TW202214635A - 酪氨酸激酶抑制劑的鹽型、晶型、藥物組合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

結構式I所示化合物的鹽型，以及磷酸鹽的多種晶型，其製備方法及其應用。

Description

酪氨酸激酶抑制劑的鹽型、晶型、藥物組合物及其用途
本發明關於酪氨酸激酶（Protein Tyrosine Kinase；TRK）抑制劑BPI-125的鹽型、各種鹽型的晶型、晶型的製備方法、含有所述晶型的藥物組合物、所述晶型和藥物組合物作為TRK抑制劑的用途，以及治療TRK介導的疾病的用途。
原肌球蛋白相關激酶（Trks）是一類受神經營養因子調控的受體酪氨酸激酶，包括TrkA、TrkB和TrkC三個成員，分別由基因NTRK1、NTRK2和NTRK3編碼。許多細胞功能，如細胞增殖、細胞分化、代謝和凋亡，都是由Trks通過磷酸化和調控其下游訊號通路成員而介導的。涉及NTRK基因的基因融合導致這些激酶的持續激活或過度表達，從而增加腫瘤發生的風險。
Trk在神經的發育過程中起著重要的生理作用，包括神經軸突的生長和功能維持、記憶的發展和神經元的損傷保護等。此外，結果表明，Trk在正常組織或癌組織中表達異常，而融合可引起Trk激酶域的異常高表達和活化。Trk融合見於甲狀腺癌、肺癌、結腸癌和黑色素瘤等低融合率的多種腫瘤組織中。據估計，美國每年有1500-5000名患者患有Trk融合陽性癌症。
近年來，Trk融合蛋白正逐漸成為一種有效的腫瘤靶點，其中發展最快的Trk小分子抑制劑是Loxo腫瘤公司的larotrectinib，在臨床上對Trk具有很強的抑制作用。先前的申請案，WO2010048314、WO2011006074、WO2016097869和WO2018077246公開了一系列Trk抑制劑。相應地，仍然需要具有更強活性和更好的肝微粒體代謝穩定性的Trk抑制劑。另外，鑒於Trk生理學功能的重要性，對Trk抑制劑的需求很大，這種抑制劑不僅可以抑制TrkA、TrkB和TrkC，而且可以抑制TrkA、TrkB和TrkC的突變形式(例如G595R、G667C、A608D、F589L和G623R)，這些突變在接受第一代Trk激酶抑制劑的患者中有報導。
BPI-125是一種具有Trk抑制劑活性的有效小分子，其結構如結構式I所示，在PCT專利申請案PCT/CN2019/123719中公開了該化合物在治療或預防癌症的應用。然而，以游離鹼（Free Base；FB)形式存在的BPI-125在水中溶解性不佳，生物利用度低，不是臨床用藥的較佳形式。
Figure 02_image003
結構式 I
特定有機藥物化合物的多晶型物，由於各自的獨特的三維結構，而具有不同的物理性質，如溶解性、引濕性及穩定性等。但是，通常無法預測特定有機藥物化合物是否會形成不同的結晶形式，更不可能預測晶型本身的結構和性質。探索可藥用化合物的新晶型或多晶型物提供了提高醫藥產品的整體性能的機會，同時擴大了製劑科學家設計時可用的材料品種。由於發現有用化合物的新晶型而擴大了製劑設計的材料品種，這顯然是有利的。
本發明關於結構式I所示化合物 (R)-2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-腈的鹽型、以及各個鹽的晶型。所述結構式I所示的化合物的製備方法和結構均已在PCT專利申請案PCT/CN2019/123719中予以具體描述公開。 [Trk抑制劑BPI-125的鹽型]
在一些實施方案中，一種酸和BPI-125游離鹼（以下簡稱為BPI-125FB）可在相應體系中形成相應的鹽，這些鹽型化合物可以以各種物理形式存在。例如，可以是溶液、懸浮液或固體形式。在某些實施方式中，鹽型化合物為固體形式。為固體形式時，所述化合物可以是無定形物，結晶物或其混合物。較佳地，BPI-125的鹽型為BPI-125游離鹼與27種酸在5種溶劑中所形成的鹽型，其中，所述的27種酸分別是鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、馬來酸、酒石酸、富馬酸、黏酸、檸檬酸、L-蘋果酸、馬尿酸、L-乳酸、琥珀酸、己二酸、乙酸、1,5-萘二磺酸、1,2-乙二磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、乳清酸、丙二酸、龍膽酸、D-(+)-樟腦酸、煙酸、苯甲酸，所述的5種溶劑分別為丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、甲醇/水。更佳地，所述鹽型分別為鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，馬來酸鹽，L-酒石酸鹽，富馬酸鹽，檸檬酸鹽，L-蘋果酸鹽，L-乳酸鹽，琥珀酸鹽，甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，苯磺酸鹽。最佳地，Trk抑制劑BPI-125的鹽型為磷酸鹽。
Trk抑制劑BPI-125各種鹽的不同晶型示範性舉例如下。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽的一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.1°±0.2°，8.9°±0.2°，11.5°±0.2°和17.9°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為磷酸鹽晶型A。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽的另一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.0°±0.2°，13.3°±0.2°，17.7°±0.2°和20.1°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為磷酸鹽晶型B。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽的另一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.4°±0.2°，11.7°±0.2°，21.5°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為磷酸鹽晶型C。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽的另一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為4.8°±0.2°，10.4°±0.2°，15.8°±0.2°和20.4°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為磷酸鹽晶型D。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽的另一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為4.7°±0.2°，15.8°±0.2°，18.8°±0.2°和20.3°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為磷酸鹽晶型E。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽的另一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.0°±0.2°和8.6°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為磷酸鹽晶型F。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的鹽酸鹽的一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.1°±0.2°，6.4°±0.2°，8.0°±0.2°和11.7°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為鹽酸鹽晶型A。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的鹽酸鹽的另一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.3°±0.2°，9.0°±0.2°，12.0°±0.2°，15.4°±0.2°，17.9°±0.2°，21.2°±0.2°，22.0°±0.2°，25.7°±0.2°和26.4°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為鹽酸鹽晶型B。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的硫酸鹽的一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為4.8°±0.2°，6.4°±0.2°，7.4°±0.2°，16.0°±0.2°，16.8°±0.2°，和11.7°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為硫酸鹽晶型A。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的硫酸鹽的另一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為4.6°±0.2°，15.5°±0.2°和24.7°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為硫酸鹽晶型B。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的硫酸鹽的另一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為4.7°±0.2°，10.2°±0.2°，18.9°±0.2°，20.5和24.8°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為硫酸鹽晶型C。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的L-酒石酸鹽的一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為3.4°±0.2°，5.0°±0.2°和11.5°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為L-酒石酸鹽晶型A。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的L-酒石酸鹽的另一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為7.1°±0.2°，14.1°±0.2°、25.4°±0.2°和25.7°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為L-酒石酸鹽晶型B。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的L-酒石酸鹽的另一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.0°±0.2°，10.9°±0.2°、10.4°±0.2°和26.7°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為L-酒石酸鹽晶型C。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的L-蘋果酸鹽的一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為6.8°±0.2°，14.2°±0.2°，26.4°±0.2°和27.2°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為L-蘋果酸鹽晶型A。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的L-蘋果酸鹽的另一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.0°±0.2°，5.5°±0.2°，5.7°±0.2°，6.6°±0.2°，9.0°±0.2°，14.5°±0.2°，21.1°±0.2°，25.5°±0.2°，25.6°±0.2°和26.0°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為L-蘋果酸鹽晶型B。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的L-乳酸鹽的一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.0°±0.2°和6.6°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為L-乳酸鹽晶型A。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的苯磺酸鹽的一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為4.6°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為苯磺酸鹽晶型A。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的丙二酸鹽的一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.0°±0.2°，20.2°±0.2°和25.4°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為丙二酸鹽晶型A。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的草酸鹽的一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.0°±0.2°，7.9°±0.2°，8.1°±0.2°和26.0°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為草酸鹽晶型A。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的草酸鹽的另一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為6.1°±0.2°，6.5°±0.2°和18.6°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為草酸鹽晶型B。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的對甲苯磺酸鹽的一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為6.0°±0.2°，7.0°±0.2°，15.6°±0.2°，18.0°±0.2°，18.2°±0.2°，19.3°±0.2°和24.3°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為對甲苯磺酸鹽晶型A。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的富馬酸鹽的一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為6.8°±0.2°，9.7°±0.2°，26.0°±0.2°和26.9°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為富馬酸鹽晶型A。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的琥珀酸鹽的一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為6.5°±0.2°和6.4°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為琥珀酸鹽晶型A。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的琥珀酸鹽的另一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為6.8°±0.2°，9.7°±0.2°，14.7°±0.2°，25.8°±0.2°和26.7°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為琥珀酸鹽晶型B。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的己二酸鹽的一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為4.7°±0.2°，6.2°±0.2°和6.6°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為己二酸鹽晶型A。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的甲磺酸鹽的一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為4.9°±0.2°，6.6°±0.2°，10.1°±0.2°，13.5°±0.2°和17.8°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為甲磺酸鹽晶型A。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的甲磺酸鹽的另一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為6.0°±0.2°和18.2°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為甲磺酸鹽晶型B。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的甲磺酸鹽的另一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為6.0°±0.2°，18.2°±0.2°，26.4°±0.2°和27.1°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為甲磺酸鹽晶型C。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的馬來酸鹽的一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為4.2°±0.2°，9.0°±0.2°，13.8°±0.2°，14.4°±0.2°，15.4°±0.2°，16.7°±0.2°，18.0°±0.2°，13.8°±0.2°，24.9°±0.2°，25.5°±0.2°和26.3°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為馬來酸鹽晶型A。