CN110156646A - 一种合成二氟烷基或二氟甲基含硫(硒)化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种制备二氟烷基或二氟甲基取代含硫或含硒类化合物的方法。该方法以芳环基或杂芳环基亚砜及硒亚砜和芳环或杂芳环类二氟烯醇硅醚为原料，在活化剂作用下，经过[3,3]‑σ重排合成二氟烷基取代含硫或含硒类化合物，经过[3,3]‑σ重排和Haller‑Bauer反应一锅制备二氟甲基取代含硫或含硒类化合物，该合成方法简单、收率较高、条件温和，具有良好的应用前景。

Description

一种合成二氟烷基或二氟甲基含硫(硒)化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种二氟烷基和二氟甲基含硫(硒)化合物的合成新方法，属于有机化学技术范畴。
背景技术
氟原子具有较小的原子半径、较强的电负性以及较低的极化率等多种特性，向化合物中选择性地引入氟原子或含氟基团，相应化合物的物理、化学以及生理性质(如电负性、化学和代谢稳定性、与靶标蛋白结合能力、生物利用率、脂溶性、膜通透性以及抗氧化性等)通常比其母体分子有明显的提升。由于在自然界中,天然存在的含氟有机化合物数量极为稀少,因此自从有机氟化学“诞生”以来,含氟有机化合物的人工合成一直受到化学家们的广泛关注。尤其是随着含氟有机化合物在医药、农药和材料等领域的广泛应用，学术界和工业界对含氟有机化合物的需求日益增加，不断发展新的含氟有机化合物合成方法显得更为迫切。
二氟烷基和二氟甲基类有机化合物作为一类重要的含氟功能分子，已被广泛应用于各类新药以及生物活性分子的设计合成中，例如抗癌药吉西他滨(Gemcitabine)、抗HIV病毒药马拉韦罗(Maraviroc)、抗丙肝病毒药雷迪帕韦(Ledipasvir)、抗炎药罗氟司特(Roflumilast)、治疗昏睡药依氟鸟氨酸(Eflornithine)、除草剂噻草定(Thiazopyr)等(Cancer.Res.1990,50,4417-4422；Chem.Rev.2014,114,2432-2506；J.Med.Chem.2014,57,2033-2046)。其中二氟烷基化合物的合成一般是通过对有机化合物的脱氧氟化或二氟烷基化来实现，二氟甲基化合物的合成一般是通过二氟甲基试剂(如：二氟甲基三甲基硅烷、二氟碘甲烷、二氟甲基锍盐等)直接引入二氟甲基或用含可移除基团的二氟甲基化试剂间接引入二氟甲基来实现，目前的方法存在着官能团兼容性不够、氟化试剂有一定的危险性、实验操作难度较大、可移除基团离去较为困难等诸多问题。
含硫化合物(硫醚、亚砜、砜等)和含硒化合物(硒醚、硒亚砜、硒砜等)作为一类重要的有机化合物，具有广谱生物活性，作为杀菌剂、除草剂和抗肿瘤药物在医药和农业领域得到了广泛应用。
目前还没有含硫或含硒化合物中方便引入二氟烷基或二氟甲基的相关方法报道。因此，发展温和高效的二氟烷基和二氟甲基含硫(硒)化合物的合成新方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于为二氟烷基和二氟甲基含硫(硒)化合物提供一种温和、高效的合成方法。本发明提供了一种制备二氟烷基或二氟甲基含硫和含硒化合物的新方法，该方法原料易得，操作简便，收率高，成本低，可用于工业化生产。
一种合成二氟烷基或二氟甲基含硫(硒)化合物的方法，所述二氟烷基含硫(硒)化合物的结构式如式I所示，所述二氟甲基含硫(硒)化合物的结构式如式II所示。
一方面，所述二氟烷基含硫(硒)化合物的合成步骤包括：
以式1所示的芳环基或杂芳环基亚砜及硒亚砜和式2所示的芳环基或杂芳环基二氟烯醇硅醚为原料，在设定温度范围内、活化剂作用下，经过[3,3]-σ重排即得如式I所示的二氟烷基含硫(硒)化合物3；
反应式：
优选地，具体的目标产物3结构如下：
上述反应中芳环或杂芳环类亚砜及硒亚砜类化合物和芳环或杂芳环二氟烯醇硅醚类化合物投料摩尔比为1:1～5，活化剂与芳环或杂芳环类亚砜及硒亚砜类化合物投料摩尔比为1:1～5，反应温度为-80至40℃。
通过上述合成方法，合成了2,2-二氟-1-苯基-2-(2-(苯硫基)苯基)乙酮3a、2,2-二氟-2-(5-甲基-2-(对甲苯硫基)苯基)-1-苯乙酮3b、2,2-二氟-2-(5-氟-2-((4-氟苯基)硫)苯基)-1-苯乙酮3c、2-(5-溴-2-((4-溴苯基)硫)苯基)-2,2-二氟-1-苯乙酮3d、2,2-二氟-1-苯基-2-(2-(苯硫基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酮3e、2,2-二氟-2-(2-(甲硫基)苯基)-1-苯乙酮3f、2-(2-(苄硫基)吡啶-3-基)苯基)-2,2-二氟-1-苯乙酮3g、2,2-二氟-2-(2-(甲硫基)吡啶-3-基)-1-苯乙酮3h、2,2-二氟-1-苯基-2-(2-(噻吩-2-基硫代)苯基)乙酮3i、2-(2-(烯丙基硫)苯基)-2,2-二氟-1-苯乙酮3j、2,2-二氟-2-(1-(甲硫基)萘-2-基)-1-苯乙酮3k、2,2-二氟-1-苯基-2-(2-(苯硒基)苯基)乙酮3l共12个化合物。
上述反应结束后，直接浓缩，通过柱色谱进一步纯化，得到目标产物。
另一方面，所述二氟甲基含硫(硒)化合物的合成方法为：
一锅法：以式1所示的芳环基或杂芳环基亚砜及硒亚砜和式2所示的芳环基或杂芳环基二氟烯醇硅醚为原料，在设定温度范围内、活化剂作用下，经[3,3]-σ重排反应后直接加入Haller-Bauer反应所用原料，经Haller-Bauer反应得到目标产物4；
或两步法：以式1所示的芳环基或杂芳环基亚砜及硒亚砜和式2所示的芳环基或杂芳环基二氟烯醇硅醚为原料，在设定温度范围内、活化剂作用下，经过[3,3]-σ重排即得如式I所示的二氟烷基含硫(硒)化合物，中间产物经纯化后加入Haller-Bauer反应所用原料，经Haller-Bauer反应得到目标产物4。
合成反应式为：
优选地，目标产物4的具体结构如下：
二氟甲基含硫(硒)化合物的合成方法中：
第一步反应中芳环或杂芳环类亚砜及硒亚砜类化合物和芳环或杂芳环二氟烯醇硅醚类化合物投料摩尔比为1:1～5，活化剂与芳环或杂芳环类亚砜及硒亚砜类化合物投料摩尔比为1:1～5，选择合适的反应溶剂，反应温度为-80至40℃；第二步反应中，碱与芳环或杂芳环类亚砜及硒亚砜类化合物投料摩尔比为1:1～5，加入合适的溶剂，反应温度为0至70℃。
通过上述合成方法，合成了(2-(二氟甲基)苯基)(苯基)硫醚4a、(2-(二氟甲基)-4-甲基苯基)(对甲苯基)硫醚4b、(2-(二氟甲基)-4-氟苯基)(4-氟苯基)硫醚4c、(4-溴-2-(二氟甲基)苯基)(4-溴苯基)硫醚4d、(2-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(苯基)硫醚4e、(2-(二氟甲基)苯基)(甲基)硫醚4f、2-(苄硫基)-3-(二氟甲基)吡啶4g、3-(二氟甲基)-2-(甲硫基)吡啶4h、2-((2-(二氟甲基)苯基)硫)噻吩4i、烯丙基(2-(二氟甲基)苯基)硫醚4j、(2-(二氟甲基)萘-1-基)(甲基)硫醚4k、(2-(二氟甲基)苯基)(苯基)硒醚4l共12个化合物。
上述反应结束后，加少量水溶解，然后用二氯甲烷萃取3次，合并萃取出的有机溶剂，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩有机溶剂，通过柱色谱进一步纯化，得到目标产物。
原料1和原料2中的所述芳环基为苯基、1-萘基、2-萘基；杂芳环基为吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、喹喔啉；
R1为氢、卤素、三氟甲基、二氟苯甲酰基、二氟甲基、氰基、硝基、羟基、-SOyR5、-OCOR4、-NR5COR4、-NR5SO2R4，-SCOR4、甲酰基、-COR5；
R2为C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、芳甲基、杂芳甲基、取代芳甲基、取代杂芳甲基、芳环基、杂芳环基和取代芳环基、取代杂芳环基，所述芳环基为苯基、萘，杂芳环基为吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、喹喔啉，取代芳环基、取代杂芳环基的取代基选自：卤素、三氟甲基、二氟苯甲酰基、二氟甲基、氰基、硝基、羟基、-OCOR4、-SOYR5、-NR5COR4、-NR5SO2R4，-SCOR4、甲酰基，-COR5；Y为1或2；
R3为卤素、三氟甲基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和-OCOR4；
R4为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、烷氧基，胺基，单烷基胺基，双烷基胺基、芳环基、杂芳环基和取代芳环基、取代杂芳环基；
R5为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、烷氧基，胺基，单烷基胺基，双烷基胺基、芳环基、杂芳环基和取代芳环基、取代杂芳环基；
X为硫或硒。
优选地，所述活化剂为苯氧基磷酰二氯、草酰氯、三氟甲磺酸酐、三氟乙酸酐、乙酸酐、乙酰氯、苯甲酰氯、三氧化硫-吡啶络合物、DCC或EDC。
优选地，所[3,3]-σ重排反应中所用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
优选地，所述[3,3]-σ重排反应温度为-80至40℃。
优选地，所述活化剂与原料1的摩尔比为1～5:1；原料1与原料2的投料摩尔比为1:1～5。
该投料比指式I和式II所示目标物的制备方法中，原料1与原料2之间的投料比以及活化剂的投料比。
优选地，一锅法和两步法中Haller-Bauer所用原料为溶剂和碱；所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾，甲醇钠、甲醇钾、氨基钠、氨基钾；Haller-Bauer反应使用的溶剂是四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、苯、叔丁醇、1,4-二氧六环；Haller-Bauer反应温度是0至70℃。
式II所示目标物采用一锅法或者两步法制备，两步法操作的流程是[3,3]-σ重排反应完成后，产物进行纯化，纯化后再进行Haller-Bauer反应。乙二氟甲基含硫或含硒类化合物的纯化方法采用SiO2(100-300目)柱层析法纯化，展开剂为石油醚、正己烷、正庚烷与乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、二氯甲烷的一定比例混合物。酸甲酯、二氯甲烷中的一种或一定比例混合物。
优选地，两步法中Haller-Bauer反应所用的碱与式I所示的二氟甲基含硫(硒)化合物的投料摩尔比为1:1～5；两步法中式I所示的二氟甲基含硫(硒)化合物与Haller-Bauer反应所用的溶剂的重量体积比为1:5～10g/mL。
一锅法操作的流程是[3,3]-σ重排反应完成后，反应液不用浓缩，直接加入Haller-Bauer反应所用溶剂和碱，在Haller-Bauer反应条件下直至反应完成。
优选地，一锅法中Haller-Bauer所用的碱与式I所示的二氟甲基含硫(硒)化合物的摩尔比为1～5:1；式I所示的二氟甲基含硫(硒)化合物与Haller-Bauer反应所用的溶剂的重量体积比为1:5～10g/mL。
二氟烷基含硫或含硒类化合物的纯化方法采用SiO2(100-300目)柱层析法纯化，展开剂为石油醚、正己烷、正庚烷与乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、二氯甲烷的一定比例混合物。或重结晶纯化，结晶用溶剂为石油醚、正己烷、正庚烷与乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、二氯甲烷中的一种或一定比例混合物。
与现有技术相比，本发明方法原料易得，操作简便，收率高，成本低，可用于工业化生产。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明做进一步说明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。
实施例1
在50mL干燥的反应管中，加入二苯基亚砜(202.3mg,1.0mmol)、苯基二氟烯醇硅醚(342.5mg,1.5mmol)、乙酸乙酯10.0mL，然后滴加乙酸酐(153.1mg,1.5mmol)，-40℃磁力搅拌24小时，TLC检测，原料消失，直接浓缩，再用柱色谱进一步纯化得到产品，收率99％；
2,2-二氟-1-苯基-2-(2-(苯硫基)苯基)乙酮(3a)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝7.4Hz,2H),7.86(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.63–7.53(m,1H),7.48–7.36(m,4H),7.32(d,J＝7.4Hz,1H),7.25–7.17(m,3H),7.11–7.03(m,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ–93.63(s,2F)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ189.0(t,J＝31.0Hz),135.7,135.6(t,J＝23.0Hz),134.6(t,J＝4.0Hz),134.5,133.5,133.3(t,J＝2.1Hz),131.3,130.4,129.8(t,J＝2.6Hz),129.0,128.4,127.6,127.2,126.5(t,J＝8.6Hz),116.4(t,J＝254.4Hz)；HRMS(ESI)calcd for[C20H14F2OSNa(M+Na+)]:363.0626,found:m/z 363.0624.
实施例2
在50mL干燥的反应管中，加入4,4'-二甲苯亚砜(230.3mg,1.0mmol)、苯基二氟烯醇硅醚(342.5mg,1.5mmol)、二氯甲烷10.0mL，然后滴加三氟甲磺酸酐(423.2mg,1.5mmol)，-30℃磁力搅拌24小时，TLC检测，原料消失，直接浓缩，再用柱色谱进一步纯化得到产品，收率93％；
2,2-二氟-2-(5-甲基-2-(对甲苯硫基)苯基)-1-苯乙酮(3b)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(dd,J＝8.3,0.9Hz,2H),7.67–7.65(m,1H),7.61–7.53(m,1H),7.46–7.38(m,2H),7.20(d,J＝1.1Hz,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),6.99–6.91(m,2H),2.43(s,3H),2.29(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ–93.54(s,2F)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.2(t,J＝31.1Hz),137.8,137.1,135.4(t,J＝22.8Hz),134.5,133.4,132.5,132.1,131.3(t,J＝4.0Hz),130.3,129.7,129.7,128.3,126.9(t,J＝8.3Hz),116.4(t,J＝254.2Hz),21.2,21.0；HRMS(ESI)calcd for[C20H18F2OSNa(M+Na+)]:391.0939,found:m/z391.0947.
实施例3
在50mL干燥的反应管中，加入4,4'-二溴二苯基亚砜(360.1mg,1.0mmol)、苯基二氟烯醇硅醚(342.5mg,1.5mmol)、二氯甲烷10.0mL，然后滴加三氟乙酸酐(315.0mg,1.5mmol)，-10℃磁力搅拌12小时，TLC检测，原料消失，直接浓缩，再用柱色谱进一步纯化得到产品，收率86％；
2-(5-溴-2-((4-溴苯基)硫)苯基)-2,2-二氟-1-苯乙酮(3d)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02–7.94(m,3H),7.66–7.57(m,1H),7.54(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.51–7.43(m,2H),7.40–7.33(m,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.00–6.90(m,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ–93.64(s,2F)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.4(t,J＝31.1Hz),137.4(t,J＝23.2Hz),136.0,134.5,133.9,133.2(t,J＝3.8Hz),132.8(t,J＝2.5Hz),132.3,131.7,130.3–129.4(m),128.6,115.9(t,J＝256.5Hz)；HRMS(ESI)calcdfor[C20H12Br2F2OSNa(M+Na+)]:518.8836,found:m/z 518.8843.
实施例4
在50mL干燥的反应管中，加入甲基苯基亚砜(140.2mg,1.0mmol)、苯基二氟烯醇硅醚(342.5mg,1.5mmol)、二氯乙烷10.0mL，然后滴加乙酰氯(117.8mg,1.5mmol)，10℃磁力搅拌12小时，TLC检测，原料消失，直接浓缩，再用柱色谱进一步纯化得到产品，收率56％；
2,2-二氟-2-(2-(甲硫基)苯基)-1-苯乙酮(3f)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝7.5Hz,2H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.65–7.55(m,1H),7.51–7.43(m,4H),7.43–7.35(m,1H),2.25(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ–94.19(s,2F)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.7(t,J＝31.0Hz),136.5(t,J＝4.1Hz),135.0(t,J＝23.1Hz),133.5,133.3,131.8,131.2,129.7(t,J＝2.6Hz),128.4,126.7,126.3(t,J＝8.5Hz),116.3(t,J＝253.7Hz),18.7；HRMS(ESI)calcd for[C15H12F2OSNa(M+Na+)]:301.0469,found:m/z 301.0478.
实施例5
在50mL干燥的反应管中，加入2-甲基吡啶基亚砜(141.2mg,1.0mmol)、苯基二氟烯醇硅醚(342.5mg,1.5mmol)、四氯化碳10.0mL，然后滴加草酰氯(190.4mg,1.5mmol)，30℃磁力搅拌12小时，TLC检测，原料消失，直接浓缩，再用柱色谱进一步纯化得到产品，收率67％；
2,2-二氟-2-(2-(甲硫基)吡啶-3-基)-1-苯乙酮(3h)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,2H),7.89(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.63(t,J＝7.4Hz,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,2H),7.15(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),2.51(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ–97.02(s,2F)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.0(t,J＝31.5Hz),158.3(t,J＝2.6Hz),150.8(t,J＝1.5Hz),135.7–132.9(m),132.5(t,J＝2.2Hz),130.0(t,J＝2.8Hz),128.6,127.6(t,J＝24.6Hz),118.8,116.2(t,J＝253.4Hz),13.9；HRMS(ESI)calcd for[C14H12F2OSN(M+H+)]:280.0602,found:m/z 280.0611.
实施例6
在50mL干燥的反应管中，加入二苯基硒亚砜(249.2mg,1.0mmol)、苯基二氟烯醇硅醚(342.5mg,1.5mmol)、N,N-二甲基甲酰胺10.0mL，然后滴加DCC(309.0mg,1.5mmol)，40℃磁力搅拌12小时，TLC检测，原料消失，直接浓缩，再用柱色谱进一步纯化得到产品，收率73％；
2,2-二氟-1-苯基-2-(2-(苯硒基)苯基)乙酮(3l)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06–7.98(m,2H),7.82–7.74(m,1H),7.64–7.52(m,1H),7.50–7.35(m,4H),7.34–7.15(m,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ–93.03(s,2F)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.1(t,J＝31.6Hz),135.8,135.7(t,J＝23.0Hz),133.6,133.3(t,J＝2.4Hz),133.2–132.8(m),131.5(d,J＝1.4Hz),131.3,130.9(t,J＝3.8Hz),129.9(t,J＝2.6Hz),129.3,128.5,127.7,127.5,126.7(t,J＝8.6Hz),117.2(t,J＝254.9Hz)；HRMS(ESI)calcd for[C20H14F2OSeNa(M+Na+)]:411.0070,found:m/z 411.0073.
实施例7
在50mL干燥的反应管中，加入二苯基亚砜(202.3mg,1.0mmol)、苯基二氟烯醇硅醚(342.5mg,1.5mmol)、二氯乙烷(10.0mL)，然后滴加乙酸酐(153.1mg,1.5mmol)，0℃磁力搅拌12小时，TLC检测，原料消失，加入甲苯(10.0mL)和氢氧化钾(224.4mg,4.0mmol)，70℃下磁力搅拌3小时，TLC检测，重排中间产物消失，加适量水溶解，用二氯甲烷萃取反应液，合并有机相，浓缩有机溶剂，再用柱色谱进一步纯化得到产品，收率95％；
(2-(二氟甲基)苯基)(苯基)硫醚(4a)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76–7.67(m,1H),7.47–7.35(m,3H),7.33–7.27(m,2H),7.27–7.22(m,3H),7.10(t,J＝54.1Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ–112.27(d,J＝55.3Hz,2F)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ135.4,135.3(t,J＝22.5Hz),134.2–133.5(m),131.4(t,J＝1.9Hz),130.3,129.3,128.3,127.2,126.2(t,J＝6.0Hz),112.7(t,J＝237.9Hz)；HRMS(ESI)calcd for[C13H9F2S(M-H+)]:235.0399,found:m/z 235.0397.
实施例8
在50mL干燥的反应管中，加入4,4'-二甲苯亚砜(230.3mg,1.0mmol)、苯基二氟烯醇硅醚(342.5mg,1.5mmol)、二氯甲烷(10.0mL)，然后滴加三氟乙酸酐(315.0mg,1.5mmol)，20℃磁力搅拌12小时，TLC检测，原料消失，加入四氢呋喃(10.0mL)和氢氧化钠(160.2mg,4.0mmol)，40℃磁力搅拌6小时，TLC检测，重排中间产物消失，加适量水溶解，用二氯甲烷萃取反应液，合并有机相，浓缩有机溶剂，再用柱色谱进一步纯化得到产品，收率90％；
(2-(二氟甲基)-4-甲基苯基)(对甲苯基)硫醚(4b)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.22–7.18(m,1H),7.12(dt,J＝15.3,5.2Hz,4H),7.09(t,J＝55.3Hz,1H),2.40(s,3H),2.32(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ–112.05(d,J＝55.4Hz,2F)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.6,137.0,135.1(t,J＝22.1Hz),134.1,132.3,132.2(t,J＝1.9Hz),130.6(t,J＝6.2Hz),130.1,130.0,126.7(t,J＝5.8Hz),112.8(t,J＝237.7Hz),21.2,21.0；HRMS(ESI)calcd for[C15H13F2S(M-H+)]:263.0712,found:m/z 263.0704.
实施例9
在50mL干燥的反应管中，加入4,4'-二氟二苯基亚砜(238.3mg,1.0mmol)、苯基二氟烯醇硅醚(342.5mg,1.5mmol)、乙腈(10.0mL)，然后滴加乙酰氯(117.8mg,1.5mmol)，0℃磁力搅拌12小时，TLC检测，原料消失，加入四氢呋喃(10.0mL)和氨基钠(156.0mg,4.0mmol)，50℃磁力搅拌4小时，TLC检测，重排中间产物消失，加适量水溶解，用二氯甲烷萃取反应液，合并有机相，浓缩有机溶剂，再用柱色谱进一步纯化得到产品，收率72％；
(2-(二氟甲基)-4-氟苯基)(4-氟苯基)硫醚(4c)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.40–7.35(m,1H),7.23(ddd,J＝6.8,5.2,2.7Hz,2H),7.17–7.09(m,1H),7.07(td,J＝55.0,0.9Hz,1H),7.05–6.97(m,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ–110.85(dd,J＝15.3,8.9Hz,1F),–112.80(d,J＝55.2Hz,2F),–113.51––114.25(m,1F)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.6(d,J＝31.0Hz),161.1(d,J＝28.5Hz),137.5(td,J＝22.8,7.5Hz),136.3(d,J＝8.0Hz),133.0(d,J＝8.2Hz),132.4(d,J＝8.2Hz),130.5(d,J＝3.3Hz),129.2(td,J＝5.8,3.7Hz),118.8(dt,J＝21.8,1.8Hz),116.7,116.5,116.3,114.3,113.9(t,J＝6.4Hz),113.7(t,J＝6.4Hz),111.9(d,J＝1.2Hz),109.5(d,J＝1.1Hz)；HRMS(ESI)calcd for[C13H7F4S(M-H+)]:271.0210,found:m/z271.0203.
需要说明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。

Claims (8)

1.一种合成二氟烷基或二氟甲基含硫(硒)化合物的方法，所述二氟烷基含硫(硒)化合物的结构式如式I所示，所述二氟甲基含硫(硒)化合物的结构式如式II所示，
其特征在于，
所述二氟烷基含硫(硒)化合物的合成步骤包括：
以式1所示的芳环基或杂芳环基亚砜及硒亚砜和式2所示的芳环基或杂芳环基二氟烯醇硅醚为原料，在设定温度范围内、活化剂作用下，经过[3,3]-σ重排即得如如式I所示的二氟烷基含硫(硒)化合物；
所述二氟甲基含硫(硒)化合物的合成方法为：
一锅法：以式1所示的芳环基或杂芳环基亚砜及硒亚砜和式2所示的芳环基或杂芳环基二氟烯醇硅醚为原料，在设定温度范围内、活化剂作用下，经[3,3]-σ重排反应后直接加入Haller-Bauer反应所用原料，经Haller-Bauer反应得到；
或两步法：以式1所示的芳环基或杂芳环基亚砜及硒亚砜和式2所示的芳环基或杂芳环基二氟烯醇硅醚为原料，在设定温度范围内、活化剂作用下，经过[3,3]-σ重排即得如式I所示的中间产物二氟烷基含硫(硒)化合物，中间产物经纯化后加入Haller-Bauer反应所用原料，经Haller-Bauer反应得到；
式1和式2中的所述芳环基为苯基、1-萘基、2-萘基；杂芳环基为吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、喹喔啉；
R1为氢、卤素、三氟甲基、二氟苯甲酰基、二氟甲基、氰基、硝基、羟基、-SOyR5、-OCOR4、-NR5COR4、-NR5SO2R4，-SCOR4、甲酰基、-COR5；
R2为C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、芳甲基、杂芳甲基、取代芳甲基、取代杂芳甲基、芳环基、杂芳环基和取代芳环基、取代杂芳环基，所述芳环基为苯基、萘，杂芳环基为吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、喹喔啉，取代芳环基、取代杂芳环基的取代基选自：卤素、三氟甲基、二氟苯甲酰基、二氟甲基、氰基、硝基、羟基、-OCOR4、-SOYR5、-NR5COR4、-NR5SO2R4，-SCOR4、甲酰基，-COR5；Y为1或2；
R3为卤素、三氟甲基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和-OCOR4；
R4为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、烷氧基，胺基，单烷基胺基，双烷基胺基、芳环基、杂芳环基和取代芳环基、取代杂芳环基；
R5为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、烷氧基，胺基，单烷基胺基，双烷基胺基、芳环基、杂芳环基和取代芳环基、取代杂芳环基；
X为硫或硒。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述活化剂为苯氧基磷酰二氯、草酰氯、三氟甲磺酸酐、三氟乙酸酐、乙酸酐、乙酰氯、苯甲酰氯、三氧化硫-吡啶络合物、DCC或EDC。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述[3,3]-σ重排反应中所用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述[3,3]-σ重排反应温度为-80至40℃。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述活化剂与原料1的摩尔比为1～5:1；原料1与原料2的投料摩尔比为1:1～5。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，一锅法和两步法中Haller-Bauer所用原料为溶剂和碱；所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾，甲醇钠、甲醇钾、氨基钠、氨基钾；Haller-Bauer反应使用的溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、苯、叔丁醇或1,4-二氧六环；Haller-Bauer反应温度为0至70℃。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，两步法中Haller-Bauer反应所用的碱与式I所示的二氟甲基含硫(硒)化合物的投料摩尔比为1:1～5；两步法中式I所示的二氟甲基含硫(硒)化合物与Haller-Bauer反应所用的溶剂的重量体积比为1:5～10g/mL。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，一锅法中Haller-Bauer所用的碱与式I所示的二氟甲基含硫(硒)化合物的摩尔比为1～5:1；式I所示的二氟甲基含硫(硒)化合物与Haller-Bauer反应所用的溶剂的重量体积比为1:5～10g/mL。
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