NO329346B1 - Farmasoytiske salter av reboxetin - Google Patents
Farmasoytiske salter av reboxetin Download PDFInfo
- Publication number
- NO329346B1 NO329346B1 NO20050183A NO20050183A NO329346B1 NO 329346 B1 NO329346 B1 NO 329346B1 NO 20050183 A NO20050183 A NO 20050183A NO 20050183 A NO20050183 A NO 20050183A NO 329346 B1 NO329346 B1 NO 329346B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- salt
- salt according
- reboxetine
- disease state
- morpholine
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 title abstract description 38
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical class CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 title abstract description 17
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 claims description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 8
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 claims description 8
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 7
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- -1 2-[α-(2-ethoxy-methoxy)-benzyl]-morpholine -mandelate Chemical compound 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- CBQGYUDMJHNJBX-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC(C=1C=CC=CC=1)C1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N (2S)-2-[(S)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000000892 gravimetry Methods 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229960003269 reboxetine mesylate Drugs 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- CGTZMJIMMUNLQD-STYNFMPRSA-N (2r)-2-[(r)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine;methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O.CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CGTZMJIMMUNLQD-STYNFMPRSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 2
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000027448 Attention Deficit and Disruptive Behavior disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027691 Conduct disease Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 201000001916 Hypochondriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 206010053236 Mixed incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 208000027030 Premenstrual dysphoric disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020190 Schizoaffective and schizophreniform disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 208000012826 adjustment disease Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- YXZTUOWIYOESGT-HLRBRJAUSA-N butanedioic acid;(2s)-2-[(s)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCOC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 YXZTUOWIYOESGT-HLRBRJAUSA-N 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004320 controlled atmosphere Methods 0.000 description 1
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- RHKZVMUBMXGOLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentolate hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 RHKZVMUBMXGOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940075144 cylate Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229940076405 detrol Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001544 dysphoric effect Effects 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024196 oppositional defiant disease Diseases 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 208000012217 specific developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører nye krystallinske, vannløselige salter av 2S, 3S-enantiomerene av reboxetin, som er fumarat- og suksinatsaltene derav, en fremgangsmåte for deres fremstilling, deres anvendelse ved terapi og farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse.
Description
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører nye krystallinske, vannløselige salter av 2S, 3S enantiomeren av reboxetin, som er fumarat- og suksinatsaltene derav, en fremgangsmåte til deres fremstilling, deres anvendelse ved terapi og farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem.
Reboxetin, 2-[a-(2-etoksy-metoksy)-benzyl]-morfolin, ble først beskrevet i GB 201498 IB, som beskriver dets anvendelse ved behandling av depresjon. Reboxetin er en selektiv norepinefrinreopptaksinhibitor, det er et sikkert legemiddel og en fortreffelig behandling for de forstyrrelser hos pattedyr, inkludert mennesker, som behøver en selektiv norepinefrinreopptaksinhibisjon. Faktisk har det få, om noen, fysiologiske effekter foruten de på norepinefrinbearbeiding, og derfor er det uten bivirkninger og uønskede aktiviteter. GB 2176407B tilveiebringer enkle 2R, 3R og 2S, 3S enantiomerer av reboxetin. 2S, 3S enantiomeren av reboxetin, heretter kalt SS-reboxetin, ble funnet å være utstyrt med en selektiv norepinefringreopptaksinhibisjonsaktivitet som var signifikant høyere enn racematreboxetin.
Det finnes flere patentdokumenter som beskriver nye anvendelser av reboxetin, for eksempel US 6,391,876; 6,046,193; US 6,184,222; US 6,028,070 og WO 02/36125. Imidlertid har enkle fumarat- og suksinatsalter av SS-reboxetin aldri før vært beskrevet. Reboxetinmesylatsalt er på markedet som racemat og administreres fortrinnsvis i faste farmasøytiske former. På lignende måte er SS-reboxetinmesylat under utvikling for administrering til pattedyr på faste farmasøytiske former, som er det mest passende for adminstrering til pasienter som har behov for selektiv norepinefrinreopptaksinhibisjon. Imidlertid har forbindelse SS-reboxetinmesylat vist dårlige fysiokjemiske karakteristika og ustabilitet på grunn av dets hygroskopisitet.
Fuktopptak er en betydelig bekymring for farmasøytiske pulvere. Fukt har vist seg å ha en signifikant innvirkning, for eksempel på de fysiske, kjemiske og fremstillingsegen-skapene til legemidler, eksipienter og formuleringer. Det er også en nøkkelfaktor ved beslutninger relatert til innpakning, lagring, håndtering og holdbarhet og vellykket utvikling krever en ekte forståelse av hygroskopisitetsegenskaper.
