JP2020510089A - キナーゼ阻害剤としてのピロロトリアジン誘導体 - Google Patents

キナーゼ阻害剤としてのピロロトリアジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2020510089A
JP2020510089A JP2019571195A JP2019571195A JP2020510089A JP 2020510089 A JP2020510089 A JP 2020510089A JP 2019571195 A JP2019571195 A JP 2019571195A JP 2019571195 A JP2019571195 A JP 2019571195A JP 2020510089 A JP2020510089 A JP 2020510089A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyrrolo
acrylamide
triazin
yloxy
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2019571195A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6864124B2 (ja
Inventor
キム，インウ
ユ，ジャキョン
キム，ジドク
チョン，ソンア
イ，ジュンヒ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daewoong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JP2020510089A publication Critical patent/JP2020510089A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6864124B2 publication Critical patent/JP6864124B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

本発明は、下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関し、本発明に係る化合物は、キナーゼ阻害作用が有益な疾患の予防または治療に有用に使用することができる。[化学式１]上記化学式１中、Ｘ、Ａ、およびＲ１〜Ｒ３は、明細書で定義した通りである。

Description

本発明は、キナーゼ阻害能を有するピロロトリアジン誘導体、その製造方法、およびその用途に関する。
タンパク質キナーゼ（ｋｉｎａｓｅ）は、他のタンパク質の特定残基のリン酸化を触媒する酵素であって、細胞外シグナルを核に伝達（ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）するシグナル伝達経路において核心的な役割を果たし、生体内の様々な疾患に関与する。炎症性疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、増殖性疾患または過剰増殖性疾患、および／または免疫介在性疾患（ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ）の発病にあたって、Ｔ細胞（またはＴリンパ球）およびＢ細胞（またはＢリンパ球）が核心的な役割を果たすという様々な証拠がある。
ヤヌスキナーゼ（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ、以下、‘ＪＡＫ’という）は、リンパ造血系で細胞機能を調節するにあたって、中枢的役割を果たす細胞内タンパク質チロシンキナーゼである。サイトカインは、炎症と免疫、および正常的な細胞機能を調節するのに重要な役割を果たすことが知られており、ＪＡＫは、チロシンリン酸化反応によりＳＴＡＴ（Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ、シグナル伝達兼転写活性化因子）タンパク質を活性化させてサイトカインに速やかにシグナル伝達経路を提供する。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達が、アレルギー、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植拒絶反応、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症など）、固形癌、血液癌（例えば、白血病、リンパ腫など）に関連していることが知られている。
ＪＡＫファミリーは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２の４種類に区分される。ＪＡＫファミリーのメンバーは、互いにペアになって互いに異なるサイトカインのシグナル伝達を媒介する。造血成長因子シグナル伝達に関連するＪＡＫ２およびＪＡＫ１を含み、ＪＡＫ２と組み合わせるＴＹＫ２は、インターフェロンのシグナル伝達に重要で、宿主の耐性に寄与する。ＪＡＫ２は、特に造血成長因子シグナルに関与して過度な阻害時に貧血（ａｎｅｍｉａ）、血小板減少症（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）、白血球減少症（ｌｅｕｃｏｐｅｎｉａ）を誘発させることができる。
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２は発現が均一に分布して発見されるのに対し、ＪＡＫ３の発現はリンパ細胞に制限され、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１受容体の構成体である共通ガンマ鎖（ｃｏｍｍｏｎ ｇａｍｍａ ｃｈａｉｎ）のシグナル伝達、特にＩＬ−２ファミリーの一般的なγ鎖と関連している。サイトカインが結合するやいなや受容体は近くに隣接したＪＡＫ３を運び、これはβ鎖のＣ末端の自己リン酸化（ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）を誘発する。結果的に、これは核にシグナルを再転送する重要な段階であるＳＴＡＴタンパク質の活性化を誘発する。ＪＡＫ３は、このような過程を通して多様なサイトカインのシグナル経路を統制することになる。これは、ＪＡＫ３を免疫抑制のための魅力的な標的に作る。
Ｂ細胞は、自己免疫および／または炎症性疾患の発病にあたり、核心的な役割を果たす。Ｂ細胞を減少させるタンパク質系治療剤、例えばリツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）は、自己抗体−誘導された炎症性疾患、例えば関節リウマチに効果的である。したがって、Ｂ細胞活性化に役割を果たすタンパク質キナーゼ抑制剤は、Ｂ細胞−媒介される疾患の病症、例えば、自己抗体産生に対する有用な治療剤である。
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を介したシグナル伝達は、増殖および成熟する抗体産生細胞への分化を含む多様なＢ細胞反応を制御する。ＢＣＲは、Ｂ細胞活性に対する核心調節要素であり、異常なシグナル伝達は、多数の自己免疫および／または炎症性疾患を引き起こす病原性自己抗体の形成および脱調節されたＢ細胞増殖を引き起こすことができる。
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ、以下、‘ＢＴＫ’という）は、Ｂ−細胞発生、活性化、シグナル化および生存の核心調節者である。ＢＴＫは、多様な細胞外リガンドをこれら細胞表面受容体に結合させることによって開始されたシグナル伝達経路に参加する。Ｂ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）の結紮に続き、タンパク質チロシンキナーゼＬｙｎおよびＳｙｋの一致した作用によるＢＴＫの活性がホスホリパーゼＣ−γ２媒介のカルシウムの可動化の誘導のために要求される。したがって、ＢＴＫの抑制は、Ｂ−細胞媒介疾患の発病過程を遮断するのに有用な治療的接近であり得る。
前記のように、ヤヌスキナーゼおよびＴＥＣ系キナーゼは、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過剰増殖性疾患、および免疫介在性疾患の発病に関与するＴ−細胞および／またはＢ−細胞の活性化に重要な役割を果たしているので、これらを効果的に抑制する物質の開発は関連治療剤として有用である。治療および予防可能な疾患としては、具体的には、癌、移植拒絶反応、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、喘息、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、Ｉ型糖尿病、糖尿病の合併症、潰瘍性大膓炎、クローン病、自己免疫甲状腺障害、全身性脱毛、シェーグレン症候群などがある。
現在、ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤として、ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）社のトファシチニブ（ｔａｓｏｃｉｔｉｎｉｂ、ＣＰ−６９０５５０）が関節リウマチに対して承認され、市販されている。また、ＢＴＫキナーゼ阻害剤として、ファーマサイクリクス（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）社のイブルチニブ（ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、ＰＣＩ−３２７６５）が臨床の段階にあるが、臨床で深刻な皮膚発疹および下痢などの副作用が報告されている。したがって、より安定的かつ効果的にＪＡＫおよび／またはＢＴＫを阻害する物質の開発が要求される状況にある（Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００９ Ｊｕｎ ５（６）３１７−２４；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．２０１４ Ａｕｇ ２３（８）１０６７−７７；Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ２０１４ Ａｕｇ １９（８）１２００−４；ＷＯ ２００２／０９６９０９；ＷＯ ２０１０−００９３４２参照）。
そこで、本発明は、キナーゼ阻害剤として優れた阻害能を有する新規なピロロトリアジン誘導体を確認して発明を完成した。
本発明は、キナーゼ阻害能を有するピロロトリアジン誘導体、およびその製造方法を提供する。
また、本発明は、前記ピロロトリアジン誘導体を有効性分として含む薬学的組成物を提供する。
前記課題を解決するために、本発明は、下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
[化学式１]
上記化学式１中、
Ｘは、Ｏ、またはＮＨであり、
Ａは、２価の炭素数６−１０の芳香族環、またはＮ、Ｏ、およびＳで構成される群からそれぞれ独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む２価の炭素数２−１０のヘテロ芳香族環であり、
Ｒ１は、水素；非置換または炭素数１−４のアルコキシ、Ｎ（炭素数１−４のアルキル）２、シアノ、および（炭素数１−４のアルキル）−ＮＨＣＯから構成された群から選択されるいずれか一つの置換基で置換された炭素数１−４のアルキル；炭素数１−４のアルコキシ；炭素数１−４のハロアルキル；炭素数３−６のシクロアルキル；Ｎ（炭素数１−４のアルキル）２；ベンゾイル；非置換または１個または２個の炭素数１−４のアルキルで置換されたピラゾリル；または
であり、
ここで、Ｙ１は、ＮＨ、Ｎ（炭素数１−４のアルキル）、またはＯであり；Ｙ２は、ＣＨ、またはＮであり；Ｌは、結合、炭素数１−４のアルキレン、またはＣＯであり、
Ｒ２は、水素、炭素数１−４のアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ３は、ハロゲンまたはシアノで置換された炭素数１−４のアルキル；非置換またはハロゲンで置換された炭素数２−４のアルケニル；または炭素数２−４のアルキニルである。
好ましくは、Ａは、ベンゼン、ベンゾチアゾル、イソチアゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピリジン、ピロール、チアゾール、チオフェン、および４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ[１，５−ａ]ピラジンで構成される群から選択されるいずれか一つの２価の環である。
好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、シアノメチル、メチルアミノカルボニルメチル、メトキシ、ジフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２、２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、ベンゾイル、または３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルである。
好ましくは、Ｒ１は、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、モルホリノ、２−モルホリノエチル、またはモルホリン−４−カルボニルである。
好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル、クロロ、またはフルオロである。
好ましくは、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｃｌ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃｌ、または−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３である。
上記化学式１で表される化合物の代表的な例は、下記の通りである：
１）Ｎ−（３−（２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド、
２）Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
３）Ｎ−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
４）Ｎ−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
５）Ｎ−（３−（２−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
６）Ｎ−（３−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
７）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
