CN101925600B - (r)-3-氟苯基-3,4,5-三氟苯甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2,2,2]辛-3-基酯的稳定结晶盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有分子式(I)的(R)-3-氟苯基-3，4，5-三氟苯甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2，2，2]辛-3基酯的一种稳定结晶盐以及它作为药物的应用，特别用于尿失禁或涉及泌尿生殖系统紊乱的其它疾病的治疗。

Description

(R)-3-氟苯基-3,4,5-三氟苯甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2,2,2]辛-3-基酯的稳定结晶盐
技术领域
本发明涉及一种(R)-3-氟苯基-3，4，5-三氟苯甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2，2，2]辛-3基酯的稳定结晶盐及该盐的药物制剂，其特别用于医疗应用，包括急迫性尿失禁或涉及泌尿生殖系统紊乱的其它疾病的治疗。 
背景技术
WO0200652公开了具有下述结构式(I)的化合物I(R)-3-氟苯基-3，4，5-三氟苯甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2，2，2]辛-3-基酯)。 
Figure BPA00001185952700011
在WO2004000840中同样公开了化合物I。另一方面，WO2003053966中描述了作为盐酸盐的化合物I用作合成其它化合物的中间体。然而，从现有技术获知的该酸加成盐具有物理化学稳定性差的缺点。在储存或配制所述已知的盐时，可以观察到逐渐的分解和随之而来的杂质数量和数目的增加。明显地，在苛刻的环境状况如光、热、湿度或酸度下，该问题将更加恶化。 
发明内容
找到(R)-3-氟苯基-3，4，5-三氟苯甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2，2，2]辛-3基酯的稳定晶形是特别困难的。化合物I的盐酸盐具有高吸湿的缺点，且纯化时，由于它摄取湿度，最初的白色泡沫很快变成粘胶。因此，对于(R)-3-氟苯基-3，4，5-三氟苯甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2，2，2]辛-3基酯的盐来说，需要形成具有理想形态的结晶固体，该结晶固体在水存在时和在高的相对湿度(RH)(85％以上)环境下保持稳定，并能容易地大规模的制备。 
现在已经发现上述提到的问题可以通过化合物I的D-酒石酸盐而解决。该D-酒石酸盐在较高的室温、相对高的湿度及水介质中比盐酸盐更稳定。此外，已经发现该结晶形式的D-酒石酸盐是稳定的、高度溶于水并且容易处理或加工。 
因此，本发明的第一方面涉及具有结构式(II)的化合物I(R)-3-氟苯基-3，4，5-三氟苯甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2，2，2]辛-3基酯)的D-酒石酸盐： 
Figure BPA00001185952700021
其化合物I与D-酒石酸的化学计量基本为1∶1，并形成为结晶多晶形物1，其特征在于，如图1所示的在°2θ处具有峰值的X射线粉末衍射图谱。 
本发明的第二方面涉及包含上述化合物I的D-酒石酸盐的药物组合物，其具有至少一种药物学上可接受的载体或赋形剂。 
本发明的第三方面涉及用作药物的上述化合物I的D-酒石酸盐。 
本发明的另一方面涉及上述化合物I的D-酒石酸盐在药物制备中的应用，该药物用于治疗涉及泌尿生殖系统紊乱的疾病或者症状，特别用于治疗 尿失禁，更特别地用于治疗膀胱过动症。 
本发明的另一方面涉及一种方法，该方法用于治疗涉及泌尿生殖系统紊乱的疾病或者症状，特别用于治疗尿失禁，更特别地用于治疗膀胱过动症，该方法包括向需要其的主体给药治疗有效剂量的上述化合物I的D-酒石酸盐。 
附图说明
图1：示出了化合物I的结晶D-酒石酸盐、实施例2中制备的多晶形I(使用铜Kα辐射获得)的X-射线粉末衍射图(XRPD)。 
图2：示出了化合物I的结晶D-酒石酸盐、实施例3中制备的多晶形II(使用铜Kα辐射获得)的X-射线粉末衍射图(XRPD)。 
图3：示出了实施例2中制备的化合物I的结晶D-酒石酸盐的DSC图。 
图4：示出了实施例3中制备的化合物I的结晶D-酒石酸盐的DSC图。 
图5：示出了实施例4中制备的化合物I的结晶D-酒石酸盐的DSC图。 
图6：示出了实施例5中制备的化合物I的结晶D-酒石酸盐的DSC图。 
图7：示出了实施例1中制备的化合物I的结晶D-酒石酸盐的DVS(动态水蒸汽吸附)图。 
图8：示出了实施例1中制备的化合物I的结晶D-酒石酸盐的傅里叶变换拉曼光谱(FT-Raman)。 
图9：示出了实施例3中制备的化合物I的结晶D-酒石酸盐的傅里叶变换拉曼光谱。 
图10：示出了实施例4中制备的化合物I的结晶D-酒石酸盐的傅里叶变换拉曼光谱。 
图11：示出了不同多晶形(图8、9和10)之间的傅里叶变换拉曼光谱的差异。 
在以下的实施例中公开了附图的更多细节。 
具体实施方式
本发明涉及一种化合物I的D-酒石酸盐。由于其稳定性，D-酒石酸盐为制剂提供了最佳性能，且它具有结构式(II)： 
Figure BPA00001185952700041
为了更进一步作为药物开发的候选，化合物不仅必须具有理想的生物学性能，而且要具有允许其用于药物组合物的制造的物理性能。特别地，化合物应当形成稳定的、优选结晶的固体，该固体可以容易地制造并配制。 
盐的形成研究提供了一种无需改变药物的化学结构即可改变药物的物理化学性能及获得的生物学性能的方法。盐形式对药物的性能具有重要的影响。合适的盐的选择部分取决于产量、速率和结晶结构的数量。此外，盐形式的吸湿性、稳定性、溶解性及加工概况(process profile)是重要的考虑因素。盐形式的溶解度可以影响作为药物的适宜性。当水溶解度低时，例如少于10mg/mL，在活体内给药时的溶解速率在吸收过程中成为限制速率从而导致差的生物利用率。吸湿性同样是重要的性能。具有低吸湿性的化合物趋向于具有更好的稳定性且更容易处理。使用或出售的产品需要在广泛的多样性环境中在低和高的相对湿度下具有稳定性。 
发明者发现很难获得合适的用于药物配方的化合物I的盐。本发明使用本文中公开的D-酒石酸盐克服了该问题，该盐是结晶的，相对不吸湿的，且通常比该化合物的其它盐具有更好的物理性能。同样，由于本文描述的化合物I的D-酒石酸盐的析出，已经发现杂质的最终含量显著减少。 
为了选择最合适的化合物I的盐并最小化盐酸盐的不需要的吸湿性能，测试了几种酸。化合物I的游离碱溶解在热的乙醇中，然后在热乙醇中加入酸溶液。然后搅拌混合物并加热30分钟。在冷却到室温后，通过蒸发去除溶剂。测试的酸包括醋酸、L-抗坏血酸、苯磺酸、(RS)-10-樟脑磺酸、(S)-10-樟脑磺酸、柠檬酸、扑酸、富马酸、DL-乳酸、L-乳酸、马来酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、丙二酸、扁桃酸、D-扁桃酸、L-扁桃酸、甲磺酸、乳清酸、草酸、丙酸、山梨酸、琥珀酸、DL-酒石酸、L-酒石酸和D-酒石酸。在表1示出得到的有关盐的结果。 
表1 
  酸   盐方面
  乙酸   吸湿的白色泡沫
  L(+)-抗坏血酸   白色泡沫
  苯磺酸   油
  (RS)-10-樟脑磺酸   吸湿的粉红泡沫
  (S)-10-樟脑磺酸   油
  柠檬酸   油
  扑酸   黄色固体
  富马酸(0.5eq)   白色泡沫
  富马酸   白色泡沫
  盐酸   吸湿的白色泡沫
  DL-乳酸   油
  L-乳酸   油
  马来酸   油
  D-苹果酸(0.5eq)   吸湿的红色泡沫
  DL-苹果酸(0.5eq)   吸湿的红色泡沫
  D-苹果酸   吸湿的红色泡沫
  L-苹果酸(0.5eq)   油
  L-苹果酸   油
  DL-苹果酸   吸湿的红色泡沫
  丙二酸   油
  扁桃酸   白色泡沫
  (S)-扁桃酸   油
  (R)-扁桃酸   油
  甲磺酸   油
[0034] 
  乳清酸   不溶于乙醇的酸
  草酸   吸湿的白色泡沫
  丙酸   吸湿的白色泡沫
  山梨酸   油
  琥珀酸   吸湿的白色泡沫
  DL-酒石酸   加入甲基叔丁基醚，析出白色固体结晶
  L-酒石酸(0.5eq)   白色泡沫
  D-酒石酸(0.5eq)   在乙醇中沉淀的白色固体结晶
  L-酒石酸   白色泡沫
  D-酒石酸   在乙醇中沉淀的白色固体结晶
如表1所示，测试的大多数酸生成油或吸湿的泡沫，而由D-酒石酸获得的盐是唯一的在这些条件下生成非吸湿性固体结晶的盐。 
酒石酸是二羧酸，因此它既可以形成酒石酸氢盐也可以形成酒石酸盐。本发明涉及一种盐，其中化合物I与酒石酸的摩尔比大约为1∶1(即酒石酸氢盐)，还涉及一种盐，其中化合物I与酒石酸的摩尔比大约为2∶1(即酒石酸盐)，以及混合的盐，它们具有例如碱金属或铵阳离子。下面讨论的化合物I的D-酒石酸的结晶的多晶形(即I、II、III和IV型)是酒石酸氢盐，即化合物I和酒石酸的摩尔比大约为1∶1。 
本发明的盐可以是结晶的并可以以多于一种的多晶形存在。本发明包括盐的水化物和无水形式。特别优选化合物I的D-酒石酸盐的无水形式。在本发明的一个实施例中，该盐是基本无水的结晶盐。 
D-酒石酸盐可以通过将化学计量的酸和化合物I的游离碱接触而形成。可选地，酸可以过量使用，通常不超过1.25倍。优选地碱和/或酸在溶液中，更优选地两者都在溶液中。 
一般来讲，本发明的结晶盐可以通过优选在室温或高温下混合溶剂(即合适的单一溶剂或者合适的溶剂混合物)中的任一反应物的溶液制备，或者通过向其它反应物的固体形式中添加另一种反应物的溶液并随后析出化合物I的结晶盐。这里使用的术语“溶剂”包括单一溶剂或不同溶剂的混合物。可以理解的是溶剂可含有水，根据具体情况而定，例如含有大约0-20％的水。 在此使用的与D-酒石酸盐的制备和再结晶相关的术语“合适的溶剂”限定了化合物I可溶的任何低烷醇、水或酮溶剂，并且包括伯醇、仲醇、叔醇和对应的1到6个碳原子的酮。合适的低烷醇溶剂包括，但不限于，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1，1-二甲基-乙醇和环己醇。 
可以通过一些或所有溶剂的蒸发或者在高温下结晶并随后强制冷却获得提高的产量，优选分阶段地。小心控制析出温度和引晶技术(seeding)可以改善生产过程的可重复性，粒度分布和产品结构。使用乙醇作为溶剂可以获得尤其好的产量。合适地在热的乙醇中溶解(R)-3-氟苯基-3，4，5-三氟苯甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2，2，2]辛-3基酯和D-酒石酸的一种等同物。具有少量预先制备的结晶的引晶技术可以有助于最初的结晶。 
本发明还提供化合物I的D-酒石酸盐的四种结晶多晶形(以下分别称为I、II、III和IV型) 
以药物组合物中的化合物I的D-酒石酸盐100％重量计(或者药物组合物中化合物I的结晶D-酒石酸盐的总重)，本发明的药物组合物可以包括大约20、30、40、50、60、70、80、90、95、96、97、98、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9或100％重量的I、II、III和IV型的化合物I的D-酒石酸盐。 
化合物I的D-酒石酸盐的结晶多晶形的I型在室温下是稳定的。I型在室温下物理稳定，但它与II型成对映关系，这意味着在室温下I型(低熔点的多晶形)是更稳定的，但在高温下高熔点的多晶形(II型)是更稳定的。根据差示扫描量热法(DSC)，I型在大约139℃和大约145℃具有双吸热作用(见图3)。 
I型可以以如下形式由化合物I的游离碱制备。化合物I的游离碱和D-酒石酸溶解在热乙醇中。随后溶液缓慢冷却(例如3个小时或更长)以生产 化合物I的D-酒石酸盐的I型。I型的晶体可以通过现有技术中已知的任何方法回收。 
I型的制备还可以通过室温下准备包含II型、III型、IV型或它们的混合物的浆料与乙醇。 
任何通过上述方法制备的结晶都可以通过本领域人员已知的技术回收，例如过滤。
化合物I的D-酒石酸盐的结晶多晶形的II型在控制温度的条件下获得，且根据DSC，其在大约149℃具有吸热作用(见图4)。 
化合物I的D-酒石酸盐的结晶多晶形的III型通过在水中的平衡作用获得，且根据DSC，其在大约110℃具有较宽的吸热作用(见图5)。 
化合物I的D-酒石酸盐的结晶多晶形的IV型通过在热乙醇(60℃)中的平衡作用获得，且根据DSC，其在大约162℃具有吸热作用(见图6)。 
如这里使用的，像“以图(1)所示的X射线粉末衍射图为特征的化合物I的特定盐的结晶形式”的表达意味着讨论的化合物I的盐的晶形具有和图(1)基本相似的X射线粉末衍射图，即显示了与在该图中举例说明的并在这里所述的类似的条件下或通过类似的方法测定的类似的X射线粉末衍射图。通常，这里的所有数据理解为近似值，并存在取决于例如使用的装置和其它影响峰值位置和强度的参数的正常的测量误差。 
在0℃下，(R)-3-羟宁环基和羰基二咪唑(CDI)在二氯甲烷中反应4小时，得到相应的咪唑氨基甲酸盐(中间体2)。 
通过3，4，5-三氟苯甲醛和3-氟苯胺(在Dean-Stark系统中)之间的亚胺形成以及随后通过硼氢化钠在乙醇中还原得到中间体1。 
通过利用己基锂在-10℃下的胺(中间体1)的去质子化作用，且随后在四氢呋喃中，于-10℃下加入咪唑(imidazolide)(中间体2)并搅拌其2小时，由此实现重要的耦合反应。 
最终，通过在热乙醇中的结晶化得到化合物I的D-酒石酸盐，热乙醇中加有化合物I的1当量的D-酒石酸。 
本发明的目的之一是一种药物组合物，其包括活性药物组分(化合物I的D-洒石酸盐)或者混合物，该混合物包括所述活性药物组分与其它活性药物组分和/或药物学上可接受的载体或赋形剂。 
这种药物组合物可以以粉末、颗粒、药片、胶囊、锭剂、多微粒剂、冻干剂型、溶液或悬浮液、透皮或口腔贴片、乳胶或微乳胶的方式口服，用于直接释放或改进释放的应用(持续的，延时的或者脉冲释放的应用)。如上所述的这种药物组合物可以通过直接服用给药，或作为可溶的、可分散的、口内分散的、可咀嚼的、泡腾的或者生物粘附性的剂型而给药，或通过皮肤给药。 
粉末和颗粒可以通过它们的组分的直接混合或相继混合、或者通过干法或湿法(水相或有机物)造粒而得到。粉末和颗粒可以包括赋形剂，比如稀释剂、粘合剂、分解剂、润湿剂、助流剂、润滑剂、塑化剂、吸收剂或者吸附剂，立即释放或者改进释放的聚合物、甜味剂或调味剂、染料或者染料剂、或者防腐剂，并且可以以单次剂量或多次剂量的药物剂型给药。 
上面提到的药片可以从粉末、颗粒、其它的药片或锭剂或任何它们的组合中获得。这些药片可以是任何传统的、多层的、泡腾的、分散的、可溶的、口内分散的、肠溶的、改进释放的、生物粘附的、可咀嚼的、口腔的或基质的(matricial)剂型。这些药片也可以被一个或多个功能层包裹，以保护活性药物组分或者改进活性药物组分的释放。任何层都可以包括单独的活性药物组分或其与一个或多个改进释放聚合物的组合。上述药片可以包括赋形剂，比如稀释剂、结合剂、分解剂、润湿剂、助流剂、润滑剂、塑化剂、吸收剂或者吸附剂、立即释放或者改进释放的聚合物、甜味剂或者调味剂、染料或者染料剂、或者防腐剂。 
上文提到的胶囊可以从凝胶、HPMC、纤维素或多聚糖的衍生物、谷物粉或它们的组合制得，且可以是软的或硬的胶囊。胶囊可以包括粉末、颗粒、多微粒剂型、药片、锭剂、液体或半固体、或它们的组合。这些胶囊可以被 一个或多个功能层包裹，以便保护活性药物组分或者改变其释放。任何层都可以包括单独的活性药物组分或其与一个或多个改进释放聚合物的组合。上述胶囊可以包括赋形剂，比如稀释剂、结合剂、分解质、润湿剂、助流剂、润滑剂、塑化剂、吸收剂或者吸附剂、立即释放或者改进释放的聚合物、甜味剂或调味剂、染料或者染料剂、或者防腐剂。 
多微粒剂型可以在单次剂量或多次剂量的形式下施用。这些剂型可以以胶囊、药片、袋或条、悬浮液、溶液、小瓶、长颈瓶或罐子或任何其它器具施用。这种多微粒剂型可以用于立即释放或改进释放的应用，并且可从包括活性药物组分的惰性或活性核获得。这些核可以被一个或多个功能层包裹以便保护活性药物组分或改变活性药物组分的释放。该活性组分可以单独包括在一个层或多个层中，也可与一个或多个改进释放的聚合物一起。包括保护剂或改进释放的聚合物的附加层，还可以被其它外层所包含，这些外层紧邻包含活性药物组分的层。这种多微粒剂型可以包括赋形剂，比如稀释剂、结合剂、分解剂、润湿剂、助流剂、润滑剂、塑化剂、吸收剂或者吸附剂、立即释放的或者改进释放的聚合物、甜味剂或调味剂、染料或者染料剂、或者防腐剂。 
液体或半固体剂型，如溶液、悬浮液、凝胶、乳胶、微乳胶以及其它，将可溶形式、分散或者多微粒形式的活性组分和适当的赋形剂结合。可以以单次剂量或多次剂量的形式给药，可以作为临时备用。它可以包括赋形剂，比如乳化剂、溶解促进剂、分散剂、润湿剂、共乳化剂、润滑剂、增粘剂、载体、防腐剂、pH值调节剂、调味剂和甜味剂。这些组分可以是水、油脂或有机物质的液体。 
活性药物组分可以通过皮肤或者任何适当的外表面释放，包括例如那些在口腔内发现的黏膜薄膜。经皮肤的或口腔的贴片可以将药物加入到器具中并包含在基体中、黏合剂中或者储存器中。配方可以包含湿润剂、直接释放或改进释放的聚合物、促进剂、乳化剂、分散剂、共乳化剂、溶解促进剂、 黏合剂、润湿剂、润滑剂、增粘剂、载体、防腐剂或pH值调节剂。这些组分可以是水、油脂或有机物质的半固体或液体。基体可以是一层或多层的固体或半固体。贴片在一侧包含可渗透的薄膜以及一些形式的黏合剂以将贴片保持在病人皮肤的适当位置上，薄膜与皮肤接触以便药物可以扩散出贴片储存器并进入或通过皮肤。贴片的外侧由不可渗透层的原料形成，且薄膜侧和外侧在贴片的边缘连接，在两层间为药物和载体的储存器。 
实施例 
分析方法 
1H-NMR和13C-NMR光谱在Bruker公司的ARX 400的仪器上分别在400MHz和100.61MHz进行记录。用二甲基亚砜(99.8％D)作为溶剂，并用四甲基硅烷(TMS)作为内标物。 
化合物I的D-酒石酸盐的纯度通过高效液相色谱/质谱法(HPLC/MS)在25℃时利用Gemini 5u C18110A，50x4.6mm柱测定。流动相是流动速度为1.4mL/min的70％的溶液A(0.025M、pH值3.0-3.1的具有三乙胺的正磷酸)和30％的溶液B(乙腈/甲醇(9∶1))。运行时间20min。利用紫外检测器在200nm处检测。化合物I的D-酒石酸盐显示出大约6.5min的保留时间。 
化合物I的对映体过量通过在25℃时使用Quirabiotic V-2，25x0.46cmL柱测定。流动相是流动速度为0.5mL/min的0.1％(w/v)三氟乙酸的甲醇溶液，其pH值用氢氧化铵调节到约为6.5。运行时间25min。利用紫外检测器在230nm处检测。化合物I的D-酒石酸盐具有大约16min的保留时间，并且它的对映体具有大约17min的保留时间。 
利用差示扫描量热法(DSC)测量熔点。设备为带有各种坩埚(金的、氧化铝的，开口的，封闭的，微孔)、加热速度和范围可变的Perkin Elme DSC7或者Perkin Elmer Pyris 1。 
使用铜Kα辐射，在Philips X′Pert PW 3040或者Philips PW 1710上测得X-射线粉末衍射图。在2-50°的2θ范围内于反射模式下测定样品。 
在Bruker RFS100设备上记录傅立叶变换拉曼光谱(FT-Raman)。Nd:YAG 1064nm激发，100mW的激光功率，Ge-探测器，64个扫描，范围25-3500cm-1，2cm-1分辨率。 
TG-FTIR：Netzsch热微量天平TG 209与Brucker FT-IR Vector 22；铝坩埚(开口的或带微孔的)；氮气气氛，加热速度10℃/分，范围25-250℃。 
动态蒸气吸附(DVS)。设备是表面测量系统有限公司的DVS-1水蒸汽吸附分析仪。样品放置在微量天平顶部的石英或铂金托盘上，且允许样品在开始预先设定的湿度程序前在50％的相对湿度下平衡。 
使用来自Schmidt+Haensch的Polartronic-E型(序列号27586)的旋光仪进行旋光率的测定，其配置有来自Techne的TE-8J型恒温槽。 
合成 
实施例1：(R)-3-氟苯基-3，4，5-三氟苯甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2，2，2]辛-3基酯(化合物I)的合成。 
中间体2：(R)-咪唑-1-羧酸1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基酯
Figure BPA00001185952700131
在0℃下向含1.86Kg(R)-3-羟宁环基的30L二氯甲烷悬浮液中添加2.92Kg的DCl。在惰性气氛下搅拌该溶液3小时。然后，加入23L水并萃取。有机层经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏掉溶剂。用乙酸异丙酯(IPAC)-庚烷结晶得到的白色固体，得到24.1Kg的标题化合物。 
IR(KBr，cm-1)：1746。 
1H-NMR：1.33-1.43(m，1H)；1.47-1.57(m，1H)；1.58-1.70(m，1H)；1.75-1.87(m，1H)；2.07-2.12(m，1H)；2.56-2.90(m，5H)；3.18(ddd，J＝14.5，J＝8，J＝2，1H)；4.95-5.00(m，1H)；7.07(s，1H)；7.61(s，1H)；8.29(s，1H)。 13C-NMR：18.9；23.7；24.9；45.7；46.6；54.1；75.7；117.3；130.1；137.1；147.9。 
中间体1：(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟苯甲基)胺。 
Figure BPA00001185952700141
在装配有Dean-Stark漏斗和回流冷凝器的300L反应器中，将甲苯(63L)、3，4，5-三氟苯甲醛(2.1Kg)和3-氟苯胺(1.33Kg)回流10小时(112℃)。 
冷却后，浓缩所得溶液，得到定量产量(3.2Kg)的亚胺油相。然后加入乙醇(35L)和硼氢化钠(0.5Kg)。将得到的悬浮液搅拌3小时，然后，加入42L水，蒸馏掉乙醇并利用二氯甲烷(2x40L)萃取水合层。有机层经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏掉溶剂，得到2.72Kg作为黄色油相的标题化合物。 
1H-NMR：4.29(s，2H)；4.33(br.，1H)，6.28(dtd，J＝11，J＝2.5；J＝1，1H)，6.40(ddd，J＝8.5；J＝2，J＝1，1H)，6.46(tdt，J＝8，5；J＝2，5，J＝1)；7.24(dd，J＝8；J＝7，2H)；7.14(tdd，J＝8；J＝6.5，J＝1)。 
13C-NMR：47.1；99.9(d，J＝25.5)；104.8(d，J＝21)；109.1(d，J＝2)；111.0(d，J＝10.5)；111.0(d，J＝21.5)；149.4(dd，J＝11，J＝1)；136.0(tdd，J＝6，J＝4，J＝2)；139.0(dt，J＝248，J＝5)；151.6(ddd，J＝248，J＝10，J＝4)；164.3(d，J＝241)。 
化合物I：(R)-3-氟苯基-3，4，5-三氟苯甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2，2，2]辛-3基酯
在惰性气氛下，向在-10℃下冷却的含2.72Kg中间体(1)的17L四氢呋喃(THF)溶液中缓慢地加入3Kg己基锂(己烷中33％)，且在-10℃下将得到的混合物搅拌1小时。然后在-10℃下缓慢加入(75min)含2.41Kg中间体2的23L四氢呋喃溶液。将得到的混合物搅拌2小时并使得温度升高到室温，然后加入水并用叔丁基甲醚萃取溶液。有机相经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏掉溶剂，得到3.6kg作为橙色油相的标题化合物。 
实施例2：(R)-3-氟苯基-3，4，5-三氟苯甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2，2，2]辛-3基酯(化合物I)D-酒石酸盐的合成。
在60℃下，向含3Kg(R)-3-氟苯基-3，4，5-三氟苯甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2，2，2]辛-3基酯(化合物I)的乙醇(3L)溶液中加入在60℃加热的含1.1Kg的D-酒石酸的30L乙醇，并将得到的混合物搅拌1小时，然后冷却到室温之下并在该温度保持1小时。过滤沉淀并用乙醇(8L)清洗滤饼。吸去滤饼上的大部分溶剂，且在45℃下干燥该产品16小时。得到3.5kg作为白色结晶固体的标题化合物。 
1H-NMR：1.45-1.49(m，2H)1.65-1.75(m，2H)，2.05(m，1H)；2.87-3.01(m，3H)；3.07-3.11(m，1H)；3.08-3.11(d，J＝14，1H)；3.39-3.45(ddd，J＝12，J＝8，J＝2，1H)；4.00(s，2H)；4.83-4.89(m，1H)；4.84-4.89(d，J＝16.5，1H)；4.93-4.97(d，J＝16.5，1H)；7.05(td，J＝8.5；J＝2，1H)；7.21(dd，J＝8；J＝1.5，1H)；7.24(dd，J＝8.5；J＝7，2H)，7.33-7.38(m，2H)。 
13C-NMR：17.1；20.4；24.0；44.5；45.1；51.6；52.7；69.5；72.1；111.8(d，J＝19.5)；113.4(d，J＝20.5)；114.1(d，J＝22)；122.6；130.3(d，J＝9)；135.1；137.8(dt，J＝246，J＝16)；142.6(d，J＝9)；150.2(ddd，J＝246，J＝9.5，J＝3.5)；154.0；161.9(d，J＝242)；174.7。 
元素分析。计算为C25H26F4N2O8：C，53.77；H，4.69；N，5.02。发现：C，53.63；H，4.73；N，5.01。 
制备的晶体的XRPD图显示在图1中。 
测定旋光率。1.00g物质在100mL容量瓶中用甲醇稀释。α(c＝1，MeOH)c＝g/100mL。测得的旋光率为-35.2°。 
另一方面，在25℃测定D-酒石酸盐与几种溶剂的平衡溶解度(作为游离碱测定)，结果如表2所示。 
表2 
  溶剂  溶解度(mg/ml)
  甲醇   258.5
  乙醇   10
  异丙醇   1.5
  二氯甲烷   2.2
  己烷   0.3
  正辛醇   0.5
  水   250.8
  0.1盐酸   366.6
  0.1N氢氧化钠   0.09
吸湿度评价：在93％相对湿度或以下的条件下没有观察到明显的质量增加或质量减少。如表3所示，在97％相对湿度下观察到明显的水分增加问题，但是没有预期的与标准气压条件相关的吸湿问题。 
表3 
Figure BPA00001185952700171
实施例3化合物I的D-酒石酸盐的II型的制备 
在DSC中如下处理I型(实施例I)：关闭盘(STGF)，0.0295g，25-143.5℃，2℃min-1，扫描至130℃，保持等温线15分钟，冷却到25℃。 
实施例4化合物I的D-酒石酸盐的III型的制备 
在1mL水中悬浮0.49g的I型，然后在20℃下晃动10分钟(直到溶解)，2个小时后样品稠化。 
实施例5化合物I的D-酒石酸盐的的IV型的制备 
在1mL无水乙醇中悬浮0.522g的I型。然后在60℃下晃动，1天后悬浮物消失，在溶剂上方形成附着在容器壁上的新的白色晶体表层。 

Claims (5)

1.一种化合物I((R)-3-氟苯基-3,4,5-三氟苯甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2,2,2]辛-3基酯)的D-酒石酸盐，结构式如下：
Figure FSB00000888401800011
其中化合物I与D-酒石酸的化学计量比为1∶1，并且具有结晶多晶形的形式，其特征在于如图1所示的X-射线粉末衍射图谱在°2θ出现峰值。
2.一种药物组合物，包括权利要求1所述的盐和至少一个药物学上可接受的载体或赋形剂。
3.根据权利要求1所述的盐在制备用于治疗涉及泌尿生殖系统紊乱的疾病或症状的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的盐的应用，其中涉及泌尿生殖系统紊乱的疾病是尿失禁。
5.根据权利要求3所述的盐的应用，其中涉及泌尿生殖系统紊乱的疾病是膀胱过动症。 
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