KR20180106237A - 카이네이즈 저해제로서의 피롤로트리아진 유도체 - Google Patents

카이네이즈 저해제로서의 피롤로트리아진 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00055

상기 화학식 1에서,
X, A, 및 R1 내지 R3는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

카이네이즈 저해제로서의 피롤로트리아진 유도체{Pyrrolotriazine derivatives as kinase inhibitor}
본 발명은 카이네이즈 저해능을 가지는 피롤로트리아진 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
단백질 카이네이즈(kinase)는 다른 단백질의 특정 잔기의 인산화를 촉매하는 효소로서, 세포외 신호를 핵으로 전달(transduction)하는 신호 전달경로에 있어 핵심적인 역할을 하며, 생체 내 다양한 질환에 관여한다. 염증성 질환(inflammatory disease), 자가면역 질환(autoimmune disease), 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 및/또는 면역학적으로 매개된 질환(immunity mediated disease)의 발병에 있어서, T-세포(또는 T-림프구) 및 B-세포(또는 B-림프구)가 핵심 역할을 한다는 다양한 증거가 있다.
야누스 카이네이즈(Janus kinase, 이하 'JAK'라 함)는 림프-조혈계에서 세포 기능을 조절하는데 있어 중추적 역할을 하는 세포질 단백질 타이로신 카이네이즈이다. 사이토카인은 염증과 면역 및 정상적인 세포기능을 조절하는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, JAK는 타이로신 인산화 반응을 통해 STAT(Signal Transducerand activators of Transcription, 신호 변환 및 전사인자 활성화) 단백질을 활성화시켜 사이토카인에 신속하게 신호전달경로를 제공한다. JAK/STAT 신호전달이 알러지, 천식, 자가면역질환(예컨대, 이식거부, 류마티스관절염, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증 등), 고형암, 혈액암(예컨대, 백혈병, 림프종 등)에 관련된 것으로 알려져 있다.
JAK 패밀리는 JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 등 4 종류로 구분된다. JAK 패밀리 구성원은 서로 짝을 이루어 서로 다른 사이토카인의 신호전달을 매개한다. 조혈 성장 인자 신호전달에 관련된 JAK2 및 JAK1을 포함하고, JAK2와 조합된 TYK2는 인터페론 신호전달에 중요하고, 숙주 내성에 기여한다. JAK2는 특히 조혈 성장 인자 신호에 관여하여 과도한 저해시 빈혈(anemia), 혈소판감소증(thrombocytopenia), 백혈구감소증(leucopenia)를 유발시킬 수 있다.
JAK1, JAK2, TYK2는 발현이 두루 분포되어 발견되는데 반하여, JAK3의 발현은 림프 세포로 제한되며, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 수용체의 구성체인 공통감마사슬(common gamma chain)의 신호전달, 특히 IL-2 패밀리의 일반적인 γ 사슬과 연관되어있다. 사이토카인이 결합되자마자 수용체는 가까이에 인접한 JAK3를 운반하며, 이는 β-사슬 C-말단의 자기인산화(autophosphorylation)를 유발한다. 결과적으로, 이것은 핵으로 신호를 재전송하는 중요한 단계인 STAT 단백질의 활성화를 유발한다. JAK3는 이러한 과정을 통해서 다양한 사이토카인의 신호 경로를 통제하게 된다. 이는 JAK3을 면역억제를 위한 매력적인 표적으로 만든다.
B 세포는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 발병에 있어서 핵심 역할을 한다. B 세포를 감소시키는 단백질계 치료제, 예컨대 리툭산(Rituxan)은 자가항체-유도된 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염에 효과적이다. 따라서, B 세포 활성화에서 역할을 하는 단백질 카이네이즈 억제제는 B 세포-매개된 질환의 병증, 예컨대 자가항체 생산에 대한 유용한 치료제이다.
B 세포 수용체(BCR)를 통한 신호전달은 증식 및 성숙한 항체 생산 세포로의 분화를 포함하는 다양한 B 세포 반응을 제어한다. BCR은 B 세포 활성에 대한 핵심 조절 요소이고, 이상 신호전달은 다수의 자가면역 및/또는 염증성 질환을 초래하는 병원성 자가항체의 형성 및 탈조절된 B 세포 증식을 야기할 수 있다.
브루톤 타이로신 카이네이즈(Bruton's tyrosine kinase, 이하 'BTK'라 함)는 B-세포 발생, 활성화, 신호화 및 생존의 핵심 조절자이다. BTK는 다양한 세포외 리간드를 그들의 세포 표면 수용체와 결합시킴으로써 개시된 신호전달 경로에 참여한다. B세포 항원 수용체(BCR)의 결찰에 이어, 단백질 타이로신 카이네이즈 Lyn 및 Syk의 일치된 작용에 의한 BTK의 활성이 포스포리파제 C-γ2 매개 칼슘 가동화의 유도를 위해 요구된다. 따라서 BTK의 억제는 B-세포 매개 질환의 발병 과정을 차단하는데 있어 유용한 치료적 접근일 수 있다.
상기와 같이, 야누스 카이네이즈 및 TEC 계열의 카이네이즈는 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 및 면역학적으로 매개된 질환의 발병에 관여하는 T-세포 및/또는 B-세포의 활성화에 중요한 역할을 하고 있으므로, 이들을 효과적으로 억제하는 물질의 개발은 관련 치료제로 유용할 수 있다. 치료 및 예방될 수 있는 질환은, 구체적으로 암, 이식거부, 다발성 경화증, 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, 천식, 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 습진, I형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역 갑상선 장애, 전신성 탈모, 쇼그렌증후군 등이 있다.
현재, JAK3 카이네이즈 저해제로서 화이자(Pfizer)사의 토파시티닙(tasocitinib, CP-690550)이 류마티스 관절염에 대해 승인되어 시판되고 있다. 또한, BTK 카이네이즈 저해제로서 파마사이클릭스(Pharmacyclics)사의 이브루티닙(ibrutinib, PCI-32765)이 임상 단계에 있으나, 임상에서 심각한 피부발진 및 설사 등의 부작용이 보고되기도 하였다. 따라서, 보다 안정적이고 효과적으로 JAK 및/또는 BTK를 저해하는 물질의 개발이 요구되는 상황이다(Nat Rev Rheumatol. 2009 Jun 5(6) 317-24; Expert Opin Investig Drugs. 2014 Aug 23(8) 1067-77; Drug Discov Today 2014 Aug 19(8) 1200-4; WO 2002/096909; WO 2010-009342 참조).
