CN103403005A - 5-([1,2,3]-三唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式（I）的化合物，其中R1、R2、R2a和R3具有权利要求1中所述的含义，它是PDK1和细胞增殖/细胞活力的抑制剂，可以用于肿瘤治疗。

Description

5-([1,2,3]-三唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物
本发明涉及通式I的化合物
Figure 2011800647571100002DEST_PATH_IMAGE002
其中
R1表示A、-C(R3)(R4)-Ar、-C(R3)(R4)-Het或 –C(R3)(R4)-Cyc,
R2、R2a分别彼此独立地表示H、A、Hal、CN、-[C(R3)2]n-Ar’、-[C(R3)2]n-Het’、-[C(R3)2]n-Cyc、OR3或N(R3)2,
R3表示H或A,
R4表示H、A、-[C(R3)2]mOR3、-[C(R3)2]mN(R3)2或-[C(R3)2]mHet1,
A表示具有1-6个C原子的未支化或支化的烷基，其中一个或两个不相邻的CH2基团可以被 O、N和/或S原子替代和/或被–CH=CH-基团替代，和/或此外1-7个H原子可以被F替代，
Cyc表示具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基，
Ar表示未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2和/或S(O)nA一、二或三取代的苯基，
Ar’表示未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO-Het1、Het1、[C(R3)2]n­N(R3)2、[C(R3)2]nHet1、O[C(R3)2]n­N(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]n­Het1、NHCONH[C(R3)2]n­N(R3)2、NHCONH[C(R3)2]n­Het1、OCONH[C(R3)2]n­N(R3)2、OCONH[C(R3)2]n­Het1、CO-Het1、CHO和/或COA一、二或三取代的苯基，
Het表示具有1-4个N和/或O和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳族的杂环，该杂环是未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3和/或S(O)nA一或二取代的，
Het’表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环、双环或三环的饱和、不饱和或芳族的杂环，该杂环是未取代的或可以是被Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO-Het1、Het1、[C(R3)2]n­N(R3)2、[C(R3)2]nHet1、O[C(R3)2]n­N(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]n­Het1、NHCONH[C(R3)2]n­N(R3)2、NHCONH[C(R3)2]n­Het1、OCONH[C(R3)2]n­N(R3)2、OCONH[C(R3)2]n­Het1、CO-Het1、CHO、COA、=S、=NH、=NA和/或=O (羰基氧)一或二取代的,
Het1表示具有1-2个N和/或O原子的单环饱和杂环，该杂环可以是被A、OA、OH、Hal和/或=O (羰基氧)一或二取代的,
Hal表示F、Cl、Br或I
n表示0、1或2,
m表示1或2,，
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比例的混合物。
根据本发明的通式I的化合物还包括其可药用衍生物和其溶剂化物。
本发明基于如下目标：发现新的具有有价值性质的化合物，特别是可用于制备药剂的那些。
已经发现，通式I的化合物及其盐和/或溶剂化物具有非常有价值的药理学性质，同时具有良好的相容性。
具体而言，它们显示出作为拮抗剂或激动剂的抑制细胞增殖/细胞活力的作用。因此，本发明的化合物可用于对抗和/或治疗肿瘤、肿瘤生长和/或肿瘤转移（metastase）。抗增殖作用可以在增殖测定/活力测定中测试。
本发明的化合物阻止癌细胞的增殖，例如细胞系A2780和HCT116的增殖。
在WO 2010/127754 A1中描述了作为PDK1抑制剂的3-([1,2,3]-三唑-4-基)-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物。
因此，施用本发明的化合物或其可药用盐来治疗癌症，包括实体癌，例如癌(例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)、骨髓疾病(例如髓性白血病)或腺癌(例如绒毛状结肠腺癌)。
肿瘤还包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖系统癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌(包括肺腺癌和小细胞肺癌)、胰腺癌和/或乳腺癌。
所述化合物还可用于治疗HIV-1(1型人免疫缺陷病毒)引起的免疫缺陷。
癌症样的过增殖疾病被认为有脑癌、肺癌、鳞状上皮癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、结肠直肠癌、乳腺癌、头癌、颈癌、食道癌、妇科癌、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病。具体而言，癌症样的细胞生长是代表本发明的靶标的疾病。因此，本发明涉及在治疗和/或预防所述疾病中用作药剂和/或药剂活性物质的本发明的化合物，涉及本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，以及涉及治疗所述疾病的方法，该方法包括给需要该施用的患者施用一种或多种本发明的化合物。
可以证明，本发明的化合物具有抗增殖作用。给患有过增殖疾病的患者施用本发明的化合物，例如为了抑制肿瘤生长、减轻与淋巴增殖疾病有关的炎症、抑制由于组织修复引起的移植排斥或神经性损伤等等。本发明的化合物适用于预防或治疗目的。如本文所用的术语“治疗”既用于指预防疾病，又用于指治疗已经存在的病症。预防增殖/活力通过在发生明显疾病之前施用本发明的化合物而达到，例如用于阻止肿瘤生长。或者，所述化合物通过稳定或改善患者的临床症状而用于治疗正在发生的疾病。
宿主或患者可以属于任意哺乳动物种属，例如灵长类、特别是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、犬、猫等。动物模型是实验研究所感兴趣的，其中提供了用于治疗人类疾病的模型。
特定细胞对用本发明化合物处置的敏感性可以通过体外测试来确定。通常，将细胞培养物与各种浓度的本发明化合物一起温育足以允许活性剂诱导细胞死亡或抑制细胞增殖、细胞活力或迁移的时间，通常在约1小时至1周之间。体外测试可以采用来自活组织检测样品的培养细胞来进行。然后确定在处置后剩余的细胞量。剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而改变。治疗剂量通常足以显著地降低靶组织中不想要的细胞群体，而同时患者的生存力被维持。通常继续治疗直到产生显著的降低，例如细胞负荷降低至少约50％，并且可以继续治疗直到在身体中基本上不再检测到不想要的细胞。
有很多疾病与细胞增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失调相关。感兴趣的病症包括但不限于如下那些。本发明的化合物适于治疗其中平滑肌细胞和/或炎性细胞增殖和/或迁移入血管内层、导致经过该血管的血流受限(例如在新生内膜闭塞性损伤的情况下)的各种病症。感兴趣的闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后冠状血管疾病、静脉移植狭窄、吻合人造物周围再狭窄(perianastomatic prosthetic restenosis)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。
通式I的化合物还作为蛋白激酶、特别是丝氨酸/苏氨酸激酶类型的蛋白激酶的调节剂、调控剂或抑制剂起作用，所述激酶特别包括磷酸肌醇依赖性激酶1(PDK 1)。本发明的化合物在抑制丝氨酸/苏氨酸激酶PDK1，IKKε和TBK1中显示出某种作用。
PDK1使AGC蛋白激酶家族的亚组、包括PKB、SGK、S6K和PKC同工型磷酸化和活化。这些激酶参与到PI3K信号转导途径中，并且控制基本的细胞功能如存活、生长和分化。因此，PDK1是各种代谢、增殖和生命维持作用的重要调节剂。
WO 2008/079988 A2描述了作为用于抗癌的PDK1抑制剂的喹唑啉衍生物。
WO 2008/112217 A1描述了作为用于抗癌的PDK1抑制剂的苯并二氮杂萘衍生物 。
从WO 2008/005457中已知吡啶酮基（Pyridinonyl ）衍生物作为用于抗癌的PDK1抑制剂。
在WO 2008/124849中描述了用于抗癌的吡咯并吡啶激酶调控剂。
WO 2006/106326 A1和WO 2008/156726 A1描述了作为用于抗癌的PDK1抑制剂的其它杂环化合物。
WO 2009/054941 A1描述了作为用于抗癌的PDK1抑制剂的吡咯并吡啶衍生物。
IKKε和TBK1是相互高度同系并与其它IkB激酶高度同系的丝氨酸/苏氨酸激酶。这两种激酶在先天固有免疫系统中产生一体化作用。双链RNA病毒被Toll样受体3和4，以及RNA解旋酶RIG-I和MDA-5所识别和造成TRIF-TBK1/IKKε-IRF3信号级联系统激活，这引起I型干扰素反应。
2007年，Boehm及其同事描述了IKKε作为新型的乳腺癌致癌基因[J.S. Boehm 等，Cell 129, 1065-1079, 2007]。对354激酶与激活型MAPK激酶Mek一道的能力方面进行了研究，以便概括Ras转化表型(Ras-transforming phenotype)。这里IKKε被鉴别为协作的致癌基因。
另外，作者能够表明IKBKE在许多乳腺癌细胞系和肿瘤样本中扩增和过表达。通过在乳腺癌细胞中的RNA干涉减少基因表达引发了细胞凋亡和削弱了其增殖。Eddy及其同事在2005年得到了类似的发现，其中强调了IKKε在乳腺癌疾病中的重要性[S.F.Eddy等，Cancer Res. 2005；65 (24)，11375-11383]。
在2006年首次报道了TBK1的原致癌性(protumorigenic)效应。在包含251,000个cDNA的基因文库的筛选中，Korherr及其同事精确地鉴定了三个基因，TRIF、TBK1和IRF3，为血管生成(proangiogenic)因子，所述三个基因一般与先天性免疫防御有关[C.Korherr等，PNAS，103，4240-4245，2006]。
