CN103848854B - 一种溴化铜试剂及其制备方法、α-胺基苯丙酮及其衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种溴化铜试剂及其制备方法、α-胺基苯丙酮及其衍生物的合成方法。本发明以工业廉价的溴化铜与2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶反应即可高产率直接得到高纯度的溴化铜试剂；而且，该溴化铜试剂与含有多种重要官能团的苯丙酮都具有良好的反应活性。这一特性使得α-胺基苯丙酮及其衍生物在温和条件下就能高产率的得到，避免使用传统昂贵的偶氮化合物原料，能很大程度地降低成本以及操作要求，具有很好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种溴化铜试剂及其制备方法、α-胺基苯丙酮及其衍生物的合成方法。
背景技术
含有α-胺基苯丙酮的化合物广泛存在于药物的活性分子和天然产物中，其在生物化学、医药、农药和功能材料等领域具有重要的应用价值。而且，一些含有α-胺基苯丙酮结构的化合物很多都是临床使用的药物，如具有相似结构的二乙胺苯丙酮（安非拉酮）是一种特效减肥药；二甲胺苯丙酮是抗抑郁药氟西汀药物合成过程中间体等。传统的合成α-胺基苯丙酮及其衍生物的方法是利用苯丙酮及其衍生物与偶氮化合物反应（Molecules2010,15(2),917-958）。但因该方法反应时间较长、产率中等、利用的偶氮化合物原料一般价格昂贵和毒性较大等缺点，而不适用大规模的工业生产。因此，对该合成路线进行改进和完善，寻找一种合适可行的合成路线成了一种迫在眉睫的需求。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种溴化铜试剂及其制备方法、α-胺基苯丙酮及其衍生物的合成方法。本发明以工业廉价的溴化铜即可高产率直接得到高纯度的溴化铜试剂；而且，该溴化铜试剂与含有多种重要官能团的苯丙酮都具有良好的反应活性。这一特性使得α-胺基苯丙酮及其衍生物在温和条件下就能高产率的得到，避免使用传统昂贵的偶氮化合物原料，能很大程度地降低成本以及操作要求，具有很好的工业应用前景。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种溴化铜试剂，结构式为：
一种溴化铜试剂的制备方法，步骤包括：
A、在室温和惰性气体保护下，2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶与溴化铜在有机溶剂中搅拌反应4小时以上；
B、除去溶剂，洗涤沉淀，浓缩后即制得溴化铜试剂；
所述2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶与溴化铜的物质的量比为：1～5：1～5；
所述有机溶剂为甲醇和二氯甲烷的混合物，甲醇和二氯甲烷物质的量比为：2.37：1。
所述2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶和溴化铜在有机溶剂中的浓度分别为0.004～0.02mol/L、0.004～0.02mol/L。
所述步骤B中沉淀分别用甲醇和乙醚进行洗涤。
所述室温温度为15-25℃，所述惰性气体为氮气。
一种α-胺基苯丙酮及其衍生物的合成方法，使用溴化铜试剂作为催化剂进行合成；所述胺基为吗啡啉或硫代吗啡啉，具体为：在空气气氛下，在反应器中加入溴化铜试剂、苯丙酮或其衍生物、吗啡啉或硫代吗啡啉，加入二甲基亚砜作为溶剂，在室温条件下反应15h以上，过硅胶柱色谱，洗脱剂为乙酸乙酯/正已烷，得到α-胺基苯丙酮或其衍生物；
所述溴化铜试剂、苯丙酮或其衍生物、吗啡啉或硫代吗啡啉的物质的量比为：1:20:60，在二甲基亚砜溶剂中的浓度分别为：0.05mol/L，1mol/L和3mol/L。
本发明的显著优点在于：以2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶为原料合成的溴化铜试剂，在空气中能够稳定存在，与含有多种重要官能团的苯丙酮及其衍生物作用时，呈现出良好的反应活性；而且，反应条件温和，高产率得到α-吗啡啉苯丙酮及其衍生物，反应的副产物仅为水。与传统和合成路线相比，本发明具有工艺简单、操作简便、成本低廉，合成路线绿色化等优点，具有很好的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作详细的说明。
实施例1
