CN113956173A - 一种氨甲环酸的制备方法 - Google Patents

一种氨甲环酸的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113956173A
CN113956173A CN202111324899.9A CN202111324899A CN113956173A CN 113956173 A CN113956173 A CN 113956173A CN 202111324899 A CN202111324899 A CN 202111324899A CN 113956173 A CN113956173 A CN 113956173A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tranexamic acid
acid
aminomethyl
water
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202111324899.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113956173B (zh
Inventor
马志珂
刘德宁
倪一豪
乔仁国
马义梁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yantai Valiant Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Yantai Valiant Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yantai Valiant Pharmaceutical Co ltd filed Critical Yantai Valiant Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202111324899.9A priority Critical patent/CN113956173B/zh
Publication of CN113956173A publication Critical patent/CN113956173A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113956173B publication Critical patent/CN113956173B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种氨甲环酸的制备方法：1)在醇类溶剂中，在路易斯酸催化剂存在下，2‑(氨甲基)‑1,3丁二烯和丙烯酸反应，反应后降温过滤得到4‑(氨甲基)‑3‑环己烯‑1‑甲酸；2)在水中，加入1)得到的4‑(氨甲基)‑3‑环己烯‑1‑甲酸，并加入催化剂，反应完过滤除去催化剂，滤液中加入醇类溶剂搅拌析晶得到氨甲环酸粗品；3)将氨甲环酸粗品加入水中，搅拌升温至50‑60℃溶解，加乙醇至体系变混，然后升温至回流溶清，降温至55‑60℃加入晶种保温析晶2‑3小时，再降温至20‑30℃保温1小时，过滤烘干得氨甲环酸。该方法具有反应条件温和、操作简单、对环境友好、产品质量高的特点，适合工业化生产。