2006年，Chien及其同事[Y.Chien等，Cell 127, 157-170, 2006]发表了TBK1-/-细胞只能有限程度地用致癌Rac转化，其中提出了在Ras-介导的转化中TBK1的参与。另外，他们能够表明TBK1的由RNAi-介导的表达在MCF-7和Panc-1细胞中引起凋亡。Barbie及其同事最近发表了TBK1在众多带有突变型K-Ras的癌症细胞系中是非常重要的，其中建议TBK1介入相应的肿瘤中可能具有治疗性意义[D.A.Barbie 等，Nature Letters 1-5, 2009]。
由蛋白激酶引起的疾病的特征在于该蛋白激酶的异常活性或活动过度。异常活性涉及：(1)在通常不表达这些蛋白激酶的细胞中有表达；(2)导致不想要的细胞增殖如癌症的激酶表达增加；(3)导致不想要的细胞增殖如癌症和/或导致相应蛋白激酶活动过度的激酶活性增加。活动过度涉及编码某种蛋白激酶的基因的扩增或者可以与细胞增殖疾病相关的活性水平的产生(即，细胞增殖疾病的一种或多种症状的严重性随激酶水平的增加而增加)，蛋白激酶的生物利用度还可以受到是否存在该激酶的结合蛋白组的影响。
可以采用本发明的化合物治疗的最重要类型的癌症包括结肠直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤以及肾细胞癌和子宫内膜癌，特别是还有其中PTEN突变的癌症类型，特别是乳腺癌、前列腺癌和成胶质细胞瘤。
另外，本发明的化合物可用于在一些已有的癌症化学治疗和放射治疗中获得叠加或协同作用和/或恢复一些已有的癌症化学治疗和放射治疗的效力。
通式I的化合物也用于指这些化合物的水合物和溶剂化物，另外还有可药用盐。
本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式(立体异构体)、盐、对映异构体、外消旋体、非对映异构体以及水合物和溶剂化物。化合物的溶剂化物用于指惰性溶剂分子加合至化合物上，其由于它们的相互吸引力而形成。溶剂化物是例如一水合物或二水合物或醇化物。
通式I的化合物自然地也用于指本发明的化合物的盐的溶剂化物。
可药用衍生物用于指例如本发明化合物的盐，还指所谓的前药化合物。
前药衍生物用于指利用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的并且在生物体内快速裂解成本发明的有效化合物的式I化合物。
它们还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如如Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)中所述。
表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人中导致例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药剂或药学活性物质的量。
此外，表述“治疗有效量”表示与相应的未接受该量的个体相比具有如下结果的量：疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善的治疗、愈合、预防或消除，或者还有疾病、病症或障碍的进展的减少。
表述“治疗有效量”还包括有效增加正常生理功能的量。
本发明还涉及通式I的化合物的混合物、例如两种非对映异构体的混合物、例如比例为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的两种非对映异构体的混合物的用途。这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。
本发明涉及通式I的化合物和其盐以及涉及制备通式I的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于从通式II的化合物上裂解掉吲哚保护基，
Figure 2011800647571100002DEST_PATH_IMAGE004
其中R1、R2、R2a和R3具有权利要求1中所述的含义，
R是吲哚保护基，
和/或将通式I的碱或酸转化为它们的一种盐。
在上文和下文中，基团R1、R2、R2a和R3具有针对通式I所述的含义，除非另外有明确说明。
A表示烷基，是未支化（线性）或支化的，并具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10 个C原子。A优选地表示甲基，此外还表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、另外还有戊基、1-, 2-或3-甲基­丁基、1,1- , 1,2-或2,2-二甲基­丙基、1-乙基­丙基、己基、1- , 2- , 3-或4-甲基­戊基、1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基­丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，进一步优选地为例如三氟甲基。
A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异­丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。
A中的一个或两个不相邻的CH和/或CH2基团也可以被N、O或S原子替代和/或被-CH=CH-基团替代。A因此也表示例如2-甲氧基乙基或2-羟基乙基。
A此外优选表示具有1-6个C 原子的非支化或支化的烷基，其中一个或两个不相邻的CH2基团可以被O、N和/或S原子替代和/或另外1-7个H原子可以被F替代。
Ar表示例如苯基、邻-、间或对甲苯基、邻-、间或对-乙基­苯基、邻-、间或对-丙基­苯基、邻-、间或对-异丙基苯基、邻-、间或对-叔丁基­苯基、邻-、间或对-三氟甲基­­苯基、邻-、间或对-氟­苯基、邻-、间或对-溴­苯基、邻-、间或对-氯­苯基、邻-、间或对羟基苯基、邻-、间或对甲氧基苯基、邻-、间或对-甲基磺酰基苯基、邻-、间或对硝基苯基、邻-、间或对-氨基­苯基、邻-、间或对-甲基氨基­苯基、邻-、间或对-二甲基氨基­苯基、邻-、间或对-氨基磺酰基苯基、邻-、间或对-甲基­­­氨基磺酰基苯基、邻-、间或对-氨基羰基苯基、邻-、间或对羧基苯基、邻-、间或对甲氧基羰基苯基、邻-、间或对乙氧基羰基苯基、邻-、间或对乙酰基苯基、邻-、间或对甲酰基苯基、邻-、间或对氰基苯基、进一步优选地2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-或3,5-二溴­苯基、2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、对碘代苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴­苯基、 2,5-二氟-4-溴苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
Ar优选表示未取代或被Hal、CN和/或A一或二取代的苯基。
不管另外的取代基，Het表示例如 2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-, 2-或3-吡咯基、1-, 2, 4-或5-咪唑基、1-, 3-, 4-或5-吡唑基、2-, 4-或5-噁唑基、3-, 4-或5-异噁唑基、2-, 4-或5-噻唑基、3-, 4-或5-异噻唑基、2-, 3-或4-吡啶基、2-, 4-, 5-或6-嘧啶基、此外优选地1,2,3-三唑-1-, -4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-, -3-或5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-, 2-, 4-或5-苯并咪唑基、1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-或7-吲唑基、1-, 3-, 4-, 5-, 6-或7-苯并吡唑基、2-, 4-, 5-, 6-或7-苯并噁唑基、3-, 4-, 5-, 6-或7- 苯并异噁唑基、2-, 4-, 5-, 6-或7-苯并噻唑基、2-, 4-, 5-, 6-或7-苯并异噻唑基、4-, 5-, 6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-或8-喹啉基、1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-或8-异喹啉基、3-, 4-, 5-, 6-, 7-或8-噌啉基、2-, 4-, 5-, 6-, 7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喏啉基、2-, 3-, 5-, 6-, 7-或8-2H-苯并-1,4­-噁嗪基，进一步优选地1,3-苯并二氧戊环（dioxol）-5-基、1,4-苯并二噁烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基。
杂环基团也可以是部分或全部氢化的。
未取代的Het因此也可以表示例如2,3-二氢-2-, -3-, -4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-, -3-, -4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2,3-二氢-1-, -2-, -3-, -4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-, -2-, -3-, -4-或-5-吡咯基、1-, 2-或3-吡咯烷基、四氢-1-, -2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-, -2-, -3-, -4-或-5-吡唑基、四氢-1-, -3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-, -2-, -3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-, -2-, -3-, -4-, -5-或-6-吡啶基、1-, 2-, 3-或4-哌啶基、2-, 3-或4-吗啉基、四氢-2-, -3-或-4-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二噁烷-2-, -4-或-5-基、六氢-1-, -3-或-4-哒嗪基、六氢-1-, -2-, -4-或-5-嘧啶基、1-, 2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氢-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-或-8-异喹啉基、2-, 3-, 5-, 6-, 7-或8- 3,4-二氢-2H-苯并-1,4-噁嗪基，进一步优选地2,3-亚甲基二氧苯基、3,4-亚甲基­二氧苯基、2,3-亚乙基­二氧苯基、3,4-亚乙基二氧苯基、3,4-(二氟亚甲基二氧基)­苯基、2,3-二氢­苯并呋喃-5-或6-基、2,3-(2-氧代亚甲基二氧基)苯基或3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