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的馬來酸鹽的另一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.0°±0.2°，5.5°±0.2°，5.6°±0.2°，9.0°±0.2°，14.5°±0.2°，21.1°±0.2°，25.5°±0.2°，25.6°±0.2°和26.0°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為馬來酸鹽晶型B。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的馬來酸鹽的另一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為6.6°±0.2°，26.2°±0.2°和27.0°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為馬來酸鹽晶型C。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的檸檬酸鹽的一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為6.4°±0.2°，26.0°±0.2°和26.8°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為檸檬酸鹽晶型A。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的氫溴酸鹽的一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為6.2°±0.2°，7.3°±0.2°，16.1°±0.2°，18.5°±0.2°，19.8°±0.2°，22.6°±0.2°，25.6°±0.2°和26.5°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為氫溴酸鹽晶型A。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的氫溴酸鹽的另一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.4°±0.2°，15.7°±0.2°，21.9°±0.2°，25.4°±0.2°和26.0°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為氫溴酸鹽晶型B。
本發明提供了Trk抑制劑BPI-125的氫溴酸鹽的另一種較佳晶型，該晶型X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為6.2°±0.2°，6.5°±0.2°，8.4±0.2°，18.8°±0.2°和26.1°±0.2°的特徵峰。為方便，本發明稱之為氫溴酸鹽晶型C。
所述X射線粉末繞射圖均使用Cu靶的Kα譜線測得。
本發明進一步提供了所述Trk抑制劑BPI-125磷酸鹽晶型C的較佳實施方式。
作為較佳，該磷酸鹽晶型C的X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.4°±0.2°，11.7°±0.2°，21.5°±0.2°的特徵峰。
作為較佳，該磷酸鹽晶型C的X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.4°±0.2°，11.7°±0.2°，15.8°±0.2°，17.8°±0.2°，21.5°±0.2°的特徵峰。
作為較佳，該磷酸鹽晶型C的X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.4°±0.2°，10.7°±0.2°，11.7°±0.2°，15.8°±0.2°，17.8°±0.2°，21.5°±0.2°，23.4°±0.2°，25.2°±0.2°，31.5°±0.2°的特徵峰。
更佳地，所述磷酸鹽晶型C的X射線粉末繞射圖的主要數據如表1所示。
[表1]
編號 繞射角2θ 晶面間距 相對強度
1 4.9° 18.12Å 2.90%
2 5.4° 16.5Å 100.00%
3 8.9° 9.96Å 3.50%
4 10.7° 8.26Å 5.40%
5 11.7° 7.58Å 6.90%
6 14.5° 6.10Å 0.80%
7 14.7° 6.01Å 1.30%
8 15.8° 5.59Å 12.20%
9 17.6° 5.05Å 1.00%
10 17.8° 4.98Å 6.00%
11 18.6° 4.77Å 1.00%
12 20.1° 4.42Å 1.60%
13 20.7° 4.29Å 3.10%
14 21.0° 4.22Å 2.60%
15 21.5° 4.13Å 20.20%
16 22.4° 3.97Å 1.80%
17 23.4° 3.79Å 5.70%
18 25.2° 3.53Å 5.10%
19 25.9° 3.44Å 1.00%
20 26.9° 3.31Å 0.70%
21 27.7° 3.22Å 4.10%
22 30.4° 2.93Å 1.80%
23 31.5° 2.84Å 3.40%
24 32.7° 2.74Å 1.50%
25 36.3° 2.47Å 1.40%
作為較佳，所述磷酸鹽晶型C具有約如圖1所示的X射線粉末繞射圖。
進一步地，所述磷酸鹽晶型C具有基本上如圖2所示的差示掃描量熱（DSC）圖譜。
進一步地，所述磷酸鹽晶型C具有基本上如圖3所示的熱重分析（TGA）圖譜。
進一步地，所述磷酸鹽晶型C具有基本上如圖5所示的DVS圖譜，圖中顯示所述磷酸鹽晶型C在25℃/80%RH引濕增重約為0.17%。
本發明進一步提供了所述Trk抑制劑BPI-125磷酸鹽晶型A的較佳實施方式。
作為較佳，所述磷酸鹽晶型A的X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.1°±0.2°，8.9°±0.2°，11.5°±0.2°，15.4°±0.2°，17.9°±0.2°的特徵峰。
更佳地，所述磷酸鹽晶型A的X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.1°±0.2°，8.9°±0.2°，11.5°±0.2°，15.4°±0.2°，17.9°±0.2°，20.5°±0.2°，26.7°±0.2°的特徵峰。
更佳地，所述磷酸鹽晶型A的X射線粉末繞射圖的主要數據如表2所示。
[表2]
編號 繞射角2θ 晶面間距 相對強度
1 5.1° 17.43Å 100.00%
2 8.9° 9.90Å 32.70%
3 10.2° 8.66Å 4.60%
4 11.5° 7.69Å 28.90%
5 12.4° 7.13Å 1.50%
6 14.6° 6.07Å 4.10%
7 14.9° 5.93Å 8.70%
8 15.4° 5.75Å 19.80%
9 16.0° 5.53Å 1.40%
10 16.3° 5.43Å 1.70%
11 16.8° 5.27Å 3.10%
12 17.2° 5.15Å 5.00%
13 17.9° 4.94Å 29.40%
14 18.8° 4.71Å 2.80%
15 20.0° 4.45Å 5.20%
16 20.5° 4.32Å 12.80%
17 20.8° 4.26Å 5.20%
18 21.3° 4.17Å 2.20%
19 21.7° 4.1Å 1.70%
20 22.5° 3.96Å 4.30%
21 23.1° 3.84Å 9.60%
22 23.7° 3.76Å 4.80%
23 24.4° 3.64Å 6.40%
24 25.4° 3.51Å 3.00%
25 25.7° 3.46Å 1.90%
26 26.4° 3.37Å 1.40%
27 26.7° 3.33Å 11.40%
28 29.0° 3.08Å 4.10%
29 31.1° 2.87Å 1.20%
作為較佳，所述磷酸鹽晶型A具有約如圖6所示的X射線粉末繞射圖。
進一步地，所述磷酸鹽晶型A具有基本上如圖7所示的差示掃描量熱（DSC）圖譜。
進一步地，所述磷酸鹽晶型A具有基本上如圖8所示的熱重分析（TGA）圖譜。
進一步地，所述磷酸鹽晶型A具有基本上如圖9所示的 1H-NMR圖譜。
進一步地，所述磷酸鹽晶型A具有基本上如圖10所示的DVS圖譜，圖中顯示所述磷酸鹽晶型A在25℃/80%RH引濕增重約為0.44%。
本發明進一步提供了所述Trk抑制劑BPI-125磷酸鹽晶型B的較佳實施方式。
作為較佳，所述磷酸鹽晶型B的X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.0°±0.2°，13.3°±0.2°，15.3°±0.2°，17.7°±0.2°，20.1°±0.2°的特徵峰。
更佳地，所述磷酸鹽晶型B的X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.0°±0.2°，8.8°±0.2°，10.0°±0.2°，13.3°±0.2°，15.3°±0.2°，17.7°±0.2°，19.6°±0.2°，20.1°±0.2°， 21.7°±0.2°，22.1°±0.2°，25.6°±0.2°的特徵峰。
作為較佳，所述磷酸鹽晶型B具有約如圖11所示的X射線粉末繞射圖。
進一步地，所述磷酸鹽晶型B具有基本上如圖12所示的差示掃描量熱（DSC）圖譜。
進一步地，所述磷酸鹽晶型B具有基本上如圖13所示的熱重分析（TGA）圖譜。
進一步地，所述磷酸鹽晶型B具有基本上如圖14所示的 1H-NMR圖譜。
本發明進一步提供了所述Trk抑制劑BPI-125磷酸鹽晶型D的較佳實施方式。
作為較佳，所述磷酸鹽晶型D的X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為4.8°±0.2°，10.4°±0.2°，15.8°±0.2°，20.4°±0.2°，24.3°±0.2°的特徵峰。
更佳地，所述磷酸鹽晶型D的X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為4.8°±0.2°，10.4°±0.2°，12.5°±0.2°，15.4°±0.2°，15.8°±0.2°，19.3°±0.2°，20.4°±0.2°，23.2°±0.2°，23.4°±0.2°，24.3°±0.2°，30.2°±0.2°的特徵峰。
作為較佳，所述磷酸鹽晶型D具有約如圖15所示的X射線粉末繞射圖。
進一步地，所述磷酸鹽晶型D具有基本上如圖16所示的差示掃描量熱（DSC）圖譜。
進一步地，所述磷酸鹽晶型D具有基本上如圖17所示的熱重分析（TGA）圖譜。
進一步地，所述磷酸鹽晶型D具有基本上如圖18所示的 1H-NMR圖譜。
本發明進一步提供了所述Trk抑制劑BPI-125磷酸鹽晶型E的較佳實施方式。
作為較佳，所述磷酸鹽晶型E的X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為4.7°±0.2°，15.2°±0.2°，15.8°±0.2°，18.8°±0.2°，20.3°±0.2°，24.3°±0.2°的特徵峰。
更佳地，所述磷酸鹽晶型E的X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為4.7°±0.2°，10.4°±0.2°，11.3°±0.2°，15.2°±0.2°，15.8°±0.2°，18.8°±0.2°，20.3°±0.2°，23.4°±0.2°，24.3°±0.2°的特徵峰。
作為較佳，所述磷酸鹽晶型E具有約如圖19所示的X射線粉末繞射圖。
進一步地，所述磷酸鹽晶型E具有基本上如圖20所示的差示掃描量熱（DSC）圖譜。
進一步地，所述磷酸鹽晶型E具有基本上如圖21所示的熱重分析（TGA）圖譜。
進一步的，所述磷酸鹽晶型E具有基本上如圖22所示的 1H-NMR圖譜。
本發明進一步提供了所述Trk抑制劑BPI-125磷酸鹽晶型F的較佳實施方式。
作為較佳，所述磷酸鹽晶型F的X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.0°±0.2°，8.6°±0.2°，13.3°±0.2°，17.6°±0.2°，20.2°±0.2°，24.3°±0.2°的特徵峰。
更佳地，所述磷酸鹽晶型F的X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.0°±0.2°，8.6°±0.2°，13.3°±0.2°，15.3°±0.2°，17.6°±0.2°，20.2°±0.2°，24.3°±0.2°的特徵峰。
作為較佳，所述磷酸鹽晶型F具有約如圖23所示的X射線粉末繞射圖。
進一步地，所述磷酸鹽晶型F具有基本上如圖24所示的差示掃描量熱（DSC）圖譜。
進一步地，所述磷酸鹽晶型F具有基本上如圖25所示的熱重分析（TGA）圖譜。
進一步地，所述磷酸鹽晶型F具有基本上如圖26所示的 1H-NMR圖譜。
根據本發明，所述磷酸鹽晶型C、磷酸鹽晶型A、磷酸鹽晶型B、磷酸鹽晶型D、磷酸鹽晶型E、磷酸鹽晶型F的純度較佳大於50%，例如85%以上、99%以上或99.5%以上。
本發明進一步提供了製備Trk抑制劑BPI-125磷酸鹽晶型C、磷酸鹽晶型A、磷酸鹽晶型B、磷酸鹽晶型D、磷酸鹽晶型E、磷酸鹽晶型F的方法。
其中，磷酸鹽晶型C的製備方法如下： 反應容器中加入BPI-125游離鹼樣品、四氫呋喃和水，攪拌升溫至50度，溶清後熱濾，濾液中滴加磷酸溶液，室溫攪拌，過濾、濾餅用四氫呋喃和水混合溶劑打漿，抽濾，淋洗。濾餅在60 oC下真空乾燥製得磷酸鹽晶型C。
較佳地，磷酸鹽晶型C的製備方法如實施例2。
其中，磷酸鹽晶型A的製備方法如下： 由磷酸鹽晶型C在丙酮溶劑中室溫懸浮攪拌得到磷酸鹽晶型A。
其中，磷酸鹽晶型B的製備方法如下： 由磷酸鹽晶型C在異丙醇中通過室溫懸浮攪拌得到磷酸鹽晶型B。
其中，磷酸鹽晶型D的製備方法如下： 由磷酸鹽晶型C在甲醇溶劑體系中通過室溫懸浮攪拌得到磷酸鹽晶型D。
其中，磷酸鹽晶型E的製備方法如下： 由磷酸鹽晶型C在乙醇溶劑體系中通過室溫懸浮攪拌得到磷酸鹽晶型E。
其中，磷酸鹽晶型F的製備方法如下： 由磷酸鹽晶型C在二氯甲烷溶劑體系中通過室溫懸浮攪拌得到磷酸鹽晶型F。
本發明進一步提供了一種藥物組合物，其含有治療有效量的本發明所述各鹽型的不同晶型，和藥學上可接受的輔料、輔助劑或載體。在上述藥物組合物中，所述各鹽型的不同晶型和所述輔料、輔助劑或載體的重量比範圍是0.0001～10。
其次，本發明還提供了上述藥物組合物的較佳實施方式。
作為較佳，上述藥物組合物含有治療有效量的本發明的各鹽型的不同晶型，聯用至少一種其他的活性成分。
作為較佳，所述藥物組合物用於口服給藥。
作為較佳，所述藥物組合物用於片劑或膠囊。
作為較佳，所述藥物組合物含有0.01重量%-99重量%的本發明的晶型。
作為較佳，所述藥物組合物含有0.05重量%-50重量%的本發明的晶型。
作為較佳，所述藥物組合物含有0.1重量%-30重量%的本發明的晶型。
本發明進一步提供了所述晶型或藥物組合物在製備藥物中的應用。
本發明進一步提供了所述應用的較佳技術方案。
作為較佳，所述應用為治療、預防、延遲或阻止癌症或癌症轉移的發生或進展。
作為較佳，所述應用為製備治療或預防由Trk介導的疾病的藥物。
作為較佳，所述疾病是癌症。
作為較佳，所述癌症選自唾液腺的乳腺類似分泌癌（MASC）、嬰兒纖維肉瘤、斯皮茨瘤、結腸癌、胃癌、甲狀腺癌（例如甲狀腺乳頭狀癌）、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤（例如多發性黑素瘤）、腦癌（例如橋腦神經膠質瘤）、腎癌（例如先天性中胚層腎瘤）、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌（例如分泌型乳腺癌）。
作為較佳，所述應用為用作Trk抑制劑。
作為較佳，在上述應用中，所述Trk包括野生型TrkA、TrkB、TrkC或TrkA G595R、TrkA G667C、TrkA A608D、TrkA F589L或TrkC G623R。
本發明還提供了一種在治療對象上施用治療有效量的至少任意一種晶型或藥物組合物治療和/或預防由Trk介導的疾病的方法。
作為較佳，在上述方法中，所述Trk包括野生型TrkA、TrkB、TrkC或TrkA G595R、TrkA G667C、TrkA A608D、TrkA F589L或TrkC G623R。
作為較佳，在上述方法中，所述Trk介導的疾病是癌症。
作為較佳，在上述方法中，所述癌症選自唾液腺的乳腺類似分泌癌（MASC）、嬰兒纖維肉瘤、斯皮茨瘤、結腸癌、胃癌、甲狀腺癌（例如甲狀腺乳頭狀癌）、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤（例如多發性黑素瘤）、腦癌（例如橋腦神經膠質瘤）、腎癌（例如先天性中胚層腎瘤）、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌（例如分泌型乳腺癌）。
本發明還提供了一種治療癌症的方法，包括向治療對象施用治療有效量的至少任意一種晶型或藥物組合物，所述癌症是唾液腺的乳腺類似分泌癌（MASC）、嬰兒纖維肉瘤、斯皮茨瘤、結腸癌、胃癌、甲狀腺癌（例如甲狀腺乳頭狀癌）、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤（例如多發性黑素瘤）、腦癌（例如橋腦神經膠質瘤）、腎癌（例如先天性中胚層腎瘤）、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌（例如分泌型乳腺癌）。
作為較佳，在上述方法中，所述的治療對象為人類。
本發明的所有晶型都是基本上純的。
本文所用的術語“基本上純的”是指所述晶型的含量以重量計，不小於85%，較佳不小於95%，更佳不小於99%。
本發明中，“具有約如圖1所示的X射線粉末繞射圖”或“其X射線粉末繞射圖基本上如圖1所示”中所使用的術語“約”和“基本上”是表示附圖中的峰的精確位置不應當被解釋為絕對值。因為本領域技術人員可知，X射線粉末繞射圖的2θ值可能會由於不同的測量條件（如所使用的設備和儀器）和不同的樣品而產生誤差，X射線粉末繞射圖的繞射角的測量誤差為5%或更小，通常，給定的值的±0.2°的差別會被認為是恰當的。還應理解，峰值的相對強度可能隨實驗條件和樣品製備諸如顆粒在樣品中的較佳的取向而波動。自動或固定的發散狹縫的使用也將會影響相對強度的計算。在這裡所包括的XRD曲線所示強度只是示例性的，不能被用作絕對比較。
本領域的技術人員應當理解，環內互變異構(Annular tautomerism)是質子轉移互變異構的一種，其中質子可以占雜環中的兩個或多個位置，這兩個異構體共存於一個平衡體系中，以相當高的速率互相變換著。例如：1H-和3H-咪唑；1H,2H-和4H-1,2,4-三唑；1H-和2H-異吲哚。本發明中BPI-125即存在1H-和3H-咪唑類型的環內互變異構；由於兩個異構體共存，為敘述簡便，本發明只提及其中一種異構體的結構，即在任何處提及環內互變異構體其中任何一種結構，則表示也同時提及另一種結構，如雖然本發明中只給出結構式I的化合物，但該化合物的互變異構體結構式II化合物實質也是同時給出的。
Figure 02_image005
結構式II
本領域的技術人員也會理解，由於樣品純度、樣品製備以及測量條件(例如加熱速率)的變化，由DSC測量的數據可能會發生小的變化。應當理解，通過其它種類的儀器或通過使用不同於那些在下文中描述的條件，可能會給出可替換的熔點的讀數。因此，本發明所引用的吸熱圖並不作為絕對值，且當解釋DSC數據時將考慮這樣的測量誤差。
除非另有說明，本發明所用到的檢測儀器信息和檢測方法參數如表3至表7所示。
[表3]
設備名稱 X射線粉末繞射儀（XRPD）
設備型號 Bruker D8 Advance
掃描方式 連續掃描
探測器 LynxEye
X-射線源 Cu
單色化方法 鎳過濾
方法參數 Voltage, Current 40kV, 40mA
Start-End position 3-40°2θ
Increment 0.02°2θ
Time per step 0.3 s
[表4]
設備名稱 熱重分析儀（TGA）
設備型號 Discovery TGA 550
樣品盤 Al 2O 3坩堝
保護氣體 氮氣
氣體流速 40 mL/min
檢測方法 Ramp 10℃/min
[表5]
設備名稱 差示掃描量熱儀（DSC）
設備型號 Discovery DSC 2500
樣品盤 鋁坩堝
保護氣體 氮氣
氣體流速 50 mL/min
檢測方法 Ramp 10℃/min
[表6]
設備名稱 動態蒸汽吸附儀
廠家 Surface Measurement Systems
設備型號 DVS Resolution 1
樣品盤 鋁坩堝
檢測樣品量 30-50 mg
保護氣體 氮氣
氣體流速 200sccm
[表7]
設備名稱 核磁共振儀
廠家 布魯克
設備型號 AVANCE NEO 500
氘代試劑 氘代DMSO
檢測參數 NS: 16 D1: 1[sec] O1P: 6.175ppm SW: 19.9955ppm TE: 298K
下面通過給出的各實施例和實驗例對本發明作出進一步說明，但所述實施例和實驗例並不能對本發明要求保護的範圍構成任何限制。在本發明的具體實施例中，除非特別說明，所述技術或方法為本領域的常規技術或方法等。
縮略語： DSC：差示熱量掃描儀 ； DVS：動態蒸汽吸附儀； h：小時； min：分鐘； RRT：相對保留時間； ND：未檢出； XRPD：X射線粉末繞射； 1H-NMR：核磁共振氫譜； TGA：熱重分析； PK：藥代動力學。
實施例1 BPI-125游離鹼的製備方法
步驟 1：4-氨基-2-甲氧基-5-硝基苯甲腈的製備
Figure 02_image007
在15 oC下，向CH 3ONa (14.6 g)的MeOH (300 mL)溶液中，加入4-氨基-2-氟-5-硝基苯甲腈 (9.8 g)。然後將溶液升溫至室溫並攪拌8h。LCMS顯示反應完成，減壓濃縮以除去MeOH，向殘餘物中加入1L水，並用2N HCl水溶液調節pH至4-5。過濾，得到固體用水洗滌。在50 oC下減壓乾燥10小時，得到產物4-氨基-2-甲氧基-5-硝基苯甲腈 (9.6 g)。
步驟 2：4,5-二氨基-2-甲氧基苯甲腈的製備
Figure 02_image009
向4-氨基-2-甲氧基-5-硝基苯甲腈 (9.6 g)的DCM/MeOH (1:1, 60 mL)溶液中加入飽和的NH 4Cl(aq) (60 mL)溶液。添加Zn粉至混合物(32.5 g)，然後將混合物在室溫攪拌2h。LCMS顯示反應完成。將反應混合物過濾並將濾液用DCM(3*100mL)萃取，合併有機層，用鹽水洗滌，減壓濃縮，殘餘物用combi flash純化(PE:EA=50%:50%)得到產物4,5-二氨基-2-甲氧基苯甲腈 (7.3 g) ，為紅色固體。
步驟3：乙基(R)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯的製備
Figure 02_image011
向(R)-2-(2,5-二氟苯基) 吡咯烷鹽酸鹽(76 g)的1-BuOH (1 L) 溶液中加入乙基5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(78 g)和DIEA(89 g)。將混合物加熱至120℃反應14 h。通過LCMS監測直至反應完成。
將混合物在減壓下濃縮以除去1-BuOH，將殘餘物倒入冰水中，並用EA(300mL×3)萃取，合併有機層，用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。真空濃縮，殘餘物用己烷(500mL)洗滌，得到終產物乙基(R)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(122 g，95%)，為白色固體。
步驟 2：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酸的製備
Figure 02_image013
向乙基(R)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(122 g)的EtOH(1 L)溶液中加入LiOH (1M, 1 L)水溶液。將反應混合物加熱至80℃，反應8小時。 通過LCMS監測直至反應完成。將混合物真空濃縮以除去EtOH，向殘餘物中加入水(1 L) ，並用HCl (1M)酸化至 pH=4~5，過濾，將固體用水洗滌，真空乾燥，得到終產物 (R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(110 g, 98%)，為白色固體。
步驟 3： (R)-2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-腈的合成
Figure 02_image015
向(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸 (3.44 g)的POCl 3(30 mL)溶液中加入4,5-二氨基-2-甲氧基苯甲腈 (1.96 g)。將混合物加熱到90 oC並攪拌3h。LCMS顯示反應完成。冷卻至室溫並減壓濃縮以除去POCl 3，將殘留物倒入水(300 mL)中析出固體，過濾，濾餅加入到1N NaOH水溶液(100 mL)中攪拌過夜，過濾，濾餅水洗，在60 oC下真空乾燥10h得到終產物BPI-125游離鹼。
實施例2-1 BPI-125磷酸鹽晶型C的製備方法
Figure 02_image017
攪拌下，向反應釜中加入BPI-125游離鹼（1.58 Kg）、四氫呋喃（31.43 Kg）和純化水（3.92 Kg），升溫至50.8℃，待體系溶清後熱過濾，濾液中滴加磷酸溶液(0.85 Kg 85 wt.%磷酸溶於6.29 Kg四氫呋喃和0.79 Kg純化水中)，5小時滴加完畢，室溫攪拌12小時，過濾，濾餅用四氫呋喃（8 Kg）純化水（1 Kg）的混合液淋洗，濾餅加入到四氫呋喃（13 Kg）和水（1.63 Kg）的混合溶劑中，室溫打漿12小時，抽濾，濾餅用四氫呋喃（4 Kg）和水（0.5 Kg）的混合溶劑淋洗。濾餅真空60℃乾燥12小時，得BPI-125磷酸鹽晶型C的固體（1.85 Kg）。
實施例2-2 BPI-125鹽酸鹽晶型A的製備方法
稱取約500mg BPI-125游離鹼樣品和對應1.2莫耳比的鹽酸加入20mL玻璃瓶中，加入10mL乙酸乙酯，25℃下磁力攪拌48h，反應液離心後的固體，50℃真空乾燥12h。
實施例2-3 BPI-125鹽酸鹽晶型B的製備方法
稱取約20mg BPI-125和對應1.2莫耳比的鹽酸加入2mL玻璃瓶中，加入0.5mL四氫呋喃，25℃下磁力攪拌48h，反應液離心後的固體，50℃真空乾燥12h。
實施例2-4 BPI-125 L-酒石酸鹽晶型A的製備方法
稱取約500mg BPI-125游離鹼樣品和對應1.2莫耳比的L-酒石酸加入20mL玻璃瓶中，加入10mL四氫呋喃，25℃下磁力攪拌48h，反應液離心後的固體，50℃真空乾燥12h。
實施例2-5 BPI-125 L-酒石酸鹽晶型B的製備方法
稱取約20mg BPI-125游離鹼樣品和1.2莫耳比的L-酒石酸加入2mL玻璃瓶中，加入0.5mL丙酮，25℃下磁力攪拌48h，反應液離心後的固體，50℃真空乾燥12h。
實施例2-6 BPI-125 L-酒石酸鹽晶型C的製備方法
稱取約500mg BPI-125游離鹼樣品和對應1.2莫耳比的L-酒石酸加入20mL玻璃瓶中，加入10mL甲醇/水（19:1, v/v），25℃下磁力攪拌48h，反應液離心後的固體，50℃真空乾燥12h。
實施例3 離子色譜測定
取BPI-125磷酸鹽晶型C約25mg配成濃度為0.1mg/ml的溶液，以無水磷酸鈉為對照品，通過離子色譜測定BPI-125磷酸鹽晶型C中磷酸的含量，結果如表8所示。
[表8]
晶型 游離鹼分子量 單磷酸鹽中磷酸的理論含量 磷酸鹽晶型C中磷酸的實際測得含量 磷酸鹽晶型C成鹽比例
磷酸鹽晶型C 471.47 17.21% 18.49% 1:1.07
結果表明，單磷酸鹽中磷酸的理論含量與磷酸鹽晶型C中磷酸的實際測得含量的比為1:1.07，證明BPI-125磷酸鹽晶型C為單磷酸鹽。
實施例4 成鹽篩選試驗
根據BPI-125游離鹼的pKa值和溶解度，選擇了將其與27種酸在5種溶劑（丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、甲醇/水）體系中進行成鹽/共晶篩選，具體操作步驟如下：
稱取約20mg的BPI-125游離鹼樣品和對應莫耳比的酸加入HPLC小瓶中。加入0.5ml對應的溶劑，室溫下磁力攪拌，觀察現象，離心分離乾燥得到固體進行XRPD表徵。具體結果見下表9：
[表9]
酸 莫耳比 (游離鹼：酸) 丙酮 乙酸 乙酯 四氫 呋喃 乙腈 甲醇/水(19:1,v/v)
鹽酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
鹽酸 1:2 固體 固體 固體 固體 固體
硫酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
磷酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
氫溴酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
氫溴酸 1:2 固體 固體 固體 固體 固體
馬來酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
L-酒石酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
富馬酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
黏酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
檸檬酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
L-蘋果酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
馬尿酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
L-乳酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
琥珀酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
己二酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
乙酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
1,5-萘二磺酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
1,2-乙二磺酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
對甲苯磺酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
甲磺酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
甲磺酸 1:2 固體 固體 固體 固體 固體
苯磺酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
草酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
乳清酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
丙二酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
龍膽酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
D-(+)-樟腦酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
煙酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
苯甲酸 1:1 固體 固體 固體 固體 固體
由表徵可知，BPI-125游離鹼可與上述酸在不同溶劑體系中分別製備得到：鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，馬來酸鹽，L-酒石酸鹽，富馬酸鹽，檸檬酸鹽，L-蘋果酸鹽，L-乳酸鹽，琥珀酸鹽，甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，苯磺酸鹽和氫溴酸鹽。
實施例5 穩定性試驗
測定BPI-125的鹽酸鹽晶型A、L-酒石酸鹽晶型C、磷酸鹽晶型C在0天和5天高濕92.5%、高溫60℃、光照4500lx影響因素下的穩定性。實驗數據如表10所示。
[表10]
放置條件   檢測指標 0天 5天
高濕92.5% 高溫60℃ 光照4500lx
BPI-125鹽酸鹽晶型A的雜質含量（%） 0.11 0.32 1.55 6.72
BPI-125 L-酒石酸鹽晶型C的雜質含量（%） 0.20 0.16 0.71 3.08
BPI-125磷酸鹽晶型C的雜質含量（%） 0.22 0.18 0.26 0.19
上述結果顯示：BPI-125鹽酸鹽晶型A和BPI-125 L-酒石酸鹽晶型C在高溫、高濕、光照等影響因素條件（尤其是高溫和光照）下有明顯雜質增長；而磷酸鹽晶型C在相同影響條件下則顯現出優異的穩定性。
實施例6 不同水活度體系室溫懸浮攪拌試驗
取約40mg-55mg BPI-125磷酸鹽晶型C樣品，加入1.0毫升相應溶劑得到懸濁液，在室溫條件下磁力攪拌1周後，均得到固體。並對得到的固體進行XRPD測試，結果如下表11所示：
[表11]
實驗編號 溶劑（v:v） 晶型結果
實施例6-1 水 Aw=1 晶型C
實施例6-2 甲醇/水（418:582），Aw=0.8 晶型C
實施例6-3 甲醇/水（427:573），Aw=0.7 晶型C
實施例6-4 甲醇/水（696:304），Aw=0.6 晶型C
實施例6-5 甲醇/水（844:156），Aw=0.4 晶型C
實施例6-6 甲醇/水（937:63），Aw=0.2 晶型D+晶型C
Aw：水活度，理論計算得到。
實驗結果顯示，Aw≥0.4時，BPI-125磷酸鹽晶型C在水或甲醇/水溶劑體系的不同水活度中均可得到磷酸鹽晶型C，說明磷酸鹽晶型C在水或甲醇/水溶劑體系的不同水活度中均具有較好的穩定性。
實施例7 混合體系室溫懸浮攪拌試驗
取約20mg-50mg磷酸鹽晶型C樣品，加入0.5-1.0毫升相應溶劑得到懸濁液，在室溫條件下磁力攪拌1周後，均得到固體。並對得到的固體進行XRPD測試，結果如下表12所示：
[表12]
實驗編號 溶劑（v:v） 晶型結果
實施例 7-1 甲醇/水（6:1） 晶型C
實施例 7-2 乙醇/水（6:1） 晶型C
實施例 7-3 異丙醇/水（6:1） 晶型C
實施例 7-4 丙酮/水（6:1） 晶型C
實施例 7-5 四氫呋喃/水（6:1） 晶型C
實施例 7-6 1,4-二氧六環/水（6:1） 晶型C
實施例 7-7 乙腈/水（6:1） 晶型C
實施例 7-8 甲醇/水（3:1） 晶型C
實施例 7-9 乙醇/水（3:1） 晶型C
實施例 7-10 異丙醇/水（3:1） 晶型C
實施例 7-11 丙酮/水（3:1） 晶型C
實施例 7-12 四氫呋喃/水（3:1） 晶型C
實施例 7-13 1,4-二氧六環/水（3:1） 晶型C
實施例 7-14 乙腈/水（3:1） 晶型C
實施例 7-15 甲醇/水（19:1） 晶型C
實施例 7-16 乙醇/水（19:1） 晶型C
實施例 7-17 異丙醇/水（19:1） 晶型C
實施例 7-18 正丁醇/水（19:1） 晶型C
實施例 7-19 丙酮/水（19:1） 晶型C
實施例 7-20 丁酮/水（19:1） 晶型C
實施例 7-21 1,4-二氧六環/水（19:1） 晶型C
實施例 7-22 乙腈/水（19:1） 晶型C
實施例 7-23 甲醇/水（12:1） 晶型C
實施例 7-24 乙醇/水（12:1） 晶型C
實施例 7-25 異丙醇/水（12:1） 晶型C
實施例 7-26 正丁醇/水（12:1） 晶型C
實施例 7-27 丙酮/水（12:1） 晶型C
實施例 7-28 丁酮/水（12:1） 晶型C
實施例 7-29 1,4-二氧六環/水（12:1） 晶型C
實施例 7-30 乙腈/水（12:1） 晶型C
結果顯示：磷酸鹽晶型C在不同混合溶劑體系均具有良好的穩定性。
實施例8 磷酸鹽晶型轉化關係
設置不同溫度和不同水活度體系的混懸競爭試驗，具體方法如下： （1）      使用丙酮，四氫呋喃，乙腈配置不同水活度的混合溶劑體系，其中水活度值為理論計算得到。 （2）      稱取適量的磷酸鹽晶型A樣品加入對應的溶劑體系，分別在5℃，室溫（25±3℃）和55℃平衡2h得到飽和溶液，然後用0.22微米的濾膜過濾得到澄清溶液。 （3）      加入磷酸鹽晶型A/B/C/D/E/F晶型各5毫克，置於5℃、室溫（25±3℃）和55℃條件下磁力攪拌。離心分離，得到的固體進行XRPD測試。總結固體晶型結果見表13。
[表13]
溶劑（不同水活度的四氫呋喃溶液）* 溫度（℃） 晶型結果
水活度0.4 （四氫呋喃:水，v/v=1/22） 室溫（25±3） 晶型C
水活度0.6 （四氫呋喃:水，v/v=1/12） 室溫（25±3） 晶型C
水活度0.8 （四氫呋喃:水，v/v=1/6.6） 室溫（25±3） 晶型C
水活度0.4 （四氫呋喃:水，v/v=1/22） 5 晶型C
水活度0.6 （四氫呋喃:水，v/v=1/12） 5 晶型C
水活度0.8 （四氫呋喃:水，v/v=1/6.6） 5 晶型C
水活度0.4 （四氫呋喃:水，v/v=1/22） 55 晶型C
水活度0.6 （四氫呋喃:水，v/v=1/12） 55 晶型C
水活度0.8 （四氫呋喃:水，v/v=1/6.6） 55 晶型C
*：水活度通過理論計算得到。
混懸競爭結果顯示：溫度5-55℃/水活度≥0.4時，磷酸鹽晶型 C熱力學上較磷酸鹽晶型 A/B/D/E/F更穩定。
實施例9 晶型引濕性測定
使用動態水分吸附儀（DVS）對BPI-125磷酸鹽晶型A和晶型C進行引濕性測定，並進行引濕增重變化檢測，檢測結果見圖5、圖10以及表14。
[表14] 樣品0%RH至80%RH範圍內重量變化
化合物 引濕增重
磷酸鹽晶型C 0.17%
磷酸鹽晶型A 0.44%
引濕性的判斷標準為： 潮解：吸收足量水分形成液體； 極具引濕性：引濕增重不小於15%； 有引濕性：引濕增重小於15%，但不小於2%； 略有引濕性：引濕增重小於2%，但不小於0.2%； 無或幾乎無引濕性：引濕增重小於0.2%。
由檢測結果可知，磷酸鹽晶型C為無或幾乎無引濕性；磷酸鹽晶型A為略有引濕性。
實施例10 BPI-125磷酸鹽與BPI-125的體內藥代動力學（PK）對比實驗
實驗方法：使用比格犬8隻，分為兩組，每組4隻，雌雄各半，分別單次灌胃100 mg/kg Trk抑制劑BPI-125磷酸鹽以及Trk抑制劑BPI-125游離鹼；分別在指定的時間點通過前肢靜脈採血，分離血漿，放入-80℃冰箱保存。
通過乙腈沉澱上述血漿樣品中的蛋白，取上清用水稀釋2倍，取10μL至LC-MS/MS檢測，試驗數據如表15所示：
[表15]
化合物 給藥方式 劑量（mg/kg） C max(ng/mL) AUC last（h*ng/mL）
BPI-125游離鹼 PO 100 168 1477
BPI-125磷酸鹽晶型C PO 100 396 4733
由以上結果提示，相較於Trk抑制劑BPI-125游離鹼，BPI-125的磷酸鹽晶型C在比格犬體內吸收更好。
實施例11 BPI-125磷酸鹽不同晶型的體內藥代動力學實驗：
ICR小鼠18隻，分為兩組，每組9隻，均為雄性，分別單次灌胃24 mg/kg給藥化合晶型A和化合物晶型C；分別在指定的時間點通過眼底靜脈叢採血，分離血漿，放入-80℃冰箱保存。
上述血漿樣品，乙腈沉澱蛋白，取上清用水稀釋2倍，取10μL至LC-MS/MS檢測，試驗數據如表16所示：
[表16]
化合物 給藥方式 劑量（mg/kg） C max(ng/mL) AUC last（h*ng/mL）
BPI-125磷酸鹽晶型 A PO 24 664 5420
BPI-125磷酸鹽晶型 C PO 24 659 4837
由以上結果提示，BPI-125磷酸鹽晶型 A與BPI-125磷酸鹽晶型 C在體內吸收基本無差異。
BPI-125磷酸鹽的PK試驗結果顯示：生物利用度滿足開發需求。
實施例12  BPI-125的TrkA激酶測定
用遷移率變動分析法測定BPI-125對TrkA激酶的抑制活性。分析步驟如下。
1. 反應緩衝液 1x激酶基礎緩衝液(50 mM HEPES, pH 7.5; 0.0015% Brij-35) 終止緩衝液(100 mM HEPES, pH 7.5; 0.015% Brij-35; 0.2%塗層試劑#3; 50 mM EDTA)
2. 製備BPI-125溶液: 1) 用100%DMSO將BPI-125稀釋至反應中最終所需的最高抑制劑濃度的50倍。將100μl BPI-125稀釋液轉移至96孔板的孔中。 2) 將管中的BPI-125轉移到96孔存儲板上的一個孔中，並通過在下一個孔中將30μl轉移到60μl的100%DMSO中來依次稀釋BPI-125，依此類推，總共10種濃度。 3)在相同的96孔板中，將100μl 100%DMSO加至無BPI-125對照和無酶對照兩個空孔中。將該板標記為源板。 4)製備中間板 從源板轉移10μl BPI-125到新的96孔板作為中間板 在中間板的每個孔中加入90μl 1x激酶緩衝液。 在振盪器上將BPI-125在中間板上混合10分鐘。
3. 製備測定板 1) 將每孔5μl從96孔中間板轉移到384孔板中，一式兩份。例如，將96孔板的A1轉移到384孔板的A1和A2中。 將96孔板轉的A2移到384孔板的A3和A4，依此類推。
4. 激酶反應 1) 製備2.5倍酶溶液 在1x激酶基本緩衝液中添加激酶。 2) 製備2.5倍肽溶液 在1x激酶基本緩衝液中添加FAM標記的肽和ATP。 3) 分析板中已經包含5 μl化合物的10% DMSO溶液。 4)將2.5倍酶溶液轉移到測定板上 在384孔測定板的每個孔中加入10μl 2.5x酶溶液。 5) 在室溫下培養10分鐘。 6)將2.5倍肽溶液轉移至測定板 在384孔測定板的每個孔中加入10μl 2.5x肽溶液。
激酶反應條件如表17所示：
[表17]
名稱 酶 (nM) ATP (µM) 肽 肽濃度(μM)
TRKA 5 415 P22 3
7) 激酶反應並停止 在28℃下培養指定的時間。 加入25μl終止緩衝液以終止反應。
5. Caliper讀數 收集Caliper數據。
6. 曲線擬合 1) 從Caliper程序中複製轉換數據。 2) 將轉換值轉換為抑制值。 抑制率＝(最大值-轉換值)/(最大值-最小值)*100 “最大值” 為DMSO對照值；“最小值” 為無激酶對照孔值。 3) 使用XLFit excel插件版本5.4.0.8中的數據擬合來獲得IC 50值。 方程是：Y=最小抑制率+ (最大抑制率-最小抑制率) / (1+(IC 50/X)^斜率)。
試驗數據如表18所示：
[表18]
樣品 Trk A激酶 IC 50(nM)
BPI-125 1.1
實施例13  BPI-125對Ba/F3-TPM3-NTRK1、Ba/F3- ETV6-NTRK3和Ba/F3-TPM3-NTRK1 G595R細胞增殖抑制試驗
1.細胞培養 細胞系：具有TPM3-NTRK或ETV6-NTRK3融合突變基因穩定表達的Ba/F3細胞命名為Ba/F3-TPM3-NTRK1和Ba/F3- ETV6-NTRK3。 A．培養基 RPMI 1640和10% FBS和1% PS和2 ug/mL嘌呤黴素。 B.細胞復甦 a）預先在37℃水浴中預熱培養基。 b）從液氮罐中取出凍存管，迅速將其放入37℃的水浴中，並在1分鐘內完全融化。 c）將細胞懸液轉移至裝有8 mL培養基的15 mL離心管中，以1000 rpm離心5分鐘。 d）棄去上清液，將細胞重懸於1 mL培養基中，轉移至裝有15 mL培養基的75 cm 2燒瓶中，在37℃，5%CO 2的培養箱中培養細胞。 C. 細胞傳代 a）預先在37℃水浴中預熱培養基。 b）將細胞收集到15 mL離心管中，以1000 rpm離心5分鐘。棄去上清液，計數，使細胞密度達到1.49x10 4細胞/ mL，然後將其置於37℃，5%CO 2的培養箱中。
2.BPI-125的製備 a）將BPI-125 (20 mM儲備溶液)以100%DMSO稀釋至60μM作為起始濃度，然後以"9+0"濃度進行3倍系列稀釋。在96孔稀釋板中(Thermo，Cat. No. 249944)； b）用培養基將BPI-125溶液稀釋1:20倍以製備10倍的工作溶液；
3.細胞鋪板 a）取處於對數生長期的細胞，以1000 rpm離心5分鐘，然後用培養基重懸細胞，然後計數細胞； b）將細胞以2000個細胞/孔的密度接種到96孔細胞培養板上；
4.BPI-125處理 a）將第2步製備的BPI-125溶液以每孔15μL的量添加到細胞板中，終濃度為300、100、33.33、11.11、3.70、1.23、0.41、0.14、0.05和0 nM，DMSO終濃度為0.5%。空白對照孔是培養基（0.5%DMSO）； c）將細胞在培養箱中再培養72小時。
5.檢測 a）移開96孔細胞培養板，并添加50μl CTG試劑(CellTiter Glo試劑盒，promega，Cat # G7573)。 b）將板搖動2分鐘，然後在室溫下冷卻30分鐘。 c）使用PerkinElmer讀取器讀取發光訊號值。
實驗數據分析 用GraphPad Prism 6.0軟件分析數據，得到BPI-125活性的擬合曲線。 根據非線性回歸方程擬合BPI-125  IC 50： 方程是：Y=最小抑制率+ (最大抑制率-最小抑制率) / (1+(IC 50/X)^斜率)。 X：化合物濃度的對數；  Y：發光值。
試驗數據如表19所示：
[表19]
樣品 TPM3-NTRK1 IC 50(nM) ETV6-NTRK3 IC 50(nM) NTRK1-G595R IC 50(nM)
LOXO-101 - - 3073.1
BPI-125 1.38 2.21 46.6
由表19可以看出，BPI-125不但對Ba/F3-TPM3-NTRK1和Ba/F3- ETV6-NTRK3細胞具有極強的抑制能力，對Ba/F3-TPM3-NTRK1 G595R突變型細胞也可以起到非常強的抑制作用。
無。
圖1：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型C的X射線粉末繞射圖。
圖2：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型C的差示掃描量熱圖譜。
圖3：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型C的熱重分析圖譜。
圖4：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型C的 1H-NMR圖譜。
圖5：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型C的DVS圖譜。
圖6：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型A的X射線粉末繞射圖。
圖7：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型A的差示掃描量熱圖譜。
圖8：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型A的熱重分析圖譜。
圖9：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型A的 1H-NMR圖譜。
圖10：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型A的DVS圖譜。
圖11：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型B的X射線粉末繞射圖。
圖12：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型B的差示掃描量熱圖譜。
圖13：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型B的熱重分析圖譜。
圖14：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型B的 1H-NMR圖譜。
圖15：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型D的X射線粉末繞射圖。
圖16：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型D的差示掃描量熱圖譜。
圖17：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型D的熱重分析圖譜。
圖18：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型D的 1H-NMR圖譜。
圖19：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型E的X射線粉末繞射圖。
圖20：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型E的差示掃描量熱圖譜。
圖21：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型E的熱重分析圖譜。
圖22：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型E的 1H-NMR圖譜。
圖23：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型F的X射線粉末繞射圖。
圖24：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型F的差示掃描量熱圖譜。
圖25：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型F的熱重分析圖譜。
圖26：Trk抑制劑BPI-125的磷酸鹽晶型F的1H-NMR圖譜。
Figure 110121091-A0101-11-0001-2

Claims (32)

  1. 一種結構式I所示化合物的鹽型，
    Figure 03_image001
    結構式 I 其中，所述鹽型選自磷酸鹽、L-酒石酸鹽、L-蘋果酸鹽、L-乳酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、己二酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、乳清酸鹽、氫溴酸鹽、煙酸鹽、鹽酸鹽、乙酸鹽或樟腦酸鹽。
  2. 如請求項1所述之結構式I所示化合物的鹽型，其中，所述鹽型為晶型。
  3. 如請求項1或2所述之結構式I所示化合物的鹽型，其中，所述鹽型為磷酸鹽。
  4. 如請求項1至3所述之結構式I所示化合物的鹽型，其中，所述磷酸鹽為磷酸鹽晶型C，其X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.4°±0.2°，11.7°±0.2°，21.5°±0.2°的特徵峰。
  5. 如請求項1至4所述之結構式I所示化合物的鹽型，其中，所述磷酸鹽為磷酸鹽晶型C，其X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.4°±0.2°，11.7°±0.2°，15.8°±0.2°，17.8°±0.2°，21.5°±0.2°的特徵峰。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之結構式I所示化合物的鹽型，其中，所述磷酸鹽為磷酸鹽晶型C，其X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.4°±0.2°，8.9°±0.2°，10.7°±0.2°，11.7°±0.2°，15.8°±0.2°，17.8°±0.2°，21.5°±0.2°，23.4°±0.2°，25.2°±0.2°的特徵峰。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之結構式I所示化合物的鹽型，其中，所述磷酸鹽為磷酸鹽晶型C，其X射線粉末繞射圖基本上如表1所示。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之結構式I所示化合物的鹽型，其中，所述磷酸鹽為磷酸鹽晶型C，其X射線粉末繞射圖基本上如圖1所示。
  9. 如請求項1至3中任一項所述之結構式I所示化合物的鹽型，其中，所述磷酸鹽為磷酸鹽晶型A，其X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.1°±0.2°，8.9°±0.2°，11.5°±0.2°，15.4°±0.2°，17.9°±0.2°的特徵峰。
  10. 如請求項1至3或9所述之結構式I所示化合物的鹽型，其中，所述磷酸鹽為磷酸鹽晶型A，其X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.1°±0.2°，8.9°±0.2°，11.5°±0.2°，15.4°±0.2°，17.9°±0.2°，20.5°±0.2°，26.7°±0.2°的特徵峰。
  11. 如請求項1至3或9至10所述之結構式I所示化合物的鹽型，其中，所述磷酸鹽為磷酸鹽晶型A，其X射線粉末繞射圖基本上如圖6所示。
  12. 如請求項1至3所述之結構式I所示化合物的鹽型，其中，所述磷酸鹽為磷酸鹽晶型B，其X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.0°±0.2°，13.3°±0.2°，15.3°±0.2°，17.7°±0.2°，20.1°±0.2°的特徵峰。
  13. 如請求項1至3或12所述之結構式I所示化合物的鹽型，其中，所述磷酸鹽為磷酸鹽晶型B，其X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.0°±0.2°，8.8°±0.2°，10.0°±0.2°，13.3°±0.2°，15.3°±0.2°，17.7°±0.2°，19.6°±0.2°，20.1°±0.2°21.7°±0.2°，22.1°±0.2°，25.6°±0.2°的特徵峰。
  14. 如請求項1至3或12至13所述之結構式I所示化合物的鹽型，其中，所述磷酸鹽為磷酸鹽晶型B，其X射線粉末繞射圖基本上如圖11所示。
  15. 如請求項1至3所述之結構式I所示化合物的鹽型，其中，所述磷酸鹽為磷酸鹽晶型D，其X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為4.8°±0.2°，10.4°±0.2°，15.8°±0.2°，20.4°±0.2°，24.3°±0.2°的特徵峰。
  16. 如請求項1至3或15所述之結構式I所示化合物的鹽型，其中，所述磷酸鹽為磷酸鹽晶型D，其X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為4.8°±0.2°，10.4°±0.2°，12.5°±0.2°，15.4°±0.2°，15.8°±0.2°，19.3°±0.2°，20.4°±0.2°，23.2°±0.2°，23.4°±0.2°，24.3°±0.2°，30.2°±0.2°的特徵峰。
  17. 如請求項1至3或15至16所述之結構式I所示化合物的鹽型，其中，所述磷酸鹽晶型D的X射線粉末繞射圖基本上如圖15所示。
  18. 如請求項1至3所述之結構式I所示化合物的鹽型，其中，所述磷酸鹽為磷酸鹽晶型E，其X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為4.7°±0.2°，15.2°±0.2°，15.8°±0.2°，18.8°±0.2°，20.3°±0.2°，24.3°±0.2°的特徵峰。
  19. 如請求項1至3或18所述之結構式I所示化合物的鹽型，其中，所述磷酸鹽為磷酸鹽晶型E，其X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為4.7°±0.2°，10.4°±0.2°，11.3°±0.2°，15.2°±0.2°，15.8°±0.2°，18.8°±0.2°，20.3°±0.2°，23.4°±0.2°，24.3°±0.2°的特徵峰。
  20. 如請求項1至3或18至19所述之結構式I所示化合物的鹽型，其中，所述磷酸鹽為磷酸鹽晶型E，其X射線粉末繞射圖基本上如圖19所示。
  21. 如請求項1至3所述之結構式I所示化合物的鹽型，其中，所述磷酸鹽為磷酸鹽晶型F，其X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.0°±0.2°，8.6°±0.2°，13.3°±0.2°，17.6°±0.2°，20.2°±0.2°，24.3°±0.2°的特徵峰。
  22. 如請求項1至3或21所述之結構式I所示化合物的鹽型，其中，所述磷酸鹽為磷酸鹽晶型F，其X射線粉末繞射圖具有繞射角2θ為5.0°±0.2°，8.6°±0.2°，13.3°±0.2°，15.3°±0.2°，17.6°±0.2°，20.2°±0.2°，24.3°±0.2°的特徵峰。
  23. 如請求項1至3或21至22所述之結構式I所示化合物的鹽型，其中，所述磷酸鹽為磷酸鹽晶型F，其X射線粉末繞射圖基本上如圖23所示。
  24. 一種結構式I所示化合物的磷酸鹽晶型C的製備方法，其包括以下步驟： 1） 反應容器中加入結構式I所示化合物、四氫呋喃和水，攪拌升溫至50度； 2） 溶清後熱濾，濾液中滴加磷酸溶液，室溫攪拌； 3） 過濾、濾餅用四氫呋喃和水混合溶劑打漿，抽濾，淋洗；及 4） 濾餅真空乾燥。
  25. 一種藥物組合物，其含有治療有效量的請求項1至23中任一項所述之鹽型；和藥學上可接受的輔料，輔助劑和/或載體。
  26. 如如請求項25所述之藥物組合物，其中，所述組合物用於口服給藥。
  27. 一種如請求項1至23中任一項所述之鹽型或如請求項25或26所述之藥物組合物在製備藥物中的應用，其中，所述藥物用於治療由Trk介導的疾病。
  28. 如如請求項27所述之應用，其中，由Trk介導的所述疾病為癌症。
  29. 如如請求項28所述之應用，其中，所述Trk包括野生型TrkA、TrkB、TrkC或TrkA G595R、TrkA G667C、TrkA A608D、TrkA F589L或TrkC G623R。
  30. 如如請求項28所述之應用，其中，所述癌症選自唾液腺的乳腺類似分泌癌、嬰兒纖維肉瘤、斯皮茨瘤、結腸癌、胃癌、甲狀腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、腦癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
  31. 如請求項27至30中任一項所述之應用，其中，向治療對象施用治療有效量的如請求項1至23中任一項所述之鹽型或如請求項25或26所述之藥物組合物。
  32. 如如請求項31所述之應用，其中，所述治療對象為人類。
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