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 385 [М+Н]⁺.

Пример 38.

9- Хлор-2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7е]индолтрифторацетат.

2-Метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол (пример 5, 0,030 г, 0,088 ммоль) растворяли в сухом ТНЕ (1 мл) при -78°С в атмосфере газообразного азота. Добавляли ВиЫ (2,5 Μ в гексанах, 0,053 мл, 0,13 ммоль). Раствор перемешивали в течение 15 мин и добавляли тиофен-2сульфонилхлорид (24 мг, 0,13 ммоль). Температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры в течение ночи и упаривали. Вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8, 0,1% ТЕА СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (5,2 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 311 [М+Н]⁺.

Пример 39.

2-[2-Метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-9-ил]пропан-2олтрифторацетат.

2-Метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол (пример 5, 0,030 г, 0,088 ммоль) растворяли в сухом ТНЕ (1 мл) при -78°С в атмосфере газообразного азота. Добавляли ВиЫ (2,5 Μ в гексанах, 0,053 мл, 0,13 ммоль) и раствор перемешивали в течение 15 мин перед добавлением ацетона (0,010 мл, 0,13 ммоль). Температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры в течение ночи. Вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8, 0,1% ТЕА - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (10,5 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 401 [М+Н]⁺.

- 30 016456

Пример 40.

Циклопропил[2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол-9ил]метанол.

2-Метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол (пример 5, 0,030 г, 0,088 ммоль) растворяли в сухом ТНР (1 мл) при -78°С в атмосфере газообразного азота. Добавляли ВиЫ (2,5 М в гексанах, 0,053 мл, 0,13 ммоль). Раствор перемешивали в течение 15 мин перед добавлением метилциклопропанкарбоксилата (0,013 мл, 0,13 ммоль). Температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры в течение ночи. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ΝΗ.·|Η0Ό₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (1,5 мг).

МС т/ζ 413 [М+Н]⁺.

Пример 41.

1- [2-Метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-9- ил] этанолтрифторацетат.

2- Метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол (пример 5, 0,030 г, 0,88 ммоль) растворяли в сухом ТНР (1 мл) при -78°С в атмосфере газообразного азота. Добавляли ВиЫ (2,5 М в гексанах, 0,053 мл, 0,13 ммоль). Раствор перемешивали в течение 15 мин перед добавлением уксусного ангидрида (0,012 мл, 0,13 ммоль). Температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры в течение ночи. Вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8, 0,1% ТРА - ί.Ή₃0Ν). чтобы получить заявленное в заголовке соединение (4,1 мг) в виде белого твердого остатка в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 387 [М+Н]⁺.

Пример 42.

10-Хлор-2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

Ν-Хлорсукцинимид (ХС8) (29 мг, 0,21 ммоль) добавляли к раствору 2-метил-8-(фенилсульфонил)-

1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола (пример 5, 0,050 г, 0,15 ммоль) в ТНР (2 мл) и реакционную смесь грели при 50°С в течение ночи. Добавляли дополнительное количество NС8 (0,030 г, 0,22 ммоль) и смесь грели в течение 4 дней при 50°С. Смесь упаривали и сырое вещество очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя МеОН:ЭСМ:МЕ!₃ (2:97:1), чтобы получить 7,3 мг белого твердого остатка.

МС т/ζ 377 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 7.

5-(Бензилокси)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол.

М №1ОН (100 мл, 0,4 моль) добавляли к раствору 5-бензилоксииндола (20 г, 0,09 моль), гидросульфат тетрабутиламмония (6,1 г, 0,018 моль) и бензолсульфонилхлорида (27 г, 0,15 моль) в ЭСМ (500 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч и добавляли дополнительное количество бензолсульфонилхлорида (4,1 г, 0,023 моль). Смесь перемешивали в течение ночи и разбавляли водой и ЭСМ. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали ЭСМ (2х), сушили (Мд8О₄) и упаривали. Сырой продукт суспендировали в диэтиловом эфире (1000 мл) и фильтровали. Слой твердого остатка промывали диэтиловым эфиром (2х) и отбрасывали. Фильтрат упаривали до приблизительно 100 мл (осаждение белого твердого остатка) и фильтровали. Белые кристаллы промывали холодным диэтиловым эфиром (2х) и сушили в вакууме, чтобы получить 15 г белого твердого остатка.

МС т/ζ 364 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 8.

1-(Фенилсульфонил)-1 Н-индол-5 -ол.

Добавляли 10 вес.% Рб/С (0,10 г, 0,094 ммоль) к раствору 5-(бензилокси)-1-(фенилсульфонил)-1Ниндола (промежуточное соединение 7, 6,00 г, 16,5 ммоль) и формиата аммония (15,6 г, 248 ммоль) в ТНР/МеОН 1:1 (300 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и фильтровали через тонкий слой силикагеля. Фильтрат упаривали и растворяли в ЭС'М и фильтровали через слой силикагеля, элюируя 2,5% МеОН в ЭСМ. Самые чистые фракции (определено с помощью ТСХ) упаривали, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (4,2 г) в виде белого порошка.

МС т/ζ 273 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 9.

4-(Гидроксиметил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ол.

1-(Фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ол (промежуточное соединение 8, 0,80 г, 2,9 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и добавляли формальдегид (37 вес.% в Н₂О, 4,0 мл, 49 ммоль) с последующим добавлением раствора КОН (1,64 г, 29,3 ммоль) в воде (20 мл). Реакционную смесь грели при 40°С в течение ночи. Смесь подкисляли 1 М НС1 и разбавляли ЭСМ, переносили в делительную воронку и экстрагировали ЭСМ (2х). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (1х), сушили (Мд8О₄) и упаривали. Сырой продукт растворяли в диэтиловом эфире (100 мл) и упаривали до приблизительно 20 мл (выпадали белые кристаллы). Белые кристаллы фильтровали и промывали диэтиловым эфиром (2х), чтобы получить 0,43 г заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка.

- 31 016456

МС т/ζ 286 [М+Н-Н₂О]⁺.

Промежуточное соединение 10.

5-Гидрокси-1 -(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-карбальдегид.

4-(Гидроксиметил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ол (промежуточное соединение 9, 439 мг, 1,45 ммоль) растворяли в сухом ЭС'М (25 мл) и добавляли одной порцией диоксид магния (0,75 г, 8,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и смесь фильтровали через слой силикагеля. Фильтрат промывали водой (1х), сушили (Мд8О₄) и упаривали, чтобы получить 0,2 г оранжевого твердого остатка.

МС т/ζ 302 [М+Н]⁺.

Пример 43.

(7аК)-3-(Фенилсульфонил)-3,7а,8,9,10,12-гексагидро-7Н-пирроло[2',1':3,4][1,4]оксазепино[6,7е]индолтрифторацетат.

1,1'-Азо-бис-(К,Ы-диметилформамид) (23 мг, 0,13 ммоль) добавляли к раствору 5-гидрокси-1(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-карбальдегида (промежуточное соединение 10, 0,020 г, 0,067 ммоль), (К)-1-Вос-2-пирролидинметанола (26,7 мг, 0,133 ммоль) и трифенилфосфина (34,8 мг, 0,133 ммоль) в ЭС'М (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, упаривали и сырое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя 2,5% МеОН в ЭС'М в качестве элюента. Самые чистые фракции упаривали, растворяли в ЭС'М (3 мл) и добавляли ТРЛ (1 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч, упаривали и растворяли в ТНР (1 мл). Добавляли триацето ксиборгидрид натрия (56 мг, 0,27 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и упаривали. Вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8, 0,1% ТРА - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде светло-коричневой жидкости (8 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 369 [М+Н]⁺.

Пример 44.

(7а8)-3-(Фенилсульфонил)-3,7а,8,9,10,12-гексагидро-7Н-пирроло[2',1':3,4][1,4]оксазепино[6,7е]индолтрифторацетат.

1,1'-Азо-бис-(К,Ы-диметилформамид) (34 мг, 0,20 ммоль) добавляли к раствору 5-гидрокси-1(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-карбальдегида (промежуточное соединение 10, 0,030 г, 0,10 ммоль), (8)-1-Вос-2-пирролидинметанола (40,0 мг, 0,20 ммоль) и трифенилфосфина (52 мг, 0,20 ммоль) в ЭС’М (2 мл). Смесь грели при 45°С в течение 3 ч, упаривали и сырое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя 1-2,5% МеОН в ЭСМ в качестве элюента. Данное Ьос-защищенное промежуточное соединение растворяли в ЭСМ (2 мл) и добавляли ТРА (1 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и упаривали. Остаток растворяли в ТНР (2 мл) и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (84,0 мг, 0,40 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин и упаривали. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8, 0,1% ТРА - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде желтого масла (9 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 369 [М+Н]⁺.

Пример 45.

(38)-3-Метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

1,1'-Азо-бис-(К,Ы-диметилформамид) (57 мг, 0,33 ммоль) добавляли к раствору 5-гидрокси-1(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-карбальдегида (промежуточное соединение 10, 0,050 г, 0,16 ммоль), 8-(-)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-1-пропанола (58 мг, 0,33 ммоль) и трифенилфосфина (87 мг, 0,33 ммоль) в ЭСМ (5 мл). Смесь перемешивали при 45°С в течение 2 дней и смесь упаривали. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией, используя 1-2,5% МеОН в ЭСМ. Данное Ьос-защищенное промежуточное соединение растворяли в ЭСМ (3 мл) и добавляли ТРА (1 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч и упаривали. Остаток растворяли в ТНР (3 мл) и добавляли одной порцией триацетоксиборгидрид натрия (30,0 мг, 0,141 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя МеОН:ЭСМ:ХЕ1₃ (5:94:1) в качестве элюента, чтобы получить светло-желтый твердый остаток (15 мг) заявленного в заголовке соединения.

МС т/ζ 343 [М+Н]⁺.

Пример 46. (38)-2,3-Диметил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индолтрифторацетат.

(38)-3-Метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол (пример 45, 0,010 г, 0,029 ммоль) растворяли в ТНР (1 мл) и добавляли формальдегид (37 вес.% в Н₂О, 0,020 мл, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин перед добавлением одной порцией триацетоксиборгидрида натрия (7,5 мг, 0,044 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и упаривали. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8, 0,1% ТРА - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде светло-желтой смолы (11,5 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 357 [М+Н]⁺.

- 32 016456

Промежуточное соединение 11.

7-Метил-1Н-индол-5-ол.

Приготавливали согласно РСТ Ιηΐ. Αρρί. \УО 9523141, 1995.

Промежуточное соединение 12.

4-{[(2-Гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-7-метил-1Н-индол-5-ол.

Смесь параформальдегида (82,0 мг, 2,71 ммоль) и 2-метиламиноэтанола (0,218 мл, 2,71 ммоль) в ΕΐΟΗ (2 мл) грели при 50°С в течение 20 мин. Добавляли 7-метил-1Н-индол-5-ол (промежуточное соединение 11, 500 мг, 3,4 ммоль) в ΕΐΟΗ (10 мл) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли ΌΟΜ (15 мл) и делили на две порции для очистки на двух 8СХ-колонках (5 г), предварительно обработанных ЭСМ/МеОН 1:1 (20 мл), и элюировали ЭСМ/МеОН 1:1 (50 мл) (содержит только исходные соединения) и 1 М МеОН (40 мл) (содержит продукт), чтобы получить 490 мг коричневого масла, которое превращалось в твердый остаток.

МС т/ζ 235 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 13.

2.7- Диметил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индолтрифторацетат.

4- {[(2-Гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-7-метил-1Н-индол-5-ол (промежуточное соединение 12, 490 мг, 2,1 ммоль), трифенилфосфин (883 мг, 3,14 ммоль) и 1,1'-азо-бис-(Х,Х-диметилформамид) (540 мг, 3,1 ммоль) в ТНЕ (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли МеОН и вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8, 0,1% ТЕА - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде коричневого масла (60,8 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 217 [М+Н]⁺.

Пример 47.

2.7- Диметил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индолтрифторацетат.

Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 14 мг, 0,54 ммоль, 95%) добавляли к раствору

2,7-диметил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индолтрифторацетата (промежуточное соединение 13, 0,060 г, 0,18 ммоль) в ЭМЕ (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин перед добавлением бензолсульфонилхлорида (0,035 мл, 0,27 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и реакцию прекращали добавлением смеси льда и воды и экстрагировали ЭСМ. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8, 0,1% ТЕА - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде коричневого масла (14 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 357 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 14.

5- (Бензилокси)-6-метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол.