For eksempel kan omdannelse fra en vannfri til en hydratform observeres når den relative fuktigheten overskrider et kritisk nivå og fuktinnhold øker hurtig i det faste stoffet. Det har ikke bare innvirkning på de fysio-farmasøytiske egenskapene til legemiddelet per se, men også på dets biofarmasøytiske perspektiv. Videre er det velkjent at hydratformer vanligvis er tilbøyelige til å være mindre løselige enn en homolog vannfri form, med potensiell skadelig effekt også på oppløsningshastighets-egenskapene av den aktive forbindelsen per se, og på dets absorpsjonsprofil gjennom mage-tarmkanalen. På samme måte kan omdannelse fra en krystallinsk til en amorf form observeres i nærværet av relativ fuktighet, med potensielle ulemper når det gjelder fysisk stabilitet (den aktive legemiddelsubstansen kan for eksempel oppføre seg på en vekkflytende måte) eller kjemisk stabilitet, faktisk er den amorfe strukturen som er termodynamisk aktivert mer tilbøyelig til kjemisk nedbrytning og kjemisk interaksjon med andre kjemiske stoffer. Således kan utførelsen og effektiviteten av både formuler-ing og aktiv ingrediens endres betydelig.
I særdeleshet, så langt SS-reboxetin angår, er det fastslått at det vannfrie mesylatsaltet per se er termodynamisk ustabilt og er tilbøyelig til å omdanne seg selv med aldring til en hydratform. Den vannfrie formen er enda mer tilbøyelig til å løsne sin krystallinske struktur mens den eksponeres for høyt relativt fuktighetsmiljø, for således å omdannes til en mindre kjemisk stabil amorf form.
Følgelig er det et behov innenfor terapi for et vannløselig SS-reboxetinsalt som er utstyrt med lav hygroskopisitet og gode og reproduserbare biofarmasøytiske egenskaper for å muliggjøre en sikrere og virksom oral administrering.
Det tekniske problemet over er løst av oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelsen ved å tilveiebringe to nye salter av SS-reboxetin med forbedrede fysiokjemiske egenskaper. Faktisk er de nye saltene krystallinske, lite hygroskopiske, hurtig oppløsende faste stoffer med høy vannløselighet og i tillegg er de vesentlig mer stabile enn mesylat-salt. De innehar således viktige fordeler ved håndtering, lagring og formuleringer etc, i tillegg til at de innehar alle de andre fordelene, i særdeleshet terapeutiske fordeler, som fremvises ved mesylatsaltet.
Et første formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe et nytt krystallinsk, vannløselig salt av 2S, 3S enantiomer av 2-[a-(2-etoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin, som er fumaratsaltet og suksinatsaltet derav.
2S, 3S-enantiomeren av 2-[a-(2-etoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin kalles heretter SS-reboxetin.
Fumarat- og suksinatsaltet av SS-reboxetin kan oppnås med kjente analoge fremgangs-måter ved hjelp av støkiometrisk tilsetning av vandige løsninger av motionet til den frie basen oppløst i et egnet løsningsmiddel. Et slikt løsningsmiddel er fortrinnsvis et organisk, i særdeleshet vannfritt, løsningsmiddel fortrinnsvis valgt fra metanol, etanol, dioksan og dimetylformamid. Om nødvendig kan utfellingen av det oppnådde saltet favoriseres ved tilsetning av et vannfritt apolart løsningsmiddel, for eksempel dietyleter, n-heksan eller cykloheksan.
Den frie SS-reboxetinbasen kan oppnås ved tilsvarende metylatsalter ved kjente frem-gangsmåter. Mesylatsalter av SS-reboxetin kan oppnås som beskrevet i GB 2167407B.
Ifølge et foretrukket trekk ved oppfinnelsen kan fumarat- og suksinatsalter av SS-reboxetin oppnås ved å reagere SS-reboxetinfri base med henholdsvis fumarsyre eller ravsyre, i en egnet lavere alkanol, fortrinnsvis etanol, etterfulgt av en kontrollert krystallisasjonsprosess. En lavere alkanol er for eksempel en Cl-C4-alkanol, fortrinnsvis etanol.
SS-reboxetinfri base kan i sin tur oppnås ved å reagere SS-reboxetinmandelat med et egnet basisk middel, for eksempel natriumhydroksid. SS-reboxetinmandelat kan i sin tur oppnås ved å reagere reboxetinfri base med (S)-(+)-mandelsyre i en egnet lavere alkanol etterfulgt av en kontrollert krystallisasjonsprosess. Reboxetinfri base kan oppnås ved å reagere reboxetinmesylat med et egnet basisk middel, for eksempel natriumhydroksid.
