CN103193628A - α-酮苯丙氨酸钙的制备方法 - Google Patents
α-酮苯丙氨酸钙的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103193628A CN103193628A CN2013101491078A CN201310149107A CN103193628A CN 103193628 A CN103193628 A CN 103193628A CN 2013101491078 A CN2013101491078 A CN 2013101491078A CN 201310149107 A CN201310149107 A CN 201310149107A CN 103193628 A CN103193628 A CN 103193628A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alpha
- tong
- benbingansuangai
- preparation
- ketophenylalanine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了α-酮苯丙氨酸钙的制备方法，它是将海因、中强碱与水混合后，加入苯甲醛，反应后析出亚异丁基海因，滴加强碱液后，搅拌加热至回流后进行反应，调pH后萃取，有机相加碱混匀,再加水萃取后在水相中加醇，滴加氯化钙的水溶液后保温反应，过滤，洗涤制得α-酮苯丙氨酸钙。本发明缩合反应后不分离亚异丁基海因直接水解，可提高设备利用率30%，操作更加简单，萃取后的α-酮苯丙氨酸不需浓缩，可避免浓缩时α-酮苯丙氨酸分解，直接在有机相成铵盐后转到水相成钙盐，反应条件温和，纯度高，总杂≤0.5%，成本低，废水少，对环境污染小，原料易得，产品质量稳定，反应收率高10%，成盐反应直接得到合格品，不需多次重结晶，对设备无特殊要求，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工中间体，具体涉及α-酮苯丙氨酸钙的制备方法。
技术背景
α-酮苯丙氨酸是人体必需氨基酸即苯丙氨酸生物合成的前体，是复方α-酮酸产品的重要原料。在功能性饮料中，α-酮苯丙氨酸及其盐也是其重要成分。α-酮酸作为人体的正常代谢物种类之一，还可以直接用于某些尿毒症的治疗，目前，复方α-酮酸制剂联合低蛋白饮食治疗在减轻尿毒症患者的症状，减慢肾功能恶化方面已经发挥了良好的作用。复方α-酮酸由德国费森尤斯卡比公司开发上市。复方α-酮酸片能改善患者肾功能、血脂紊乱和营养状况，并可为早期诊断慢性肾功能不全提供临床理论依据。
根据文献报道，α-酮苯丙氨酸钙的合成主要有以下三种方法：路线1是以1-苯基-2-丙酮为原料，经氧化和成盐反应生成α-酮苯丙氨酸钙；路线2是以苯乙酸为原料，与氰代磷酸二乙酯反应，再经水解、氧化和成盐反应得到α-酮苯丙氨酸钙；路线3是以苯甲醛和海因（乙内酰脲）为原料，在有机碱作用下反应生成5-亚苄基海因，然后在碱性条件下，经水解、酸化、萃取、浓缩得到α-酮苯丙氨酸，再与氯化钙生成钙盐，得到α-酮苯丙氨酸钙。比较上述三种方法发现：合成路线1和2的原料不易得到，且操作复杂，反应条件苛刻，成本高，并有安全隐患，同时对环境污染也大，不适合工业化生产。合成路线3的原料尽管简单易得，操作简单，适合工业化生产，但需浓缩得到α-酮苯丙氨酸，浓缩后期温度高易导致α-酮苯丙氨酸的分解，最终使得产品发黄，杂质多，需多次重结晶才能得到合格品，同时路线3为两步反应，设备利用率低，占用设备多，费工时，收率低。
发明内容
本发明提供一种α-酮苯丙氨酸钙的制备方法,以克服现有技术存在的不足。
为实现本发明目的，这种α-酮苯丙氨酸钙的制备方法其特征在于它包括以下步骤：
a. 将100～150重量份的海因、15～30重量份的中强碱与300～800重量份的水混合后，加入100～150重量份的苯甲醛，在80～90℃下反应4～9小时后，冷却到25～35℃析出白色固体亚异丁基海因；
b. 在20～30℃下向上述反应液中滴加400～600重量份重量百分比浓度为40～60%的强碱水溶液，搅拌加热至回流进行反应，反应2～5h后冷却至室温，再用强酸调pH≤0.5后用醚类或酯类溶剂萃取，合并有机相；
c. 将萃取的有机相加入30～80重量份有机碱后混匀，再加入80～100重量份水萃取后合并水相；
d.在上述水相中加入100～550重量份的醇后，在搅拌下滴加60～90重量份质量百分比浓度为20～30%的氯化钙水溶液，然后在25～30℃下保温反应2h后过滤，洗涤，干燥，制得α-酮苯丙氨酸钙。
所述中强碱为三乙胺或乙醇胺或其混合物。
所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾或其混合物。
所述强酸为盐酸或硫酸，其重量百分比浓度为30～50%。
所述醚类溶剂为乙醚或甲基叔丁基醚或其混合物。
