WO2016003161A1 - 아고멜라틴 공결정의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents

아고멜라틴 공결정의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물 Download PDF

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WO2016003161A1
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resorcinol
hydroquinone
cocrystal
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최광진
이민정
천난희
송건형
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순천향대학교 산학협력단
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    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a novel process for preparing agomelatine-resorcinol and agomelatine-hydroquinone cocrystals and pharmaceutical compositions comprising the same.
  • Agomelatine is the first antidepressant to act simultaneously as a receptor agonist of MT1 and MT2 melatonin and as an antagonist of 5-HT2C. With both of these actions, agomelatine can be used as a new antidepressant to restore the severely damaged biological rhythm in depressed patients.
  • Agomelatine is a melatonin-depressant antidepressant drug developed by Servier Pharmaceuticals, and trade names include Valdoxan, Melitor, and Thymanax. Agomelatine is marketed for the treatment of major depressive disorders and has been reported to have lower levels of symptoms and sexual side effects after discontinuation compared to other antidepressants, and is known to have a positive effect on sleep.
  • agomelatine which shows such excellent efficacy, has low solubility and is not easy to exert its efficacy, and studies on the polymorph and co-crystal of agomelatine to improve such solubility There is a lot going on.
  • Patent Document 1 US 2012-0316245
  • Patent Document 2 EP 2,551,257
  • Patent Document 3 KR 2014-0033531
  • Non-Patent Document 1 Y. Yan, J-M. Chen, N. Geng, T-B. Lu, Improving the solubility of agomelatine via co-crystals, Crystal Growth and Design, 12 (2012) 2226-2233.
  • Non-Patent Document 2 S-L. Zheng, J-M. Chen, W-X. Zhang, T-B.Lu, Structures of polymorphic agomelatine and its co-crystals with acetic acid and ethylene glycol, Crystal Growth and Design, 11 (2011) 466-471
  • the method of preparing the co-crystal of agomelatine according to the present invention is simple and easy to process, which enables commercial mass production.
  • the present invention provides a method for producing a cocrystal of agomelatine and an aromatic polyhydric alcohol by a solvent-antisolvent method.
  • step (ii) adding a solvent selected from the group consisting of alkanes, benzene, and mixtures of C5 to C7 to the solution of step (i) as anti-solvent to prepare a mixture;
  • the aromatic polyhydric alcohol may be benzenediol, preferably hydroquinone, resorcinol or a mixture thereof.
  • the co-crystal of agomelatine and aromatic polyhydric alcohol may be a co-crystal of agomelatine-hydroquinone or a co-crystal of agomelatine-resorcinol.
  • the cocrystal may include the agomelatine and the aromatic polyhydric alcohol in a molar ratio of 1: 1 to 1: 2.
  • the organic solvent may be methyl acetate, ethyl acetate, diethyl ether, methyl-tert-butyl ether or a mixture thereof.
  • the antisolvent may be pentane, hexane, heptane, benzene or a mixture thereof.
  • the present invention provides a process for producing the agomelatine-resorcinol cocrystal by the solvent-antisolvent method.
  • step (ii) adding a solvent selected from alkanes, benzenes or mixtures of C5 to C7 to the solution of step (i) as an anti-solvent to prepare a mixture;
  • co-crystals of agomelatine and resorcinol can be obtained in higher yield and purity, and the process is simple and can be easily applied to mass production.
  • the agomelatine-resorcinol cocrystal of the present invention is 7.25 o , 7.95 o , 8.35 o , 14.45 o , 16.70 o , 17.35 o , 17.95 o , 19.05 o , 19.95 o , 21.30 o , 21.75 o , 22.50 o , It has a powder X-ray diffraction pattern showing clear peaks at a Bragg angle (2 ⁇ ) of 23.75 o and 24.40 o ( ⁇ 0.2 o ).
  • the agomelatine-resorcinol cocrystal of the present invention shows one endothermic scanning calorific (DSC) endothermic peak at 88 ° C. when the temperature rising rate is 10 ° C./min.
  • DSC scanning calorific
  • the method may further include stirring the mixture of step (ii).
  • the stirring may be performed under conditions capable of minimizing evaporation of the solvent included in the mixture.
  • stirring may be performed while the lid of the container containing the mixture is closed.
  • the mixture is stirred to form a cocrystal, and the mixture including the cocrystal may be filtered under reduced pressure to obtain a cocrystal.
  • step (i) of the method for preparing the agomelatine-resorcinol co-crystal of the present invention the amount of agomelatine and resorcinol dissolved in an organic solvent is 1 to 2 mol of resorcinol per mol of agomelatine. Preference is given to using.
  • the organic solvent may be methyl acetate, ethyl acetate, diethyl ether, methyl-tert-butyl ether, or a mixture thereof, preferably ethyl acetate.
  • the antisolvent means a solvent having a large difference in solubility parameters, such as a very low solubility in a generally solute drug and a coformer.
  • the anti-solvent may be a solvent having a very low solubility in drugs compared to the organic solvent added first.
  • Such antisolvent is mainly used as an accelerator of crystal or co-crystal formation through the action of flocculation and precipitation.
  • the anti-solvent may be pentane, hexane, heptane, benzene or a mixture thereof, preferably hexane.
  • the volume ratio of the organic solvent in step (i) and the antisolvent added in step (ii) may be 1: 1 to 1: 3, and preferably 1: 2.
  • the stirring speed can be arbitrarily selected by a person skilled in the art according to the reaction capacity, and the reaction temperature is preferably room temperature such as 20 to 30 ° C.
  • the present invention provides a method for producing the agomelatine-hydroquinone cocrystal by the solvent-antisolvent method.
  • step (ii) adding a solvent selected from alkanes, benzenes or mixtures of C5 to C7 to the solution of step (i) as an anti-solvent to prepare a mixture;
  • cocrystal of agomelatine-hydroquinone can be obtained in higher yield and purity, and the process is simple and can be easily applied to mass production.