在一个50ml单口烧瓶中，加入一个聚四氟乙烯磁力搅拌子，0.2mmol溴化铜，0.20mmol2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶，15ml甲醇和10ml二氯甲烷溶剂；超声混匀后，在20℃和氮气保护条件下，反应5个小时。得到混合物用旋转蒸发仪除去溶剂，甲醇和乙醚分别进行洗涤，得到淡绿色固体，固体用乙醚洗涤，抽干后即得95mg(96%)淡绿色固体，为2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶合溴化铜配位化合物，即溴化铜试剂。
实施例2
在一个50ml单口烧瓶中，加入一个聚四氟乙烯磁力搅拌子，0.1mmol溴化铜，0.5mmol2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶，15ml甲醇和10ml二氯甲烷溶剂；超声混匀后，在15℃和氮气保护条件下，反应5个小时。得到混合物用旋转蒸发仪除去溶剂，甲醇和乙醚分别进行洗涤，得到淡绿色固体，固体用乙醚洗涤，抽干后即得48mg(96%)淡绿色固体，为2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶合溴化铜配位化合物，即溴化铜试剂。
实施例3
在一个50ml单口烧瓶中，加入一个聚四氟乙烯磁力搅拌子，0.5mmol溴化铜，0.1mmol2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶，15ml甲醇和10ml二氯甲烷溶剂；超声混匀后，在23℃和氮气保护条件下，反应6个小时。得到混合物用旋转蒸发仪除去溶剂，甲醇和乙醚进行洗涤，得到淡绿色固体，固体用乙醚洗涤，抽干后即得48mg(96%)淡绿色固体，为2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶合溴化铜配位化合物，即溴化铜试剂。
实施例4
空气气氛中，在反应器中放入聚四氟乙烯磁子一粒，加入用实施例1方法制备的2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶合溴化铜试剂0.06mmol，1.2mmol苯丙酮，3.6mmol的吗啡啉和1.2ml二甲基亚砜溶剂，室温条件，敞口搅拌15h。反应混合物用乙酸乙酯/正已烷的洗脱剂过硅胶柱色谱，得到α-吗啡啉苯丙酮化合物（0.25g，产率95%），其结构式为 1HNMR(300MHz,CDCl3):8.08(d,J=7.45Hz,2H),7.55(t,J=7.41Hz,1H),7.44(t,J=7.50Hz,2H),4.05(q,J=6.78Hz,1H),3.70(m,4H),2.60(m,2H),1.28(d,J=6.78Hz,3H)。
实施例5
空气气氛中，在反应器中放入聚四氟乙烯磁子一粒，加入用实施例1方法制备的2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶合溴化铜试剂0.06mmol(5mol%)，1.2mmol苯丁酮，3.6mmol的吗啡啉和1.2ml二甲基亚砜溶剂，室温条件，敞口搅拌15h。反应混合物用乙酸乙酯/正已烷的洗脱剂过硅胶柱色谱，得到α-吗啡啉苯丁酮化合物（0.26g，产率94%），其结构式为 1HNMR(300MHz,CDCl3):8.03(d,J=7.42Hz,2H),7.52(t,J=7.40Hz1H),7.44(t,J=7.44Hz2H),3.89(q,J=4.80Hz,1H),3.63(m,2H),2.60(m,2H),1.87(m,1H),1.74(m,1H),0.85(t,J=7.37Hz,3H)。
实施例6
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实施例7
空气气氛中，在反应器中放入聚四氟乙烯磁子一粒，加入用实施例1方法制备的2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶合溴化铜试剂0.06mmol(5mol%)，1.2mmol对甲氧基苯丙酮,3.6mmol的吗啡啉和0.2ml二甲基亚砜溶剂，室温条件，敞口搅拌15h。反应混合物用乙酸乙酯/正已烷的洗脱剂过硅胶柱色谱，得到α-吗啡啉对甲氧基苯丙酮化合物（0.28g，产率93%），其结构式为 1HNMR(300MHz,CDCl3):8.07(d,J=8.76Hz,2H),6.89(d,J=8.76Hz,2H),3.96(q,J=6.78Hz,1H),3.83(s,3H),3.64(m,2H),2.55(m,2H),1.24(d,J=6.78Hz,3H)。