所述酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯或其混合物。
所述醇为乙醇或甲醇或其混合物。
所述有机碱为二乙醇胺、三乙胺或乙醇胺中的一种或多种。
本发明反应机理是海因在中等碱性的碱催化下与苯甲醛缩合反应生成亚异丁基海因，再于强碱作用下水解反应生成α-酮苯丙氨酸，成盐得到α-酮苯丙氨酸钙。其化学反应方程式为：
本发明取得的技术进步：本发明是在现有技术基础上的改进，即缩合反应结束后不分离亚异丁基海因直接水解，因而大大提高了设备利用率，与现有技术路线1比较，由于采用了一锅法，可提高设备利用率30%，使得操作更加简单;调pH≤0.5后萃取，萃取后的α-酮苯丙氨酸溶液不需浓缩，可避免浓缩时α-酮苯丙氨酸的分解，可直接在有机相成铵盐后转到水相成钙盐，反应条件温和，产物纯度高，总杂≤0.5%，以水为溶剂，成本低，废水少，对环境污染小，是一条理想的工业化路线。与现有合成路线1和2比较，本发明合成工艺原料易得，操作方便，产品质量稳定，反应收率较高，比现有技术路线3的收率高出10%左右，成盐反应可直接得到合格品，不需多次重结晶，对设备无特殊要求，适合工业化生产。
具体实施方式
以下通过实例对本发明作进一步说明。
实施例1：
a. 将100kg海因、15kg三乙胺与560kg水混合后，加入118kg苯甲醛，搅拌加热至80℃后保温反应，反应4小时后，经冰水浴冷却到25～35℃后持续搅拌，析出白色固体亚异丁基海因；
b. 在20～30℃下向上述反应液中滴加重量百分比浓度为50%的氢氧化钠水溶液500kg，搅拌加热至回流，反应3h后冰水冷却至30℃以下，然后再用浓盐酸调pH≤0.5后，用500kg甲基叔丁基醚溶剂萃取三次，然后合并有机相；
c. 将合并的有机相加入40kg三乙胺后混匀，再加入90kg水萃取三次后合并水相；
d. 在水相中加入550kg乙醇，在70～75℃搅拌下滴加质量百分比浓度为30%的氯化钙水溶液65kg，1.5h滴完后在25～30℃下保温反应2.0h，然后过滤，洗涤，干燥，制得α-酮苯丙氨酸钙60 kg。
实施例2：本实施例与实施例1不同之处是，
a. 将100kg海因、15kg三乙胺与560kg水混合后，加入118kg苯甲醛，搅拌加热至80℃后保温反应，反应4小时后，经冰水浴冷却到25～35℃后持续搅拌，析出白色固体亚异丁基海因；
b. 在20～30℃下向上述反应液中滴加重量百分比浓度为50%的氢氧化钾水溶液560kg，搅拌加热至回流，反应3h后冰水冷却至30℃以下，然后再用浓盐酸调pH≤0.5后，用800kg乙醚溶剂萃取三次，合并有机相；
c. 将合并的有机相加入50kg乙醇胺后混匀，再加入90kg水萃取三次后合并水相；
d. 在水相中加入550kg甲醇，在70～75℃搅拌下滴加质量百分比浓度为30%的氯化钙水溶液60kg，1.5h滴完后在25～30℃下保温反应2.0h，然后过滤，洗涤，干燥，制得α-酮苯丙氨酸钙60 kg。
实施例3：本实施例与实施例1不同之处是a步骤用15kg三乙胺与15kg乙醇胺的混合物代替15kg三乙胺；b步骤用800kg乙酸乙酯代替500kg甲基叔丁基醚；c步骤用60kg二乙醇胺代替40kg三乙胺；d步骤用400kg甲醇代替550kg乙醇。
实施例4：本实施例与实施例1不同之处是a步骤用30kg三乙胺代替15kg三乙胺；b步骤用800kg乙醚代替500kg甲基叔丁基醚；c步骤用70kg乙醇胺代替40kg三乙胺；d步骤用200kg甲醇与300 kg乙醇的混合物代替550kg乙醇。
实施例5：本实施例与实施例1不同之处是a步骤用30kg三乙胺代替15kg三乙胺；b步骤用400kg乙醚与300kg乙酸乙酯的混合物代替500kg甲基叔丁基醚；c步骤用30kg二乙醇胺、20 kg三乙胺与20kg乙醇胺的混合物代替40kg三乙胺；d步骤用100kg甲醇与400 kg乙醇的混合物代替550kg乙醇。
实施例6：本实施例与实施例1不同之处是a步骤用15kg三乙胺与15kg乙醇胺的混合物代替15kg三乙胺；b步骤用300kg乙醚与300kg乙酸丁酯的混合物代替500kg甲基叔丁基醚；c步骤用40kg二乙醇胺与30kg乙醇胺的混合物代替40kg三乙胺；d步骤用100kg甲醇代替550kg乙醇。
实施例7：本实施例与实施例1不同之处是a步骤用15kg乙醇胺代替15kg三乙胺；b步骤用600kg乙酸乙酯代替500kg甲基叔丁基醚；c步骤用50kg二乙醇胺代替40kg三乙胺；d步骤用500kg甲醇代替550kg乙醇。
实施例8：本实施例与实施例1不同之处是a步骤用30kg乙醇胺代替15kg三乙胺；b步骤用700kg乙酸丁酯代替500kg甲基叔丁基醚；c步骤用50kg二乙醇胺代替40kg三乙胺；d步骤用600kg甲醇代替550kg乙醇。
Claims (8)
1.α-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于它包括以下工艺步骤：
