CN102149699A - 吗啉衍生物的新型盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉(化合物A)的酸加成盐及其新型结晶，其中化合物A用作药品或药品原料，其保存稳定性高，特别是对湿度以及对光具有稳定性。化合物A与选自苯磺酸和氢溴酸中的酸形成的盐以结晶的形式分离得到，它们在室温下为固体，在用作药品或药品原料时不会表现出成为问题的程度的吸湿性，其为对湿度以及对光具有稳定性的、作为药品或药品原料极为有用的化合物。

Description

吗啉衍生物的新型盐
技术领域
本发明涉及(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉(以下称为化合物A)的新型酸加成盐，该酸加成盐可用作医药，特别是可用作5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(以下称为SNRI)。
背景技术
盐酸茚洛秦具有以下化学结构，已知其具有抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的作用以及抗抑郁作用。在日本和韩国，其用于治疗伴随脑血管障碍(如，脑中风后的抑郁、情感障碍、意欲低下等)的精神科症状(专利文献1、非专利文献1和2)。
[化学式1]
Figure BPA00001329572200011
已知作为茚洛秦的光学活性体的化合物A具有抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的作用(非专利文献1)，并且由本申请优先权日之后的国际公开公报可知，其对神经病理性疼痛和糖尿病性神经障碍有作用(专利文献2和3)。
作为化合物A与可药用的酸形成的加成盐，仅报道了化合物A的盐酸盐(非专利文献1、专利文献2和3)，而关于与其他可药用的酸形成的加成盐，则没有具体已知的酸加成盐。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利第4109088号说明书
专利文献2：国际公开WO 2008/111668号小册子
专利文献3：国际公开WO 2008/111669号小册子
非专利文献
非专利文献1：Chemical and Pharmaceutical Bulletin，1985年，
第33卷，第9期，第3766-3774页
非专利文献2：Neuropharmacology，1998年，第37卷，第1169-1176页
发明内容
本发明所要解决的问题
发现化合物A的盐酸盐在作为神经病理性疼痛病态模型的L5/L6脊髓神经结扎模型中，具有能够使由神经障碍导致的痛觉阈值低下恢复至正常水平的镇痛作用。盐酸茚洛秦即使在室温附近且相对温度为93％的条件下保存14天，也几乎不会看到由于吸湿而导致重量增加，其为在一般的保存条件(室温、密闭、遮光、36个月)下稳定的化合物。但是，作为其光学活性体的化合物A的盐酸盐虽然可以以酸酐的形式得到(Chemical and Pharmaceutical Bulletin，1985年，第33卷，第9期，第3766-3774页)，但是在约75％(室温)的相对湿度(其为一般环境下的相对湿度)下会吸湿潮解，而且发现其为对光的稳定性不高的酸加成盐。
因此，为了提供更安全的药品或药品原料，希望发现这样的酸加成盐，其为除盐酸盐以外的其他可药用的酸与化合物A形成的酸加成盐，该酸加成盐的吸湿性更低、在加湿条件下的稳定性优异、并且对光具有更高的稳定性。
解决问题的手段
本发明人对化合物A的各种酸加成盐进行了研究，发现与可药用的酸形成的盐、并且在室温下以固体形式获得的酸加成盐非常少。其中，意外地发现：与作为公知化合物的盐酸盐相比，化合物A的特定的酸加成盐的吸湿性、加湿条件下的稳定性优异，并且对光具有优异的稳定性，从而完成本发明。
即，本发明的目的是提供一种由可药用的酸与(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉形成的盐，所述可药用的酸选自苯磺酸和氢溴酸构成的组。
本发明的另一目的是提供一种药物组合物，其含有有效量的由可药用的酸与(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉形成的盐，还含有可药用的载体，所述可药用的酸选自苯磺酸和氢溴酸构成的组。
发明效果
本发明所述的化合物A的上述特定的酸加成盐为作为药品或药品原料极为有用的化合物，与作为公知化合物的盐酸盐相比，该酸加成盐改善了吸湿性以及加湿条件下的稳定性，并且进一步提高了对光的稳定性。
具体来说，众所周知，对于吸湿性以及加湿条件下的稳定性得到改善的药品或药品原料来说，在其保存状态下的湿度条件下，在保存方面和品质管理方面的问题会得以减轻，而且在制造片剂或胶囊剂等固体制剂时，由有效成分的重量变化造成的制剂方面的问题会得到减轻。即，由于吸湿性以及加湿条件下的稳定性得到改善，因此，本发明所述的化合物A的上述特定的酸加成盐可以期待能够稳定保存、并易于进行质量管理，并且在制剂方面也可以说是易于处理的化合物，由此，本发明所述的化合物A的上述特定的酸加成盐有助于提供质量更高、更优异的药品。
附图简要说明
图1为示出作为公知化合物的化合物A盐酸盐的吸水脱水等温曲线的图。
图2为示出实施例1的化合物的吸水脱水等温曲线的图。
图3为示出实施例2的化合物的吸水脱水等温曲线的图。