８）Ｎ−（３−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド、
９）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
１０）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
１１）Ｎ−（３−（２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
１２）Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド、
１３）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
１４）Ｎ−（３−（２−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド、
１５）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
１６）Ｎ−（３−（２−（４−イソプロピルフェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
１７）Ｎ−（３−（２−（４−メトキシフェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
１８）Ｎ−（３−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
１９）Ｎ−（３−（２−（チオフェン−３−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
２０）Ｎ−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
２１）Ｎ−（３−（２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
２２）Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
２３）Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
２４）Ｎ−（３−（２−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ[１，５−ａ]ピラジン−２−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
２５）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
２６）Ｎ−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド、
２７）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
２８）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（４−メトキシフェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
２９）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
３０）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（チオフェン−３−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
３１）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
３２）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
３３）Ｎ−（３−（２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド、
３４）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
３５）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
３６）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
３７）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
３８）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
３９）Ｎ−（３−（（２−（（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド、
４０）Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
４１）２−クロロ−Ｎ−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アセトアミド、
４２）２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アセトアミド、
４３）２−クロロ−Ｎ−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル）アセトアミド、
４４）（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル）ブタ−２−エンアミド、
４５）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（イソキサゾル−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
４６）Ｎ−（４−クロロ−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
４７）Ｎ−（５−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド、
４８）Ｎ−（５−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド、および
４９）Ｎ−（３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル）ペント−２−インアミド。
また、本発明の化合物は、塩、特に薬学的に許容可能な塩の形態で存在可能である。塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩のように、当業界で通常使用される塩を制限なしに使用することができる。本発明での用語“薬学的に許容可能な塩”とは、患者に比較的に非毒性で無害の有効作用を有する濃度であり、該塩に起因した副作用が化学式１で表される化合物の有益な効能を低下させない前記化合物の任意のすべての有機または無機付加塩を意味する。
無機酸または有機酸を使用して通常の方法で薬学的に許容可能な塩を得ることができる。例えば、上記化学式１で表される化合物を水混和性有機溶媒、例えば、アセトン、メタノール、エタノール、またはアセトニトリルに溶解させ、有機酸または無機酸を加えて沈殿した結晶をろ過して製造、乾燥させて薬学的に許容可能な塩を得ることができる。または酸が付加した反応混合物で溶媒や過剰の酸を減圧して、残渣を乾燥させて製造したり、または他の有機溶媒を加えて析出した塩をろ過して製造することができる。このとき、望ましい塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルピン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、タルタル酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはトルエンスルホン酸などから誘導された塩が挙げられる。
薬学的に許容可能でない、化学式１で表される化合物の塩または溶媒和物は、化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物の製造において中間体として用いることができる。
本発明の上記化学式１で表される化合物は、その薬学的に許容可能な塩だけでなく、これから製造できる、可能な溶媒和物および水和物を全て含み、可能なすべての立体異性体も含む。上記化学式１で表される化合物の溶媒和物、水和物および立体異性体は、通常の方法を用いて、化学式１で表される化合物から製造して使用することができる。
また、本発明に係る化学式１で表される化合物は、結晶形態または非結晶形態で製造され、化学式１で表される化合物が結晶形態で製造される場合、任意に水和または溶媒和される。本発明では、化学式１で表される化合物の化学量論的水和物だけでなく、多様な量の水を含有する化合物が含まれる。本発明に係る化学式１で表される化合物の溶媒和物は、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の全てを含む。
さらに、本発明は、一例として、下記反応式１を介して上記化学式１で表される化合物を製造できる。
[反応式１]
（前記反応式１中、Ｘ、ＡおよびＲ１〜Ｒ３は、先に定義した通りであり、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立してハロゲンであり、Ｙは、ハロゲン、またはＯＨである。）
前記段階ｉは、化学式１−１または１−１０で表示される化合物を化学式１−２で表される化合物（Ｙ＝Ｃｌ）と反応させて化学式１−３でまたは化学式１で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、トリエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウムの条件下で行うことが好ましい。また、前記反応温度は−２０℃〜０℃が好ましく、前記反応時間は３０分〜２４時間が好ましい。また、前記反応の溶媒としては、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランと水の混合液が好ましい。
一方、前記段階ｉは、化学式１−２のＹ＝Ｃｌの代わりにＹ＝ＯＨで反応させることができる。この場合、ジイソプロピルエチルアミン、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｏ−ＨＡＴＵ）条件下で常温で２４時間反応させることが好ましく、前記反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドが好ましい。
前記段階ｉｉは、化学式１−４で表される化合物を化学式１−３または１−６で表される化合物と反応させて化学式１−５または１−７で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、塩基存在下で行うことが好ましい。また、前記反応温度は、常温または４０〜６０℃が望ましい。また、前記反応時間は、１時間〜６時間反応させることが望ましい。前記反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、またはトルエンが望ましい。また、前記塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジイソプロピルアミン、または水素化ナトリウムが望ましい。
前記段階ｉｉｉは、化学式１−５または１−７で表される化合物を化学式１−８で表される化合物と反応させて化学式１または１−９で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、または[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロリド（（Ｐｄ（Ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）であるパラジウム触媒下で塩基条件下で行うことが好ましい。前記反応温度は、５０℃〜１５０℃が望ましい。また、前記反応溶媒としては、１，４−ジオキサン、トルエン、ｔ−ブタノールまたはジメチルホルムアミドが望ましい。また、前記塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、または燐酸カリウムなどの無機アルカリであることが望ましい。
前記段階ivは、化学式１−９で表される化合物を還元させて化学式１−１０で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、錫の存在下でアンモニウムクロリドと１，４−ジオキサンと水混合液で行うことが好ましい。また、前記反応温度は０℃〜常温であることが望ましい。また、前記反応時間は、３０分〜３時間であることが望ましい。また、前記反応は、１０％パラジウム／カーボン存在下でメタノールを使用するか、または塩酸やエタノールで金属（鉄）または金属塩（塩化第一錫）を使用して行うことができる。
また、本発明は、上記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または異性体を有効性分として含むキナーゼ阻害作用が有益な疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
この時、前記キナーゼ阻害作用が有益な疾患は、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌、または腫瘍などを含む。
本発明での用語“予防”は、本発明の組成物の投与で前記疾患の発生、拡散および再発を抑制または遅延させるすべての行為を意味し、本発明での用語“治療”は、本発明の組成物の投与で前記疾患の症状が好転または有益に変わる全ての行為を意味する。
本発明に係る薬学的組成物は、標準薬学的実施により経口または非経口投与形態に剤形化することができる。これらの剤形は、有効成分のほか、薬学的に許容可能な担体、補助剤、または稀釈液などの添加物を含有することができる。
適当な担体としては、例えば、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性オイル、およびイソプロピルミリステートなどがあり、稀釈液としては、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。また、本発明の化合物は、注射溶液の製造に通常使用されるオイル、プロピレングリコール、または他の溶媒に溶解させることができる。さらに、局所作用のために、本発明の化合物を軟膏やクリームに剤形化することができる。
本発明に係る化合物の薬学的投与形態は、これらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の形態にも用いることができ、また、単独でまたは他の薬学的活性化合物と結合だけでなく、適当な組み合わせで用いることができる。
