ES2344662T3 - Sales de aminoacido de rosiglitazona. - Google Patents

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Abstract

Sales de aminoácido de la forma racémica o de una forma enantiomérica o tautomérica de rosiglitazona (5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi)bencil)-2,4-tiazolidindiona) y los solvatos de estas sales.

Description

Sales de aminoácido de rosiglitazona.
La presente invención se refiere a nuevas sales de rosiglitazona, en concreto a sales de aminoácido y sus solvatos, medicamentos que contienen las sales o los solvatos de este tipo, su uso para el tratamiento de determinadas enfermedades, así como procedimientos para la preparación de estas sales. La invención se refiere en especial al colinato, al lisinato y al arginato de la forma racémica o de una forma enantiomérica o tautomérica de rosiglitazona, prefiriéndose de manera especial el colinato debido también a su buena solubilidad en agua.
Rosiglitazona es la denominación DCI para la 5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi)bencil)-2,4-tiazolidindiona y se describe de manera extensa en el documento EP 0 306 228 B1. Es apropiada para el tratamiento y la profilaxis de la hiperglucemia, en especial de diabetes tipo II, hiperlipemia, hipertensión, enfermedades cardiovasculares y determinados trastornos de la alimentación. La sal de maleato debería ser más soluble que la base libre, poseer una buena estabilidad y poderse usar en especial contra la diabetes de tipo II debido a su selectividad mejorada. Se describe en el documento EP 0 658 161 B1. En el documento WO94/05659 se da a conocer además la sal de tartrato. El documento WO02/12232 da a conocer el DL-tartrato, que se diferencia del D-tartrato y del L-tartrato y que debe poseer propiedades ventajosas. La sal de clorhidrato de rosiglitazona es objeto del documento WO02/20519 y la sal de fosfato se da a conocer en el documento WO05/023803. Debe presentar una alta solubilidad en agua pero que desde luego no es todavía satisfactoria.
El documento WO 03/045946 A1 da a conocer la sal de benzosulfonato de la rosiglitazona y solvatos de la misma.
El documento WO 021051839 A1 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido metanosulfónico de las formas I a IV y solvatos de la misma.
El documento WO 02/20520 A1 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido etanosulfónico y un solvato de la misma.
El documento WO 02/20517 A1 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido fumárico y un solvato de la misma.
El documento WO 01/94343 A1 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido yodhídrico y un solvato de la misma.
El documento WO 01/94344 A1 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido bromhídrico y un solvato de la misma.
El documento WO 03/045947 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido 1,2-etanodisulfónico.
El documento WO 03/053965 A1 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido salicílico.
El documento WO 03/053964 A1 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido 2-naftilsulfónico.
El documento WO 03/053963 A1 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido 1-hidroxi-2-naftílico.
El documento WO 03/053962 A1 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido málico.
El documento WO 03/050116 A1 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido 10-canfosulfónico.
El documento WO 03/050115 A1 da a conocer la sal de rosiglitazona del ácido cítrico.
El documento WO 03/050113 A1 da a conocer la sal bisulfato de la rosiglitazona.
El documento WO 031050112 A1 da a conocer una sal hidratada del ácido p-toluenosulfónico de la rosiglitazona.
El documento WO 03/050111 A1 da a conocer el p-toluenosulfonato de la rosiglitazona.
Existe por lo tanto una necesidad de nuevas sales de la rosiglitazona que amplíen sus posibilidades de uso. Las nuevas sales deberán presentar en especial una buena solubilidad, en particular en condiciones fisiológicas.
Un criterio para las posibilidades de uso de nuevas sales de la rosiglitazona consiste en que con el anión farmacéuticamente no activo, que debe modificar ciertas propiedades secundarias de la base farmacéuticamente activa, no se incorporen al cuerpo sustancias con propiedades posiblemente desventajosas o incluso perjudiciales. Por lo tanto el anión no deberá ser una sustancia extraña para el cuerpo, sino a ser posible una sustancia que ya de por sí esté presente en el cuerpo o cuyo aporte incluso posiblemente sea ventajoso.
Se encontró ahora que los aminoácidos resultan ser ventajosos para la formación de sales de la rosiglitazona. Los aminoácidos son en parte incluso componentes esenciales del cuerpo, es decir, que no son sustancias ajenas para el cuerpo y que muchas veces incluso es deseable su aporte. Las sales de aminoácido conforme a la invención se caracterizan por una buena tolerancia y una baja toxicidad. Presentan, además, una buena solubilidad en agua. La solubilidad en agua depende del pH. Para un pH 9,0 el colinato de rosiglitazona tienen una solubilidad de 20,0 mg/ml, el lisinato de rosiglitazona una de 9,4 mg/ml, mientras que la del maleato de rosiglitazona es sólo de 5,9 mg/ml y la del fosfato de rosiglitazona incluso de sólo 2,4 mg/ml. Para un pH 6,5 la solubilidad del colinato de rosiglitazona es, con un valor de 11,7 mg/ml, más de cien veces superior a la del maleato de rosiglitazona (< 0,1 mg/ml). De modo sorprendente, las sales conforme a la invención prácticamente no son higroscópicas y tienen una excelente estabilidad. Si bien la invención se describe aquí para rosiglitazona, es válida en igual medida para los enantiómeros y para las formas tautoméricas de la rosiglitazona.
En la actualidad se prefiere en especial la sal de la rosiglitazona con colina.
La colina es un componente importante de numerosas funciones metabólicas y se usa como agente terapéutico. Además, es integrante de preparados multivitamínicos y aparece contenida en muchos productos alimenticios. Ingerida en cantidades habituales prácticamente no es tóxica y, por lo tanto, se tolera muy bien.
La lisina es un aminoácido esencial y está presente en casi todas las proteínas. Su tolerancia farmacéutica ha quedado probada en múltiples ocasiones. La lisina se usa como aditivo alimentario, en particular en el caso de los alimentos dietéticos.
La arginina es un aminoácido no esencial que está presente igualmente en casi todas las proteínas. Se usa lo mismo como aditivo alimentario que como componente de agentes terapéuticos.
Las sales de aminoácido se pueden preparar de manera sencilla disolviendo la base de rosiglitazona en etanol o metanol en ebullición y añadiendo el aminoácido en forma sólida o en disolución en agua caliente. El colinato de rosiglitazona puede obtenerse también de una manera conveniente disponiendo una suspensión de rosiglitazona en etanol anhidro, mezclándolo con una solución de colina y dejando precipitar la sal con acetato etílico y éter dietílico. El producto precipita en forma cristalina y se separa por filtración con preferencia a 0ºC.
Las sales conforme a la invención se pueden formular de un modo en sí conocido para obtener medicamentos para mamíferos, con preferencia seres humanos. En los medicamentos las sales conforme a la invención están presentes mezcladas con un excipiente orgánico o inorgánico farmacéutico que resulte apropiado para la administración por vía enteral o parenteral. Se prefiere de manera especial la administración oral de las sales conforme a la invención mediante comprimidos, cápsulas, en polvo o en forma líquida tales como suspensiones, en solución, como emulsión o como jarabe.
En la formulación como comprimidos se usan excipientes habituales para medicamentos, tales como citrato de sodio, lactosa, celulasa microcristalina y almidón, lubricantes tales como ácido silícico, aceite de ricino hidrogenado, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco, así como aglutinantes tales como pasta de almidón, glucosa, lactosa, goma arábiga, manita, trisilicato de magnesio y talco. Si las sales conforme a la invención deben administrarse a través de líquidos, pueden usarse excipientes líquidos convencionales.
Se prefiere igualmente una formulación para inyecciones e infusiones, tal como se conoce en el campo técnico y se ha descrito en obras estándar relevantes.
Las sales conforme a la invención se pueden formular igualmente de manera en sí conocida como formulaciones de liberación retardada o en medicamentos con liberación retardada o diferida.
Ejemplos Ejemplo 1
Se disolvieron 3,5 g de rosiglitazona en 15 ml de THF a una temperatura del baño de 50ºC. Se añadieron a la solución 2,65 g de solución metanólica al 45% de hidróxido de colina. Después de agitar durante 5 minutos se añadieron poco a poco y con agitación 75 ml de acetato etílico. A la solución ligeramente turbia se le añadieron núcleos de cristalización y se retiró el baño. Se dejó reposar la preparación durante la noche a temperatura ambiente. El producto precipitó en forma de finas acículas de color blanco. Los cristales se aislaron mediante filtración al vacío, se lavaron con 10 ml de una mezcla de THF/acetato etílico 1:3 y se secaron al vacío durante 24 h.
Rendimiento: 3 g
Punto de fusión: 101,5-103,8ºC
Espectro de ^{1}H: composición de colina/rosiglitazona 1:1, no resulta visible prácticamente ningún disolvente
Se registró un espectro de rayos X de polvo del producto, que se muestra en la Fig. 1. Sobre el eje X está representado el valor 2 \theta y sobre el eje Y la intensidad. La forma polimorfa esta caracterizada por los picos principales a 2 \theta de 8,76, 15,90, 17,59, 18,75, 19,73 y 22,24, en especial por medio de la siguiente lista de picos:
Difracción de rayos X de polvo
1
La medición se llevó a cabo de la manera habitual con procedimientos estándar a temperatura ambiente y presión normal. Como margen de error para cada valor de 2 \theta se fijó 0,2.
Ejemplo 2
Se dispusieron 5 g de rosiglitazona en 25 ml de etanol anhidro como suspensión, se añadieron a temperatura ambiente 3,87 g de solución de colina, se agitó durante 10 minutos y a continuación se filtró. Se añadieron al filtrado 100 ml de acetato etílico y 100 ml de éter dietílico. Se dejó reposar a continuación durante la noche en nevera a 5ºC. El producto precipitó en forma de finas acículas de color blanco. Se aislaron los cristales mediante filtración al vacío y se lavaron con 10 ml de éter dietílico. Se secó el producto a temperatura ambiente durante 5 días a 2 kPa. Rendimiento: 4,5 g (70%).
Ejemplo 3
Se disolvieron 4 g de rosiglitazona en 130 ml de etanol anhidro a temperatura de ebullición. Se disolvieron 1,642 g de lisina en 5 ml de agua caliente y se añadieron a la solución de rosiglitazona a temperatura de ebullición. Se formó una solución transparente que se calentó durante 5 minutos hasta llevarla a ebullición. Se retiró el baño de calor y se dejó reposar la preparación a temperatura ambiente. Después de reposar durante 3 horas a temperatura ambiente se dejó durante la noche en la nevera a 5ºC. Se aisló el producto mediante filtración al vacío, se lavó con 20 ml de etanol y se secó al vacío durante varios días a 50ºC. Rendimiento: 5,4 g.
Ejemplo 4
Se disolvieron 1 g de rosiglitazona y 411 mg de lisina en 10 ml de metanol (anhidro) en ebullición y se añadieron 12 ml de isopropanol a temperatura de ebullición. Al cabo de aproximadamente 5 minutos se retiró el baño de calor y se dejó reposar la preparación durante la noche a temperatura ambiente. Se aisló el producto mediante filtración al vacío, se lavó con isopropanol y éter dietílico y a continuación se secó al vacío durante 16 horas a 50ºC.
Espectro ^{1}H: composición lisina/rosiglitazona 1:1, aprox. 6% en moles de isopropanol
Ejemplo 5
Se disolvieron 1,05 g de rosiglitazona y 426 mg de lisina en 10 ml de metanol (anhidro) en ebullición y se añadieron 18 ml de acetato etílico a temperatura de ebullición. Al cabo de aproximadamente 5 minutos se retiró el baño de calor y se dejó reposar la preparación durante la noche a temperatura ambiente. Se aisló el producto mediante filtración al vacío, se lavó con acetato etílico y a continuación se secó al vacío durante 16 horas a 50ºC.
Rendimiento: 1 g
Espectro ^{1}H: composición lisina/rosiglitazona 1:1, aprox. 8% en moles de isopropanol
Ejemplo 6
Se calentaron durante 1/2 hora hasta la ebullición 2 g de rosiglitazona y 976 mg de arginina en 70 ml de etanol. Se dejó reposar la solución resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se aisló el producto mediante filtración al vacío, se lavó con etanol y se secó durante 2 días al vacío a 50ºC.
Rendimiento: 2,4 g
Ejemplo 7
Se determinó la solubilidad de las sales de rosiglitazona preparadas en los ejemplos 1 y 3 y se comparó con la solubilidad de la sal de maleato y de la base libre.
Se usaron las siguientes soluciones tampón:
pH 1,5
ácido fosfórico al 2%
pH 3,0
188 mg de KH2PO4 disueltos en 200 ml de agua purificada y ajustado con HCl 1,0N
pH 8,9
188 mg de KH2PO4 disueltos en 200 ml de agua purificada y ajustado con NaOH 1,0N
pH 12,0
250 mg de K2HO4 disueltos en 200 ml de agua purificada y ajustado con HCl 1,0N
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron aproximadamente cada vez 100 mg de la sustancia de ensayo en 10 ml (con buena solubilidad, como por ej. pH 11,8, una cantidad correspondiente menor) de cada una de las soluciones tampón correspondientes mencionadas anteriormente y se llevaron al valor de pH correspondiente mediante HCl 1,0N o NaOH 1,0N. A continuación se trataron las suspensiones durante un minuto en baño de ultrasonidos, se comprobó el valor del pH y en caso necesario se ajustó en cada caso al valor indicado abajo. Después se filtraron las soluciones a través de un filtro de 0,45 \mum.
Se midió la absorción a 345 nm en las soluciones preparadas de esta manera. Para la medición se ajustaron las soluciones de ensayo con ácido fosfórico y de modo uniforme a un valor del pH de 1,5. Como sustancia de calibración sirvió la base libre.
El resultado se resume en la tabla 1. De él se deriva que sobre todo en el intervalo fisiológico del pH las sales de aminoácido presentan una solubilidad claramente mayor que la base y la sal de maleato, mostrando en especial el colinato a pH 6,5 una solubilidad cien veces superior.
TABLA 1 Solubilidad de las sales de aminoácido de rosiglitazona comparada con la sal de maleato y la base libre
3

Claims (8)

1. Sales de aminoácido de la forma racémica o de una forma enantiomérica o tautomérica de rosiglitazona (5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi)bencil)-2,4-tiazolidindiona) y los solvatos de estas sales.
2. Sal de aminoácido conforme a la reivindicación 1, en particular colinato de rosiglitazona y sus solvatos.
3. Sal de aminoácido conforme a la reivindicación 1, en particular lisinato de rosiglitazona y sus solvatos.
4. Sal de aminoácido conforme a la reivindicación 1, en particular arginato de rosiglitazona y sus solvatos.
5. Forma polimórfica del colinato de rosiglitazona, caracterizada por un difractograma de rayos X de polvo con valores 2 \theta en 8,76, 15,90, 17,59, 18,75, 19,73 y 22,24.
6. Fármaco que comprende una sal de aminoácido o solvato conforme a una de las reivindicaciones 1-5 y dado el caso uno o varios excipientes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
7. Uso de una sal de aminoácido o solvato conforme a una de las reivindicaciones 1-5 para la preparación de un fármaco para el tratamiento o la profilaxis de hiperglucemia, en especial diabetes tipo II, hiperlipemia, hipertensión, enfermedades cardiovasculares y/o trastornos de la alimentación.
8. Procedimiento para la preparación de una sal de aminoácido o solvato conforme a una de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque se hace reaccionar el racemato o una forma enantiomérica o tautomérica de la rosiglitazona con un aminoácido o se convierte una sal de la rosiglitazona con un aminiácido en otra sal.
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