实施例8
空气气氛中，在反应器中放入聚四氟乙烯磁子一粒，加入用实施例1方法制备的2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶合溴化铜试剂0.06mmol(5mol%)，1.2mmol对氯苯丙酮，3.6mmol的吗啡啉和1.2ml二甲基亚砜溶剂，10℃条件，敞口搅拌15h。反应混合物用乙酸乙酯/正已烷的洗脱剂过硅胶柱色谱，得到α-吗啡啉对氯苯丙酮化合物（0.30g，产率98%），其结构式为 1HNMR(300MHz,CDCl3):8.06(d,J=7.80Hz,2H),7.42(d,J=7.81Hz,2H),4.00(q,J=6.72Hz,1H),3.66(m,2H),2.58(m,2H),1.28(d,J=6.72Hz,3H)。
实施例9
空气气氛中，在反应器中放入聚四氟乙烯磁子一粒，加入用实施例1方法制备的2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶合溴化铜试剂0.06mmol(5mol%)，1.2mmol苯乙酸甲酯，3.6mmol的吗啡啉和0.2ml二甲基亚砜溶剂，50℃条件，敞口搅拌15h。反应混合物用乙酸乙酯/正已烷的洗脱剂过硅胶柱色谱，得到α-吗啡啉苯乙酸甲酯化合物（0.20g，产率70%），其结构式为 1HNMR(300MHz,CDCl3):7.35(m,2H),7.23(m,3H),3.89(s,1H),3.64(m,2H),3.59(s,3H),2.36(m,2H)。
实施例10
空气气氛中，在反应器中放入聚四氟乙烯磁子一粒，加入用实施例1方法制备的2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶合溴化铜试剂0.06mmol(5mol%)，1.2mmol苯乙酸乙酯，3.6mmol的吗啡啉和0.2ml二甲基亚砜溶剂，50℃条件，敞口搅拌15h。反应混合物用乙酸乙酯/正已烷的洗脱剂过硅胶柱色谱，得到α-吗啡啉苯基乙酸乙酯化合物（0.19g，产率65%），其结构式为 1HNMR(300MHz,CDCl3):7.36(m,2H),7.24(m,3H),4.05(m,2H),3.88(s,1H),3.64(m,2H),2.37(m,2H),1.12(t,J=7.05Hz,3H)。
实施例11
空气气氛中，在反应器中放入聚四氟乙烯磁子一粒，加入用实施例1方法制备的2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶合溴化铜试剂0.06mmol(5mol%)，1.2mmol苯丙酮，3.6mmol的硫代吗啉和1.2ml二甲基亚砜溶剂，室温条件，敞口搅拌15h。反应混合物用乙酸乙酯/正已烷的洗脱剂过硅胶柱色谱，得到α-硫代吗啉苯丙酮化合物（0.25g，产率90%），其结构式为 1HNMR(300MHz,CDCl3):8.03(d,J=7.29Hz,2H),7.52(t,J=7.23Hz,1H),7.42(t,J=7.26Hz,2H),4.14(q,J=6.75Hz,1H),2.86(m,2H),2.60(m,2H),1.24(d,J=6.75Hz,3H)。
实施例12
空气气氛中，在反应器中放入聚四氟乙烯磁子一粒，加入用实施例1方法制备的2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶合溴化铜试剂0.06mmol(5mol%)，1.2mmol苯丁酮，3.6mmol的硫代吗啉和1.2ml二甲基亚砜溶剂，室温条件，敞口搅拌15h。反应混合物用乙酸乙酯/正已烷的洗脱剂过硅胶柱色谱，得到α-硫代吗啉苯丁酮化合物（0.27g，产率89%），其结构式为 1HNMR(300MHz,CDCl3):7.98(d,J=7.23Hz,2H),7.55(t,J=7.25Hz,1H),7.45(t,J=7.24Hz,2H),3.93(m,1H),2.88(m,2H),2.56(m,2H),1.89(m,1H),1.71(m,1H),0.87(t,J=7.41Hz,3H)。
实施例13
空气气氛中，在反应器中放入聚四氟乙烯磁子一粒，加入用实施例1方法制备的2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶合溴化铜试剂0.06mmol(5mol%)，1.2mmol对甲基苯丙酮，3.6mmol的硫代吗啉和0.2ml二甲基亚砜溶剂，50℃条件，敞口搅拌15h。反应混合物用乙酸乙酯/正已烷的洗脱剂过硅胶柱色谱，得到α-硫代吗啉对甲基苯丙酮化合物（0.22g，产率74%），其结构式为 1HNMR(300MHz,CDCl3):7.94(d,J=8.07Hz,2H),7.23(d,J=8.05Hz,2H),4.13(m,1H),2.86(m,2H),2.61(m,2H),2.41(s,3H),1.25(d,J=6.57Hz,3H)。
实施例14
空气气氛中，在反应器中放入聚四氟乙烯磁子一粒，加入用实施例1方法制备的2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶合溴化铜试剂0.06mmol(5mol%)，1.2mmol对甲氧基苯丙酮，3.6mmol的硫代吗啉和0.2ml二甲基亚砜溶剂，50℃条件，敞口搅拌15h。反应混合物用乙酸乙酯/正已烷的洗脱剂过硅胶柱色谱，得到α-硫代吗啉对甲氧基苯丙酮化合物（0.23g，产率71%），其结构式为 1HNMR(300MHz,CDCl3):8.05(d,J=8.82Hz,2H),6.89(d,J=8.85Hz,2H),4.08(q,J=6.75Hz,1H),3.85(s,3H),2.83(m,2H),2.60(m,2H),1.23(d,J=6.75Hz,3H)。
实施例15
空气气氛中，在反应器中放入聚四氟乙烯磁子一粒，加入用实施例1方法制备的2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶合溴化铜试剂0.06mmol(5mol%)，1.2mmol对氯苯丙酮，3.6mmol的硫代吗啉和1.2ml二甲基亚砜溶剂，10℃条件，敞口搅拌15h。反应混合物用乙酸乙酯/正已烷的洗脱剂过硅胶柱色谱，得到α-硫代吗啉对氯苯丙酮化合物（0.24g，产率73%），其结构式为 1HNMR(300MHz,CDCl3):7.99(d,J=8.49Hz,2H),7.40(d,J=8.49Hz,2H),4.05(q,J=6.72Hz,1H),2.83(m,2H),2.56(m,2H),1.22(d,J=6.72Hz,3H)。
Claims (9)
1.一种溴化铜试剂，结构式为：
2.一种如权利要求1所述的溴化铜试剂的制备方法，步骤包括：
A、在室温和惰性气体保护下，2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶与溴化铜在有机溶剂中搅拌反应4小时以上；
B、除去溶剂，洗涤沉淀，浓缩后即制得溴化铜试剂。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶与溴化铜的物质的量比为：1～5：1～5。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤A中有机溶剂为甲醇和二氯甲烷的混合物，甲醇和二氯甲烷物质的量比为：2.37：1。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述2,6-双[4-(1,1-二甲基)-2-恶唑啉-2-基]吡啶和溴化铜在有机溶剂中的浓度分别为0.004～0.02mol/L、0.004～0.02mol/L。
6.一种α-胺基苯丙酮及其衍生物的合成方法，使用如权利要求1所述的溴化铜试剂作为催化剂进行合成。
7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述胺基为吗啡啉或硫代吗啡啉。
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于：在空气气氛下，在反应器中加入溴化铜试剂、苯丙酮或其衍生物、吗啡啉或硫代吗啡啉，加入二甲基亚砜作为溶剂，在室温条件下反应15h以上，过硅胶柱色谱，洗脱剂为乙酸乙酯/正已烷，得到α-胺基苯丙酮或其衍生物。
9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于：所述溴化铜试剂、苯丙酮或其衍生物、吗啡啉或硫代吗啡啉的物质的量比为：1:20:60，溴化铜试剂、苯丙酮或其衍生物、吗啡啉或硫代吗啡啉在二甲基亚砜溶剂中的浓度分别为：0.05mol/L，1mol/L和3mol/L。
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