a. 将100～150重量份的海因、15～30重量份的中强碱与300～800重量份的水混合后，加入100～150重量份的苯甲醛，在80～90℃下反应4～9小时后，冷却到25～35℃析出白色固体亚异丁基海因；
b. 在20～30℃下向上述反应液中滴加400～600重量份重量百分比浓度为40～60%的强碱水溶液，搅拌加热至回流进行反应，反应2～5h后冷却至室温，再用强酸调pH≤0.5后用醚类或酯类溶剂萃取，合并有机相；
c. 将萃取的有机相加入30～80重量份有机碱后混匀，再加入80～100重量份水萃取后合并水相；
d.在上述水相中加入100～550重量份的醇后，在搅拌下滴加60～90重量份质量百分比浓度为20～30%的氯化钙水溶液，然后在25～30℃下保温反应2h后过滤，洗涤，干燥，制得α-酮苯丙氨酸钙。
2.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于所述中强碱为三乙胺或乙醇胺或其混合物。
3.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾或其混合物。
4.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于所述强酸为盐酸或硫酸，其重量百分比浓度为30～50%。
5.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于所述醚类溶剂为乙醚或甲基叔丁基醚或其混合物。
6.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于所述酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯或其混合物。
7.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于所述醇为乙醇或甲醇或其混合物。
8.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于所述有机碱为二乙醇胺、三乙胺或乙醇胺中的一种或多种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310149107.8A CN103193628B (zh) | 2013-04-26 | 2013-04-26 | α-酮苯丙氨酸钙的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310149107.8A CN103193628B (zh) | 2013-04-26 | 2013-04-26 | α-酮苯丙氨酸钙的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103193628A true CN103193628A (zh) | 2013-07-10 |
| CN103193628B CN103193628B (zh) | 2014-10-15 |
Family
ID=48716465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310149107.8A Active CN103193628B (zh) | 2013-04-26 | 2013-04-26 | α-酮苯丙氨酸钙的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103193628B (zh) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104316641A (zh) * | 2014-10-20 | 2015-01-28 | 华东理工大学 | 酮苯丙氨酸钙中杂质含量的检测方法 |
| CN106045843A (zh) * | 2016-06-16 | 2016-10-26 | 河北天成药业股份有限公司 | 消旋酮异亮氨酸钙的生产工艺 |
| CN106518660A (zh) * | 2016-09-28 | 2017-03-22 | 浙江新和成股份有限公司 | 一种α‑酮亮氨酸钙二水合物或α‑酮苯丙氨酸钙一水合物的制备方法 |
| CN107033089A (zh) * | 2017-04-28 | 2017-08-11 | 浙江昂利泰制药有限公司 | 一种α‑酮苯丙氨酸钙的制备方法 |
| CN108676823A (zh) * | 2018-05-22 | 2018-10-19 | 精晶药业股份有限公司 | 一种2-酮苯丙氨酸钙的制备方法 |
| CN110627639A (zh) * | 2019-09-25 | 2019-12-31 | 福安药业集团重庆博圣制药有限公司 | 一种酮苯丙氨酸钙的制备方法 |
| WO2019108809A3 (en) * | 2017-11-29 | 2020-03-26 | Hull Edgar L Jr | Alpha keto acid compositions for treating hypo-albuminemia |
| CN113461508A (zh) * | 2020-03-31 | 2021-10-01 | 北京福元医药股份有限公司沧州分公司 | 一种α-酮苯丙氨酸钙的制备方法 |
| CN114957130A (zh) * | 2022-06-28 | 2022-08-30 | 山东创新药物研发有限公司 | 一种高纯度5-亚苄基海因的纯化方法及其应用 |
| US11484579B2 (en) | 2017-11-29 | 2022-11-01 | Edgar L Hull | Vitamins and alpha keto acid compositions for use in a treatment program for chronic kidney disease patients |
-
2013
- 2013-04-26 CN CN201310149107.8A patent/CN103193628B/zh active Active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 周景良等: "α-酮苯丙氨酸钙的合成", 《精细化工中间体》 * |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104316641B (zh) * | 2014-10-20 | 2015-11-18 | 华东理工大学 | 酮苯丙氨酸钙中杂质含量的检测方法 |
| CN104316641A (zh) * | 2014-10-20 | 2015-01-28 | 华东理工大学 | 酮苯丙氨酸钙中杂质含量的检测方法 |
| CN106045843B (zh) * | 2016-06-16 | 2019-04-02 | 河北天成药业股份有限公司 | 消旋酮异亮氨酸钙的生产工艺 |
| CN106045843A (zh) * | 2016-06-16 | 2016-10-26 | 河北天成药业股份有限公司 | 消旋酮异亮氨酸钙的生产工艺 |
| CN106518660A (zh) * | 2016-09-28 | 2017-03-22 | 浙江新和成股份有限公司 | 一种α‑酮亮氨酸钙二水合物或α‑酮苯丙氨酸钙一水合物的制备方法 |
| CN107033089A (zh) * | 2017-04-28 | 2017-08-11 | 浙江昂利泰制药有限公司 | 一种α‑酮苯丙氨酸钙的制备方法 |
| CN107033089B (zh) * | 2017-04-28 | 2019-06-21 | 浙江昂利泰制药有限公司 | 一种α-酮苯丙氨酸钙的制备方法 |
| WO2019108809A3 (en) * | 2017-11-29 | 2020-03-26 | Hull Edgar L Jr | Alpha keto acid compositions for treating hypo-albuminemia |
| US11484579B2 (en) | 2017-11-29 | 2022-11-01 | Edgar L Hull | Vitamins and alpha keto acid compositions for use in a treatment program for chronic kidney disease patients |
| CN108676823A (zh) * | 2018-05-22 | 2018-10-19 | 精晶药业股份有限公司 | 一种2-酮苯丙氨酸钙的制备方法 |
| CN108676823B (zh) * | 2018-05-22 | 2021-09-03 | 精晶药业股份有限公司 | 一种2-酮苯丙氨酸钙的制备方法 |
| CN110627639A (zh) * | 2019-09-25 | 2019-12-31 | 福安药业集团重庆博圣制药有限公司 | 一种酮苯丙氨酸钙的制备方法 |
| CN113461508A (zh) * | 2020-03-31 | 2021-10-01 | 北京福元医药股份有限公司沧州分公司 | 一种α-酮苯丙氨酸钙的制备方法 |
| CN113461508B (zh) * | 2020-03-31 | 2022-12-16 | 北京福元医药股份有限公司沧州分公司 | 一种α-酮苯丙氨酸钙的制备方法 |
| CN114957130A (zh) * | 2022-06-28 | 2022-08-30 | 山东创新药物研发有限公司 | 一种高纯度5-亚苄基海因的纯化方法及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103193628B (zh) | 2014-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103193628B (zh) | α-酮苯丙氨酸钙的制备方法 | |