Slike foretrukne trekk som er et ytterligere formål ved denne oppfinnelsen kan eksemplifiseres som følger:
Fumarat- og suksinat-SS-reboxetinsaltene som således er oppnådd har en krystallinsk struktur.
Mellomproduktet SS-reboxetinmandelat er en ny forbindelse.
Et ytterligere formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en farmasøytisk sammensetning som omfatter et salt av SS-reboxetin, som er fumaratsaltet eller suksinatsaltet derav, som aktiv ingrediens og en farmasøytisk akseptabel eksipient og/eller bærer.
En farmasøytisk sammensetning kan formuleres i henhold til kjente metoder innenfor
fagområdet på en hvilken som helst av de farmasøytiske formene som er kjent innenfor fagområdet for administrering til et pattedyr, inkludert mennesker. For eksempel kan en farmasøytisk sammensetning som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen som en aktiv ingrediens, og en egnet bærer og/eller eksipient fremstilles som kjent fra GB 201498IB.
Et ytterligere formål ifølge oppfinnelsen er å tilveiebringe salt av SS-reboxetin, som er fumaratsaltet eller suksinatsaltet derav, for anvendelse som et medikament, i særdeleshet som en selektiv norepinefrinreopptaksinhibitor.
Et ytterligere formål ifølge oppfinnelsen er å tilveiebringe anvendelsen av et salt av SS-reboxetin, som er fumaratsaltet eller suksinatalter derav, til fremstilling av en farmasøy-tisk sammensetning for anvendelse ved behandling av et pattedyr, som omfatter et menneske som lider av en sykdomstilstand som kan behandles ved selektiv norepinefrinreopptaksinhibisjon.
Et ytterligere formål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe anvendelse av et salt ifølge oppfinnelsen for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for å behandle pattedyr, inkludert et menneske som har behov for selektiv norepinefrinreopptaksinhibisjon.
Følgelig er de nye SS-reboxetinsaltene ifølge oppfinnelsen, enten alene eller i forbindelse med andre terapeutiske midler, nyttige ved behandling av et pattedyr, som omfatter mennesker, som lider av en sykdomstilstand som kan behandles ved selektiv norepinefrinreopptaksinhibisjon.
Betegnelsen "sykdomstilstand som kan behandles" betyr at behandlingen ifølge oppfinnelsen frembringer bedring av sykdomstilstanden eller, i det minste forbedres tilstanden og livskvaliteten til pattedyret ved behandling.
Eksempler på slike sykdomstilstander er i særdeleshet nervesystemforstyrrelser valgt fra gruppen bestående av avhengighetsforstyrrelser (inkludert de som er forårsaket av alkohol, nikotin og andre psykoaktive substanser) og awenningssyndrom, tilpasnings-forstyrrelser (inkludert dårlig humør, angst, blanding av angst og dårlig humør, adferds-forstyrrelser, og blanding av forstyrrelser i adferd og humør), aldersrelatert læring og mentale forstyrrelser (inkludert Alzheimers sykdom), anoreksia nervosa, apati, oppmerksomhetsunderskudd (eller andre kognitive) forstyrrelser som er forårsaket av generelle medisinske tilstander, oppmerksomhetsunderskuddshyperaktivitetsfor-styrrelser (ADHD), bipolar forstyrrelse (manisk depressivitet), neuropatisk smerte, neuralgier inkludert postterpatiske neuralgier, adferdsforstyrrelse, syklotymisk forstyrrelse, depresjon (inkludert gjenstridig depresjon, ungdomsdepresjon og mindre depresjon), dystymisk forstyrrelse, fibromyalgi og andre somatoforme forstyrrelser (inkludert somatisasjonsforstyrrelser, omdanningsforstyrrelser, smerteforstyrrelser, hypokondri, dysmorfisk forstyrrelse, udifferenseirete somatoforme forstyrrelser, og somatoforme NOS), generalisert angstforstyrrelse (GAD), inkontinens (det vil si stressinkontinens, genuin stressinkontinens og blandet inkontinens), inhaleringsforstyrrelser, forgiftningsforstyrrelser (alkoholavhengighet), mani, migrenehodepiner, fedme (det vil si å redusere vekten hos fete eller overvektige pasienter), tvangsforstyrrelser og relaterte spektrumforstyrrelser, opposisjonell trassforstyrrelse, panikkforstyrrelse, perifer neuropati, diabetisk