М №1ОН (5 мл, 15 ммоль) добавляли к раствору 5-(бензилокси)-6-метоксииндола (1,0 г, 3,9 ммоль), тетрабутиламмоний гидросульфата (0,400 г, 1,18 ммоль) и бензолсульфонилхлорида (1,04 г, 5,92 ммоль) в ЭСМ (25 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и разбавляли ЭСМ и водой. Органическую фазу промывали водой (1х), сушили (Мд§О₄) и упаривали. Сырой продукт очищали через слой силикагеля, используя ЭСМ в качестве элюента, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (1,1 г) в виде белого твердого остатка.

МС т/ζ 394 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 15.

6- Метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ол.

К суспензии 5-(бензилокси)-6-метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (промежуточное соединение

14, 6,6 г, 17 ммоль) и 10 вес.% Рб/С (2,0 г, 1,9 ммоль) в ЕЮН (30 мл) добавляли циклогексен (9 мл) и концентрированную НС1 (9 мл). Реакционную смесь грели при 150°С в течение 5 мин в микроволновом нагревателе. Рб/С отфильтровывали и растворитель удаляли при пониженном давлении, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (5,0 г) в виде черной смолы.

МС т/ζ 304 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 16.

4-{[(2-Гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-6-метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ол.

К 2-(метиламино)этанолу (0,37 г, 4,9 ммоль) и параформальдегиду (0,15 г, 4,9 ммоль) добавляли этанол (5 мл). Реакционную смесь грели при 65°С в течение 5 мин, образовывался прозрачный раствор. Добавляли одной порцией 6-метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ол (промежуточное соединение

15, 0,75 г, 2,5 ммоль) в ЕЮН (10 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 70°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырое вещество растворяли в ЭСМ и промывали соляным раствором. Органический слой собирали и сушили (Мд§О₄), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (400 мг).

МС т/ζ 391 [М+Н]⁺.

Пример 48.

6-Метокси-2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

Добавляли в пирекс-трубку, содержащую 4-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-6-метокси-1(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ол (промежуточное соединение 16, 1,02 ммоль, 400 мг), трифенилфосфин (2,05 ммоль, 537 мг) и 1,1'-азо-бис-(Х,Х-диметилформамид) (2,05 ммоль, 353 мг), ТНЕ (15 мл). Реакцион

- 33 016456 ную смесь грели при 150°С в течение 90 мин в микроволновом нагревателе. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ХН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (137 мг).

МС т/ζ 373 [М+Н]⁺.

Пример 49.

8-(Фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

1- Хлорэтилхлорформиат (1,0 мл, 7,0 ммоль) добавляли к раствору 2-метил-8-(фенилсульфонил)-

1.3.4.8- тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола (пример 5, 0,15 г, 0,44 ммоль) и 1,8-бис(диметиламино)нафталина (рго(ои кропде) (0,056 г, 0,26 ммоль) в ЭСМ (10 мл) и смесь перемешивали при 43°С в течение 1 ч. Добавляли 1,0 М НС1 в диэтиловом эфире (2,5 мл, 2,5 ммоль) и смесь упаривали. Остаток растворяли в сухом МеОН (10 мл)) и грели при 78°С в течение 30 мин и упаривали. Остаток растворяли в ЭСМ и промывали водой, соляным раствором и органическую фазу сушили (Мд§О₄) и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя МеОН, ЭСМ и ΝΕΐ₃(5:94:1) в качестве элюента, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (11 мг) в виде светлорозового твердого остатка.

МС т/ζ 329 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 17.

трет-Бутил 8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол-2-карбоксилат.

8-(Фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол (пример 49, 0,60 г,

1,8 ммоль) растворяли в ЭСМ (20 мл) и добавляли одной порцией ди-трет-бутилдикарбонат (0,48 г, 2,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, промывали водой и органическую фазу сушили (Мд§О₄) и упаривали. Сырой продукт очищали через слой силикагеля, используя ЭСМ в качестве элюента, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (0,75 г) в виде бесцветной жидкости.

МС т/ζ 373 [М+Н - трет-бутил])⁺.

Пример 50.

2- (2-Фторэтил)-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол. трет-Бутил 8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 17, 16 мг, 0,040 ммоль) растворяли в ЭСМ (1 мл) и добавляли ТБЛ (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и сразу же охлаждали до комнатной температуры. Раствор упаривали и остаток растворяли в ЭМЕ (0,5 мл). Добавляли триэтиламин (0,011 мл, 0,080 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин перед добавлением 1-фтор2-йодэтана (0,063 мл, 0,080 ммоль). Раствор перемешивали при 60°С в течение ночи. Раствор упаривали и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ NН₄НСО₃ рН 10 - СН₃С№), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (6,9 мг).

МС т/ζ 375 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 18.

трет-Бутил 1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол-2-карбоксилат.

Ди-трет-бутилдикарбонат (69 мг, 0,32 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (3,0 мг, 0,020 ммоль) добавляли к раствору 8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е] индола (пример 49, 80,0 мг, 0,244 ммоль) в ЭСМ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, разбавляли ЭСМ и промывали 0,5н. НС1. Органическую фазу сушили (Мд§О₄) и упаривали. Остаток растворяли в Е(ОН (3 мл), добавляли раствор 4н. №ЮН (0,3 мл, 1,2 ммоль) и смесь грели при 75°С в течение 3 ч и упаривали. Остаток растворяли в ЭСМ и промывали насыщенным водным NаНСО₃, сушили (Мд§О₄) и упаривали. Сырой продукт очищали через слой силикагеля, используя 2,5% МеОН в ЭСМ в качестве элюента, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (49 мг) в виде белого твердого остатка.

МС т/ζ 233 [М+Н - трет-бутил]⁺.

Пример 51.

8-[(2-Метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 16,6 мг, 0,312 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил

1.3.4.8- тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 18, 0,060 г, 0,21 ммоль) в ЭМЕ (3 мл). Смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре перед добавлением (2-метокси-5-метилфенил)сульфонилхлорида (69 мг, 0,31 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин и разбавляли водой и ЭСМ. Водную фазу подкисляли до рН 3 1 М НС1 и экстрагировали ЭСМ (2х). Объединенные органические слои упаривали до приблизительно 5 мл. Добавляли ТЕА (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в ЭСМ. добавляли триэтиламин (1 мл) и смесь упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя МеОН:ЭСМ:№(₃ (3:96:1) в качестве элюента, чтобы получить белый твердый остаток, который суспендировали в диэтиловом эфире и фильтровали. Белый порошок промывали холодным диэтиловым эфиром (2х) и сушили в вакууме, чтобы получить заявлен

- 34 016456 ное в заголовке соединение (65 мг).

МС т/ζ 373 [М+Н]⁺.

Пример 52.

8-[(2,4-Дихлорфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

трет-Бутил 1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 18, 14 мг, 0,05 ммоль), ЫаН (60% в минеральном масле, 6,4 мг, 0,10 ммоль) и сухой ИМБ (0,2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли к раствору

2.4- дихлорбензолсульфонилхлорид (25 мг, 0,10 ммоль, в 0,15 мл сухого ИМБ). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение следующих 20 мин и добавляли смесь МеОН/1 М НС1 (3:1, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и упаривали. Остаток растворяли в 1 М ΝΗ₃ в МеОН (1 мл, 1 ммоль) и МеОН (1 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого остатка (1,9 мг).

МС т/ζ 398 [М+Н]⁺.

Пример 53.

8-{[3 -(Трифторметил)фенил]сульфонил}-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол.

трет-Бутил 1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 18, 14 мг, 0,05 ммоль), ЫаН (60% в минеральном масле, 6,4 мг, 0,10 ммоль) и сухой ИМБ (0,2 мл)) встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли к раствору

3-(трифторметил)бензолсульфонилхлорид (24 мг, 0,10 ммоль, в 0,15 мл сухого ИМБ). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение других 20 мин и добавляли смесь МеОН/1 М НС1 (3:1,1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и упаривали. Остаток растворяли в 1 М ЫН₃ в МеОН (1 мл, 1 ммоль) и МеОН (1 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (2,7 мг) в виде не совсем белого твердого остатка.

МС т/ζ 397 [М+Н]⁺.

Пример 54.

8-[(3,4-Диметоксифенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

3.4- диметоксибензолсульфонилхлорид (24 мг, 0,10 ммоль, в 0,15 мл сухого ИМБ). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение следующих 20 мин и добавляли смесь МеОН/1 М НС1 (3:1, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и упаривали. Остаток растворяли в 1 М ЫН₃ в МеОН (1 мл, 1 ммоль) и МеОН (1 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого остатка (6,2 мг).

МС т/ζ 389 [М+Н]⁺.

Пример 55.

8-(2-Нафтилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

трет-Бутил 1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 18, 14 мг, 0,050 ммоль), ЫаН (60% в минеральном масле, 6,4 мг, 0,10 ммоль) и сухой ИМБ (0,2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли к раствору нафталин-2сульфонилхлорид (23 мг, 0,10 ммоль, в 0,15 мл сухого ИМБ). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение других 20 мин и добавляли смесь МеОН/1 М НС1 (3:1, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и упаривали. Остаток растворяли в 1 М ЫН₃ в МеОН (1 мл, 1 ммоль) и МеОН (1 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого остатка (5,2 мг).

МС т/ζ 379 [М+Н]⁺.

Пример 56.

8-[(2-Метокси-4-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

трет-Бутил 1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 18, 14 мг, 0,050 ммоль), ЫаН (60% в минеральном масле, 6,4 мг, 0,10 ммоль) и сухой ИМБ (0,2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли к раствору 2-метокси-4метилбензолсульфонилхлорид (22 мг, 0,10 ммоль, в 0,15 мл сухого ИМБ). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение следующих 20 мин и добавляли смесь МеОН/1 М НС1 (3:1, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и упаривали. Остаток растворяли в 1 М ЫН₃ в МеОН (1 мл, 1 ммоль) и МеОН (1 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого остатка (7,8 мг).

МС т/ζ 373 [М+Н]⁺.

- 35 016456

Пример 57.

8-[(4-Пропилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

трет-Бутил 1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 18, 14 мг, 0,050 ммоль), ΝαΗ (60% в минеральном масле, 6,4 мг, 0,10 ммоль) и сухой ΌΜΡ (0,2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли к раствору

4-пропилбензолсульфонилхлорид (22 мг, 0,10 ммоль, в 0,15 мл сухого ΌΜΡ). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение других 20 мин и добавляли смесь МеОН/1 М НС1 (3:1, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и упаривали. Остаток растворяли в 1 М NНз в МеОН (1 мл, 1 ммоль) и МеОН (1 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ NН₄НСОз рН 10 - СН₃СЦ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (12,8 мг).

МС т/ζ 371 [М+Н]⁺.

Пример 58.

8-[(4-Изопропилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

трет-Бутил 1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 18, 14 мг, 0,050 ммоль), №Н (60% в минеральном масле, 6,4 мг, 0,10 ммоль) и сухой ΌΜΡ (0,2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли к раствору 4-изопропилбензолсульфонилхлорид (22 мг, 0,10 ммоль, в 0,15 мл сухого ΌΜΡ). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение других 20 мин и добавляли смесь ΜеОН/1 М НС1 (3:1, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и упаривали. Остаток растворяли в 1 М ΝΠ₃ в ΜеОН (1 мл, 1 ммоль) и ΜеОН (1 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ NН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЦ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого остатка (2,9 мг).

МС т/ζ 371 [М+Н]⁺.

Пример 59

8-(1-Бензофуран-2-илсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

трет-Бутил 1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 18, 14 мг, 0,050 ммоль), МаН (60% в минеральном масле, 6,4 мг, 0,10 ммоль) и сухой ΌΜΡ (0,2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли к раствору 1-бензофуран-

2-сульфонилхлорид (22 мг, 0,10 ммоль, в 0,15 мл сухого ΌΜΡ). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение других 20 мин и добавляли смесь ΜеОН/1 М НС1 (3:1, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и упаривали. Остаток растворяли в 1 М МН₃ в ΜеОН (1 мл, 1 ммоль) и ΜеОН (1 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ МН/НСОз рН 10 - СН₃СМ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого остатка (0,4 мг).

МС т/ζ 369 [М+Н]⁺.

Пример 60.

8-[(2,5-Диметил-3-тиенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

трет-Бутил 1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 18, 14 мг, 0,050 ммоль), МаН (60% в минеральном масле, 6,4 мг, 0,10 ммоль) и сухой ΌΜΡ (0,2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли к раствору

2,5-диметилтиофен-3-сульфонилхлорид (21 мг, 0,10 ммоль, в 0,15 мл сухого ΌΜΡ). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение других 20 мин и добавляли смесь ΜеОН/1 М НС1 (3:1, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и упаривали. Остаток растворяли в 1 М МН₃ в ΜеОН (1 мл, 1 ммоль) и ΜеОН (1 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ МН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СМ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого остатка (3,2 мг).

МС т/ζ 363 [М+Н]⁺.

Пример 61.