图4为示出实施例4的化合物的吸水脱水等温曲线的图。另外，图1～图4中，纵轴为：将各相对湿度下的相对于测定开始时化合物A重量的重量变化以相对于测定开始时化合物A的重量的比例(％)来表示。横轴表示相对湿度(％)。白圆点-实线所示的曲线表示吸水等温曲线，黑圆点-虚线所示的曲线表示脱水等温曲线。
图5为示出实施例1的化合物的粉末X射线衍射图案的图。
图6为示出实施例2的化合物的粉末X射线衍射图案的图。
图7为示出实施例3的化合物的粉末X射线衍射图案的图。
图8为示出实施例4的化合物的粉末X射线衍射图案的图。
本发明的最佳实施方案
本发明所述的化合物A的特定的酸加成盐具有对湿度的稳定性，以达到可用作药品或药品原料的程度；特别是，本发明所述的化合物A不存在在用作药品或药品原料时会成为问题这样程度的吸湿性，可以期待其在保存条件下化学稳定，或者是稳定的。因此，本发明的任何酸加成盐均适合用作药品或药品原料，特别是适合用作固体制剂的药品原料，本发明的酸加成盐特别优选为化合物A与苯磺酸形成的酸加成盐。
以下示出本发明的优选实施方案。
(1)化合物A苯磺酸盐的结晶。
(2)上述(1)所述的结晶，其中，DSC中的吸热开始温度为139-141℃附近。
(3)上述(1)所述的结晶，其特征在于，在以Cu为射线源的粉末X射线分析中，在2θ(°)为6.1附近、15.8附近、23.5附近以及24.8附近显示峰。
(4)上述(1)所述的结晶，其特征在于，在以Cu为射线源的粉末X射线分析中，在2θ(°)为6.1附近、8.1附近、11.4附近、12.1附近、15.8附近、23.5附近以及24.8附近显示峰。
(5)上述(1)所述的结晶，其特征在于，DSC中的吸热开始温度为139-141℃，并且在粉末X射线分析中，在以Cu为射线源的粉末X射线分析中，在2θ(°)为6.1附近、15.8附近、23.5附近以及24.8附近显示峰。
(6)上述(1)所述的结晶，其特征在于，DSC中的吸热开始温度为139-141℃，并且在粉末X射线分析中，在以Cu为射线源的粉末X射线分析中，在2θ(°)为6.1附近、8.1附近、11.4附近、12.1附近、15.8附近、23.5附近以及24.8附近显示峰。
(7)一种结晶，其中选自上述(1)～(6)的结晶为α型结晶。
(8)上述(1)所述的结晶，其中，DSC中的吸热开始温度为137-139℃附近。
(9)上述(1)所述的结晶，其特征在于，在以Cu为射线源的粉末X射线分析中，在2θ(°)为7.1附近、10.0附近、17.3附近以及23.3附近显示峰。
(10)上述(1)所述的结晶，其特征在于，在以Cu为射线源的粉末X射线分析中，在2θ(°)为7.1附近、8.1附近、10.0附近、13.5附近、17.3附近、19.1附近以及23.3附近显示峰。
(11)上述(1)所述的结晶，其特征在于，DSC中的吸热开始温度为137-139℃，并且在粉末X射线分析中，在以Cu为射线源的粉末X射线分析中，在2θ(°)为7.1附近、10.0附近、17.3附近以及23.3附近显示峰。
(12)上述(1)所述的结晶，其特征在于，DSC中的吸热开始温度为137-139℃，并且在粉末X射线分析中，在以Cu为射线源的粉末X射线分析中，在2θ(°)为7.1附近、8.1附近、10.0附近、以及13.5附近、17.3附近、19.1附近、23.3附近显示峰。
(13)一种结晶，其中选自上述(1)、(8)～(12)的结晶为β型结晶。
(14)一种药物组合物，其含有化合物A苯磺酸盐作为有效成分，还含有可药用的载体。
(15)上述(14)所述的药物组合物，其中化合物A苯磺酸盐为上述(1)～(13)中任意一项所述的结晶。
(16)化合物A氢溴酸盐的结晶。
(17)上述(16)所述的结晶，其中，DSC中的吸热开始温度为165-167℃附近。
(18)上述(16)所述的结晶，其特征在于，在以Cu为射线源的粉末X射线分析中，在2θ(°)为18.0附近、18.3附近、22.3附近以及23.2附近显示峰。
(19)上述(16)所述的结晶，其特征在于，在以Cu为射线源的粉末X射线分析中，在2θ(°)为6.4附近、14.6附近、18.0附近、18.3附近、20.2附近、22.3附近以及23.2附近显示峰。
(20)上述(16)所述的结晶，其特征在于，DSC中的吸热开始温度为165-167℃附近，并且在以Cu为射线源的粉末X射线分析中，在2θ(°)为18.0附近、18.3附近、22.3附近以及23.2附近显示峰。
(21)上述(16)所述的结晶，其特征在于，DSC中的吸热开始温度为165-167℃附近，并且在以Cu为射线源的粉末X射线分析中，在2θ(°)为6.4附近、14.6附近、18.0附近、18.3附近、20.2附近、22.3附近以及23.2附近显示峰。
(22)一种结晶，其中选自上述(16)～(21)的结晶为α型结晶。
(23)一种药物组合物，其含有化合物A氢溴酸盐作为有效成分，还含有可药用的载体。
(24)上述(23)所述的药物组合物，其中化合物A氢溴酸盐为上述(16)～(22)中任意一项所述的结晶。
另外，粉末X射线衍射图案中，就数据的性质而言，在结晶的相同性鉴定方面，衍射角或整体图案是重要的，由于相对强度可以随结晶生长方向、颗粒大小、测定条件而多少发生变化，所以不必严格解析。另外，本发明中，包括与纯的化合物A苯磺酸盐的α型结晶、β型结晶、以及化合物A氢溴酸盐的α型结晶相关的那些，但是，本发明中也包括可视为与这些纯的结晶本质上相同的混合物。
由各种图案获得的数值有时候随结晶生长方向、颗粒大小、测定条件而多少产生一些误差。因此，本说明书中，粉末X射线衍射图案中的衍射角(2θ)的值所采用的术语“附近”是指大约为该值，优选是指只要在该值前后0.2(°)的范围内即可。更优选是指只要在该值前后0.1(°)的范围内即可。
