JP2009502760A - 新規なロシグリタゾン塩 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規なロシグリタゾンのラセミ体または鏡像異性体もしくは互変異性体のアミノ酸塩、および前記塩の溶媒和物に関する。

Description

本発明は、新規なロシグリタゾン塩、すなわち、ロシグリタゾンのアミノ酸塩およびその溶媒和物、かかる塩または溶媒和物を含有する医薬調製物、ある種の疾患を治療するためのその使用、ならびにかかる塩の作製方法に関する。特に、本発明は、ロシグリタゾンのラセミ体または鏡像異性体もしくは互変異性体のコリン酸塩、リシン酸塩およびアルギン酸塩に関し、また、コリン酸塩は、その良好な水溶解度のため好ましい。

ロシグリタゾンは、５−（４−／２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ／ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンのＩＮＮ名称であり、欧州特許第３０６２２８号に詳細に記載されている。これは、高血糖、特に、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、高血圧、心血管疾患およびある種の摂食障害の治療および予防に適している。マレイン酸塩は、遊離塩基よりも溶解性が良く、良好な安定性を有し、改善された選択性のため、特にＩＩ型糖尿病に有用であるといわれている。これは、欧州特許第６５８１６１号に記載されている。さらに、国際公開第９４／０５６５９号には、酒石酸塩が開示されている。国際公開第０２／１２２３２号には、Ｄ−酒石酸塩およびＬ−酒石酸塩とは異なり、有利な性質を有するとされるＤＬ−酒石酸塩が開示されている。ロシグリタゾンの塩酸塩は国際公開第０２／２０５１９号の主題であり、リン酸塩は国際公開第０５／０２３８０３号に開示されている。これは高い水溶解度を有するとされているが、まだ完全に満足のいくものではない。したがって、可能な用途を広げる新規なロシグリタゾン塩が必要である。新規な塩は、とりわけ生理学的条件下で、特に良好な溶解度を有するものとする。

新規なロシグリタゾン塩の可能な用途の基準は、不利な、さらには有害な性質を有し得る物質が、薬学的に活性な塩基の特定の二次的性質を変化させると言われている、薬学的に非活性なアニオンによって体内に取り込まれないことである。したがって、アニオンは、身体に対して異物でなく、可能であれば、すでに体内に存在しているか、またはその供給が有効であり得る物質とする。

アミノ酸がロシグリタゾンの塩形成に有益であることが、さらに見出された。アミノ酸は、一部は身体の構成要素に必須であり、すなわち身体に対して異物ではなく、多くの場合、その供給は実際に望ましい。したがって、本発明によるアミノ酸塩は充分に許容され、低毒性を示す。さらに、これらは水に充分溶解する。水溶解度はｐＨに依存する。ｐＨ９．０において、コリン酸ロシグリタゾンは２０．０ｍｇ／ｍｌの水溶解度を有し、リシン酸ロシグリタゾンは９．４ｍｇ／ｍｌの水溶解度を有するが、マレイン酸ロシグリタゾンの水溶解度は５．９ｍｇ／ｍｌであり、リン酸ロシグリタゾンの水溶解度はわずか２．４ｍｇ／ｍｌである。ｐＨ６では、コリン酸ロシグリタゾンの水溶解度は１１．７ｍｇ／ｍｌであり、マレイン酸ロシグリタゾンの水溶解度（＜０．１ｍｇ／ｍｌ）よりも１００倍以上大きい。驚くべきことに、本発明による塩は、実質的に水を含まず、優れた安定性を示す。ロシグリタゾンに関して本発明を説明する限りにおいて、本発明は、ロシグリタゾンの鏡像異性体および互変異性体に対して同様に適用される。

ロシグリタゾンとコリンとの塩が、現時点で特に好ましい。

コリンは、数多くの代謝機能における重要な成分であり、治療剤として使用されている。また、これは、総合ビタミン剤の構成成分であり、多くの食材に含まれている。通常摂取される量では、実質的に非毒性であるので、充分許容される。

リシンは必須アミノ酸であり、ほぼすべてのタンパク質中に存在している。その薬学的許容性は、何度も試験されている。リシンは、特に栄養食品において食品添加物として使用されている。

アルギニンは非必須アミノ酸であり、同様にほぼすべてのタンパク質中に存在している。これは、食品添加物および治療剤の構成成分として使用されている。

アミノ酸塩は、ロシグリタゾン塩基を沸騰エタノールまたはメタノールに溶解させ、アミノ酸を固形物として、または温水の溶液で添加することによって、容易に作製される。また、コリン酸ロシグリタゾンは、乾燥エタノールのロシグリタゾン懸濁液を提供し、これをコリン溶液と混合し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで塩を沈殿させることによって、適切に得られる。生成物は結晶として沈殿し、好ましくは０℃で濾別する。

本発明による塩は、一般的に知られた方法で、哺乳動物、好ましくはヒト用の医薬調製物に製剤化され得る。医薬調製物は、本発明による塩を、経腸投与または非経口投与に適した医薬用有機または無機担体と混合された状態で含有する。錠剤、カプセル、粉末または懸濁液などの液状形態、エマルジョンもしくはシロップのような溶液による本発明による塩の経口投与が特に好ましい。

錠剤を製剤化する場合、クエン酸ナトリウム、ラクトース、微晶質セルロースおよびデンプンなどの一般的な薬物担体、無水シリカ、水添ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石粉などの滑沢剤、ならびにデンプンペースト、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、マンニトール、三ケイ酸マグネシウムおよび滑石粉などの結合剤が使用される。本発明による塩が液体により投与される場合、一般的な液状担体が使用され得る。

当該技術分野において知られ、関連の標準的な研究において報告された注射用および輸液用の製剤もまた好ましい。

また、本発明による塩は、一般的に知られた方法で、デポー製剤として、または遅延もしくは持続放出を有する医薬に製剤化され得る。

３．５ｇのロシグリタゾンを１５ｍｌのＴＨＦに、５０℃の浴温度で溶解した。２．６５ｇの４５％メタノール性水酸化コリン溶液を該溶液に添加した。５分間攪拌し、攪拌しながら７５ｍｌの酢酸エチルを徐々に添加した。わずかに混濁した溶液に種晶を添加し、浴を除いた。このバッチを室温で一晩放置した。生成物は、微細な白色針状物として沈殿した。結晶を真空濾過によって単離し、ＴＨＦ／酢酸エチルの１：３混合物１０ｍｌで洗浄し、２４時間真空乾燥させた。
収量：３ｇ
融点：１０１．５〜１０３．８℃
^１Ｈスペクトル：コリン／ロシグリタゾンの１：１組成物、実質的に、目に見える溶媒はない

図１に示す生成物の粉末Ｘ線スペクトルを得た。２θ値をｘ軸上にプロットし、強度をｙ軸上にプロットする。得られた多形体は、２θが８．７６、１５．９０、１７．５９、１８．７５、１９．７３および２２．２４のメインピーク、特に、下記のピークリストを特徴とする。

測定は、通常通り、標準的な方法を用いて室温および常圧で行なった。各２θ値に対する誤差範囲は０．２と設定され得る。

５ｇのロシグリタゾンを２５ｍｌの乾燥エタノール中に供給して懸濁液とし、３．８７ｇのコリン溶液を室温で添加し、混合物を１０分間攪拌し、最後に濾過した。１００ｍｌの酢酸エチルおよび１００ｍｌのジエチルエーテルを濾液に添加し、次いで、これを、５℃の冷蔵庫内に一晩入れた。生成物は、微細な白色針状物として沈殿した。結晶を真空濾過によって単離し、１０ｍｌのジエチルエーテルで洗浄した。生成物を、室温にて２０ｍｂａｒで５日間乾燥させた。
収量：４．５ｇ（７０％）

４ｇのロシグリタゾンを１３０ｍｌの乾燥エタノールに、沸騰加熱において溶解した。１．６４２ｇのリシンを５ｍｌの温水に溶解し、高温ロシグリタゾン溶液に添加した。透明な溶液が形成され、これを、沸騰するまで５分間加熱した。加熱浴を除き、このバッチを室温で放置した。３時間室温で放置した後、これを、５℃の冷蔵庫内に一晩入れた。生成物を真空濾過によって単離し、２０ｍｌのエタノールで洗浄し、５０℃で数日間真空乾燥させた。
収量：５．４ｇ

１ｇのロシグリタゾンおよび４１１ｍｇのリシンを１０ｍｌの沸騰メタノール（乾燥）に溶解し、１２ｍｌのイソプロパノールに沸騰加熱において添加した。約５分後、加熱浴を除き、このバッチを室温で一晩放置した。生成物を真空濾過によって単離し、イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、次いで、５０℃で１６時間真空乾燥させた。
^１Ｈスペクトル：リシン／ロシグリタゾンの１：１組成物、約６モル％のイソプロパノール

１．０５ｇのロシグリタゾンおよび４２６ｍｇのリシンを１０ｍｌの沸騰メタノール（乾燥）に溶解し、１８ｍｌの酢酸エチルに沸騰加熱において添加した。約５分後、加熱浴を除き、このバッチを室温で一晩放置した。生成物を真空濾過によって単離し、酢酸エチルで洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥させた。
収量：１ｇ
^１Ｈスペクトル：リシン／ロシグリタゾンの１：１組成物、約８モル％のエタノール

２ｇのロシグリタゾンおよび９７６ｍｇのアルギニンを、沸騰するまで７０ｍｌのエタノール中で半時間加熱した。得られた溶液を室温で一晩放置した。生成物を真空濾過によって単離し、エタノールで洗浄し、５０℃で２日間真空乾燥させた。
収量：２．４ｇ

実施例１および３で作製されたロシグリタゾン塩の溶解度を決定し、マレイン酸塩および遊離塩基の溶解度と比較した。

以下のバッファー溶液を用いた。
ｐＨ１．５ ２％リン酸
ｐＨ３．０ １８８ｍｇのＫＨ_２ＰＯ_４を２００ｍｌの精製水に溶解し、１．０Ｎ ＨＣｌで調整した
ｐＨ８．９ １８８ｍｇのＫＨ_２ＰＯ_４を２００ｍｌの精製水に溶解し、１．０Ｎ ＮａＯＨで調整した
ｐＨ１２．０ ２５０ｍｇのＫ_２ＨＯ_４を２００ｍｌの精製水に溶解し、１．０Ｎ ＨＣｌで調整した

対応する上記バッファー溶液１０ｍｌ中に約１００ｍｇの試験用物質をそれぞれ添加し（例えば、ｐＨ１１．８程度で高い溶解度を有する）、１．０Ｎ ＨＣｌまたは１．０Ｎ ＮａＯＨによって対応するｐＨとした。その後、懸濁液を超音波浴内で１分間処理し、ｐＨを確認し、必要な場合は、それぞれ以下に示す値に再調整した。次いで、溶液を０．４５μｍで濾過した。

このようにして得られた溶液の吸光度を３４５ｎｍにおいて測定した。試験溶液を、測定のためにリン酸を用いてｐＨ１．５に均一に調整した。遊離塩基は、較正用物質として使用した。

結果を表１にまとめる。とりわけ生理学的ｐＨ範囲では、アミノ酸塩が、塩基およびマレイン酸塩よりも著しく高い溶解度を有し、特に、コリン酸塩は、ｐＨ６．５で１００倍以上大きい溶解度を示すことが開示されている。

実施例１で得られた生成物の粉末Ｘ線スペクトル。

Claims (8)

1. ロシグリタゾンのラセミ体または鏡像異性体もしくは互変異性体のアミノ酸塩および前記塩の溶媒和物。
2. コリン酸ロシグリタゾンおよびその溶媒和物である、請求項１に記載のアミノ酸塩。
3. リシン酸ロシグリタゾンおよびその溶媒和物である、請求項１に記載のアミノ酸塩。
4. アルギン酸ロシグリタゾンおよびその溶媒和物である、請求項１に記載のアミノ酸塩。
5. ２θ値が８．７６、１５．９０、１７．５９、１８．７５、１９．７３および２２．２４の粉末Ｘ線回折図を特徴とする、コリン酸ロシグリタゾンの多形体。
6. 請求項１〜５いずれか１項に記載のアミノ酸塩または溶媒和物、ならびに適切な場合は、１種類以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む医薬。
7. 高血糖、特に、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、高血圧、心血管疾患および／または摂食障害を治療または予防するための医薬の製造のための請求項１〜５のいずれか１項に記載のアミノ酸塩または溶媒和物の使用。
8. ロシグリタゾンのラセミ体または鏡像異性体もしくは互変異性体をアミノ酸と反応させること、またはアミノ酸によってロシグリタゾン塩を別の塩に変換することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載のアミノ酸塩または溶媒和物の作製方法。

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