8-[(3-Фтор-4-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

трет-Бутил 1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 18, 14 мг, 0,050 ммоль), МаН (60% в минеральном масле, 6,4 мг, 0,10 ммоль) и сухой ΌΜΡ (0,2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли к раствору 3-фтор-4метилбензолсульфонилхлорид (21 мг, 0,10 ммоль, в 0,15 мл сухого ΌΜΡ). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение других 20 мин и добавляли смесь ΜеОН/1 М НС1 (3:1, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и упаривали. Остаток растворяли в 1 М МН₃ в ΜеОН (1 мл, 1 ммоль) и ΜеОН (1 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ МН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СМ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого остатка (1,4 мг).

МС т/ζ 361 [М+Н]⁺.

- 36 016456

Пример 62.

8-[(4-Метоксифенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

трет-Бутил 1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 18, 14 мг, 0,050 ммоль), ЫаН (60% в минеральном масле, 6,4 мг, 0,10 ммоль) и сухой ОМЕ (0,2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли к раствору 4-метоксибензолсульфонилхлорид (21 мг, 0,10 ммоль, в 0,15 мл сухого ОМЕ). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение других 20 мин и добавляли смесь МеОН/1 М НС1 (3:1, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и упаривали. Остаток растворяли в 1 М ΝΗ₃ в МеОН (1 мл, 1 ммоль) и МеОН (1 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ МН/НСО₃ рН 10 - ί'Ή₃ί’Ν). чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого остатка (5,5 мг).

МС т/ζ 359 [М+Н]⁺.

Пример 63.

8-[(2,5-Диметил-3-фурил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

трет-Бутил 1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 18, 14 мг, 0,050 ммоль), ЫаН (60% в минеральном масле, 6,4 мг, 0,10 ммоль) и сухой ОМЕ (0,2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли к раствору

2,5-диметилфуран-3-сульфонилхлорид (19 мг, 0,10 ммоль, в 0,15 мл сухого ОМЕ). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение других 20 мин и добавляли смесь МеОН/1 М НС1 (3:1, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и упаривали. Остаток растворяли в 1 М ЯН₃ в МеОН (1 мл, 1 ммоль) и МеОН (1 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ МН^СО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого остатка (5,2 мг).

МС т/ζ 347 [М+Н]⁺.

Пример 64.

8-[(2-Метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

трет-Бутил 1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 18, 14 мг, 0,050 ммоль), №Н (60% в минеральном масле, 6,4 мг, 0,10 ммоль) и сухой ОМЕ (0,2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли к раствору 2-метилбензолсульфонилхлорид (19 мг, 0,10 ммоль, в 0,15 мл сухого ОМЕ). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение других 20 мин и добавляли смесь МеОН/1 М НС1 (3:1, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и упаривали. Остаток растворяли в 1 М ЫН₃ в МеОН (1 мл, 1 ммоль) и МеОН (1 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ МН/НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого остатка (5,0 мг).

МС т/ζ 343 [М+Н]⁺.

Пример 65.

8-[(4-Метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

трет-Бутил 1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 18, 14 мг, 0,050 ммоль), №Н (60% в минеральном масле, 6,4 мг, 0,10 ммоль) и сухой ОМЕ (0,2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли к раствору 4-метилбензолсульфонилхлорид (19 мг, 0,10 ммоль, в 0,15 мл сухого ОМЕ). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение других 20 мин и добавляли смесь МеОН/1 М НС1 (3:1, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и упаривали. Остаток растворяли в 1 М ЫН₃ в МеОН (1 мл, 1 ммоль) и МеОН (1 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ МН/НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого остатка (4,9 мг).

МС т/ζ 343 [М+Н]⁺.

Пример 66.

8-(2-Тиенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

трет-Бутил 1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 18, 14 мг, 0,050 ммоль), ЫаН (60% в минеральном масле, 6,4 мг, 0,10 ммоль) и сухой ОМЕ (0,2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли к раствору тиофен-2сульфонилхлорид (18 мг, 0,10 ммоль, в 0,15 мл сухого ОМЕ). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение других 20 мин и добавляли смесь МеОН/1 М НС1 (3:1, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и упаривали. Остаток растворяли в 1 М ЫН₃ в МеОН (1 мл, 1 ммоль) и МеОН (1 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ МН/НСО₃ рН 10 СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого остатка (10,2 мг).

МС т/ζ 335 [М+Н]⁺.

- 37 016456

Пример 67.

8-{[2-(Трифторметокси)фенил]сульфонил}-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол. трет-Бутил 1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 18, 14 мг, 0,050 ммоль), Ν;·ιΗ (60% в минеральном масле, 6,4 мг, 0,10 ммоль) и сухой ΌΜΕ (0,2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли к раствору 2-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорид (26 мг, 0,10 ммоль, в 0,15 мл сухого ΌΜΕ). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение других 20 мин и добавляли смесь Μе0Η/1 М ΗΟΊ (3:1, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и упаривали. Остаток растворяли в 1 М ΝΗ₃ в Μе0Η (1 мл, 1 ммоль) и Μе0Η (1 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ΝΗ.·|Η0Ό₃, ρΗ 10 - ΟΉ^Ν), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого остатка (1,0 мг).

МС т/ζ 413 [М+Н]⁺.

Пример 68.

8-(Бифенил-3-илсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

трет-Бутил 1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 18, 14 мг, 0,050 ммоль), NаΗ (60% в минеральном масле, 6,4 мг, 0,10 ммоль) и сухой ΌΜΕ (0,2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли к раствору бифенил-3сульфонилхлорид (25 мг, 0,10 ммоль, в 0,15 мл сухого ΌΜΕ). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение других 20 мин и добавляли смесь Μе0Η/1 М Ηί'.! (3:1, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и упаривали. Остаток растворяли в 1 М ΝΗ₃ в Μе0Η (1 мл, 1 ммоль) и Μе0Η (1 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ NΗ₄ΗС0₃ рН 10 СЩСМ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого остатка (2,0 мг).

МС т/ζ 405 [М+Н]⁺.

Пример 69.

8-{[2-(Трифторметил)фенил]сульфонил}-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол. трет-Бутил 1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 18, 14 мг, 0,050 ммоль), NаΗ (60% в минеральном масле, 6,4 мг, 0,10 ммоль) и сухой ΌΜΕ (0,2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли к раствору 2-(трифторметил)бензолсульфонилхлорид (24 мг, 0,10 ммоль, в 0,15 мл сухого ΌΜΕ). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение других 20 мин и добавляли смесь Μе0Η/1 М ΗΟ (3:1, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и упаривали. Остаток растворяли в 1 М ΝΗ₃ в Μе0Η (1 мл, 1 ммоль) и Μе0Η (1 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ NΗ₄ΗС0₃ рН 10 - СЩСМ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого остатка (3,3 мг).

МС т/ζ 397 [М+Н]⁺.

Пример 70.

8-(1-Бензотиен-2-илсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

трет-Бутил 1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 18, 14 мг, 0,050 ммоль), NаΗ (60% в минеральном масле, 6,4 мг, 0,10 ммоль) и сухой ΌΜΕ (0,2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли к раствору 1-бензотиофен-2-сульфонилхлорид (23 мг, 0,10 ммоль, в 0,15 мл сухого ΌΜΕ). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение других 20 мин и добавляли смесь Μе0Η/1 М ΗΟ (3:1, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и упаривали. Остаток растворяли в 1 М ΝΗ3 в Μе0Η (1 мл, 1 ммоль) и Μе0Η (1 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ NΗ₄ΗС0₃ рН 10 - СЩСМ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого остатка (1,9 мг).

МС т/ζ 385 [М+Н]⁺.

Пример 71.

8-(1-Нафтилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

трет-Бутил 1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 18, 14 мг, 0,050 ммоль), ΝπΗ (60% в минеральном масле, 6,4 мг, 0,10 ммоль) и сухой ΌΜΕ (0,2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли к раствору нафталин-1сульфонилхлорид (23 мг, 0,10 ммоль, в 0,15 мл сухого ΌΜΕ). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение других 20 мин и добавляли смесь Μе0Η/1 М ΗΟ (3:1, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и упаривали. Остаток растворяли в 1 М ΝΗ₃ в Μе0Η (1 мл, 1 ммоль) и Μе0Η (1 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ NΗ₄ΗС0₃ рН 10 СЩСМ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде грязно-белго твердого остатка (1,5 мг).

МС т/ζ 379 [М+Н]⁺.

- 38 016456

Пример 72.

8- [(5-Фтор-2-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

трет-Бутил 1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 18, 14 мг, 0,050 ммоль), ΝαΗ (60% в минеральном масле, 6,4 мг, 0,10 ммоль) и сухой ΌΜΡ (0,2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли к раствору 5-фтор-2метилбензолсульфонилхлорид (21 мг, 0,10 ммоль, в 0,15 мл сухого ΌΜΡ). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение других 20 мин и добавляли смесь МеОН/1 М НС1 (3:1, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и упаривали. Остаток растворяли в 1 М ΝΗ₃ в МеОН (1 мл, 1 ммоль) и МеОН (1 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ NΗ₄ΗСО₃ рН 10 - 0Ή₃0'Ν). чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого остатка (2,7 мг).

МС т/ζ 361 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 19.

трет-Бутил ((1В)-2-{[4-формил-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил]окси}-1-метилэтил)карбамат.

1,1’-Азо-бис-(^№диметилформамид) (201 мг, 1,16 ммоль) добавляли к раствору 5-гидрокси-1(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-карбальдегида (промежуточное соединение 10, 0,070 г, 0,23 ммоль), В-(+)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-1-пропанола (81,6 мг, 0,465 ммоль) и трифенилфосфина (302 мг, 1,16 ммоль) в ЭСМ (14 мл). Смесь перемешивали при 45°С в течение 2 дней и затем при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь разбавляли 0,5н. ΝαΟΗ и ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О₄) и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, используя 1-2,5% МеОН в ЭСМ, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (70 мг) в виде белого твердого остатка.

МС т/ζ 359 [М+Н-Вос]⁺.

Пример 73.

(3В)-3-Метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

трет-Бутил ((1В)-2-{ [4-формил-1 -(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил]окси}-1-метилэтил)карбамат (промежуточное соединение 19, 0,040 г, 0,087 ммоль) растворяли в ЭСМ (2 мл) и добавляли ТБЛ (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и упаривали. Остаток растворяли в ТНБ (2 мл) и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (37,0 мг, 0,176 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, упаривали и очищали флэш-хроматографией, используя 2,5-5% МеОН в ЭСМ в качестве элюента, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (25 мг) в виде белого твердого остатка.

МС т/ζ 343 [М+Н]⁺.

Пример 74. (3В)-2,3-Диметил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

Добавляли к раствору (3В)-3-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индола (пример 73, 0,010 г, 0,029 ммоль) и формальдегида (37 вес.% в Н₂О, 0,020 мл, 0,25 ммоль) в ТНБ (1 мл) триацетоксиборгидрид натрия (7,5 мг, 0,040 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин, упаривали и сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8, 0,1% ТБА - СН₃С№), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (4 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 357 [М+Н]⁺.

Пример 75.

6-Метокси-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

Добавляли к 6-метокси-2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индолу (пример 48, 0,030 г, 0,081 ммоль) 1,8-бис-(диметиламино)нафталин (0,010 г, 0,048 ммоль) и 1-хлорэтилхлорформиат (25 мг, 0,18 ммоль) с последующим добавлением сухого ЭСМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырое вещество растворяли в сухом МеОН (3 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ NΗ₄ΗСΟ₃ рН 10 - СН₃С№), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (3 мг).

МС т/ζ 359 [М+Н]⁺.

Пример 76.

9- Метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индолтрифторацетат.

трет-Бутил 8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 17, 0,020 г, 0,050 ммоль) растворяли в ТНБ (1 мл) и охлаждали в бане этанол/СО₂(§). Добавляли ВиЬ1 (2,5 М в гексане, 0,054 мл, 0,15 ммоль) и раствор перемешивали при -78°С в течение 27 мин. Добавляли Ме1 (0,012 мл, 0,20 ммоль). Температуру повышали до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли воду и раствор экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу упаривали и остаток растворяли в ЭСМ (1 мл). Добавляли ТБА (0,5 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником и тут же охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь упаривали, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (21 мг).

МС т/ζ 343 [М+Н]⁺.

- 39 016456

Пример 77.

10-Хлор-8-(фенилсульфонил)-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индолтрифторацетат. трет-Бутил 8-(фенилсульфонил)-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино [6.7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 17. 15 мг. 0.035 ммоль) растворяли в СНС1₃ (2 мл) и добавляли Ν-хлорсукцинимид (7.0 мг. 0.053 ммоль). Смесь грели при 70°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры. добавляли ТРА (1 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин и упаривали. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8. 0.1% ТРА - СН₃СЫ). чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого остатка (4.1 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 363 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 20.