Description

一种氨甲环酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种氨甲环酸的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
氨甲环酸(Tranexamic acid)，商品名：妥塞敏，化学名：反-4-氨甲基环己烷甲酸(CAS：1197-18-8)，结构如下：
Figure BDA0003346689170000011
氨甲环酸具有显著的抗纤维蛋白溶解活性，能稳定纤维蛋白，对凝血因子、血小板、血管因子及组织因子失调所致的出血，是有效的止血剂，国内已广泛用于临床，并为新版中国药典所收载。1974年Melander等发现氨甲环酸为顺反异构体的混合物，其中反式物(trans-AMCA)有效，顺式物(cis-AMCA)则几乎无效，前者较后者强约50倍。
目前氨甲环酸主流的制备方法主要以苯甲酸的各种衍生物为起始原料，经氢化﹑转型制备氨甲环酸，此类方法的苯甲酸类衍生物原料来源有限，成本占比较高，且苯环还原条件比较苛刻，还需要高温转型，因此会产生大量杂质。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足，提供一种氨甲环酸的制备方法，该方法具有反应条件温和、操作简单、对环境友好、产品质量高、产品纯度高且粒度理想的特点，适合工业化生产。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种氨甲环酸的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
步骤1)在醇类溶剂中，在路易斯酸催化剂存在下，2-(氨甲基)-1,3丁二烯和丙烯酸反应，反应后降温过滤得到4-(氨甲基)-3-环己烯-1-甲酸；
步骤2)在水中，加入步骤1)得到的4-(氨甲基)-3-环己烯-1-甲酸，并加入催化剂进行反应，反应完过滤除去催化剂，滤液中加入醇类溶剂搅拌析晶得到氨甲环酸粗品；
步骤3)将氨甲环酸粗品加入水中，搅拌升温至50-60℃溶解，加乙醇至体系变混，然后升温至回流溶清，降温至55-60℃加入晶种保温析晶2-3小时，再降温至20-30℃保温1小时，过滤烘干得氨甲环酸。
优选的，步骤1)中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种或多种混合，所述路易斯酸催化剂为三氯化铝或氯化铁。
优选的，步骤1)中，所述反应的温度为20-50℃；所述反应的时间为2-8小时；所述2-(氨甲基)-1,3丁二烯、丙烯酸和醇类溶剂的质量比为2-(氨甲基)-1,3丁二烯：丙烯酸：醇类溶剂＝1：(0.87～1.74)：(1.6～8)。
优选的，步骤2)中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种或多种混合，所述的催化剂为固载型Ru(OAc)2-BINAP催化剂。
优选的，步骤2)中，所述反应的温度为20-40℃，所述反应是在氢气环境下进行，所述反应的压力为0.2～0.4MPa；所述4-(氨甲基)-3-环己烯-1-甲酸、水和醇类溶剂的质量比为4-(氨甲基)-3-环己烯-1-甲酸：水：醇类溶剂＝1：(2～10)：(1.6～8)。
优选的，步骤3)中，所述搅拌采用桨式搅拌，搅拌搅拌速率为70-90r/min；降温速率为10℃/h。
优选的，步骤3)中，所述氨甲环酸粗品、水和乙醇的质量比为氨甲环酸粗品：水：乙醇＝1：(2～10)：(1.6～8)。
优选的，步骤3)中，所述保温析晶温度为60℃，所述氨甲环酸粗品和水的质量比例为氨甲环酸粗品：水＝1：4.8。
本发明的有益效果是：
1)通过两个易于进行D-A反应且具有区域选择性的单体原料，直接制备具有环己烯环的中间体4-(氨甲基)-3-环己烯-1-甲酸，这样就可以避免还原苯环所需的严苛的还原条件，从而可以减少高温和加氢还原不完全产生的杂质。
2)用具有高活性﹑高立体选择性的手性催化剂，可在温和的条件下高选择性的制备得到反式氨甲环酸，从而可以避免高温转型产生的杂质。
3)通过控制搅拌方式和速度以及析晶条件，得到粒度均匀易于过滤的氨甲环酸，且使用该粒度规格的氨甲环酸制备的氨甲环酸片剂其溶出曲线跟原研接近。
综上分析，本发明提供了一种高效制备高纯度氨甲环酸的方法，该方法反应条件温和、操作简单、安全环保、收率较高，适合工业化生产以及制剂的制备。
附图说明
图1为实施例3制备得到的氨甲环酸红外图谱；
图2为实施例3制备得到的氨甲环酸核磁氢谱图；
图3为实施例3制备得到的氨甲环酸核磁碳谱图；
图4为实施例3制备得到的氨甲环酸粒度图；
图5为实施例3制备得到的氨甲环酸制备的氨甲环酸片溶出曲线。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1
向2L反应瓶中，加入600g乙醇，83g(1mol)2-(氨甲基)-1,3丁二烯，1g三氯化铝，搅拌溶解后于20-30℃下滴加72g(1mol)丙烯酸，滴毕升温至40℃反应8小时，检测反应完毕，降温至室温过滤，烘干得4-(氨甲基)-3-环己烯-1-甲酸138g白色结晶状固体，收率89％，纯度99％。
实施例2
向2L高压釜中，加入138g(0.89mol)4-(氨甲基)-3-环己烯-1-甲酸，400g水，1gRu(OAc)2-BINAP，氮气置换，氢气置换，于30℃﹑0.3MPa条件下反应至无压降，继续反应1小时，降至室温过回收催化剂，滤液转移至2L瓶中，加入0℃乙醇600g，温度控制在5～10℃析晶1小时，过滤淋洗烘干得氨甲环酸粗品132g白色结晶固体，收率95％，纯度99.8％。
实施例3
向2L反应瓶中，加入132g(0.84mol)氨甲环酸粗品和800g水，开启搅拌升温至50-60℃溶解，向反应瓶中加乙醇至出现浑浊，再升温至回流溶清。然后降温至60℃加入0.2g晶种保温析晶3小时，再以10℃/h的速度降温至20-30℃保温1小时，过滤烘干得到氨甲环酸120g类白色固体，收率90.9％，纯度99.9％，粒度D90为220μm。
实施例4
向2L反应瓶中，加入600g甲醇，83g(1mol)2-(氨甲基)-1,3丁二烯，1g三氯化铁，搅拌溶解后于20-30℃下滴加72g(1mol)丙烯酸，滴毕升温至40℃反应8小时，检测反应完毕，降温至室温过滤，烘干得4-(氨甲基)-3-环己烯-1-甲酸130g白色结晶状固体，收率83.9％，纯度99％。
实施例5
向2L高压釜中，加入130g(0.84mol)4-(氨甲基)-3-环己烯-1-甲酸，400g水，1gRu(OAc)2-BINAP，氮气置换，氢气置换，于40℃﹑0.4MPa条件下反应至无压降，继续反应1小时，降至室温过回收催化剂，滤液转移至2L瓶中，加入0℃甲醇600g，温度控制在5～10℃析晶1小时，过滤淋洗烘干得氨甲环酸粗品122g白色结晶固体，收率92.6％，纯度99.5％。
实施例6
向2L反应瓶中，加入122g(0.78mol)氨甲环酸粗品和740g水，开启搅拌升温至50-60℃溶解，向反应瓶中加乙醇至出现浑浊，再升温至回流溶清。然后降温至60℃加入0.2g晶种保温析晶3小时，再以10℃/h的速度降温至20-30℃保温1小时，过滤烘干得到氨甲环酸110g类白色固体，收率90.2％，纯度99.9％，粒度D90为220μm。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
步骤1)在醇类溶剂中，在路易斯酸催化剂存在下，2-(氨甲基)-1,3丁二烯和丙烯酸反应，反应后降温过滤得到4-(氨甲基)-3-环己烯-1-甲酸；
步骤2)在水中，加入步骤1)得到的4-(氨甲基)-3-环己烯-1-甲酸，并加入催化剂进行反应，反应完过滤除去催化剂，滤液中加入醇类溶剂搅拌析晶得到氨甲环酸粗品；
步骤3)将氨甲环酸粗品加入水中，搅拌升温至50-60℃溶解，加乙醇至体系变混，然后升温至回流溶清，降温至55-60℃加入晶种保温析晶2-3小时，再降温至20-30℃保温1小时，过滤烘干得氨甲环酸。
2.根据权利要求1所述的一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种或多种混合，所述路易斯酸催化剂为三氯化铝或氯化铁。
3.根据权利要求1所述的一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述反应的温度为20-50℃；所述反应的时间为2-8小时；所述2-(氨甲基)-1,3丁二烯、丙烯酸和醇类溶剂的质量比为：2-(氨甲基)-1,3丁二烯：丙烯酸：醇类溶剂＝1：(0.87～1.74)：(1.6～8)。
4.根据权利要求1所述的一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种或多种混合，所述的催化剂为固载型Ru(OAc)2-BINAP催化剂。
5.根据权利要求1所述的一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述反应的温度为20-40℃，所述反应是在氢气环境下进行，所述反应的压力为0.2～0.4MPa；所述4-(氨甲基)-3-环己烯-1-甲酸、水和醇类溶剂的质量比为：4-(氨甲基)-3-环己烯-1-甲酸：水：醇类溶剂＝1：(2～10)：(1.6～8)。
6.根据权利要求1所述的一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述搅拌采用桨式搅拌，搅拌搅拌速率为70-90r/min；降温速率为10℃/h。
7.根据权利要求1所述的一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述氨甲环酸粗品、水和乙醇的质量比为：氨甲环酸粗品：水：乙醇＝1：(2～10)：(1.6～8)mL。
8.根据权利要求1所述的一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述保温析晶温度为60℃，所述氨甲环酸粗品和水的质量比例为：氨甲环酸粗品：水＝1：4.8。
CN202111324899.9A 2021-11-10 2021-11-10 一种氨甲环酸的制备方法 Active CN113956173B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111324899.9A CN113956173B (zh) 2021-11-10 2021-11-10 一种氨甲环酸的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111324899.9A CN113956173B (zh) 2021-11-10 2021-11-10 一种氨甲环酸的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113956173A true CN113956173A (zh) 2022-01-21
CN113956173B CN113956173B (zh) 2023-09-19