另外，DSC中吸热开始温度的值所采用的术语“附近”是指大约为该吸热开始(外推开始)温度值，优选是指只要在该值前后2℃的范围内即可，更优选是指只要在该值前后1℃的范围内即可。
本发明的“化合物A苯磺酸盐的α型结晶”可以通过下述A法或B法中任意一者制得。
A法
1)将化合物A(-)-(2R，3R)-二-O-苯甲酰基酒石酸盐溶解在适当的溶剂中，2)用适当的碱中和，3)加入苯磺酸以形成化合物A苯磺酸盐，4)用适当的溶剂析晶。
B法
1)用苯磺酸将(R)-2-[(1H-茚-7-基氧基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯进行脱Boc化反应，然后2)用适当的溶剂析晶。
在化合物A以游离体的形式存在于溶剂中的情况下，其茚环上的双键容易发生异构化，因此，A法中优选的是，需要1)在冰冷却条件下，2)使用碳酸氢钠等弱碱，3)在尽可能短的时间内进行。对于A法中所用的“将化合物A(-)-(2R，3R)-二-O-苯甲酰基酒石酸盐溶解的适当溶剂”没有特别限定，只要是不影响化合物稳定性的惰性溶剂即可，例如，可以列举：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类；二乙醚、四氢呋喃、二
Figure BPA00001329572200071
烷、二甲氧基乙烷等醚类；醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、以及它们的混合物。对于中和用的碱没有特别限定，只要是不影响化合物稳定性的碱即可，优选可以列举碳酸氢钠。
B法的脱Boc化反应中所用的苯磺酸相对于(R)-2-[(1H-茚-7-基氧基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯为1.0～1.1当量，在对反应呈惰性的溶剂中，在室温～80℃下通常搅拌0.1小时～5小时。对于此处所用的溶剂的例子没有特别的限定，但是可以列举：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类；二乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类；丙酮、甲基乙基酮等酮类；甲苯等烃类；醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；以及它们的混合物。
作为A法和B法中析晶用的溶剂，例如，可以列举：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类；二乙醚、四氢呋喃、二
Figure BPA00001329572200073
烷、二甲氧基乙烷等醚类；丙酮、甲基乙基酮等酮类；甲苯等烃类；醋酸乙酯；以及它们的混合溶剂。即，使用上述溶剂进行化合物A苯磺酸盐的析晶，就可以得到化合物A苯磺酸盐的α型结晶。
B法中，在脱Boc化反应后，可以在不将反应溶剂蒸去的条件下进行析晶。作为这样情况下的反应溶剂(即析晶溶剂)，例如，可以列举：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类；二乙醚、四氢呋喃、二
Figure BPA00001329572200081
烷、二甲氧基乙烷等醚类；丙酮、甲基乙基酮等酮类；甲苯等烃类；醋酸乙酯；以及它们的混合物。
本发明中的“化合物A苯磺酸盐的β型结晶”可以通过调节上述B法的析晶条件而制得。即，通过选择B法的析晶条件，可以分别制得“化合物A苯磺酸盐”的α型结晶和β型结晶。
以下示出在脱Boc化反应后将溶剂暂时蒸去、之后通过析晶而获得化合物A苯磺酸盐的α型结晶时的析晶条件。即，以加温后的“化合物A苯磺酸盐的α型结晶”的溶解度的1/10以下的浓度这样的量向特定的溶剂中加入化合物A苯磺酸盐，加温后，花费1小时以上的时间进行冷却以达到化合物A苯磺酸过饱和状态时的温度，由此可以获得化合物A苯磺酸盐的α型结晶。优选的是，在使用醋酸乙酯作为析晶溶剂的情况下，加入化合物A苯磺酸盐使得化合物A苯磺酸盐的浓度为0.01摩尔/升以下，然后在70℃以上的温度下将化合物A苯磺酸盐溶解，并冷却至15℃～25℃。
以下示出在脱Boc化反应后在不将溶剂蒸去的条件下进行析晶而获得化合物A苯磺酸盐的α型结晶时的条件。即，在使用醋酸乙酯作为反应/析晶溶剂的情况下，采用(R)-2-[(1H-茚-7-基氧基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯和苯磺酸使得脱Boc化反应后生成的化合物A苯磺酸盐的浓度为0.3摩尔/升以下的浓度，然后在70℃以上的温度下进行反应，并花费1小时以上的时间冷却至15℃～25℃，由此可以获得化合物A苯磺酸盐的α型结晶。或者，在使用丙酮-甲苯的混合溶剂作为反应/析晶溶剂的情况下，采用(R)-2-[(1H-茚-7-基氧基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯和苯磺酸使得生成的化合物A苯磺酸盐的浓度为0.4摩尔/升以下的浓度，然后在80℃以上的温度下进行脱Boc化反应，并花费1小时以上的时间冷却至20℃～30℃，由此可以获得化合物A苯磺酸盐的α型结晶。
在获得化合物A苯磺酸盐的β型结晶的情况下，优选的是，采用(R)-2-[(1H-茚-7-基氧基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯和苯磺酸使得脱Boc化反应后的化合物A苯磺酸盐的浓度为0.4摩尔/升以上的浓度，然后在70℃以上的温度下进行脱Boc化反应，并快速冷却、优选在10分钟以下的时间内冷却至-50℃以下，由此可以获得化合物A苯磺酸盐的β型结晶。
有时候通过上述B法以外的析晶条件，可以获得“化合物A苯磺酸盐”的α型结晶和β型结晶的混合结晶。在这种情况下，在对反应呈惰性的溶剂中，在室温～70℃下，通常搅拌该混合物的混悬液0.1小时～1天，由此可以将混合物中的β型结晶转化为α型结晶。对于此处所用的溶剂的例子没有特别的限定，但是可以列举：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类；丙酮、甲基乙基酮等酮类；二乙醚、四氢呋喃、二
Figure BPA00001329572200091
烷、二甲氧基乙烷等醚类；甲苯等烃类；醋酸乙酯；以及它们的混合物。
本说明书中，所谓“可药用的酸”，具体可以列举：特定的有机酸盐(醋酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐、柠檬酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、扑酸盐等)、特定的无机酸盐(盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等)、氨基酸盐(精氨酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐等)等。
本发明的化合物A酸加成盐作为药品的制造原料，通过将一种以上的本发明的化合物A酸加成盐、可药用的载体、赋型剂等组合，可以用于制造药品。可以采用本领域中通常采用的方法来制造药品。
作为含有本发明的化合物A酸加成盐的药品，可以采用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等经口给药制剂；或者采用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、经皮用的液体制剂、软膏剂、经皮用的贴剂、经粘膜的液体制剂、经粘膜的贴剂、吸入剂等非经口给药制剂中的任何一种形态。特别是，以化合物A酸加成盐的结晶为制造原料的经口给药用的片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂作为稳定的固体制剂是有利的。
在用于经口给药的固体组合物中，将一种以上的活性物质与至少一种惰性稀释剂(例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁等)混合。按照常规方法，组合物中也可以含有除了惰性稀释剂以外的添加剂，例如，硬脂酸镁等润滑剂、羧甲基纤维素钙等崩解剂、稳定剂、溶解助剂等。根据需要，片剂或丸剂也可以用糖衣(例如，蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等)或者胃溶性或肠溶性的薄膜包覆。
用于经口给药的液体组合物包括可药用的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂等，并且含有常用的惰性稀释剂，例如，纯化水、乙醇。除了惰性稀释剂以外，该组合物中也可以含有诸如润湿剂、混悬剂之类的助剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂包括无菌的水性或非水性溶液剂、混悬剂、乳剂。作为水性的溶液剂、混悬剂，例如包括注射用蒸馏水以及生理盐水。作为非水性的溶液剂、混悬剂，例如包括丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、聚山梨醇酯80等。这样的组合物中还可以含有防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、溶解助剂。它们(例如)可以通过可截留细菌的过滤器进行过滤、加入杀菌剂、或者进行照射而被灭菌。也可以将这些组合物制成无菌的固体组合物，在使用之前溶解于无菌水或无菌的注射用溶剂中而使用。
本发明的药物组合物含有作为SNRI的本发明化合物A酸加成盐作为其有效成分，因此可以用于治疗或预防使用SNRI的各种疾病。即，本发明的药物组合物具体来说可以作为(例如)抑郁、脑中风后的抑郁、情感障碍、意欲低下等精神科症状的治疗剂，可以用作神经病理性疼痛的治疗剂或预防剂，其中所述神经病理性疼痛包括：异常性疼痛、痛觉过敏、感觉过敏、自发痛、癌性疼痛、三叉神经痛、幻肢痛、带状疱疹后疼痛、纤维肌痛综合征、腰及下肢疼痛、丘脑痛、周围神经卡压(嵌压)综合征、伴随中枢神经障碍的疼痛、非典型性面痛、伴随脊髓损伤的疼痛、伴随多发性硬化症的疼痛、伴随化疗诱发的神经病变的疼痛、吗啡等麻醉性镇痛药的镇痛效果不充分的癌性疼痛、以及伴随糖尿病性神经障碍的疼痛等。
将本发明中所使用的药剂施用于患有抑郁、脑中风后的抑郁、情感障碍、意欲低下等精神科症状或者神经病理性疼痛的患者，通常在经口给药时，适当的是，1天的给药量按照体重约为0.001至100mg/kg，将该剂量每日服用一次或者分2～4次服用。在静脉内给药时，适当的是，1天的给药量按照体重约为0.0001至10mg/kg，并将该剂量每日一次或分多次给药。另外，在施用经粘膜剂时，将按照体重约为0.001至100mg/kg的剂量每日一次或分多次给药。考虑到症状、年龄、性别等，并根据每个患者的情况，来适当地决定给药量。
实施例
为了更详细地说明本发明而列举了下面的实施例，但是本发明并不局限于下述的实施例。虽然通过实施例对本发明进行了充分的说明，但是可以理解的是，对本领域技术人员而言显而易见的是，可以进行各种变化和修改。因此，只要那些变化和修改未脱离本发明的范围，则它们就包含在本发明范围内。
以下通过实施例具体说明本发明，但是这些实施例并不限制本发明，也不限定本发明的范围。
另外，热分析以及粉末X射线衍射采用如下的方法进行。
(1)热分析
(DSC)
将约3mg样品填充在专用的铝制样品皿中，在氮气气氛(50mL/min)中，将测定温度设定为室温～300℃，以10℃/分钟的升温速度连续地测定在样品与对照物(空的铝制样品皿)间发生的热量变化，并记录。另外，按照各装置所指示的方法和顺序来操作包含数据处理的装置。(装置：TA Instrument制造的Hi-Res DSC 2910)
(2)粉末X射线衍射
将约10mg样品填充在专用的样品容器(宽5mm、长18mm、厚0.2mm)中，在下述的条件下测定样品的粉末X射线衍射，并记录。另外，按照各装置所指示的方法和顺序来操作包含数据处理的装置。(装置：MAC Science(现Bruker公司)制造的MXP 18TAHF22)
(条件)
射线源：Cu，波长：1.54056埃，测定范围：2.50～40.00°，采样间隔：0.02°，扫描速度：4.00°/min，管电压：40kV，管电流：200mA，发散狭缝：可变(辐射宽度5.00mm)，散射狭缝：可变(辐射宽度5.00mm)，接收狭缝：0.15mm
另外，衍射角和衍射强度有时候随结晶生长方向、颗粒大小、测定条件等而多少发生些变化。所以它们的数值不必严格解析。
参考例1 化合物A的外消旋体盐酸盐(盐酸茚洛秦，其作为参考例2和3的原料化合物)的制备
按照美国专利第4109088号说明书中记载的方法来制备。
参考例2 化合物A(-)-(2R，3R)-二-O-苯甲酰基酒石酸盐(其作为实施例1和2的原料化合物)的制备
以参考例1中获得的化合物A的外消旋体盐酸盐作为原料，按照Chemical and Pharmaceutical Bulletin(1985年，第33卷，第9期，第3766-3774页)记载的方法来制备。
参考例3 作为比较化合物的化合物A盐酸盐的制备
以参考例1中获得的化合物A的外消旋体盐酸盐作为原料，按照Chemical and Pharmaceutical Bulletin(1985年，第33卷，第9期，第3766-3774页)记载的方法来制备。
制备例1
在室温下，将59.26g的4-羟基茚-1-酮以及148.58g的(R)-2-[(甲苯磺酰基氧基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯溶解在415mL的N-甲基吡咯烷酮中。向其中加入138.21g的碳酸钾微粉，一边在100℃下剧烈搅拌一边反应5小时。恢复至室温后，花费30分钟以上的时间滴加831mL水，以析出结晶。搅拌过夜后，过滤获得结晶，用295mL水洗涤后，于50℃下减压干燥过夜，从而获得134.72g的(R)-2-{[(1-氧代茚满-4-基)氧基]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯的淡褐色结晶。
1H-NMR(CDCl3)：1.48(9H，s)，2.68(2H，m)，2.80-3.15(4H，m)，3.61(1H，m)，3.80-4.20(6H，m)，7.03(1H，d，J＝7.6Hz)，7.30-7.45(2H，m)
MS(ES+)：370.1[M+Na]+
制备例2
将30.0g的(R)-2-{[(1-氧代茚满-4-基)氧基]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯溶解于300mL甲醇中，并加入3.27g硼氢化钠，在室温下搅拌1小时45分钟。向反应液中加入150mL饱和氯化铵水溶液，搅拌10分钟后，加水150mL，用300mL醋酸乙酯萃取2次。合并所得到的有机层，在40℃下减压浓缩，得到褐色油状残渣。将该油状残渣溶解于300mL醋酸乙酯中，用300mL水、330mL食盐水(300mL水+30mL饱和食盐水)洗涤，在40℃下减压浓缩，得到30.42g的(R)-2-{[(1-羟基茚满-4-基)氧基]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯的褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：1.48(9H，s)，1.87-2.00(1H，m)，2.43-2.57(1H，m)，2.70-3.15(4H，m)，3.55-3.66(1H，m)，3.73-4.20(6H，m)，5.23(1H，m)，6.75(1H，d，J＝7.6Hz)，7.05(1H，d，J＝7.6Hz)，7.21(1H，t，J＝7.6Hz)
MS(EI)：372.2[M+Na]+
制备例3