трет-Бутил 10-хлор-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индол-2-карбоксилат.

Ν-Хлорсукцинимид (0.23 г. 0.54 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 8-(фенилсульфонил)1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 17. 0.23 г. 0.54 ммоль) в хлороформе (4 мл) и грели при 130°С в течение 40 мин в микроволновом нагревателе. Смесь упаривали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле. используя МеОН и ЭСМ (1:99) в качестве элюента. чтобы получить 167 мг трет-бутил 10-хлор-8-(фенилсульфонил)-1.3.4.8-тетрагидро2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индол-2-карбоксилата. Это промежуточное соединение (167 мг. 0.360 ммоль) растворяли в ЕЮН (20 мл) и добавляли раствор 10 М КОН (0.2 мл. 2 ммоль). Смесь грели при 65°С в течение 20 мин и реакционную смесь упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8. 0.1% ТРА СН₃СЫ). чтобы получить не совсем белый твердый остаток (40 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 223 [М+Н-Вос]⁺.

Пример 78.

10-Хлор-8-[(фторфенил)сульфонил]-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7е]индолтрифторацетат.

трет-Бутил 10-хлор-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 20. 10 мг. 0.031 ммоль) растворяли в сухом ΌΜΡ (1 мл) и добавляли одной порцией гидрид натрия (60% в минеральном масле. 2.5 мг. 0.062 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре перед добавлением 4-фторбензолсульфонилхлорида (12 мг. 0.062 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли по каплям ТРА (1 мл). Реакционную смесь грели при 50°С в течение ночи и упаривали. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8. 0.1% ТРА - СН₃СЫ). чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (9.8 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 381 [М+Н]⁺.

Пример 79.

3-[(10-Хлор-1.2.3.4-тетрагидро-8Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индол-8-ил)сульфонил]бензонитрилтрифторацетат.

трет-Бутил 10-хлор-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 20. 10 мг. 0.031 ммоль) растворяли в ΌΜΡ (1 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле. 2.5 мг. 0.062 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре перед добавлением 3-цианобензол-1-сульфонилхлорида (13 мг. 0.062 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин перед добавлением ТРА (2 мл) и смесь грели при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8. 0.1% ТРА СН₃СЫ). чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого остатка (1.3 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 388 [М+Н]⁺.

Пример 80.

10-Хлор-8-(пиридин-3-илсульфонил)-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индол-бис(трифторацетат).

Приготовление свободного основания.

Пиридин-3-сульфонилхлорид гидрохлорид (20 мг. 0.093 ммоль) растворяли в смеси дихлорметана и водного насыщенного №1НСО₃ и органический слой сушили (Мд§О₄) и упаривали. чтобы получить пиридин-3 -сульфонилхлорид. трет-Бутил 10-хлор-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино [6.7-е]индол-2карбоксилат (промежуточное соединение 20. 10 мг. 0.031 ммоль) растворяли в ЭМР (1 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле. 2.5 мг. 0.062 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин перед добавлением пиридин-3-сульфонилхлорида (0.093 ммоль) в ЭМР (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин перед добавлением ТРА (2 мл) и смесь грели при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8. 0.1% ТРА - СН₃СЫ). чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (2.6 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 364 [М+Н]⁺.

- 40 016456

Пример 81.

8-[(2-Хлорфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индолтрифторацетат.

БМР (1 мл) добавляли к смеси трет-бутил 1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2карбоксилата (промежуточное соединение 18, 10,0 мг, 0,035 ммоль) и 60% ΝαΗ (5,56 мг, 0,139 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре перед добавлением одной порцией 2-хлорфенилсульфонилхлорида (11 мг, 0,052 ммоль). Через 30 мин добавляли ТРА (1 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин и упаривали. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8, 0,1% ТРА - СН₃СЦ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (9,6 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 363 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 21.

4-Бром-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ол.

ΝΒ8 (32,6 мг, 0,180 ммоль) в ΌΜΡ (1 мл) добавляли при комнатной температуре к раствору 1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ола (промежуточное соединение 8, 50,0 мг, 0,183 ммоль) в ΌΜΡ (1 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, разбавляли водой и диэтиловым эфиром и переносили в делительную воронку. Органическую фазу промывали водой (3х), сушили (Мд§О₄) и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, используя 10% пентан в БСМ в качестве элюента, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (50 мг) в виде белого твердого остатка.

МС т/ζ 352/354 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 22.

4-Бром-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-илацетат.

Триэтиламин (0,29 г, 2,8 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ола (промежуточное соединение 21, 0,67 г, 1,9 ммоль) и ацетилхлорида (0,22 г, 2,8 ммоль) в ТНР (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и упаривали. Остаток распределяли между БСМ и насыщенным водным NаНСО₃. Реакционную смесь промывали насыщенным водным NаНСО₃ и органическую фазу сушили (Мд§О₄) и упаривали, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (0,6 г) в виде красного твердого остатка.

МС т/ζ 394/396 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 23. 1-[5-Гидрокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]этанон.

4-Бром-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-илацетат (промежуточное соединение 22, 0,57 г,

1,5 ммоль) растворяли в толуоле (10 мл) в атмосфере газообразного Ν₂ и добавляли 1-этоксивинилтрибутилстаннан (0,78 г, 2,2 ммоль) и бис-(трифенилфосфин)паладий(11) хлорид (50,8 мг, 0,072 ммоль) и смесь грели при 110°С. Через 30 мин добавляли дополнительное количество катализатора (25 мг, 0,036 ммоль) и смесь грели при 110°С в течение дополнительных 3 ч, охлаждали и фильтровали через слой силикагеля, используя ЕЮАс в качестве элюента. Фильтрат промывали 1 М НС1 и насыщенным водным соляным раствором, сушили над Мд§О₄ и упаривали. Сырой продукт растворяли в ТНР/1 М НС1 2:1 (40 мл) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь упаривали и распределяли между водой и БСМ. Органическую фазу сушили (Мд§О₄) и упаривали. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя 10% петролейный эфир в БСМ в качестве элюента, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (100 мг) в виде светло-желтого твердого остатка.

МС т/ζ 316 [М+Н]⁺.

Пример 82.

1-Метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

1,1'-Азо-бис-(Ц,№диметилформамид) (73 мг, 0,43 ммоль) добавляли к раствору 1-[5-гидрокси-1(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]этанона (промежуточное соединение 23, 67 мг, 0,21 ммоль), третбутил №(2-гидроксиэтил)карбамата (0,14 г, 0,85 ммоль) и трифенилфосфина (112 мг, 0,430 ммоль) в БСМ (5 мл). Смесь грели при 43°С в течение 1 ч, добавляли дополнительное количество 1,1'-азо-бис(Ν,Ν-диметилформамида) (0,030 г, 0,17 ммоль) и смесь грели при 43°С в течение дополнительных 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли ТРА (2,5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч и упаривали. Остаток распределяли между БСМ и 1 М №ЮН. Органическую фазу сушили (Мд§О₄) и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, используя 5% МеОН в БСМ в качестве элюента, чтобы получить 75 мг 1-метил-8-(фенилсульфонил)-3,8-дигидро-4Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола. Добавляли к раствору 1-метил-8-(фенилсульфонил)-3,8-дигидро-4Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола (75,0 мг, 0,22 ммоль) в БСМ (10 мл) уксусную кислоту (132 мг, 2,20 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре перед добавлением одной порцией тригидроксиборгидрида натрия (0,070 г, 0,33 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин и переносили в делительную воронку и промывали 1 М №ЮН и соляным раствором. Органическую фазу сушили (Мд§О₄) и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя МеОН:БСМ:№!₃ (5:94:1) в качестве элюента, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (28 мг) в виде белого твердого остатка.

МС т/ζ 343 [М+Н]⁺.

- 41 016456

Пример 83.

(18)-1-Метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

Небольшую пробу рацемического 1-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1.4] оксазепино[6,7-е]индола (пример 82) очищали препаративной ВЭЖХ (хиральная колонка О1-Н, 0,46x25 см, 30:70 изо-РгОН: н-гексан), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (0,7 мг) в виде белого твердого остатка.

МС т/ζ 343 [М+Н]⁺.

Пример 84.

(1К)-1-Метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

Небольшую пробу рацемического 1-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1.4] оксазепино[6,7-е]индол (пример 82) очищали препаративной ВЭЖХ (хиральная колонка О1-Н, 0,46x25 см, 30:70 изо-РгОН:н-гексан), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (0,7 мг) в виде белого твердого остатка.

МС т/ζ 343 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 24.

2-{[1-(Фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил]окси}этанамин.

К 1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-олу (промежуточное соединение 8, 8,0 г, 29 ммоль) добавляли 1,1'-азо-бис-(М,М-диметилформамид) (7,6 г, 44 ммоль), трифенилфосфин (15,4 г, 580 ммоль), трет-бутил Ы-(2-гидроксиэтил)карбамат (9,4 г, 58 ммоль) и ЭСМ (200 мл). Реакционную смесь грели при 50°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ТЕА (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и упаривали. Сырое вещество очищали флэшхроматографией на силикагеле (ОСМ:МеОН, 95:5), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (9,6 г).

МС т/ζ 317 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 25.

Ы-(2-{[1-(Фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил]окси}этил)ацетамид.

2-{[1-(Фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил]окси}этанамин (промежуточное соединение 24, 9,6 г, 30 ммоль) в ЭСМ (100 мл) обрабатывали триэтиламином (12,8 мл, 91,0 ммоль) и

4-диметиламинопиридином (1,9 г, 15 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли ацетилхлорид (4,3 мл, 61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и промывали насыщенным водным ЫаНСО₃ (50 мл) и 1 М НС1 (2x50 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄) и концентрировали в вакууме, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (10,3 г).

МС т/ζ 359 [М+Н]⁺.

Пример 85.

1-Метил-8-(фенилсульфонил)-3,8-дигидро-4Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

К Ы-(2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил]окси}этил)ацетамиду (промежуточное соединение 25, 5,0 г, 14 ммоль) в ацетонитриле (7,5 л) добавляли фосфорилхлорид (100 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении, чтобы получить сырое заявленное в заголовке соединение (5,0 г). Небольшое количество сырого вещества очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЯН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (12 мг).

МС т/ζ 341 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 26.

5-Бензилокси-6-фториндол.

Приготавливали согласно Еиг. Ра1. Арр1. ЕР 0505322 В1, 1992.

Промежуточное соединение 27.

Ы-Бензолсульфонил-5-бензилокси-6-фториндол.

К перемешиваемому раствору 5-бензилокси-6-фториндола (промежуточное соединение 26, 2,0 г, 8,3 ммоль) в сухом ОМЕ (30 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,35 г, 8,7 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям бензолсульфонилхлорид (1,17 мл, 9,12 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при 4°С в течение ночи, добавляли каплю метанола и растворитель упаривали. Сырое вещество растворяли в ЭСМ, промывали насыщенным водным ЫаНСО₃, сушили над Мд§О₄, фильтровали и упаривали. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя ОСМ в качестве элюента, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (2,88 г) в виде светло-желтого масла.

МС т/ζ 382 [М+Н]⁺.

- 42 016456

Промежуточное соединение 28.

6-Фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ол.

Добавляли к раствору Ы-бензолсульфонил-5-бензилокси-6-фториндола (промежуточное соединение 27, 250 мг, 6,55 ммоль) в этаноле (100 мл) 10 вес.% Рй/С (250 мг, 0,236 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 2 ч, фильтровали и упаривали. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя 0,5% МеОН/ОСМ в качестве элюента, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (1,79 г) в виде белого твердого остатка.

МС т/ζ 292 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 29.

2-{[6-Фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил]окси}этанамин.

К 6-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-олу (промежуточное соединение 28, 3,0 г, 10 ммоль) добавляли 1,1'-азо-бис-(Ы,Ы-диметилформамид) (3,5 г, 21 ммоль), трифенилфосфин (5,4 г, 21 ммоль), третбутил Ы-(2-гидроксиэтил)карбамат (3,3 г, 21 ммоль) и ЭСМ (20 мл). Смесь грели при 150°С в течение 20 мин в микроволновом нагревателе. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ТЕА (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырое вещество фильтровали через слой силикагеля, используя ЭСМ в качестве элюента. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырое вещество растворяли в этилацетате (10 мл) и при добавлении 1 М НС1 в диэтиловом эфире (20 мл) выпадала НС1соль заявленного в заголовке соединения. Твердый остаток отфильтровывали, растворяли в ЭСМ (100 мл) и органическую фазу промывали насыщенным водным №НСО₃, (40 мл), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (2,0 г).

МС т/ζ 335 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 30.

Ы-(2-{[6-Фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил]окси}этил)ацетамид.