Family

ID=79469936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111324899.9A Active CN113956173B (zh) 2021-11-10 2021-11-10 一种氨甲环酸的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113956173B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116730856A (zh) * 2023-06-19 2023-09-12 浙江竹子制药有限公司 一种氨甲环酸的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130099413A (ko) * 2012-02-29 2013-09-06 국민대학교산학협력단 4-아미노메틸사이클로헥산 카르복실산의 제조방법
CN108752226A (zh) * 2018-05-15 2018-11-06 常州兰陵制药有限公司 氨甲环酸的制备方法
CN110156620A (zh) * 2019-07-02 2019-08-23 中节能万润股份有限公司 一种氨甲环酸的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130099413A (ko) * 2012-02-29 2013-09-06 국민대학교산학협력단 4-아미노메틸사이클로헥산 카르복실산의 제조방법
CN108752226A (zh) * 2018-05-15 2018-11-06 常州兰陵制药有限公司 氨甲环酸的制备方法
CN110156620A (zh) * 2019-07-02 2019-08-23 中节能万润股份有限公司 一种氨甲环酸的制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116730856A (zh) * 2023-06-19 2023-09-12 浙江竹子制药有限公司 一种氨甲环酸的合成方法
CN116730856B (zh) * 2023-06-19 2024-06-07 浙江竹子制药有限公司 一种氨甲环酸的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN113956173B (zh) 2023-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2636939C2 (ru) Способ получения тригидроксиэтилрутозида
CN111961018B (zh) 一种高纯度丁苯酞的制备方法
CA2980418C (en) Preparation method of crystalline form a of pci-32765
CN106631974A (zh) 制备吲哚布芬的方法
CN112358451B (zh) 羧胺三唑的合成方法
CN113956173B (zh) 一种氨甲环酸的制备方法
CN106892950B (zh) 一种高含量曲克芦丁的制备方法
CN111087326A (zh) 一种硝酸胍的精制方法
WO2023170048A1 (en) Crystallization of 4-hydroxyacetophenone from ethanol and ethyl acetate
CN111807948B (zh) 一种新戊酸钯的制备方法
JP6234556B2 (ja) トリヒドロキシエチルルトシドの調製方法
CN109608511B (zh) 泼尼松龙醋酸戊酸酯的化学合成工艺
CN103396323A (zh) 一种盐酸溴己新的生产方法
JP6764998B2 (ja) ヒドロニドンの製造方法
CN113912515A (zh) 一种沙坦联苯的精制方法
CN107382813B (zh) 格列美脲关键中间体的合成方法
CN111116378A (zh) 一种1,8-二硝基萘选择性还原合成1,8-二氨基萘的方法
CN106831536B (zh) 一种格列齐特合成工艺的制备方法
CN112624901B (zh) 手性醇的精制方法
JP2019525946A (ja) ヒドロニドンの製造方法
CN112552230B (zh) 一种盐酸赛庚啶的合成方法
CN109422679B (zh) 一种贝达喹啉的纯化及稳定晶型的制备方法
CN115057767B (zh) 一种邻苯二甲酸的制备方法
CN114436956A (zh) 一种5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉的制备方法及其检测方法
CN118108632A (zh) 一种依度沙班中间体的精制方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant