MX2011002728A - Nueva sal de derivado de morfolina. - Google Patents

Abstract

Se describe una sal de adición de ácido (+)-2-[(inden-7-iloxi)meti l]morfolina (compuesto A), que se piensa para utilizarse como un agente farmacéutico o ingrediente activo para un agente farmacéutico, y que tiene una alta estabilidad en almacenamiento, particularmente alta estabilidad hacia la humedad y luz. También se describe un nuevo cristal de la sal de adición de ácido. Una sal de adición de ácido del compuesto A con un ácido seleccionado de ácido bencensulfónico y ácido bromhídrico es un compuesto que se puede aislar en la forma de un cristal, toma una forma sólida a temperatura ambiente, exhibe una higroscopicidad a tal nivel que no es un problema para el uso como un agente farmacéutico o ingrediente activo para un agente farmacéutico, tiene estabilidad hacia humedad y luz, y es por lo tanto extremadamente útil como un agente farmacéutico o ingrediente activo para un agente farmacéutico.

Description

NUEVA SAL DE DERIVADO DE MORFQLINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a una nueva sal de adición de ácido de ( + )-2-[(inden-7-iloxl)metil]morfolina (que más adelante será referida como compuesto A), que es útil como un farmacéutico, particularmente como un inhibidor de reabsorción de serotonina y noradrenalina (que más adelante será referido como SNRI).

Antecedentes de la Invención Se conoce que el clorhidrato de indeloxazina tiene la siguiente estructura química, y tiene una acción inhibitoria de la reabsorción de serotonina y noradrenalina y una acción antidepresión. El clorhidrato de indeloxazina se ha utilizado para el tratamiento de los síntomas psiquiátricos asociados a trastornos cerebrovasculares tal como depresión después de accidente cerebrovascular, alteración emocional, motivación reducida, y similares en Japón y Corea del Sur (Cita de Patente 1, y Citas no relacionadas con patentes 1 y 2).

Estructura química 1 El compuesto A que es un compuesto ópticamente activo de indeloxazina tiene una acción inhibitoria de la reabsorción de serotonina y noradrenalina (Cita no relacionada con patentes 1), y es útil contra el dolor neuropático y neuropatía diabética de acuerdo con las publicaciones internacionales después de la fecha de prioridad de la presente solicitud (Citas de patente 2 y 3).

Como una sal de adición del compuesto A con un ácido farmacéuticamente aceptable, solamente se ha descrito un clorhidrato del compuesto A (Cita no relacionada con patentes 1, y Citas de patente 2 y 3), y con respecto a otras sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, no existe una sal de adición específicamente conocida.

Técnica anterior Citas de patente Cita de patente 1: Especificación de la Patente Estadounidense No. 4109088 Cita de patente 2: Documento de la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO2008/111668 Cita de patente 3: Documento de la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO2008/111669 Citas no relacionadas con patentes Cita no relacionada con patentes 1: "Chemical and Pharmaceutical Bulletin", 1985, Vol. 33, No. 9, p. 3766-3774 Cita no relacionada con patentes 2: "Neuropharmacology" 1998, Vol. 37, p. 1169-1176 Breve Descripción de la Invención Problema que se solucionará por la invención Fue encontrado que un clorhidrato del compuesto A tiene una acción analgésica para restaurar la reducción del umbral de dolor causado por la neuropatía en un modelo de ligadura de nervio espinal L5/L6 que es un modelo de enfermedad para el dolor neuropático a un nivel normal. El clorhidrato de indeloxazina es un compuesto que puede no exhibir sustancialmente ningún aumento de peso por higroscopicidad, incluso cuando está almacenado a una humedad relativa del 93% durante 14 días a aproximadamente temperatura ambiente, y es estable bajo condiciones normales (temperatura ambiente, cerrado firmemente, protección contra luz, 36 meses). Aunque un clorhidrato del compuesto A que es un producto ópticamente activo se puede obtener como anhídrido (Chemical and Pharmaceutical Bulletin 1985, Vol. 33, No. 9, p. 3766-3774), fue encontrado que es una sal de adición de ácido que es higroscópica, y así delicuescente a una humedad relativa de aproximadamente 75% (temperatura ambiente) que significa un ambiente general, y tiene propiedades de estabilidad baja contra luz.

Por lo tanto, para suministrar un medicamento o sustancia de fármaco más estable, es deseable encontrar una sal de adición de ácido del compuesto A con un ácido farmacéuticamente aceptable, distinto a un clorhidrato, que tenga una higroscopicidad más baja, estabilidad excelente bajo condiciones de humedad aumentada, y así una estabilidad, más alta contra la luz.

Medios para solucionar el problema Los presentes inventores han estudiado ampliamente varias sales de adición de ácido del compuesto A, pero se obtuvieron pocas sales de adición de ácido, que son sales de un ácido farmacéuticamente aceptable, y en forma de sólido a temperatura ambiente. Entre éstas, se ha encontrado que una sal de adición de ácido específica del compuesto A tiene una higroscopicidad y estabilidad excelentes bajo condiciones de humedad aumentada, y una estabilidad excelente contra la luz, con respecto al clorhidrato que es un compuesto conocido, concluyendo así la presente invención.

Así, un objeto de la presente invención es proporcionar una sal de ( + )-2-[(inden-7-iloxi)metil]morfolina con un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de un grupo que consiste de ácido bencensulfónico y ácido bromhídrico.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que comprenda una cantidad eficaz de una sal de ( + )-2-[(inden-7-iloxi)metil]morfolina con un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de un grupo que consiste de ácido bencensulfónico y ácido bromhídrico, y además un portador farmacéuticamente aceptable.

Efectos de la invención La sal de adición de ácido específica del compuesto A de la presente invención es un compuesto que tiene una excelente higroscopicidad y estabilidad bajo condiciones de humedad aumentada, y una estabilidad notablemente mejorada contra la luz, con respecto al clorhidrato que es un compuesto conocido, y que es muy útil como un medicamento o sustancia de fármaco.

Particularmente, según lo conocido generalmente, el medicamento o un producto para el medicamento que tiene una higroscopicidad y estabilidad bajo condiciones de humedad aumentada mejoradas, ha reducido los problemas en la condición de almacenamiento húmedo y en el control de calidad y también, para la producción de una formulación sólida tal como una tableta, cápsula, y similares, se conoce que se han reducido los problemas en la producción basados en el cambio de peso de los componentes eficaces. Es decir, la sal de adición de ácido específica del compuesto A de la presente invención tiene una higroscopicidad y estabilidad bajo condiciones de humedad aumentada mejoradas, y así, es un compuesto en donde se esperan el almacenamiento estable y mantenimiento fácil de la calidad y se puede manipular fácilmente en la producción de formulaciones, y por lo tanto, contribuye al suministro de un medicamento excelente con una calidad más alta.

Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 es una gráfica que muestra una curva isotérmica de la absorción de agua y desorción del clorhidrato del compuesto A que es un compuesto conocido.

La figura 2 es una gráfica que muestra una curva isotérmica de la absorción de agua y desorción del compuesto del ejemplo 1.

La figura 3 es una gráfica que muestra una curva isotérmica de la absorción de agua y desorción del compuesto del ejemplo 2.

La figura 4 es una gráfica que muestra una curva isotérmica de la absorción de agua y desorción del compuesto del ejemplo 4.

Además, en las figuras 1 a 4, la ordenada indica el cambio del peso en cada humedad relativa con respecto al peso del compuesto A al momento del inicio de la medición, en términos de una relación (%) al peso del compuesto A al momento del inicio de la medición. La abscisa indica la humedad relativa (%). La curva de la línea sólida con circulo blanco representa una curva isotérmica de absorción y la curva de la línea punteada con circulo negro representa una curva isotérmica de desorción.

La figura 5 es una gráfica que muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del compuesto del ejemplo 1.

La figura 6 es una gráfica que muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del compuesto del ejemplo 2.

La figura 7 es una gráfica que muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del compuesto del ejemplo 3.

La figura 8 es una gráfica que muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del compuesto del ejemplo 4.

Descripción Detallada de la Invención La sal de adición de ácido específica del compuesto A de la presente invención es estable bajo humedad para poderla utilizar como un medicamento o sustancia de fármaco, y particularmente cuando se utiliza como un medicamento o sustancia de fármaco, no tiene ninguna higroscopicidad problemática y es químicamente estable o se espera sea estable bajo almacenamiento. Por consiguiente, cualquier sal de adición de ácido de la presente invención es conveniente como un medicamento o sustancia de fármaco, particularmente como sustancia de fármaco de una formulación sólida, y en particular es preferiblemente una sal de adición de ácido del compuesto A con ácido bencensulfónico.

Las modalidades preferidas de la presente invención se muestran a continuación. (1) Un cristal de un bencensulfonato de compuesto A. (2) El cristal según lo descrito en (1), en donde la temperatura de inicio endotérmica en DSC es de aproximadamente 139 a 141°C, (3) El cristal según lo descrito en (1), en donde en el análisis de rayos X en polvo usando Cu como una fuente de radiación, 2T (°) exhibe picos a aproximadamente 6.1, aproximadamente 15.8, aproximadamente 23.5, y aproximadamente 24.8. (4) El cristal según lo descrito en (1), en donde en el análisis de rayos X en polvo usando Cu como una fuente de radiación, 2T (°) exhibe picos a aproximadamente 6.1, aproximadamente 8.1, aproximadamente 11.4, aproximadamente 12.1, aproximadamente 15.8, aproximadamente 23.5, y aproximadamente 24.8. (5) El cristal según lo descrito en (1), en donde la temperatura de inicio endotérmica en DSC es 139 a 141°C, y en el análisis de rayos X en polvo usando Cu como una fuente de radiación, 2T (°) exhibe picos a aproximadamente 6.1, aproximadamente 15.8, aproximadamente 23.5, y aproximadamente 24.8. (6) El cristal según lo descrito en (1), en donde la temperatura de inicio endotérmica en DSC es 139 a 141°C, y en el análisis de rayos X en polvo usando Cu como una fuente de radiación, 2T (°) exhibe picos a aproximadamente 6.1, aproximadamente 8.1, aproximadamente 11.4, aproximadamente 12.1, aproximadamente 15.8, aproximadamente 23.5, y aproximadamente 24.8. (7) El cristal según lo descrito en cualquiera de (1) a (6), que es un cristal de forma a. (8) El cristal según lo descrito en (1), en donde la temperatura de inicio endotérmica en DSC es aproximadamente 137 a 139°C. (9) El cristal según lo descrito en (1), en donde en el análisis de rayos X en polvo usando Cu como una fuente de radiación, 2T (°) exhibe picos a aproximadamente 7.1, aproximadamente 10.0, aproximadamente 17.3, y aproximadamente 23.3. (10) El cristal según lo descrito en (1), en donde en el análisis de rayos X en polvo usando Cu como una fuente de radiación, 2T (°) exhibe picos a aproximadamente 7.1, aproximadamente 8.1, aproximadamente 10.0, aproximadamente 13.5, aproximadamente 17.3, aproximadamente 19.1, y aproximadamente 23.3. (11) El cristal según lo descrito en (1), en donde la temperatura de inicio endotérmica en DSC es 137 a 139°C, y en el análisis de rayos X en polvo usando Cu como una fuente de radiación, 2T (°) exhibe picos a aproximadamente 7.1, aproximadamente 10.0, aproximadamente 17.3, y aproximadamente 23.3. (12) El cristal según lo descrito en (1), en donde la temperatura de inicio endotérmica en DSC es 137 a 139°C, y en el análisis de rayos X en polvo usando Cu como una fuente de radiación, 2T (°) exhibe picos a aproximadamente 7.1, aproximadamente 8.1, aproximadamente 10.0, aproximadamente 13.5, aproximadamente 17.3, aproximadamente 19.1, y aproximadamente 23.3. (13) El cristal según lo descrito en uno de (1), y (8) a (12), que es un cristal de forma ß. (14) Una composición farmacéutica que comprende bencensulfonato de compuesto A como un ingrediente activo, y además un portador farmacéuticamente aceptable. (15) La composición farmacéutica según lo descrito (14), en donde el bencensulfonato de compuesto A es el cristal según lo descrito en cualquiera de (1) (13). (16) Un cristal de un bromhidrato de compuesto A. (17) El cristal según lo descrito en (16), en donde la temperatura de inicio endotérmica en DSC es aproximadamente 165 a 167°C. (18) El cristal según lo descrito en (16), en donde en el análisis de rayos X en polvo usando Cu como una fuente de radiación, 2T (°) exhibe picos a aproximadamente 18.0, aproximadamente 18.3, aproximadamente 22.3, y aproximadamente 23.2. (19) El cristal según lo descrito en (16), en donde en el análisis de rayos X en polvo usando Cu como una fuente de radiación, 2T (°) exhibe picos a aproximadamente 6.4, aproximadamente 14.6, aproximadamente 18.0, aproximadamente 18.3, aproximadamente 20.2, aproximadamente 22.3, y aproximadamente 23.2. (20) El cristal según lo descrito en (16), en donde la temperatura de inicio endotérmica en DSC es aproximadamente 165 a 167°C, y en el análisis de rayos X en polvo usando Cu como una fuente de radiación, 2T (°) exhibe picos a aproximadamente 18.0, aproximadamente 18.3, aproximadamente 22.3, y aproximadamente 23.2. (21) El cristal según lo descrito en (16), en donde la temperatura de inicio endotérmica en DSC es aproximadamente 165 a 167°C, y en el análisis de rayos X en polvo usando Cu como una fuente de radiación, 2T (°) exhibe picos a aproximadamente 6.4, aproximadamente 14.6, aproximadamente 18.0, aproximadamente 18.3, aproximadamente 20.2, aproximadamente 22.3, y aproximadamente 23.2. (22) El cristal según lo descrito en cualquiera de (16) a (21), que es un cristala de forma a. (23) Una composición farmacéutica que incluye el bromhidrato de compuesto A como un ingrediente activo, y además un portador farmacéuticamente aceptable. (24) La composición farmacéutica según lo descrito en (23), en donde el bencensulfonato de compuesto A es el cristal según lo descrito en cualquiera de (16) a (22).

Además, en el patrón de difracción de rayos X en polvo, debido a la naturaleza de los datos, los ángulos de difracción o patrones completos son importantes para la verificación de la identidad de un cristal, la intensidad relativa varía más o menos dependiendo de la orientación del crecimiento de cristal, tamaño de partícula, y condiciones de medición, y por consiguiente no se deben interpretar de manera rigurosa. Además, la presente invención comprende un cristal de forma a puro y un cristal de forma ß puro del bencensulfonato de compuesto A, y un cristal de forma a puro del bromhidrato de compuesto A, y una mezcla que se considera esencialmente equivalente a estos cristales puros dentro de la presente invención.

Los valores obtenidos de varios patrones pueden tener algunos errores que resultaron de la orientación del crecimiento de cristal, tamaño de partícula, y condiciones de medición en algunos casos. Por consiguiente, en la presente especificación, el término "aproximadamente" según lo utilizado en los valores de los ángulos de difracción (2T) en el patrón de difracción de rayos X en polvo significa en gran parte que es aproximado a los valores, y preferiblemente, significa que los valores no pueden ser mayores o menores que los valores por 0.2 (°). Preferiblemente, significa que los valores no pueden ser mayores o menores que los valores por 0.1 (°).

Además, el término "aproximadamente" según lo utilizado en los valores de la temperatura de inicio endotérmica en DSC significa en gran parte los valores de la temperatura del inicio endotérmico (inicio de extrapolación), preferiblemente, significa que los valores no pueden ser mayores o menores que los valores por 2°C, y más preferiblemente, significa que los valores no pueden ser mayores o menores que los valores por 1°C.

El "cristal de forma a del bencensulfonato de compuesto A" de la presente invención se puede obtener por cualquiera de los siguientes método A y método B.

Método A 1) El compuesto A, tartrato de (-)-(2R,3R)-di-0-benzoílo, se disuelve en un solvente conveniente, y 2) se neutraliza con una base conveniente, 3) el ácido bencensulfónico se agrega a la solución, y 4) el bencensulfonato de compuesto A se cristaliza con un solvente conveniente.

Método B 1) El grupo Boc de (R)-2-[(1 H-inden-7-iloxi)metil]morfolin-4-carboxilato de tere-butilo es desprotegido con ácido bencensulfónico, y 2) la cristalización se realiza con un solvente conveniente.

Cuando el compuesto A existe como forma libre en un solvente, la isomerización de un enlace doble en el anillo indeno ocurre fácilmente, y así, se requiere que el método A sea realizado, preferiblemente 1) bajo enfriamiento con hielo, 2) con una base débil tal como hidrógeno-carbonato de sodio y similares, y 3) durante tan poco tiempo como sea posible. Como "solvente conveniente en donde se disuelve el compuesto A, tartrato de (-)-(2R,3R)-di-0-benzoílo" utilizado en el método A no es particularmente limitado mientras sea un solvente inerte que no tenga un efecto sobre la estabilidad del compuesto, y los ejemplos del mismo incluyen alcoholes tal como metanol, etanol, 2-propanol, y similares, éteres tal como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, acetato de etilo, N , N-dimetilformamida , dimetilsulfóxido, agua, y una mezcla de los mismos. La base para la neutralización no está particularmente limitada mientras sea una base que no tenga un efecto sobre la estabilidad del compuesto, pero los ejemplos preferibles de la misma incluyen hidrógeno-carbonato de sodio.

El ácido bencensulfónico usado en la desprotección del grupo Boc del método B se utiliza en 1.0 a 1.1 equivalentes basados en (R)-2-[(1 H-inden-7-iloxi)metil]morfolin-4-carboxilo de tere-butilo, y se agita en un solvente inerte para la reacción a entre temperatura ambiente y 80°C, generalmente durante 0.1 horas a 5 horas. Los ejemplos del solvente usado en la presente no están particularmente limitados, sino incluyen alcoholes tal como metanol, etanol, 2-propanol, y similares, éteres tal como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, cetonas tal como acetona, metiletilcetona, y similares, hidrocarburos tal como tolueno y similares, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida , dimetilsulfóxido, y una mezcla de los mismos.

Los ejemplos del solvente para la cristalización en los métodos A y B incluyen alcoholes tal como metanol, etanol, 2-propanol, y similares, éteres tal como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, cetonas tal como acetona, metiletilcetona, y similares, hidrocarburos tal como tolueno y similares, acetato de etilo, y un solvente mezclado de los mismos. Es decir, cuando la cristalización del bencensulfonato de compuesto A se realiza usando el solvente, se puede obtener un cristal de forma a del bencensulfonato de compuesto A.

En el método B, después de la desprotección del grupo Boc, la cristalización también se puede realizar sin la evaporación del solvente de reacción. Los ejemplos del solvente de reacción (es decir, el solvente de cristalización) en este caso incluyen alcoholes tal como metanol, etanol, 2-propanol, y similares, éteres tal como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, cetonas tal como acetona, metiletilcetona, y similares, hidrocarburos tal como tolueno y similares, acetato de etilo, y una mezcla de los mismos.

El "cristal de forma ß del bencensulfonato de compuesto A" de la presente invención se puede ser obtener controlando las condiciones de cristalización del método B anterior. Es decir, eligiendo las condiciones de cristalización en el método B, se puede preparar respectivamente un cristal de forma a y un cristal de forma ß del "bencensulfonato de compuesto A".

Primero, en caso que un cristal de forma a del bencensulfonato de compuesto A se someta a una reacción de eliminación de Boc, seguida por la evaporación del solvente, y entonces la cristalización se realice, las condiciones para la cristalización son como sigue. Es decir, el bencensulfonato de compuesto A se agrega a un solvente específico en una cantidad que da una concentración que es de 1/10 o menos de la solubilidad del "cristal de forma a del bencensulfonato de compuesto A" después del calentamiento, y entonces se calienta. Entonces, se enfría durante una hora o más tiempo a una temperatura en la cual el ácido bencensulfonico de compuesto A es sobresaturado, para de tal modo obtener un cristal de forma a del bencensulfonato de compuesto A. Preferiblemente, cuando el acetato de etilo se utiliza como solvente de cristalización, el bencensulfonato de compuesto A se agrega en una cantidad que da una concentración de 0.01 mol/l o menos, y el bencensulfonato de compuesto A se disuelve a 70°C o más, y se enfría a 15°C a 25°C.

Las condiciones cuando un cristal de forma a del bencensulfonato de compuesto A es obtenido por la realización de la cristalización sin la evaporación del solvente después de la desprotección del grupo Boc, son como sigue. Es decir, cuando se utiliza el acetato de etilo como un solvente para una re acción /cristalización, (R)-2-[(1H-inden-7-iloxi)metil]morfol¡n-4-carboxilato de tere-butilo y ácido bencensulfónico se pueden utilizar y hacer reaccionar a cantidades a las cuales la concentración del bencensulfonato de compuesto A resultante después de la desprotección del grupo Boc es de 0.3 mol/l o menos a una temperatura de 70°C o más, y después se enfrían a 15°C a 25°C durante 1 hora o más, para de tal modo obtener un cristal de forma a del bencensulfonato de compuesto A. Alternativamente, cuando un solvente mezclado de acetona-tolueno se utiliza como un solvente para una reacción/cristalización, (R)-2-[(1H-inden-7-iloxi)metil]morfolin-4-carboxilato de tere-butilo y ácido bencensulfónico se pueden utilizar y hacer reaccionar en cantidades a la cuales la concentración del bencensulfonato de compuesto A resultante después de la desprotección del grupo Boc es de 0.4 mol/1 o menos a una temperatura de 80°C o más alta, y después se enfrían a 20°C a 30°C durante 1 hora o más, para de tal modo obtener un cristal de forma a.

Cuando un cristal de forma ß del bencensulfonato de compuesto A se obtiene, (R)-2-[(1 H-inden-7-iloxi)metil]morfolin-4-carboxilato de tere-butilo y ácido bencensulfónico se pueden utilizar y hacer reaccionar en cantidades a la cuales la concentración del bencensulfonato de compuesto A resultante después de la desprotección del grupo Boc es de 0.4 mol/l o más a una temperatura de 70°C o más alta, y después se enfrían preferiblemente de manera rápida a -50°C o menos durante 10 minutos o menos, para de tal modo obtener el cristal de forma ß.

Dependiendo de las condiciones de cristalización para el método B distintas a las anteriores, se pueden obtener en algunos casos los cristales mezclados del cristal de forma a y del cristal de forma ß del "bencensulfonato de compuesto A". En este caso, un cristal de forma ß en la mezcla se puede convertir en un cristal de forma a agitando la suspensión de la mezcla en un solvente inerte a la reacción a entre temperatura ambiente y 70°C, generalmente durante 0.1 horas a 1 día. Los ejemplos del solvente usado en la presente no están particularmente limitados, sino incluyen alcoholes tal como metanol, etanol, 2-propanol, y similares, cetonas tal como acetona, metiletilcetona, y similares, éteres tal como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, hidrocarburos tal como tolueno y similares, acetato de etilo y una mezcla de los mismos.

En la presente especificación, los ejemplos específicos del "ácido farmacéuticamente aceptable" incluyen las sales de ácido orgánico específicas (acetato, malonato, fumarato, tartrato, metansulfonato, bencensulfonato, formiato, toluensulfonato, trifluoroacetateo, citrato, adipato, benzoato, gluconato, glucuronato, pamoato, y similares), las sales de ácido inorgánico específicas (clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, nitrato, y similares), las sales de aminoácido (argininato, aspartato, glutamato, y similares), etc.

Las sales de adición de ácido del compuesto A de la presente invención se pueden utilizar como una sustancia de fármaco combinando una o más de las sales de adición de ácido del compuesto A de la presente invención con un portador farmacéuticamente aceptable, y excipiente, o similares, para preparar el medicamento. La preparación del medicamento se puede realizar por un método utilizado generalmente en este campo.

El medicamento que contiene la sal de adición de ácido del compuesto A de la presente invención puede tomar cualquier forma de preparación para la administración oral, tal como tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, líquidos y soluciones, y similares; o preparaciones para la administración parenteral, tal como inyecciones intramusculares intra-articulares, intravenosas, o, y similares, supositorios, preparaciones líquidas percutáneas, ungüentos, parches transdérmicos, preparaciones líquidas transmucósicas, parches transmucósicos, inhalaciones, y similares. Particularmente, las preparaciones para la administración oral que contienen el cristal de la sal de adición del compuesto A, tal como tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, y polvos, son ventajosas como formulaciones sólidas estables.

En las composiciones sólidas para la administración oral, uñó o más de los ingredientes activos se pueden mezclar con por lo menos un diluyente inerte, por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, aluminato de metasilicato de magnesio, y similares. Las composiciones pueden contener aditivos distintos a los diluyentes inertes en una manera convencional, por ejemplo, lubricantes tal como estearato de magnesio y similares, agentes desintegrantes tal como glicolato de calcio fibroso y similares, estabilizadores, agentes solubilizantes, etc. Las tabletas o pildoras pueden estar recubiertas, si se requiere, con una película de recubrimiento con azúcar o una película de recubrimiento gástrico o entérico, tal como sucrosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa , y similares.

Los ejemplos de las composiciones líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires farmacéuticamente aceptables, y similares, que contienen diluyentes inertes convencionalmente usados, por ejemplo, agua purificada o etanol. Además de los diluyentes inertes, las composiciones pueden contener adicionalmente agentes auxiliares tal como un agente humectante y un agente de suspensión, edulcorante, saborizante, aromatizante, o conservador.

Los ejemplos de las inyecciones para la administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones estériles acuosas o no acuosas. Las soluciones y suspensiones acuosas incluyen, por ejemplo, agua destilada para la inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos de soluciones y suspensiones no acuosas incluyen propilenglicol, pol ieti !eng I icol , aceites vegetales tal como aceite de oliva y similares, alcoholes tal como EtOH y similares, polisorbato 80, etc. Tal composición puede además contener agentes auxiliares tal como un conservador, agente humectante, agente emulsificante, dispersor, estabilizador, agente solubilizante, o similares. Éstos se pueden esterilizar, por ejemplo, por la filtración a través de un filtro impermeable a bacterias, mediante la mezcla con un bactericida, o irradiación. Alternativamente, éstos se pueden hacer en una composición sólida estéril, que se disuelve en agua estéril o solvente estéril para la inyección momentos antes del uso.

Puesto que las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen la sal de adición de ácido del compuesto A de la presente invención, que es un SNRI, como ingrediente activo, se puede proporcionar para el tratamiento o prevención de varias enfermedades en las cuales el SNRI se puede utilizar. Es decir, la composición farmacéutica de la presente invención es específicamente útil como agente para tratar síntomas psiquiátricos tal como depresión, depresión después de accidente cerebrovascular, trastornos emocionales, motivación reducida, y similares; o como agente para tratar o prevenir dolor neuropático, tal como alodinia, hiperalgia, hiperestesia, dolor espontáneo, dolor de cáncer, neuralgia del trigémino, dolor de miembro fantasma, neuralgia post-herpética, fibromialgia, dolor de espalda/pierna, dolor talámico, neuropatía periférica por atrapamiento (compresiva), dolor que acompaña a la neuropatía central, dolor facial anormal, dolor que acompaña la lesión de médula espinal, dolor que acompaña a la esclerosis múltiple, dolor que acompaña a la neuropatía inducida por quimioterapia, dolor de cáncer en el cual es escaso un efecto analgésico de un analgésico narcótico tal como morfina y similares, dolor que acompaña a la neuropatía diabética, y similares.

El agente farmacéutico usado en la presente invención se puede administrar a un paciente con síntomas psiquiátricos tal como depresión, depresión después de accidente cerebrovascular, trastornos emocionales, motivación reducida, y similares, o dolor neuropático, y en la administración oral, generalmente la dosis diaria es convenientemente de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg en peso corporal, y esta se administra en una porción o dividida en 2 a 4 porciones. En el caso de la administración intravenosa, la dosis diaria es convenientemente de aproximadamente 0.0001 a 10 mg/kg en peso corporal, y esta se administra una vez al día o dos o más veces al día. Además, un agente transmucósico se administra en una dosis de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg en peso corporal, y esta se administra una vez al día o dos o más veces al día. La dosis es decidida apropiadamente en respuesta a un caso individual considerando los síntomas, edad, género, y similares. Ejemplos Los siguientes ejemplos son para el propósito de ilustración de la presente invención en detalle adicional y no se piensan para limitar la presente invención. La invención se ilustra completamente por los ejemplos, sin embargo, se entiende que será evidente para los expertos en la técnica que varias modificaciones y variaciones de los ejemplos se pueden hacer en la misma. Por consiguiente, tales modificaciones y variaciones se incluyen en la presente invención mientras no se aparten del alcance de la presente invención.

A continuación, la presente invención se describe detalladamente con referencia a los ejemplos, pero la presente invención no se piensa para estar limitada por los ejemplos, y el alcance de la presente invención no se limita a los mismos.

Además, el análisis térmico y la difractometría de rayos X en polvo fueron realizados de acuerdo con los siguientes métodos. (1) Análisis térmico (DSC) Aproximadamente 3 mg de una muestra fue colocada en un recipiente de muestra hecho de aluminio usado exclusivamente, y el cambio en calorías generado entre la muestra y una referencia (un recipiente de muestra hecho de aluminio vacío), con un intervalo de medición de temperatura ambiente a 300°C bajo una atmósfera de nitrógeno (50 ml/min) y un índice de elevación de temperatura de 10°C/min, fueron medidos y registrados continuamente. Además, el control de los dispositivos que incluyen el procesamiento de datos fue conducido de acuerdo con los métodos y procedimientos según lo indicado en cada dispositivo. (Dispositivo: Hi-Res DSC 2910, manufacturado por TA Instruments). (2) Difractometría de rayos X en polvo Aproximadamente 10 mg de una muestra fueron colocados en un sujetador de muestra usado exclusivamente (anchura de 5 mm, longitud de 18 mm, y profundidad de 0.2 mm), y el patrón de difracción de rayos X en polvo de la muestra fue medido y registrado continuamente bajo las siguientes condiciones. Además, el control de los dispositivos que incluyen el procesamiento de datos fue conducido de acuerdo con los métodos y procedimientos de acuerdo con lo indicado en cada dispositivo. (Dispositivo: MXP18TAHF22 manufacturado por MAC Science (nombre actual: Bruker).

Condiciones Fuente de radiación: Cu; longitud de onda: 1.54056 A, intervalo de medición: 2.50 a 40.00°, intervalo de muestreo: 0.02°, índice de exploración: 4.00°/min, voltaje de tubo: 40 kV, corriente de tubo. 200 mA, ranura de divergencia: variable (anchura de 5.00 mm), ranura de dispersión: variable (anchura de 5.00 mm), ranura de recepción: 0.15 mm.

Además, el ángulo de difracción e intensidad de difracción pueden variar más o menos dependiendo de la orientación del crecimiento de cristal, tamaño de partícula, condiciones de medición, y similares. Por consiguiente, los valores numéricos de los mismos no se deben determinar rigurosamente.

Ejemplo de referencia 1 - Preparación de clorhidrato racémico (clorhidrato de indeloxazina) del compuesto A, que es un compuesto de materia prima de los ejemplos de referencia 2 y 3 La preparación fue conducida de acuerdo con el método según lo descrito en la especificación de la Patente Estadounidense No. 4109088.

Ejemplo de referencia 2 - Preparación del compuesto A, tartrato de (-)-(2R,3R)-di-0-benzoílo, que es un compuesto de materia prima de los ejemplos 1 y 2 La preparación fue realizada usando el clorhidrato racémico del compuesto A obtenido en el ejemplo de referencia 1 como materia prima de acuerdo con el método según lo descrito en Chemical and Pharmaceutical Bulletin (1985, Vol. 33, No. 9, p. 3766-3774).

Ejemplo de referencia 3 - Preparación del clorhidrato de compuesto A, que es un compuesto comparativo La preparación fue conducida usando el clorhidrato racémico del compuesto A obtenido en el ejemplo de referencia 1 como materia prima de acuerdo con el método según lo descrito en Chemical and Pharmaceutical Bulletin (1985, Vol. 33, No. 9, p. 3766-3774).

Ejemplo de preparación 1 59.26 g de 4-hidroxiindan-1 -ona y 148.58 g de (R)-2-[(tosiloxi)metil]morfolin-4-carboxilato de tere-butilo fueron disueltos en 415 mi de N-metilpirrolidona a temperatura ambiente. 138.21 g de polvos finos de carbonato de potasio fueron agregados a la solución, seguido por agitación exhaustiva a 100°C para realizar una reacción durante 5 horas. Después de regresar a temperatura ambiente, 831 mi de agua se agregaron por goteo a la mezcla de reacción durante 30 minutos o más para permitir que los cristales se precipiten. Después de agitar durante la noche, los cristales fueron recolectados por filtración, lavados con 295 mi de agua, y después secados bajo presión reducida a 50°C durante la noche para obtener 134.72 g de (R)-2-{[(1-oxoindan-4-il)oxi]metil}morfolin-4-carboxilato de tere-butilo como un cristal de color marrón pálido. 1H-NMR (CDCI3): 1.48 (9H, s), 2.68 (2H, m), 2.80-3.15 (4H, m), 3.61 (1H, m), 3.80-4.20 (6H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.30-7.45 (2H, m) EM (ES + ): 370.1 [M + Na]+ Ejemplo de preparación 2 30.0 g de (R)-2-{[(1 -oxoindan-4-il)oxi]metil}morfolin-4-carboxilato de tere-butilo fueron disueltos en 300 mi de metanol, y 3.27 g de borohidruro de sodio fueron agregados a la solución, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y 45 minutos. A la solución de reacción se agregó 150 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por agitación durante 10 minutos, y 150 mi de agua se agregaron a la solución, seguido por extracción dos veces con 300 mi de acetato de etilo. La capa orgánica resultante se combinó y concentró bajo presión reducida a 40°C para obtener un residuo aceitoso de color marrón. El residuo aceitoso se disolvió en 300 mi de acetato de etilo, lavó con 300 mi de agua, 330 mi de salmuera (300 mi de agua + 30 mi de salmuera saturada), y concentró bajo presión reducida a 40°C para obtener 30.42 g de (R)-2-{[(1 -hidroxiindan-4-il)oxi]metil}morfolin-4-carboxilato de terc-butiléster como una sustancia aceitosa de color marrón.