2-{[6-Фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил]окси}этанамин (промежуточное соединение 29, 2,0 г, 6,0 ммоль) в ЭСМ (100 мл) обрабатывали триэтиламином (2,5 мл, 18 ммоль) и

4-диметиламинопиридином (0,37 г, 3,0 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и обрабатывали ацетилхлоридом (0,85 мл, 12 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и промывали насыщенным водным ЫаНСО₃ (40 мл) и 0,5 М НС1 (40 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄) и концентрировали в вакууме, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (2,0 г).

МС т/ζ 377 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 31.

6-Фтор-1-метил-8-(фенилсульфонил)-3,8-дигидро-4Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

К Ы-(2-{[6-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил]окси}этил)ацетамиду (промежуточное соединение 30, 0,020 г, 0,053 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли фосфорилхлорид (0,5 мл) и реакционную смесь грели при 200°С в течение 30 мин в микроволновом нагревателе. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (1 мг).

МС т/ζ 359 [М+Н]⁺.

Пример 86.

6-Фтор-1-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

6-Фтор-1-метил-8-(фенилсульфонил)-3,8-дигидро-4Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол (промежуточное соединение 31, 0,010 г, 0,028 ммоль) растворяли в ЕЮН (2 мл) и добавляли ЫаСЫВН₃ (3,5 мг, 0,056 ммоль). Реакционную смесь грели при 50°С в течение 1 ч. Реакцию прекращали добавлением воды и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (1,2 мг).

МС т/ζ 361 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 32.

2-{[6-Метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил]окси}этанамин.

К 6-метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-олу (промежуточное соединение 15, 2,0 г, 6,6 ммоль) добавляли 1,1'-азо-бис-(Ν,Ν-диметилформамид) (2,3 г, 13 ммоль), трифенилфосфин (3,5 г, 13 ммоль), трет-бутил Ы-(2-гидроксиэтил)карбамат (2,1 г, 13 ммоль) и ЭСМ (40 мл). Смесь грели при 150°С в течение 20 мин в микроволновом нагревателе. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ТЕА (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырое вещество очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя 5% МеОН в ЭСМ в качестве элюента, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (2,53 г).

МС т/ζ 347 [М+Н]⁺.

- 43 016456

Промежуточное соединение 33.

№(2-{[6-Метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил]окси}этил)ацетамид. 2-{[6-Метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил]окси}этанамин (промежуточное соединение 32. 2.0 г. 5.8 ммоль) в ЭСМ (100 мл) обрабатывали триэтиламином (2.4 мл. 17 ммоль) и

4-диметиламинопиридином (0.35 г. 2.9 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли ацетилхлорид (0.82 мл. 12 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. промывали водным насыщенным №НСО₃ (20 мл) и 1 М НС1 (2x20 мл). Органическую фазу сушили (МдЗО₄) и концентрировали в вакууме. чтобы получить заявленное в заголовке соединение (1.2 г).

МС т/ζ 389 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 34.

6-Метокси-1-метил-8-(фенилсульфонил)-3.8-дигидро-4Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индол.

К №(2-{[6-метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил]окси}этил)ацетамиду (промежуточное соединение 33. 0.10 г. 2.7 ммоль). растворенному в ацетонитриле (150 мл). добавляли фосфорилхлорид (2 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 дней. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18. 50 мМ NН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СК). чтобы получить заявленное в заголовке соединение (0.010 г).

МС т/ζ 371 [М+Н]⁺.

Пример 87.

6-Метокси-1-метил-8-(фенилсульфонил)-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индол.

К 6-метокси-1-метил-8-(фенилсульфонил)-3.8-дигидро-4Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индолу (промежуточное соединение 34. 0.010 г. 0.027 ммоль). растворенному в ЕЮН (2 мл). добавляли №1С'^ВН₃ (3.5 мг. 0.054 ммоль) и реакционную смесь грели при 65°С в течение 2 ч. Реакцию прекращали добавлением воды и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18. 50 мМ КН/|НСО₃ рН 10 - СН₃СК). чтобы получить заявленное в заголовке соединение (3.7 мг).

МС т/ζ 373 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 35.

6-Метокси-1-метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индол.

К 6-метокси-1-метил-8-(фенилсульфонил)-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индолу (пример 87. 0.12 г. 0.32 ммоль). растворенному в ЕЮН (20 мл). добавляли 2 М №1ОН (5 мл. 10 ммоль) и реакционную смесь грели при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали ЭСМ (50 мл). Органический слой собирали. сушили (МдЗО₄) и упаривали. чтобы получить заявленное в заголовке соединение (72 мг).

МС т/ζ 233 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 36.

трет-Бутил 6-метокси-1-метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индол-2-карбоксилат.

Ди-трет-бутилдикарбонат (85 мг. 0.39 ммоль) добавляли к раствору 6-метокси-1-метил-1.3.4.8тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индола (промежуточное соединение 35. 72 мг. 0.32 ммоль) в ЭСМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали 1 М №1ОН (5 мл) и органический слой сушили (МдЗО₄) и упаривали. чтобы получить заявленное в заголовке соединение (100 мг).

МС т/ζ 333 [М+Н]⁺.

Пример 88.

8-[(2-Хлорфенил)сульфонил]-6-метокси-1-метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7е]индолтрифторацетат.

трет-Бутил 6-метокси-1-метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 36. 25 мг. 0.059 ммоль) растворяли в ЭМЕ (1 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле. 4.0 мг. 0.15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед добавлением 2-хлорбензолсульфонилхлорида (24 мг. 0.11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли несколько капель воды. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18. 50 мМ КН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СК). чтобы получить трет-бутил 8-[(2-хлорфенил)сульфонил]-6-метокси-1-метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н- [1.4]оксазепино[6.7-е]индол-2-карбоксилат (6 мг). который растворяли в ЭСМ (1 мл) и добавляли ТЕА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и упаривали. чтобы получить заявленное в заголовке соединение (5.8 мг).

МС т/ζ 407 [М+Н]⁺.

- 44 016456

Пример 89.

6-Метокси-1-метил-8-[(2-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индолтрифторацетат.

трет-Бутил 6-метокси-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 36, 25 мг, 0,059 ммоль) растворяли в ЭМР (1 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 4,0 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед добавлением 2-метилбензолсульфонилхлорида (22 мг, 0,113 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуры в течение ночи и добавляли несколько капель воды. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЯН/НСОз рН 10 СН₃СЦ), чтобы получить трет-бутил 6-метокси-1-метил-8-[(2-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (3,3 мг), который растворяли в ЭСМ (1 мл) и добавляли ТРА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и упаривали, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (3,4 мг).

МС т/ζ 387 [М+Н]⁺.

Пример 90.

8-[(2,6-Дифторфенил)сульфонил]-6-метокси-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индолтрифторацетат.

трет-Бутил 6-метокси-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 36, 25 мг, 0,059 ммоль) растворяли в ЭМЕ (1 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 4,0 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед добавлением 2,6-дифторбензолсульфонилхлорида (24,0 мг, 0,113 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли несколько капель воды. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЯН₄НСО₃рН 10 - СН₃СЯ), чтобы получить трет-бутил 8-[(2,6-дифторфенил)сульфонил]-6-метокси-1-метил-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (6,6 мг, 0,013 ммоль), который растворяли в ЭСМ (1 мл) и добавляли ТРА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и упаривали, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (6,8 мг).

МС т/ζ 409 [М+Н]⁺.

Пример 91.

6-Метокси-8-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4] оксазепино [6,7-е] индолтрифторацетат.

трет-Бутил 6-метокси-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 36, 25 мг, 0,059 ммоль) растворяли в ЭМР (1 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 4,0 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед добавлением 2-метокси-5-метилбензолсульфонилхлорида (24,0 мг, 0,113 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли несколько капель воды. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЯН₄НСО₃рН 10 - СН₃СЯ), чтобы получить трет-бутил 6-метокси-8-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (4,4 мг), который растворяли в ЭСМ (1 мл) и добавляли ТРА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и упаривали, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (4,6 мг).

МС т/ζ 417 [М+Н]⁺.

Пример 92.

8-[(2,4-Дихлорфенил)сульфонил]-6-метокси-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индолтрифторацетат.

трет-Бутил 6-метокси-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 36, 25 мг, 0,059 ммоль) растворяли в ЭМР (1 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 4,0 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед добавлением 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида (28 мг, 0,113 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли несколько капель воды. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЯН₄НСО₃ рН 10 СН₃СЯ), чтобы получить трет-бутил 8-[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]-6-метокси-1-метил-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (6 мг), который растворяли в ЭСМ (1 мл), добавляли и ТРА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и упаривали, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (4,2 мг).

МС т/ζ 442 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 37.

2-Метил-Я-(2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил]окси}этил)пропанамид.

2-{[1-(Фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил]окси}этанамин (промежуточное соединение 24, 0,20 г, 0,63 ммоль) в ЭСМ (100 мл) обрабатывали триэтиламином (0,27 мл, 1,9 ммоль) и

4-диметиламинопиридином (39 мг, 0,32 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и обрабатывали изобутирилхлоридом (0,14 г, 0,13 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь

- 45 016456 промывали насыщенным водным №1НСО₃ (50 мл) и 1 М НС1 (2х40 мл). Органическую фазу сушили (Мд8О₄) и концентрировали в вакууме, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (133 мг).

МС т/ζ 387 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 38.

1-Изопропил-8-(фенилсульфонил)-3,8-дигидро-4Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

К 2-метил-Ы-(2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил]окси}этил)пропанамиду (промежуточное соединение 37, 0,13 г, 0,33 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) добавляли фосфорилхлорид (2,5 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь упаривали, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (120 мг).

МС т/ζ 369 [М+Н]⁺.

Пример 93.

1-Изопропил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

К 1 -изопропил-8-(фенилсульфонил)-3,8-дигидро-4Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индолу (промежуточное соединение 38, 120 мг, 0,330 ммоль), растворенному в ЕЮН (5 мл), добавляли УОВН₃ (41 мг, 0,65 ммоль) и реакционную смесь грели при 70°С в течение 30 мин. Реакцию прекращали добавлением воды и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ХН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (35 мг).

МС т/ζ 371 [М+Н]⁺.

Пример 94.

1-Изопропил-2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол.

1-Изопропил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол (пример 93, 25 мг, 0,068 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл) и добавляли формальдегид (37 вес.% в Н2О, 0,090 мл, 1,1 ммоль) с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (72 мг, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЯН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (1,4 мг).

МС т/ζ 385 [М+Н]⁺.

Пример 95.

1,2-Диметил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индолтрифторацетат. 1-Метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол (пример 82, 15 мг, 0,044 ммоль) растворяли в ТНЕ (2 мл) и добавляли формальдегид (37 вес.% в Н₂О, 0,090 мл, 1,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин перед добавлением триацетоксиборгидрида натрия (0,010 г, 0,048 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, упаривали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя МеОНЮСМ^ЕЬ, (5:94:1) в качестве элюента, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (9,2 мг) в виде бесцветной жидкости.

МС т/ζ 357 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 39.

Ы-(2-{[3-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил]окси}этил)ацетамид.

N08 (0,42 г, 3,2 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору Ν-(2-{[1(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил]окси}этил)ацетамида (промежуточное соединение 25, 0,95 г,

2,6 ммоль) в ТНЕ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 6 ч. Реакционную смесь упаривали и сырое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя 3% МеОН в ЭСМ в качестве элюента, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (1,11 г) в виде белого твердого остатка.

МС т/ζ 393 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 40.

10-Хлор-1-метил-3,8-дигидро-4Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

№(2-{[3-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил]окси}этил)ацетамид (промежуточное соединение 39, 1,07 г, 2,73 ммоль, приблизительно 80% чистоты) в ЕЮН (25 мл) и 2 М №ЮН (5 мл) смешивали и грели при 75°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу сушили (Мд8О₄) и упаривали, чтобы получить сырое вещество (0,287 г) в виде бесцветного масла. Сырое вещество (0,250 г, 0,979 ммоль) растворяли в ΜеСN (20 мл) и добавляли РОС1₃. Реакционную смесь грели при 120°С в течение 15 мин в микроволновом нагревателе и упаривали. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ NΗ₄ΗСΟ₃ рН 10 - СН₃С№), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (99,7 мг) в виде белого твердого остатка.

МС т/ζ 235 [М+Н]⁺.

Пример 96.

10-Хлор-1-метил-8-(фенилсульфонил)-3,8-дигидро-4Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

К 10-хлор-1-метил-3,8-дигидро-4Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индолу (промежуточное соединение 40, 45 мг, 0,19 ммоль) и бензолсульфонилхлориду (74 мкл, 0,58 ммоль) в ОМЕ (3 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 38 мг, 0,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной

- 46 016456 температуре в течение 10 мин перед добавлением по каплям воды. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ХН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (15 мг) в виде красного твердого остатка.