neuropati, posttraumatisk stressforstyrrelse, premenstruell dysforisk forstyrrelse (det vil si premenstruelt syndrom og sen lutal fasedysforisk forstyrrelse), psykotisk forstyrrelse (inkludert schizofreni, schizoaffektive og schizofreniforme forstyrrelser), sesongpåvirket forstyrrelse, søvnforstyrrelser (slik som narkolepsi og enurese), sosial fobi (inkludert sosial angstforstyrrelse), spesifikke utviklingsmessige forstyrrelser, selektiv serotoninreopptaksinhibisjon (SSRI), "gi opp"-syndrom (det vil si der en pasient som mislykkes med å opprettholde en tilfredsstillende respons på SSRI-terapi etter en initiell periode på tilfredsstillende respons) og TIC-forstyrrelser (for eksempel Tourettes sykdom). Som angitt over, kan de nye SS-reboxetinsaltene ifølge oppfinnelsen også anvendes i forbindelse med andre terapeutiske midler, for eksempel med pindolol for hurtig start av antidepressiv aktivitet, med detrol for inkontinens, og med et neuroleptisk middel, for eksempel et typisk eller atypisk antipsykotisk middel, fnr å srhiznfreini
Den effektive dosen av SS-reboxetinfumarat eller SS-reboxetinsuksinatsalt kan variere i henhold til sykdommen, alvorligheten av forstyrrelsen og tilstanden til pasienten som skal behandles. Derfor må den optimale dosen for hver pasient, som alltid, bestemmes av den behandlende legen. Likevel kan det effektiv doseringsområdet være fra omtrent 0,5 mg/dag til omtrent 20 mg/dag, fortrinnsvis fra omtrent 1 til omtrent 15 mg/dag (beregnet som fri base), enten som en enkel eller flere oppdelte daglige doseringer.
SS-reboxetinfumarat og SS-reboxetinsuksinat absorberes lett oralt, og derfor administreres de fortrinnsvis oralt. Likevel kan de administreres ved en hvilken som helst administreringsrute, for eksempel ved paranteral, topisk, rektal og nasal rute.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av reboxetin S. S- enantiomersuksinatsalt
Suksinatsalt av S,S-reboxetin er syntetisert ved å tilsette en støkiometrisk mengde av ravsyre til etanolløsningen og den frie basen. 16 ml av en etanolløsning som inneholder 2,5 g ravsyre er tilsatt til 4,1 g fri base (gul-oransj olje) som er oppløst i 75 ml absolutt etanol.
Løsningen blir deretter varmet under røring ved 40 °C i omtrent 20 minutter. Løsningen ble fargeløs og et hvitt, fint bunnfall ble observert. Utbyttet av krystallisasjonen ble deretter forenet ved avkjøling av slurryen ved -30 °C for å lette saltdannelsen. Det faste stoffet ble deretter separert ved vakuumfiltrering og tørket i omtrent 8 timer under vakuum ved 40 °C. Med betingelsene som er beskrevet over ble suksinatsaltet av S,S-reboxetin oppnådd.
Eksempel 2
Fremstilling av reboxetin S. S- enantiomer fumaratsalt
Fumaratsalt av S,S-reboxetin er syntetisert ved hjelp av den samme støkiometriske krystallisasjonsteknikken som er beskrevet over.
1,6 g fumarsyre suspendert i 10 ml absolutt etanol er tilsatt i 4,1 g fri base oppløst i 75 ml absolutt etanol.
Løsningen ble deretter varmet under røring ved 40 °C i noen få minutter. Med en gang ble dannelse av hvitrosa, sfæriske agglomerater observert. Utbytte av krystallisasjon ble deretter forenet ved avkjøling av slurryen ved -30 °C for å lette saltdannelsen. Det fasete stoffet ble deretter separert ved vakuumfiltrering og tørket i omtrent 8 timer under vakuum ved 40 °C. Med hjelp av prosedyren nedenfor ble fumaratsaltet av S,S-reboxetin oppnådd.
Eksempel 3
Fremstilling av reboxetin S. S- enantiomersuksinatsalt
Trinn A: Fribase reboxetinmesylat med vandig natriumhydroksid til en diklormetan-fase. Fordamp diklormetan fra reboxetinfri base og tilsett etanol. Oppløs 1,1 evivalenter (S)-(+)-mandelsyre i etanol. Bland den frie basen og syreløsningen for å danne et bunnfall av (S,S)-reboxetinmandelat ved å følge en kontrollert krystallisasjonsprosess. Isoler de faste stoffene ved filtrering og tørking. Oppgrader chiral renhet av (S,S)-reboxetin ved tilbakeløp og omkrystallisasjonetanol. Isoler faset stoffer igjen ved filtrering og tørking.