H-N M R (CDCI3): 1.48 (9H, s), 1.87-2.00 (1H, m), 2.43-2.57 (1H, m), 2.70-3.15 (4H, m), 3.55-3.66 (1H, m), 3.73-4.20 (6H, m), 5.23 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.21 (1 H, t, J = 7.6Hz) EM (E-l): 372.2 [M + Na] + Ejemplo de preparación 3 9.63 g de (R)-2-{[(1 -hidroxiindan-4-il)ox¡]metil}morfol¡n-4-carboxilato de tere-butilo se disolvieron en 576 mi de 1,2-dicloroetano, y 5.23 g de monohidrato de ácido p-toluensulfónico se agregaron a la solución, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 30 minutos. Después de volver a ia temperatura ambiente, 6.0 g de dicarbonato de di-terc-butilo y 27.5 mi de solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio 1 M fueron agregados a la mezcla de reacción, seguido por agitación exhaustiva a temperatura ambiente durante 30 minutos. 100 mi de agua fueron agregados a la solución, seguido por agitación, y entonces una capa orgánica fue recolectada por separación. Además, a la capa acuosa se agregaron 100 mi de 1,2-dicloroetano, seguido por agitación, y entonces la capa orgánica fue recolectada por separación. La capa orgánica obtenida fue combinada y concentrada bajo presión reducida a 40°C para obtener un residuo aceitoso de color marrón. El residuo aceitoso obtenido fue disuelto en 200 mi de acetato de etilo, seguido por lavado con 100 mi de agua y 50 mi de agua. La capa orgánica fue concentrada bajo presión reducida a 40°C para obtener 9.57 g de una sustancia aceitosa de color marrón.

La sustancia aceitosa de color marrón obtenida por el mismo método se combinó para dar 46.58 g de una sustancia aceitosa de color marrón, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (heptano:acetato de etilo=3:1) para obtener 30.64 g de (R)-2-[(1H-inden-7-iloxi)metil]morfol¡n-4-carbox¡lato de tere-butilo como una sustancia aceitosa de color amarillo claro.

H-N M R (CDCI3): 1.48 (9H, s), 2.80-3.10 (2H, m), 3.39 (2H, s), 3.60 (1H, m), 3.75-4.25 (6H, m), 6.56 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.84 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.6Hz) EM (ES + ):355.0 [M + Na] + Ejemplo 1 - Preparación del bencensulfonato de compuesto A (cristal de forma a) 1000 mg del compuesto A, tartrato de (-)-(2R,3R)-di-0-benzoílo, se agregaron a 20 mi de acetato de etilo-20 mi de una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación rápida bajo las mismas condiciones, y entonces la capa orgánica se recolectó por separación. La capa orgánica obtenida se lavó rápidamente dos veces con 20 mi de una solución acuosa saturada enfriada con hielo de hidrógeno-carbonato de sodio, después se lavó rápidamente con 10 mi de salmuera saturada enfriada con hielo, secó rápidamente sobre sulfato de magnesio anhidro y agregó a una solución de 269 mg de ácido bencensulfónico en 10 mi de etanol, que se había agitado rápidamente bajo enfriamiento con hielo. La solución resultante se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente o menos, y después se cristalizó con éter etanol-dietiléter. Los cristales se recolectaron por filtración y lavaron con dietiléter. El cristal resultante se cristalizó nuevamente a partir de 3 mi de acetona-0.1 mi de agua-3 mi de dietiléter para obtener 422 mg de bencensulfonato de compuesto A como un cristal de color blanco (cristal de forma a). 1H-NMR (DMSO-de): 2.96-3.10 (2H, m), 3.20-3.44 (4H, m), 3.69-3.79 (1H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 6.59-6.64 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=8.0Hz), 6.88-6.93 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.20-7.36 (4H, m), 7.56-7.63 (2H, m), 8.85 (2H, bs) EM (E-l): 231.0 Análisis elemental: Valores calculados (para C14H17N02.C6H603S) C 61.68%, H 5.95%, N 3.60%, S 8.23%; Valores encontrados C 61.60%, H 5.92%, N 3.47%, S 8.23% Temperatura de inicio endotérmica en DSC: 140°C El patrón de difracción de rayos X en polvo del compuesto del ejemplo 1 se muestra en la figura 5.

Ejemplo 2 - Preparación del bromhidrato de compuesto A (cristal de forma a) 438 mg de 47% de ácido bromhídrico se disolvieron en un solvente mezclado de 75 mi de agua-75 mi de metanol a temperatura ambiente. Con agitación bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 150 mi de dietiléter y después 1500 mg del compuesto A, tartrato de (-)-(2R,3R)-di-0-benzoílo a la solución, seguido por agitación durante 16 horas bajo las mismas condiciones. La mezcla de reacción se dejo reposar, y la capa acuosa se recolectó por separación y lavó cuatro veces con 75 mi de dietiléter. La capa acuosa resultante se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente o más baja, y se formó un azeótropo con tolueno a temperatura ambiente o más baja. La sustancia aceitosa resultante se cristalizó con isopropanol-dietiléter, y entonces los cristales se recolectaron por filtración. Los cristales resultantes se cristalizaron nuevamente a partir de 8 mi de etanol-10 mi de dietiléter para obtener 505 mg de bromhidrato de compuesto A como un cristal de color blanco (cristal de forma a). 1H-NMR (D SO-de): 2.95-3.11 (2H, m), 3.16-3.46 (4H, m), 3.70-3.82 (1H, m), 3.98-4.21 (4H, m), 6.58-6.65 (1H, m), 6.80-6.94 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.6Hz), 8.94 (2H, bs) EM (ESI + ): 232.1 Análisis elemental: Valores calculados (para C14H17N02.HBr) C 53.86%, H 5.81%, N 4.49%, Br 25.59%; Valores encontrados C 53.45%, H 5.65%, N 4.43%, Br 25.44% Temperatura de inicio endotérmica en DSC: 166°C El patrón de difracción de rayos X en polvo del compuesto del ejemplo 2 se muestra en la figura 6.

Ejemplo 3 - Preparación del bencensulfonato de compuesto A (cristal de forma a) 7.0 g de (R)-2-[(1 H-inden-7-iloxi)metil]morfolin-4-carboxilato de tere-butilo y 3.34 g de ácido bencensulfonico se disolvieron en 165 mi de acetato de etilo, seguido por agitación a 70°C durante 5 horas. La solución de reacción en la cual los cristales se precipitaron se enfrió a temperatura ambiente, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Los cristales se recolectaron por filtración, se lavaron dos veces con 7 mi de acetato de etilo, y entonces secaron bajo presión reducida a 50°C para obtener 6.94 g de bencensulfonato de (R)-2-[(1 H-inden-7-¡loxi)metil]morfolina (cristal de forma a) como un cristal de color blanco. 1 H-NMR (DMSO-d6): 2.96-3.10 (2H, m), 3.20-3.44 (4H, m), 3.69-3.79 (1H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 6.59-6.64 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.88-6.93 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.20-7.36 (4H, m), 7.56-7.63 (2H, m), 8.91 (2H, bs) EM (ES + ): 232.1 Análisis elemental: Valores calculados (para C14H17N02.C6H603S) C 61.68%, H 5.95%, N 3.60%, S 8.23%; Valores encontrados C 61.58%, H 5.88%, N 3.58%, S 8.05% Temperatura de inicio endotérmica en DSC: 141°C El patrón de difracción de rayos X en polvo del compuesto del ejemplo 3 se muestra en la figura 7.

Para la configuración absoluta de la porción de 2-[(1H-inden-7-iloxi)metil]morfolina en cada uno del bencensulfonato de compuesto A obtenido en el ejemplo 1, bromhidrato de compuesto A obtenido en el ejemplo 2, y bencensulfonato de (R)-2-[(1H-inden-7-iloxi)metil]morfolina obtenido en el ejemplo 3, la identidad fue confirmada usando una columna quiral bajo las siguientes condiciones.

Agilent LC-1100 Series Fase móvil: hexano/etanol/dietilamina (400/600/1) Columna: CHIRALCEL OD-H (marca registrada) 0.46x25 cm Temperatura de columna: 40°C Caudal: 0.5 mi /min Longitud de onda de detección: 254 nm Fue confirmado que el tiempo de retención del clorhidrato de (( + )-2-[(inden-7-iloxi)metil]morfolina) de compuesto A obtenido por el método descrito en la Cita no relacionada con patentes 1 bajo la condición descrita anteriormente fue de 10 minutos y el tiempo de retención de clorhidrato de (-)-2-[(¡nden-7-iloxi)metil]morfolina obtenido por el método descrito anteriormente fue de 23 minutos.

Fue confirmado que los tiempos de retención del bencensulfonato de compuesto A obtenido en los ejemplos 1 y 3, bromhidrato de compuesto A obtenido en el ejemplo 2, y clorhidrato de compuesto A obtenido en el ejemplo de referencia 3 fueron 10 minutos, de los cuales se puede observar que ( + )-2-[(inden-7-iloxi)metil]morfolina tiene la misma configuración absoluta que (R)-2-[(1 H-inden-7-iloxi)metil]morfolina.

Ejemplo 4 - Preparación del bencensulfonato de compuesto A (cristal de forma ß) 10.0 g de (R)-2-[(1 H-inden-7-iloxi)metil]morfolin-4-carboxilato de tere-butilo se disolvieron en 37 mi de acetato de etilo, seguido por calentamiento y agitación a 80°C. Una solución de 4.77 g de ácido bencensulfónico en 5 mi de acetato de etilo se agregó a la solución durante 1 minuto, seguido por agitación durante 3 minutos y después se agregó por goteo a 30 mi de acetato de etilo, que se habían enfriado a -75°C. Después de la agitación a -70°C o menos durante 4 horas, los cristales precipitados se recolectaron por filtración, lavaron con 20 mi de acetato de etilo, y después secaron bajo presión reducida a 50°C para obtener 6.52 g de un bencensulfonato de compuesto A (cristal de forma ß) como un cristal de color blanco. 1H-NMR (DMSO-d6): 2.96-3.10 (2H, m), 3.20-3.44 (4H, m), 3.69-3.79 (1H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 6.59-6.64 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.88-6.93 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.20-7.36 (4H, m), 7.56-7.63 (2H, m), 8.91 (2H, bs) EM (ES + ): 232.1 Análisis elemental: Valores calculados (para C14H17N02.C6H603S) C 61.68%, H 5.95%, N 3.60%, S 8,23%; Valores encontrados C 61.19%, H 5.87%, N 3.54%, S 8.13% Temperatura de inicio endotérmica en DSC: 138°C El patrón de difracción de rayos X en polvo del compuesto del ejemplo 4 se muestra en la figura 8.

Ejemplo 5 - Preparación del bencensulfonato de compuesto A (cristal de forma a) 8 g del bencensulfonato de compuesto A (cristal de forma a) y 2 g del bencensulfonato de compuesto A (cristal de forma ß) se suspendieron en 40 mi de acetona, y seguido por agitación a 50°C durante 5 horas. 30 mi de acetato de etilo se agregaron por goteo a la suspensión a 50°C durante 30 minutos, y seguido por agitación a 50°C durante 2 horas y después agitación a 25°C durante 16 horas. Los cristales se recolectaron por filtración, lavaron con 20 mi de acetato de etilo, y entonces secaron bajo presión reducida a 50°C para obtener 7.18 g de bencensulfonato de compuesto A (cristal de forma a) como un cristal de color blanco.

El efecto de la sal de adición de ácido del compuesto A de la presente invención fue confirmado por los siguientes ejemplos de prueba.

Ejemplo de prueba 1 - Evaluación de la higroscopicidad Aproximadamente 10 mg de una muestra se colocaron en un sujetador hecho de cuarzo usado exclusivamente y se midieron bajo las condiciones de una temperatura: 25°C, intervalo de medición: humedad relativa de 5 a 95%, intervalo de medición: humedad relativa 5%. Además, el control de los dispositivos que incluyen el procesamiento de datos se condujo de acuerdo a los métodos y procedimientos según lo indicado en cada dispositivo. (Dispositivo: dispositivo dinámico de medición de adsorción/desorción de vapor SGA-100, manufacturado por VTI).

Los diagramas obtenidos en estas pruebas se muestran en las figuras 1 a 4. Además, el cambio del peso dentro del intervalo de condiciones de medición se muestra en la tabla 1.

Condiciones Temperatura de medición: 25°C; secado antes de la medida: no hecho; humedad al principio: 5% RH; humedad máxima: 95% RH; humedad al final: 5% RH; etapa: 5% RH; estándar de equilibrio: 0.03% en peso en 5 minutos; tiempo equilibrado máximo: 180 minutos; intervalo de muestreo: 20 segundos; intervalo de registro de datos: 1 minuto Tabla 1 Según lo mostrado en la figura 1 y tabla 1, el clorhidrato de compuesto A, que es un compuesto conocido, llega a ser notablemente higroscópico de una humedad relativa de aproximadamente 75%, y tiene un cambio creciente de peso de 50% a una humedad relativa de 5 a 95%, que está dentro de un intervalo de la condición de medición, y el cambio estuvo acompañado por la delicuescencia. Por otra parte, según lo mostrado en las figuras 2 a 4 y tabla 1, el bencensulfonato y bromhidrato de compuesto A de la presente invención tienen una higroscopicidad mejorada, con respecto al clorhidrato de compuesto A que es un compuesto conocido. Particularmente, no fue encontrado ningún cambio de peso sustancial para el bencensulfonato en un intervalo de la condición de medición; por lo tanto, fue confirmado que tuvo propiedades excelentes como un medicamento o sustancia de fármaco.

Ejemplo de prueba 2 - Evaluación de la estabilidad Evaluación del producto descompuesto durante el almacenamiento: Aproximadamente 5 mg de una muestra fueron medidos en un matraz de masa de cristal de 10 mi, y una prueba fue realizada en las siguientes condiciones de almacenamiento.

Condición 1: 40°C-75% de humedad relativa-abertura-3 meses Condición 2: 70°C-protección contra la luz-sellado-2 semanas Condición 3: 25°C-D65 (1000 lux)-sellado-2 semanas Un solvente de disolución fue llenado hasta una línea marcada en un matraz de agitación que incluye la muestra después de almacenamiento, la solución disuelta fue tomada como una solución de muestra, y el compuesto A en la solución de muestra fue medido. Además, la detección del compuesto A fue realizada con UV a 254 nm y el control de los dispositivos que incluyen el procesamiento de datos fue conducido de acuerdo con los métodos y procedimientos según lo indicado en cada dispositivo. (Dispositivo: LC-1100 Series manufacturado por Agilent).

Los resultados de estas pruebas se muestran en la tabla 2. Además, el valor cuantitativo indica la relación residual del compuesto A después de la prueba al compuesto A antes de la prueba.

Tabla 2 Según lo mostrado en la tabla 2, es evidente que el clorhidrato del compuesto A que es un compuesto conocido no es notablemente estable contra la luz y no estable bajo condiciones de humedad aumentada (condiciones 1 y 3). Por otra parte, fue confirmado que el bencensulfonato del compuesto A de la presente invención tiene una estabilidad excelente contra la luz y una estabilidad excelente bajo condiciones de humedad aumentada, con respecto al clorhidrato del compuesto A que es un compuesto conocido, y tiene así propiedades superiores como un medicamento o sustancia de fármaco.

Ejemplo de prueba 3 - Efecto terapéutico del compuesto A para el dolor neuropático La evaluación de un efecto analgésico sobre el dolor neuropático fue realizada de acuerdo con el método de Kim y colaboradores usando los modelos de ligadura de nervio espinal L5/L6. Es decir, los nervios ciáticos izquierdos L5 y L6 de las ratas macho SD fueron ligados firmemente con un hilo de seda bajó anestesia pentobarbital, y después de eso, la evaluación fue realizada. Al igual que la valoración del comportamiento de dolor, fue utilizada una prueba von Frey en la superficie plantar de los animales (Pain, 1992, Vol. 50, p. 355-363). Es decir, la superficie plantar del miembro operado de la rata con ligadura de nervio fue estimulada usando los filamentos de von Frey hasta que una respuesta de retiro fue observada, y la cantidad más baja de fuerza (G) requerida para producir una respuesta de retiro fue definida como umbral de dolor. La evaluación de los compuestos fue realizada en un período entre 7 y 14 días después de la operación en donde una disminución del umbral fue observada establemente. El día anterior de la evaluación de los compuestos, fue realizada una prueba von Frey y las ratas fueron agrupadas para minimizar la variación del valor promedio del umbral de dolor. Cada uno de un solvente (vehículo) y de una solución diluida obtenida diluyendo el clorhidrato de compuesto A como un compuesto A con un solvente para dar una dosis de 30 mg/kg, fue administrado oralmente a las ratas en cada grupo. El agua destilada fue utilizada como solvente. Un umbral del dolor fue medido 1 hora después de la administración. Un efecto analgésico del compuesto fue examinado basado en la recuperación del umbral de dolor en cada grupo de administración compuesto comparado con el del grupo de administración de vehículo, según lo descrito por S.K. Joshi y colaboradores (Neuroscience, 2006, Vol. 143, p. 587-596). Una prueba de diferencia significativa fue realizada entre el grupo de administración de solvente y el grupo de administración de fármaco usando la prueba t de Student.

Resultados Los resultados de la prueba von Frey se muestran en la tabla 3. Los valores numéricos en la tabla indican un valor promedio±error estándar (SE ) de las relaciones de recuperación de los umbrales de los compuestos cuando el umbral de dolor de la pata lateral normal se considera como 100% y el umbral de dolor de la pata lateral operada se considera como 0%. El clorhidrato de compuesto A cuando fue administrado oralmente a 30 mg/kg mostró una diferencia significativa con respecto al grupo de solvente. Además, el compuesto mostró el efecto de mejorar el umbral de dolor en el lado operado de la pata al mismo nivel que en la pata normal. Es decir, fue encontrado que el clorhidrato de compuesto A tiene una acción analgésica para restaurar la reducción del umbral de dolor relevante para los síntomas neuropáticos (parestesia anormal tal como alodinia y similares) a un nivel normal.

Tabla 3 El símbolo "***" en la tabla indica que al igual que un resultado de la prueba t de Student, hubo una diferencia significativa, con respecto al grupo de vehículo en un nivel de importancia menor de 0.5%.

Aplicabilidad Industrial Una sal de adición de ácido específica del compuesto A de la presente invención es un compuesto que tiene una higroscopicidad y estabilidad bajo condiciones de humedad aumentada mejoradas, y una estabilidad mejorada notable contra la luz, con respecto al clorhidrato de compuesto A que es un compuesto conocido, y así es extremadamente útil como un medicamento o sustancia de fármaco.

Es decir, la sal de adición de ácido específica del compuesto A de la presente invención tiene una higroscopicidad y estabilidad bajo condiciones de humedad aumentada mejoradas, y por lo tanto, es un compuesto en donde el almacenamiento estable y el control de calidad fácil se esperan y se puede manipular fácilmente durante la preparación, y por lo tanto, contribuye al suministro de un medicamento más excelente con mayor calidad.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una sal de ( + )-2-[(inden-7-iloxi)metil]morfolina con un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de un grupo que consiste de ácido bencensulfónico y ácido bromhídrico.

2. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal es bencensulfonato de ( + )-2-[(¡nden-7-iloxi)metil]morfolina.

3. Un cristal de la sal de acuerdo con la reivindicación 2.

4. El cristal de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la temperatura de inicio endotérmica en DSC es de aproximadamente 139 a 141°C.

5. El cristal de acuerdo con la reivindicación 3, en donde en el análisis de rayos X en polvo usando Cu como una fuente de radiación, 2T (°) exhibe picos a aproximadamente 6.1, aproximadamente 15.8, aproximadamente 23.5, y aproximadamente 24.8.

6. El cristal de acuerdo con la reivindicación 3, 4, ó 5, que es un cristal de forma a.

7. El cristal de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la temperatura de inicio endotérmica en DSC es aproximadamente 137 a 139°C.

8. El cristal de acuerdo con la reivindicación 3, en donde en el análisis de rayos X en polvo usando Cu como una fuente de radiación, 2T (°) exhibe picos a aproximadamente 7.1, aproximadamente 10.0, aproximadamente 17.3, y aproximadamente 23.3.

9. El cristal de acuerdo con la reivindicación 3, 7, ó 8, que es un cristal de forma ß.

10. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal es bromhidrato de ( + )-2-[(¡nden-7-iloxi)metil]morfolina.

11. Un cristal de la sal de acuerdo con la reivindicación 10.

12. El cristal de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la temperatura de inicio endotérmica en DSC es aproximadamente 165 a 167°C.

13. El cristal de acuerdo con la reivindicación 11, en donde en el análisis de rayos X en polvo usando Cu como una fuente de radiación, 2T (°) exhibe picos a aproximadamente 18.0, aproximadamente 18.3, aproximadamente 22.3, y aproximadamente 23.2.

14. El cristal de acuerdo con la reivindicación 11, 12, ó 13, que es un cristal de forma a.