МС т/ζ 375 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 41.

трет-Бутил 1 -метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол-2карбоксилат.

Ди-трет-бутилдикарбонат (3,5 г, 16 ммоль) добавляли к раствору 1-метил-8-(фенилсульфонил)1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола (пример 82, 5,0 г, 15 ммоль) в ЭСМ (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и промывали 1 М ЫаОН (100 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (2,88 г).

МС т/ζ 443 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 42.

трет-Бутил 1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол-2-карбоксилат.

К трет-бутил 1 -метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е] индол-2карбоксилату (промежуточное соединение 41, 1,5 г, 3,4 ммоль), растворенному в ЕЮН (50 мл), добавляли 2 М ЫаОН (10 мл, 20 ммоль) и реакционную смесь грели при 70°С в течение 2 ч. Удаляли при пониженном давлении ЕЮН и водную фазу экстрагировали ЭСМ (2x100 мл). Органический слой собирали, сушили (Мд§О₄) и упаривали, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (0,98 г) в виде желтого твердого остатка.

МС т/ζ 303 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 43.

трет-Бутил 10-хлор-1 -метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол-2-карбоксилат.

Ν-Хлорсукцинимид (13 мг, 0,10 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 1-метил-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 42, 0,030 г, 0,099 ммоль) в ТНР (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали и сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ NН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЦ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (17,5 мг) в виде белого твердого остатка.

МС т/ζ 337 [М+Н]⁺.

Пример 97.

10-Хлор-1-метил-8-(пиридин-3-илсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индолбис-(трифторацетат).

трет-Бутил 10-хлор-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 43, 77 мг, 0,23 ммоль) растворяли в ЭСМ (6 мл) и добавляли 2 М №ЮН (0,25 мл, 0,50 ммоль), гидросульфат тетрабутиламмония (15,5 мг, 0,046 ммоль) и пиридин-3сульфонилхлорид (98,0 мг, 0,458 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органический слой отделяли и концентрировали до приблизительно 2 мл. Добавляли ТРА (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и упаривали. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8, 0,1% ТРА - СН₃СЦ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде коричневого масла (16,8 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 378 [М+Н]⁺.

Пример 98.

10-Хлор-1-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7е]индолтрифторацетат.

Добавляли к трет-бутил 10-хлор-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2карбоксилату (промежуточное соединение 43, 18 мг, 0,050 ммоль) и бензолсульфонилхлориду (0,030 мл, 0,23 ммоль) в ЭМЕ (2 мл) гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,010 г, 0,42 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли к реакционной смеси ТРА (0,50 мл) и растворитель упаривали. Остаток растворяли в ЭСМ (1 мл) и добавляли ТРА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и упаривали. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8, 0,1% ТРА - СН₃СЦ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (16,8 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 377 [М+Н]⁺.

Пример 99. 10-Хлор-1,2-диметил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол.

10-Хлор-1-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7е]индолтрифторацетат (пример 98, 59 мг, 0,15 ммоль) в МеОН (1 мл) превращали в свободный амин с помощью РЬ-НСО₃ МР 8РЕ (ро1утег 1аЬога1опе5) колонки. Добавляли к раствору свободного амина

- 47 016456 (0,15 ммоль) в ТНЕ (1 мл) формальдегид (37 вес.% в Н₂0, 0,20 мл, 2,4 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли триацетоксиборгидрид натрия (26 мг, 0,12 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин и упаривали. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (Х1егга С18, 10 мМ ΝΗ/Ρ^β рН 10 - СН₃С№), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (28,9 мг).

МС т/ζ 391 [М+Н]⁺.

Пример 100.

10-Хлор-8-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1 -метил- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4] оксазепино [6,7-е] индол.

Добавляли к раствору 6-метокси-м-толуолсульфонилхлорида (98,3 мг, 0,445 ммоль) и трет-бутил 10-хлор-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 43, 50,0 мг, 0,148 ммоль) в ΌΜΕ (2 мл) при комнатной температуре гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,74 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин перед добавлением воды (5 мл) и водный слой экстрагировали ЭСМ. Большую часть органических растворителей упаривали и остаток растворяли в ЭСМ (1 мл) и добавляли ТЕА (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители упаривали и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (Х1егга С18, 10 мМ ΝΉ^^β рН 10 - СН₃С№), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (16,8 мг).

МС т/ζ 421 [М+Н]⁺.

Пример 101.

10-Хлор-8-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил] - 1,2-диметил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4] оксазепино [6,7-е] индолтрифторацетат.

Добавляли к раствору 10-хлор-8-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола (пример 100, 12 мг, 0,029 ммоль) в ТНЕ (1 мл) формальдегид (37 вес.% в Н₂0, 0,20 мл, 2,4 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли тригидроксиборгидрид натрия (9,2 мг, 0,043 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин и упаривали. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8, 0,1% ТЕА - СН₃С№), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (12,7 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 435 [М+Н]⁺.

Пример 102.

10-Хлор-8-[(2-фторфенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индолтрифторацетат.

Добавляли при комнатной температуре к раствору 2-фторбензол-1-сульфонилхлорида (86,7 мг, 0,445 ммоль) и трет-бутил 10-хлор-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2карбоксилата (промежуточное соединение 43, 50,0 мг, 0,15 ммоль) в ΌΜΕ (2 мл) гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,74 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин перед добавлением воды (5 мл) и водный слой экстрагировали ЭСМ. Большую часть органических растворителей упаривали и остаток растворяли в ЭСМ (1 мл) и добавляли ТЕА (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители упаривали и сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8, 0,1% ТЕА - СН₃С№), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (18 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 395 [М+Н]⁺.

Пример 103.

10-Хлор-8-[(2-фторфенил)сульфонил]-1,2-диметил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индолтрифторацетат.

10-Хлор-8-[(2-фторфенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индолтрифторацетат (пример 102, 12,5, 0,025 ммоль) в Ме0Н (1 мл) превращали в свободный амин, используя РЬ-НС0₃ МР 8РЕ колонку. Добавляли к раствору свободного амина (0,025 ммоль) в ТНЕ (1 мл) формальдегид (37 вес.% в Н₂О, 0,20 мл, 2,4 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли триацетоксиборгидрид натрия (10 мг, 0,047 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин и упаривали. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8, 0,1% ТЕА - СН₃С№), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы (11,2 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 409 [М+Н]⁺.

Пример 104.

10-Хлор-8-[(3-фторфенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индолтрифторацетат.

Добавляли при комнатной температуре к раствору 3-фторбензол-1-сульфонилхлорида (86,7 мг, 0,445 ммоль) и трет-бутил 10-хлор-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2карбоксилата (промежуточное соединение 43, 50,0 мг, 0,15 ммоль) в ОМЕ (2 мл) гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,74 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин перед добавлением воды

- 48 016456 (5 мл) и водный слой экстрагировали ЭСМ. Большую часть органических растворителей упаривали и остаток растворяли в ЭСМ (1 мл) и добавляли ТЕА (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители упаривали и сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8, 0,1% ТЕА - СН₃С№), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде коричневого твердого остатка (18,5 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 395 [М+Н]⁺.

Пример 105.

10-Хлор-8-[(3-фторфенил)сульфонил]-1,2-диметил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индолтрифторацетат.

10-Хлор-8-[(3-фторфенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е] индолтрифторацетат (пример 104, 11,8 мг, 0,023 ммоль) превращали в свободный амин, используя РЬ-НСО₃ МР 8РЕ колонку. Добавляли к раствору свободного амина (0,023 ммоль) в ТНЕ (1 мл) формальдегид (37 вес.% в Н₂О, 0,20 мл, 2,4 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли триацетоксиборгидрид натрия (10 мг, 0,047 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин и упаривали. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8, 0,1% ТЕА - СН₃С№), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы (8,2 мг) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 409 [М+Н]⁺.

Пример 106.

1-Метил-8-(пиридин-3-илсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-бис(трифторацетат).

К раствору трет-бутил 1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 42, 0,030 г, 0,098 ммоль) в ЭСМ (2 мл) добавляли тетрабутиламмонийгидросульфат (6,4 мг, 0,020 ммоль), 2 М №ЮН (0,2 мл, 0,4 ммоль) и гидрохлорид пиридин-3сульфонилхлорида (35 мг, 0,20 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли к смеси большее количество 2 М №ЮН (1 мл, 2 ммоль) с последующим добавлением сульфонилхлорида (17 мг, 0,10 ммоль) каждый час в течение 4 ч (всего 103 мг). Добавляли воду (10 мл) и водную фазу промывали СНС1₃ (2х) и объединенные органические слои упаривали при пониженном давлении. К полученному в результате маслу добавляли ТЕА/ЭСМ 50/50 (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8, 0,1% ТЕА - СН₃С№), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (7,4 мг) в виде бис-(трифторацетатной) соли.

МС т/ζ 344 [М+Н]⁺.

Пример 107.

8-[(2-Хлорфенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индолтрифторацетат.

трет-Бутил 1 -метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 42, 25 мг, 0,083 ммоль) растворяли в ОМЕ (1 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 4,0 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед добавлением 2-хлорбензолсульфонилхлорида (26,0 мг, 0,125 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию прекращали добавлением воды и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ NН₄НСО₃ рН 10 - СН₃С№), чтобы получить Ьос-защищенное промежуточное соединение в виде белого твердого остатка (23 мг), которое растворяли в ЭСМ (1 мл) и добавляли ТЕА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8, 0,1% ТЕА - СН₃С№), чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (0,010 г) в виде трифторацетатной соли.

МС т/ζ 377 [М+Н]⁺.

Пример 108.

1-Метил-8-[(2-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол. трет-Бутил 1 -метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 42, 25 мг, 0,083 ммоль) растворяли в ОМЕ (1 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 4,0 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед добавлением 2-метилбензолсульфонилхлорида (22 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию прекращали добавлением воды и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ NН₄НСО₃ рН 10 - СН₃С№), чтобы получить трет-бутил 1-метил-8-[(2-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (21 мг), который растворяли в ЭСМ (1 мл) и добавляли ТЕА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (АСЕ С8, 0,1% ТЕА СН₃С№), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (1,1 мг) в виде белого твердого остатка.

МС т/ζ 357 [М+Н]⁺.

- 49 016456

Пример 109.

8-[(2,6-Дифторфенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол.

трет-Бутил 1 -метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 42, 25 мг, 0,083 ммоль) растворяли в ИМБ (1 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 4,0 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед добавлением 2,6-дифторбензолсульфонилхлорида (26 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию прекращали добавлением воды и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить трет-бутил 8-[(2,6-дифторфенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (17 мг), который растворяли в ИСМ (1 мл) и добавляли ТБА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (6 мг).

МС т/ζ 379 [М+Н]⁺.

Пример 110.

8-[(2,4-Дихлорфенил)сульфонил]-1 -метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол.

трет-Бутил 1 -метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 42, 25 мг, 0,083 ммоль) растворяли в ИМБ (1 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 4,0 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед добавлением 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида (28 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию прекращали добавлением воды и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить трет-бутил 8-[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (2 мг), который растворяли в ИСМ (1 мл) и добавляли ТБА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (0,7 мг).

МС т/ζ 412 [М+Н]⁺.

Пример 111.

8-[(2-Метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол.

трет-Бутил 1 -метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 42, 25 мг, 0,083 ммоль) растворяли в ИМБ (1 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 4,0 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед добавлением 2-метокси-5-метилбензолсульфонилхлорида (25 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию прекращали добавлением воды и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить трет-бутил 8-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол-2-карбоксилат (7 мг), который растворяли в ИСМ (1 мл) и добавляли ТБА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (2 мг).

МС т/ζ 387 [М+Н]⁺.

Пример 112.

8-[(2-Метокси-4-метилфенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол.

трет-Бутил 1 -метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 42, 25 мг, 0,083 ммоль) растворяли в ИМБ (1 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 4,0 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед добавлением 2-метокси-4-метилбензолсульфонилхлорида (25 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию прекращали добавлением воды и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить трет-бутил 8-[(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (21 мг), который растворяли в ИСМ (1 мл) и добавляли ТБА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (7 мг).

МС т/ζ 387 [М+Н]⁺.

- 50 016456

Пример 113. 8-[(2,5-Диметил-3-тиенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4] оксазепино [6,7-е] индол.

трет-Бутил 1 -метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 42, 25 мг, 0,083 ммоль) растворяли в ΌΜΕ (1 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 4,0 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед добавлением 2,5-диметил-3-тиенилсульфонилхлорида (24 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию прекращали добавлением воды и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ МН₄НСО₃ рН 10 ΟΉ,Ο'Ν). чтобы получить трет-бутил 8-[(2,5-диметил-3-тиенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (6 мг), который растворяли в ΌΟΜ (1 мл) и добавляли ТЕЛ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ МН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЦ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (4 мг).

