CN104447376A - 一种抗肿瘤药苯丁酸氮芥的合成工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种抗肿瘤药苯丁酸氮芥（Chlorambucil）的合成工艺，包括以下步骤：(1)氨基保护反应；（2）酰基化反应；(3)还原反应；（4）羧基保护反应；（5）取代反应；（6）氯化反应；（7）脱保护反应。本发明采用醋酐保护氨基，再经过酰基化，还原，羧基保护，取代，氯化，盐酸水溶液水解得到苯丁酸氮芥。本发明具有成本低，反应条件温和，毒性低，工艺操作方便，适合工业化生产的特点。

Description

一种抗肿瘤药苯丁酸氮芥的合成工艺

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药苯丁酸氮芥（Chlorambucil）的合成工艺，属于药物合成领域。  

背景技术

苯丁酸氮芥，其化学名为4-[4-(二氯乙基氨基)苯基]丁酸（4-(p-bis(2-chloroethyl)aminophenyl)butyric acid），其结构式为： 

 苯丁酸氮芥为氮芥衍生物，为抗肿瘤药-细胞毒类药物-作用于DNA化学结构的药物，是双功能烷化剂，为细胞周期非特异性药物，形成不稳定的亚乙基亚胺而发生细胞毒作用，其作用较慢，能选择地作用于淋巴组织，可干扰DNA及RNA的功能，对细胞周期中M期及G1期细胞的作用最强。苯丁酸氮芥对切特综合征(生殖器溃疡、口疮及眼色素层炎综合征)、红斑狼疮、韦格内肉芽肿病有较好疗效。用于治疗类风湿性关节炎并发的脉管炎和伴有寒冷凝集素的自身免疫性溶血性贫血有良好效果。用于依赖皮质激素的肾病综合征患者可得到完全的缓解，与氢化泼尼松并用于频发的肾病综合征可显著降低其复发率。对硬皮病可迅速阻止其发展，使皮肤溃疡痊愈，肺功能改善。临床用于慢性淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、何金杰氏病、卵巢癌、乳腺癌、绒毛上皮瘤、多发性骨髓瘤等，其应用十分广泛，并且效果值得肯定。

目前已经有一些关于苯丁酸氮芥的合成工艺报道，但普遍存在成本高，产率低，毒性大的缺点。 

发明内容

本发明针对上述问题，提供一种合成成本低，产率高和毒性小的适合工业化生产的抗肿瘤药物苯丁酸氮芥（Chlorambucil）的合成工艺。 

本发明采醋酐保护氨基，经过酰基化反应，还原反应得到一级胺，保护羧基后用一级胺直接发生亲核取代反应，再经过氯化，盐酸水溶液水解得到苯丁酸氮芥。 

本发明的具体步骤如下： 

（1）氨基保护反应：以原料苯胺和水混合，向得到的原料混合物中加入醋酐，搅拌进行反应，分离出固体，得到乙酰苯胺；原料苯胺：醋酐摩尔比为1:1～1.1；

（2）酰基化反应：在反应器中加入溶剂和三氯化铝，得到混合物，充分搅拌后，再向反应器中加入丁二酸酐和步骤（1）得到的产物乙酰苯胺的混合物，进行反应，得到3-（4-乙酰氨基苯甲酰基）丙酸；乙酰苯胺：三氯化铝：丁二酸酐的摩尔比为1:2.5:1.1到1:3.0:1.4；

（3） 还原反应：将步骤（2）得到的产物3-（4-乙酰氨基苯甲酰基）丙酸溶于溶剂，然后加入85%水合肼和氢氧化钾进行反应，用酸调节PH=5-6后过滤，得到4-（对氨基苯基）丁酸；3-（4-乙酰氨基苯甲酰基）丙酸：氢氧化钾：水合肼的摩尔比为1:4～6:3～4；    

（4）羧基保护反应：将步骤（3）得到的产物4-（对氨基苯基）丁酸溶于溶剂中，然后加入氯化亚砜进行反应，得到4-（对氨基苯基）丁酸酯；氯化亚砜：原料的摩尔比为1.4～1.8:1；   

（5）取代反应：将步骤（4）得到的产物4-（对氨基苯基）丁酸酯溶于醋酸溶剂，然后加入环氧乙烷进行反应，得到反应液用二氯甲烷萃取，分出有机相，得到4-[4-(二羟乙基氨基)苯基]丁酸甲酯；4-（对氨基苯基）丁酸酯：环氧乙烷：醋酸的配料体积比为1：3.5～4.0：5；

（6）氯化反应：将步骤（5）得到的产物4-[4-(二羟乙基氨基)苯基]丁酸甲酯溶于溶剂中，加入氯化剂，加热回流进行反应，得到4-[4-(二氯乙基氨基)苯基]丁酸甲酯；氯化剂和4-[4-(二羟乙基氨基)苯基]丁酸甲酯摩尔比为2～2.5:1；

（7）脱保护反应：将步骤（6）得到的产物4-[4-(二氯乙基氨基)苯基]丁酸甲酯加入反应器中，加入盐酸溶液所得混合溶液加热回流进行反应，所得溶液蒸干后加溶剂溶解，弱碱调节PH在5-6，浓缩，过柱，得到4-[4-(二氯乙基氨基)苯基]丁酸固体，即为苯丁酸氮芥；盐酸4-[4-(二氯乙基氨基)苯基]丁酸甲酯：原料的摩尔比为40～45:1。

步骤（2）中加入乙酰苯胺和丁二酸酐混合物的温度为10℃-20℃，反应时间为2-3天，得到所述的产物。 

步骤（1）、（2）、（3）、（4）、（5）和（6）中所述的溶剂为二氯甲烷，水，一缩二乙二醇，甲醇，乙醇，醋酸，甲苯的一种或几种的混合物。步骤（3）中所述的酸为草酸，磷酸，硝酸，盐酸，醋酸和硫酸的一种。步骤（4）中所述的酯为甲醇或者乙醇所形成的的酯。 

步骤（5）中的反应温度为20-30℃；反应8-14个小时，得到所述的产物。步骤（6）中所述的氯化剂为氯化亚砜，三氯氧磷，三氯化磷，五氯化磷的一种。 

  

步骤（7）中所述的盐酸溶液的摩尔浓度为1摩尔/升到3摩尔/升。步骤（7）中加入的溶剂为二氯甲烷，加入二氯甲烷后，用弱碱调PH值在5-6之间，再分出有几层，所述的弱碱为碳酸氢钠，碳酸钠，氨水，醋酸钠，磷酸二氢钠，磷酸二氢钾的一种。

步骤（7）中所述的过柱的展开剂为烃类溶剂为正戊烷，正己烷，环己烷，正庚烷，石油醚的一种或几种；脂类溶剂为乙酸乙酯，乙酸甲酯或两种的混合溶剂。 

本发明合成工艺与现有的技术相比，具有成本低，反应条件温和，操作方便，收率高，适合工业化生产的优点。 

具体实施方法 

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。

步骤（1）氨基保护反应： 

取93.2g苯胺和900g水混合置于2000ml三口瓶，机械搅拌，控制温度45℃以下，加入醋酐103.2g，搅拌20min，过滤，滤饼用水洗涤，于60℃下烘干，得白色有光泽结晶粉末104g，收率为81%.

步骤（2）酰化反应：

于3L三口瓶中加入400g三氯化铝，800ml二氯甲烷，冰浴冷却，将160g乙酰苯胺和120g丁二酸酐混合均匀分次加入，15min后移去冰浴，室温反应半小时，静置2-3天，加入冰水（约1.5Kg），产生大量氯化氢气体，搅拌，过滤，水洗，将滤饼用4N的氢氧化钠水溶液溶解，二氯甲烷萃取2-3次，水相用6N的盐酸水溶液调PH到1，析出的固体抽滤，烘干，如不纯，烘干的固体可用冷的甲醇洗涤。得到产品约200g。收率：71%

步骤（3）还原反应：

将3-（4-乙酰氨基苯基）丙酸89g，氢氧化钾88g，65ml85%水合肼和一缩二乙二醇450ml加热回流1.5小时，升温至150℃蒸出多余的水合肼，并保持温度4小时，冷却至室温，加水400克，6N盐酸调PH至6，用冰醋酸调PH至5-6，析出晶体，过滤，水洗，干燥，得到白色或类白色晶体44g。收率：95%

步骤（4）羧基保护反应：

将100ml甲醇冷却至10℃，加入氯化亚砜23克，然后加入4-（对氨基苯基）丁酸23g，室温反应过夜，再回流2小时，减压蒸出溶剂，再加甲醇溶解，减压浓缩，直至除尽氯化亚砜，加水200克溶解，碳酸氢钠调节PH至8，过滤，晾干。得固体24.6g，收率96%

步骤（5）取代反应：

取4-（对氨基苯基）丁酸甲酯37g，溶于185g醋酸，加水185g，冷却至10℃以下，加入129ml环氧乙烷，反应30分钟，升温至室温反应4小时，放置过夜，次日升温至45℃驱除过量的环氧乙烷。然后冷却到35-40℃。用二氯甲烷萃取数次，至萃取液无色位置。合并，脱色，过滤，蒸馏至干，得黄色油状物50.4g。收率96.4%

步骤（6）氯化反应：

取4-[4-(二羟乙基氨基)苯基]丁酸甲酯40g，溶于300ml甲苯中，加氯三氯氧磷50克，加热回流3-5小时，减压蒸去溶剂，得到黄色油状物37.5g，收率83%

步骤（7）脱保护反应：

取4-[4-(二氯乙基氨基)苯基]丁酸甲酯37.5g，加盐酸溶液480克，60℃下搅拌30分钟，然后回流30分钟，减压浓缩至干，加二氯甲烷400克溶解，碳酸氢钠调节PH至6，脱色，浓缩，过活性硅胶柱，洗脱剂比例为石油醚比乙酸乙酯=7:1，得到的固体用石油醚碾磨，过滤。得到白色晶体23g。收率为53.1%

   整个工艺流程的总收率为22.28%（以苯胺计）。

   上述各步骤的合成路线表述如下： 

     步骤（2）中酰基化反应在常温下进行，条件温和，产率较高，步骤（3）中产物产率较高，且纯度也较高，步骤（4）反应简单，产品直接经过提纯步骤，步骤（5）收率较高，反应条件温和，步骤（6）反应简单，收率较高，步骤（7）酯的水解脱保护，反应简单。 

Claims (10)

1.一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的合成工艺，其特征在于，该合成工艺包括以下步骤：

（1）氨基保护反应：以原料苯胺和水混合，向得到的原料混合物中加入醋酐，搅拌进行反应，分离出固体，得到乙酰苯胺；原料苯胺：醋酐摩尔比为1:1～1.1；

（2）酰基化反应：在反应器中加入溶剂和三氯化铝，得到混合物，充分搅拌后，再向反应器中加入丁二酸酐和步骤（1）得到的产物乙酰苯胺的混合物，进行反应，得到3-（4-乙酰氨基苯甲酰基）丙酸；乙酰苯胺：三氯化铝：丁二酸酐的摩尔比为1:2.5:1.1到1:3.0:1.4；

（3）还原反应：将步骤（2）得到的产物3-（4-乙酰氨基苯甲酰基）丙酸溶于溶剂，然后加入85%水合肼和氢氧化钾进行反应，用酸调节PH=5-6后过滤，得到4-（对氨基苯基）丁酸；3-（4-乙酰氨基苯甲酰基）丙酸：氢氧化钾：水合肼的摩尔比为1:4～6:3～4；    

（4）羧基保护反应：将步骤（3）得到的产物4-（对氨基苯基）丁酸溶于溶剂中，然后加入氯化亚砜进行反应，得到4-（对氨基苯基）丁酸酯；氯化亚砜：原料的摩尔比为1.4～1.8:1；   

（5）取代反应：将步骤（4）得到的产物4-（对氨基苯基）丁酸酯溶于醋酸溶剂，然后加入环氧乙烷进行反应，得到反应液用二氯甲烷萃取，分出有机相，得到4-[4-(二羟乙基氨基)苯基]丁酸甲酯；4-（对氨基苯基）丁酸酯：环氧乙烷：醋酸的配料体积比为1：3.5～4.0：5；

（6）氯化反应：将步骤（5）得到的产物4-[4-(二羟乙基氨基)苯基]丁酸甲酯溶于溶剂中，加入氯化剂，加热回流进行反应，得到4-[4-(二氯乙基氨基)苯基]丁酸甲酯；氯化剂和4-[4-(二羟乙基氨基)苯基]丁酸甲酯摩尔比为2～2.5:1；

（7）脱保护反应：将步骤（6）得到的产物4-[4-(二氯乙基氨基)苯基]丁酸甲酯加入反应器中，加入盐酸溶液所得混合溶液加热回流进行反应，所得溶液蒸干后加溶剂溶解，弱碱调节PH在5-6，浓缩，过柱，得到4-[4-(二氯乙基氨基)苯基]丁酸固体，即为苯丁酸氮芥；盐酸4-[4-(二氯乙基氨基)苯基]丁酸甲酯：原料的摩尔比为40～45:1。

2.根据专利要求1中所述的一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的合成工艺，其特征是步骤（2）中加入乙酰苯胺和丁二酸酐混合物的温度为10℃-20℃，反应时间为2-3天，得到所述的产物。

3.根据专利要求1中所述的一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的合成工艺，其特征是步骤（1）、（2）、（3）、（4）、（5）和（6）中所述的溶剂为二氯甲烷，水，一缩二乙二醇，甲醇，乙醇，醋酸，甲苯的一种或几种的混合物。

4.根据专利要求1中所述的一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的合成工艺，其特征是步骤（3）中所述的酸为草酸，磷酸，硝酸，盐酸，醋酸和硫酸的一种。

5. 根据专利要求1中所述的一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的合成工艺，其特征是步骤（4）中所述的酯为甲醇或者乙醇所形成的的酯。

6.根据专利要求1中所述的一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的合成工艺，其特征是步骤（5）中的反应温度为20-30℃；反应8-14个小时，得到所述的产物。

7.根据专利要求1中所述的一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的合成工艺，其特征是步骤（6）中所述的氯化剂为氯化亚砜，三氯氧磷，三氯化磷，五氯化磷的一种。

8.根据专利要求1中所述的一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的合成工艺，其特征是步骤（7）中所述的盐酸溶液的摩尔浓度为1摩尔/升到3摩尔/升。

9.根据专利要求1中所述的一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的合成工艺，其特征是步骤（7）中加入的溶剂为二氯甲烷，加入二氯甲烷后，用弱碱调PH值在5-6之间，再分出有几层，所述的弱碱为碳酸氢钠，碳酸钠，氨水，醋酸钠，磷酸二氢钠，磷酸二氢钾的一种。

10.根据专利要求1中所述的一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的合成工艺，其特征是步骤（7）中所述的过柱的展开剂为烃类溶剂为正戊烷，正己烷，环己烷，正庚烷，石油醚的一种或几种；脂类溶剂为乙酸乙酯，乙酸甲酯或两种的混合溶剂。