将9.63g的(R)-2-{[(1-羟基茚满-4-基)氧基]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯溶解于576mL的1，2-二氯乙烷中，并加入5.23g对甲苯磺酸一水合物，加热回流30分钟。恢复至室温后，加入6.0g二碳酸二叔丁酯和27.5mL的1M碳酸氢钠水溶液，在室温下剧烈搅拌30分钟。向其中加入100mL水并搅拌后，分离出有机层。另外，向水层中加入100mL的1，2-二氯乙烷并搅拌后，分离出有机层。合并所得到的有机层，在40℃下减压浓缩，得到褐色油状残渣。将所得到的油状残渣溶解于200mL醋酸乙酯中，用100mL水以及50mL水洗涤。在40℃下减压浓缩有机层，得到9.57g的褐色油状物。
富集采用同样方法所获得的褐色油状物，将46.58g褐色油状物用硅胶柱色谱法(庚烷∶醋酸乙酯＝3∶1)纯化，得到30.64g的(R)-2-[(1H-茚-7-基氧基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯的淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：1.48(9H，s)，2.80-3.10(2H，m)，3.39(2H，s)，3.60(1H，m)，3.75-4.25(6H，m)，6.56(1H，m)，6.73(1H，d，J＝7.6Hz)，6.84(1H，m)，7.07(1H，d，J＝7.6Hz)，7.24(1H，t，J＝7.6Hz)
MS(ES+)：355.0[M+Na]+
实施例1 化合物A苯磺酸盐(α型结晶)的制备
在冰冷却条件下，将1000mg化合物A(-)-(2R，3R)-二-O-苯甲酰基酒石酸盐加入到20mL醋酸乙酯-20mL饱和碳酸氢钠水溶液中，在相同条件下快速搅拌之后，分离出有机层。将所得到的有机层用20ml冰冷却后的饱和碳酸氢钠水溶液快速洗涤2次后，用10ml冰冷却后的饱和食盐水快速洗涤，并用无水硫酸镁快速干燥后，加入到经过在冰冷却条件下搅拌的269mg苯磺酸在10ml乙醇中所形成的溶液中。在室温以下的温度下将所得溶液减压浓缩后，用乙醇-二乙醚进行结晶化，过滤获得结晶，然后用二乙醚洗涤。通过将所得到的结晶用3ml丙酮-0.1ml水-3ml二乙醚进行重结晶，得到422mg化合物A苯磺酸盐的白色结晶(α型结晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)：2.96-3.10(2H，m)，3.20-3.44(4H，m)，3.69-3.79(1H，m)，3.99-4.09(2H，m)，4.11-4.19(2H，m)，6.59-6.64(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8.0Hz)，6.88-6.93(1H，m)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20-7.36(4H，m)，7.56-7.63(2H，m)，8.85(2H，bs)
MS(EI)：231.0
元素分析：理论值(以C14H17NO2.C6H6O3S计)C 61.68％，H 5.95％，N 3.60％，S 8.23％；实测值C 61.60％，H 5.92％，N 3.47％，S 8.23％
DSC中吸热开始温度：140℃
实施例1的化合物的粉末X射线衍射图案示于图5中。
实施例2 化合物A氢溴酸盐(α型结晶)的制备
室温下，将438mg的47％氢溴酸溶解于75ml水-75ml甲醇的混合溶剂中。在冰冷却搅拌的条件下，加入150ml二乙醚、接着加入1500mg化合物A(-)-(2R，3R)-二-O-苯甲酰基酒石酸盐，然后在相同条件下搅拌16小时。静置后分出水层，用75ml二乙醚洗涤4次。在室温以下的温度下将所得水层减压浓缩后，在室温以下的温度下与甲苯共沸。用异丙醇-二乙醚将所得到的油状物结晶化之后，过滤获得结晶。通过将所得到的结晶用8m1乙醇-10ml二乙醚进行重结晶，得到505mg化合物A氢溴酸盐的白色结晶(α型结晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)：2.95-3.11(2H，m)，3.16-3.46(4H，m)，3.70-3.82(1H，m)，3.98-4.21(4H，m)，6.58-6.65(1H，m)，6.80-6.94(2H，m)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.24(1H，t，J＝7.6Hz)，8.94(2H，bs)
MS(ESI+)：232.1
元素分析：理论值(以C14H17NO2.HBr计)C 53.86％，H 5.81％，N 4.49％，Br 25.59％；实测值C 53.45％，H 5.65％，N 4.43％，Br 25.44％
DSC中吸热开始温度：166℃
实施例2的化合物的粉末X射线衍射图案示于图6中。
实施例3 化合物A苯磺酸盐(α型结晶)的制备
将7.0g的(R)-2-[(1H-茚-7-基氧基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯和3.34g苯磺酸溶解于165mL醋酸乙酯中，在70℃下搅拌5小时。将析出有结晶的反应液冷却至室温，并在室温下搅拌过夜。过滤获得结晶，用7mL醋酸乙酯洗涤2次后，在50℃下减压干燥，从而得到6.94g的(R)-2-[(1H-茚-7-基氧基)甲基]吗啉苯磺酸盐(α型结晶)的白色结晶。