МС т/ζ 377 [М+Н]⁺.

Пример 114. 8-[(2,5-Диметил-3-фурил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4] оксазепино [6,7-е] индол.

трет-Бутил 1 -метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 42, 25 мг, 0,083 ммоль) растворяли в ΌΜΕ (1 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 4,0 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед добавлением 2,5-диметил-3-фурансульфонилхлорида (22 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию прекращали добавлением воды и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ МН₄НСО₃ рН 10 СН₃СЦ), чтобы получить трет-бутил 8-[(2,5-диметил-3-фурил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (19 мг), который растворяли в ΩΕΜ (1 мл) и добавляли ТЕА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ МН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЦ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (2 мг).

МС т/ζ 361 [М+Н]⁺.

Пример 115.

1-Метил-8-(2-тиенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол.

трет-Бутил 1 -метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 42, 25 мг, 0,083 ммоль) растворяли в ΌΜΕ (1 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 4,0 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед добавлением 2-тиофенсульфонилхлорида (21 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию прекращали добавлением воды и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ МН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЦ), чтобы получить трет-бутил 1-метил-8-(2-тиенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индол-2-карбоксилат (14 мг), который растворяли в ΩΕΜ (1 мл) и добавляли ТЕА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырое вещество очищали препаративной препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ МН₄НСО₃рН 10 - СН₃СЦ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (5 мг).

МС т/ζ 349 [М+Н]⁺.

Пример 116.

1-Метил-8-[(5-метилизоксазол-4-ил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол. трет-Бутил 1 -метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 42, 25 мг, 0,083 ммоль) растворяли в ΌΜΕ (1 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 4,0 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед добавлением 5-метил-4-изоксазолсульфонилхлорида (21 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию прекращали добавлением воды и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ МН₄НСО₃ рН 10 СН₃СЦ), чтобы получить трет-бутил 1-метил-8-[(5-метилизоксазол-4-ил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (0,010 г), который растворяли в ΩΕΜ (1 мл) и добавляли ТЕА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ МН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЦ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (1 мг).

МС т/ζ 348 [М+Н]⁺.

- 51 016456

Пример 117.

8-[(1,2-Диметил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]-1 -метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7е]индол.

трет-Бутил 1 -метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 42, 25 мг, 0,083 ммоль) растворяли в ОМЕ (1 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 4,0 мг, 0,17 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед добавлением 1,2-диметилимидазол-4-сульфонилхлорида (22 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию прекращали добавлением воды и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЫН₄НСО₃ рН 10 СН₃СЫ), чтобы получить трет-бутил 8-[(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-2-карбоксилат (5 мг), который растворяли в ЬСМ (1 мл) и добавляли ТЕА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (ХТегга С18, 50 мМ ЯН₄НСО₃ рН 10 - СН₃СЫ), чтобы получить заявленное в заголовке соединение (2 мг).

МС т/ζ 361 [М+Н]⁺.

Биологические испытания.

Способность соединения согласно данному изобретению связываться с 5-НТ6 рецептором и быть фармацевтически пригодным можно определить, используя ίη νίνο и ίη νίίτο испытания, известные в данной области техники.

(а) Испытание на связывание с 5-НТ₆ рецептором.

Эксперименты на сродство к связыванию для человеческого 5-НТ₆ рецептора проводили в НЕК-293 клетках, трансфицированных 5-НТ₆ рецептором, используя [³Н]-Ь8И в качестве меченого лиганда согласно общему способу, как описано Воезз Е.С. еί а1. №игорЬагтасо1оду. 36(4/5), 713-720, 1997.

Материалы.

Клеточная культура.

НЕК-293 клеточную линию, трансфицированную человеческим 5-НТ₆ рецептором, выращивали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, содержащей 5% диализированную фетальную бычью сыворотку (С1Ьсо ВКЬ 10106-169), 0,5 мМ пируват натрия и 400 мкг/мл Сепейсш (С-418) (С1Ьсо ВКЬ 10131-019). Клетки пересевали 1:10, дважды в неделю.

Химические реагенты.

Радиолигандный [³Н] Ь8И 60-240 Ки/ммоль, полученный у Атегзйат РНагтас/а Вю1ес11 (ВисктдйатвЫге, Епд1апб), растворяли в этаноле и хранили при -20°С. Соединения растворяли в 100% ИМ8О и разбавляли буфером для связывания.

Одноразовая тара.

Соединения разбавляли в СоДаг 96-луночных полипропиленовых плашках с У-дном (Согшпд 1пс. СоДаг ΝΥ, И8А). Образцы выдерживали в Раскагб ОрНркйе (Раскагб 1п81гитеп18 В.У., Сгошпдеп, ТЬе ЫеШег1апбз). Суммарное количество добавленного радиолиганда измеряли в Раскагб 24-луночных Вагех плашках (Раскагб 1п51гшпеп18 В.У., Сгошпдеп, ТЬе №Шег1апбз) в присутствии Мкгозай™ 20 сцинтилляционной жидкости (Раскагб Вшзаепсе, Мепбеп, СТ, И8А).

Буфер.

Буфер для связывания состоял из 20 мМ НЕРЕ8, 150 мМ ЫаС1, 10 мМ МдС1₂ и 1 мМ ЕИТА, рН 7,4. Способы.

Приготовление мембран.

Клетки выращивали до приблизительно 90% конфлюентности на 24,5x24,5 мм чашках для культивирования. Среду отсасывали и после промывания ледяным РВ8 клетки счищали, используя 25 мл Тпз буфер (50 мМ ТП8-НС1, 1 мМ ЕИТА, 1 мМ ЕСТА, рН 7,4) и стеклянный скребок. Затем клетки разрушали с помощью Ро1у1гоп гомогенизатора и оставшиеся твердые частицы удаляли низкоскоростным центрифугированием, 1000хд в течение 5 мин. Наконец, мембраны собирали высокоскоростным центрифугированием (20000хд), суспендировали в буфере для связывания и замораживали в аликвотах при -70°С.

Связывание радиолиганда.

Замороженные клеточные мембраны растапливали, сразу же повторно гомогенизировали с помощью Ро1у1гоп гомогенизатора и объединяли с 8РА зернами агглютинина из проростков пшеницы (Ашегзйаш ЬгГе 8с1епсез, СагбгГГ, Епд1апб) в течение 30 мин при непрерывном встряхивании пробирок. После объединения зерна центрифугировали в течение 10 мин при 1000 д и впоследствии суспендировали в 20 мл буфера для связывания на 96-луночный планшет. Затем вызывали реакцию связывания добавлением радиолиганда и испытуемых соединений к суспензии, содержащей мембраны и зерна. После выдерживания при комнатной температуре испытуемые плашки подвергали сцинтилляционным измерениям.

Следовали оригинальному 8РА способу, за исключением того, что мембраны приготавливали из НЕК-293 клеток, экспрессирующих человеческий 5-НТ₆ рецептор, вместо НеЬа клеток (ИшЬ И.М., 2а\уог8к| Р.С., С111 С.8., 8с111ас111ег 8.К., Ьа\\ъоп С.Е., διηίΐΐι М.А. Уа11ба(1оп оГ Нитап 5-НТ₆ гесерЮгз

- 52 016456 ехргеззеб ίη Нека се11 шешЪгапез: закигакюп Ыпбтд 8киб1е8, рйагшасо1од1са1 ргокйез ок зкапбагб СИ8 адепкз и 8рА беуе1ортепк (ТРе Ирщйп Сотрапу Тесйшса1 Керогк 7295-95-064, 1995; 27 БесетЪег). Специфическое связывание [³Η]-Ε8Ό было насыщаемым, тогда как неспецифическое связывание увеличивалось линейно по мере увеличения концентрации добавляемого радиолиганда. [³Η]-Ε8Ό связывалась с высоким сродством с 5-НТ₆ рецепторами. Величину К_б вычисляли до 2,6±0,2 нМ на основании четырех отдельных экспериментов.

Суммарное связывание при 3 нМ [³Η]-Ε8Ό, концентрация радиолиганда, используемая в экспериментах на конкуренцию, было обычно 6000 распадов в минуту, и специфическое связывание составляло более чем 70%. 5-НТ вызывал зависящее от концентрации ингибирование [³Η]-Ε8Ό связывания со средней суммарной величиной К] 236 нМ, при испытании на двух различных приготовлениях мембран. Дисперсия между испытаниями при трех экспериментах показывала СУ 10% со средними К] величинами 173 нМ (8Ό 30) и коэффициент Хилла 0,94 (8Ό 0,09). Дисперсия внутри испытания была 3% (п=4). Все немеченые лиганды вытесняли [³Н]-Ь8О из специфического связывания способом, зависящим от концентрации, тем не менее с различной эффективностью. Ранговый порядок сродства к 5-НТ₆ рецептору эталонных соединений был метиотепин (К] 2 нМ) > миансерин (190 нМ) = 5-НТ (236 нМ) > метисергид (482 нМ) > месулергин (1970 нМ).

Определение белка.

Концентрации белка определяли ВюКаб Ргокет Аззау (Вгабкогб Μ.Μ. А гар1б апб зепыбуе текКоб ког кРе циапШаРоп ок ппсгоцгат циапРРез ок ргокет икбтте кРе ргтс1р1е ок ргокет-буе Ътбте. Апа1. ВюсРет. 1976; 72:248-54). В качестве стандарта использовали бычий сывороточный альбумин.

Сцинтилляционное измерение.

Радиоактивность измеряли в Раскагб ТорСоипк™ сцинтилляционном счетчике (Раскагб кпзкгитепкз, Μе^^άеп, СТ, И8А) при эффективности счета приблизительно 20%. Эффективность счета определяли в отдельных группах экспериментов.

Эксперименты на насыщение.

По меньшей мере 6 концентраций в двух экземплярах радиолиганда (0,1-20 нМ [³Η]-Ε8Ό) использовали в экспериментах на насыщение. Специфическое связывание вычисляли как разность между суммарным связыванием и неспецифическим связыванием, которое определяли как связывание радиолиганда в присутствии 5 мкМ лисурида. Втах и константу диссоциации (Кб) определяли, используя нелинейный регрессионный анализ, используя уравнение 1

В шах - Ви у ~ -----Ви + Κά (уравнение 1) где Ь_и представляет несвязанную концентрацию радиолиганда;

у представляет общее число связей.

Эксперименты на конкуренцию.

Суммарное и неспецифическое связывание радиолиганда определяли в восьми репликах каждого. Образцы, содержащие испытуемое соединение, использовали в двух экземплярах при 11 концентрациях. Инкубирования осуществляли при комнатной температуре в течение 3 ч. Величину 1С₅₀, т.е. концентрацию испытуемого соединения, которая ингибирует 50% специфического связывания радиолиганда, определяли с помощью нелинейного регрессионного анализа и величину К] вычисляли, используя уравнение 2 [СРепд У.С. Вюскет. Ркагтасок 22, 3099-3108, 1973].

& (уравнение 2) к = концентрация радиолиганда;

Кб = сродство радиолиганда.

(Ъ) Испытание на внутреннюю активность 5-НТ₆.

Антагонисты человеческого 5-НТ₆ рецептора характеризуются измеримым ингибированием 5-НТиндуцированного увеличения сАМР в ΗΕК 293 клетках, экспрессирующих человеческий 5-НТ₆ рецептор (см. Воезз ек а1. (1997), Nеи^оρка^шасо1оду. 36: 713-720). Вкратце, №^293/5-4^ клетки засевали в 96-луночных планшетах, покрытых полилизином, при плотности 25000 на лунку и выращивали в ΌΜΕΜ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) (без фенолового красного), содержащей 5% диализированную эмбриональную бычью сыворотку, в течение 48 ч при 37°С в 5% СО₂ инкубаторе. Затем среду отсасывали и заменяли 0,1 мл средой для испытания (сбалансированный солевой раствор Хенкса, содержащий 20 мМ ΗΕРΕ8, 1,5 мМ изобутилметилксантина и 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина). После добавления испытуемых соединений, 50 мкл, растворенных в среде для испытания, клетки выдерживали в течение 10 мин при 37°С в 5% СО2 инкубаторе. Среду снова отсасывали и определяли содержание сАМР, используя радиоактивный сАМР набор (АтегзКат РКагтасэа ВюкесР, В10ТКАК КРА559). Активность антагонистов определяли количественно определением концентрации, которая вызывает 50% ингибирование 5-НТ (при [5-НТ]=8*ЕС₅₀), вызываемое ингибированием сАМР, используя формулу 1С50,согг=1С50/(1 + [5-НТ]/ЕС50).