本発明に係る化合物は、通常の生理食塩水、５％デキストロースなどの水溶性溶媒、または合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコールなどの非水溶性溶媒に化合物を溶解、懸濁、または乳化させることで注射剤として剤形化することができる。本発明の剤形は、溶解剤、等張化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃａｇｅｎｔｓ）、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤および防腐剤などの通常の添加剤を含むことができる。
本発明に係る化合物の好ましい投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路および期間に応じて異なるが、当業者によって適宜選択可能である。しかし、望ましい効果のために、本発明に係る化合物を、１日０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）で投与するのが良い。投与は、１日１回または分割して、経口または非経口的経路を通して投与される。投与方法により、組成物は、本発明に係る化合物を０．００１〜９９重量％、好ましくは０．０１〜６０重量％含有することができる。
本発明の薬学的組成物は、ネズミ、ハツカネズミ、家畜、および人間などをはじめとする哺乳動物に多様な経路で投与される。投与のすべての方式は予想可能であるが、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜、または脳血管（ｉｎｔｒａｃｅｒｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射によって投与される。
本発明の化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または異性体は、キナーゼ阻害作用が有益な疾患の予防または治療に有用に使用可能である。
以下、下記の実施例によって本発明をより詳細に説明する。但し、下記の実施例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらにのみ限定されるものではない。
実施例１：Ｎ−（３−（２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミドの製造
段階１）Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アクリルアミドの製造
５−アミノ−２−フルオロフェノール（１，０００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）と重炭酸ナトリウム（７１２．０ｍｇ、１．５ｅｑ）をＴＨＦ／蒸留水（１５．０ｍＬ／３．０ｍＬ）に溶解した後、アクリロイルクロリド（７１２．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を加えた。反応液を室温で２４時間攪拌した後、反応を終了した。ジクロロメタンを加えた後、アンモニウムクロライド水溶液を加えて抽出した後、無水硫酸ナトリウム（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）で精製して、Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アクリルアミド（１，１３５．０ｍｇ、７９．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０−７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．４４−６．３３（ｍ、２Ｈ）、５．７７−５．７５（ｍ、１Ｈ）
段階２）Ｎ−（３−（（２−クロロピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミドの製造
Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アクリルアミド（５０５．９ｍｇ、１．１ｅｑ）と２，４−ジクロロピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン（５００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．０ｍＬに溶解した後、Ｋ２ＣＯ３（３８５．９ｍｇ、１．１ｅｑ）を加えた。反応液を５０℃で２時間攪拌した後、室温に冷却した。ジクロロメタンを加えた後、蒸留水を加えて抽出した後、無水硫酸ナトリウム（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）で精製して、Ｎ−（３−（（２−クロロピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド（６４０．０ｍｇ、７２．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９２−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．１４−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９６−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ）
段階３）Ｎ−（３−（２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミドの製造
Ｎ−（３−（（２−クロロピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド（３０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）と１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１１．１ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン１．０ｍＬに溶かした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．０ｍｇ、０．０５ｅｑ）、Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ（５．２ｍｇ、０．１ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（５８．６ｍｇ、２．０ｅｑ）を加えた後、Ｎ２ ｇａｓを３０分間パージした。反応液をＭｉｃｒｏｗａｖｅ（１５０℃、３０分、Ｎｏｒｍａｌ）で反応させた。反応液をろ過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）で精製して、Ｎ−（３−（２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド（３．５ｍｇ、９．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８０−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．４４−６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ）、３．５３−３．５０（ｍ、１Ｈ）、１．００−０．９９（ｍ、４Ｈ）
実施例２：Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを使用し、５−アミノ−２−フルオロフェノールの代わりに５−アミノ−フェノールを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物１２．８ｍｇ（収率２８．６％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．８４−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．６２−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．４６−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７９−５．７７（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．６４−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）
実施例３：Ｎ−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、５−アミノ−２−フルオロフェノールの代わりに５−アミノ−フェノールを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物３．７ｍｇ（収率１０．３％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０４−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．６３−６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．４５−６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．７９−５．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）
実施例４：Ｎ−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、５−アミノ−２−フルオロフェノールの代わりに５−アミノ−フェノールを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物４．１ｍｇ（収率１０．１％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．６４−６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．４５−６．３４（ｍ、２Ｈ）、６．２１−５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）、４．４３（ｔｄ、２Ｈ）
実施例５：Ｎ−（３−（２−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で５−アミノ−２−フルオロフェノールの代わりに５−アミノ−フェノールを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、中間体Ｎ−（３−（（２−クロロピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドを製造した。
Ｎ−（３−（（２−クロロピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をｔ−ブタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ／０．６ｍＬ）に溶解した。３−メチルイソチアゾール−５−アミン（１６．３ｍｇ、０．９ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．３ｍｇ、０．０５ｅｑ）、Ｘｐｈｏｓ（７．６ｍｇ、０．１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（４８．３ｍｇ、２．２ｅｑ）を加えた後、Ｎ２ ｇａｓを３０分間パージした。反応液を１５０℃で１６時間攪拌して反応を終了し、反応液を減圧濃縮した。エチルアセテートと蒸留水を加えて抽出した後、無水硫酸ナトリウム（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）で精製して、Ｎ−（３−（２−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（３．５ｍｇ、６．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７５−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．０６−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．４５−６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）
実施例６：Ｎ−（３−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、５−アミノ−２−フルオロフェノールの代わりに５−アミノ−フェノールを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物７．３ｍｇ（収率１９．７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．０４−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．６３−６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．４５−６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．７９−５．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．０４（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ）
実施例７：Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例５で５−アミノ−フェノールの代わりに５−アミノ−２−フルオロフェノールを使用したことを除いては、前記実施例５と同様の方法で、表題化合物３．６ｍｇ（収率６．５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．０３−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．４４−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７９−５．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）
実施例８：Ｎ−（３−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物４．９ｍｇ（収率１３．３％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８０−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、６．８９−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．６６−６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．４０−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．８０−５．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ）
実施例９：Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物９．６ｍｇ（収率２０．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７６−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、６．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、６．４２−６．３５（ｍ、３Ｈ）、５．８９−５．８８（ｍ、１Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）
実施例１０：Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物２．０ｍｇ（収率５．１％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７９−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、６．６６−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．４６−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、２Ｈ）、２．０３−２．０２（ｍ、６Ｈ）
実施例１１：Ｎ−（３−（２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で５−アミノ−２−フルオロフェノールの代わりに５−アミノ−フェノールを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物７．８ｍｇ（収率１５．３％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ）、６．４５−６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．５０−３．４９（ｍ、１Ｈ）、０．９９−０．９７（ｍ、４Ｈ）
実施例１２：Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりにＮ１，Ｎ１−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物５．３ｍｇ（収率１３．６％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６０−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、６．８７−６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．６４−６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、６Ｈ）
実施例１３：Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−フェノキシアニリンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物９．２ｍｇ（収率２１．２％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８１−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、６．９１−６．８６（ｍ、５Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０−６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）
実施例１４：Ｎ−（３−（２−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物８．６ｍｇ（収率２１．４％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、７．８６−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、１Ｈ）、６．４１−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）
実施例１５：Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１の段階３で以下の工程を行ったことを除いては、前記実施例１と同様の方法を行った。
Ｎ−（３−（（２−クロロピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド（２０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）とピリジン−３−アミン（９．６ｍｇ、１．７ｅｑ）を１，４−ジオキサン２．０ｍＬに溶かした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．２ｍｇ、０．０９ｅｑ）、ＢＩＮＡＰ（６．４ｍｇ、０．２ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（５０．９ｍｇ、２．６ｅｑ）を加えた後、反応液を還流しながら２４時間反応させた。エチルアセテートを加えた後、蒸留水を加えて抽出し、無水硫酸ナトリウム（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）で精製して、Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（３．０ｍｇ、１２．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２０−８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．０７−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．９６−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．７４−６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ）
実施例１６：Ｎ−（３−（２−（４−イソプロピルフェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−イソプロピルアニリンを使用し、５−アミノ−２−フルオロフェノールの代わりに５−アミノ−フェノールを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物６．２ｍｇ（収率１５．７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７１−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ）、６．６５−６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．４６−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）、２．８５−２．７９（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、６Ｈ）
実施例１７：Ｎ−（３−（２−（４−メトキシフェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−メトキシアニリンを使用し、５−アミノ−２−フルオロフェノールの代わりに５−アミノ−フェノールを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物３．５ｍｇ（収率２４．８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、６．６２−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．４６−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）
実施例１８：Ｎ−（３−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノンを使用し、５−アミノ−２−フルオロフェノールの代わりに５−アミノ−フェノールを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物４．０ｍｇ（収率８．７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７２−７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、１Ｈ）、６．７０−６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．４６−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．６７−３．３４（ｍ、８Ｈ）
実施例１９：Ｎ−（３−（２−（チオフェン−３−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりにチオフェン−３−アミンを使用し、５−アミノ−２−フルオロフェノールの代わりに５−アミノ−フェノールを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物７．８ｍｇ（収率２１．７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．４６−６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）
実施例２０：Ｎ−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを使用し、５−アミノ−２−フルオロフェノールの代わりに５−アミノ−フェノールを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物８．６ｍｇ（収率２４．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ）、６．８７−６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．６５−６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．４５−６．３４（ｍ、３Ｈ）、５．７７（ｄｄ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）
実施例２１：Ｎ−（３−（２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−（（ジメチルアミノ）メチル）アニリンを使用し、５−アミノ−２−フルオロフェノールの代わりに５−アミノ−フェノールを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物４．３ｍｇ（収率１０．５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７２−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．５６−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４６−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、６Ｈ）
実施例２２：Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−モルホリノアニリンを使用し、５−アミノ−２−フルオロフェノールの代わりに５−アミノ−フェノールを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物３．９ｍｇ（収率９．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６９（ｔ、１Ｈ）、７．５９−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ）、６．８８−６．８４（ｍ、３Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ）、６．４３−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、４Ｈ）、３．０４（ｔ、４Ｈ）
実施例２３：Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン代わりにＮ１，Ｎ１−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミンを使用し、５−アミノ−２−フルオロフェノールの代わりに５−アミノ−フェノールを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物１．８ｍｇ（収率４．６％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６９（ｔ、１Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、６．４６−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、６Ｈ）
実施例２４：Ｎ−（３−（２−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ[１，５−ａ]ピラジン−２−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ[１，５−ａ]ピラジン−２−アミンを使用し、５−アミノ−２−フルオロフェノールの代わりに５−アミノ−フェノールを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物６．７ｍｇ（収率１６．３％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６８−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．０５−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．４３−６．３８（ｍ、２Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ）、４．００（ｔ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）
実施例２５：Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物１４．６ｍｇ（収率３３．２％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、６．８９−６．８７（ｍ、３Ｈ）、６．６５−６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．１２（ｔ、４Ｈ）、２．６４（ｔ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）
実施例２６：Ｎ−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物１６．７ｍｇ（収率１４．８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．４４−６．３４（ｍ、２Ｈ）、６．１０（ｔｄ、１Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ）、４．４４（ｔｄ、２Ｈ）
実施例２７：Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物１２．６ｍｇ（収率３５．５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７９−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．４４−６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）
実施例２８：Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（４−メトキシフェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−メトキシアニリンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物９．０ｍｇ（収率２３．８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ）、６．６６−６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）
実施例２９：Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物１４．２ｍｇ（収率３１．３％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ）、６．７３−６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ）、３．７０−３．６２（ｍ、８Ｈ）
実施例３０：Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（チオフェン−３−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりにチオフェン−３−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物８．２ｍｇ（収率２２．７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．６９−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ）、６．９２（ｑｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４４−６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．７７（ｄｄ、１Ｈ）
実施例３１：Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−モルホリノアニリンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物５．６ｍｇ（収率１３．１％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６２−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、６．８９−６．８６（ｍ、３Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．４４−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、４Ｈ）、３．０４（ｔ、４Ｈ）
実施例３２：Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物６．５ｍｇ（収率１７．１％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．４４−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．９８（ｔ、２Ｈ）、１．８０（ｑ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ）
実施例３３：Ｎ−（３−（２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物６．１ｍｇ（収率１５．８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、１Ｈ）、６．４４−６．３１（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）
実施例３４：Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物３．５ｍｇ（収率８．４％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８１−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、１Ｈ）、６．６６−６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）、４．２６−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．５０（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．９４（ｍ、４Ｈ）
実施例３５：Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物５．４ｍｇ（収率１２．２％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．４４−６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、４Ｈ）、２．７５（ｔ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、４Ｈ）
実施例３６：Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物１６．６ｍｇ（収率４３．７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８０−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、６．８８−６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．６５−６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）、４．４１−４．３８（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、６Ｈ）
実施例３７：Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物１．０ｍｇ（収率２．４％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８１−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、６．９０−６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．６７−６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ）、４．１７−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．７８−２．７３（ｍ、４Ｈ）
実施例３８：Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物７．５ｍｇ（収率１８．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６８−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、６．９１−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．６８−６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ）、４．８２−４．７９（ｍ、２Ｈ）
実施例３９：Ｎ−３−（（２−（（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物６．０ｍｇ（収率１３．７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．９４−６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．４５−６．３４（ｍ、２Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、５．７９−５．７７（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．２１（ｍ、６Ｈ）
実施例４０：Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物１．８ｍｇ（収率４．６％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８２−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、６．８９−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．６６−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）
実施例４１：２−クロロ−Ｎ−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アセトアミドの製造
段階１）２−クロロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジンの製造
２，４−ジクロロピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン（５００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）と２−フルオロ−５−ニトロフェノール（４３８．７ｍｇ、１．０５ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．０ｍＬに溶解した後、Ｋ２ＣＯ３（３８５．９ｍｇ、１．０５ｅｑ）を加えた。反応液を５０℃で２時間攪拌した後、室温に冷却した。ジクロロメタンを加えた後、蒸留水を加えて抽出した後、無水硫酸ナトリウム（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）で精製して、２−クロロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン（８００．７ｍｇ、９７．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４−８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．３６−８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．９６−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．２０−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．９９（ｍ、１Ｈ）
段階２）Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）ピロロ[１，２−ｂ]トリアジン−２−アミンの製造
２−クロロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン（２００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）と、１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（９５．３ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン９．０ｍＬに溶かした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．３ｍｇ、０．０５ｅｑ）、Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ（３７．５ｍｇ、０．１ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（４２２．３ｍｇ、２．０ｅｑ）を加えた後、Ｎ２ ｇａｓを３０分間パージした。反応液をＭｉｃｒｏｗａｖｅ（１５０℃、３０分、Ｎｏｒｍａｌ）で反応させた。反応液をろ過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）で精製して、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）ピロロ[１，２−ｂ]トリアジン−２−アミン（２１０．０ｍｇ、７７．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４０−８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．３２−８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．０３−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、６．９４−６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．６９−６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．２４−６．０１（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｔｄ、２Ｈ）
段階３）４−（５−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−２−アミンの製造
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）ピロロ[１，２−ｂ]トリアジン−２−アミン（２１０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を、１，４−ジオキサン／蒸留水（３．０ｍＬ／３．０ｍＬ）に溶解した後、ＮＨ４Ｃｌ（２１４．７ｍｇ、８．０ｅｑ）を加えた。反応液を０℃に冷却した後、Ｚｎ ｐｏｗｄｅｒ（２６２．６ｍｇ、８．０ｅｑ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液をろ過した。濾液にジクロロメタンを加えた後、蒸留水を加えて抽出した後、無水硫酸ナトリウム（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）で精製して、４−（５−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−２−アミン（１４５．４ｍｇ、７４．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．７２−６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．２３−５．９９（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｔｄ、２Ｈ）
段階４）２−クロロ−Ｎ−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アセトアミドの製造
４−（５−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−２−アミン（２０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）と２−クロロ酢酸（６．７ｍｇ、１．２ｅｑ）をＴＨＦ５．０ｍＬに溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｏ−ＨＡＴＵ、２７．０ｍｇ、１．２ｅｑ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．３ｍｇ、２．０ｅｑ）を加えた。反応液を室温で２４時間攪拌した後、反応を終了した。エチルアセテートを加えた後、蒸留水を加えて抽出した後、無水硫酸ナトリウム（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アセトアミド（９．３ｍｇ、３３．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、６．８９−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．６６−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．１１（ｔｔ、１Ｈ）、４．４５（ｔｄ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）
実施例４２：２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アセトアミドの製造
前記実施例４１で１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４１と同様の方法で、表題化合物９．０ｍｇ（収率３７．９％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７９−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、６．８９−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．６６−６．６５（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、４．０６−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．９６（ｍ、４Ｈ）
実施例４３：２−クロロ−Ｎ−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル）アセトアミドの製造
前記実施例４１で１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４１と同様の方法で、表題化合物９．１ｍｇ（収率４３．３％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、６．８９−６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．６５−６．６４（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ）
実施例４４：（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル）ブタ−２−エンアミドの製造
前記実施例４１で１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、２−クロロ酢酸の代わりに（Ｅ）−４−クロロブタ−２−エン酸を使用したことを除いては、前記実施例４１と同様の方法で、表題化合物８．１ｍｇ（収率３６．４％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、６．８８−６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．６５−６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．３５−３．３３（ｍ、１Ｈ）、６．１３−６．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、２Ｈ）、３．３９−３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ）
実施例４５：Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（イソキサゾル−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例４１で１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりにイソキサゾル−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４１と同様の方法で、中間体Ｎ−（４−（５−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−２−イル）イソキサゾル−４−アミンを製造した。
Ｎ−（４−（５−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−２−イル）イソキサゾル−４−アミン（７．５ｍｇ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン１．０ｍＬに溶解した後、０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．９ｍｇ、２．０ｅｑ）を加えた後、アクリロイルクロリド（２．２ｍｇ、１．０５ｅｑ）を滴下した。反応液を０℃で３０分間攪拌して反応を終了した。エチルアセテートを加えた後、蒸留水を加えて抽出した後、無水硫酸ナトリウム（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（イソキサゾル−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１．７ｍｇ、１９．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、７．７４−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、６．９４−６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．７１−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ）
実施例４６：Ｎ−（４−クロロ−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、５−アミノ−２−フルオロフェノールの代わりに５−アミノ−２−クロロフェノールを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物１．４ｍｇ（収率３．８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．６６−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．３６（ｍ、２Ｈ）、５．８０（ｄｄ、１Ｈ）、４．０９−４．０５（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．４１（ｍ、３Ｈ）
実施例４７：Ｎ−（５−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、５−アミノ−２−フルオロフェノールの代わりに３−アミノ−４−メチルフェノールを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物３．４ｍｇ（収率９．２％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．６２−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．５３−６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．３９−６．３５（ｍ、１Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ）
実施例４８：Ｎ−（５−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、５−アミノ−２−フルオロフェノールの代わりに３−アミノ−４−メチルフェノールを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で、表題化合物６．３ｍｇ（収率１５．７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．６３−６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．３９−６．３５（ｍ、１Ｈ）、６．２０−５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．７８（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｔｄ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）
実施例４９：Ｎ−（３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル）ペント−２−インアミドの製造
前記実施例４１で２−クロロ酢酸の代わりにペント−２−イン酸を使用したことを除いては、前記実施例４１と同様の方法で、表題化合物２．１ｍｇ（収率７．６％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、６．９２−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．６８−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．２３−５．９９（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｔｄ、２Ｈ）、２．４１（ｑ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ）
実験例：ＪＡＫ３およびＢＴＫ酵素の活性阻害試験
前記実施例で製造した化合物に対し、ＡＤＰグロー（Ｇｌｏ）プラットフォーム上の試験管内分析によりＪＡＫ３およびＢＴＫキナーゼに対する阻害活性を測定した。
具体的には、ＪＡＫ３およびＢＴＫキナーゼに対する阻害活性の測定は、ＪＡＫ３キナーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ社製、Ｖ９４４１）およびＢＴＫキナーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ社製、Ｖ９０７１）を使用し、プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社から購入した。組換え精製ヒトＪＡＫ３およびＢＴＫを１Ｘキナーゼ反応緩衝液（ＪＡＫ３：４０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡおよび５０ｕＭ ＤＴＴ／ＢＴＫ：４０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、２ｍＭ ＭｎＣｌ２および５０ｕＭ ＤＴＴ）で薄めて、（ＪＡＫ３：反応当たりの最終濃度４ｎｇ／ＢＴＫ：反応当たりの最終濃度８ｎｇ）９６ウェルプレートで添加した。化合物は、最終的に１％ＤＭＳＯ水溶液となるように処理し、総量２５ｕＬの反応物のうち、ＡＴＰ（ＪＡＫ３：最終濃度５ｕＭ／ＢＴＫ：最終濃度１０ｕＭ）および０．２ｕｇ／ｕｌのＰｏｌｙ（Ｇｌｕ４、Ｔｙｒ１）ｐｅｐｔｉｄｅ（ＪＡＫ３およびＢＴＫの最終濃度）を含有する基質カクテルを９６ウェルプレートで添加することによって、酵素的反応を開始させた。１時間の恒温処理（３０℃）後、同等の体積（反応当たり２５ｕＬ）のＡＤＰグロー（Ｇｌｏ）を添加し、室温で４０分間恒温処理（３０℃）した。次に、キナーゼ検出試薬（反応当たり５０ｕＬ）を添加し、室温で３０分間恒温処理（３０℃）した。ＡＤＰグロー（Ｇｌｏ）キナーゼアッセイキット説明書で化学発光法によってキナーゼ活性を測定し、本発明に係る化合物の阻害活性を計算した。各化合物の結果分析はマイクロソフトアクセルを使用し、ＩＣ５０値は、シグマプロット（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ）ソフトウェアを使用して計算し、前記結果を下記表１に示す。

Claims (8)

  1. 下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
    [化学式１]
    上記化学式１中、
    Ｘは、Ｏ、またはＮＨであり、
    Ａは、２価の炭素数６−１０の芳香族環、またはＮ、Ｏ、およびＳで構成される群からそれぞれ独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む２価の炭素数２−１０のヘテロ芳香族環であり、
    Ｒ１は、水素；非置換または炭素数１−４のアルコキシ、Ｎ（炭素数１−４のアルキル）２、シアノ、および（炭素数１−４のアルキル）−ＮＨＣＯから構成された群から選択されるいずれか一つの置換基で置換された炭素数１−４のアルキル；炭素数１−４のアルコキシ；炭素数１−４のハロアルキル；炭素数３−６のシクロアルキル；Ｎ（炭素数１−４のアルキル）２；ベンゾイル；非置換または１個または２個の炭素数１−４のアルキルで置換されたピラゾリル；または
    であり、
    ここで、Ｙ１は、ＮＨ、Ｎ（炭素数１−４のアルキル）、またはＯであり；Ｙ２は、ＣＨ、またはＮであり；Ｌは、結合、炭素数１−４のアルキレン、またはＣＯであり、
    Ｒ２は、水素、炭素数１−４のアルキル、またはハロゲンであり、
    Ｒ３は、ハロゲンまたはシアノで置換された炭素数１−４のアルキル；非置換またはハロゲンで置換された炭素数２−４のアルケニル；または炭素数２−４のアルキニルである。
  2. Ａは、ベンゼン、ベンゾチアゾル、イソチアゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピリジン、ピロール、チアゾール、チオフェン、および４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ[１，５−ａ]ピラジンで構成される群から選択されるいずれか一つの２価の環である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、シアノメチル、メチルアミノカルボニルメチル、メトキシ、ジフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２、２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、ベンゾイル、または３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ１は、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、モルホリノ、２−モルホリノエチル、またはモルホリン−４−カルボニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ２は、水素、メチル、クロロ、またはフルオロである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｃｌ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃｌ、または−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. 上記化学式１で表される化合物は、
    １）Ｎ−（３−（２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド、
    ２）Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ３）Ｎ−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ４）Ｎ−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ５）Ｎ−（３−（２−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ６）Ｎ−（３−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ７）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ８）Ｎ−（３−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド、
    ９）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    １０）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    １１）Ｎ−（３−（２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    １２）Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド、
    １３）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    １４）Ｎ−（３−（２−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド、
    １５）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    １６）Ｎ−（３−（２−（４−イソプロピルフェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    １７）Ｎ−（３−（２−（４−メトキシフェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    １８）Ｎ−（３−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    １９）Ｎ−（３−（２−（チオフェン−３−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ２０）Ｎ−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ２１）Ｎ−（３−（２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ２２）Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ２３）Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ２４）Ｎ−（３−（２−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ[１，５−ａ]ピラジン−２−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ２５）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ２６）Ｎ−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド、
    ２７）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ２８）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（４−メトキシフェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ２９）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ３０）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（チオフェン−３−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ３１）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ３２）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ３３）Ｎ−（３−（２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド、
    ３４）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ３５）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ３６）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ３７）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ３８）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ３９）Ｎ−（３−（（２−（（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド、
    ４０）Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ４１）２−クロロ−Ｎ−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）アセトアミド、
    ４２）２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アセトアミド、
    ４３）２−クロロ−Ｎ−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル）アセトアミド、
    ４４）（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル）ブタ−２−エンアミド、
    ４５）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（イソキサゾル−４−イルアミノ）ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ４６）Ｎ−（４−クロロ−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ４７）Ｎ−（５−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド、
    ４８）Ｎ−（５−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）アクリルアミド、および
    ４９）Ｎ−（３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル）ペント−２−インアミドで構成される群から選択されるいずれか一つである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌、または腫瘍の予防または治療用薬学的組成物。
JP2019571195A 2017-03-17 2018-03-19 キナーゼ阻害剤としてのピロロトリアジン誘導体 Active JP6864124B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2017-0034059 2017-03-17
KR1020170034059A KR102398659B1 (ko) 2017-03-17 2017-03-17 카이네이즈 저해제로서의 피롤로트리아진 유도체
PCT/KR2018/003140 WO2018169373A1 (en) 2017-03-17 2018-03-19 Pyrrolotriazine derivatives as kinase inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2020510089A true JP2020510089A (ja) 2020-04-02
JP6864124B2 JP6864124B2 (ja) 2021-04-21

Family

ID=63522428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019571195A Active JP6864124B2 (ja) 2017-03-17 2018-03-19 キナーゼ阻害剤としてのピロロトリアジン誘導体

Country Status (23)

Country Link
US (1) US11084823B2 (ja)
EP (1) EP3596081A4 (ja)
JP (1) JP6864124B2 (ja)
KR (2) KR102398659B1 (ja)
CN (1) CN110167943B (ja)
AU (1) AU2018236672B2 (ja)
BR (1) BR112019015428A2 (ja)
CA (1) CA3049648C (ja)
CL (1) CL2019002025A1 (ja)
CO (1) CO2019007836A2 (ja)
DO (1) DOP2019000194A (ja)
EC (1) ECSP19051377A (ja)
IL (1) IL269144B2 (ja)
MX (1) MX2019010595A (ja)
MY (1) MY189983A (ja)
NZ (1) NZ755298A (ja)
PE (1) PE20191715A1 (ja)
PH (1) PH12019502046A1 (ja)
RU (1) RU2726632C1 (ja)
SA (1) SA519402114B1 (ja)
SG (1) SG11201906467VA (ja)
WO (1) WO2018169373A1 (ja)
ZA (1) ZA201904554B (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10851102B2 (en) 2019-01-23 2020-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Imidazole and triazole containing bicyclic compounds as JAK inhibitors
US20240100172A1 (en) 2020-12-21 2024-03-28 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009062258A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Cytopia Research Pty Ltd N-containing heterocyclic compounds
WO2011079231A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Gatekeeper Pharmaceutical, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
CN104829610A (zh) * 2014-06-20 2015-08-12 中国科学院合肥物质科学研究院 一种新型布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN104974163A (zh) * 2014-04-14 2015-10-14 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
JP2016516823A (ja) * 2013-04-18 2016-06-09 アーリーン ファーマシューティカルズ エルエルシー ３，５−（非）置換−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、及び５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ＩＴＫ及びＪＡＫ３キナーゼの阻害剤
CN105837572A (zh) * 2015-02-02 2016-08-10 四川大学 N-取代苯基丙烯酰胺衍生物及其制备方法和用途
JP2016530335A (ja) * 2013-09-18 2016-09-29 北京韓美薬品有限公司 Ｂｔｋ及び／又はｊａｋ３キナーゼの活性を抑制する化合物
CN106432249A (zh) * 2016-09-30 2017-02-22 陕西科技大学 一类吡咯并[2，1‑f][1，2，4]三嗪母核化合物的合成及其医药用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU770377B2 (en) * 1999-05-21 2004-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
US7102002B2 (en) 2004-06-16 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
AU2006320440B2 (en) 2005-12-02 2012-04-05 Bayer Healthcare Llc Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
CN101379065A (zh) 2006-01-23 2009-03-04 克里斯特尔吉诺密斯株式会社 抑制蛋白质激酶活性的咪唑并吡啶衍生物、其制备方法和包含它的药物组合物
CA2730930C (en) 2008-07-16 2015-01-13 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
AR085683A1 (es) * 2010-05-07 2013-10-23 Gilead Connecticut Inc Compuestos de piridona y aza-piridona y metodos de uso
AU2012311184A1 (en) 2011-09-22 2014-03-06 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
DK2947084T3 (da) 2013-01-18 2020-11-02 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co Fem- og seks-ledet heterocyklisk forbindelse og forberedelsesmetode, farmaceutisk sammensætning og anvendelse deraf
CN105646497B (zh) 2016-02-01 2019-06-04 南京格亚医药科技有限公司 吡咯并三嗪酮衍生物

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009062258A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Cytopia Research Pty Ltd N-containing heterocyclic compounds
WO2011079231A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Gatekeeper Pharmaceutical, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
JP2016516823A (ja) * 2013-04-18 2016-06-09 アーリーン ファーマシューティカルズ エルエルシー ３，５−（非）置換−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、及び５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ＩＴＫ及びＪＡＫ３キナーゼの阻害剤
JP2016530335A (ja) * 2013-09-18 2016-09-29 北京韓美薬品有限公司 Ｂｔｋ及び／又はｊａｋ３キナーゼの活性を抑制する化合物
CN104974163A (zh) * 2014-04-14 2015-10-14 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
CN104829610A (zh) * 2014-06-20 2015-08-12 中国科学院合肥物质科学研究院 一种新型布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN105837572A (zh) * 2015-02-02 2016-08-10 四川大学 N-取代苯基丙烯酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN106432249A (zh) * 2016-09-30 2017-02-22 陕西科技大学 一类吡咯并[2，1‑f][1，2，4]三嗪母核化合物的合成及其医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
IL269144B1 (en) 2023-01-01
KR20220054563A (ko) 2022-05-03
RU2726632C1 (ru) 2020-07-15
ECSP19051377A (es) 2019-07-31
WO2018169373A1 (en) 2018-09-20
CN110167943B (zh) 2022-08-30
CL2019002025A1 (es) 2019-12-13
SA519402114B1 (ar) 2022-11-03
CO2019007836A2 (es) 2019-07-31
ZA201904554B (en) 2020-12-23
AU2018236672B2 (en) 2020-12-03
SG11201906467VA (en) 2019-08-27
KR102428882B1 (ko) 2022-08-03
PE20191715A1 (es) 2019-12-05
US11084823B2 (en) 2021-08-10
DOP2019000194A (es) 2019-08-15
US20210130358A1 (en) 2021-05-06
KR102398659B1 (ko) 2022-05-16
KR20180106237A (ko) 2018-10-01
CN110167943A (zh) 2019-08-23
CA3049648A1 (en) 2018-09-20
EP3596081A1 (en) 2020-01-22
BR112019015428A2 (pt) 2020-03-24
JP6864124B2 (ja) 2021-04-21
MX2019010595A (es) 2019-10-15
IL269144A (en) 2019-11-28
MY189983A (en) 2022-03-22
PH12019502046A1 (en) 2020-03-16
IL269144B2 (en) 2023-05-01
EP3596081A4 (en) 2020-11-18
CA3049648C (en) 2021-08-24
NZ755298A (en) 2022-01-28
AU2018236672A1 (en) 2019-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3112364B1 (en) 2,4-disubstituted phenylene-1,5-diamine derivatives and applications thereof, and pharmaceutical compositions and pharmaceutically acceptable compositions prepared therefrom
JP5676650B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害活性を有するチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体
AU2013300344B2 (en) N2,N4-bis(4-(piperazine-1-yl)phenyl)pirimidine-2,4-diamine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and composition containing same as active ingredient for preventing or treating cancer
AU2020302338A1 (en) 2,3-dihydroquinazolin compounds as NAV1.8 inhibitors
JP4294960B2 (ja) 抗癌剤としてのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤
KR102428882B1 (ko) 카이네이즈 저해제로서의 피롤로트리아진 유도체
EP3173412A1 (en) 2,4-disubstituted 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative, preparation method and medicinal use thereof
JP2008266295A (ja) キナーセ゛阻害活性を有する新規チアシ゛アソ゛ール誘導体
JPWO2005012258A1 (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤
JP2019519534A (ja) 五員複素環［３，４−ｄ］ピリダジノン系化合物、その製造方法、医薬組成物及び応用
JP7371253B2 (ja) 新規なトリアゾロピリジン誘導体およびこれを含む薬学組成物
JP7110335B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピリドキナゾリン誘導体
JP2020521818A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤として有用なカルボン酸誘導体
KR20240051859A (ko) Yap-tead 상호작용 억제를 위한 신규한 헤테로비시클릭 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR20240051861A (ko) Yap-tead 상호작용 억제를 위한 신규한 헤테로비시클릭 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR101127725B1 (ko) 아미드 유도체
WO2015081783A1 (zh) 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类衍生物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190911

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20200730

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20201006

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20201224

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20210323

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20210401

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6864124

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250