Trinn B: Fribase (S,S)-reboxetinmandelat med vandig natriumhydroksid til en diklor-metanfase. Fordamp diklormetan fra reboxetin-fribasen og tilsett etanol. Oppløs 1,0 ekvivalenter av ravsyre i etanol. Bland fribasen og sure løsninger for å danne et bunnfall av (S,S)-reboxetinsuksinat etterfulgt av en kontrollert krystallisasjonsprosess. Isoler de faste stoffene ved filtrering og tørking.
Analytiske resultater
Røntgenpulverdiffraksjon (XRD)
SS-reboxetinfumarat- og SS-reboxetinsuksinatsaltene ble karakterisert ved røntgen-pulverdiffraksjon (XRD), som følger: Pialverrøntgendiffraksjon ble utført ved å benytte et Siemens D-500-apparat, å bestråle pulverprøver med en CuKa grafitt-monokromatisk (40 kV 40 mA) kilde mellom 5 ° og 35 ° (20) ved romtemperatur. Skanningen ble utført ved 0,05 ° trinn og telletiden var 7 sekunder pr trinn.
Hovedrøntgendiffraksjonstoppene for suksinat- og fumaratsaltene er nedenfor oppsummert i den følgende tabellen I (suksinatsalt) og tabell II (fumaratsalt). De relevante spektrene er rapportert i fig. 1 og 2.
Differensiell skanning- kalorimetri ( DSC)
DSC-analyser ble utført med et Perkins-Elmer DSC-7-apparat Aluminium DSC-panner ble fylt med omtrent 2 mg prøve. Temperaturområdet for analyse var mellom 30 og 210 °C. Prøvene ble analysert under nitrogenstrøm (for å eliminere oksidative og pyrrolitiske effekter) ved en oppvarmingshastighet på 10 °C/min.
For suksinatsalt var den observerte smelteendotermen tilnærmet 148 °C [varmefusjon (AHf) tilnærmet 120 J/g]. Smelteendotermen for fumaratsalt var tilnærmet 171 °C [varmefusjon (AHf) tilnærmet 100 J/g].
Stabilitetsdata
Suksinat- og fumaratsalter i fast tilstand ble kontrollert etter en akselerert stabilitetsplan. Prøvene ble konservert i to uker ved 65 °C i glass HPLC-medisinglass og deretter kontrollert ved hjelp av DSC.
Ingen endringer ble observert i fast tilstand for begge prøvene.
Oppløselighet
Bestemmelsen av vannløselighet for suksinat- og fumaratsalter av S,S-reboxetin ble utført ved hjelp av den følgende prosedyren: et overskudd av fast stoff (for å få mettede løsninger) ble tilsatt i et medisinglass til 1,5 ml vann. Medisinglassene ble rørt mekanisk ved risting ved 37 °C. Ved et passende tidspunkt (det vil si 1 time) ble prøver trukket ut og løselighet ble analysert ved hjelp av en spesifikk HPLC-analyse. Resultatene er oppsummert nedenfor i tabell III.
Dynamisk fuktsorpsjonsgravimetri ( DMSG)
Vannopptaket i suksinat- og fumaratsalter av S,S-reboxetin ble undersøkt ved å under-kaste en prøve av slike salter til en hygroskopisitetstest ved hjelp av en DVS 1000 (SMS) i henhold til prinsippet for dynamisk fuktsorpsjongravimetri (DMSG). Apparatet er et "kontrollert atmosfære mikrobalanse" der den oppveide prøven eksponeres for programmerte variasjoner i den relative fuktigheten (RH) ved en konstant og kontrollert temperatur. De målte parametrene (vekt, tid og RH) rapportert i Ecxel-regneark, muliggjorde å oppnå hygroskopisitetskurver over det testede RH-området. Flere sorpsjon/desporpsjonssykluser mellom 0 % og 90 % RH ble utført ved 25 °C. Progressive variasjoner fra RH var på 10 %; de ble operert ved programvaren ved likevekt for prøvevekten. Denne betingelsen ble definert ved en konstant hastighet for prosent vektvariasjon 0,005 %/min (gjennomsnitt på 5 minutters oversikt). De eksperimentelle resultatene ble rapportert i de DVS isoterme rapportene og isoterm-plottene.
Vannopptaket i suksinat- og fumaratsaltene av S,S-reboxetin er nedenfor oppsummert i den følgende tabellen IV.
Sorpsjonsprofilene for de to saltene er vist i fig. 3. Vannopptaket som er observert er reversibelt, og endrer således ikke de kjemiske, fysiokjemiske og fast tilstands-karakteristikaene for verken fumarat- eller suksinatsaltene.
For sammenligningsformål ble også fast tilstand-karakterisering av S,S-reboxetinecylat karakterisert ved hjelp av teknikkene som er beskrevet over.