| CN101607888B (zh) | α-酮亮氨酸钙的制备方法 | |
| CN106220539B (zh) | 一种硒代蛋氨酸的制备方法 | |
| CN109232339B (zh) | 一种d,l-蛋氨酸、d,l-蛋氨酸羟基类似物及其钙盐联产的清洁工艺 | |
| CN104041675A (zh) | 一种氨基酸微量元素鳌合物的简易制备方法 | |
| CN110252395B (zh) | 一种用于制备高纯度牛磺酸的催化剂及其应用 | |
| CN105461579A (zh) | 一种亚氨基二琥珀酸及其盐的制备方法 | |
| CN103664717A (zh) | 廉价的环境友好的d,l-2-羟基-4-甲硫基丁酸的制备方法 | |
| CN104926709A (zh) | 一种l-色氨酸的精制方法 | |
| CN101781264B (zh) | 1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑的生产方法 | |
| CN111393331B (zh) | 一种胍基乙酸的制备方法 | |
| CN101880223A (zh) | 一种利用一氧化碳和氢氧化钙制备甲酸钙的方法 | |
| CN113121375A (zh) | 一种制备食品级和饲料级甘氨酸镁的方法及其实施装置 | |
| CN113105352A (zh) | 一种制备食品级和饲料级甘氨酸锌的方法及其实施装置 | |
| CN113461508B (zh) | 一种α-酮苯丙氨酸钙的制备方法 | |
| CN103848750B (zh) | 一种关于α-环丙氨酸的制备方法 | |
| CN103408418B (zh) | 固体丙二酸的制备及提纯方法 | |
| CN102399191B (zh) | 一种安乃近的合成方法 | |
| CN106478431A (zh) | 一种合成反式环己二甲胺的方法 | |
| CN112321542A (zh) | 一种dl-泛解酸内酯的制备方法 | |
| CN106854166B (zh) | 一种羟胺硫酸盐和氧化钙制备辛酰氧肟酸的方法 | |
| CN103709054B (zh) | 一种dl-亮氨酸的制备方法 | |
| CN103864633A (zh) | α-氨基异丁酸的制备方法 | |
| CN110483318A (zh) | 一种l-苏氨酸的提取方法 | |
| CN113087635A (zh) | 一种海因法甘氨酸结晶母液的综合利用方法及其实施装置 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HEBEI YIPIN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: HEBEI JIUPAI PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20131010 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20131010 Address after: 052165 Shijiazhuang economic and Technological Development Zone, the Three Gorges Road, Hebei Applicant after: HEBEI YIPIN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 052165 Shijiazhuang economic and Technological Development Zone, the Three Gorges Road, Hebei Applicant before: Hebei Jiupai Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 052165 Shijiazhuang economic and Technological Development Zone, the Three Gorges Road, Hebei Patentee after: Hebei pharmaceutical Limited by Share Ltd Address before: 052165 Shijiazhuang economic and Technological Development Zone, the Three Gorges Road, Hebei Patentee before: HEBEI YIPIN PHARMACEUTICAL CO., LTD. |