이에 본 발명에서는, 카이네이즈 저해제로서 우수한 저해능을 가지는 신규한 피롤로트리아진 유도체를 확인하여 발명을 완성하였다.
본 발명은 카이네이즈 저해능을 가지는 피롤로트리아진 유도체, 및 이의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 피롤로트리아진 유도체를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
X는 O, 또는 NH이고,
A는 2가의 C6-10 방향족 고리, 또는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 2가의 C2-10 헤테로방향족 고리이고,
R1은 수소; 비치환되거나, 또는 C1-4 알콕시, N(C1-4 알킬)2, 시아노, 및 (C1-4 알킬)-NHCO로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환된 C1-4 알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알킬; C3-6 사이클로알킬; N(C1-4 알킬)2; 벤조일; 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 C1-4 알킬로 치환된 피라졸릴; 또는
Figure pat00002
이고,
여기서, Y1은 NH, N(C1-4 알킬), 또는 O이고; Y2는 CH, 또는 N이고; L은 결합, C1-4 알킬렌, 또는 CO이고,
R2는 수소, C1-4 알킬, 또는 할로겐이고,
R3는 할로겐 또는 시아노로 치환된 C1-4 알킬; 비치환되거나, 또는 할로겐으로 치환된 C2-4 알케닐; 또는 C2-4 알키닐이다.
바람직하게는, A는 벤젠, 벤조싸이아졸, 이소싸이아졸, 이속사졸, 피라졸, 피리딘, 피롤, 싸이아졸, 싸이오펜, 및 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 2가의 고리이다.
바람직하게는, R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 메톡시에틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸, 시아노메틸, 메틸아미노카보닐메틸, 메톡시, 디플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 사이클로프로필, 디메틸아미노, 벤조일, 또는 3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일이다.
바람직하게는, R1은 피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 몰폴리노, 2-몰폴리노에틸, 또는 몰폴린-4-카보닐이다.
바람직하게는, R2는 수소, 메틸, 클로로, 또는 플루오로이다.
바람직하게는, R3는 -CH2-Cl, -CH=CH2, -CH=CHCH2CH3, -CH=CHCH2Cl, 또는 -C≡CCH2CH3이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 하기와 같다:
1) N-(3-(2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드,
2) N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드,
3) N-(3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
4) N-(3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
5) N-(3-(2-(3-메틸이소싸이아졸-5-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
6) N-(3-(2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
7) N-(4-플루오로-3-(2-(3-메틸이소싸이아졸-5-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
8) N-(3-(2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드,
9) N-(4-플루오로-3-(2-(1-메틸-1H-피롤-3-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
10) N-(4-플루오로-3-(2-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
11) N-(3-(2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
12) N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드,
13) N-(4-플루오로-3-(2-(4-페녹시페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
14) N-(3-(2-(벤조[d]싸이아졸-6-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드,
15) N-(4-플루오로-3-(2-(피리딘-3-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
16) N-(3-(2-(4-이소프로필페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
17) N-(3-(2-(4-메톡시페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
18) N-(3-(2-(4-(몰폴린-4-카보닐)페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
19) N-(3-(2-(싸이오펜-3-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
20) N-(3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
21) N-(3-(2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
22) N-(3-(2-(4-몰폴리노페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
23) N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
24) N-(3-(2-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
25) N-(4-플루오로-3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
26) N-(3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드,
27) N-(4-플루오로-3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
28) N-(4-플루오로-3-(2-(4-메톡시페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
29) N-(4-플루오로-3-(2-(4-(몰폴린-4-카보닐)페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
30) N-(4-플루오로-3-(2-(싸이오펜-3-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
31) N-(4-플루오로-3-(2-(4-몰폴리노페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
32) N-(4-플루오로-3-(2-(1-프로필-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
33) N-(3-(2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드,
34) N-(4-플루오로-3-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
35) N-(4-플루오로-3-(2-(1-(2-몰폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
36) N-(4-플루오로-3-(2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
37) N-(4-플루오로-3-(2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
38) N-(4-플루오로-3-(2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
39) N-(3-((2-((4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드,
40) N-(4-플루오로-3-((2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드,
41) 2-클로로-N-(3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아세트아미드,
42) 2-클로로-N-(4-플루오로-3-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아세트아미드,
43) 2-클로로-N-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트아미드,
44) (E)-4-클로로-N-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)부트-2-엔아미드,
45) N-(4-플루오로-3-(2-(이속사졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
46) N-(4-클로로-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드,
47) N-(5-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)-2-메틸페닐)아크릴아미드,
48) N-(5-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)-2-메틸페닐)아크릴아미드, 및
49) N-(3-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)펜트-2-인아미드.
또한, 본 발명의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
무기산 또는 유기산을 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용가능한 염을 얻을 수 있다. 예를 들어 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토나이트릴에 용해시키고, 유기산 또는 무기산을 가하여 침전된 결정을 여과하여 제조, 건조시켜 약학적으로 허용가능한 염을 얻을 수 있다. 또는 산이 부가된 반응 혼합물에서 용매나 과량의 산을 감압하여, 잔사를 건조시켜서 제조하거나, 또는 다른 유기용매를 가하여 석출된 염을 여과하여 제조할 수 있다. 이때 바람직한 염으로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산 등으로부터 유도된 염을 들 수 있다.
약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 1로 표시되는 화합물의 염 또는 용매화물은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물 제조에서 중간체로 이용할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함하고, 가능한 모든 입체이성체도 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물, 수화물 및 입체이성체는 통상적인 방법들을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 화학식 1로 표시되는 화합물이 결정 형태로 제조될 경우, 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
또한, 본 발명은 일례로 하기 반응식 1을 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00003
(상기 반응식 1에서, X, A 및 R1 내지 R3의 정의는 앞서 정의된 바와 같으며, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 할로겐이고, Y는 할로겐, 또는 OH 이다)
상기 단계 i은 화학식 1-1 또는 1-10으로 표시되는 화합물을 화학식 1-2로 표시되는 화합물(Y = Cl)과 반응시켜 화학식 1-3으로 또는 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 트리에틸아민 또는 탄산수소나트륨 조건 하에 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 반응 온도는 -20℃ 내지 0℃가 바람직하고, 상기 반응 시간은 30분 내지 24시간이 바람직하다. 또한, 상기 반응의 용매는 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합액이 바람직하다.
한편, 상기 단계 i은 화학식 1-2의 Y = Cl 대신 Y = OH으로 반응시킬 수 있다. 이 경우, 디이소프로필에틸아민, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로니움 헥사플루오로포스페이트(O-HATU) 조건 하에 상온에서 24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하며, 상기 반응의 용매는 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 또는 디메틸술폭사이드가 바람직하다.
상기 단계 ii는, 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 화학식 1-3 또는 1-6으로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 1-5 또는 1-7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, 염기 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 반응 온도는 상온 또는 40 내지 60℃가 바람직하다. 또한, 상기 반응 시간은 1시간 내지 6시간 반응시키는 것이 바람직하다. 상기 반응의 용매는 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 디메틸술폭사이드, 또는 톨루엔이 바람직하다. 또한, 상기 염기는 탄산칼륨, 탄산세슘, 디이소프로필아민, 또는 수소화나트륨이 바람직하다.
상기 단계 iii은, 화학식 1-5 또는 1-7로 표시되는 화합물을 화학식 1-8로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 1 또는 1-9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3), 초산팔라듐(Pd(OAc)2), 또는 [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐디클 로라이드((Pd(Dppf)Cl2)인 팔라듐 촉매 하에 염기 조건 하에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 반응 온도는 50℃ 내지 150℃가 바람직하다. 또한, 상기 반응 용매는 1,4-디옥산, 톨루엔, t-부탄올 또는 디메틸포름아미드가 바람직하다. 또한, 상기 염기는 탄산세슘, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 또는 인산칼륨 등의 무기 알칼리가 바람직하다.
상기 단계 ⅳ은 화학식 1-9로 표시되는 화합물을 환원시켜 화학식 1-10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, 주석 존재 하에 암모늄클로라이드와 1,4-디옥산과 물 혼합액에서 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 반응 온도는 0℃내지 상온이 바람직하다. 또한, 상기 반응 시간은 30분 내지 3시간이 바람직하다. 또한, 상기 반응은 10% 팔라듐/카본 존재하에 메탄올을 사용하거나, 염산이나 에탄올에서 금속(철) 또는 금속염(염화 제1주석)을 사용하여 수행할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 포함하는 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때 상기 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환은, 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환, 과다증식성 질환, 면역학적으로 매개된 질환, 암, 또는 종양 등을 포함한다.
본 발명의 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, 본 발명의 용어 "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액 등의 첨가물을 함유할 수 있다.
적당한 담체로는 예를 들어, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 아이소프로필미리스테이트 등이 있고, 희석액으로는 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물들은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한, 국소 작용을 위해 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물들의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물들과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 일반적인 식염수, 5% 덱스트로스와 같은 수용성 용매 또는 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산 에스테르 또는 프로필렌글리콜과 같은 비수용성 용매에 화합물을 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시켜 주사제로 제형화 될 수 있다. 본 발명의 제형은 용해제, 등장화제(isotonic agents), 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 통상의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 본 발명의 화합물을 0.001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체는, 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: N-(3-(2- (1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 -4-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00004
단계 1) N-(4- 플루오로 -3- 하이드록시페닐 )아크릴아미드의 제조
5-아미노-2-플루오로페놀(1,000.0 mg, 1.0 eq)와 소디움 바이카보네이트(712.0 mg, 1.5 eq)을 THF/증류수(15.0 mL/3.0 mL)에 용해한 후 아크릴로일 클로라이드(712.0 mg, 1.0 eq)을 가하였다. 반응액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응을 종결하였다. 디클로로메탄을 가한 후, 암모늄 클로라이드 수용액을 가하여 추출한 후, 무수 황산 나트륨(anhydrous sodium sulfate)으로 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그라피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 N-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)아크릴아미드(1,135.0 mg, 79.6%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.40-7.39 (m, 1H), 6.99-6.98 (m, 2H), 6.44-6.33 (m, 2H), 5.77-5.75 (m, 1H)
단계 2) N-(3-((2- 클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 -4-일) 옥시 )-4- 플루오 로페닐)아크릴아미드의 제조
N-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)아크릴아미드(505.9 mg, 1.1 eq)와 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진(500.0 mg, 1.0 eq)을 N,N-디메틸포름아미드 10.0 mL에 용해 후 K2CO3(385.9 mg, 1.1 eq)을 가하였다. 반응액을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 디클로로메탄을 가한 후, 증류수를 가하여 추출한 후, 무수 황산 나트륨(anhydrous sodium sulfate)으로 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그라피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 N-(3-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드(640.0 mg, 72.3%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.92-7.91 (m, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.14-7.13 (m, 1H), 6.96-6.95 (m, 1H), 6.44-6.34 (m, 2H), 5.79 (dd, 1H)
단계 3) N-(3-(2- (1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2- f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드의 제조
N-(3-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드(30.0 mg, 1.0 eq)와 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민(11.1 mg, 1.0 eq)을 1,4-다이옥산 1.0 mL에 녹였다. Pd(OAc)2(1.0 mg, 0.05 eq), Xanthphos(5.2 mg, 0.1 eq)와 Cs2CO3(58.6 mg, 2.0 eq)를 가한 후 N2 gas를 30분간 퍼징하였다. 반응액을 Microwave(150℃, 30분, Normal)로 반응시켰다. 반응액을 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 컬럼 크로마토그라피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 N-(3-(2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드(3.5 mg, 9.3%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.80-7.78 (m, 2H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.44-6.34 (m, 2H), 5.79 (dd, 1H), 3.53-3.50 (m, 1H), 1.00-0.99 (m, 4H)
실시예 2: N-(3-((2- ((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노) 피롤로[2,1- f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00005
상기 실시예 1에서, 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을, 5-아미노-2-플루오로페놀 대신 5-아미노-페놀을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 12.8 mg(수율 28.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.70 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.04-7.03 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.84-6.83 (m, 1H), 6.62-6.61 (m, 1H), 6.46-6.35 (m, 2H), 5.79-5.77 (m, 1H), 3.11-3.09 (m, 4H), 2.64-2.62 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)
실시예 3: N-(3-(2- (1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로 [1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00006
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을, 5-아미노-2-플루오로페놀 대신 5-아미노-페놀을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.7 mg(수율 10.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.74 (br s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 6.63-6.62 (m, 1H), 6.45-6.34 (m, 2H), 5.79-5.77 (m, 2H), 3.79 (s, 3H)
실시예 4: N-(3-(2- (1- (2,2- 디플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -4- 일아미노 ) 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 -4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00007
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을, 5-아미노-2-플루오로페놀 대신 5-아미노-페놀을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.1 mg(수율 10.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.88 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.86-6.85 (m, 1H), 6.64-6.63 (m, 1H), 6.45-6.34 (m, 2H), 6.21-5.98 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 4.43 (td, 2H)
실시예 5: N-(3-(2- (3-메틸이소싸이아졸-5-일아미노)피롤로 [1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00008
상기 실시예 1에서 5-아미노-2-플루오로페놀 대신 5-아미노-페놀을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 중간체 N-(3-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드를 제조하였다.
