ES2498819T3 - Sal cristalina estable del éster 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico del ácido (R)-3-fluorofenil-3,4,5-trifluorobencilcarbámico - Google Patents

Sal cristalina estable del éster 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico del ácido (R)-3-fluorofenil-3,4,5-trifluorobencilcarbámico Download PDF

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Abstract

Una sal de D-tartrato del compuesto I (éster 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico del ácido (R)-3-fluorofenil-3,4,5- trifluorobencilcarbámico) de fórmula estructural:**Fórmula** que presenta una estequiometría de sustancialmente 1:1 del compuesto I con respecto al ácido D-tartárico y en la forma de polimorfo cristalino I, caracterizada por un patrón de difractograma en polvo de rayos X con picos a º2θ a 4,6 ± 0,2, 5,6 ± 0,2, 9,2 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,8 ± 0,2, 11,9 ± 0,2, 14,0 ± 0,2, 15,9 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 16,8 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,3 ± 0,2, 23,0 ± 0,2, 24,0 ± 0,2 y 24,6 ± 0,2.

Description

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03-09-2014
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F que posee una estequiometría de sustancialmente 1:1 del compuesto I con respecto al ácido D-tartárico y en la forma de polimorfo cristalino I, que se caracteriza por un patrón de difractograma en polvo de rayos X con picos a º2 tal como se muestra en la figura 1. Un segundo aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una sal de D-tartrato del compuesto I tal como se describió anteriormente, con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Un tercer aspecto de la invención se refiere a una sal de D-tartrato del compuesto I tal como se describió anteriormente para su uso como un medicamento. Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de una sal de D-tartrato del compuesto I tal como se describió anteriormente en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado que implica trastornos genitourinarios, en particular para el tratamiento de incontinencia urinaria y más particularmente para el tratamiento de vejiga hiperactiva. Un aspecto adicional de la invención se refiere a una sal de D-tartrato del compuesto I tal como se describió anteriormente para usar como un medicamento, en particular en el tratamiento de una enfermedad o estado que implica trastornos genitourinarios, más en particular para el tratamiento de incontinencia urinaria y aún más particularmente para el tratamiento de vejiga hiperactiva. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1: muestra un difractograma en polvo de rayos X (XRPD) de una sal de D-tartrato cristalina del compuesto I, polimorfo I (obtenido usando radiación de cobre K) preparada en el ejemplo 2. Figura 2: muestra un difractograma en polvo de rayos X (XRPD) de una sal de D-tartrato cristalina del compuesto I, polimorfo II (obtenido usando radiación de cobre K) preparada en el ejemplo 3. Figura 3: muestra una DSC de una sal de D-tartrato cristalina del compuesto I, preparada en el ejemplo 2. Figura 4: muestra una DSC de una sal de D-tartrato cristalina del compuesto I, preparada en el ejemplo 3. Figura 5: muestra una DSC de una sal de D-tartrato cristalina del compuesto I, preparada en el ejemplo 4. Figura 6: muestra una DSC de una sal de D-tartrato cristalina del compuesto I, preparada en el ejemplo 5. Figura 7: muestra una DVS (sorción dinámica de vapor) de una sal de D-tartrato cristalina del compuesto I, preparada en el ejemplo 1. Figura 8: muestra un FT-Raman de una sal de D-tartrato cristalina del compuesto I, preparada en el ejemplo 1. Figura 9: muestra un FT-Raman de una sal de D-tartrato cristalina del compuesto I, preparada en el ejemplo 3. Figura 10: muestra un FT-Raman de una sal de D-tartrato cristalina del compuesto I, preparada en el ejemplo 4. Figura 11: muestra diferencias de FT-Raman entre polimorfos diferentes (figuras 8, 9 y 10). Detalles adicionales de las figuras se revelan en los ejemplos a continuación. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una sal de D-tartrato del compuesto I. El D-tartrato proporciona las propiedades óptimas para la formulación debido a su estabilidad y tiene la fórmula estructural (II):
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F
Con el fin de considerarse como un candidato para su desarrollo adicional como producto farmacéutico, un compuesto debe no solo presentar propiedades biológicas deseables, sino también propiedades físicas que permitan su uso en la fabricación de una composición farmacéutica. En particular, el compuesto debe formar un sólido estable, preferiblemente cristalino, que pueda formularse y fabricarse fácilmente.
Los estudios de formación de sales proporcionan un medio para alterar las características fisicoquímicas y biológicas resultantes de un fármaco sin modificar su estructura química. Una forma de sal puede tener una influencia drástica en las propiedades del fármaco. La selección de una sal adecuada está parcialmente establecida por el rendimiento, la velocidad y la cantidad de la estructura cristalina. Además, la higroscopicidad, la estabilidad, la solubilidad y el perfil de proceso de la forma de sal son consideraciones importantes. La solubilidad de una forma de sal puede afectar a su idoneidad para su uso como un fármaco. Donde la solubilidad acuosa es baja, es decir inferior a 10 mg/ml, la velocidad de disolución en la administración in vivo puede limitar la velocidad en el proceso de absorción conduciendo a una biodisponibilidad escasa. La higroscopicidad es también una característica importante. Los compuestos que tienen una baja higroscopicidad tienden a tener una mejor estabilidad y un procesamiento más fácil. La estabilidad a humedad relativa baja y alta es deseable en un producto que va a usarse o venderse en una amplia diversidad de entornos.