1H-NMR(DMSO-d6)：2.96-3.10(2H，m)，3.20-3.44(4H，m)，3.69-3.79(1H，m)，3.99-4.09(2H，m)，4.11-4.19(2H，m)，6.59-6.64(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8.0Hz)，6.88-6.93(1H，m)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20-7.36(4H，m)，7.56-7.63(2H，m)，8.91(2H，bs)
MS(ES+)：232.1
元素分析：理论值(以C14H17NO2.C6H6O3S计)C 61.68％，H 5.95％，N 3.60％，S 8.23％；实测值C 61.58％，H 5.88％，N 3.58％，S 8.05％
DSC中吸热开始温度：141℃
实施例3的化合物的粉末X射线衍射图案示于图7中。
在下述条件下，采用手性柱，分别对实施例1中获得的化合物A苯磺酸盐、实施例2中获得的化合物A氢溴酸盐、以及实施例3中获得的(R)-2-[(1H-茚-7-基氧基)甲基]吗啉苯磺酸盐中的2-[(1H-茚-7-基氧基)甲基]吗啉部分的绝对立体构型进行了相同性确认。
Agilent LC-1100 Series
流动相：己烷/乙醇/二乙胺(400/600/1)
柱：CHIRALCEL OD-H(注册商标)0.46×25cm
柱温：40℃
流速：0.5mL/min
检测波长：254nm
经确认，上述条件中，采用非专利文献1记载的方法而获得的化合物A((+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉)盐酸盐的保留时间为10分钟，采用相同的方法获得的(-)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉盐酸盐的保留时间为23分钟。
实施例1和3中获得的化合物A苯磺酸盐、实施例2中获得的化合物A氢溴酸盐、以及参考例3中获得的化合物A盐酸盐的保留时间均为10分钟，因此可以确认，(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉与(R)-2-[(1H-茚-7-基氧基)甲基]吗啉具有相同的绝对立体构型。
实施例4 化合物A苯磺酸盐(β型结晶)的制备
将10.0g的(R)-2-[(1H-茚-7-基氧基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯溶解于37mL醋酸乙酯中，在80℃下加热搅拌。花费1分钟的时间向其中加入4.77g苯磺酸在5mL醋酸乙酯中形成的溶液，并搅拌3分钟后，滴加到已冷却至-75℃的30mL醋酸乙酯中。在-70℃以下的温度下搅拌4小时后，过滤获得所析出的结晶，用20mL醋酸乙酯洗涤后，在50℃下减压干燥，从而得到6.52g化合物A苯磺酸盐(β型结晶)的白色结晶。
1H-NMR(DMSO-d6)：2.96-3.10(2H，m)，3.20-3.44(4H，m)，3.69-3.79(1H，m)，3.99-4.09(2H，m)，4.11-4.19(2H，m)，6.59-6.64(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8.0Hz)，6.88-6.93(1H，m)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20-7.36(4H，m)，7.56-7.63(2H，m)，8.91(2H，bs)
MS(ES+)：232.1
元素分析：理论值(以C14H17NO2.C6H6O3S计)C 61.68％，H 5.95％，N 3.60％，S 8.23％；实测值C 61.19％，H 5.87％，N 3.54％，S 8.13％
DSC中吸热开始温度：138℃
实施例4的化合物的粉末X射线衍射图案示于图8中。
实施例5 化合物A苯磺酸盐(α型结晶)的制备
将8g的化合物A苯磺酸盐(α型结晶)和2g的化合物A苯磺酸盐(β型结晶)混悬在40mL丙酮中，并在50℃下搅拌5小时。在50℃下花费30分钟的时间向其中加入30mL的醋酸乙酯，并在50℃下搅拌2小时后，在25℃下搅拌16小时。过滤获得结晶，用20mL醋酸乙酯洗涤后，在50℃下减压干燥，从而得到7.18g化合物A苯磺酸盐(α型结晶)的白色结晶。
通过下述试验例确认了本发明化合物A酸加成盐的效果。
试验例1 吸湿性的评价
将约10mg样品填充在专用的石英制容器中，在温度为25℃、测定范围为相对湿度5～95％、测定间隔为相对湿度5％的条件下进行测定。另外，按照各装置所指示的方法和顺序来操作包含数据处理的装置。(装置：VTI制造的动态水蒸汽吸水脱水测定装置SGA-100)
图1～图4示出了该试验中所获得的图。另外，表1示出了测定条件范围内的重量变化。
(条件)
测定温度：25℃；测定前干燥：未进行；起始湿度：5％RH；最大湿度：95％RH；终止湿度：5％RH；梯度：5％RH；平衡基准：5分钟内0.03重量％；最大平衡时间：180分钟；采样间隔：20秒；数据记录间隔：1分钟
表1
  化合物A的盐(晶型)   重量变化(％)
  苯磺酸盐(α)   ＜0.1
  苯磺酸盐(β)   1.2
  氢溴酸盐(α)   12.5
  盐酸盐   48.5(伴随潮解)
如图1和表1所示，作为公知化合物的化合物A盐酸盐从相对湿度75％左右开始急速吸湿，在测定条件范围(5～95％的相对湿度)内的重量变化增加了约50％，并且该重量变化伴随着潮解。另一方面，如图2至4以及表1所示，与作为公知化合物的化合物A盐酸盐相比，本发明的化合物A的苯磺酸盐和氢溴酸盐的吸湿性得到改善。特别是苯磺酸盐，在本试验的测定条件范围内几乎没有发生重量变化，因此可以确认其具有作为药品或药品原料的优异性质。