  • the agomelatine-hydroquinone cocrystal of the present invention is 10.40 o , 17.00 o , 17.50 o , 18.00 o , 19.25 o , 20.10 o , 21.00 o , 21.30 o , 21.75 o , 22.10 o , 23.55 o , 24.15 o , 26.20 It is characterized by having a powder X-ray diffraction pattern showing a clear peak at a Bragg angle of o (2 ⁇ ) ( ⁇ 0.2 o ).
  • the agomelatine-hydroquinone cocrystal of the present invention shows one endothermic scanning calorific (DSC) endothermic peak at 97 ° C. when the temperature rising rate is 10 ° C./min.
  • DSC scanning calorific
  • the method may further include stirring the mixture of step (ii).
  • the stirring may be performed under conditions that can minimize evaporation of the solvent included in the mixture.
  • stirring may be performed while the lid of the container containing the mixture is closed.
  • the mixture is stirred to form a cocrystal, and the mixture including the cocrystal may be filtered under reduced pressure to obtain a cocrystal.
  • step (i) of the method for preparing the agomelatine-hydroquinone cocrystal of the present invention the amount of agomelatine and hydroquinone dissolved in an organic solvent is 1 to 2 mol of hydroquinone per mol of agomelatine. It is preferable.
  • the organic solvent may be methyl acetate, ethyl acetate, diethyl ether, methyl-tert-butyl ether, or a mixture thereof, preferably ethyl acetate.
  • the antisolvent may be pentane, hexane, heptane, benzene or a mixture thereof, preferably hexane.
  • the volume ratio of the organic solvent in step (i) and the antisolvent added in step (ii) may be 1: 1 to 1: 3, and preferably 1: 2.
  • the stirring speed can be arbitrarily selected by a person skilled in the art according to the reaction capacity, and the reaction temperature is preferably room temperature such as 20 to 30 ° C.
  • the invention also provides pharmaceutical compositions comprising agomelatine-resorcinol or agomelatine-hydroquinone cocrystals prepared according to the methods of the invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may have the same therapeutic use as agomelatine.
  • the pharmaceutical composition may be a composition for preventing or treating depression.
  • the pharmaceutical composition is formulated by a conventional formulation method, including a carrier, an adjuvant or a diluent, which is commonly used as an excipient, together with the co-crystal of the agomelatine-resorcinol and agomelatine-hydroquinone.
  • a carrier an adjuvant or a diluent, which is commonly used as an excipient
  • the excipient may be used by mixing one or more of saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol, amino acid and these components, if necessary, stabilizer It may further comprise other conventional substances such as antioxidants, buffers, bacteriostatic agents.
  • the pharmaceutical composition may be administered by a suitable route as necessary, and may be administered orally or parenterally.
  • it may be formulated in a suitable form such as solutions, pills, capsules, granules or tablets such as aqueous solutions, suspensions, emulsions and the like.
  • the daily effective dosage of the pharmaceutical composition is 1 mg to 3000 mg based on the adult, but the dosage may be adjusted according to the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient, It may be administered once to several times daily.
  • the present invention provides a method for preventing or treating depression by administering a pharmaceutical composition comprising an agomelatine-resorcinol or agomelatine-hydroquinone cocrystal prepared according to the method of the present invention to a mammal including a human. do.
  • the present invention provides a use for the prevention or treatment of depression of agomelatine-resorcinol or agomelatine-hydroquinone cocrystals prepared according to the method of the present invention.
  • the preparation method of agomelatine-resorcinol and agomelatine-hydroquinone cocrystal according to the present invention is simple and easy to manufacture, and thus commercial mass production is possible.
  • the co-crystal of agomelatine-resorcinol or agomelatine-hydroquinone of the present invention is superior in dissolution rate in both acidic and neutral media as compared to the conventional crystalline form of agomelatine (type II polymorph). As it shows high stability, it can maximize the therapeutic effect of agomelatine.
  • Figures 1 to 3 are agomelatine-resorcinol co-crystal (solid line), conventional agomelatine crystalline form (type II polymorph, ⁇ 99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China, respectively) according to the present invention. ) And a powder XRD diffraction pattern of resorcinol ( ⁇ 99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) crystalline form. 1 to 3, the horizontal axis represents 2 ⁇ (Brag angle, o ) and the vertical axis represents intensity (cps).
  • DSC differential scanning calorimetry
  • 7 and 8 are powder XRD diffraction patterns of agomelatine-hydroquinone cocrystal and hydroquinone ( ⁇ 99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) crystal forms according to the present invention, respectively. 7 and 8, the horizontal axis represents 2 ⁇ (Brag angle, o ) and the vertical axis represents intensity (cps).
  • FIGS. 9 and 10 are diagrams showing the differential scanning calorimetry (DSC) endothermic peaks of agomelatine-hydroquinone cocrystal and hydroquinone crystalline forms, respectively, according to the present invention.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • the horizontal axis represents temperature (° C.)
  • the vertical axis represents heat flux (mW).
  • FIG. 11 is a diagram showing the dissolution rates for the acid and neutral media of the agomelatine-resorcinol cocrystal and the conventional agomelatine crystalline form (type II polymorph) according to the present invention.
  • the horizontal axis represents time (minutes) and the vertical axis represents concentration (mg / ml).
  • FIG. 12 is a diagram showing the thermal stability of the agomelatine-resorcinol cocrystal according to the present invention.
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (Brag angle, o ) and the vertical axis represents intensity (cps).
  • Example 1 Preparation method of agomelatine-resorcinol cocrystal using ethyl acetate and hexane as a solvent and an antisolvent, respectively
  • Agomelatine type II polymorph, ⁇ 99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China
  • resorcinol ⁇ 99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO
  • g was accurately weighed and placed in a 100 mL vial. 15 mL of ethyl acetate was added thereto, the lid of the glass bottle was capped, and the agomelatine and resorcinol were dissolved while stirring at room temperature for 5 minutes.
  • Example 2 Preparation method of agomelatine-hydroquinone cocrystal using ethyl acetate and hexane as a solvent and an antisolvent, respectively
  • Preparation Example 1 A method for producing agomelatine-resorcinol cocrystal by the ball-mill method
  • Agomelatine-resorcinol cocrystals were prepared according to the ball-mill method described in KR 1404836.
  • Agomelatine type II polymorph, ⁇ 99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China
  • 1.22 grams (g) and hydroquinone ⁇ 99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 0.552 grams (g) ) was accurately weighed and placed in a milling pot of 250 mL of zirconia.
  • a zirconia ball was put here and it sealed tightly. It was placed on a roller and milled at a rotational speed of 350 rpm. After 48 hours of milling, the powder in the pot was recovered to give an agomelatine-hydroquinone cocrystal.
  • Agomelatine-resorcinol cocrystals were prepared according to the evaporation method described in KR 1404836.
  • Agomelatine polymorph of type II, ⁇ 99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China
  • 1.22 grams (g) and 0.552 grams (g) of hydroquinone ( ⁇ 99%, Sigma aldrich, st. Louis, Mo.) were accurately weighed and placed in a 250 mL beaker. 100 mL of ethyl acetate was added thereto, the lid of the beaker was closed, and Agmelatine and Hydroquinone were sufficiently dissolved while stirring at room temperature for 30 minutes.
  • the lid of the beaker containing the stable ethyl acetate solution was removed, and the ethyl acetate was allowed to evaporate naturally.
  • the ethyl acetate was allowed to evaporate naturally.
  • Powder X-ray diffraction (XRD) for the agomelatine-resorcinol cocrystal, agomelatine-hydroquinone cocrystal, agomelatine crystal, resorcinol and hydroquinone crystals obtained in Examples 1 and 2 The analysis was performed.
  • Powder XRD diffraction patterns were obtained using a Rigaku DMAX-2200 X-ray diffractometer using Cu-K ⁇ of 0.154 nm as a solid-state detector at 40 kV / 40 mA.
  • the Bragg angle (2 ⁇ ) in the range of 5 to 35 ° was measured under a step size of 0.05 ° and a goniometer speed of 3 seconds per step. .
  • FIG. 1 X-ray diffraction
  • agomelatine crystalline form type II polymorph, ⁇ 99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China
  • resorcinol crystalline form ⁇ 99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO
  • the agomelatine-resorcinol cocrystal (solid line) synthesized in Example 1 has a unique diffraction different from the agomelatine crystalline form and the resorcinol crystalline form. It can be seen that it has a pattern, from which it can be seen that the agomelatine-resorcinol cocrystal was synthesized.
  • Example 1 the X-ray diffraction patterns of the co-crystals synthesized in Preparation Example 1 and Example 1, which are co-crystals manufactured by a conventional ball mill, were compared. In total, it can be seen that the peak of the co-crystal according to Example 1 is larger. It can be seen that the crystallinity of the agomelatine-resorcinol cocrystal synthesized in Example 1 is improved compared to the cocrystal by the conventional solid phase method, thereby forming a regular arrangement close to a more perfect crystal structure. That is, the agomelatine-resorcinol cocrystal with improved crystallinity can be produced by the antisolvent method of the present invention.
  • the XRD pattern was also analyzed for the agomelatine-hydroquinone cocrystal and hydroquinone of Example 2, and the results are shown in FIGS. 7 and 8 and Table 2.
  • the agomelatine-hydroquinone cocrystal has a unique diffraction pattern different from the agomelatine and hydroquinone, from which the agomelatine-hydro It was found that the quinone cocrystal was synthesized.
  • Example 2 which is a co-crystal prepared by the conventional liquid phase evaporation (Evaporation)
  • the peak of the co-crystal according to Example 2 is slightly You can see that it is larger.
  • the crystallinity of the agomelatine-hydroquinone cocrystal synthesized in Example 2 was slightly improved. That is, the agomelatine-hydroquinone cocrystal with improved crystallinity can be produced by the antisolvent method of the present invention.
  • Example 1 The endothermic properties of the agomelatine-resorcinol cocrystal, agomelatine crystalline form and resorcinol crystalline form obtained in Example 1 were measured by DSC-60 (Shimadzu, Japan) analysis equipment.
  • the DSC measurement results of the agomelatine-resorcinol cocrystal of Example 1 are shown in FIG. 4, and the DSC measurements of the agomelatine crystalline form and the resorcinol crystalline form are shown in FIGS. 5 and 6, respectively.
  • the agomelatine-resorcinol cocrystal synthesized in Example 1 of the present invention exhibited one endothermic peak near 88 ° C., the agomelatine crystalline form and the resorcinol. Since the crystalline form of shows an endothermic peak in the vicinity of 108 °C and 107 °C, respectively, it can be seen that the agomelatine-resorcinol co-crystal which does not contain these two components is formed in FIG.
  • FIGS. 9 and 10 show the endothermic characteristics of the agomelatine-hydroquinone co-crystals and the hydroquinone crystalline forms of Preparation Examples 2 and 2.
  • the agomelatine-hydroquinone cocrystal has one endothermic peak around 97 ° C., but the agomelatine crystalline form (FIG. 5) is 108 ° C. and hydroquinone (FIG. 10).
  • FIG. 9 and FIG. 10 Shows an endothermic peak near 175 ° C. From this, it was found that pure agomelatine-hydroquinone cocrystals different from the agomelatine crystalline form and the hydroquinone crystalline form were obtained.
  • IDR intrinsic dissolution rate
  • the powder of each sample was placed in a 13 mm pellet die (specac, UK), and a pellet of constant surface area of 1.33 cm 2 was prepared by applying a weight of 0.5 ton for 2 minutes using a hydraulic compressor (specac, UK).
  • the prepared pellets were fixed in 37 ° C., 900 mL of test solution (pH 1.2 HCl aqueous solution and pH 6.8 phosphate buffer), and then the agomelatine released from the pellet while stirring the test solution with USP apparatus 2 (paddle method) operated at 50 rpm. The concentration of was measured.
  • the agomelatine-resorcinol cocrystal prepared according to the present invention showed a significantly improved dissolution rate of 2.3 times in acidic medium and 3.2 times in neutral medium than agomelatine. Can be. Therefore, it can be seen that the agomelatine-resorcinol cocrystal prepared in the Examples of the present invention exhibits an improved dissolution rate and thus a remarkably excellent effect in terms of therapeutic effect.
  • the agomelatine-resorcinol co-crystal powder obtained in Example 1 was left at 70 ° C. for 30 days, and then the samples were collected and subjected to X-ray diffraction analysis. The results are shown in FIG. 12.
  • Example 1 As can be seen from the test results, it was found that the recovered solid sample was consistent with the crystalline form of the agomelatine-resorcinol cocrystal obtained in Example 1, so that the pure crystalline phase was maintained.
  • the agomelatine-resorcinol cocrystal of Preparation Example 1 prepared by the conventional solid-phase method it could be observed that the deformation occurs after 7 days under the same temperature condition, which was synthesized in Example 1 agomelatine -Resorcinol co-crystal stability is improved compared to the conventional solid-phase co-crystal. That is, the agomelatine-resorcinol cocrystal with improved stability than the solid phase method can be produced by the antisolvent method of the present invention.

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Abstract

본 발명은 용매-반용매법을 이용하여 아고멜라틴-레조시놀 및 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 상업적인 대량 생산이 가능한 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 공결정은 산성 및 중성 매질에서의 우수한 용출속도 및 안정성을 나타낸다.

Description

아고멜라틴 공결정의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물
본 발명은 아고멜라틴-레조시놀 및 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 새로운 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
아고멜라틴은 MT1 및 MT2 멜라토닌의 수용체 작용제와 5-HT2C의 길항제로 동시에 작용하는 최초의 항우울제라고 할 수 있다. 이러한 양쪽 작용을 통해서 아고멜라틴은 우울증 환자에게서 심각하게 손상된 생물학적 리듬을 다시 회복시켜주는 새로운 우울증 치료제로 사용될 수 있다. 아고멜라틴은 Servier 제약사가 개발한 멜라토닌 효과의 항우울제 약물이고, 상품명은 Valdoxan, Melitor, Thymanax 등이 있다. 아고멜라틴은 주요 우울장애 치료를 위해서 시판되며 다른 항우울제들과 비교할 때 중단 후에 나타나는 증상 및 성적 부작용도 낮은 수준이라고 보고되었으며, 수면에도 긍정적인 효과가 있다고 알려져 있다. 제31회 ECNP (European College of Neuropsychopharmacology) 학회에서 발표된 새로운 임상결과에 따르면, 아고멜라틴은 기존의 SSRI(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor)와 SNRI (Serotonin Noradrenaline Reuptake Inhibitor) 항우울제에 비해 더 뛰어난 효능을 보여주었다고 한다.
그러나 이와 같이 우수한 효능을 나타내는 아고멜라틴은 용해도가 낮아 그 효능을 발휘하기에 쉽지 않으며, 이와 같은 용해도의 향상을 위해 아고멜라틴의 결정다형(polymorph) 및 공결정(co-crystal)에 대한 연구가 많이 진행되고 있다.
최근 연구에서 방향족 다가 알콜을 이용하여 용해도 및 용출속도가 향상된 아고멜라틴의 공결정 및 이에 제조방법에 대한 특허가 출원된 바 있다. (대한민국특허 출원번호: 10-2014-0033531) 그러나 유기 용매 제거 또는 분쇄를 이용한 기존의 제조방법보다 좀 더 공정 효율성이 높고 상업적 대량 생산에 적용하기 용이한 새로운 제조 방법이 요구되고 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) US 2012-0316245
(특허문헌 2) EP 2,551,257
(특허문헌 3) KR 2014-0033531
[비특허문헌]
(비특허문헌 1)Y. Yan, J-M. Chen, N. Geng, T-B. Lu, Improving the solubility of agomelatine via co-crystals, Crystal Growth and Design, 12 (2012) 2226-2233.
(비특허문헌 2)S-L. Zheng, J-M. Chen, W-X. Zhang, T-B.Lu, Structures of polymorphic agomelatine and its co-crystals with acetic acid and ethylene glycol, Crystal Growth and Design, 11 (2011) 466-471
본 발명의 목적은 보다 높은 수율 및 순도로 아고멜라틴 공결정을 제조할 수 있는 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 아고멜라틴의 공결정의 제조방법은 공정이 간편하고 쉬워서 상업적인 대량 생산이 가능하다.
본 발명의 목적은 상기 제조방법에 따라 제조된 열 안정성 및 결정성이 향상된 아고멜라틴 공결정을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 아고멜라틴과 방향족 다가 알콜의 공결정을 용매-반용매법으로 제조하는 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법은
아고멜라틴과 상기 방향족 다가 알콜을
(i) C3 내지 C7의 에스테르, C2 내지 C7의 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 유기 용매 군으로부터 선택된 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 및
(ii) 상기 (i) 단계의 용액에 C5 내지 C7의 알케인(alkane), 벤젠 및 이들의 혼합물로부터 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 반용매(anti-solvent)로 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계;
를 포함한다.
본 발명의 실시예들에 있어, 상기 방향족 다가 알콜은 벤젠디올(benzenediol)일 수 있으며, 바람직하게는 하이드로퀴논, 레조시놀 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 아고멜라틴과 방향족 다가 알콜의 공결정은 아고멜라틴-하이드로퀴논의 공결정이거나 또는 아고멜라틴-레조시놀의 공결정일 수 있다.
본 발명의 상기 아고멜라틴과 방향족 다가 알콜의 공결정의 제조에 있어서, 상기 공결정은 상기 아고멜라틴과 상기 방향족 다가 알콜을 1:1 내지 1:2의 몰비로 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 아고멜라틴과 방향족 다가 알콜의 공결정의 제조에 있어서, 상기 유기 용매는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸-터트-부틸에테르 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 상기 아고멜라틴과 방향족 다가 알콜의 공결정의 제조에 있어서, 상기 반용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 벤젠 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명은 아고멜라틴-레조시놀 공결정을 용매-반용매법으로 제조하는 제조방법을 제공한다.