N-(3-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드(50.0 mg, 1.0 eq)을 t-부탄올/N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL/0.6 mL)에 용해하였다. 3-메틸이소싸이아졸-5-아민(16.3 mg, 0.9 eq), Pd2(dba)3(7.3 mg, 0.05 eq), Xphos(7.6 mg, 0.1 eq), K2CO3(48.3 mg, 2.2 eq)을 가한 후 N2 gas를 30분 동안 퍼징하였다. 반응액을 150℃에서 16시간 동안 교반하고 반응을 종결하였다. 반응액을 감압농축하였다. 에틸 아세테이트와 증류수를 가하여 추출한 후, 무수 황산 나트륨(anhydrous sodium sulfate)으로 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그라피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 정제하여 N-(3-(2-(3-메틸이소싸이아졸-5-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(3.5 mg, 6.2%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.75-7.74 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.99-6.98 (m, 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.45-6.34 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 2.28 (s, 3H)
실시예 6: N-(3-(2- (1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로 [1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00009
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을, 5-아미노-2-플루오로페놀 대신 5-아미노-페놀을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.3 mg(수율 19.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.75 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.04-7.03 (m, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 6.63-6.62 (m, 1H), 6.45-6.34 (m, 2H), 5.79-5.77 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 1.38 (t, 3H)
실시예 7: N-(4- 플루오로 -3-(2- (3-메틸이소싸이아졸-5-일아미노)피롤로 [1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00010
상기 실시예 5에서 5-아미노-페놀 대신 5-아미노-2-플루오로페놀을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.6 mg (수율 6.5%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.87-7.86 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.44-6.35 (m, 2H), 5.79-5.78 (m, 1H), 2.28 (s, 3H)
실시예 8: N-(3-(2- (1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로 [1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00011
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.9 mg(수율 13.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.80-7.78 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.89-6.88 (m, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.40-6.35 (m, 2H), 5.80-5.77 (m, 1H), 4.07 (q, 2H), 1.40 (t, 3H)
실시예 9: N-(4- 플루오로 -3-(2- (1-메틸-1H-피롤-3-일아미노)피롤로 [1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00012
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-메틸-1H-피롤-3-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9.6 mg(수율 20.0%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.76-7.74 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.42-6.35 (m, 3H), 5.89-5.88 (m, 1H), 5.78 (dd, 1H), 3.57 (s, 3H)
실시예 10: N-(4- 플루오로 -3-(2- (1-이소부틸-1H-피라졸-4-일아미노)피롤 로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00013
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-이소부틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.0 mg(수율 5.1%)을 수득하였다
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.79-7.78 (m, 1H), 7.72-7.71 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.66-6.65 (m, 1H), 6.46-6.35 (m, 2H), 5.79 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.81 (d, 2H), 2.03-2.02 (m, 6H)
실시예 11: N-(3-(2- (1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2- f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00014
상기 실시예 1에서 5-아미노-2-플루오로페놀 대신 5-아미노-페놀을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.8 mg(수율 15.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.76 (br s, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.45-6.34 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 3.50-3.49 (m, 1H), 0.99-0.97 (m, 4H)
실시예 12: N-(3-(2- (4-(디메틸아미노)페닐아미노)피롤로 [1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00015
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.3 mg(수율 13.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.78 (dd, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.77-6.74 (m, 2H), 6.64-6.63 (m, 1H), 6.44-6.35 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 2.84 (s, 6H)
실시예 13: N-(4- 플루오로 -3-(2- (4-페녹시페닐아미노)피롤로[1,2-f] [1,2, 4] 트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00016
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 4-페녹시아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9.2 mg(수율 21.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.81-7.79 (m, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.03 (t, 1H), 6.91-6.86 (m, 5H), 6.66 (dd, 1H), 6.40-6.34 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H)
실시예 14: N-(3-(2- (벤조[d]싸이아졸-6-일아미노)피롤로 [1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00017
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 4- 벤조[d]싸이아졸-6-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.6 mg(수율 21.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.01 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.41-6.35 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H)
실시예 15: N-(4- 플루오로 -3-(2- (피리딘-3-일아미노)피롤로[1,2-f] [1,2, 4]트리아진 -4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00018
상기 실시예 1에서 단계 3을 아래와 같은 공정으로 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
N-(3-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드(20.0 mg, 1.0 eq)와 피리딘-3-아민(9.6 mg, 1.7 eq)을 1,4-다이옥산 2.0 mL에 녹였다. Pd(OAc)2(1.2 mg, 0.09 eq), BINAP(6.4 mg, 0.2 eq)와 Cs2CO3(50.9 mg, 2.6 eq)를 가한 후 반응액을 환류하면서 24시간 동안 반응시켰다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 추출하고, 무수 황산 나트륨(anhydrous sodium sulfate)으로 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그라피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 N-(4-플루오로-3-(2-(피리딘-3-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(3.0 mg, 12.8%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.70 (s, 1H), 8.20-8.19 (m, 1H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.96-6.95 (m, 1H), 6.74-6.73 (m, 1H), 6.44-6.35 (m, 2H), 5.79 (dd, 1H)
실시예 16: N-(3-(2- (4-이소프로필페닐아미노)피롤로[1,2-f] [1,2, 4]트리아진 -4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00019
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 4-이소프로필아닐린을, 5-아미노-2-플루오로페놀 대신 5-아미노-페놀을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.2 mg(수율 15.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.71-7.70 (m, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.08-7.04 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H), 6.65-6.63 (m, 1H), 6.46-6.35 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 1.20 (d, 6H)
실시예 17: N-(3-(2- (4-메톡시페닐아미노)피롤로[1,2-f] [1,2, 4]트리아진 -4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00020
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 4-메톡시아닐린을, 5-아미노-2-플루오로페놀 대신 5-아미노-페놀을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.5 mg(수율 24.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.70 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55-7.53 (m,1H), 7.46 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.62-6.61 (m, 1H), 6.46-6.35 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H)
실시예 18: N-(3-(2- (4-(몰폴린-4-카보닐)페닐아미노)피롤로 [1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00021
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 (4-아미노페닐)(몰폴리노)메타논을, 5-아미노-2-플루오로페놀 대신 5-아미노-페놀을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.0 mg(수율 8.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.72-7.68 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.06 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.46-6.35 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 3.67-3.34 (m, 8H)
실시예 19: N-(3-(2- (싸이오펜-3-일아미노)피롤로[1,2-f] [1,2, 4]트리아진 -4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00022
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 싸이오펜-3-아민을, 5-아미노-2-플루오로페놀 대신 5-아미노-페놀을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.8 mg(수율 21.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.69 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.46-6.34 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H)
실시예 20: N-(3-(2- (1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피롤로 [1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00023
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-메틸-1H-피라졸-3-아민을, 5-아미노-2-플루오로페놀 대신 5-아미노-페놀을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.6 mg(수율 24.0%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.70 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.65-6.64 (m, 1H), 6.45-6.34 (m, 3H), 5.77 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H)
실시예 21: N-(3-(2- (4-((디메틸아미노)메틸)페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 -4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00024
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 4-((디메틸아미노)메틸)아닐린을, 5-아미노-2-플루오로페놀 대신 5-아미노-페놀을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.3 mg(수율 10.5%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.72-7.70 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 3H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.46-6.35 (m, 2H), 5.79 (dd, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 6H)
실시예 22: N-(3-(2- (4-몰폴리노페닐아미노)피롤로[1,2-f] [1,2, 4]트리아진 -4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00025
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 4-몰폴리노아닐린을, 5-아미노-2-플루오로페놀 대신 5-아미노-페놀을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.9 mg(수율 9.0%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.69 (t, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.88-6.84 (m, 3H), 6.63 (dd, 1H), 6.43-6.35 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 3.81 (t, 4H), 3.04 (t, 4H)
실시예 23: N-(3-(2- (4-(디메틸아미노)페닐아미노)피롤로 [1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00026
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민대신 N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디아민을, 5-아미노-2-플루오로페놀 대신 5-아미노-페놀을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 1.8 mg (수율 4.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.69 (t, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.04 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.75 (d, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.46-6.35 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 2.84 (s, 6H)
실시예 24: N-(3-(2- (5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로 [1,5-a] 피라진 -2-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00027
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-아민을, 5-아미노-2-플루오로페놀 대신 5-아미노-페놀을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.7 mg(수율 16.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.68-7.67 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.43-6.38 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.79 (dd, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.47 (s, 3H)
실시예 25: N-(4- 플루오로 -3-(2- (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피롤 로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00028
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 14.6 mg(수율 33.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.78 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 6.89-6.87 (m, 3H), 6.65-6.64 (m, 1H), 6.44-6.34 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 3.12 (t, 4H), 2.64 (t, 4H), 2.36 (s, 3H)
실시예 26: N-(3-(2- (1- (2,2- 디플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -4- 일아미노 ) 피롤 로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00029
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16.7 mg(수율 14.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.90 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.44-6.34 (m, 2H), 6.10 (td, 1H), 5.79 (dd, 1H), 4.44 (td, 2H)
실시예 27: N-(4- 플루오로 -3-(2- (1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로 [1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00030
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 12.6 mg (수율 35.5%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.79-7.77 (m, 2H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.44-6.34 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H)
실시예 28: N-(4- 플루오로 -3-(2- (4-메톡시페닐아미노)피롤로[1,2-f] [1,2, 4] 트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00031
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 4-메톡시아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9.0 mg(수율 23.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.78 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.44-6.35 (m, 2H), 5.79 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H)
실시예 29: N-(4- 플루오로 -3-(2- (4-(몰폴린-4-카보닐)페닐아미노)피롤 로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00032
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 (4-아미노페닐)(몰폴리노)메타논을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 14.2 mg(수율 31.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.81 (dd, 1H), 7.71-7.67 (m, 3H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.39-7.27 (m, 3H), 6.94 (dd, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.44-6.35 (m, 2H), 5.79 (dd, 1H), 3.70-3.62 (m, 8H)
실시예 30: N-(4- 플루오로 -3-(2- (싸이오펜-3-일아미노)피롤로[1,2-f] [1,2, 4] 트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00033
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 싸이오펜-3-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.2 mg(수율 22.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.79 (dd, 1H), 7.69-7.56 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.92 (qd, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.44-6.34 (m, 2H), 5.77 (dd, 1H)
실시예 31: N-(4- 플루오로 -3-(2- (4-몰폴리노페닐아미노)피롤로[1,2- f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00034
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 4-몰폴리노아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.6 mg(수율 13.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.78 (dd, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 6.89-6.86 (m, 3H), 6.65 (dd, 1H), 6.44-6.35 (m, 2H), 5.79 (dd, 1H), 3.81 (t, 4H), 3.04 (t, 4H)
실시예 32: N-(4- 플루오로 -3-(2- (1-프로필-1H-피라졸-4-일아미노)피롤 로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00035
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.5 mg(수율 17.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.79 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.44-6.35 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 3.98 (t, 2H), 1.80 (q, 2H), 0.88 (t, 3H)
실시예 33: N-(3-(2- (1- ( 디플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4- 일아미노 ) 피롤로[1,2- f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00036
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.1 mg(수율 15.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.17 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.44-6.31 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H)
실시예 34: N-(4- 플루오로 -3-(2- (1- ( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 피라 졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00037
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.5 mg(수율 8.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.81-7.79 (m, 2H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.44-6.34 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 4H)
실시예 35: N-(4- 플루오로 -3-(2- (1- (2- 몰폴리노에틸 )-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00038
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-(2-몰폴리노에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.4 mg(수율 12.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.89 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.44-6.34 (m, 2H), 5.79 (dd, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.67 (t, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.46 (t, 4H)
실시예 36: N-(4- 플루오로 -3-(2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00039