Differensiell skanning- kalorimetri ( DSC)
Smeltepunktet bestemt ved hjelp av DSC-analyser som måler det endoterme trekket relatert til prøvefusjon var omtrent 106 °C.
Termogravimetrisk analyse ( TGA)
Det flyktige innholdet målt ved hjelp av termogravimetrisk analyse (TGA) var relevant: Faktisk ble et vekttap på omtrent 2 % detektert ved oppvarming, hvilket viser et beslektet termisk trekk. Mens det for SS-reboxetinfumarat- og suksinatsaltene ble målt et neglisjerbart vekttap.
Dynamisk fuktsorpsiongravimetri ( DMSG)
Under DVS-analyser, lignende med de som er beskrevet tidligere, viste denne forbindelsen en relevant tendens til fuktopptak. Mengden av vann som ble tatt opp av prøven etter DVS-sorpsjonstrinnet ble kun delvis eliminert ved redusert relativ fuktighet og fast tilstand-modifikasjon ble observert ved hjelp av DSC-analyse av den testede prøven. De oppnådde resultatene er oppsummert i tabell V, hvilket rapporterer vann-opptaket uttrykt som prosent endring i masse, og figur 4.
De sammenlignbare testresultatene over, oppnådd ved de vesentligste analytiske teknikkene for å karakterisere suksinat-, fumarat- og mesylatsalter av S,S-reboxetin, er oppsummert nedenfor.
Dynamisk fuktsorpsiongravimetri
Hygroskopisitetstester operert ved hjelp av en DVS 1000 (SMS) i henhold til prinsippet for dynamisk fuktsorpsjonsgravimetri (DMSG) som tidligere rapportert, viser at mesylatsaltet er tilbøyelig til å adsorbere en stor mengde vann (opptil 90 % ved 90 % RH) mens opptakene i de nye suksinat- og fumaratsaltene er under 0,5 %. Videre bibeholder mesylatsaltet omtrent halvparten av det detekterte opptaket (omtrent 4 %) også etter ny likevekt og viser modifikasjon av fast struktur (tapet av krystallinitet observert ved DSC).
Sammenligningen mellom adferden til de forskjellige saltene i nærværet av fukt kan oppsummeres som nedenfor i tabell VI (de relevante rådata er vist over i tabell 3 og 4, og figur 3 og 4).
Differensiell skanning- kalorimetri ( DSO
DSC-analyser ble utført som rapportert over også på prøvene gjenvunnet etter DVS-tester, utført i henhold til DMSG-prinsippet. Som vist nedenfor i fig. 5, var DSC-profilene til SF-reboxetinsuksinat- og -fumaratsalter uendret etter likevekt ved høy fuktighet i henhold til DVS-testmetoden (maksimum relativ fuktighet på 90 % ved 25 °C og likevekt opptil 0,005 %/min eller ikke mer enn 360 minutter).
På den annen side ble mesylatsaltet påvirket av en fullstendig destrukturering, hvilket ble indikert ved forsvinning av det vesentlige termiske trekket (dehydrering ved omtrent 50 °C og smelting ved omtrent 105 °C).
Fra sammenligningsdataene over vil en fagmann på området forstå at de nye saltene ifølge oppfinnelsen er et forbedret og verdifullt redskap i terapi.
Claims (22)
1.
Salt av 2S, 3S-enantiomer av 2-[a-(2-etoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin, som er fumaratsaltet eller suksinatsaltet derav.
2.
Salt ifølge krav 1, som er fumaratsaltet.
3.
Salt ifølge krav 1, som er suksinatsaltet.
4.
Salt ifølge krav 3, der saltet er krystallinsk.
5.
Salt ifølge krav 4, når karakterisert ved et røntgenpulverdiffraksjonsrnønster (PXRD) som viser hovedtopper ved 12,85, 16,85, 21,20 og 24,05 grader 26.
6.
Salt ifølge krav 5, der saltet videre har røntgenpulverdiffraksjonsrnønster (PXRD) topper ved 6,75, 9,00, 18,10, 30,10 og 30,30 grader 26.
7.
Salt ifølge krav 6, der saltet videre har røntgenpulverdiffraksjonsrnønster (PXRD) topper ved 19,30,22,05,25,70 og 30,90 grader 26.
8.
Salt ifølge krav 4, der det differensielle scannings-kalorimetri (DSC) sporet viser en skarp endoterm ved 148 °C.
9.
Salt ifølge krav 2, der saltet er krystallinsk.
10.
Salt ifølge krav 9, som er karakterisert ved et røntgenpulverdiffraksjonsmønster (PXRD) som viser hovedtopper ved 8,90, 12,75, 16,65 og 24,05 grader 26.
11.