试验例2 稳定性的评价
保存过程中的分解物的评价：在10mL玻璃容量瓶中称取约5mg样品，并在以下的保存条件下进行试验。
条件1：40℃-相对湿度75％-开放-3个月
条件2：70℃-避光-密闭-2周
条件3：25℃-D65(1000lux)-密闭-2周
加入溶解溶剂直至含有保存后的样品的容量瓶的刻度线，将溶解后的物质作为样品溶液，对样品溶液中的化合物A定量。另外，采用254nm的紫外光对化合物A进行检测，并且按照各装置所指示的方法和顺序来操作包含数据处理的装置。(装置：Agilent制造的LC-1100 Series)
试验结果示于表2。另外，定量值以试验后化合物A相对于试验前化合物A的残留率来表示。
[表2]
Figure BPA00001329572200191
由表2可以看出，作为公知化合物的化合物A盐酸盐，对光的稳定性以及加湿条件下的稳定性不高(条件1和3)。另一方面，可以确认，与作为公知化合物的化合物A盐酸盐相比，本发明的化合物A苯磺酸盐对光的稳定性以及加湿条件下的稳定性优异，具有作为药品或药品原料的优异性质。
试验例3 化合物A对神经病理性疼痛的治疗效果
采用L5/L6脊髓神经结扎模型，根据Kim等人的方法，检验对神经病理性疼痛的镇痛作用。即，在戊巴比妥麻醉下，用丝线对雄性SD大鼠的左侧L5和L6坐骨神经进行结扎手术后，进行评价。根据动物后肢足底的冯弗莱测试(Von Frey Test)来研究评价法(Pain 1992年，50卷，p355-363)。即，采用冯弗莱纤维丝(Von Frey Filament)，在神经结扎大鼠的手术侧肢体上施加重量，直到看到回避反应为止，将看到回避反应时的最小强度(g)作为痛觉阈值。在稳定了并且看到阈值的降低、从手术日起7到14天后进行化合物评价。进行化合物评价的前一天实施冯弗莱测试来进行分组，以减少痛觉阈值的平均值的变动。分别将溶剂(Vehicle)、以及将化合物A盐酸盐用溶剂稀释而形成的以化合物A计为30mg/kg的稀释液，经口给药于各组大鼠。溶剂使用的是蒸馏水。施用1小时后测定痛觉阈值。根据对溶剂施用组大鼠的手术侧肢体的痛觉阈值降低的改善作用来研究化合物的镇痛作用。评价方法采用了S.K.Joshi等人的方法(Neuroscience 2006年143卷p587-596)。使用Student-t检验，进行溶剂施用组与给药组之间的显著差异检验。
(结果)
表3示出了冯弗莱测试的结果。表中的数值表示的是在将正常侧肢体的痛觉阈值作为100％、将手术侧肢体的痛觉阈值作为0％时化合物的阈值改善率的平均值±标准偏差(SEM)。与溶剂组相比，经口给予30mg/kg的化合物A盐酸盐的组显示出显著的差异，而且还显示出痛觉阈值改善到正常侧肢体阈值水平的效果。即，化合物A盐酸盐显示出了具有使由神经障碍导致的痛觉阈值降低(异常性疼痛等感觉异常)恢复到正常水平的镇痛作用。
[表3]
  ％效果(30mg/kg，口服)
  化合物A盐酸盐   94.5±17.0***
表中的***表示根据Student-t检验结果，危险率不足0.5％，与溶剂组相比具有显著性差异。
工业实用性
本发明所述的化合物A的特定的酸加成盐为作为药品或药品原料极为有用的化合物，与作为公知化合物的化合物A盐酸盐相比，该酸加成盐改善了吸湿性以及加湿条件下的稳定性，并且进一步提高了对光的稳定性。
即，本发明所述的化合物A的上述特定的酸加成盐，由于吸湿性以及加湿条件下的稳定性得到改善，因此可以期待能够稳定保存、容易地进行质量管理，并且在制剂时也作为容易处理的化合物，由此，用于提供质量更高、更优异的药品。

Claims (14)

1.由选自苯磺酸和氢溴酸中的可药用的酸与(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉形成的盐。
2.权利要求1所述的盐，其中该盐为(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉苯磺酸盐。
3.权利要求2所述的盐的结晶。
4.权利要求3所述的结晶，其中，DSC中的吸热开始温度为139-141℃附近。
5.权利要求3所述的结晶，其特征在于，在以Cu为射线源的粉末X射线分析中，在2θ(°)为6.1附近、15.8附近、23.5附近、以及24.8附近显示峰。
6.权利要求3、4或5所述的结晶，所述结晶为α型结晶。
7.权利要求3所述的结晶，其中，DSC中的吸热开始温度为137-139℃附近。
8.权利要求3所述的结晶，其特征在于，在以Cu为射线源的粉末X射线分析中，在2θ(°)为7.1附近、10.0附近、17.3附近、以及23.3附近显示峰。
9.权利要求3、7或8所述的结晶，所述结晶为β型结晶。
10.权利要求1所述的盐，其中该盐为(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉氢溴酸盐。
11.权利要求10所述的盐的结晶。
12.权利要求11所述的结晶，其中，DSC中的吸热开始温度为165-167℃附近。
13.权利要求11所述的结晶，其特征在于，在以Cu为射线源的粉末X射线分析中，在2θ(°)为18.0附近、18.3附近、22.3附近、以及23.2附近显示峰。
14.权利要求11、12或13所述的结晶，其中该结晶为α型结晶。
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