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-이소프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16.6 mg(수율 43.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.80-7.78 (m, 2H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.88-6.87 (m, 1H), 6.65-6.64 (m, 1H), 6.44-6.35 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 1.43 (d, 6H)
실시예 37: N-(4- 플루오로 -3-(2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00040
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 터트-부틸 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 1.0 mg(수율 2.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.81-7.80 (m, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.90-6.89 (m, 1H), 6.67-6.66 (m, 1H), 6.44-6.35 (m, 2H), 5.79 (dd, 1H), 4.17-4.16 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 4H), 2.78-2.73 (m, 4H)
실시예 38: N-(4- 플루오로 -3-(2- (1- (2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00041
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.5 mg(수율 18.0%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.97 (br s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.91-6.90 (m, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H), 6.44-6.34 (m, 2H), 5.79 (dd, 1H), 4.82-4.79 (m, 2H)
실시예 39: N-(3-((2- ((4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일) 페닐)아미노) 피롤 로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00042
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.0 mg(수율 13.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.83-7.81 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 3H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.23-7.22 (m, 2H), 6.94-6.93 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 6.45-6.34 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.79-5.77 (m, 1H), 2.22-2.21 (m, 6H)
실시예 40: N-(4- 플루오로 -3-((2- ( (1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00043
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 1.8 mg(수율 4.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.82-7.77 (m, 2H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.89-6.88 (m, 1H), 6.66-6.65 (m, 1H), 6.44-6.34 (m, 2H), 5.79 (dd, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.01 (s, 3H)
실시예 41: 2 - 클로로 -N-(3-(2- (1- (2,2- 디플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
Figure pat00044
단계 1) 2- 클로로 -4- (2-플루오로-5-니트로페녹시)피롤로 [2,1-f][1,2,4]트리아진의 제조
2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진(500.0 mg, 1.0 eq)와 2-플루오로-5-니트로페놀(438.7 mg, 1.05 eq)을 N,N-디메틸포름아미드 10.0 mL에 용해한 후 K2CO3(385.9 mg, 1.05 eq)을 가하였다. 반응액을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 디클로로메탄을 가한 후, 증류수를 가하여 추출한 후, 무수 황산 나트륨(anhydrous sodium sulfate)으로 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그라피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 2-클로로-4-(2-플루오로-5-니트로페녹시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진(800.7 mg, 97.6%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.44-8.42 (m, 1H), 8.36-8.33 (m, 1H), 7.96-7.95 (m, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 6.70-6.99 (m, 1H)
단계 2) N-(1-(2,2- 디플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4- (2-플루오로-5-니트 로페녹시)피롤로[1,2-b]트리아진-2-아민의 제조
2-클로로-4-(2-플루오로-5-니트로페녹시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진(200.0 mg, 1.0 eq)과, 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민(95.3 mg, 1.0 eq)을 1,4-다이옥산 9.0 mL에 녹였다. Pd(OAc)2(7.3 mg, 0.05 eq), Xanthphos(37.5 mg, 0.1 eq)와 Cs2CO3(422.3 mg, 2.0 eq)를 가한 후 N2 gas를 30분 동안 퍼징하였다. 반응액을 Microwave(150℃, 30분, Normal)로 반응시켰다. 반응액을 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 컬럼 크로마토그라피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(2-플루오로-5-니트로페녹시)피롤로[1,2-b]트리아진-2-아민(210.0 mg, 77.5%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.40-8.39 (m, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.94-6.93 (m, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 6.24-6.01 (m, 1H), 4.47 (td, 2H)
단계 3) 4-(5-아미노-2- 플루오로페녹시 )-N-(1-(2,2- 디플루오로에틸 )-1H- 피라 졸-4-일)피롤로2,1-f][1,2,4]트리아진-2-아민의 제조
N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(2-플루오로-5-니트로페녹시)피롤로[1,2-b]트리아진-2-아민(210.0 mg, 1.0 eq)을 1,4-다이옥산/증류수(3.0 mL/3.0 mL)에 용해한 후 NH4Cl(214.7 mg, 8.0 eq)을 가하였다. 반응액을 0℃로 냉각 후 Zn powder(262.6 mg, 8.0 eq)을 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 여과하였다. 여액에 디클로로메탄을 가한 후, 증류수를 가하여 추출 한 후, 무수 황산 나트륨(anhydrous sodium sulfate)으로 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그라피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 4-(5-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피롤로2,1-f][1,2,4]트리아진-2-아민(145.4 mg, 74.6%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.90 (br s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.95 (m,1H), 6.88-6.85 (m, 2H), 6.72-6.63 (m, 1H), 6.23-5.99 (m, 1H), 4.45 (td, 2H)
단계 4) 2- 클로로 -N-(3-(2- (1- (2,2- 디플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
4-(5-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피롤로2,1-f][1,2,4]트리아진-2-아민(20.0 mg, 1.0 eq)와 2-클로로아세트산(6.7 mg, 1.2 eq)을 THF 5.0 mL에 용해하였다. O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로니움 헥사플루오로포스페이트(O-HATU, 27.0 mg, 1.2 eq)와 N,N-디이소프로필에틸아민(15.3 mg, 2.0 eq)을 가하였다. 반응액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 반응을 종결하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 추출 한 후, 무수 황산 나트륨(anhydrous sodium sulfate)으로 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그라피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 2-클로로-N-(3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아세트아미드(9.3 mg, 33.8%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.90 (br s, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.89-6.88 (m, 1H), 6.66-6.65 (m, 1H), 6.11 (tt, 1H), 4.45 (td, 2H), 4.18 (s, 2H)
실시예 42: 2-클로로-N-(4-플루오로-3-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아세트아미드의 제조
Figure pat00045
상기 실시예 41에서 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 대신 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 41와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9.0 mg(수율 37.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.79-7.71 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.89-6.88 (m, 1H), 6.66-6.65 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.06-4.04 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 4H)
실시예 43: 2 - 클로로 -N-(3-((2- ((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피롤로[2,1- f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
Figure pat00046
상기 실시예 41에서 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 41와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9.1 mg(수율 43.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.77 (br s, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.65-6.64 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.08 (q, 2H), 1.40 (t, 3H)
실시예 44: (E)-4- 클로로 -N-(3-((2- ((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피롤 로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)부트-2-엔아미드의 제조
Figure pat00047
상기 실시예 41에서 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을, 2-클로로아세트산 대신 (E)-4-클로로부트-2-에노익 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 41와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.1 mg(수율 36.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.77 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.88-6.87 (m, 1H), 6.65-6.64 (m, 1H), 6.35-3.33 (m, 1H), 6.13-6.10 (m, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.39-3.37 (m, 2H), 1.40 (t, 3H)
실시예 45: N-(4- 플루오로 -3-(2- (이속사졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f] [1,2, 4] 트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00048
상기 실시예 41에서 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 대신 이속사졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 41과 동일한 공정을 수행하여 중간체 N-(4-(5-아미노-2-플루오로페녹시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)이속사졸-4-아민을 제조하였다.
N-(4-(5-아미노-2-플루오로페녹시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)이속사졸-4-아민(7.5 mg, 1.0 eq)을 디클로로메탄 1.0 mL에 용해한 후 0℃로 냉각하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(5.9 mg, 2.0 eq)을 가한 후 아크릴로일 클로라이드(2.2 mg, 1.05 eq)을 적가하였다. 반응액을 0℃에서 30분간 교반하여 반응을 종결하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 추출 한 후, 무수 황산 나트륨(anhydrous sodium sulfate)으로 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그라피(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 N-(4-플루오로-3-(2-(이속사졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(1.7 mg, 19.5%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.95 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.94-6.93 (m, 1H), 6.71-6.70 (m, 1H), 6.44-6.35 (m, 2H), 5.79 (dd, 1H)
실시예 46: N-(4- 클로로 -3-((2- ((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피롤로[2,1- f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00049
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을, 5-아미노-2-플루오로페놀 대신 5-아미노-2-클로로페놀을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 1.4 mg (수율 3.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) δ 7.83-7.81 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 6.90-6.89 (m, 1H), 6.66-6.65 (m, 1H), 6.44-6.36 (m, 2H), 5.80 (dd, 1H), 4.09-4.05 (m, 2H), 1.44-1.41 (m, 3H)
실시예 47: N-(5-((2- ((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 -4-일)옥시)-2-메틸페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00050
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을, 5-아미노-2-플루오로페놀 대신 3-아미노-4-메틸페놀을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.4 mg (수율 9.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.77 (br s, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.84-6.83 (m, 1H), 6.62-6.61 (m, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 5.79 (dd, 1H), 4.07 (q, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.39 (t, 3H)
실시예 48: N-(5-((2- ( (1-(2,2- 디플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)아미노) 피롤 로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)-2-메틸페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00051
상기 실시예 1에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을, 5-아미노-2-플루오로페놀 대신 3-아미노-4-메틸페놀을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.3 mg(수율 15.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.87 (br s, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.35-7.33 (m,1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 6.63-6.62 (m, 1H), 6.56-6.51 (m, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 6.20-5.98 (m, 1H), 5.80-5.78 (m, 1H), 4.43 (td, 2H), 2.31 (s, 3H)
실시예 49: N-(3-((2- ( (1-(2,2- 디플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)아미노) 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 -4-일)옥시)-4-플루오로페닐)펜트-2-인아미드의 제조
Figure pat00052
상기 실시예 41에서 2-클로로아세트산 대신 펜트-2-이노익 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 41와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.1 mg(수율 7.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.91 (br s, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 6.23-5.99 (m, 1H), 4.45 (td, 2H), 2.41 (q, 2H), 1.23 (t, 3H)
실험예 : JAK3 및 BTK 효소의 활성 저해 시험
상기 실시예에서 제조한 화합물에 대하여 ADP 글로(Glo) 플랫폼 상의 시험관내 분석을 통하여 JAK3 및 BTK 카이네이즈에 대한 저해 활성을 측정하였다.
구체적으로, JAK3 및 BTK 카이네이즈에 대한 저해 활성 측정은 JAK3 카이네이즈 어세이 키트(Promega, V9441) 및 BTK 카이네이즈 어세이 키트(Promega, V9071)를 사용하였고, 프로메가사(Promega)로부터 구입하였다. 재조합 정제 인간 JAK3 및 BTK를 1 x 카이네이즈 반응 완충액(JAK3: 40 mM Tris-Cl, pH 7.5, 20 mM MgCl2, 0.1 mg/mL BSA 및 50 uM DTT / BTK: 40 mM Tris-Cl, pH 7.5, 20 mM MgCl2, 0.1 mg/mL BSA, 2 mM MnCl2 및 50 uM DTT)으로 희석하고(JAK3: 반응 당 최종 농도 4 ng / BTK: 반응 당 최종 농도 8 ng) 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 화합물들은 최종적으로 1% DMSO 수용액이 되게 처리하였으며, 총 25 uL의 반응물 중 ATP(JAK3: 최종 농도 5 uM / BTK: 최종 농도 10 uM) 및 0.2 ug/ul의 Poly(Glu4,Tyr1) peptide(JAK3 및 BTK 최종 농도)를 함유하는 기질 칵테일을 96 웰 플레이트에 첨가함으로써, 효소적 반응을 개시시켰다. 1시간의 항온 처리(30℃) 후, 동등한 부피(반응 당 25 uL)의 ADP 글로(Glo)를 첨가하고, 실온에서 40분 동안 항온 처리(30℃)하였다. 이어서, 카이네이즈 검출 시약(반응 당 50 uL)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 항온 처리(30℃)하였다. ADP 글로(Glo) 카이네이즈 어세이 키트 설명서에 따라 화학 발광법에 의해 카이네이즈 활성을 측정하고, 본 발명에 따른 화합물의 저해 활성을 계산하였다. 각 화합물의 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, IC50 값은 시그마플롯(SigmaPlot) 소프트웨어에 의해 계산하였으며, 상기 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예
번호		 JAK3 IC50
(nM)		 BTK IC50
(nM)		 실시예
번호		 JAK3 IC50
(nM)		 BTK IC50
(nM)		 실시예
번호		 JAK3 IC50
(nM)		 BTK IC50
(nM)
1 1.1 13.6 21 11.7 103.8 41 0.7 1.2
2 2.8 22.7 22 5.3 35.4 42 0.5 1.3
3 0.6 12.7 23 10.4 60.2 43 0.7 1.2
4 0.7 13.4 24 18.8 166.4 44 99.5 114.2
5 0.6 8.7 25 1.4 7.9 45 32 205.8
6 0.5 10.0 26 0.9 6.2 46 56.8 269.1
7 0.5 10.7 27 0.7 5.0 47 13.0 52.2
8 0.6 7.7 28 9.2 52.0 48 13.8 73.4
9 16.8 243.4 29 2.0 23.1 49 >400 30
10 9.6 112.9 30 7.6 66.6 Tofacitinib 1.1~3.3 -
11 10.3 107.2 31 4.5 27.4 Iburutinib - 0.5~2.7
12 0.7 7.5 32 1.4 9.1
13 41.7 622.4 33 2.8 15.3
14 9.8 43.3 34 0.5 2.4
15 15.5 103.5 35 0.7 3.5
16 20.0 123.1 36 1.1 4.4
17 5.9 68.6 37 11.5 63.6
18 2.2 37.8 38 1.8 16.5
19 5.3 62.9 39 23.5 111.3
20 57.7 647.3 40 2.8 23.0

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00053

    상기 화학식 1에서,
    X는 O, 또는 NH이고,
    A는 2가의 C6-10 방향족 고리, 또는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 2가의 C2-10 헤테로방향족 고리이고,
    R1은 수소; 비치환되거나, 또는 C1-4 알콕시, N(C1-4 알킬)2, 시아노, 및 (C1-4 알킬)-NHCO로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환된 C1-4 알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알킬; C3-6 사이클로알킬; N(C1-4 알킬)2; 벤조일; 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 C1-4 알킬로 치환된 피라졸릴; 또는
    Figure pat00054
    이고,
    여기서, Y1은 NH, N(C1-4 알킬), 또는 O이고; Y2는 CH, 또는 N이고; L은 결합, C1-4 알킬렌, 또는 CO이고,
    R2는 수소, C1-4 알킬, 또는 할로겐이고,
    R3는 할로겐 또는 시아노로 치환된 C1-4 알킬; 비치환되거나, 또는 할로겐으로 치환된 C2-4 알케닐; 또는 C2-4 알키닐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 벤젠, 벤조싸이아졸, 이소싸이아졸, 이속사졸, 피라졸, 피리딘, 피롤, 싸이아졸, 싸이오펜, 및 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 2가의 고리인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 메톡시에틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸, 시아노메틸, 메틸아미노카보닐메틸, 메톡시, 디플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 사이클로프로필, 디메틸아미노, 벤조일, 또는 3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 몰폴리노, 2-몰폴리노에틸, 또는 몰폴린-4-카보닐인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R2는 수소, 메틸, 클로로, 또는 플루오로인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R3는 -CH2-Cl, -CH=CH2, -CH=CHCH2CH3, -CH=CHCH2Cl, 또는 -C≡CCH2CH3인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
    1) N-(3-(2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드,
    2) N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드,
    3) N-(3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    4) N-(3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    5) N-(3-(2-(3-메틸이소싸이아졸-5-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    6) N-(3-(2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    7) N-(4-플루오로-3-(2-(3-메틸이소싸이아졸-5-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    8) N-(3-(2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드,
    9) N-(4-플루오로-3-(2-(1-메틸-1H-피롤-3-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    10) N-(4-플루오로-3-(2-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    11) N-(3-(2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    12) N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드,
    13) N-(4-플루오로-3-(2-(4-페녹시페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    14) N-(3-(2-(벤조[d]싸이아졸-6-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드,
    15) N-(4-플루오로-3-(2-(피리딘-3-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    16) N-(3-(2-(4-이소프로필페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    17) N-(3-(2-(4-메톡시페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    18) N-(3-(2-(4-(몰폴린-4-카보닐)페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    19) N-(3-(2-(싸이오펜-3-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    20) N-(3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    21) N-(3-(2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    22) N-(3-(2-(4-몰폴리노페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    23) N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    24) N-(3-(2-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    25) N-(4-플루오로-3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    26) N-(3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드,
    27) N-(4-플루오로-3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    28) N-(4-플루오로-3-(2-(4-메톡시페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    29) N-(4-플루오로-3-(2-(4-(몰폴린-4-카보닐)페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    30) N-(4-플루오로-3-(2-(싸이오펜-3-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    31) N-(4-플루오로-3-(2-(4-몰폴리노페닐아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    32) N-(4-플루오로-3-(2-(1-프로필-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    33) N-(3-(2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드,
    34) N-(4-플루오로-3-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    35) N-(4-플루오로-3-(2-(1-(2-몰폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    36) N-(4-플루오로-3-(2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    37) N-(4-플루오로-3-(2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    38) N-(4-플루오로-3-(2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    39) N-(3-((2-((4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드,
    40) N-(4-플루오로-3-((2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드,
    41) 2-클로로-N-(3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-4-플루오로페닐)아세트아미드,
    42) 2-클로로-N-(4-플루오로-3-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아세트아미드,
    43) 2-클로로-N-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트아미드,
    44) (E)-4-클로로-N-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)부트-2-엔아미드,
    45) N-(4-플루오로-3-(2-(이속사졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    46) N-(4-클로로-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드,
    47) N-(5-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)-2-메틸페닐)아크릴아미드,
    48) N-(5-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)-2-메틸페닐)아크릴아미드, 및
    49) N-(3-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)펜트-2-인아미드
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환, 과다증식성 질환, 면역학적으로 매개된 질환, 암, 또는 종양의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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