Salt ifølge krav 10, der saltet videre har røntgenpulverdiffraksjonsmønster (PXRD) topper ved 6,40, 17,40, 17,85, 21,30, 22,25, 23,20, 25,60, 25,70 og 29,85 grader 26.
12.
Salt ifølge krav 9, der det differensielle scannings-kalorimetri (DSC) sporet viser en skarp endoterm ved 171 °C.
13.
Farmasøytisk sammensetning som omfatter et salt ifølge krav 1, som aktiv ingrediens og en farmasøytisk akseptabel eksipient og/eller bærer.
14.
Salt ifølge krav 1, for anvendelse som et medikament.
15.
Salt ifølge krav 1, for anvendelse som en selektiv norepinefrinreopptaksinhibitor.
16.
Anvendelse av et salt ifølge krav 1, til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for anvendelse ved behandling av et pattedyr, inkludert mennesker, som lider av en sykdomstilstand som kan behandles ved selektiv norepinefrinreopptaksinhibisjon.
17.
Anvendelse ifølge krav 16, der sykdomstilstanden er valgt fra gruppen bestående av oppmerksomhetsunderskudd (eller andre kognitive) forstyrrelser som er forårsaket av generelle medisinske tilstander, kronisk tretthetssyndrom, kronisk smerte, neuropatisk smerte, neuralgier, fibromyalgi og andre somatoforme forstyrrelser, inkontinens, migrenehodepiner, fedme og perifer neuropati.
18.
Anordning ifølge krav 17, der sykdomstilstanden er fibromyalgi og andre samatoforme forstyrrelser.
19.
Salt ifølge krav 1, for behandling av et pattedyr, inkludert mennesker, som lider av en sykdomstilstand som kan behandles ved selektiv norepinefrinreopptaksinhibisjon.
20.
Salt ifølge krav 19, for behandling av et pattedyr, inkludert mennesker, som lider av en sykdomstilstand, der sykdomstilstanden er valgt fra gruppen bestående av oppmerksomhetsunderskudd (eller andre kognitive) forstyrrelser som er forårsaket av generelle medisinske tilstander, kronisk tretthetssyndrom, kronisk smerte, neuropatisk smerte, neuralgier, fibromyalgi og andre somatoforme forstyrrelser, inkontinens, migrenehodepiner, fedme og perifer neuropati.
21.
Salt ifølge krav 20, for behandling av et pattedyr, inkludert mennesker, som lider av en sykdomstilstand, der sykdomstilstanden er fibromyalgi eller andre somatoforme forstyrrelser.
22.
Fremgangsmåte for fremstilling av et salt av 2S, 3S-enantiomeren av 2-[a-(2-etoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin, som er fumaratsaltet eller suksinatsaltet derav, som omfatter: å reagere 2S, 3S-enantiomeren av 2-[a-(2-etoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin, med (S)-(+)-mandelsyre for å oppnå 2S, 3S 2-[a-(2-etoksy-metoksy)-benzyl]-morfolin-mandelat; å reagere 2S, 3S, 2-[a-(2-etoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolinmandelat med et egnet basisk middel for å oppnå den tilsvarende frie basen; og å reagere 2S, 3S 2-[a-(2-etoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin med henholdsvis fumarsyre eller ravsyre, etterfulgt av en kontrollert krystallisasjonsprosess.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02077366 | 2002-06-17 | ||
| PCT/EP2003/005261 WO2003106441A1 (en) | 2002-06-17 | 2003-06-04 | Pharmaceutical salts of reboxetine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20050183L NO20050183L (no) | 2005-01-12 |
| NO329346B1 true NO329346B1 (no) | 2010-10-04 |
Family
ID=29724495
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20050183A NO329346B1 (no) | 2002-06-17 | 2005-01-12 | Farmasoytiske salter av reboxetin |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20070010517A1 (no) |
| EP (1) | EP1515959B1 (no) |
| JP (1) | JP4563172B2 (no) |
| KR (1) | KR100779786B1 (no) |
| CN (2) | CN101298440A (no) |
| AR (1) | AR040222A1 (no) |
| AT (1) | ATE439354T1 (no) |
| AU (1) | AU2003227755B2 (no) |
| BR (1) | BR0311878A (no) |
| CA (1) | CA2489763C (no) |
| DE (1) | DE60328787D1 (no) |
| DK (1) | DK1515959T3 (no) |
| ES (1) | ES2328472T3 (no) |
| HK (1) | HK1077572A1 (no) |
| MX (1) | MXPA04011916A (no) |
| MY (1) | MY131231A (no) |
| NO (1) | NO329346B1 (no) |
| NZ (1) | NZ537023A (no) |
| PE (1) | PE20040565A1 (no) |
| PL (1) | PL375211A1 (no) |
| RU (1) | RU2286341C2 (no) |
| TW (1) | TWI267510B (no) |
| WO (1) | WO2003106441A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200409624B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0319793D0 (en) | 2003-08-22 | 2003-09-24 | Lilly Co Eli | Pyridinylmorpholine derivatives |
| WO2005082869A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-09 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method for the preparation of aryl ethers |