본 발명은,
(i) 아고멜라틴과 레조시놀을 C3 내지 C7의 에스테르, C2 내지 C7의 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 유기용매 군으로부터 선택된 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 및
(ii) 상기 (i) 단계의 용액에 C5 내지 C7의 알케인(alkane), 벤젠 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매를 반용매(anti-solvent)로 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계;
를 포함한다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 아고멜라틴 및 레조시놀의 공결정을 보다 높은 수율 및 순도로 수득할 수 있으며, 또한 공정이 간단하여 대량 생산에 용이하게 적용될 수 있다.
본 발명의 상기 아고멜라틴-레조시놀 공결정은 7.25o, 7.95o, 8.35o, 14.45o, 16.70o, 17.35o, 17.95o, 19.05o, 19.95o, 21.30o, 21.75o, 22.50o, 23.75o, 24.40o의 Bragg각(2θ)에서(±0.2o) 명확한 피크를 보여주는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 상기 아고멜라틴-레조시놀 공결정은 승온속도가 10℃/min인 경우 88℃에서 하나의 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 보여준다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 (ii) 단계의 혼합물을 교반하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 교반하는 단계는 혼합물에 포함된 용매의 증발을 최소화할 수 있는 조건 하에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 상기 혼합물이 포함된 용기의 뚜껑을 닫은 상태에서 교반이 수행될 수 있다.
반용매 투여 후 상기 혼합물을 교반하면 공결정이 생성되고 상기 공결정을 포함하는 혼합물을 감압 여과하여 공결정을 수득할 수 있다.
본 발명의 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 제조방법 중 단계 (i)에서, 유기용매에 용해시키는 아고멜라틴과 레조시놀의 양은 아고멜라틴 1몰 당 레조시놀 1몰 내지 2몰을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어 상기 유기 용매는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸-터트-부틸에테르 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 에틸아세테이트 일 수 있다.
본 발명의 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 제조방법 중 단계 (ii)에서, 반용매는 일반적으로 용질인 약물과 공형성제(coformer)에 대한 매우 낮은 용해도 등 용해도 파라미터가 크게 다른 용매를 의미하며, 본 발명에 있어 상기 반용매는 먼저 첨가된 유기 용매에 비해 약물에 대한 용해도가 매우 낮은 용매일 수 있다.
이러한 반용매는 응집, 침전 등의 작용을 통해서 결정이나 공결정 생성의 촉진제로 주로 사용된다. 본 발명에 있어 상기 반용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 벤젠 또는 이들의 혼합물 일 수 있으며, 바람직하게는 헥산 일 수 있다.
본 발명에 있어 (i) 단계에서 유기용매와 (ii) 단계에서 첨가되는 반용매의 부피비는 1:1 내지 1: 3일 수 있으며, 바람직하게는 1:2일 수 있다.
본 발명의 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 제조방법 중, 교반속도는 반응용량에 따라 통상의 기술자가 임의로 선택할 수 있으며, 반응 온도는 20 ~ 30℃ 와 같은 상온이 바람직하다.
본 발명은 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정을 용매-반용매법으로 제조하는 제조방법을 제공한다.
본 발명은,
(i) 아고멜라틴과 하이드로퀴논을 C3 내지 C7의 에스테르, C2 내지 C7의 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 유기용매 군으로부터 선택된 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 및
(ii) 상기 (i) 단계의 용액에 C5 내지 C7의 알케인(alkane), 벤젠 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매를 반용매(anti-solvent)로 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계;
를 포함한다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 아고멜라틴-하이드로퀴논의 공결정을 보다 높은 수율 및 순도로 수득할 수 있으며, 또한 공정이 간단하여 대량 생산에 용이하게 적용될 수 있다.
본 발명의 상기 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정은 10.40o, 17.00o, 17.50o, 18.00o, 19.25o, 20.10o, 21.00o, 21.30o, 21.75o, 22.10o, 23.55o, 24.15o, 26.20o의 Bragg각(2θ)에서(±0.2o) 명확한 피크를 보여주는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 상기 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정은 승온속도가 10 ℃/min인 경우 97℃에서 하나의 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 보여준다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 (ii) 단계의 혼합물을 교반하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 교반하는 단계는 혼합물에 포함된 용매의 증발을 최소화할 수 있는 조건 하에 수행될 수 있다. 예를 들면, 상기 혼합물이 포함된 용기의 뚜껑을 닫은 상태에서 교반이 수행될 수 있다.
반용매 투여 후 상기 혼합물을 교반하면 공결정이 생성되고 상기 공결정을 포함하는 혼합물을 감압 여과하여 공결정을 수득할 수 있다.
본 발명의 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 제조방법 중 단계 (i)에서, 유기용매에 용해시키는 아고멜라틴과 하이드로퀴논의 양은 아고멜라틴 1몰 당 하이드로퀴논 1몰 내지 2몰을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어 상기 유기 용매는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸-터트-부틸에테르 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 에틸아세테이트 일 수 있다.
본 발명의 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 제조방법 중 단계 (ii)에서, 상기 반용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 벤젠 또는 이들의 혼합물 일 수 있으며, 바람직하게는 헥산 일 수 있다.
본 발명에 있어 (i) 단계에서 유기용매와 (ii) 단계에서 첨가되는 반용매의 부피비는 1:1 내지 1: 3일 수 있으며, 바람직하게는 1: 2일 수 있다.
본 발명의 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 제조방법 중, 교반속도는 반응용량에 따라 통상의 기술자가 임의로 선택할 수 있으며, 반응 온도는 20 ~ 30℃ 와 같은 상온이 바람직하다.
본 발명은 또한, 본 발명의 방법에 따라 제조된 아고멜라틴-레조시놀 또는 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 아고멜라틴과 동일한 치료 용도를 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 약제학적 조성물은 우울증의 예방 또는 치료용 조성물일 수 있다.
본 발명에 있어 상기 약제학적 조성물은 상기 아고멜라틴-레조시놀 및 아고멜라틴-하이드로퀴논의 공결정과 함께 부형제로서 통상적으로 사용되는 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화방법으로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 상기 부형제는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 아미노산 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 안정화제, 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 물질을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 있어 상기 약제학적 조성물은 필요에 따라 적절한 경로로 투여될 수 있으며, 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한 투여 경로에 따라 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 액제, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제등의 적절한 형태로 제제화할 수 있다.
본 발명에 있어 상기 약제학적 조성물의 1일 유효 투여량은 성인을 기준으로 1mg 내지 3000mg이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 조절될 수 있으며, 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조된 아고멜라틴-레조시놀 또는 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정을 포함하는 약제학적 조성물을 인간을 포함한 포유류에 투여하여 우울증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조된 아고멜라틴-레조시놀 또는 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 우울증의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 아고멜라틴-레조시놀 및 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 제조방법은 제조공정이 간편하고 쉬워서 상업적인 대량 생산이 가능하다.
본 발명의 아고멜라틴-레조시놀 또는 아고멜라틴-하이드로퀴논의 공결정은 종래의 아고멜라틴의 결정형 (제 II 형 다형체) 과 비교하여 산성 및 중성 매질에서의 용출속도가 모두 우수하며, 높은 안정성을 나타내는 바, 아고멜라틴의 치료 효과를 보다 극대화 할 수 있다.
도 1 내지 도 3은 각각 본 발명에 따른 아고멜라틴-레조시놀 공결정 (실선), 종래의 아고멜라틴 결정형 (제 II형 다형체, ≥99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China) 및 레조시놀 (≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 결정형의 분말 XRD 회절 패턴을 보여주는 도이다. 상기 도 1 내지 도 3에서 상기 가로축은 2θ (Brag angle, o)을 나타내며 세로축은 강도(cps)를 나타낸다.
도 4 내지 도 6은 각각 본 발명에 따른 아고멜라틴-레조시놀 공결정, 종래의 아고멜라틴 결정형 (제 II형 다형체) 및 레조시놀의 결정형의 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 보여주는 도이다. 상기 도 4 내지 도 6에서 상기 가로축은 온도(℃)를 나타내며, 세로축은 열유속(mW)을 나타낸다.
도 7 및 도 8은 각각 본 발명에 따른 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 및 하이드로퀴논 (≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 결정형의 분말 XRD 회절 패턴을 보여주는 도이다. 상기 도 7 및 도 8에서 상기 가로축은 2θ (Brag angle, o)을 나타내며 세로축은 강도(cps)를 나타낸다.
도 9 및 도 10은 각각 본 발명에 따른 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 및 하이드로퀴논 결정형의 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 보여주는 도이다. 상기 도 9 및 도 10에서 상기 가로축은 온도(℃)를 나타내며, 세로축은 열유속(mW)을 나타낸다.
도 11은 본 발명에 따른 아고멜라틴-레조시놀 공결정과 종래의 아고멜라틴 결정형 (제 II형 다형체)의 산성 및 중성 매질 대한 용출속도를 보여주는 도이다. 상기 도 11에서 상기 가로축은 시간(분)을 나타내며, 세로축은 농도(mg/ml)를 나타낸다.
도 12는 본 발명에 따른 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 열 안정성을 보여주는 도이다. 상기 도 12에서 상기 가로축은 2θ (Brag angle, o)을 나타내며 세로축은 강도(cps)를 나타낸다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 에틸아세테이트와 헥산을 각각 용매 및 반용매로 이용한 아고멜라틴-레조시놀 공결정 제조방법
아고멜라틴 (제 II형 다형체, ≥99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China) 1.825 그램(g)과 레조시놀 (≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 0.826 그램(g)을 정확하게 칭량하여 100 mL 유리병에 넣었다. 여기에 에틸아세테이트 15 mL를 가하고 유리병의 뚜껑을 덮은 후 상온에서 5분 동안 교반하면서 아고멜라틴과 레조시놀을 용해시켰다. 아고멜라틴과 레조시놀이 완전히 용해된 맑은 에틸아세테이트 용액에 30 mL의 헥산을 가한 다음 유리병의 뚜껑을 덮고 30분을 더 교반시켜 고체 결정질이 생성되도록 하였다. 생성된 고체는 감압여과를 통해 회수한 후, 24 시간 동안 진공 건조하여 고체 화합물을 수득하고 이를 실온에서 보관하였다.
<실시예 2> 에틸아세테이트와 헥산을 각각 용매 및 반용매로 이용한 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 제조방법
아고멜라틴 (제 II형 다형체, ≥99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China) 1.825 그램(g)과 하이드로퀴논 (≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 0.826 그램(g)을 정확하게 칭량하여 100 mL 유리병에 넣었다. 여기에 에틸아세테이트 15 mL를 가하고 유리병의 뚜껑을 덮은 후 상온에서 5분 동안 교반하면서 아고멜라틴과 하이드로퀴논을 용해시켰다. 아고멜라틴과 하이드로퀴논이 완전히 용해된 맑은 에틸아세테이트 용액에 30 mL의 헥산을 가한 다음 유리병의 뚜껑을 덮고 1시간을 더 교반시켜 고체 결정질이 생성되도록 하였다. 생성된 고체는 감압여과를 통해 회수한 후, 24 시간 동안 진공 건조하여 고체 화합물을 수득하고 이를 실온에서 보관하였다.
<제조예 1> ball-mill 법에 의한 아고멜라틴-레조시놀 공결정 제조방법
KR 1404836에 기재된 ball-mill 법에 따라 아고멜라틴-레조시놀 공결정을 제조하였다. 아고멜라틴 (제II형 다형체, ≥99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China) 1.22 그램(g)과 하이드로퀴논(≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 0.552 그램(g)을 정확하게 칭량하여 250mL의 지르코니아 재질의 밀링 포트에 넣었다. 여기에 지르코니아 볼(ball)을 넣은 후, 단단하게 밀봉하였다. 이를 롤러에 올려놓고 350 rpm의 회전속도로 밀링하였다. 48시간의 밀링 후, 포트 안의 분말을 회수하여 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정을 얻었다.
<제조예 2> 액상법(evaporation) 법에 의한 아고멜라틴-레조시놀 공결정 제조방법
KR 1404836에 기재된 액상(evaporation) 법에 따라 아고멜라틴-레조시놀 공결정을 제조하였다.아고멜라틴 (제 II형 다형체, ≥99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China) 1.22 그램(g)과 하이드로퀴논(≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 0.552 그램(g)을 정확하게 칭량하여 250mL 비이커에 넣었다. 여기에 에틸아세테이트 100 mL를 가하고 비이커의 뚜껑을 덮은 후 상온에서 30분 동안 교반하면서 아고멜라틴과 하이드로퀴논을 충분히 용해시켰다. 아고멜라틴과 하이드로퀴논을 충분하게 용해시킨 후 안정된 에틸아세테이트 용액이 담긴 비이커의 뚜껑을 제거하여, 에틸아세테이트가 자연 증발하도록 방치하였다. 20시간 이내에 에틸아세테이트가 충분히 건조된 비이커에 남아있는 고체를 회수한 후, 이를 진공펌프에 연결하여 감압건조를 실시하여 본 발명의 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정을 얻었다.
<실험예 1> X선 회절(XRD) 분석
실시예 1 및 실시예 2 에서 수득된 아고멜라틴-레조시놀 공결정, 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정, 아고멜라틴 결정, 레조시놀 및 하이드로퀴논 결정에 대해 분말 X선 회절(XRD) 분석을 수행하였다.
분말 XRD 회절 패턴은 고체상 검출기로 0.154 nm인 Cu-Kα를 사용하는 Rigaku DMAX-2200 X선회절 분석장비를 40kV/40mA의 조건에서 사용하여 수득하였다.
각 시료의 분말 200mg을 취하여 미리 준비된 실리카 마운트에 평평한 표면을 갖도록 다져 올려 놓은 후 스텝 사이즈가 0.05°이고 각 스텝당 3초의 goniometer 속도의 조건에서 5~35°범위의 Bragg 각(2θ)을 측정하였다.
실시예 1에서 수득된 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 X선 회절(XRD) 분석 결과는 도 1 및 표 1에 도시하였다.
한편, 아고멜라틴 결정형 (제 II형 다형체, ≥99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China), 레조시놀 결정형 (≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 의 XRD 패턴 분석 결과는 각각 도 2 및 도 3에 도시하였다.
[표 1]
Figure PCTKR2015006705-appb-I000001
상기 도 1 내지 도 3 및 표 1을 통해 알 수 있는 바와 같이 상기 실시예 1 에서 합성된 아고멜라틴-레조시놀 공결정(실선)은 아고멜라틴 결정형 및 레조시놀 결정형과는 다른 독특한 회절패턴을 가지는 것을 알 수 있으며, 이로부터 아고멜라틴-레조시놀 공결정이 합성되었음을 알 수 있었다.
또한 도 1에서 기존의 고상법(ball mill)에 의해 제조된 공결정인 제조예 1과 실시예 1에서 합성된 공결정의 X선회절 패턴을 비교해보았다. 전체적으로 실시예 1에 따른 공결정의 피크가 더 큼을 확인할 수 있다. 이는 실시예 1에서 합성된 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 결정성이 기존의 고상법에 의한 공결정에 비해 향상되어 더 완벽한 결정 구조에 가까운 규칙적인 배열이 형성되었음을 알 수 있다. 즉 본 발명의 반용매법에 의해서 고상법보다 결정성이 향상된 아고멜라틴-레조시놀 공결정을 제조할 수 있다.
한편, 상기 실시예 2의 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 및 하이드로퀴논에 대해서도 동일하게 XRD 패턴을 분석하였으며, 그 결과는 도 7, 도 8과 표 2에 도시하였다. 상기 도 7, 도 8 및 표 2에서 알 수 있는 바와 같이 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정은 아고멜라틴 및 하이드로퀴논과는 다른 독특한 회절패턴을 가지는 것을 알 수 있으며, 이로부터 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정이 합성되었음을 알 수 있었다.
[표 2]
Figure PCTKR2015006705-appb-I000002
또한 도 7에서 기존의 액상법(Evaporation)에 의해 제조된 공결정인 제조예 2와 실시예 2에서 합성된 공결정의 X선회절 패턴을 비교해보면, 전체적으로 실시예 2에 따른 공결정의 피크가 조금 더 큼을 확인할 수 있다. 이는 실시예 2에서 합성된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 결정성이 조금은 향상되었음을 의미한다. 즉 본 발명의 반용매법에 의해서 액상법보다 결정성이 향상된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정을 제조할 수 있다.
<실험예 2> 시차주사열량 (DSC) 분석
실시예 1 에서 수득된 아고멜라틴-레조시놀 공결정, 아고멜라틴 결정형 및 레조시놀 결정형의 흡열 특성은 DSC-60 (Shimadzu, Japan)분석 장비를 통해 측정하였다.
각 시료의 분말 5mg을 알루미늄 용기에 장착하고 이를 reference인 빈 알루미늄 용기와 같이 DSC 값을 측정하였다. DSC 측정은 30~300℃의 온도범위에서 질소 분위기 하에 10℃/분의 승온속도 조건에서 측정하였다.
실시예 1 의 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 DSC 측정 결과는 도 4에 도시하였으며, 아고멜라틴 결정형 및 레조시놀 결정형의 DSC 측정 결과는 각각 도 5 및 6에 도시하였다.
상기 DSC 측정 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 본원 발명의 실시예 1 에서 합성된 아고멜라틴-레조시놀 공결정은 88℃ 부근에서 하나의 흡열 피크를 나타내었으며, 아고멜라틴 결정형과 레조시놀의 결정형은 각각 108℃와 107℃ 부근에서 흡열 피크를 보이므로, 도 4에서 이 두 성분이 포함되어 있지 않은 아고멜라틴-레조시놀 공결정이 형성됨을 확인할 수 있다. 또한 도 4에서 기존의 고상법(ball mill)에 의해 제조된 제조예 1의 공결정과 실시예 1에서 합성된 공결정의 흡열 피크를 비교해보면, 2개로 나타나던 흡열 피크가 하나만 발생한 것을 관찰 할 수 있는데, 이는 고상법에 의한 공결정과는 달리 순수한 공결정이 제조되었음을 의미한다. 즉 본 발명의 반용매법을 통해서 순도가 향상된 아고멜라틴-레조시놀 공결정을 제조 할 수 있다.
한편, 상기 제조예 2 및 실시예 2의 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 및 하이드로퀴논 결정형에 대해서도 동일하게 흡열 특성을 분석하였으며, 그 결과는 도 9 및 도 10에 도시하였다. 상기 도 9 및 도 10에서 알 수 있는 바와 같이 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정은 97℃ 부근에서 하나의 흡열 피크가 발생하였으나, 아고멜라틴 결정형(도 5)은 108℃, 하이드로퀴논(도 10)은 175℃ 부근에서 흡열 피크를 나타내었다. 이로부터 상기 아고멜라틴 결정형 및 하이드로퀴논 결정형과는 상이한 순수한 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정이 수득되었음을 알 수 있었다.
<실험예 3> 용출속도의 대비
아고멜라틴과 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 고유용출속도(IDR)를 비교·측정하기 위하여, 50mg의 아고멜라틴과 72.63mg의 실시예 1의 아고멜라틴-레조시놀 공결정을 일정한 표면적 타입의 펠렛으로 다수 제작한 후 용출 시험을 수행하였다.
각 시료의 분말을 13mm pellet die (specac, UK) 에 넣고 유압압축기(specac, UK) 를 이용하여 0.5 톤의 무게를 2분간 가하여 표면적이 1.33cm2 으로 일정한 펠렛을 제작하였다.
상기 제조된 펠렛을 37℃, 900mL의 시험액 (pH 1.2 HCl 수용액 및 pH 6.8 인산염 완충액) 중에 고정시킨 다음 50rpm으로 작동하는 USP 장치 2 (paddle method)로 시험액을 교반하면서 상기 펠렛으로부터 방출된 아고멜라틴의 농도를 측정하였다.
상기 시험액으로부터 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120분에 각각 3mL의 용액을 채취하였고 채취된 용액 중 아고멜라틴의 농도는 UV-3600 (Shimadzu, Japan) 분광분석 장비를 사용하여 측정하였다.
pH 1.2 HCl 수용액 및 pH 6.8 인산염 완충액에 대한 아고멜라틴과 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 용출시험 결과는 도 11에 도시하였고, 상기 결과로부터 고유용출속도(intrinsic dissolution rate)를 산출하여 아래와 같이 표 3에 비율로 나타내었다.
[표 3]
Figure PCTKR2015006705-appb-I000003
위의 표에서 명확하게 알 수 있듯이, 본 발명에 따라 제조된 아고멜라틴-레조시놀 공결정은 아고멜라틴보다 산성매질에서는 2.3배, 중성매질에서는 3.2배의 크게 향상된 용출속도를 보여줌을 확인할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 실시예에서 제조된 아고멜라틴-레조시놀 공결정은 향상된 용출속도를 나타내며 그로 인해 치료 효과면에서도 현저히 우수한 효과를 나타낼 것임을 알 수 있다.
<실험예 4> 열 안정성 시험
실시예 1 에서 수득된 아고멜라틴-레조시놀 공결정 분말을 70℃ 조건에서 30일 간 방치한 후 시료를 회수하여 X선 회절 분석을 실시하였고, 그 결과는 도 12에 도시하였다.
상기 시험 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 회수된 고체 시료는 실시예 1에서 수득된 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 결정형과 일치하므로 순수한 결정상이 유지됨을 알 수 있었다. 반면 기존의 고상법에 의해 제조된 제조예 1의 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 경우 같은 온도 조건에서 7일 후에 변형이 일어나는 것을 관찰 할 수 있었는데, 이는 실시예 1에서 합성된 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 안정성이 기존의 고상법에 의한 공결정에 비해 향상되었음을 의미한다. 즉 본 발명의 반용매법에 의해서 고상법보다 안정성이 향상된 아고멜라틴-레조시놀 공결정을 제조할 수 있다.

Claims (10)

  1. 아고멜라틴 및 하이드로퀴논 및 레조시놀 중에서 선택된 하나의 방향족 다가 알콜을
    (i) C3 내지 C7의 에스테르, C2 내지 C7의 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 유기 용매 군으로부터 선택된 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 및
    (ii) 상기 (i) 단계의 용액에 C5 내지 C7의 알케인(alkane), 벤젠 및 이들의 혼합물로부터 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 반용매(anti-solvent)로 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는 아고멜라틴-레조시놀 또는 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서 상기 아고멜라틴-레조시놀 공결정은 7.25o, 7.95o, 8.35o, 14.45o, 16.70o, 17.35o, 17.95o, 19.05o, 19.95o, 21.30o, 21.75o, 22.50o, 23.75o, 24.40o의 Bragg각(2θ)에서(±0.2o) 피크를 보여주는 분말 X선 회절 패턴을 가지는 것인 공결정의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서 상기 아고멜라틴-레조시놀 공결정은 88℃에서 하나의 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 보여주는 것인 공결정의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서 상기 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정은 10.40o, 17.00o, 17.50o, 18.00o, 19.25o, 20.10o, 21.00o, 21.30o, 21.75o, 22.10o, 23.55o, 24.15o, 26.20o의 Bragg각(2θ)에서(±0.2o) 피크를 보여주는 분말 X선 회절 패턴을 가지는 것인 공결정의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서 상기 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정은 97℃에서 하나의 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 보여주는 것인 공결정의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서 상기 용액은 아고멜라틴과, 레조시놀 또는 하이드로퀴논을 1:1 내지 1:2의 몰비로 포함하는 것인 공결정의 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 유기 용매는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸-터트-부틸에테르 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나인 것인 공결정의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 반용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 벤젠 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹으로 부터 선택된 적어도 하나인 것인 공결정의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 ii) 단계의 혼합물을 교반하는 단계를 더 포함하는 것인 공결정의 제조방법.
  10. 제 1항의 방법에 따라 제조된 아고멜라틴-레조시놀 또는 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정; 및
    약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물.
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