- 53 016456

Соединения данного изобретения обладают избирательным сродством к человеческим 5-НТ₆ рецепторам с величинами К; и 1С₅₀._СОГг от 0.5 нМ до 5 мкМ или показывают % ингибирования [³Н]-Ь8О>20% при 50 нМ и являются антагонистами. агонистами или частичными агонистами человеческого 5-НТ6 рецептора (см. табл. II и III). Соединения проявляют хорошую селективность к человеческим 5-НТщ. 5-НТ1_Ь. 5-НТ_2а. 5-НТ_2Ь и 5-НТ_2с рецепторам.

(с) Испытание ΐη νίνο на снижение потребления пищи.

Для рассмотрения серотонина и потребления пищи. см. В1ипбе11. ГЕ. апб На1Гогб. 1.С.О. (1998). 8его1ошп апб Арре111е КедЫайоп. Iтр11са(1опь Гог 1Ье Рйагтасо1о§1са1 Тгеа1теп1 οί ОЬезйу. С\к Игидз 9:473-495.

Тучных мышей (оЬ/оЬ). выбирали в качестве первичной животной модели для отбора. поскольку эта мутантная мышь потребляет большое количество еды. приводящее в результате к интенсивному сигналу по отношению к шуму. Для дополнительного обоснования и сравнения действительных данных действие соединений на потребление пищи также исследовали на мышах дикого типа (С57В1./6.1). Фиксировали количество пищи. потребленной в течение 15 ч введения соединений.

Использовали во всех исследованиях 8-9-недельные мужские особи мышей (тучных С57ВЕ/61Вот-Ьер^оЬ и тощих дикого типа С57ВЬ/61 Вот; Вотйойздаагб. Оептагк) со средним весом тела 50 г (тучные) и 25 г (тощие). Животных содержали отдельно в клетках при 23±1°С. 40-60% влажности и обеспечивали их свободным доступом к воде и стандартной лабораторной пищей. Устанавливали 12/12-часовой цикл дня и ночи с выключением света в 5 р.т. Животных откармливали. по меньшей мере. одну неделю перед началом исследования. Испытуемые соединения растворяли в растворителе. подходящем для каждого конкретного соединения. таком как циклодекстрин. циклодекстрин/метансульфокислота. полиэтиленгликоль/метансульфокислота. соляной раствор. Для каждого исследования приготавливали растворы. Использовали дозы 30. 50 и 100 мг кг^-1 дней^-1. Испытуемые соединения были аналитической чистоты.

Животных взвешивали в начале испытания и располагали в случайном порядке в зависимости от веса тела. Использовали осмотические мининасосы Айе1 (Мобе1 200 ГО; скорость введения 8 мкл/ч) и заполняли их в основном. как рекомендовано в руководстве по техническому обслуживанию А1х.е! (Ака 8с1епййс Ргобис18. 1997; ТЬееицез. Р. апб Уат. 86. Апп. Вютеб. Епд. 4(4). 343-353. 1976). Использовали непрерывное подкожное 24-часовое введение. Мининасосы наполняли как различными концентрациями испытуемых соединений. растворенных в среде. так и только одной средой и выдерживали в среде. предварительно нагретой до 37°С (приблизительно 1 ч). Мининасосы имплантировали подкожно в шейноспинную область при короткодействующей анестезии (метофан/энфлуран). Данная хирургическая процедура продолжалась приблизительно 5 мин.

Вес брикетов с едой измеряли в 5 р.т. и в 8 р.т. в течение 2 дней до (базисная линия) и одного дня после имплантации осмотических мининасосов. Взвешивание проводили с помощью весов МеИ1ег То1ебо РК 5002. оснащенных компьютером. Делали поправки на случайные потери. В конце исследования животных умерщвляли скручиванием шеи и кровь. собранную из туловища. отбирали для дальнейших анализов концентрации лекарственного средства в плазме крови.

Белки образцов плазмы крови высаживали метанолом. центрифугировали и надосадочную жидкость переносили в ВЭЖХ пробирки и вводили в систему - жидкостная хроматография/массспектрометрия. Масс-спектрометр устанавливали в режиме электроспрей ионизации положительных ионов и мониторинга множественных реакций. Использовали линейный регрессионный анализ стандартов. проходящих через нулевую точку. чтобы вычислить концентрации неизвестных образцов.

- 54 016456

Потребление пищи в течение 15 ч измеряли в течение трех последующих дней и получали процент величин базального уровня для каждого животного, исходя из дня перед и после обработки. Величины выражали как среднее арифметическое ±8Ό и ±8ЕМ для восьми животных на дозовую группу. Статистическую оценку проводили с помощью однофакторного дисперсионного анализа Крускал-Уоллиса, используя величины базального уровня. Если статистическая значимость достигала уровня р<0,05, проводили и-тест Манна-Уитни для статистического сравнения контрольной группы и группы лечения.

Claims

1. Соединение формулы (I)

№ К⁵ -б' У- -К⁴ % А V к² (1) О

в которой К¹ выбирают из фенила, нафтила, пиридинила, изоксазолила, имидазолила,

(a) галогена, (b) С_1-3 алкила, (c) фтор-С1_-3алкила, (й) С1_-3алкокси, (е) фтор-С1_-3алкокси, (ί) С]_-3алкилсульфонила, (д) -СЫ и (1) фенила;

К² представляет водород, галоген, С1-3алкил, С1-3алкокси;

К³ представляет водород, галоген, С1_-3алкил, 1-гидрокси-С1_-3алкил, С1_-3алкилкарбонил или циклопропилгидрокси-С1-3алкил;

К⁴ выбирают из водорода или С1-3алкила;

К⁵ выбирают из водорода, С1-3алкила или фтор-С1-3алкила;

К⁶ представляет водород;

К⁸ представляет водород или

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где

К¹ выбирают из фенила, нафтила, пиридинила, изоксазолила, имидазолила, 1,4-бензодиоксинила, бензофуранила, фуранила, 1,3-бензотиазолила, хроманила, тиенила и бензотиенила, каждый из которых необязательно независимо замещен в одном или двух положениях заместителем, выбранным из:

(a) фтора, (b) хлора, (c) С1-3алкила, (й) трифторметила, (е) метокси, (ί) трифторметокси, (д) метилсульфонила, (1) -СЫ и (ΐ) фенила;

К⁵ выбирают из водорода, метила, этила, изопропила и 2-фторэт-1-ила или

К⁶ представляет водород;

К⁸ представляет водород или

- 55 016456

3. Соединение по п.1 или 2, где

К¹ выбирают из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, 3-пиридинила, 4-изоксазолила, 4-имидазолила,

1,4-бензодиоксин-6-ила, 2-бензофуранила, 3-фурила, 1,3-бензотиазол-6-ила, 6-хроменила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-бензотиенила и 3-бензотиенила, каждый из которых необязательно независимо замещен в соответствии с п.1 или 2.

4. Соединение по п.3, которое выбирают из

2,5-метилен-9-(фенилсульфонил)-1,2,3,4,5,9-гексагидро[1,5]оксазоцино[3,2-е]индола;

2,4-диметил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

2-изопропил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

2-этил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

8-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илсульфонил)-2-метил- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1.4] оксазепино [6,7-е] индола;

8-[(3,4-диметоксифенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 8-(1-бензофуран-2-илсульфонил)-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 8-[(2,5-диметил-3-фурил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 8-(1,3-бензотиазол-6-илсульфонил)-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

2-метил-8-{[4-(метилсульфонил)фенил]сульфонил}-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индола;

8-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

8-[(2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-6-ил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1.4] оксазепино[6,7-е]индола;

8-[(2-хлор-4-фторфенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

8-[(3,4-дихлорфенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

8-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

8-[(2,6-дифторфенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

2-метил-8-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индола;

2-метил-8-(2-нафтилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

8-[(3-хлор-4-метилфенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

8-[(4,5-дихлор-2-тиенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

8-[(5-хлор-3 -метил-1 -бензотиен-2-ил)сульфонил]-2-метил- 1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

8-[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

8-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индола;

2-метил-8-(2-тиенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

2-метил-8-[(4-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

8-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индола;

8-[(3-фтор-4-метилфенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

8-(1 -бензотиен-3-илсульфонил)-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индола;

8- [(4-метоксифенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

2-метил-8-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индола;

2- метил-8-[(4-пропилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индола;

3- хлор-4-[(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-8Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-8ил)сульфонил]бензонитрила;

8- [(2,5-диметил-3-тиенил)сульфонил]-2-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индола;

2-[(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-8Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индол-8-ил)сульфонил]бензонитрила;

2-метил-1-[2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-9ил]пропан-1-она;

1- [2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-9-ил]этанона;

9- хлор-2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

2- [2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-9-ил]пропан-2-ола;

циклопропил[2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-9ил]метанола;

1-[2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-9-ил]этанола;

10- хлор-2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

(7аК)-3-(фенилсульфонил)-3,7а,8,9,10,12-гексагидро-7Н-пиррол[2',1':3,4][1,4]оксазепино[6,7е]индола;

(7а8)-3-(фенилсульфонил)-3,7а,8,9,10,12-гексагидро-7Н-пиррол[2',1':3,4][1,4]оксазепино[6,7- 56 016456

е]индола;

(38)-3-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; (38)-2,3-диметил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 2,7-диметил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 6-метокси-2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индола; 8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

2- (2-фторэтил)-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 8-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 8-[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 8-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 8-[(3,4-диметоксифенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 8-(2-нафтилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индола;

8-[(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 8-[(4-пропилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 8-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 8-(1-бензофуран-2-илсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 8-[(2,5-диметил-3-тиенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 8-[(3-фтор-4-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 8-[(4-метоксифенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 8-[(2,5-диметил-3-фурил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 8-[(2-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 8-[(4-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 8-(2-тиенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индола;

8-{[2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 8-(бифенил-3-илсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 8-{[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 8-(1-бензотиен-2-илсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 8-(1-нафтилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

8- [(5-фтор-2-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; (3К)-3-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; (3К)-2,3-диметил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 6-метокси-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

9- метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

10- хлор-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 10-хлор-8-[(4-фторфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола;

3- [(10-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-8Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индол-8-ил)сульфонил]бензонитрила; 10-хлор-8-(пиридин-3-илсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 8-[(2-хлорфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 1-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; (18)-1-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; (1К)-1-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 1-метил-8-(фенилсульфонил)-3,8-дигидро-4Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индола;

6-фтор-1-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 6-метокси-1-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индола; 8-[(2-хлорфенил)сульфонил]-6-метокси-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индола;

6-метокси-1-метил-8-[(2-метилфенил)сульфонил]-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индола;

8-[(2,6-дифторфенил)сульфонил]-6-метокси-1 -метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7е]индола;

6-метокси-8-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1 -метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- [1,4] оксазепино [6,7-е] индола;

8-[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]-6-метокси-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7е]индола;

1-изопропил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 1-изопропил-2-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индола; 1,2-диметил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 10-хлор-1-метил-8-(фенилсульфонил)-3,8-дигидро-4Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 10-хлор-1-метил-8-(пиридин-3-илсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 10-хлор-1-метил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино [6,7-е]индола; 10-хлор-1,2-диметил-8-(фенилсульфонил)-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-[1,4]оксазепино[6,7-е]индола; 10-хлор-8-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1-метил-1,3,4,8-тетрагидро-2Н- 57 016456 [1.4] оксазепино [6.7-е] индола;

10-хлор-8-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1.2-диметил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н- [1.4] оксазепино [6.7-е] индола;

10-хлор-8-[(2-фторфенил)сульфонил]-1-метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индола;

10-хлор-8-[(2-фторфенил)сульфонил]-1.2-диметил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7е]индола;

10-хлор-8-[(3-фторфенил)сульфонил]-1-метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индола;

10-хлор-8-[(3-фторфенил)сульфонил]-1.2-диметил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7е]индола;

1-метил-8-(пиридин-3 -илсульфонил)-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино [6.7-е]индола;

8-[(2-хлорфенил)сульфонил]-1 -метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино [6.7-е]индола;

1-метил-8-[(2-метилфенил)сульфонил]-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индола;

8-[(2.6-дифторфенил)сульфонил]-1-метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индола;

8-[(2.4-дихлорфенил)сульфонил]-1-метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индола;

8-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1-метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7е]индола;

8-[(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил]-1-метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7е]индола;

8-[(2.5-диметил-3-тиенил)сульфонил]-1-метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индола; 8-[(2.5-диметил-3-фурил)сульфонил]-1-метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7-е]индола; 1-метил-8-(2-тиенилсульфонил)-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино [6.7-е]индола;

1-метил-8-[(5-метилизоксазол-4-ил)сульфонил]-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино [6.7-е] индола; 8-[(1.2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]-1-метил-1.3.4.8-тетрагидро-2Н-[1.4]оксазепино[6.7е]индола.

5. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики расстройства. связанного с 5-НТ₆рецептором. содержащая соединение по любому из пп.1-4 в качестве активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2