| US8580776B2 (en) * | 2007-07-10 | 2013-11-12 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods for treating neurodegenerating diseases |
| US20100069389A1 (en) * | 2008-09-06 | 2010-03-18 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Novel forms of reboxetine |
| WO2018106825A1 (en) * | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. | Salts and polymorphs of esreboxetine |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2167407B (en) * | 1984-11-22 | 1988-05-11 | Erba Farmitalia | Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof |
| CA2304112A1 (en) * | 1997-09-23 | 1999-04-01 | John Harrison Heiligenstein | Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder |
| UA57107C2 (uk) * | 1997-09-23 | 2003-06-16 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування розладу поведінки |
| UA56257C2 (uk) * | 1997-09-23 | 2003-05-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування неадекватної визивної поведінки |
| IT1305322B1 (it) * | 1998-04-23 | 2001-05-04 | Pharmacia & Upjohn Spa | Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi |
| PT1196172E (pt) * | 1999-07-01 | 2006-05-31 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | (s,s)-reboxetina para tratar a dor cronica |
-
2003
- 2003-06-04 AT AT03725195T patent/ATE439354T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 RU RU2005100846/04A patent/RU2286341C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 CN CNA200810093308XA patent/CN101298440A/zh active Pending
- 2003-06-04 ES ES03725195T patent/ES2328472T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-04 JP JP2004513273A patent/JP4563172B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-04 WO PCT/EP2003/005261 patent/WO2003106441A1/en active Application Filing
- 2003-06-04 CN CN038139839A patent/CN1662511B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-04 DE DE60328787T patent/DE60328787D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-04 AU AU2003227755A patent/AU2003227755B2/en not_active Ceased
- 2003-06-04 CA CA002489763A patent/CA2489763C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-04 NZ NZ537023A patent/NZ537023A/en unknown
- 2003-06-04 BR BR0311878-9A patent/BR0311878A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 PL PL03375211A patent/PL375211A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-06-04 KR KR1020047020412A patent/KR100779786B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 DK DK03725195T patent/DK1515959T3/da active
- 2003-06-04 MX MXPA04011916A patent/MXPA04011916A/es active IP Right Grant
- 2003-06-04 EP EP03725195A patent/EP1515959B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-04 US US10/588,808 patent/US20070010517A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-11 MY MYPI20032183A patent/MY131231A/en unknown
- 2003-06-11 TW TW092115889A patent/TWI267510B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-06-13 AR ARP030102115A patent/AR040222A1/es unknown
- 2003-06-17 PE PE2003000594A patent/PE20040565A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-11-29 ZA ZA200409624A patent/ZA200409624B/xx unknown
-
2005
- 2005-01-12 NO NO20050183A patent/NO329346B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-10-26 HK HK05109498.3A patent/HK1077572A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-05-21 US US12/469,780 patent/US20090291953A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6999574B2 (ja) | Ｌｓｄ１阻害剤の製剤 | |
| KR101694551B1 (ko) | 로티고틴의 다형 형태 | |
| JP7453148B2 (ja) | 塩、結晶形態、およびその製造方法 | |
| TWI579272B (zh) | 普多比啶（ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ）之氫溴酸鹽 | |
| JP5506813B2 (ja) | ４−［２−（２−フルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン化合物の結晶形態 | |
| NO329346B1 (no) | Farmasoytiske salter av reboxetin | |
| TW201800392A (zh) | 結晶型化合物 | |
| US10464946B2 (en) | Crystalline forms of thienopyrimidine compound | |
| JP2023517729A (ja) | Ｔａａｒ１アゴニストの塩形態および結晶形態 | |
| KR101404836B1 (ko) | 아고멜라틴의 공결정 및 그의 제조방법 | |
| CN108699094A (zh) | 一种钠依赖性葡萄糖共转运蛋白抑制剂的胺溶剂合物及其制备方法和应用 | |
| CN106397413B (zh) | 5-羟色胺受体激动剂及其制备方法和用途 | |
| CN106749196B (zh) | 一种5-羟色胺受体激动剂 | |
| MX2011002728A (es) | Nueva sal de derivado de morfolina. | |
| NZ615714A (en) | Mixed crystalline form-viii of agomelatine, its method of preparation, application and pharmaceutical use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |