CN108395423A - 2-亚苄基四氢噻吩衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种2‑亚苄基四氢噻吩衍生物的合成方法，包括以下步骤：式(I)所示的(环丙基乙炔基)芳环类化合物和硫源以有机溶剂为反应介质，在空气氛围下于100‑200℃下进行反应，得到式(III)所示的2‑亚苄基四氢噻吩衍生物，反应路线如下：其中，Ar选自苯环、取代苯环、联苯基、噻吩环或萘环；取代苯环上的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基和C1‑C20烷基中的一种或几种；R1选自氢或C1‑C20烷基。本发明的方法反应条件简单，后处理方便，环境友好，无需过渡金属催化。

Description

2-亚苄基四氢噻吩衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种2-亚苄基四氢噻吩衍生物的合成方法。
背景技术
天然的或人造的有机含硫化合物在药物化学和生物化学中起着重要的作用，在众多有机含硫化合物中四氢噻吩尤其引人注意。在过去几十年中，它引起了许多化学家，药理学家和生物学家的重视。以四氢噻吩为骨架的化合物有辅酶素Biotin，它是一种可溶于水的维生素，可参与许多的生物学功能，目前已经被大规模化学合成(Org.Lett.,1999,1:99-102.)；更为代表性的具有生物活性的四氢噻吩衍生物是4’-硫腺嘌呤衍生物，一种高效、高选择性的A3腺苷受体拮抗剂(Chem.Pharm.Bull.,1998,46:1339-1440.)；4’-巯基胞苷，一种抗艾滋病毒HIV 和HBV抑制剂(J.Med.Chem,2007,50:3159-3162.)；并且由于硫原子优异的亲核性能及配位能力取代的四氢噻吩化合物常作为过渡金属催化的配体、亲核有机小分子催化剂和硫叶立德前体应用于有机合成中。而本专利所报道的的2-亚苄基四氢噻吩类衍生物也同样具有潜在生物活性和催化潜力，但是其合成方法却鲜有报道。
目前，2-亚苄基四氢噻吩的合成是主要是通过具有不饱和键的硫醇在镍等催化剂催化下产生硫自由基进攻不饱和键(Tetrahedron Lett.,1998,39,8121-8124.)或通过制备特殊磷叶立德与羰基进行wittig反应(J.Org.Chem.,1979,44(16),2911-2915.)得到，其反应存在原料制备复杂，所需金属催化剂昂贵等缺点。因此，探索在无金属条件下，利用廉价易得的原料实现2-亚苄基四氢噻吩类衍生物的合成显得尤为重要。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种2-亚苄基四氢噻吩衍生物的合成方法，本发明的方法反应条件简单，后处理方便，环境友好，无需过渡金属催化。
本发明提供了一种2-亚苄基四氢噻吩衍生物的合成方法，包括以下步骤：
式(I)所示的(环丙基乙炔基)芳环类化合物和硫源以有机溶剂为反应介质，在空气氛围下于100-200℃下进行反应，得到式(III)所示的2-亚苄基四氢噻吩衍生物，反应路线如下：
其中，Ar选自苯环、取代苯环、联苯基、噻吩环或萘环；取代苯环上的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基和C1-C20烷基中的一种或几种；
R1选自氢或C1-C20烷基。
式(III)中的波浪线表示该产物具有不同构型，可以为两种顺反异构体的混合物，其既包含Z构型产物，也包含E构型产物；也可以为只含有Z构型或E构型的产物。
优选地，烷基为C1-C5烷基。更优选地，烷基为甲基。
进一步地，卤素为氯或溴。
进一步地，Ar为苯环，R1为氢或甲基。
进一步地，Ar为取代苯环、联苯基、噻吩环或萘环，取代苯环上的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基和C1-C20烷基中的一种或几种，R1为氢。优选地，烷基为C1-C5烷基。更优选地，烷基为甲基。
优选地，式(I)所示的(环丙基乙炔基)芳环类化合物为(环丙基乙炔基)苯(1)、1-氯-4-(环丙基乙炔基)苯(2)、1-溴-4-(环丙基乙炔基)苯(3)、1-(环丙基乙炔基)-4- (三氟甲基)苯(4)、1-(环丙基乙炔基)-4-甲基苯(5)、4-(环丙基乙炔基)苄腈(6)、 1-氯-2-(环丙基乙炔基)苯(7)、1-(环丙基乙炔基)-2-甲基苯(8)、1-(环丙基乙炔基) -3-甲基苯(9)、1-氯-3-(环丙基乙炔基)苯(10)、4-(环丙基乙炔基)-1,1'-联苯(11)、1- (环丙基乙炔基)萘(12)、4-溴-1-(环丙基乙炔基)-2-甲基苯(13)、2-氯-4-(环丙基乙炔基)-1-甲基苯(14)、3-(环丙基乙炔基)噻吩(15)、((1-甲基环丙基)乙炔基)苯(16)，以上各编号对应的式(I)所示的化合物的具体结构式如下：
进一步地，硫源为硫化钠和/或硫化钾。硫化钠为九水合硫化钠或无水硫化钠，硫化钾为无水硫化钾或水合硫化钾。优选地，硫源为九水合硫化钠(Na2S.9H2O)。
进一步地，(环丙基乙炔基)芳环类化合物和硫源的摩尔比为1:1-6。
进一步地，有机溶剂为N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)和N,N’-二甲基乙酰胺(DMA)中的一种或几种。优选地，有机溶剂为DMA。
进一步地，分别以摩尔数和毫升为单位，(环丙基乙炔基)芳环类化合物和有机溶剂的比例为0.3-1mol:0.1-10mL。优选地，(环丙基乙炔基)芳环类化合物和有机溶剂的比例为 0.3-1mol:0.5-3mL。更优选地，(环丙基乙炔基)芳环类化合物和有机溶剂的比例为0.5mol: 2.5mL。
进一步地，反应时间为8-20h。优选地，反应时间为9-11h。
优选地，反应温度为130-150℃。更优选地，反应温度为150℃。
进一步地，以上合成方法中还包括在反应结束后，经柱层析后得到式(III)所示的化合物的步骤。
以DMA作为溶剂，以(环丙基乙炔基)苯(下式中1a)与九水合硫化钠(下式中2) 参与的反应为例，以上反应的反应原理示意如下：
在上式中，九水合硫化钠2在溶剂DMA中原位生成硫三负自由基(S3 -.)；随后硫三负自由基对(环丙基乙炔基)苯1a中的三元环进攻致使三元环开环，生成含有炔丙位碳自由基和硫三负基团的中间体A；碳自由基攫取水中的氢生成中间体B；然后硫三负基团发生硫硫键均裂，生成的新的硫自由基对炔烃碳碳三键加成生成中间体C；烯基自由基攫取水中的氢即生成2-亚苄基四氢噻吩产物3a。上述的水来自硫源中的结晶水或有机溶剂中含有的微量水。本发明其他涉及到的(环丙基乙炔基)芳环类化合物均通过类似的机理参与反应。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明以(环丙基乙炔基)芳环类化合物作为反应原料，直接以便宜易得、便于操作、低毒的硫化钠或硫酸钾作为硫源，以DMA为溶剂，在无金属催化的条件下即可制备得到2-亚苄基四氢噻吩类化合物。
与现有技术相比，本发明提供了一种更为绿色、简便、高效的2-亚苄基四氢噻吩类化合物的合成方法。该方法原料廉价易得，反应条件简单，后处理方便，无金属催化，原子经济性高、并且产率较高，符合绿色化学要求。实验结果表明，采用本发明提供的方法能够合成 2-亚苄基四氢噻吩类化合物，其产率在36％-76％之间。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合详细说明如后。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
本发明以下实施例中，各编号对应的以上各编号对应的(环丙基乙炔基)芳环类化合物的具体结构式如下：
实施例1
2-亚苄基四氢噻吩的合成
称取0.5mmol(环丙基乙炔基)苯(编号(1)对应的化合物，0.0711g)，1.0mmol九水合硫化钠(0.2402g)于25mL的反应管中，加2.5mL DMA作溶剂，150℃下搅拌反应9小时；反应结束后，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥后抽滤，所得滤液依次经过旋干、上样和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为石油醚，得到0.0608g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.42(d,J＝7.3Hz,1H),7.35–7.24(m,2H),7.24–7.10(m, 1H),6.46(s,0.76×1H),6.42(t,J＝1.9Hz,0.24×1H),3.14(t,J＝6.4Hz,0.76×2H),3.03(t,J＝6.4 Hz,0.24×2H),2.84–2.74(m,2H),2.12–2.05(m,0.24×2H),1.98(p,J＝6.6Hz,0.76×2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝145.6,143.2,138.4,137.8,128.3,127.7,127.7,125.7,125.7,117.3, 117.1,40.3,35.7,34.4,33.0,31.1,28.4ppm。
根据表征数据可知，制得的反应产物为2-亚苄基四氢噻吩(E/Z＝24:76)(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为69％。
实施例2
2-(4-氯亚苄基)四氢噻吩的合成
称取0.5mmol 1-氯-4-(环丙基乙炔基)苯(编号(2)对应的化合物，0.0883g)，1.0mmol九水合硫化钠(0.2402g)于25mL的反应管中，加2.5mLDMA作溶剂，150℃下搅拌反应12小时；反应结束后，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥后抽滤，所得滤液依次经过旋干、上样和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为石油醚，得到0.0759g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.40–7.31(m,2H),7.31–7.25(m,2H),6.41(s,0.95×1H), 6.36(s,0.05×1H),3.19(t,J＝6.4Hz,0.95×2H),3.07(t,J＝6.4Hz,0.05×2H),2.80(td,J＝6.8, 1.5Hz,2H),2.13(p,J＝6.6Hz,0.05×2H),2.02(p,J＝6.6Hz,0.95×2H)；13C NMR(100MHz, CDCl3)δ＝144.3,136.4,131.1,128.9,128.5,115.9,40.4,35.8,28.5ppm。
根据表征数据可知，制得的反应产物为2-(4-氯亚苄基)四氢噻吩纯品(E/Z＝5:95)(纯度＞ 95％)；对产品产率进行计算，结果为72％。
实施例3
2-(4-溴亚苄基)四氢噻吩的合成
称取0.5mmol 1-溴-4-(环丙基乙炔基)苯(编号(3)对应的化合物，0.1105g)，1.0mmol九水合硫化钠(0.2402g)于25mL的反应管中，加2.5mL DMA作溶剂，150℃下搅拌反应12小时；反应结束后，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥后抽滤，所得滤液依次经过旋干、上样和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为石油醚，得到0.0842g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.48–7.38(m),7.32–7.27(m),7.12–7.04(m),6.41(s,0.77×1H),6.36(t,J＝2.0Hz,0.23×1H),3.20(t,J＝6.4Hz,0.77×2H),3.09(t,J＝6.4Hz, 0.23×2H),2.87–2.76(m,2H),2.15(p,J＝6.6Hz,0.23×2H),2.05(p,J＝6.6Hz,0.77×2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝146.8,144.5,137.3,136.8,131.4,131.4,129.3,129.2,119.3,119.2, 116.1,116.0,40.4,35.9,34.5,33.1,31.1,28.5ppm。
根据表征数据可知，制得的反应产物为2-(4-溴亚苄基)四氢噻吩纯品(E/Z＝23:77)(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为66％。
实施例4
2-(4-(三氟甲基)亚苄基)四氢噻吩的合成
称取0.5mmol 1-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)苯(编号(4)对应的化合物，0.1051g)， 1.0mmol九水合硫化钠(0.2402g)于25mL的反应管中，加2.5mL DMA作溶剂，150℃下搅拌反应12小时；反应结束后，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥后抽滤，所得滤液依次经过旋干、上样和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为石油醚，得到0.0831g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.62–7.46(m),7.28(d,J＝8.2Hz),6.49(s,0.7×1H),6.44 (s,0.3×1H),3.21(t,J＝6.4Hz,0.7×2H),3.08(t,J＝6.4Hz,0.3×2H),2.91–2.76(m,2H),2.15(p, J＝6.6Hz,0.3×2H),2.04(p,J＝6.6Hz,0.7×2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝149.2,147.0, 141.8(d,J＝1.3Hz),141.4,129.5,129.2,128.6,127.7,127.7,127.5,127.2(d,J＝32.1Hz),127.1, 126.8,125.3(q,J＝7.5Hz),124.5(d,J＝270Hz),120.5,115.9,115.8,40.6,36.0,34.7,33.1,31.2, 28.4ppm。
根据表征数据可知，制得的反应产物为2-(4-(三氟甲基)亚苄基)四氢噻吩纯品(E/Z＝30:70) (纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为68％。
实施例5
2-(4-甲基亚苄基)四氢噻吩的合成
称取0.5mmol 1-(环丙基乙炔基)-4-甲基苯(编号(5)对应的化合物，0.0781g)，1.0mmol 九水合硫化钠(0.2402g)于25mL的反应管中，加2.5mL DMA作溶剂，150℃下搅拌反应12 小时；反应结束后，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥后抽滤，所得滤液依次经过旋干、上样和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为石油醚，得到0.0495g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.35(d,J＝8.1Hz),7.20–7.12(m),6.48(s,0.87×1H),6.43 (t,J＝2.0Hz,0.13×1H),3.20(t,J＝6.4Hz,0.87×2H),3.09(t,J＝6.4Hz,0.13×2H),2.83(td,J＝ 6.8,1.5Hz,2H),2.35(s,2H),2.15(p,J＝6.6Hz,0.13×2H),2.05(p,J＝6.6Hz,0.87×2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝144.4,142.0,135.7,135.4,135.3,135.1,129.1,127.66,127.6,117.2, 117.0,40.2,35.6,34.3,32.9,31.1,28.5,21.3,21.2ppm。
根据表征数据可知，制得的反应产物为2-(4-甲基亚苄基)四氢噻吩纯品(E/Z＝13:87)(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为52％。
实施例6
(Z)-4-((二氢噻吩基-2(3H)-亚基)甲基)苯甲酰胺的合成
称取0.5mmol 4-(环丙基乙炔基)苄腈(编号(6)对应的化合物，0.0836g)，1.0mmol九水合硫化钠(0.2402g)于25mL的反应管中，加2.5mL DMA作溶剂，150℃下搅拌反应12小时；反应结束后，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥后抽滤，所得滤液依次经过旋干、上样和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为石油醚，得到0.0526g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.07–7.68(m,3H),7.52–7.14(m,3H),6.55(s,1H),3.19(s,2H),2.80(s,2H),1.94(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ＝167.6,146.3,140.3,131.0,127.7,126.7,115.7,40.0,35.4,28.0ppm。
根据表征数据可知，制得的反应产物为(Z)-4-((二氢噻吩基-2(3H)-亚基)甲基)苯甲酰胺纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为48％。
实施例7
(Z)-2-(2-氯亚苄基)四氢噻吩的合成
称取0.5mmol 1-氯-2-(环丙基乙炔基)苯(编号(7)对应的化合物，0.0883g)，1.0mmol九水合硫化钠(0.2402g)于25mL的反应管中，加2.5mL DMA作溶剂，150℃下搅拌反应12小时；反应结束后，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥后抽滤，所得滤液依次经过旋干、上样和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为石油醚，得到0.0579g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.73(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.35(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H), 7.29–7.23(m,1H),7.09(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.76(s,1H),3.18(t,J＝6.4Hz,2H),2.87(td,J ＝6.9,1.6Hz,2H),2.06(p,J＝6.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝146.3,135.8,132.8, 129.5,128.4,127.0,126.6,113.3,40.3,35.4,28.5ppm。
根据表征数据可知，制得的反应产物为(Z)-2-(2-氯亚苄基)四氢噻吩纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为55％。
实施例8
2-(2-甲基亚苄基)四氢噻吩的合成
称取0.5mmol 1-(环丙基乙炔基)-2-甲基苯(编号(8)对应的化合物，0.0781g)，1.0mmol 九水合硫化钠(0.2402g)于25mL的反应管中，加2.5mL DMA作溶剂，150℃下搅拌反应12 小时；反应结束后，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥后抽滤，所得滤液依次经过旋干、上样和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为石油醚，得到0.0647g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.59(d,J＝7.7Hz),7.26–7.01(m),6.52(s,0.82×1H),6.44 (s,0.18×1H),3.09(t,J＝6.4Hz,0.82×2H),3.05(t,J＝6.4Hz,0.18×2H),2.79(td,J＝6.8,1.6Hz, 0.82×2H),2.69(td,J＝6.8,2.1Hz,0.18×2H),2.28(s,0.82×3H),2.25(s,0.18×3H),2.02(dp,J＝ 19.9,6.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝145.2,144.0,137.5,136.8,135.7,135.5,123.0, 129.9,128.1,127.1,126.2,125.7,125.6,115.7,114.6,39.8,34.9,34.3,33.1,30.7,28.6,20.1ppm。
根据表征数据可知，制得的反应产物为2-(2-甲基亚苄基)四氢噻吩纯品(E/Z＝18:82)(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为68％。
实施例9
2-(3-甲基亚苄基)四氢噻吩的合成
称取0.5mmol 1-(环丙基乙炔基)-3-甲基苯(编号(9)对应的化合物，0.0781g)，1.0mmol 九水合硫化钠(0.2402g)于25mL的反应管中，加2.5mL DMA作溶剂，150℃下搅拌反应12 小时；反应结束后，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥后抽滤，所得滤液依次经过旋干、上样和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为石油醚，得到0.0647g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.30–7.11(m),6.98(dd,J＝23.7,7.3Hz),6.42(s,0.83×1H),6.38(s,0.17×1H),3.13(t,J＝6.4Hz,0.83×2H),3.01(t,J＝6.4Hz,0.17×2H),2.78 (dtd,J＝8.4,6.9,1.8Hz,2H),2.32(d,J＝9.5Hz,3H),2.11–2.03(m,0.17×2H),1.97(p,J＝6.6 Hz,0.83×2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝145.3,142.9,137.7,137.7,123.0,128.5,128.4, 128.3,128.2,127.4,126.5,126.4,126.2,124.7,117.2,117.1,40.2,35.6,34.3,32.8,31.1,28.4, 21.6,21.4ppm。
根据表征数据可知，制得的反应产物为2-(3-甲基亚苄基)四氢噻吩纯品(E/Z＝17:83)(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为68％。
实施例10
2-(3-氯亚苄基)四氢噻吩的合成
称取0.5mmol 1-氯-3-(环丙基乙炔基)苯(编号(10)对应的化合物，0.0883g)，1.0mmol九水合硫化钠(0.2402g)于25mL的反应管中，加2.5mL DMA作溶剂，150℃下搅拌反应12小时；反应结束后，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥后抽滤，所得滤液依次经过旋干、上样和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为石油醚，得到0.0769g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.25(dq,J＝13.8,7.9Hz,2H),7.12 (d,J＝7.8Hz,1H),6.41(s,0.92×1H),6.36(s,0.08×1H),3.20(t,J＝6.4Hz,0.92×2H),3.08(t,J＝ 6.4Hz,0.08×2H),2.83(td,J＝6.8,1.4Hz,2H),2.09(dp,J＝19.9,6.6Hz,2H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ＝145.4,139.7,134.3,129.6,127.6,125.7,125.7,115.8,40.5,35.9,28.5ppm。
根据表征数据可知，制得的反应产物为2-(3-氯亚苄基)四氢噻吩纯品(E/Z＝8:92)(纯度＞ 95％)；对产品产率进行计算，结果为73％。
实施例11
2-([1,1'-联苯]-4-基亚甲基)四氢噻吩的合成
称取0.5mmol 4-(环丙基乙炔基)-1,1'-联苯(编号(11)对应的化合物，0.1091g)，1.0mmol 九水合硫化钠(0.2402g)于25mL的反应管中，加2.5mL DMA作溶剂，150℃下搅拌反应12 小时；反应结束后，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥后抽滤，所得滤液依次经过旋干、上样和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为石油醚，得到0.0959g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.56(ddd,J＝25.3,12.8,4.8Hz,6H),7.42(t,J＝7.7Hz, 2H),7.36–7.27(m,1H),6.52(s,0.85×1H),6.47(s,0.15×1H),3.22(t,J＝6.4Hz,0.85×2H),3.10 (t,J＝6.4Hz,0.15×2H),2.87(dtd,J＝8.2,6.9,1.8Hz,2H),2.17(p,J＝6.6Hz,0.15×2H),2.06 (p,J＝6.6Hz,0.85×2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝145.9,143.6,141.0,140.8,138.3,137.5, 137.0,128.8,128.1,127.2,127.1,127.0,127.0,116.9,116.7,40.4,35.8,34.5,33.0,31.2,28.5 ppm。
根据表征数据可知，制得的反应产物为2-([1,1'-联苯]-4-基亚甲基)四氢噻吩纯品(E/Z＝ 15:85)(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为76％。
实施例12
2-(萘-1-基亚甲基)四氢噻吩的合成
称取0.5mmol 1-(环丙基乙炔基)萘(编号(12)对应的化合物，0.0961g)，1.0mmol九水合硫化钠(0.2402g)于25mL的反应管中，加2.5mL DMA作溶剂，150℃下搅拌反应12小时；反应结束后，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥后抽滤，所得滤液依次经过旋干、上样和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为石油醚，得到0.0679g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.98–7.87(m,1H),7.71–7.60(m,2H),7.55(d,J＝8.2Hz, 1H),7.31(dddd,J＝14.0,12.3,7.2,5.4Hz,3H),6.91(s,0.76×1H),6.81(s,0.24×1H),2.92(t,J＝ 6.4Hz,2H),2.70(td,J＝6.9,1.6Hz,0.76×2H),2.51(td,J＝6.8,2.1Hz,0.24×2H),1.91–1.77 (m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝146.9,145.9,135.6,135.0,133.7,133.6,131.6,131.3, 128.5,128.4,126.7,126.6,125.8,125.8,125.7,125.6,125.6,125.5,125.3,125.2,124.7,124.0, 114.4,113.4,39.6,34.7,34.6,33.3,30.5,28.6ppm。
根据表征数据可知，制得的反应产物为2-(萘-1-基亚甲基)四氢噻吩纯品(E/Z＝24:76)(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为60％。
实施例13
2-(4-溴-2-甲基亚苄基)四氢噻吩的合成
称取0.5mmol 4-溴-1-(环丙基乙炔基)-2-甲基苯(编号(13)对应的化合物，0.1176g)， 1.0mmol九水合硫化钠(0.2402g)于25mL的反应管中，加2.5mL DMA作溶剂，150℃下搅拌反应12小时；反应结束后，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥后抽滤，所得滤液依次经过旋干、上样和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为石油醚，得到0.0875g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.45(d,J＝8.3Hz),7.37–7.15(m,2H),7.01(d,J＝8.1Hz), 6.41(s,0.79×1H),6.32(s,0.21×1H),3.11(t,J＝6.4Hz,0.79×2H),3.06(t,J＝6.4Hz,0.21×2H), 2.78(td,J＝6.8,1.6Hz,0.79×2H),2.64(td,J＝6.8,2.1Hz,0.21×2H),2.22(d,J＝9.9Hz,3H), 2.12–1.93(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝146.4,145.1,137.9,137.7,136.4,135.8, 132.6,132.6,129.5,128.7,128.6,128.5,119.5,119.4,114.4,113.5,39.9,35.1 34.3,33.2,30.7, 28.6,19.9,19.9ppm。
根据表征数据可知，制得的反应产物为2-(4-溴-2-甲基亚苄基)四氢噻吩纯品(E/Z＝21:79) (纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为65％。
实施例14
2-(3-氯-4-甲基亚苄基)四氢噻吩的合成
称取0.5mmol 2-氯-4-(环丙基乙炔基)-1-甲基苯(编号(14)对应的化合物，0.0953g)，1.0mmol九水合硫化钠(0.2402g)于25mL的反应管中，加2.5mL DMA作溶剂，150℃下搅拌反应12小时；反应结束后，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥后抽滤，所得滤液依次经过旋干、上样和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为石油醚，得到0.0641g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.39(d,J＝1.6Hz),7.24–7.08(m,2H),6.96(dd,J＝7.9, 1.6Hz),6.35(s,0.86×1H),6.31(s,0.14×1H),3.15(t,J＝6.4Hz,0.86×2H),3.04(t,J＝6.4Hz, 0.14×2H),2.77(ddd,J＝8.3,5.9,2.5Hz,2H),2.37–2.31(m,3H),2.05(dp,J＝44.2,6.7Hz, 2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝146.4,144.1,137.6,137.2,134.3,134.2,133.1,133.0,130.7, 128.0,127.8,126.0,125.8,115.7,115.6,40.2,35.7,34.4,33.0,31.1,28.4,19.8,19.7ppm。
根据表征数据可知，制得的反应产物为2-(3-氯-4-甲基亚苄基)四氢噻吩纯品(E/Z＝14:86) (纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为57％。
实施例15
3-((二氢噻吩基-2(3H)-亚基)甲基)噻吩的合成
称取0.5mmol 3-(环丙基乙炔基)噻吩(编号(15)对应的化合物，0.0741g)，1.0mmol九水合硫化钠)0.2402g于25mL的反应管中，加2.5mL DMA作溶剂，150℃下搅拌反应12小时；反应结束后，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥后抽滤，所得滤液依次经过旋干、上样和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为石油醚，得到0.0620g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.23(ddd,J＝7.5,6.9,4.3Hz),7.15(dd,J＝4.9,1.3Hz), 7.01(dd,J＝5.0,1.2Hz),6.96(d,J＝2.7Hz),6.50(s,0.88×1H),6.42(t,J＝1.9Hz,0.12×1H), 3.16(t,J＝6.4Hz,0.88×2H),3.04(t,J＝6.4Hz,0.12×2H),2.83–2.68(m,2H),2.07(dp,J＝ 42.7,6.7Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝144.4,142.6,139.6,139.3,128.1,127.8, 124.9,124.8,120.5,120.0,111.7,111.4,39.4,35.5,34.5,33.3,31.0,28.9ppm。
根据表征数据可知，制得的反应产物为3-((二氢噻吩基-2(3H)-亚基)甲基)噻吩纯品(E/Z＝ 12:88)(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为68％。
实施例16
(Z)-2-苄基-3-甲基四氢噻吩的合成
称取0.5mmol((1-甲基环丙基)乙炔基)苯(编号(16)对应的化合物，0.0781g)，1.0mmol 九水合硫化钠(0.2402g)于25mL的反应管中，加2.5mL DMA作溶剂，150℃下搅拌反应12 小时；反应结束后，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥后抽滤，所得滤液依次经过旋干、上样和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为石油醚，得到0.0343g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.51(d,J＝7.5Hz,2H),7.39(t,J＝7.7Hz,2H),7.20(t,J＝ 7.3Hz,1H),6.42(s,1H),3.24–3.09(m,2H),2.98(dd,J＝13.3,6.6Hz,1H),2.22(dq,J＝11.9, 5.9Hz,1H),1.75(ddd,J＝14.3,12.4,7.8Hz,1H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(100MHz, CDCl3)δ＝147.0,137.4,127.8,127.4,125.3,115.9,44.5,35.9,31.9,18.4ppm。
根据表征数据可知，制得的反应产物为(Z)-2-苄基-3-甲基四氢噻吩纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为36％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种2-亚苄基四氢噻吩衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
式(I)所示的(环丙基乙炔基)芳环类化合物和硫源以有机溶剂为反应介质，在空气氛围下于100-200℃下进行反应，得到式(III)所示的2-亚苄基四氢噻吩衍生物，反应路线如下：
其中，Ar选自苯环、取代苯环、联苯基、噻吩环或萘环；所述取代苯环上的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基和C1-C20烷基中的一种或几种；
R1选自氢或C1-C20烷基。
2.根据权利要求1所述的2-亚苄基四氢噻吩衍生物的合成方法，其特征在于：Ar为苯环，R1为氢或甲基。
3.根据权利要求1所述的2-亚苄基四氢噻吩衍生物的合成方法，其特征在于：Ar为取代苯环、联苯基、噻吩环或萘环，所述取代苯环上的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基和C1-C20烷基中的一种或几种，R1为氢。
4.根据权利要求1所述的2-亚苄基四氢噻吩衍生物的合成方法，其特征在于：所述硫源为硫化钠和/或硫化钾。
5.根据权利要求1所述的2-亚苄基四氢噻吩衍生物的合成方法，其特征在于：所述(环丙基乙炔基)芳环类化合物和硫源的摩尔比为1:1-6。
6.根据权利要求1所述的2-亚苄基四氢噻吩衍生物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为N,N’-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和N,N’-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的2-亚苄基四氢噻吩衍生物的合成方法，其特征在于：分别以摩尔数和毫升为单位，所述(环丙基乙炔基)芳环类化合物和有机溶剂的比例为0.3-1mol:0.1-10mL。
8.根据权利要求1所述的2-亚苄基四氢噻吩衍生物的合成方法，其特征在于：反应时间为8-20h。
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