Los autores de la invención han encontrado que es difícil obtener una sal adecuada del compuesto I para una formulación farmacéutica. La presente invención ha superado estos problemas con la sal de D-tartrato dada a conocer en el presente documento, que es cristalina, es relativamente no higroscópica y generalmente tiene mejores propiedades físicas que otras sales del compuesto. Además, se ha encontrado que el contenido final de impurezas puede reducirse de manera significativa mediante la precipitación de la sal de D-tartrato del compuesto I tal como se describe en el presente documento.
Para seleccionar la sal más adecuada del compuesto I y minimizar las propiedades higroscópicas no deseadas del clorhidrato se sometieron a prueba varios ácidos. Se disolvió la base libre del compuesto I en etanol caliente y después se añadió la solución de ácido en etanol caliente. Después se agitó la mezcla y se calentó durante 30 min. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se eliminó el disolvente mediante evaporación. Los ácidos sometidos a prueba incluyen acético, L-ascórbico, bencensulfónico, (RS)-10-canforsulfónico, (S)-10-canforsulfónico, cítrico, embónico, fumárico, DL-láctico, L-láctico, maleico, D-málico, L-málico, DL-málico, malónico, mandélico, Dmandélico, L-mandélico, metanosulfónico, orótico, oxálico, propiónico, sórbico, succínico, DL-tartárico, L-tartárico y D-tartárico. Los resultados con respecto a las sales obtenidas fueron tal como se indica en la tabla 1.
Tabla 1
Ácido
Aspecto de la sal
Acético
Espuma blanca higroscópica
L(+)-Ascórbico
Espuma blanca
Bencensulfónico
Aceite
(RS)-10-Canforsulfónico
Espuma rosa higroscópica
(S)-10-Canforsulfónico
Aceite
Cítrico
Aceite
Embónico
Sólido amarillo
4
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(continuación)
Ácido
Aspecto de la sal
Fumárico (0,5 eq.)
Espuma blanca
Fumárico
Espuma blanca
Clorhídrico
Espuma blanca higroscópica
DL-Láctico
Aceite
L-Láctico
Aceite
Maleico
Aceite
D-Málico (0,5 eq.)
Espuma roja higroscópica
DL-Málico (0,5 eq.)
Espuma roja higroscópica
D-Málico
Espuma roja higroscópica
L-Málico (0,5 eq.)
Aceite
L-Málico
Aceite
DL-Málico
Espuma roja higroscópica
Malónico
Aceite
Mandélico
Espuma blanca
(S)-Mandélico
Aceite
(R)-Mandélico
Aceite
Metanosulfónico
Aceite
Orótico
Ácido demasiado insoluble en etanol
Oxálico
Espuma blanca higroscópica
Propiónico
Espuma blanca higroscópica
Sórbico
Aceite
Succínico
Espuma blanca higroscópica
DL-Tartárico
Añadiendo MTBE precipitó un sólido blanco
L-Tartárico (0,5 eq)
Espuma blanca
D-Tartárico (0,5 eq)
Cristal sólido blanco precipitado en EtOH.
L-Tartárico
Espuma blanca
D-Tartárico
Cristal sólido blanco precipitado en EtOH.
Tal como se indica en la tabla 1, la mayoría de los ácidos sometidos a prueba produjeron aceites o espumas higroscópicas, mientras que la sal obtenida con ácido D-tartárico fue la única que produjo un cristal sólido no higroscópico en estas condiciones.
5 El ácido D-tartárico es un ácido dicarboxílico y por tanto puede formar sales tanto de hidrogenotartrato como de tartrato. La invención se refiere tanto a una sal en la que la proporción molar del compuesto I con respecto al ácido tartárico es de aproximadamente 1:1 (es decir, un hidrogenotartrato) como a una sal en la que la proporción molar del compuesto I con respecto al ácido tartárico es de aproximadamente 2:1 (es decir, un tartrato), así como sales mixtas, con por ejemplo un metal alcalino o catión de amonio. Los polimorfos cristalinos (es decir formas I, II, III y IV)
10 de D-tartrato del compuesto I discutidos a continuación son sales de hidrogenotartrato, es decir, la proporción molar
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(continuación)
Disolvente
Solubilidad (mg/ml)
Alcohol isopropílico
1,5
Diclorometano
2,2
Hexano
0,3
n-Octanol
0,5
Agua
250,8
Ácido clorhídrico 0,1
366,6
Hidróxido de sodio 0,1 N
0,09
Evaluación de la higroscopicidad: no se observó un aumento de masa significativo o una pérdida de masa significativa a una HR del 93 % o condiciones inferiores. Se observó un problema de adición de agua significativo a una HR del 97 %, pero no se esperan ningún problema de higroscopicidad relacionado con las condiciones atmosféricas convencionales tal como se muestra en la tabla 3.
Tabla 3
ESTUDIO DE HIGROSCOPICIDAD
(KF inicial = 0,9692 %)
Tiempo (h)
HR del 12 % HR del 22 % HR del 33 % HR del 43 % HR del 53 % HR del 64 % HR del 75 % HR del 85 % HR del 93 % HR del 97 %
4
-0,26 -0,16 -0,25 -0,38 -0,19 -0,08 -0,08 0,16 0,16 1,51
8
-0,20 -0,26 -0,24 -0,32 -0,21 -0,07 0,02 0,13 0,03 1,06
14
-0,30 -0,25 -0,21 -0,21 -0,16 -0,07 0,01 0,22 0,24 4,36
48
-0,04 -0,21 -0,19 -0,25 -0,17 0,02 0,06 0,26 0,44 7,86
72
-0,28 -0,24 -0,23 -0,31 -0,16 -0,07 0,01 0,14 0,41 10,88
96
-0,30 -0,26 -0,17 -0,30 -0,19 -0,07 -0,06 0,07 0,40 13,77
144
-0,33 -0,18 -0,30 -0,40 -0,17 0,15 -0,08 0,24 0,43 23,58
168
-0,32 -0,28 -0,39 -0,34 -0,16 0,15 -0,05 0,18 0,39 23,62
192
-0,27 -0,21 -0,11 -0,19 -0,20 0,20 0,00 0,15 0,38 23,06
216
-0,29 -0,19 -0,15 -0,25 -0,14 0,25 0,01 0,23 0,43 22,13
240
-0,08 -0,11 -0,18 -0,18 0,00 0,59 0,29 0,59 0,81 19,88
EJEMPLO 3. Preparación de la forma II de D-tartrato del compuesto I Se trató la forma I (ejemplo I) tal como sigue en DSC: cuba cerrada (STGF), 0,0295 g, de 25 a 143,5 ºC, 2 ºC min-1 , barrido inferior hasta 130 ºC, mantener isoterma durante 15 minutos, enfriar hasta 25 ºC. 10 EJEMPLO 4. Preparación de la forma III de D-tartrato del compuesto I
Se suspendieron 0,49 g de la forma I en 1 ml de agua y después se agitaron a 20 ºC durante 10 minutos (hasta solución), tras 2 h se espesó la muestra. EJEMPLO 5. Preparación de la forma IV de D-tartrato del compuesto I Se suspendieron 0,522 g de la forma I en 1 ml de EtOH abs. y después se agitaron a 60 ºC. Tras 1 día la suspensión
15 desapareció y se formó una nueva corteza cristalina blanca encima del disolvente adherido a la pared del recipiente.
11

Claims (8)

  1. E08854867
    03-09-2014
    REIVINDICACIONES
    1. Una sal de D-tartrato del compuesto I (éster 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico del ácido (R)-3-fluorofenil-3,4,5trifluorobencilcarbámico) de fórmula estructural:
    O OH
    F OH
    imagen1 imagen2N
    imagen3HO
    O OH O N
    imagen4O F
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    imagen6
    imagen7
    imagen8
    F
    imagen9
    F
    5 que presenta una estequiometría de sustancialmente 1:1 del compuesto I con respecto al ácido D-tartárico y en la forma de polimorfo cristalino I, caracterizada por un patrón de difractograma en polvo de rayos X con picos a º2 a 4,6 ± 0,2, 5,6 ± 0,2, 9,2 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,8 ± 0,2, 11,9 ± 0,2, 14,0 ± 0,2, 15,9 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 16,8 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,3 ± 0,2, 23,0 ± 0,2, 24,0 ± 0,2 y 24,6 ± 0,2.
    10 2. La sal según la reivindicación 1, que es una sal cristalina sustancialmente anhidra.
  2. 3.
    Una composición farmacéutica que comprende una sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  3. 4.
    Una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para usar como un medicamento.
  4. 5. Uso de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en la preparación de un medicamento para el 15 tratamiento de una enfermedad o afección que implica trastornos genitourinarios.
  5. 6.
    Uso de una sal según la reivindicación 5 en el que la enfermedad que implica trastornos genitourinarios es incontinencia urinaria.
  6. 7.
    Uso de una sal según la reivindicación 5 en el que la enfermedad que implica trastornos genitourinarios es vejiga hiperactiva.
    20 8. Una sal según la reivindicación 4 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección que implica trastornos genitourinarios.
  7. 9. Un sal para uso según la reivindicación 8 en el que la enfermedad que implica trastornos genitourinarios es incontinencia urinaria.
  8. 10. Una sal para uso según la reivindicación 8 en el que la enfermedad que implica trastornos genitourinarios 25 es vejiga hiperactiva.
    12
ES08854867.2T 2007-11-28 2008-11-26 Sal cristalina estable del éster 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico del ácido (R)-3-fluorofenil-3,4,5-trifluorobencilcarbámico Active ES2498819T3 (es)

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PCT/EP2008/010012 WO2009068253A2 (en) 2007-11-28 2008-11-26 Stable crystalline salt of (r)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabicyclo [2.2.2]oct-yl ester

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