Figure DEST_PATH_IMAGE005
（dioxepin）-6-或-7-基，此外优选地表示2,3-二氢苯并呋喃基或2,3-二氢-2-氧代呋喃基。
Het此外优选地表示具有1-4个N和/或O和/或S原子的单环或双环的芳族、不饱和或饱和的杂环，该杂环是未取代的或被A一或二取代的。
Het非常特别优选表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基或1,3-苯并­二氧戊环基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷基或异噁唑烷基。
Het特别优选表示氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷基或异噁唑烷基。
不管另外的取代基，Het'优选具有针对Het所述的含义。
Het'此外优选地表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环芳族杂环，该杂环是未取代的或可以被A和/或[C(R3)2]nHet1一或二取代。
Het' 非常特别优选表示未取代的或被A和/或[C(R3)2]nHet1一或二取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基或1,3-苯并­二氧戊环基。
Het1优选地表示具有1-2个N和/或O原子的单环饱和杂环，该杂环可以是被A一或二取代的。
Het1非常特别优选地表示未取代的或被A一或二取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷基或异噁唑烷基。
R1优选地表示-C(R3)(R4)-Ar。
R2、R2a优选分别彼此独立地表示H或A。
R3优选地表示H、甲基、乙基、丙基或丁基。
R4优选地表示H、-[C(R3)2]mN(R3)2或-[C(R3)2]mHet1。
Hal优选地表示F、Cl或Br，但也可以表示I，特别优选是F或Cl。
在本发明中，多次出现的所有基团可以是相同或不同的，即相互独立。
通式I的化合物可以具有一个或多个手性中心和因此能够以各种立体异构体形式出现。通式I包含所有这些形式。
因此，本发明特别地涉及通式I的化合物，其中所述基团中的至少一个具有上面所述的优选含义之一。化合物的一些优选基团可以通过下面的子通式Ia-II表示，这些子通式符合通式I和在其中没有更详细指明的基团具有针对通式I所述的含义，但是其中
在Ia中，R1表示-C(R3)(R4)Ar;
在Ib中R2、Ra分别彼此独立地表示H或A;
在Ic中R4表示H、-[C(R3)2]mN(R3)2或-[C(R3)2]mHet1;
在Id中A表示具有1-6个C原子 的非支化或支化的烷基，其中一个或两个不相邻的CH2基团可以被O、N和/或S原子替代和/或另外1-7个H原子可以被F替代，
在Ie中Ar表示未取代的或被Hal和/或A一或二取代的苯基；
在If中Het表示氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷基或异噁唑烷基；
在Ig中 Het'表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环芳族杂环，该杂环是未取代的或可以被A和/或[C(R3)2]nHet1一或二取代；
在Ih中Het1 表示具有1-2个N和/或O原子的单环饱和杂环，该杂环可以是被A一或二取代的；
在Ii中Het 表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基或1,3-苯并­二氧戊环基或者氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷基或异噁唑烷基；
在Ij中 Het'表示未取代的或被A和/或[C(R3)2]nHet1一或二取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基或1,3-苯并二氧戊环基；
在Ik中Het1表示未取代的或被A一或二取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷基或异噁唑烷基；
在Il中R1表示-C(R3)(R4)-Ar,
R2、R2a分别彼此独立地表示H或A,
R3表示H或A,
R4表示H、-[C(R3)2]mN(R3)2或-[C(R3)2]mHet1,
A表示具有1-6个C 的非支化或支化的烷基，其中一个或两个不相邻的CH2基团可以被O、N和/或S原子替代和/或另外1-7个H原子可以被F替代，
Ar表示未取代或被Hal和/或A一或二取代的苯基，
Het1表示具有1-2个N和/或O原子的单环饱和杂环，该杂环可以是被A一或二取代的，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示1或2，
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比例的混合物。
此外，还通过本身已知的方法，如文献(例如在标准著作如Houben- Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme- Verlag，Stuttgart)中所述的那些，准确地在已知的且适合于所述反应的反应条件下，制备通式I的化合物以及用于制备它们的原料。在此也可以使用在此未更详细提及的本身已知的变通形式。
通式I的化合物优选地可以通过从通式II的化合物上裂解掉吲哚保护基获得。
该反应在惰性溶剂中进行并且通常在碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属，优选钾、钠、钙或铯的其它弱酸盐。
根据使用的反应条件，反应时间为几分钟-14天，反应温度为大约-15至150℃，通常为10-100℃，特别优选为15-80℃。
适宜的惰性溶剂例如有：烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚（乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚）、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
特别优选醇类，例如甲醇。
优选的吲哚保护基团例如是磺酰基保护基，诸如甲苯磺酰基或甲磺酰基，此外的保护基团例如BOC。
通式II的化合物优选地可以通过如下获得，即将通式III的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE007
其中
R2、R2a和R3 具有权利要求1中所述的含义，
R表示吲哚保护基，
X表示Cl、Br、I或OTf,
与三甲基乙炔和过渡金属催化剂在Sonogashira反应中优选通过铜催化进行反应[文献： Rafael Chinchilla and Carmen Nájera, Chem. Rev. 2007, 107, 874-922]，和随后在叠氮（Azid）-炔环加成中与通式IV的化合物进行反应
N=N=N-R1 IV
其中R1具有权利要求1中所述的含义，
[文献: Morten Meldal and Christian Wenzel Tornøe, Chem. Rev., 2008, 108 (8), 2952-3015]。
药用盐和其它形式
所述根据本发明的化合物可以以它们的最终非盐形式使用。另一方面，本发明还包括以根据本领域中已知的途径可衍生自各种有机和无机酸和碱的它们的可药用的盐形式使用这些化合物。通式I的化合物的可药用的盐形式主要通过常规方法制备。如果通式I的化合物含有羧酸基团，则可以通过使该化合物与合适的碱反应产生相应的碱加成盐来形成其合适的盐之一。这样的碱是例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样包括式I的化合物的铝盐。在某些式I的化合物的情况下，可以通过用可药用有机和无机酸，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢、其它无机酸及其相应的盐，例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等和烷基-和单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等处理这些化合物来形成酸加成盐。相应地，式I的化合物的可药用酸加成盐包括下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐（苯磺酸盐）、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环­戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基­苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、粘酸盐（由粘酸形成）、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基­乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基­苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐（Palmoat）、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并非限制。
此外，根据本发明的化合物的碱盐包括铝-、铵-、钙-、铜-、铁(III)-、铁(II)-、锂-、镁-、锰(III)-、锰(II)-、钾-、钠和锌盐，但这无意代表限制。在上述盐中，优选铵；钠和钾的碱金属盐，以及钙和镁的碱土金属盐。衍生自可药用的有机无毒碱的通式I的化合物的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺，也包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N'-二苄基­乙二胺（苄星）、二环己基­胺、二乙醇­胺、二乙­胺、2-二乙基­氨基­乙醇、2-二甲基­氨基­乙醇、乙醇­胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基­哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺（Hydrabamin）、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇­胺、三乙­胺、三甲胺、三丙­胺和三­(羟基­甲基)­­甲基胺（氨丁三醇）的盐，但这无意代表限制。
含有碱性含氮的基团的本发明的化合物可以用如(C1-C4)烷基卤，例如甲基-、乙基-、异丙基-和叔丁基氯、-溴和-碘；二(C1-C4)烷基硫酸盐，例如二甲基-、二乙基-和二戊基硫酸盐；(C10-C18)烷基卤，例如癸基-、十二烷基-、月桂基-、十四烷基-和十八烷基氯、-溴和-碘；和芳基-(C1-C4)烷基卤，例如苄基氯和苯乙基溴之类的试剂季碱化。可以使用这样的盐制备根据本发明的水溶性和油溶性化合物。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但这无意代表限制。
通过使游离碱形式与足量的所需酸接触，由此以常规方式形成盐来制备通式I的碱性化合物的酸加成盐。可以通过使盐形式与碱接触并以常规方式分离游离碱来再生游离碱。游离碱形式在某些方面，在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面不同于其相应的盐形式；但在本发明范围内，该盐在其它方面相应于其各自的游离碱形式。
如所提到，用金属或胺，如碱金属和碱土金属或有机胺形成通式I的化合物的可药用的碱加成盐。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二­乙醇­胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
通过使游离酸形式与足量的所需碱接触，由此以常规方式形成盐来制备根据本发明的酸性化合物的碱加成盐。可以通过使盐形式与酸接触并以常规方式分离游离酸来再生游离酸。游离酸形式在某些方面，在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面不同于其相应的盐形式；但在本发明范围内，该盐在其它方面相应于其各自的游离酸形式。
如果根据本发明的化合物含有多于一个能形成这样的可药用的盐的基团，则本发明还包括复合盐。典型的复合盐形式包括例如，酒石酸氢盐、双乙酸盐、富马酸氢盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠和三盐酸盐，但这无意代表限制。
根据上文所述可以看出，术语“可药用的盐”在本文中意指包含以其盐之一的形式的通式I的化合物的活性物质，特别是，与活性物质的游离形式或之前使用的该活性物质的任何其它盐形式相比，如果这种盐形式赋予了该活性物质改进的药代动力学性质。该活性物质的可药用的盐形式还可首次赋予这种活性物质之前没有的并甚至在其体内治疗效力方面对这种活性物质的药效学具有积极影响的所需药代动力学性质。
本发明还涉及包含至少一种通式I的化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物，和任选赋形剂和/或辅助剂的药剂。
药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性物质的剂量单位形式给药。根据治疗的疾病情况、给药途径和患者的年龄、体重和状况，这样的单位可包含例如0.5毫克至1克，优选1毫克至700毫克，特别优选5毫克至100毫克的根据本发明的化合物，或药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性物质的剂量单位形式给药。优选的剂量单位制剂是包含如上指示的日剂量或分剂量或其相应部分的活性物质的那些。此外，可以使用制药领域中公知的方法制备这样的药物制剂。
可调整药物制剂经由任意合适途径给药，例如通过经口（包括口腔或舌下）、直肠、经鼻、局部（包括口腔、舌下或经皮）、阴道或肠道外（包括皮下、肌肉内、静脉内或皮内）方法。可以使用制药领域中已知的所有方法通过例如将活性物质与一种或多种赋形剂或一种或多种辅助剂合并来制备这样的制剂。
适合口服给药的药物制剂可作为独立单位，例如胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用泡沫或泡沫食品；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂给药。
因此，例如，在片剂或胶囊形式的口服给药情况下，可以将活性物质与口服、无毒和可药用的惰性赋形剂，例如乙醇、甘油、水等合并。通过将该化合物研碎至合适的细粒度并将其与以类似方式研碎的药物赋形剂，例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇混合，制备粉剂。还可能存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
通过如上所述制备粉末混合物并用其填充成形明胶壳，制造胶囊。在填充操作之前可以将助流剂和润滑剂，例如固体形式的高分散二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或聚乙二醇添加到该粉末混合物中。也可以添加崩解剂或增溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以改进服用胶囊后药剂的可得性。
此外，如果需要或必要，也可以将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料掺入该混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖，由玉米制成的甜味剂、天然和合成橡胶，例如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。通过例如制备粉末混合物、粒化或干压该混合物，添加润滑剂和崩解剂并将它们整个压制成片剂来配制片剂。通过将以合适方式粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基料和任选与粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮、溶出阻滞剂，例如石蜡，吸收促进剂，例如季铵盐，和/或吸收剂，例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合，制备粉末混合物。可以通过用粘合剂，例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆（Aacadia-Schleim）或纤维素-或聚合物材料的溶液润湿并将其压过筛子来粒化该粉末混合物。代替粒化，可以使粉末混合物经过压片机，以产生形状不均匀的团块，将其打碎形成颗粒。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油使颗粒涂上油脂以防止粘着到铸片模具上。然后将经涂脂的混合物压成片剂。根据本发明的化合物也可以与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行造粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层和蜡制光泽层构成的透明或不透明保护层。可以将染料添加到这些包衣中以便能区分不同的剂量单位。
口服液，例如溶液、糖浆和酏剂可以以剂量单位形式制备以使所给的量包含预定量的化合物。可以通过将该化合物溶解在含合适矫味剂的水溶液中来制备糖浆，而使用无毒醇类媒介物制备酏剂。可以通过将该化合物分散在无毒媒介物中来配制混悬液。也可以加入增溶剂和乳化剂，例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐剂、矫味添加剂，例如薄荷油，或天然甜味剂或糖精，或其它人工甜味剂等。
用于口服给药的剂量单位制剂可任选包封在微囊中。也可以以延长或延迟释放的方式制备该制剂，例如通过将微粒材料包衣或包埋于聚合物、蜡等中。
通式I的化合物及其盐、互变异构体和立体异构体还可以以脂质体递送体系，例如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式给药。脂质体可以由各种磷脂，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
通式I的化合物及其盐、互变异构体和立体异构体还可以使用单克隆抗体作为该化合物分子偶联于其上的独立载体输递。该化合物还可到与作为靶向药剂载体的可溶聚合物偶联。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基残基取代。此外，该化合物可偶联到适合实现药剂控释的一类可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃类、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物上。
适于经皮施用的药物制剂可以作为与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂施用。因此，例如，可以用离子电渗疗法使活性物质从硬膏剂中递送，如Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中的通用术语所述。
适合局部给药的药物化合物可配制为软膏剂、乳膏剂、混悬液、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。
为了治疗眼睛或其它外部组织，例如口腔和皮肤，该制剂优选以局部软膏剂或乳膏剂的形式施用。在配制成软膏剂的情况下，活性物质可以与石蜡族或水混溶性膏基一起使用。或者，活性物质可以与水包油型乳膏基质或油包水型基质一起配制成膏剂。
适合局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼液，其中将活性物质溶解或悬浮在合适的载体，特别是水性溶剂中。
适合局部施用于口腔的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口液。
适合直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给药。
其中载体物质是固体的适合经鼻给药的药物制剂包括粒度为例如20-500微米的粗粉，其以鼻吸的方式给药，即通过经鼻腔通道从靠近鼻子的含有粉剂的容器中快速吸入。以液体作为载体物质的适合作为鼻喷雾剂或滴鼻剂给药的制剂包括在水或油中的活性物质溶液。
适合通过吸入给药的药物制剂包含可通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器生成的细粒粉或雾。
适合阴道给药的药物制剂可作为子宫托、棉条、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂给药。
适合肠道外给药的药物制剂包括包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和由此使得该制剂与被治疗的受体的血液等渗的溶质的水性和非水性无菌注射液；可包含悬浮介质和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液。该制剂可以在单剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶中给药并以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用水。按照处方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻的是，除上文特别提到的成分外，该制剂还可包含本领域中根据制剂的特定类型常见的其它试剂；因此，例如，适合口服的制剂可包含矫味剂。
通式I的化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如人或动物的年龄和体重、需要治疗的确切疾病情况及其严重程度、制剂的性质和给药方法，并最终由治疗医生或兽医决定。但是，本发明的化合物用于治疗的有效量通常在0.1至100毫克/公斤受体（哺乳动物）体重/天的范围，并特别通常为1至10毫克/公斤体重/天的范围。因此，体重70公斤的成年哺乳动物每天的实际量通常在70至700毫克之间，其中这种量可作为每天单剂给药或通常以每天一系列分剂量（例如2、3、4、5或6）给药，以使总日剂量相同。可作为根据本发明的化合物本身的有效量的比例确定其盐或溶剂合物或生理功能衍生物的有效量。类似剂量被认为适用于治疗上文提到的其它疾病情况。
本发明还涉及包含至少一种通式I的化合物和/或其可药用盐和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物和至少一种其它药剂活性物质的药剂。
本发明还涉及套装（试剂盒），其由下列的单独包装构成
(a) 有效量的通式I的化合物和/或其可药用盐和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物，
和
(b) 有效量的其它药剂活性物质。
该套装包含合适的容器，如盒或硬纸盒、单个瓶、袋或安瓿。该套装可例如包含分开的安瓿，每个安瓿各自含有有效量的通式I的化合物和/或其可药用盐和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物，和有效量的溶解或冻干形式的其它药剂活性物质。
用途
本化合物适合作为药物活性物质用于哺乳动物，特别是人类以治疗和控制癌症疾病。
本发明包括通式I的化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和立体异构体用于制备治疗或预防癌症的药剂的用途。对治疗而言优选的癌来源于下组：脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌肠癌。另一组优选的癌症形式有单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳腺癌。
还包括通式I的化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和其立体异构体用于制备治疗和/或控制哺乳动物中的肿瘤诱发的疾病的用途，其中在该方法中给需要该治疗的患病哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物。治疗量根据具体疾病而不同，并且可以由本领域技术人员未经过多努力来确定。
特别优选的是用于治疗疾病的用途，其中所述疾病是实体瘤。
实体瘤优选选自鳞状上皮、膀胱、胃、肾脏、头颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝脏、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉和/或肺的肿瘤。
实体瘤还优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。
还优选用于治疗血液和免疫系统肿瘤的用途，优选用于治疗选自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的肿瘤的用途。
本发明还涉及本发明的化合物用于治疗骨疾病的用途，其中骨疾病来自于骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病。
通式I的化合物还可以与其它已知治疗剂同时施用，所述其它治疗剂因为它们对抗正在治疗的疾病的特定有用性而被选择。
本发明的化合物还适于与已知的抗癌剂联合。这些已知的抗癌剂包括如下物质：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、异戊二烯蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂以及另外的血管生成抑制剂。本发明的化合物特别适于与放射治疗一起施用。“雌激素受体调节剂”指干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物，无论机制如何。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY 117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基)苯基2，2-二甲基丙酸盐、4，4′-二羟基二苯酮-2，4- 二硝基苯基腙和SH646。
“雄激素受体调节剂”指干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物，无论机制如何。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和乙酸阿比特龙。
“类视色素受体调节剂”指干扰或抑制类视色素与受体结合的化合物，无论机制如何。类视色素受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-维A酸、9-顺式-维A酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羟基苯基)维甲酰胺(retinamide)和N-4-羧基苯基维甲酰胺。
“细胞毒性剂”指主要经由对细胞功能的直接作用导致细胞死亡或者抑制或干扰细胞缩小的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。
细胞毒性剂的实例包括但不限于tirapazimine、sertenef、噁病质素(cachectin)、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂(heptaplatin)、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊罗夫文、右旋异环磷酰胺、顺胺二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式,反式,反式)双- μ-(己烷-1,6-二胺)- μ-[二胺铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、diarisidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3,7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-去氨基-3′-吗啉代-13-去氧代-10-羟基去甲柔红霉素、安那霉素、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-去甲氧基-3-去氨基-3-吖丙啶基-4-甲磺酰基柔红霉素(参见WO 00/50032)。
微管蛋白抑制剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′,4′-二去氢-4′-去氧-8′-去甲长春花碱、多西紫杉醇(docetaxol)、根霉素、多拉司他汀、羟乙磺酸米伏布林、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、念珠藻环肽、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春花碱、N,N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂例如有托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′,4′-O-外亚苄基教酒菌素、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':b,7]吲嗪并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲基氨基-2′-去氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并(3',4':6,7)萘并(2,3-d)-1,3-二氧杂环戊烯-6-酮、2,3-(亚甲基二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]菲啶鎓、6,9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羟基-2-(2-羟乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4,5,1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。
“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001以及抗代谢药如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabine ocfosfate)、福司替滨(fosteabine)钠水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、奈拉滨、2′-去氧-2′-亚甲基胞苷、2′-氟亚甲基-2′-去氧胞苷、N-[5-(2,3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N'-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E),4(E)-四癸二烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油-B-L-吡喃甘露庚糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4,6,7,8-四氢-3H-嘧啶并[5,4-b]-1,4-噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1,11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)四十碳-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶(methioninase)、2′-氰基-2′-去氧-N4-棕榈酰-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。“抗增殖剂”还包括与在“血管生成抑制剂”下列出的那些不同的生长因子的单克隆抗体如曲妥单抗以及肿瘤抑制基因如p53，该p53可经由重组病毒介导基因转移来递送(例如参见美国专利号6,069,134)。
药理学抑制剂对体外肿瘤细胞的增殖/活力的作用的证据
1.0 背景
在本实验说明中，描述了活性物质对肿瘤细胞增殖/肿瘤细胞活力的抑制。
将细胞以适宜的细胞密度接种在微量滴定板(96-孔模式)中，以浓度系列的形式加入受试物质。在含血清的培养基中培养另外4天后，可以通过阿拉玛蓝测试系统确定肿瘤细胞增殖/肿瘤细胞活力。
2.0 实验操作
2.1 细胞培养
例如可商购获得的结肠癌细胞系、卵巢细胞系、前列腺细胞系或乳腺细胞系等。
将细胞在培养基中培养。间隔数天后，借助胰蛋白酶溶液将细胞从培养皿中分离出，以适宜的稀释度接种在新鲜培养基中。将细胞于37℃和10％CO2中培养。
2.2. 细胞接种
采用多通道移液管将规定数目的细胞(例如2000个细胞)/培养基/孔在180 μl培养基中接种在微量滴定板(96孔细胞培养板)中。随后将细胞在CO2温育器中培养(37℃和10％CO2)。
2.3. 受试物质的添加
将受试物质溶于例如DMSO中，随后以相应的浓度(如果希望的话，以稀释系列)应用于细胞培养基中。可根据活性物质的效力和所期望的浓度范围来调整稀释步骤。将细胞培养基加入相应浓度的受试物质中。受试物质向细胞中的添加可以在细胞接种的当天进行。为此目的，在每种情况下，将20 μl物质溶液从预稀释板加入培养基/孔中。将细胞于37℃和10％CO2下培养另外4天。
2.4. 显色反应的测定
在每种情况下，每孔中加入20 μl阿拉玛蓝试剂，将微量滴定板在CO2温育器中温育例如另外7小时(37℃和10％CO2)。将板在具有荧光过滤器的读数器上于540nm波长处进行测定。可以在临测定前将板轻微地振摇。
3. 评价
从所有其它吸收度（Extinktion）值中减去对照培养基(未使用细胞和受试物质)的吸收度值。对照(未添加受试物质的细胞)设定为100％，所有其它吸收度值与之相关地进行设定(例如为对照的％)：
计算：
。
借助统计程序如RS1测定了IC50值(50％抑制)。
本发明的化合物的IC50数据示于表1中。
4.0 PDK1 抑制的测试
在闪板(flashplate)系统中以384孔/微量滴定板进行试验批次。
在每种情况中，将PDK1样品His6-PDK1(Δ1-50)(3.4 nM)、PDK1底物生物素-bA-bA-KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC (400 nM)、4µM ATP (含有0.2µCi的33P-ATP/孔)和受试物质在50 μl常规试验溶液中在30℃温育60分钟。以相应浓度(如果希望的话，以稀释系列)应用受试物质。在没有受试物质的情况下进行对照。采用标准方法终止反应，进行洗涤。在top计数器中经由掺入的放射活性测定激酶活性。为了测定非特异性激酶反应(空白值)，在100nM星形孢菌素的存在下进行试验批次。
5.0 评价
从所有其它放射性值中减去空白值(在星形孢菌素的存在下，未使用受试物质)的放射活性（受损数/分钟）。对照(未添加受试物质的激酶活性)设定为100％，所有其它放射活性值(在减去空白值后)与之相关地进行表示(例如为对照的％)：
计算：
。
借助统计程序如RS1测定了IC50值(50％抑制)。本发明的化合物的IC50数据示于表1中。
Figure DEST_PATH_IMAGE010
IKK ε–激酶测试 (IKK ε )
作为384-孔闪板测定进行激酶测定。
将1 nM IKKε，800 nM生物素化的IκBα(19-42)肽(生物素-C6-C6-GLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE)和10 µM ATP (含有0.3 µCi的33P-ATP/孔)在含有或不含受试物质的条件下以总体积50µl (10 mM MOPS、10 mM醋酸镁、0.1 mM EGTA、1 mM二硫苏糖醇、0.02%的Brij35、0.1%的BSA、0.1%的BioStab，pH 7.5)在30℃下温育120分钟。用25µl的200 mM EDTA溶液停止反应，在室温下30分钟后抽吸滤出，孔用100 µl的0.9% 的NaCl溶液洗涤3次。用3 µM BX-795测定激酶反应的非特异性比例(空白)。在Topcount中测量放射活性。用RS1计算IC50值。
TBK1 –激酶测试
作为384-孔闪板测定进行激酶测定。
将0.6 nM TANK结合激酶(TBK1)、800 nM生物素化的MELK-衍生的肽(生物素-Ah-Ah-AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR)和10 µM ATP (含有0.25 µCi的33P-ATP/孔)在含有或不含受试物质的条件下以总体积50µl (10 mM MOPS、10 mM醋酸镁、0.1 mM EGTA、1 mM DTT、0.02%的Brij35、0.1% 的BSA，pH 7.5)在30℃温育120分钟。用25µl的200 mM EDTA溶液停止反应，在室温下30分钟后抽吸滤出，孔用100 µl的0.9%的NaCl溶液洗涤3次。用100 nM十字孢碱测定激酶反应的非特异性比例(空白)。在Topcount中测量放射活性。用RS1计算IC50值。
HPLC/MS方法:
柱: Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 x 4.6 mm2
梯度: A:B = 96:4-0:100
流速: 2.4ml/min
洗脱液A:水+ 0.05%的甲酸
洗脱液B: 乙腈+ 0.04%甲酸
波长: 220 nm
质谱: 正离子模式。
实施例 1
制备5-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)—4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 ("A1")
Figure DEST_PATH_IMAGE012
1.1 将1.00g(6.32mmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和5.20g(15.8mmol)碳酸铯在30ml 2-甲氧基-乙醇中的悬浮液回流加热24小时。将反应混合物吸收在硅藻土上并在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇/氨水（100:1:1）作为洗脱液进行色谱纯化。得到4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶为无色晶体；熔点137-139℃；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.30 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.70 - 3.73 (m, 2H), 4.57 - 4.61 (m, 2H), 6.46 - 6.48 (m, 1H), 7.33 - 7.36 (m, 1H), 8.35 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 12.0 (bs, 1H)。
1.2 将1.28g(5.05mmol)碘在10ml的DMF中的溶液滴加到966mg(5.00mmol)4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和825mg(12.5mmol)固体氢氧化钾在10ml的DMF中的混合物中，随后将混合物在室温下搅拌50分钟。将反应混合物倒入100ml冰水（含有0.5重量％氨和0.1重量％亚硫酸氢钠）并在5℃放置15分钟。抽吸过滤出所得的沉淀物，用100ml冰水洗涤和真空干燥： 5-碘-4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶黄色固体。
1.3 将49mg(0.40mmol)4-二甲基氨基吡啶加入到1.33g(4.15mmol) 5-碘-4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在8ml二氯甲烷中的悬浮液中，然后在20分钟内滴加1.33g（5.93mmol）二叔丁基碳酸氢酯（dicarbonate）在8ml二氯甲烷中的溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟，用85ml的0.1N盐酸水溶液洗涤，水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相在硫酸钠上干燥和蒸发。残余物在硅胶柱上用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱液进行色谱纯化： 5-碘-4-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯为浅黄色油; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.67 (s, 9H), 3.49 (s, 3H), 3.84 - 3-88 (m, 2H), 4.67 - 4.71 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.62 (s, 1H)。
1.4 0.37ml(2.58mmol)三甲基甲硅烷基乙炔和0.48ml(3.44mmol)三乙基胺先后加入到24mg(0.03mmol)双（三苯基膦）二氯化钯、13mg(0.07mmol)碘化铜(I)和720mg(1.72mmol)5-碘-4-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯在9ml的THF中的保持在氩气下的悬浮液中，将混合物在室温在氩气下搅拌1小时。然后加入2.58ml(2.58mmol)的四丁基氟化铵在THF中的1 M溶液，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入234mg(1.782mmol)的苄基叠氮化物在9ml甲醇中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌87小时。将反应混合物吸收在硅藻土上并在硅胶柱上用石油醚/乙酸乙酯1：1 作为洗脱液进行色谱纯化：5-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-4-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯为浅黄色泡沫。
1.5 195mg(1.40mmol)碳酸钾加入到197mg(0.56mmol)5-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-4-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯在2.8ml甲醇中的溶液中，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物吸收在硅藻土上并在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇/氨水作为洗脱液进行色谱纯化：5-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶("A1")为无色晶体;熔点240℃；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.23 (s, 3H), 3.68 - 3.71 (m, 2H), 4.57 - 4.60 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 3H), 7.37 - 7.42 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 12.3 (bs, 1H)。
类似地得到下列化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE014
Figure DEST_PATH_IMAGE016
实施例 2
制备5-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 ("A6")
Figure DEST_PATH_IMAGE018
2.1 先后将10ml(7.1mmol)三乙基胺和379mg(3.10mmol)的4-二甲基氨基吡啶加入到7.60g(31.0mmol)5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（在WO 2009/080682中描述了其合成）在200ml二氯甲烷中的悬浮液中。在室温在搅拌下向其中滴加7.30ml(34.0mmol)的二叔丁基碳酸氢酯在200ml二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，之后将反应混合物用水萃取三次。有机相在硫酸钠上干燥和蒸发。得到5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯为黄色固体；HPLC/MS：2.26 min; [M+H] 346。
2.2 将361μl（2.61mmol）三甲基甲硅烷基乙炔和402μl（2.90mmol）三乙基胺加入到保持在氮气条件下的500mg（1.45mmol）5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯、19.5mg（0.028mmol）双(三苯基膦)氯化钯（II）和11.2mg（0.059mmol）碘化铜(I)在5mlTHF中的悬浮液中，并在室温搅拌18小时。然后向反应化合物中通10分钟氮气并接着加入4.4ml四丁基氟化铵在THF中的1M溶液。在室温下搅拌3小时之后，加入309mg（2.32mmol）苄基叠氮化物并将反应混合物在氮气下在室温搅拌40小时。将反应混合物分布在水和乙酸乙酯之间。将有机相在硫酸钠上干燥和蒸发。剩余物通过制备型HPLC提纯。得到5-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯为无色固体；HPLC/MS：2.23 min，[M+H] 377。
将17mg（0.13mmol）碳酸钾加入到13mg（0.035mmol）5-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯在10ml甲醇中的溶液，并在室温搅拌18小时。将反应混合物蒸发，而剩余物通过制备型HPLC提纯。得到5-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶为无色固体；HPLC/MS：1.48 min，[M+H] 277；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.31 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.5, 1H), 7.38 (m, 5H), 5.66 (s, 2H)。
类似地由5-碘-2-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶或者5-碘-2,4-二甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（两者都是可以购得的）制备“A7”和“A8”。
Figure DEST_PATH_IMAGE020
实施例 3
合成1-(3-叠氮基-3-苯基丙基)­氮杂环丁烷 (用于制备"A5")
Figure DEST_PATH_IMAGE022
3.1 1.85ml三乙基胺和440 µl (6.55mmol)氮杂环丁烷加入到1.00g(5.93mmol)3-氯-1-苯基丙烷-1-酮在乙醇中的溶液中，和将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物分布在水和饱和氯化钠溶液之间。有机相在硫酸钠上干燥和蒸发：3-氮杂环丁烷-1-基-1-苯基-丙烷-1-酮为无色油；HPLC/MS 0.7 min; [M+H] 190。
3.2 将1.60g(42.3mmol)硼氢化钠分批加入到 2.76g(13.7mmol)3-氮杂环丁烷-1-基-1-苯基丙烷-1-酮在50ml甲醇中的保持在0℃的溶液中，将混合物在室温下搅拌3小时。添加水，真空除去甲醇，和残余物使用乙酸乙酯吸收。将混合物用水洗涤3次，用饱和氯化钠溶液洗涤1次，在硫酸钠上干燥和蒸发：3-氮杂环丁烷-1-基-1-苯基丙烷-1-醇为粘性油；HPLC/MS 0.7 min; [M+H] 192。
3.3 将1.12ml(14.30mmol)甲磺酰氯在5ml二氯甲烷中的溶液滴加到2.49g(13.0mmol)3-氮杂环丁烷-1-基-1-苯基丙烷-1-醇和2.70ml(19.5mmol)三乙基胺在65ml二氯甲烷中的溶液中，将反应将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水洗涤3次、在硫酸钠上干燥和浓缩成残余物： 甲磺酸3-氮杂环丁烷-1-基-1-苯基丙基酯为粘性油，该油不经进一步纯化而用于后面的反应。
3.4 1.50g(23.1mmol)叠氮化钠加入到2.00g(7.43mmol)甲磺酸3-氮杂环丁烷-1-基-1-苯基丙基酯在50ml的DMF中的溶液中，将混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物分布在水和乙酸乙酯之间。有机相在硫酸钠上干燥、蒸发，和残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱液进行色谱纯化： 1-(3-叠氮基-3-苯基-丙基)­氮杂环丁烷为无色粘性油； HPLC/MS 0.9 min; [M+H] 217。
用于"A4所要求的叠氮化物衍生物进行类似的制备。
实施例 4
合成5-{1-[1-(2,3-二氟-苯基)-3-哌啶-1-基-丙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 ("A9")
Figure DEST_PATH_IMAGE024
制备过程类似实施例1；类似实施例3来制备其中所需的叠氮化物；得到三氟乙酸盐形式的“A9”。
HPLC/MS 保留时间 1.27分钟；
HPLC/MS 424 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.6 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.07(d, J = 2.3 1H), 7.51 (ddd, J = 18.1, 7.7, 2.3, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.27(dd, J = 8.7, 5.8, 1H), 3.20(m, 2H), 2.98(m, 4H), 2.70(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.64(m, 3H), 1.38(m, 1H)。
PDK1、TBK1和IKKε的抑制作用
根据本发明的化合物的IC50
化合物编号 IC50 PDK1 IC50 TBK1 IC50 IKKε
"A1" A A B
"A2" A A A
"A3"
"A6" B B B
"A9" B C B
IC50: 10 nM - 1μM = A
1μM - 10μM = B
＞10μM = C。
活力检测
根据本发明的化合物的IC50
化合物编号 IC50 A2780 IC50 HCT 116
"A1" B B
IC50: 10 nM - 1μM = A
1μM - 10μM = B。
下列实施例涉及药剂：
实施例A：注射小瓶
使用2 N盐酸将100克通式I的活性物质和5克磷酸氢二钠在3升重蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，灌入注射小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。各注射小瓶含有5毫克活性物质。
实施例B：栓剂
将20克通式I的活性物质与100克大豆卵磷脂和1400克可可油的混合物熔化，倒入模具中并使其冷却。每个栓剂含有20毫克活性物质。
实施例C：溶液
在940毫升重蒸馏水中由1克通式I的活性物质、9.38克NaH2PO4 ∙ 2 H2O、28.48克Na2HPO4 ∙ 12 H2O和0.1克苯扎氯铵制备溶液。将pH调节至6.8，将该溶液配至1升并通过辐射消毒。这种溶液可以以滴眼液形式使用。
实施例D：软膏
将500毫克通式I的活性物质与99.5克凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
将1千克通式I的活性物质、4千克乳糖、1.2千克马铃薯淀粉、0.2千克滑石和0.1千克硬脂酸镁的混合物以常规方式如此压成片剂，以使各片剂含有10毫克活性物质。
实施例F：糖衣丸
与实施例E类似地压制片剂并随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和染料的包衣料包衣。
实施例G：胶囊
将2千克通式I的活性物质以常规方式引入硬明胶胶囊中以使各胶囊含有20毫克该活性物质。
实施例H：安瓿
将1千克通式I的活性物质在60升重蒸馏水中的溶液无菌过滤，灌入安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。各安瓿含有10毫克活性物质。

Claims (16)

1.通式I的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中
R1表示A、-C(R3)(R4)-Ar、-C(R3)(R4)-Het或 –C(R3)(R4)-Cyc,
R2、R2a分别彼此独立地表示H、A、Hal、CN、-[C(R3)2]n-Ar’、-[C(R3)2]n-Het’、-[C(R3)2]n-Cyc、OR3或N(R3)2,
R3表示H或A,
R4表示H、A、-[C(R3)2]mOR3、-[C(R3)2]mN（R3）2或-[C(R3)2]mHet1,
A表示具有1-6个C原子的未支化或支化的烷基，其中一个或两个不相邻的CH2基团可以被 O、N和/或S原子替代和/或被 –CH=CH-基团替代，和/或此外1-7 个H原子可以被F替代，
Cyc表示具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基，
Ar表示未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2和/或S(O)nA一、二或三取代的苯基，
Ar’表示未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO-Het1、Het1、[C(R3)2]n­N(R3)2、[C(R3)2]nHet1、O[C(R3)2]n­N(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]n­Het1、NHCONH[C(R3)2]n­N(R3)2、NHCONH[C(R3)2]n­Het1、OCONH[C(R3)2]n­N(R3)2、OCONH[C(R3)2]n­Het1、CO-Het1、CHO和/或COA一、二或三取代的苯基，
Het表示具有1-4个N和/或O和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳族的杂环，该杂环是未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3和/或S(O)nA一或二取代的，
Het’表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环、双环或三环的饱和、不饱和或芳族的杂环，该杂环是未取代的或可以是被Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO-Het1、Het1、[C(R3)2]n­N(R3)2、[C(R3)2]nHet1、O[C(R3)2]n­N(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]n­Het1、NHCONH[C(R3)2]n­N(R3)2、NHCONH[C(R3)2]n­Het1、OCONH[C(R3)2]n­N(R3)2、OCONH[C(R3)2]n­Het1、CO-Het1、CHO、COA、=S、=NH、=NA和/或=O (羰基氧)一或二取代的,
Het1表示具有1-2个N和/或O原子的单环饱和杂环，该杂环可以是被A、OA、OH、Hal和/或=O (羰基氧)一或二取代的,
Hal表示F、Cl、Br或I
n表示0、1或2,
m表示1或2,，
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比例的混合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1表示-[C(R3)(R4)]-Ar，
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比例的混合物。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中
R2、R2a分别彼此独立地表示H或A，
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比例的混合物。
4.根据权利要求1-3中一项或多项的化合物，其中
R4表示H、-[C(R3)2]mN(R3)2或-[C(R3)2]mHet1,
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比例的混合物。
5.根据权利要求1-4中一项或多项的化合物，其中
A表示具有1-6个C原子 的非支化或支化的烷基，其中一个或两个不相邻的CH2基团可以被 O、N和/或S原子替代和/或此外1-7个H原子可以被F替代，
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比例的混合物。
6.根据权利要求1-5中一项或多项的化合物，其中
Ar表示未取代的或被Hal和/或A一或二取代的苯基，
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比例的混合物。
7.根据权利要求1-6中一项或多项的化合物，其中
Het1表示具有1-2个N和/或O原子的单环饱和杂环，该杂环可以是被A一或二取代的,
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比例的混合物。
8.根据权利要求1-7中一项或多项的化合物，其中
Het1表示未取代的或被A一或二取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷基或异噁唑烷基，
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比例的混合物。
9. 根据权利要求1-8中一项或多项的化合物，其中
R1表示-C(R3)(R4)-Ar,
R2、R2a分别彼此独立地表示H或A,
R3表示H或A,
R4表示H、-[C(R3)2]mN(R3)2或-[C(R3)2]mHet1,
A表示具有1-6个C原子的非支化或支化的烷基，其中一个或两个不相邻的CH2基团可以被O、N和/或S原子替代和/或另外1-7个H原子可以被F替代，
Ar表示未取代或被Hal和/或A一或二取代的苯基，
Het1表示具有1-2个N和/或O原子的单环饱和杂环，该杂环可以是被A一或二取代的，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示1或2，
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比例的混合物。
10.根据权利要求1的化合物，选自下组：
化合物编号 名称和/或结构 "A1" 5-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 "A2" 5-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 "A3" 5-[1-(3-氟苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 "A4" (3-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[1,2,3]三唑-1-基}-3-苯基-丙基)-二甲基-胺 "A5" 5-[1-(3-氮杂环丁烷-1-基-1-苯基-丙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 "A6" 5-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 "A7" 5-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-2-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 "A8" 5-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-2,4-二甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 "A9" 5-{1-[1-(2,3-二氟-苯基)-3-哌啶-1-基-丙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比例的混合物。
11.制备根据权利要求1-10任一项的通式I的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于
从通式II的化合物上裂解掉吲哚保护基，
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中R1、R2、R2a和R3具有权利要求1中所述的含义，
R是吲哚保护基，
和/或将通式I的碱或酸转化为它们的一种盐。
12.药剂，含有根据权利要求1-10中的至少一种通式I的化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，和任选地赋形剂和/或辅助剂。
13.根据权利要求1-10中的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，用于治疗肿瘤、肿瘤生长、肿瘤转移和/或艾滋病。
14.根据权利要求13的化合物，其中
a) 所述肿瘤源自鳞状上皮、膀胱、胃、肾脏、头颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝脏、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉和/或肺的肿瘤，
b) 所述肿瘤源自单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、结肠癌、成胶质细胞瘤和/或乳腺癌，
c) 其中涉及到血液和免疫系统肿瘤，
d) 其中所述肿瘤源自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。
15.根据权利要求1-10的通式I的化合物和/或其生理可接受盐、互变异构体和立体异构体，用于治疗肿瘤，其中与选自下述的化合物联合施用治疗有效量的通式I化合物：1) 雌激素受体调节剂、2) 雄激素受体调节剂、3) 类视色素受体调节剂、4) 细胞毒性剂、5) 抗增殖剂、6) 异戊二烯蛋白转移酶抑制剂、7) HMG-CoA还原酶抑制剂、8) HIV蛋白酶抑制剂、9) 逆转录酶抑制剂和10) 另外的血管生成抑制剂。
16.根据权利要求1-10的通式I的化合物和/或其可生理可接受盐、互变异构体和立体异构体的化合物，用于治疗肿瘤，其中与放射治疗和选自下述的化合物联合施用治疗有效量的通式I化合物：1) 雌激素受体调节剂、2) 雄激素受体调节剂、3) 类视色素受体调节剂、4) 细胞毒性剂、5) 抗增殖剂、6) 异戊二烯蛋白转移酶抑制剂、7) HMG-CoA还原酶抑制剂、8) HIV蛋白酶抑制剂、9) 逆转录酶抑制剂和10) 另外的血管生成抑制剂。
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