相關申請案之交叉參考
本申請案根據35 U.S.C. 119(e)主張於2016年6月30日申請之美國臨時申請案第62/356,926號的權益，其中各者之內容以全文引用之方式併入本文中。
定義及一般參數
以下描述闡述例示性方法、參數及其類似者。然而，應認識到，此描述不意欲作為對本發明之範疇的限制，實情為提供此描述以作為例示性實施例之描述。 如本說明書中所使用，以下字語、片語及符號一般意欲具有如在下文中所闡述之含義，但使用其之上下文另有說明之情況除外。 不在兩個字母或符號之間的破折號(「-」)用於指示取代基之連接點。舉例而言，-C(O)NH
2
經由碳原子連接。在化學基團之前端或末端處之破折號為出於方便之目的；可在具有或不具有一或多個破折號之情況下描繪化學基團而不會丟失其普通含義。穿過結構中之線所畫之波浪線指示基團之連接點。除非在化學上或在結構上需要，否則化學基團所書寫或命名之次序不指示或暗示方向性。 前綴「C
u-v
」指示以下基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C
1-6
烷基」指示該烷基具有1至6個碳原子。 本文中提及「約」某一值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括指示量±10%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量±5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示量±1%。此外，術語「約X」包括「X」之描述。此外，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一」及「該」包括複數個參考物。因此，例如，提及「化合物」包括複數個此類化合物，且提及「分析」包括提及熟習此項技術者已知之一或多種分析及其等效者。 「烷基」係指未分支或分支飽和烴鏈。如本文中所使用，烷基具有1至20個碳原子(亦即C
1-20
烷基)、1至8個碳原子(亦即C
1-8
烷基)、1至6個碳原子(亦即C
1-6
烷基)或1至4個碳原子(亦即C
1-4
烷基)。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當具有特定數目個碳之烷基殘基以化學名稱命名或藉由分子式識別時，可涵蓋具有該數目個碳之所有位置異構體；因此，例如「丁基」包括正丁基(亦即，-(CH
2
)
3
CH
3
)、第二丁基(亦即，-CH(CH
3
)CH
2
CH
3
)、異丁基(亦即，-CH
2
CH(CH
3
)
2
)及第三丁基(亦即，-C(CH
3
)
3
)；且「丙基」包括正丙基(亦即，-(CH
2
)
2
CH
3
)及異丙基(亦即，-CH(CH
3
)
2
)。 「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子(亦即C
2-20
烯基)、2至8個碳原子(亦即C
2-8
烯基)、2至6個碳原子(亦即C
2-6
烯基)或2至4個碳原子(亦即C
2-4
烯基)之烷基。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。 「炔基」係指含有至少一個碳-碳參鍵且具有2至20個碳原子(亦即C
2-20
炔基)、2至8個碳原子(亦即C
2-8
炔基)、2至6個碳原子(亦即C
2-6
烯基)或2至4個碳原子(亦即C
2-4
烯基)之烷基。術語「炔基」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之彼等基團。 「烷氧基」係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。 「鹵烷氧基」係指如上文所定義之烷氧基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。 「烷硫基」係指基團「烷基-S-」。 「醯基」係指基團-C(O)R，其中R為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者可視情況經取代，如本文中所定義。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基及苄醯基。 「醯胺基」係指以下兩者：指代基團-C(O)NR
y
R
z
之「C-醯胺基」基團及指代基團-NR
y
C(O)R
z
之「N-醯胺基」基團，其中R
y
及R
z
獨立地選自由氫、烷基、芳基、鹵烷基或雜芳基組成之群；其中之每一者可視情況經取代。 「胺基」係指基團-NR
y
R
z
，其中R
y
及R
z
獨立地選自由氫、烷基、鹵烷基、芳基或雜芳基組成之群；其中之每一者可視情況經取代。 「甲脒基」係指-C(NH)(NH
2
)。 「芳基」係指具有單個環(例如單環)或多個環(例如雙環或三環)(包括稠合系統)之芳族碳環基。如本文中所使用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即C
6-20
芳基)、6至12個碳環原子(亦即C
6-12
芳基)或6至10個碳環原子(亦即C
6-10
芳基)。芳基之實例包括苯基、萘基、茀基及蒽基。然而，芳基無論如何不涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基稠合，則所得環系統為雜芳基。若一或多個芳基與雜環基稠合，則所得環系統為雜環基。 「疊氮基」係指-N
3
。 「胺甲醯基」係指以下兩者：指代基團-O-C(O)NR
y
R
z
之「O-胺甲醯基」基團及指代基團-NR
y
C(O)OR
z
之「N-胺甲醯基」基團，其中R
y
及R
z
獨立地選自由氫、烷基、芳基、鹵烷基或雜芳基組成之群；其中之每一者可視情況經取代。 「羧基」係指-C(O)OH。 「羧基酯」係指-OC(O)R及-C(O)OR兩者，其中R為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者可視情況經取代，如本文中所定義。 「氰基」或「甲腈」係指基團-CN。 「環烷基」係指具有單個環或多個環(包括稠合、橋連及螺環系統)之飽和或部分不飽和環烷基。術語「環烷基」包括環烯基(亦即，具有至少一個雙鍵之環基)。如本文中所使用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即C
3-20
環烷基)、3至12個環碳原子(亦即C
3-12
環烷基)、3至10個環碳原子(亦即C
3-10
環烷基)、3至8個環碳原子(亦即C
3-8
環烷基)或3至6個環碳原子(亦即C
3-6
環烷基)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 「胍基」係指-NHC(NH)(NH
2
)。 「肼基」係指-NHNH
2
。 「亞胺基」係指基團-C(NR)R，其中各R為烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者可視情況經取代，如本文中所定義。 「鹵素」或「鹵基」包括氟基、氯基、溴基及碘基。「鹵烷基」係指如上文所定義之未分支鏈或分支鏈烷基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。舉例而言，在殘基經多於一個鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分之數目之前綴來提及。二鹵烷基及三鹵烷基係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之烷基，該等鹵基可為但不一定為相同鹵素。鹵烷基之實例包括二氟甲基(-CHF
2
)及三氟甲基(-CF
3
)。 「雜烷基」係指其中碳原子(及任何相關氫原子)中之一或多者各自獨立地經相同或不同雜原子基團置換之烷基。術語「雜烷基」包括具有碳及雜原子之未分支或分支飽和鏈。舉例而言，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同雜原子基團置換。雜原子基團包括(但不限於) -NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2
-及其類似基團，其中R為H、烷基、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基或雜環基，其中之每一者可視情況經取代。雜烷基之實例包括-OCH
3
、-CH
2
OCH
3
、-SCH
3
、-CH
2
SCH
3
、-NRCH
3
及-CH
2
NRCH
3
，其中R為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜烷基或雜芳基，其中之每一者可視情況經取代。如本文中所使用，雜烷基包括1至10個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子；以及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。 「雜芳基」係指具有單個環、多個環或多個稠合環之芳族基，其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文中所使用，雜芳基包括1至20個環碳原子(亦即C
1-20
雜芳基)、3至12個環碳原子(亦即C
3-12
雜芳基)或3至8碳環原子(亦即C
3-8
雜芳基)；及獨立地選自氮、氧及硫之1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜芳基之實例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、噠嗪基、苯并噻唑基及吡唑基。稠合雜芳基環之實例包括(但不限於)苯并[d]噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基及咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中雜芳基可經由稠合系統之任一環結合。具有單個或多個稠合環、含有至少一個雜原子之任何芳環視為雜芳基，而不考慮與分子之其餘部分之連接(亦即，經由稠合環中之任一者)如何。雜芳基不涵蓋如上文所定義之芳基或不與其重疊。 「雜環基」係指具有一或多個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的飽和或不飽和環烷基。術語「雜環基」包括雜環烯基(亦即，具有至少一個雙鍵之雜環基)、橋連雜環基、稠合雜環基及螺雜環基。雜環基可為單環或多環，其中多環可經稠合、橋連或螺旋。含有至少一個雜原子之任何非芳環被視為雜環基，而不考慮連接(亦即，可經由碳原子或雜原子結合)如何。此外，術語雜環基意欲涵蓋含有至少一個雜原子之任何非芳族環，該環可與芳基或雜芳基環稠合，而不考慮與分子之其餘部分之連接如何。如本文中所使用，雜環烷基具有2至20個環碳原子(亦即C
2-20
雜環基)、2至12個環碳原子(亦即C
2-12
雜環基)、2至10個環碳原子(亦即C
2-10
雜環基)、2至8個環碳原子(亦即C
2-8
雜環基)、3至12個環碳原子(亦即C
3-12
雜環基)、3至8個環碳原子(亦即C
3-8
雜環基)或3至6個環碳原子(亦即C
3-6
雜環基)；具有1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子，該等環雜原子獨立地選自氮、硫或氧，及視情況存在之一或多個側氧基。雜環基之實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁基(oxetanyl)、二氧戊環基、氮雜環丁基及嗎啉基。如本文中所使用，術語「橋連雜環基」係指在雜環基之兩個不相鄰原子處與具有至少一個雜原子的一或多個(例如1個或2個)四員至十員環狀部分連接之四員至十員環狀部分，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文中所使用，橋連雜環基包括雙環及三環式環系統。如本文中亦使用，術語「螺雜環基」係指其中三員至十員雜環基具有一或多個其他環之環系統，其中該一或多個其他環為三員至十員環烷基或三員至十員雜環基，其中該一或多個其他環之單個原子亦為三員至十員雜環基之原子。螺旋雜環基環之實例包括雙環及三環式環系統，諸如2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基及6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基。稠合雜環基環之實例包括(但不限於)1,2,3,4-四氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基及異吲哚啉基(例如，2-甲基異喹啉-1(2H)-酮)，其中該雜環基可經由稠合系統之任一環結合。 「羥基(hydroxy或hydroxyl)」係指基團-OH。 「側氧基」係指基團(=O)或(O)。 「硝基」係指基團-NO
2
。 「磺醯基」係指基團-S(O)
2
R，其中R為烷基、鹵烷基、雜環基、環烷基、雜芳基或芳基。磺醯基之實例為甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯磺醯基及甲苯磺醯基。 「烷基磺醯基」係指基團-S(O)
2
R，其中R為烷基。 「烷基亞磺醯基」係指基團-S(O)R，其中R為烷基。 「硫氰酸酯」係指基團-SCN。 「硫醇」係指基團-SR，其中R為烷基、鹵烷基、雜環基、環烷基、雜芳基或芳基。 「硫酮基」或「硫酮」係指基團(=S)或(S)。 可使用某些常用替代性化學名稱。舉例而言，諸如二價「烷基」、二價「芳基」等二價基團亦可分別稱為「伸烷基(alkylene或alkylenyl)」、「伸芳基(arylene或arylenyl)」。此外，除非另外明確指示，否則在基團之組合(例如芳基烷基)在本文中稱為一個部分時，最後所提及之基團含有該部分藉由其連接至分子之其餘部分的原子。 術語「視情況的」或「視情況地」意指隨後所述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中該事件或情形不發生之情況。此外，術語「視情況經取代」係指指定原子或基團上之任一或多個氫原子可經除氫以外之部分置換或可不經置換。 化合物中之一些以互變異構體之形式存在。互變異構體彼此相平衡。舉例而言，含醯胺化合物可與亞胺酸互變異構體相平衡而存在。不論展示哪一互變異構體且不論互變異構體之間的平衡性質如何，一般熟習此項技術者將化合物理解為包含醯胺及亞胺酸互變異構體兩者。因此，含醯胺化合物應理解為包括其亞胺酸互變異構體。同樣，含亞胺酸之化合物應理解為包括其醯胺互變異構體。 本文中所給出之任何式或結構亦意欲表示化合物的未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文給出之式所描繪之結構，不同之處在於一或多個原子由具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如(但不限於)
2
H (氘，, D)、
3
H (氚)、
11
C、
13
C、
14
C、
15
N、
18
F、
31
P、
32
P、
35
S、
36
Cl及
125
I。經各種同位素標記之本發明化合物係例如其中併入諸如
3
H、
13
C及
14
C之放射性同位素的彼等化合物。此類經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或基體組織分佈分析)或用於患者之放射性治療。 本發明亦包括式I化合物之「氘化類似物」，其中連接至碳原子之1至n個氫經氘置換，其中n為分子中氫之數目。此類化合物展現增加之代謝抗性，且因此適用於在投與給哺乳動物(尤其人類)時增加任何式I化合物之半衰期。參見例如Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。此類化合物藉由此項技術中熟知之手段來合成，例如藉由採用其中一或多個氫已經氘置換之起始物質。 本發明之經氘標記或取代之治療性化合物可具有經改良之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)特性，該等特性與分佈、代謝及排泄(ADME)相關。用較重同位素(諸如氘)取代可得到由更大代謝穩定性產生之某些治療性優點，例如增加之活體內半衰期、減少之劑量需求及/或治療指數改良。經
18
F標記之化合物可適用於PET或SPECT研究。本發明之經同位素標記之化合物及其前藥大體可藉由執行流程中或下文所描述之實例及製備中所揭示之程序，藉由用可容易獲得的經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。應理解，在此上下文下，氘被視為式I化合物之取代基。 可藉由同位素增濃因素來定義此類較重同位素(具體為氘)之濃度。在本發明之化合物中，不特別指定為特定同位素之任何原子意謂表示彼原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則當位置經特別指定為「H」或「氫」時，應理解該位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。因此，在本發明之化合物中，特別指定為氘(D)之任何原子意謂表示氘。 在許多情況下，本發明之化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或與其類似之基團的存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。 亦提供本文中所述之化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、多晶型物及前藥。「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指化合物、鹽、組合物、劑型及其他物質適用於製備適用於獸醫學或人類醫藥用途之醫藥組合物。 術語給定化合物的「醫藥學上可接受之鹽」係指保留給定化合物之生物學有效性及特性且在生物學上或其他方面並非不合需要的鹽。「醫藥學上可接受之鹽」或「生理學上可接受之鹽」例如包括與無機酸所成之鹽及與有機酸所成之鹽。此外，若本文中所述之化合物以酸加成鹽形式獲得，則可藉由使酸鹽溶液鹼化獲得游離鹼。反之，若產物為游離鹼，則可根據自鹼化合物製備酸加成鹽之習知程序，藉由將該游離鹼溶解於適合有機溶劑中且用酸處理該溶液，產生加成鹽，特定言之醫藥學上可接受之加成鹽。熟習此項技術者將認識到可用於製備無毒性醫藥學上可接受之加成鹽之各種合成方法。醫藥學上可接受之酸加成鹽可自無機酸及有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者之鹽。衍生自有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似者之鹽。同樣，醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼製備。僅舉例而言，衍生自無機鹼之鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級胺、二級胺及三級胺之鹽，該等胺諸如烷基胺(亦即，NH
2
(烷基))、二烷基胺(亦即，HN(烷基)
2
)、三烷基胺(亦即，N(烷基)
3
)、經取代之烷基胺(亦即，NH
2
(經取代之烷基))、二(經取代之烷基)胺(亦即，HN(經取代之烷基)
2
)、三(經取代之烷基)胺(亦即，N(經取代之烷基)
3
)、烯基胺(亦即，NH
2
(烯基))、二烯基胺(亦即，HN(烯基)
2
)、三烯基胺(亦即，N(烯基)
3
)、經取代之烯基胺(亦即，NH
2
(經取代之烯基))、二(經取代之烯基)胺(亦即，HN(經取代之烯基)
2
)、三(經取代之烯基)胺(亦即，N(經取代之烯基)
3
、單環烷基胺、二環烷基胺或三環烷基胺(亦即，NH
2
(環烷基)、HN(環烷基)
2
、N(環烷基)
3
)、單芳基胺、二芳基胺或三芳基胺(亦即，NH
2
(芳基)、HN(芳基)
2
、N(芳基)
3
)或混合胺等。僅舉例而言，適合之胺的特定實例包括異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及其類似者。 術語「經取代」意謂指定原子或基團上之任一或多個氫原子經除氫以外之一或多個取代基置換，其限制條件為不超過指定原子之正常價。一或多個取代基包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、胺基、醯胺基、甲脒基、芳基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、烷基亞磺醯基、磺酸、烷基磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或其組合。藉由用無窮地附加之其他取代基 (例如，具有經取代烷基之經取代芳基，該經取代烷基本身由經取代芳基取代，該經取代芳基進一步由經取代雜烷基取代等等)定義取代基所獲得之聚合物或類似的無限結構並不意欲包括在本文中。除非另有說明，否則本文所描述之化合物中之系列取代之最大數目為三。舉例而言，具有兩個其他經取代芳基之經取代芳基的系列取代限於((經取代芳基)經取代芳基)經取代芳基。類似地，以上定義不意欲包括不允許之取代型式型式(例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基)。該等不允許的取代型式為熟習此項技術者所熟知。在用於修飾化學基團時，術語「經取代」可描述本文中所定義之其他化學基團。除非另有規定，否則在基團描述為視情況經取代之情況下，該基團之任何取代基本身未經取代。舉例而言，在一些實施例中，術語「經取代烷基」係指具有一或多個取代基之烷基，該等取代基包括羥基、鹵基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基。在其他實施例中，一或多個取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中之每一者均經取代。在其他實施例中，取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中之每一者未經取代。 如本文中所使用，「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗覆劑、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及其類似者。用於醫藥活性物質之該等介質及試劑之用途為此項技術中所熟知的。除任何習知介質或試劑與活性成分不相容以外，涵蓋其於治療組合物中之用途。補充活性成份亦可併入組合物中。 「溶劑合物」藉由溶劑與化合物之相互相用形成。亦提供本文所描述之化合物之鹽的溶劑合物。亦提供本文中所描述之化合物之水合物。
縮寫及首字母縮寫詞之列表 縮寫 含義
℃ 攝氏度 Ac 乙醯基 aq. 水性 ATP 三磷酸腺苷 br 寬峰 BSA 牛血清白蛋白 Cbz 羧基苯甲基 COD 環辛二烯 COPD 慢性阻塞性肺病 Cot 大阪甲狀腺癌 d 雙重峰 DCE 二氯乙烯 DCM 二氯甲烷 dd 雙二重峰 DIEA 二異丙基乙胺 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞碸 dt 雙重峰-三重峰 DTT 二硫蘇糖醇 EC
50
半數最大有效濃度 EGFR 表皮生長因子受體 eq 等效物 ES/MS 電噴霧質譜法 Et 乙基 FBS 胎牛血清 g 公克 HEPES 2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸 HPLC 高壓液相色譜 hrs 小時 Hz 赫茲 IBD 發炎性腸病 i-pr 異丙基 J 偶合常數(MHz) Kg/kg 公斤 LCMS 液相層析質譜法 LPS 脂多醣 M 莫耳濃度 m 多重峰 M+ 質量峰 M+H+ 質量峰加氫 Me 甲基 mg 毫克 MHz 兆赫茲 ml/mL 毫升 mM 毫莫耳濃度 mmol 毫莫耳 MOPS 3-嗎啉基丙烷-1-磺酸 MS 質譜法 Ms 甲磺醯基 nBu/Bu 丁基 nL 奈升 nm 奈米 NMR 核磁共振 NMP N-甲基吡咯啶酮 NP-40 壬基苯氧基聚乙氧基乙醇 Pd-C/ Pd/C 鈀/碳 pg 象形圖 Ph 苯基 q 四重峰 q.s. 足以達成所陳述功能之量 RP 反相 RPMI Roswell Park Memorial Institute培養基 rt 室溫 s 單峰 sat. 飽和 t 三重峰 TEA 三乙醇胺 Tf 三氟甲磺醯基 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 Tpl2 腫瘤進展基因座2 TR-FRET 時差式螢光能量傳遞 δ 化學位移(ppm) μL/ μl 微升 μM 微莫耳濃度
化合物
本文提供充當Cot調節劑的化合物。在一個態樣中，提供一種具有式I結構之化合物：
其中 R
1
為C
1-9
烷基、C
3-15
環烷基、雜環基、雜芳基或C
6-10
芳基； 其中各C
1-9
烷基、C
3-15
環烷基、雜環基、雜芳基及C
6-10
芳基可視情況經一至四個Z
1
取代； R
2
為氫、-C(O)-R
7
、-C(O)O-R
7
、-C(O)N(R
7
)
2
或C
1-9
烷基； R
3
為雜環基或雜芳基； 其中各雜環基或雜芳基視情況經一至四個Z
3
取代； R
4
為芳基、雜環基或雜芳基； 其中各芳基、雜環基或雜芳基視情況經一至四個Z
4
取代； R
5
為氫、鹵基、氰基、-NO
2
、-O-R
7
、-N(R
8
)(R
9
)、-S(O)-R
7
、-S(O)
2
R
7
、-S(O)
2
N(R
7
)
2
、-C(O)R
7
、-OC(O)-R
7
、-C(O)O-R
7
、-OC(O)O-R
7
、-OC(O)N(R
10
)(R
11
)、-C(O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(O)(R
7
)、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-9
烷硫基、C
1-6
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-9
烷硫基、C
1-6
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z
5
取代； R
6
為氫、-C(O)-R
7
、-C(O)O-R
7
、-C(O)N(R
7
)
2
、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z
6
取代； 各R
7
獨立地為氫、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z
7
取代； R
8
及R
9
在每次出現時獨立地為氫、-S(O)
2
R
10
、-C(O)-R
10
、-C(O)O-R
10
、-C(O)N(R
10
)(R
11
)、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基或雜芳基可視情況經一至四個Z
8
取代； R
10
及R
11
在每次出現時獨立地為氫、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基或雜芳基， 其中各C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基及雜芳基視情況經一至四個Z
1b
取代； 各Z
1
、Z
3
、Z
4
、Z
5
、Z
6
、Z
7
及Z
8
獨立地為氫、側氧基、鹵基、-NO
2
、-N
3
、氰基、硫酮基、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-15
環烷基、C
1-8
鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R
12
、-C(O)-R
12
、-C(O)O-R
12
、-C(O)-N(R
13
)(R
14
)、-N(R
13
)(R
14
)、-N(R
13
)
2
(R
14
)
+
、-N(R
12
)C(O)-R
12
、-N(R
12
)C(O)O-R
12
、-N(R
12
)C(O)N(R
13
)(R
14
)、-N(R
12
)S(O)
2
(R
12
)、-NR
12
S(O)
2
N(R
13
)(R
14
)、-NR
12
S(O)
2
O(R
12
)、-OC(O)R
12
、-OC(O)-N(R
13
)(R
14
)、-P(O)(OR
12
)
2
、-OP(O)(OR
12
)
2
、-CH
2
P(O)(OR
12
)
2
、-OCH
2
P(O)(OR
12
)
2
、-C(O)OCH
2
P(O)(OR
12
)
2
、-P(O)(R
12
)(OR
12
)、-OP(O)(R
12
)(OR
12
)、-CH
2
P(O)(R
12
)(OR
12
)、-OCH
2
P(O)(R
12
)(OR
12
)、-C(O)OCH
2
P(O)(R
12
)(OR
12
)、-P(O)(N(R
12
)
2
)
2
、-OP(O)(N(R
12
)
2
)
2
、-CH
2
P(O)(N(R
12
)
2
)
2
、-OCH
2
P(O)(N(R
12
)
2
)
2
、-C(O)OCH
2
P(O)(N(R
12
)
2
)
2
、-P(O)(N(R
12
)
2
)(OR
12
)、-OP(O)(N(R
12
)
2
)(OR
12
)、-CH
2
P(O)(N(R
12
)
2
)(OR
12
) 、-OCH
2
P(O)(N(R
12
)
2
)(OR
12
)、-C(O)OCH
2
P(O)(N(R
12
)
2
)(OR
12
)、-P(O)(R
12
)(N(R
12
)
2
)、-OP(O)(R
12
)(N(R
12
)
2
)、-CH
2
P(O)(R
12
)(N(R
12
)
2
)、-OCH
2
P(O)(R
12
)(N(R
12
)
2
)、-C(O)OCH
2
P(O)(R
12
)(N(R
12
)
2
)、-Si(R
12
)
3
、-S-R
12
、-S(O)R
12
、-S(O)(NH)R
12
、-S(O)
2
R
12
或-S(O)
2
N(R
13
)(R
14
)； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z
1a
基團取代； 各Z
1a
獨立地為側氧基、鹵基、硫酮基、-NO
2
、氰基、-N
3
、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-15
環烷基、C
1-8
鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R
12
、-C(O)R
12
、-C(O)O-R
12
、-C(O)N(R
13
)(R
14
)、-N(R
13
)(R
14
)、-N(R
13
)
2
(R
14
)
+
、-N(R
12
)-C(O)R
12
、-N(R
12
)C(O)O(R
12
)、-N(R
12
)C(O)N(R
13
)(R
14
)、-N(R
12
)S(O)
2
(R
12
)、-N(R
12
)S(O)
2
-N(R
13
)(R
14
)、-N(R
12
)S(O)
2
O(R
12
)、-OC(O)R
12
、-OC(O)OR
12
、-OC(O)-N(R
13
)(R
14
)、-Si(R
12
)
3
、-S-R
12
、-S(O)R
12
、-S(O)(NH)R
12
、-S(O)
2
R
12
或-S(O)
2
N(R
13
)(R
14
)； 其中任何烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z
1b
基團取代； 各R
12
獨立地為氫、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-15
環烷基、芳基、雜芳基或雜環基， 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z
1b
基團取代； R
13
及R
14
在每次出現時各自獨立地為氫、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-15
環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z
1b
基團取代，或R
13
及R
14
與其所連接之氮一起形成雜環基，其中該雜環基視情況經一至四個Z
1b
基團取代； 各Z
1b
獨立地為側氧基、硫酮基、羥基、鹵基、-NO
2
、-N
3
、氰基、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-15
環烷基、C
1-8
鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O(C
1-9
烷基)、-O(C
2-6
烯基)、-O(C
2-6
炔基)、-O(C
3-15
環烷基)、-O(C
1-8
鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)、-NH
2
、-NH(C
1-9
烷基)、-NH(C
2-6
烯基)、-NH(C
2-6
炔基)、-NH(C
3-15
環烷基)、-NH(C
1-8
鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C
1-9
烷基)
2
、-N(C
3-15
環烷基)
2
、-N(C
2-6
烯基)
2
、-N(C
2-6
炔基)
2
、-N(C
3-15
環烷基)
2
、-N(C
1-8
鹵烷基)
2
、-N(芳基)
2
、-N(雜芳基)
2
、-N(雜環基)
2
、-N(C
1-9
烷基)(C
3-15
環烷基)、-N(C
1-9
烷基)(C
2-6
烯基)、-N(C
1-9
烷基)(C
2-6
炔基)、-N(C
1-9
烷基)(C
3-15
環烷基)、-N(C
1-9
烷基)(C
1-8
鹵烷基)、-N(C
1-9
烷基)(芳基)、-N(C
1-9
烷基)(雜芳基)、-N(C
1-9
烷基)(雜環基)、-C(O)(C
1-9
烷基)、-C(O)(C
2-6
烯基)、-C(O)(C
2-6
炔基)、-C(O)(C
3-15
環烷基)、-C(O)(C
1-8
鹵烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)O(C
1-9
烷基)、-C(O)O(C
2-6
烯基)、-C(O)O(C
2-6
炔基)、-C(O)O(C
3-15
環烷基)、-C(O)O(C
1-8
鹵烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)NH
2
、-C(O)NH(C
1-9
烷基)、-C(O)NH(C
2-6
烯基)、-C(O)NH(C
2-6
炔基)、-C(O)NH(C
3-15
環烷基)、-C(O)NH(C
1-8
鹵烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)N(C
1-9
烷基)
2
、-C(O)N(C
3-15
環烷基)
2
、-C(O)N(C
2-6
烯基)
2
、-C(O)N(C
2-6
炔基)
2
、-C(O)N(C
3-15
環烷基)
2
、-C(O)N(C
1-8
鹵烷基)
2
、-C(O)N(芳基)
2
、-C(O)N(雜芳基)
2
、-C(O)N(雜環基)
2
、-NHC(O)(C
1-9
烷基)、-NHC(O)(C
2-6
烯基)、-NHC(O)(C
2-6
炔基)、-NHC(O)(C
3-15
環烷基)、-NHC(O)(C
1-8
鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C
1-9
烷基)、-NHC(O)O(C
2-6
烯基)、-NHC(O)O(C
2-6
炔基)、-NHC(O)O(C
3-15
環烷基)、-NHC(O)O(C
1-8
鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C
1-9
烷基)、-NHC(O)NH(C
2-6
烯基)、-NHC(O)NH(C
2-6
炔基)、-NHC(O)NH(C
3-15
環烷基)、-NHC(O)NH(C
1-8
鹵烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-SH、-S(C
1-9
烷基)、-S(C
2-6
烯基)、-S(C
2-6
炔基)、-S(C
3-15
環烷基)、-S(C
1-8
鹵烷基)、-S(芳基)、-S(雜芳基)、-S(雜環基)、-NHS(O)(C
1-9
烷基)、-N(C
1-9
烷基)(S(O)(C
1-9
烷基)、-S(O)N(C
1-9
烷基)
2
、-S(O)(C
1-9
烷基)、-S(O)(NH)(C
1-9
烷基)、-S(O)(C
2-6
烯基)、-S(O)(C
2-6
炔基)、-S(O)(C
3-15
環烷基)、-S(O)(C
1-8
鹵烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)
2
(C
1-9
烷基)、-S(O)
2
(C
2-6
烯基)、-S(O)
2
(C
2-6
炔基)、-S(O)
2
(C
3-15
環烷基)、-S(O)
2
(C
1-8
鹵烷基)、-S(O)
2
(芳基)、-S(O)
2
(雜芳基)、-S(O)
2
(雜環基)、-S(O)
2
NH(C
1-9
烷基)或-S(O)
2
N(C
1-9
烷基)
2
； 其中任何烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個以下基團取代：鹵基、C
1-9
烷基、C
1-8
鹵烷基、-OH、-NH
2
、-NH(C
1-9
烷基)、-NH(C
3-15
環烷基)、-NH(C
1-8
鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C
1-9
烷基)
2
、-N(C
3-15
環烷基)
2
、-NHC(O)(C
3-15
環烷基)、-NHC(O)(C
1-8
鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C
1-9
烷基)、-NHC(O)O(C
2-6
炔基)、-NHC(O)O(C
3-15
環烷基)、-NHC(O)O(C
1-8
鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C
1-9
烷基)、-S(O)(NH)(C
1-9
烷基)、S(O)
2
(C
1-9
烷基)、-S(O)
2
(C
3-15
環烷基)、-S(O)
2
(C
1-8
鹵烷基)、-S(O)
2
(芳基)、-S(O)
2
(雜芳基)、-S(O)
2
(雜環基)、-S(O)
2
NH(C
1-9
烷基)、-S(O)
2
N(C
1-9
烷基)
2
、-O(C
3-15
環烷基)、-O(C
1-8
鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)或-O(C
1-9
烷基)； m為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物。 在一個態樣中，提供一種具有式I結構之化合物：
其中 R
1
為C
1-9
烷基或C
3-15
環烷基； 其中各C
1-9
烷基及C
3-15
環烷基可視情況經一至四個Z
1
取代；R
2
為氫、-C(O)-R
7
、-C(O)O-R
7
、-C(O)N(R
7
)
2
或C
1-9
烷基； R
3
為雜環基或雜芳基； 其中各雜環基或雜芳基視情況經一至四個Z
3
取代； R
4
為芳基、雜環基或雜芳基； 其中各芳基、雜環基或雜芳基視情況經一至四個Z
4
取代； R
5
為氫、鹵基、氰基、-NO
2
、-O-R
7
、-N(R
8
)(R
9
)、-S(O)-R
7
、-S(O)
2
R
7
、-S(O)
2
N(R
7
)
2
、-C(O)R
7
、-OC(O)-R
7
、-C(O)O-R
7
、-OC(O)O-R
7
、-OC(O)N(R
10
)(R
11
)、-C(O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(O)(R
7
)、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-9
烷硫基、C
1-6
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-9
烷硫基、C
1-6
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z
5
取代； R
6
為氫、-C(O)-R
7
、-C(O)O-R
7
、-C(O)N(R
7
)
2
、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z
6
取代； 各R
7
獨立地為氫、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z
7
取代； R
8
及R
9
在每次出現時獨立地為氫、-S(O)
2
R
10
、-C(O)-R
10
、-C(O)O-R
10
、-C(O)N(R
10
)(R
11
)、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基或雜芳基可視情況經一至四個Z
8
取代； R
10
及R
11
在每次出現時獨立地為氫、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基或雜芳基， 其中各C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基及雜芳基視情況經一至四個Z
1b
取代； 各Z
1
、Z
3
、Z
4
、Z
5
、Z
6
、Z
7
及Z
8
獨立地為氫、側氧基、鹵基、-NO
2
、-N
3
、氰基、硫酮基、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-15
環烷基、C
1-8
鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R
12
、-C(O)-R
12
、-C(O)O-R
12
、-C(O)-N(R
13
)(R
14
)、-N(R
13
)(R
14
)、-N(R
13
)
2
(R
14
)
+
、-N(R
12
)C(O)-R
12
、-N(R
12
)C(O)O-R
12
、-N(R
12
)C(O)N(R
13
)(R
14
)、-N(R
12
)S(O)
2
(R
12
)、-NR
12
S(O)
2
N(R
13
)(R
14
)、-NR
12
S(O)
2
O(R
12
)、-OC(O)R
12
、-OC(O)-N(R
13
)(R
14
)、-P(O)(OR
12
)
2
、-OP(O)(OR
12
)
2
、-CH
2
P(O)(OR
12
)
2
、-OCH
2
P(O)(OR
12
)
2
、-C(O)OCH
2
P(O)(OR
12
)
2
、-P(O)(R
12
)(OR
12
)、-OP(O)(R
12
)(OR
12
)、-CH
2
P(O)(R
12
)(OR
12
)、-OCH
2
P(O)(R
12
)(OR
12
)、-C(O)OCH
2
P(O)(R
12
)(OR
12
)、-P(O)(N(R
12
)
2
)
2
、-OP(O)(N(R
12
)
2
)
2
、-CH
2
P(O)(N(R
12
)
2
)
2
、-OCH
2
P(O)(N(R
12
)
2
)
2
、-C(O)OCH
2
P(O)(N(R
12
)
2
)
2
、-P(O)(N(R
12
)
2
)(OR
12
)、-OP(O)(N(R
12
)
2
)(OR
12
)、-CH
2
P(O)(N(R
12
)
2
)(OR
12
) 、-OCH
2
P(O)(N(R
12
)
2
)(OR
12
)、-C(O)OCH
2
P(O)(N(R
12
)
2
)(OR
12
)、-P(O)(R
12
)(N(R
12
)
2
)、-OP(O)(R
12
)(N(R
12
)
2
)、-CH
2
P(O)(R
12
)(N(R
12
)
2
)、-OCH
2
P(O)(R
12
)(N(R
12
)
2
)、-C(O)OCH
2
P(O)(R
12
)(N(R
12
)
2
)、-Si(R
12
)
3
、-S-R
12
、-S(O)R
12
、-S(O)(NH)R
12
、-S(O)
2
R
12
或-S(O)
2
N(R
13
)(R
14
)； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z
1a
基團取代； 各Z
1a
獨立地為側氧基、鹵基、硫酮基、-NO
2
、氰基、-N
3
、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-15
環烷基、C
1-8
鹵烷基、C
1-8
羥烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R
12
、-C(O)R
12
、-C(O)O-R
12
、-C(O)N(R
13
)(R
14
)、-N(R
13
)(R
14
)、-N(R
13
)
2
(R
14
)
+
、-N(R
12
)-C(O)R
12
、-N(R
12
)C(O)O(R
12
)、-N(R
12
)C(O)N(R
13
)(R
14
)、-N(R
12
)S(O)
2
(R
12
)、-N(R
12
)S(O)
2
-N(R
13
)(R
14
) 、-N(R
12
)S(O)
2
O(R
12
)、-OC(O)R
12
、-OC(O)OR
12
、-OC(O)-N(R
13
)(R
14
) 、-C(O)N(R
12
)-S(O)
2
R
12
、-Si(R
12
)
3
、-S-R
12
、-S(O)R
12
、-S(O)(NH)R
12
、-S(O)
2
R
12
或-S(O)
2
N(R
13
)(R
14
)； 其中任何烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z
1b
基團取代； 各R
12
獨立地為氫、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-15
環烷基、芳基、雜芳基或雜環基， 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z
1b
基團取代； R
13
及R
14
在每次出現時各自獨立地為氫、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-15
環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z
1b
基團取代，或R
13
及R
14
與其所連接之氮一起形成雜環基，其中該雜環基視情況經一至四個Z
1b
基團取代； 各Z
1b
獨立地為側氧基、硫酮基、羥基、鹵基、-NO
2
、-N
3
、氰基、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-15
環烷基、C
1-8
鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O(C
1-9
烷基)、-O(C
2-6
烯基)、-O(C
2-6
炔基)、-O(C
3-15
環烷基)、-O(C
1-8
鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)、-NH
2
、-NH(C
1-9
烷基)、-NH(C
2-6
烯基)、-NH(C
2-6
炔基)、-NH(C
3-15
環烷基)、-NH(C
1-8
鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C
1-9
烷基)
2
、-N(C
3-15
環烷基)
2
、-N(C
2-6
烯基)
2
、-N(C
2-6
炔基)
2
、-N(C
3-15
環烷基)
2
、-N(C
1-8
鹵烷基)
2
、-N(芳基)
2
、-N(雜芳基)
2
、-N(雜環基)
2
、-N(C
1-9
烷基)(C
3-15
環烷基)、-N(C
1-9
烷基)(C
2-6
烯基)、-N(C
1-9
烷基)(C
2-6
炔基)、-N(C
1-9
烷基)(C
3-15
環烷基)、-N(C
1-9
烷基)(C
1-8
鹵烷基)、-N(C
1-9
烷基)(芳基)、-N(C
1-9
烷基)(雜芳基)、-N(C
1-9
烷基)(雜環基)、-C(O)(C
1-9
烷基)、-C(O)(C
2-6
烯基)、-C(O)(C
2-6
炔基)、-C(O)(C
3-15
環烷基)、-C(O)(C
1-8
鹵烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)O(C
1-9
烷基)、-C(O)O(C
2-6
烯基)、-C(O)O(C
2-6
炔基)、-C(O)O(C
3-15
環烷基)、-C(O)O(C
1-8
鹵烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)NH
2
、-C(O)NH(C
1-9
烷基)、-C(O)NH(C
2-6
烯基)、-C(O)NH(C
2-6
炔基)、-C(O)NH(C
3-15
環烷基)、-C(O)NH(C
1-8
鹵烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)N(C
1-9
烷基)
2
、-C(O)N(C
3-15
環烷基)
2
、-C(O)N(C
2-6
烯基)
2
、-C(O)N(C
2-6
炔基)
2
、-C(O)N(C
3-15
環烷基)
2
、-C(O)N(C
1-8
鹵烷基)
2
、-C(O)N(芳基)
2
、-C(O)N(雜芳基)
2
、-C(O)N(雜環基)
2
、-NHC(O)(C
1-9
烷基)、-NHC(O)(C
2-6
烯基)、-NHC(O)(C
2-6
炔基)、-NHC(O)(C
3-15
環烷基)、-NHC(O)(C
1-8
鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C
1-9
烷基)、-NHC(O)O(C
2-6
烯基)、-NHC(O)O(C
2-6
炔基)、-NHC(O)O(C
3-15
環烷基)、-NHC(O)O(C
1-8
鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C
1-9
烷基)、-NHC(O)NH(C
2-6
烯基)、-NHC(O)NH(C
2-6
炔基)、-NHC(O)NH(C
3-15
環烷基)、-NHC(O)NH(C
1-8
鹵烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-SH、-S(C
1-9
烷基)、-S(C
2-6
烯基)、-S(C
2-6
炔基)、-S(C
3-15
環烷基)、-S(C
1-8
鹵烷基)、-S(芳基)、-S(雜芳基)、-S(雜環基)、-NHS(O)(C
1-9
烷基)、-N(C
1-9
烷基)(S(O)(C
1-9
烷基)、-S(O)N(C
1-9
烷基)
2
、-S(O)(C
1-9
烷基)、-S(O)(NH)(C
1-9
烷基)、-S(O)(C
2-6
烯基)、-S(O)(C
2-6
炔基)、-S(O)(C
3-15
環烷基)、-S(O)(C
1-8
鹵烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)
2
(C
1-9
烷基)、-S(O)
2
(C
2-6
烯基)、-S(O)
2
(C
2-6
炔基)、-S(O)
2
(C
3-15
環烷基)、-S(O)
2
(C
1-8
鹵烷基)、-S(O)
2
(芳基)、-S(O)
2
(雜芳基)、-S(O)
2
(雜環基)、-S(O)
2
NH(C
1-9
烷基)或-S(O)
2
N(C
1-9
烷基)
2
； 其中任何烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個以下基團取代：鹵基、C
1-9
烷基、C
1-8
鹵烷基、-OH、-NH
2
、-NH(C
1-9
烷基)、-NH(C
3-15
環烷基)、-NH(C
1-8
鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C
1-9
烷基)
2
、-N(C
3-15
環烷基)
2
、-NHC(O)(C
3-15
環烷基)、-NHC(O)(C
1-8
鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C
1-9
烷基)、-NHC(O)O(C
2-6
炔基)、-NHC(O)O(C
3-15
環烷基)、-NHC(O)O(C
1-8
鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C
1-9
烷基)、-S(O)(NH)(C
1-9
烷基)、S(O)
2
(C
1-9
烷基)、-S(O)
2
(C
3-15
環烷基)、-S(O)
2
(C
1-8
鹵烷基)、-S(O)
2
(芳基)、-S(O)
2
(雜芳基)、-S(O)
2
(雜環基)、-S(O)
2
NH(C
1-9
烷基)、-S(O)
2
N(C
1-9
烷基)
2
、-O(C
3-15
環烷基)、-O(C
1-8
鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)或-O(C
1-9
烷基)； m為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物。 在某些實施例中，R
2
為氫。 本文亦提供式II化合物：
其中R
1
、R
3
、R
4
、R
5
及R
6
如本文中所定義。 本文亦提供式IIA化合物：
其中R
1
、R
3
、R
4
、R
5
及R
6
如本文中所定義。 本文亦提供式III化合物：
其中R
1
、R
4
、R
5
及R
6
如本文中所定義， W、X及Y各自獨立地為N或C； n為1、2或3； 各Z
3
獨立地為氫、側氧基、鹵基、-NO
2
、-N
3
、氰基、硫酮基、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-15
環烷基、C
1-8
鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R
12
、-C(O)-R
12
、-C(O)O-R
12
、-C(O)-N(R
13
)(R
14
)、-N(R
13
)(R
14
)、-N(R
13
)
2
(R
14
)
+
、-N(R
12
)C(O)-R
12
、-N(R
12
)C(O)O-R
12
、-N(R
12
)C(O)N(R
13
)(R
14
)、-N(R
12
)S(O)
2
(R
12
)、-NR
12
S(O)
2
N(R
13
)(R
14
)、-NR
12
S(O)
2
O(R
12
)、-OC(O)R
12
、-OC(O)-N(R
13
)(R
14
)、-P(O)(OR
12
)
2
、-OP(O)(OR
12
)
2
、-CH
2
P(O)(OR
12
)
2
、-OCH
2
P(O)(OR
12
)
2
、-C(O)OCH
2
P(O)(OR
12
)
2
、-P(O)(R
12
)(OR
12
)、-OP(O)(R
12
)(OR
12
)、-CH
2
P(O)(R
12
)(OR
12
)、-OCH
2
P(O)(R
12
)(OR
12
)、-C(O)OCH
2
P(O)(R
12
)(OR
12
) 、-P(O)(N(R
12
)
2
)
2
、-OP(O)(N(R
12
)
2
)
2
、-CH
2
P(O)(N(R
12
)
2
)
2
、-OCH
2
P(O)(N(R
12
)
2
)
2
、-C(O)OCH
2
P(O)(N(R
12
)
2
)
2
、-P(O)(N(R
12
)
2
)(OR
12
) 、-OP(O)(N(R
12
)
2
)(OR
12
)、-CH
2
P(O)(N(R
12
)
2
)(OR
12
)、-OCH
2
P(O)(N(R
12
)
2
)(OR
12
)、-C(O)OCH
2
P(O)(N(R
12
)
2
)(OR
12
)、-P(O)(R
12
)(N(R
12
)
2
)、-OP(O)(R
12
)(N(R
12
)
2
)、-CH
2
P(O)(R
12
)(N(R
12
)
2
)、-OCH
2
P(O)(R
12
)(N(R
12
)
2
)、-C(O)OCH
2
P(O)(R
12
)(N(R
12
)
2
)、-Si(R
12
)
3
、-S-R
12
、-S(O)R
12
、-S(O)(NH)R
12
、-S(O)
2
R
12
或-S(O)
2
N(R
13
)(R
14
)； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z
1a
基團取代； 各Z
1a
獨立地為側氧基、鹵基、硫酮基、-NO
2
、氰基、-N
3
、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-15
環烷基、C
1-8
鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R
12
、-C(O)R
12
、-C(O)O-R
12
、-C(O)N(R
13
)(R
14
)、-N(R
13
)(R
14
)、-N(R
13
)
2
(R
14
)
+
、-N(R
12
)-C(O)R
12
、-N(R
12
)C(O)O(R
12
)、-N(R
12
)C(O)N(R
13
)(R
14
)、-N(R
12
)S(O)
2
(R
12
)、-N(R
12
)S(O)
2
-N(R
13
)(R
14
) 、-N(R
12
)S(O)
2
O(R
12
)、-OC(O)R
12
、-OC(O)OR
12
、-OC(O)-N(R
13
)(R
14
)、-Si(R
12
)
3
、-S-R
12
、-S(O)R
12
、-S(O)(NH)R
12
、-S(O)
2
R
12
或-S(O)
2
N(R
13
)(R
14
)； 其中任何烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z
1b
基團取代； 各R
12
獨立地為氫、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-15
環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z
1b
基團取代； R
13
及R
14
在每次出現時各自獨立地為氫、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-15
環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z
1b
基團取代，或R
13
及R
14
與其所連接之氮一起形成雜環基，其中該雜環基視情況經一至四個Z
1b
基團取代；且 各Z
1b
獨立地為側氧基、硫酮基、羥基、鹵基、-NO
2
、-N
3
、氰基、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-15
環烷基、C
1-8
鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O(C
1-9
烷基)、-O(C
2-6
烯基)、-O(C
2-6
炔基)、-O(C
3-15
環烷基)、-O(C
1-8
鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)、-NH
2
、-NH(C
1-9
烷基)、-NH(C
2-6
烯基)、-NH(C
2-6
炔基)、-NH(C
3-15
環烷基)、-NH(C
1-8
鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C
1-9
烷基)
2
、-N(C
3-15
環烷基)
2
、-N(C
2-6
烯基)
2
、-N(C
2-6
炔基)
2
、-N(C
3-15
環烷基)
2
、-N(C
1-8
鹵烷基)
2
、-N(芳基)
2
、-N(雜芳基)
2
、-N(雜環基)
2
、-N(C
1-9
烷基)(C
3-15
環烷基)、-N(C
1-9
烷基)(C
2-6
烯基)、-N(C
1-9
烷基)(C
2-6
炔基)、-N(C
1-9
烷基)(C
3-15
環烷基)、-N(C
1-9
烷基)(C
1-8
鹵烷基)、-N(C
1-9
烷基)(芳基)、-N(C
1-9
烷基)(雜芳基)、-N(C
1-9
烷基)(雜環基)、-C(O)(C
1-9
烷基)、-C(O)(C
2-6
烯基)、-C(O)(C
2-6
炔基)、-C(O)(C
3-15
環烷基)、-C(O)(C
1-8
鹵烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)O(C
1-9
烷基)、-C(O)O(C
2-6
烯基)、-C(O)O(C
2-6
炔基)、-C(O)O(C
3-15
環烷基)、-C(O)O(C
1-8
鹵烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)NH
2
、-C(O)NH(C
1-9
烷基)、-C(O)NH(C
2-6
烯基)、-C(O)NH(C
2-6
炔基)、-C(O)NH(C
3-15
環烷基)、-C(O)NH(C
1-8
鹵烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)N(C
1-9
烷基)
2
、-C(O)N(C
3-15
環烷基)
2
、-C(O)N(C
2-6
烯基)
2
、-C(O)N(C
2-6
炔基)
2
、-C(O)N(C
3-15
環烷基)
2
、-C(O)N(C
1-8
鹵烷基)
2
、-C(O)N(芳基)
2
、-C(O)N(雜芳基)
2
、-C(O)N(雜環基)
2
、-NHC(O)(C
1-9
烷基)、-NHC(O)(C
2-6
烯基)、-NHC(O)(C
2-6
炔基)、-NHC(O)(C
3-15
環烷基)、-NHC(O)(C
1-8
鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C
1-9
烷基)、-NHC(O)O(C
2-6
烯基)、-NHC(O)O(C
2-6
炔基)、-NHC(O)O(C
3-15
環烷基)、-NHC(O)O(C
1-8
鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C
1-9
烷基)、-NHC(O)NH(C
2-6
烯基)、-NHC(O)NH(C
2-6
炔基)、-NHC(O)NH(C
3-15
環烷基)、-NHC(O)NH(C
1-8
鹵烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-SH、-S(C
1-9
烷基)、-S(C
2-6
烯基)、-S(C
2-6
炔基)、-S(C
3-15
環烷基)、-S(C
1-8
鹵烷基)、-S(芳基)、-S(雜芳基)、-S(雜環基)、-NHS(O)(C
1-9
烷基)、-N(C
1-9
烷基)(S(O)(C
1-9
烷基)、-S(O)N(C
1-9
烷基)
2
、-S(O)(C
1-9
烷基)、-S(O)(NH)(C
1-9
烷基)、-S(O)(C
2-6
烯基)、-S(O)(C
2-6
炔基)、-S(O)(C
3-15
環烷基)、-S(O)(C
1-8
鹵烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)
2
(C
1-9
烷基)、-S(O)
2
(C
2-6
烯基)、-S(O)
2
(C
2-6
炔基)、-S(O)
2
(C
3-15
環烷基)、-S(O)
2
(C
1-8
鹵烷基)、-S(O)
2
(芳基)、-S(O)
2
(雜芳基)、-S(O)
2
(雜環基)、-S(O)
2
NH(C
1-9
烷基)或-S(O)
2
N(C
1-9
烷基)
2
； 其中任何烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個以下基團取代：鹵基、C
1-9
烷基、C
1-8
鹵烷基、-OH、-NH
2
、-NH(C
1-9
烷基)、-NH(C
3-15
環烷基)、-NH(C
1-8
鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C
1-9
烷基)
2
、-N(C
3-15
環烷基)
2
、-NHC(O)(C
3-15
環烷基)、-NHC(O)(C
1-8
鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C
1-9
烷基)、-NHC(O)O(C
2-6
炔基)、-NHC(O)O(C
3-15
環烷基)、-NHC(O)O(C
1-8
鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C
1-9
烷基)、-S(O)(NH)(C
1-9
烷基)、S(O)
2
(C
1-9
烷基)、-S(O)
2
(C
3-15
環烷基)、-S(O)
2
(C
1-8
鹵烷基)、-S(O)
2
(芳基)、-S(O)
2
(雜芳基)、-S(O)
2
(雜環基)、-S(O)
2
NH(C
1-9
烷基)、-S(O)
2
N(C
1-9
烷基)
2
、-O(C
3-15
環烷基)、-O(C
1-8
鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)或-O(C
1-9
烷基)； 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物。 本文亦提供式IIIA化合物：
其中W、X、Y、Z
3
、n、R
1
、R
4
、R
5
及R
6
如本文中所定義。 在某些實施例中，W為N，X為N-Z
3
，且Y為C-Z
3
。在某些實施例中，W為C-Z
3
，X為N-Z
3
，且Y為C-Z
3
。 在某些實施例中，式I化合物由式IV或式V表示：
其中Z
3
、R
1
、R
4
、R
5
及R
6
如本文中所定義。 在某些實施例中，式I化合物由式IVA或式VA表示：
其中Z
3
、R
1
、R
4
、R
5
及R
6
如本文中所定義。 在某些實施例中，式I化合物由式VI表示：
其中R
1
、R
3
、R
5
、R
6
及Z
4
如本文中所定義，q為0、1、2、3或4，環A為5員或6員環烷基、雜環基或雜芳基環，且環B為6員環烷基、雜環基或雜芳基環，其限制條件為在環A或環B中存在至少一個雜原子以使得R
4
為視情況經取代之雙環雜環基或視情況經取代之雙環雜芳基。在上文中，波浪線指示與分子之其餘部分之連接點，其中連接可經由視情況經取代之雙環雜環基或視情況經取代之雙環雜芳基的任一環(亦即，環A或環B)。在一些實施例中，環A及/或環B包含側氧基(=O)。 在某些實施例中，提供式VIA化合物：
其中R
1
、R
3
、R
5
、R
6
、Z
4
、q、環A及環B如本文中所定義。 在某些實施例中，提供式VII化合物：
其中W、X、Y、R
1
、R
5
、R
6
、Z
3
、Z
4
、q、n、環A及環B如本文中所定義。 在某些實施例中，提供式VIIA化合物：
其中W、X、Y、R
1
、R
5
、R
6
、Z
3
、Z
4
、q、n、環A及環B如本文中所定義。 在某些實施例中，式I化合物由式VIII表示：
其中R
1
、R
5
、R
6
、Z
3
、Z
4
、q、n、環A及環B如本文中所定義，且Z
9
為氫、鹵基、-CN或-O-R
12
。 在某些實施例中，式I化合物由式VIIIA表示：
其中R
1
、R
5
、R
6
、Z
3
、Z
4
、q、n、環A及環B如本文中所定義，且Z
9
為氫、鹵基、-CN或-O-R
12
。 在某些實施例中，式I化合物由式IX表示：
其中R
1
、R
5
、R
6
、Z
3
、Z
4
、q、n、環A及環B如本文中所定義。 在某些實施例中，式I化合物由式IXA表示：
其中R
1
、R
5
、R
6
、Z
3
、Z
4
、q、n、環A及環B如本文中所定義。 在某些實施例中，Z
3
為氫、C
1-9
烷基、C
3-15
環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 其中該C
1-9
烷基、C
3-15
環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、鹵基、-O-R
12
、-C(O)-R
12
、-OC(O)-R
12
、-C(O)O-R
12
、-C(O)-N(R
13
)(R
14
)、-N(R
13
)(R
14
)、-N(R
13
)
2
(R
14
)
+
、-S(O)
2
-R
12
、-Si(R
12
)
3
、C
1-9
烷基、C
1-9
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基及雜芳基；且 其中該C
1-9
烷基、C
3-15
環烷基、雜環基或芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-O(C
1-9
烷基)、-C(O)N(C
1-9
烷基)
2
、C
1-9
烷基及雜環基。 在某些實施例中，Z
3
為氫或C
1-9
烷基； 其中該C
1-9
烷基可視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、鹵基、-O-R
12
、-C(O)-R
12
、-OC(O)-R
12
、-C(O)O-R
12
、-C(O)-N(R
13
)(R
14
)、-N(R
13
)(R
14
)、-N(R
13
)
2
(R
14
)
+
、-S(O)
2
-R
12
、-Si(R
12
)
3
、C
1-9
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基及雜芳基；且 其中該C
3-15
環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-O(C
1-9
烷基)、-C(O)N(C
1-9
烷基)
2
、C
1-9
烷基及雜環基。 在某些實施例中，Z
3
為氫或C
1-9
烷基，其視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、鹵基、-O-R
12
、-C(O)O-R
12
、-OC(O)-R
12
、-N(R
13
)(R
14
)、-N(R
13
)
2
(R
14
)
+
、C
1-9
鹵烷基、雜環基及雜芳基。 在某些實施例中，Z
3
為C
3-15
環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 其中該C
3-15
環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、鹵基、-O-R
12
、-C(O)-R
12
、-OC(O)-R
12
、-C(O)O-R
12
、-C(O)-N(R
13
)(R
14
)、-N(R
13
)(R
14
)、-N(R
13
)
2
(R
14
)
+
、-S(O)
2
-R
12
、-Si(R
12
)
3
、C
1-9
烷基、C
1-9
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基及雜芳基；且 其中該C
1-9
烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-O(C
1-9
烷基)、-C(O)N(C
1-9
烷基)
2
、C
1-9
烷基及雜環基。 在某些實施例中，Z
3
為C
3-15
環烷基，其視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、鹵基、-O-R
12
、-C(O)O-R
12
、-OC(O)-R
12
、-N(R
13
)(R
14
)、-N(R
13
)
2
(R
14
)
+
、C
1-9
烷基、C
1-9
鹵烷基、雜環基及雜芳基。 在某些實施例中，Z
3
為氫、C
1-9
烷基、C
3-15
環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 其中該C
1-9
烷基、C
3-15
環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、鹵基、-O-R
12
、-C(O)-R
12
、-OC(O)-R
12
、-C(O)O-R
12
、-C(O)-N(R
13
)(R
14
)、-N(R
13
)(R
14
)、-N(R
13
)
2
(R
14
)
+
、-S(O)
2
-R
12
、-Si(R
12
)
3
、C
1-9
烷基、C
1-9
鹵烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基及雜芳基； 其中該C
1-9
烷基、C
3-15
環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-O(C
1-9
烷基)、-C(O)-N(C
1-9
烷基)
2
、C
1-9
烷基及雜環基； R
1
為C
1-9
烷基； 其中該C
1-9
烷基可視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、鹵基、-O-R
12
、-N(R
13
)(R
14
)、-N(R
12
)C(O)O-R
12
、-S(O)
2
-R
12
、-Si(R
12
)
3
、C
1-9
烷基、C
3-15
環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； 其中該C
1-9
烷基、C
3-15
環烷基、芳基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、鹵基、-O-R
12
、-N(R
13
)(R
14
)、C
1-9
烷基、C
3-15
環烷基及芳基； R
4
為芳基、雜環基或雜芳基； 其中該芳基、雜環基或雜芳基視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、鹵基、-O-R
12
、-C(O)-R
12
、-C(O)O-R
12
、-S(O)
2
-R
12
、-N(R
12
)C(O)-R
12
、-N(R
12
)S(O)
2
R
12
、-C(O)N(R
13
)(R
14
)、-N(R
13
)(R
14
)、C
1-9
烷基、雜環基、芳基及雜芳基； 其中該C
1-9
烷基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-O-R
12
、-N(R
13
)(R
14
)、C
1-9
烷基及雜環基； R
5
為氰基、鹵基、-O-R
7
、-C(O)R
7
、-N(R
8
)C(O)(R
7
)、-C(O)N(R
8
)(R
9
)、C
1-9
烷基、C
2-6
炔基、C
3-15
環烷基、芳基或雜芳基； 其中該C
1-9
烷基、芳基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-O-R
12
及C
1-9
烷基； 各R
7
獨立地為氫、C
1-9
烷基、C
3-15
環烷基、雜環基或芳基； 其中該C
1-9
烷基、C
3-15
環烷基、雜環基或芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-O-R
12
、-N(R
13
)(R
14
)、C
1-9
烷基、芳基及雜芳基； 各R
12
獨立地為氫、C
1-9
烷基、C
3-15
環烷基、雜環基或芳基； 其中該C
1-9
烷基、C
3-15
環烷基、雜環基或芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、-O(C
1-9
烷基)、-N(C
1-9
烷基)
2
、C
1-9
烷基、芳基及雜芳基；且 各R
13
及R
14
獨立地為氫、C
1-9
烷基、C
3-15
環烷基、雜環基或芳基； 其中該C
1-9
烷基、C
3-15
環烷基、雜環基或芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、-O(C
1-9
烷基)、-N(C
1-9
烷基)
2
、C
1-9
烷基、芳基及雜芳基。 在某些實施例中，Z
3
為視情況經C
1-9
鹵烷基取代的環丙基。 在某些實施例中，Z
3
為環丙基、1-(氟甲基)環丙基、1-(二氟甲基)環丙基、1-(三氟甲基)環丙基、1-氰基環丙基、雙環[1.1.1]戊-1-基或羧甲基。 在某些實施例中，R
1
為C
1-9
烷基，其視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、芳基及雜環基。在一個實施例中，R
1
為C
1-9
烷基，其視情況經一至兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、苯基及四氫-2H-哌喃。在另一實施例中，R
1
為2,2-二甲基丙基、(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基或3-氰基-1-苯基丙基。 在某些實施例中，R
4
為視情況經取代之雙環雜環基或視情況經取代之雙環雜芳基。在某些實施例中，R
4
為
，其中Z
4
如本文中所定義，q為0、1、2、3或4，環A為5員或6員環烷基、雜環基或雜芳基環，且環B為6員環烷基、雜環基或雜芳基環，其限制條件為在環A或環B中存在至少一個雜原子以使得R
4
為視情況經取代之雙環雜環基或視情況經取代之雙環雜芳基。在上文中，波浪線指示與分子之其餘部分之連接點，其中連接可經由視情況經取代之雙環雜環基或視情況經取代之雙環雜芳基的任一環(亦即，環A或環B)。在一些實施例中，環A及/或環B包含側氧基(=O)。 在某些實施例中，R
4
為視情況經取代之雙環雜芳基。在某些實施例中，R
4
為選自由以下組成之群的視情況經取代之雙環雜芳基：
，其中Z
4
如本文中所定義，q為0、1、2、3或4且環A為5員或6員雜環基或雜芳基環。在一些實施例中，環A包含側氧基(=O)。 在某些實施例中，R
4
為視情況經取代之單環雜芳基。在某些實施例中，R
4
為
，其中Z
4
如本文中所定義且q為0、1、2、3或4。 在某些實施例中，R
4
為視情況經取代之單環雜芳基。在某些實施例中，R
4
為
，其中Z
4
如本文中所定義且q為0、1、2、3或4。 在某些實施例中，R
4
為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、鹵基及C
1-9
烷基。在一個實施例中，R
4
為6-氟-2-甲基吡啶-3-基、2-氯苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、6-氟-2-甲基吡啶-3-基、2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基或苯并[d]噻唑-7-基。 在某些實施例中，R
5
為氫、氰基或鹵基。在一個實施例中，R
5
為氫、氰基、氯基或溴基。 在某些實施例中，R
6
為氫或C
1-9
烷基。在一個實施例中，R
6
為氫或乙基。在某些實施例中，R
6
為氫。 大體而言，本文中所例示之特定化合物係使用ChemBioDraw Ultra來命名。然而，應瞭解，可以使用其他名稱來鑑別相同結構之化合物。特定而言，化合物亦可使用在化學技術中公認之其他命名系統及符號命名，包括例如化學摘要服務社(CAS)及國際純化學與應用化學聯合會(IUPAC)。其他化合物或基團可用常見名稱或系統性或非系統性名稱命名。 在某些實施例中，提供本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或混合物的光學異構體、外消旋體或其其他混合物。在彼等情形中，單一對映異構體或非對映異構體(亦即，光學活性形式)可藉由不對稱合成或藉由解析來獲得。解析可例如藉由習知方法實現，諸如在存在解析劑的情況下之結晶，或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)管柱之層析。 包括本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物的本文中所提供之組合物可包括外消旋混合物或含有對映異構體過量之一種對映異構體或單一非對映異構體或非對映異構體混合物之混合物。此等化合物之所有此類異構形式明確地包括在本文中，如同具體地且分別地列舉每一種異構形式一樣。 本文亦提供一種組合物，其包含本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之對映異構體(或非對映異構體)的混合物。在一些實施例中，組合物包含化合物之單一對映異構體，且基本上不含另一對映異構體。在某些實施例中，式I (或如本文所描述之另一式)化合物含有一或多個額外的立體對稱原子(例如，R
1
及/或R
3
)。在此類情況下，組合物可含有非對映異構體之混合物。在一些實施例中，組合物包含化合物之單一對映異構體且基本上不含(亦即，具有少於或約40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、1%、0.05%或0.01%)一或多個非對映異構體。 因此，在某些實施例中，提供一種組合物，其包含式IA或其醫藥學上可接受之鹽與式IB或其醫藥學上可接受之鹽的混合物。
其中m、R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
及R
6
如本文中所定義。 在一個實施例中，該混合物為外消旋混合物。在其他實施例中，組合物包含式IA或其醫藥學上可接受之鹽與式IB或其醫藥學上可接受之鹽的混合物，其中式IA存在超過式IB或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，提供一種基本上不含式IB的組合物，其具有少於或約40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、1%、0.05%或0.01%之式IB化合物。 在某些實施例中，本文提供包含式I化合物之立體異構體混合物的組合物：
其中該混合物包含呈至少約3:1之比率的式IA化合物及式IB化合物：
其中m、R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
及R
6
如本文中所定義。 式IA中所描繪之R
4
基團的立體化學可以替代性方式表示，其限制條件為其所連接之碳原子的構型不改變。舉例而言，式1A化合物可描繪於下文所展示之式IA之等效表示中之任一者中。
在其他實施例中，混合物包含分別呈以下莫耳比之式IA化合物及式IB化合物：至少或約3:1、至少或約4:1、至少或約5:1、至少或約6:1、至少或約7:1、至少或約8:1、至少或約9:1、至少或約10:1、至少或約11:1、至少或約12:1、至少或約20:1、至少或約30:1、至少或約40:1、至少或約80:1、至少或約160:1、或至少或約320:1。 在某些實施例中，亦提供本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物的螯合物、非共價複合物及其混合物。「螯合物」藉由使化合物在兩個(或多於兩個)點處配 位至金屬離子來形成。「非共價複合物」藉由化合物與另一分子之相互相用形成，其中在該化合物與該分子之間不形成共價鍵。舉例而言，複合可經由凡得瓦爾力(van der Waals)相互作用、氫鍵結及靜電相互作用(亦稱作離子鍵結)發生。 在某些實施例中，提供本文中所描述之化合物的前藥。「前藥」係指在投與給生物學系統時，由於自發化學反應、酶催化化學反應、光解及/或代謝化學反應而產生原料藥或活性成分的任何化合物。因此，前藥為治療學上之活性化合物的經共價修飾之類似物或潛伏形式。前藥之非限制性實例包括酯部分、四級銨部分、二醇部分及其類似者。 在某些實施例中，提供式I、式IA、式IB、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII之化合物，其中R
1
為
。 在某些實施例中，提供式I、式IA、式IB、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII之化合物，其中R
2
為氫。 在某些實施例中，提供式I、式IA、式IB、式II、式III、式IV、式V、或式VII之化合物，其中R
3
為
。 在某些實施例中，提供式I、式IA、式IB、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII之化合物，其中R
4
為
。 在某些實施例中，提供式I、式IA、式IB、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII之化合物，其中R
5
為氫、鹵基或氰基。在某些實施例中，提供式I、式IA、式IB、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII之化合物，其中R
6
為氫或烷基。 在某些實施例中，提供式III、式IIIA、式IV、式V、式IVA、式VA、式VII、式VIIA、式VIII、式VIIIA、式IX或式IXA之化合物，其中Z
3
為
。 在某些實施例中，提供式I、式IA、式IB、式II、式III、式IV、式V、式VI、是VII或式VIII之化合物，其中R
6
為
； 其中各R
12
獨立地為氫、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-15
環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z
1b
基團取代；且 各Z
1b
獨立地為側氧基、硫酮基、羥基、鹵基、-NO
2
、-N
3
、氰基、C
1-9
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-15
環烷基、C
1-8
鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O(C
1-9
烷基)、-O(C
2-6
烯基)、-O(C
2-6
炔基)、-O(C
3-15
環烷基)、-O(C
1-8
鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)、-NH
2
、-NH(C
1-9
烷基)、-NH(C
2-6
烯基)、-NH(C
2-6
炔基)、-NH(C
3-15
環烷基)、-NH(C
1-8
鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C
1-9
烷基)
2
、-N(C
3-15
環烷基)
2
、-N(C
2-6
烯基)
2
、-N(C
2-6
炔基)
2
、-N(C
3-15
環烷基)
2
、-N(C
1-8
鹵烷基)
2
、-N(芳基)
2
、-N(雜芳基)
2
、-N(雜環基)
2
、-N(C
1-9
烷基)(C
3-15
環烷基)、-N(C
1-9
烷基)(C
2-6
烯基)、-N(C
1-9
烷基)(C
2-6
炔基)、-N(C
1-9
烷基)(C
3-15
環烷基)、-N(C
1-9
烷基)(C
1-8
鹵烷基)、-N(C
1-9
烷基)(芳基)、-N(C
1-9
烷基)(雜芳基)、-N(C
1-9
烷基)(雜環基)、-C(O)(C
1-9
烷基)、-C(O)(C
2-6
烯基)、-C(O)(C
2-6
炔基)、-C(O)(C
3-15
環烷基)、-C(O)(C
1-8
鹵烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)O(C
1-9
烷基)、-C(O)O(C
2-6
烯基)、-C(O)O(C
2-6
炔基)、-C(O)O(C
3-15
環烷基)、-C(O)O(C
1-8
鹵烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)NH
2
、-C(O)NH(C
1-9
烷基)、-C(O)NH(C
2-6
烯基)、-C(O)NH(C
2-6
炔基)、-C(O)NH(C
3-15
環烷基)、-C(O)NH(C
1-8
鹵烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)N(C
1-9
烷基)
2
、-C(O)N(C
3-15
環烷基)
2
、-C(O)N(C
2-6
烯基)
2
、-C(O)N(C
2-6
炔基)
2
、-C(O)N(C
3-15
環烷基)
2
、-C(O)N(C
1-8
鹵烷基)
2
、-C(O)N(芳基)
2
、-C(O)N(雜芳基)
2
、-C(O)N(雜環基)
2
、-NHC(O)(C
1-9
烷基)、-NHC(O)(C
2-6
烯基)、-NHC(O)(C
2-6
炔基)、-NHC(O)(C
3-15
環烷基)、-NHC(O)(C
1-8
鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C
1-9
烷基)、-NHC(O)O(C
2-6
烯基)、-NHC(O)O(C
2-6
炔基)、-NHC(O)O(C
3-15
環烷基)、-NHC(O)O(C
1-8
鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C
1-9
烷基)、-NHC(O)NH(C
2-6
烯基)、-NHC(O)NH(C
2-6
炔基)、-NHC(O)NH(C
3-15
環烷基)、-NHC(O)NH(C
1-8
鹵烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-SH、-S(C
1-9
烷基)、-S(C
2-6
烯基)、-S(C
2-6
炔基)、-S(C
3-15
環烷基)、-S(C
1-8
鹵烷基)、-S(芳基)、-S(雜芳基)、-S(雜環基)、-NHS(O)(C
1-9
烷基)、-N(C
1-9
烷基)(S(O)(C
1-9
烷基)、-S(O)N(C
1-9
烷基)
2
、-S(O)(C
1-9
烷基)、-S(O)(NH)(C
1-9
烷基)、-S(O)(C
2-6
烯基)、-S(O)(C
2-6
炔基)、-S(O)(C
3-15
環烷基)、-S(O)(C
1-8
鹵烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)
2
(C
1-9
烷基)、-S(O)
2
(C
2-6
烯基)、-S(O)
2
(C
2-6
炔基)、-S(O)
2
(C
3-15
環烷基)、-S(O)
2
(C
1-8
鹵烷基)、-S(O)
2
(芳基)、-S(O)
2
(雜芳基)、-S(O)
2
(雜環基)、-S(O)
2
NH(C
1-9
烷基)或-S(O)
2
N(C
1-9
烷基)
2
； 其中任何烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個以下基團取代：鹵基、C
1-9
烷基、C
1-8
鹵烷基、-OH、-NH
2
、-NH(C
1-9
烷基)、-NH(C
3-15
環烷基)、-NH(C
1-8
鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C
1-9
烷基)
2
、-N(C
3-15
環烷基)
2
、-NHC(O)(C
3-15
環烷基)、-NHC(O)(C
1-8
鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C
1-9
烷基)、-NHC(O)O(C
2-6
炔基)、-NHC(O)O(C
3-15
環烷基)、-NHC(O)O(C
1-8
鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C
1-9
烷基)、-S(O)(NH)(C
1-9
烷基)、S(O)
2
(C
1-9
烷基)、-S(O)
2
(C
3-15
環烷基)、-S(O)
2
(C
1-8
鹵烷基)、-S(O)
2
(芳基)、-S(O)
2
(雜芳基)、-S(O)
2
(雜環基)、-S(O)
2
NH(C
1-9
烷基)、-S(O)
2
N(C
1-9
烷基)
2
、-O(C
3-15
環烷基)、-O(C
1-8
鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)或-O(C
1-9
烷基)。 在某些實施例中，R
6
為
，且各R
12
獨立地如本文中所定義。 在某些實施例中，R
6
為
。 R
6
亦包括所有個別立體異構體及其混合物，包括(但不限於)在磷原子處之對掌性，諸如在上文所展示之例示性部分中。 本文亦提供本文中所描述之化合物的活體內代謝產物。此類產物主要歸因於酶促過程可例如由所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、酯化及其類似作用產生。
化合物之治療性用途
「治療(treatment/treating)」係獲得有益或所要結果(包括臨床結果)之方法。有益或所要臨床結果可包括以下中之一或多者：a)抑制疾病或病況(例如，減少由疾病或病況產生之一或多種症狀，及/或減輕疾病或病況之程度)；b)減緩或阻止與疾病或病況相關之一或多種臨床症狀的發展(例如，穩定疾病或病況、預防或延遲疾病或病況之惡化或進展，及/或預防或延遲疾病或病況之傳播(例如轉移))；及/或c)減輕疾病，亦即，使臨床症狀消退(例如，改善疾病狀態、提供疾病或病況之部分或完全緩解、增強另一用藥法之效應、延遲疾病進展、增加生命品質及/或延長存活期)。 「預防(prevention/preventing)」意謂使疾病或病況之臨床症狀不發展的對疾病或病況的任何治療。在一些實施例中，化合物可投與處於疾病或病況之風險或具有疾病或病況之家族史之個體(包括人類)。 「個體」係指已成為或將成為治療、觀察或實驗之對象之動物，諸如哺乳動物(包括人類)。本文中所描述之方法可適用於人類療法及/或獸醫學應用。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一個實施例中，個體為人類。 術語本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物的「治療有效量」或「有效量」意謂當向個體投與時足以實現治療以提供治療益處(諸如改善症狀或減緩疾病進展)的量。舉例而言，治療有效量可為足以減少對Cot活性之抑制有反應之疾病或病況之症狀的量。治療有效量可視個體及所治療之疾病或病況、個體之體重及年齡、疾病或病況之嚴重程度及投與方式而改變，其可由一般熟習此項技術者輕易測定。 術語「抑制」指示生物活性或過程之基線活性減少。「Cot活性之抑制」或其變化形式係指相對於在本申請案之化合物不存在之情況下之Cot活性，Cot之活性直接或間接回應本申請案之化合物的存在而降低。「Cot之抑制」係指相對於在本文中所描述之化合物不存在之情況下之Cot活性，Cot活性直接或間接回應本文中所描述之化合物的存在而降低。在一些實施例中，可在同一個體中在在治療之前或在未接受治療之其他個體中比較Cot活性之抑制。 本文中所描述之方法可應用於活體內或離體細胞群體。「活體內」意謂在活的個體內，如在動物或人類內。在此情況下，可在個體中在治療學上使用本文中所描述之方法。「離體」意謂在活的個體外部。離體細胞群體之實例包括活體外細胞培養物及生物樣品，包括自個體獲得之體液或組織樣品。此類樣品可藉由此項技術中熟知之方法獲得。例示性生物體液樣品包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。例示性組織樣品包括腫瘤及其生檢。在此情形下，本文中所描述之化合物及組合物可用於多種目的，包括治療性及實驗目的。舉例而言，可離體使用本文中所描述之化合物及組合物以確定對所給出之適應症、細胞類型、個體及其他參數而投與Cot抑制劑的最佳時程及/或劑量。自此類用法搜集之資訊可用於實驗目的或臨床中用以設定活體內治療方案。本文中所描述之化合物及組合物可能適合之其他離體用途描述於下文中或將對熟習此項技術者變得顯而易見。所選化合物可進一步經表徵以檢查在人類或非人類個體中之安全性或耐受劑量。此類特性可使用熟習此項技術者通常已知之方法檢查。 本文中所揭示之化合物適用於治療由Cot介導之疾病或病況。由Cot介導之疾病或病況的非限制性實例包括(但不限於)癌症、糖尿病及發炎疾病，諸如類風濕性關節炎(RA)、多發性硬化症(MS)、發炎腸病(IBD)、敗血症、牛皮癬、調節異常之TNF表現及移植排斥。 在其他實施例中，提供用於減輕由Cot介導之疾病或病症之症狀的方法。在一些實施例中，方法包括識別具有由Cot介導之疾病或病症之症狀的哺乳動物，及向該哺乳動物提供有效改善症狀(亦即，減輕該症狀之嚴重程度)之量的如本文中所描述之化合物。 在一些實施例中，由Cot介導之疾病或病況為實體腫瘤。在特定實施例中，該實體腫瘤來自胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑素瘤、神經內分泌癌、CNS癌症、腦瘤(例如神經膠質瘤、退行性少突神經膠質瘤、成人多形性膠質母細胞瘤及成人退行性星形細胞瘤)、骨癌或軟組織肉瘤。在一些實施例中，實體腫瘤來自非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、CNS癌症、黑素瘤、卵巢癌、腎癌、前列腺癌或乳癌。 在一些實施例中，由Cot介導之疾病或病況為糖尿病，其包括由胰島素產生及葡萄糖耐受性異常表徵之任何代謝病症。在一些實施例中，糖尿病包括1型及2型糖尿病、妊娠期糖尿病、前驅糖尿病、抗胰島素症、代謝症候群、空腹血糖異常及葡萄糖耐受性異常。1型糖尿病亦稱為胰島素依賴性糖尿病(IDDM)。2型亦稱為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)。 在一些實施例中，由Cot介導之疾病或病況為發炎性疾病或LPS誘導之內毒素休克。在一些實施例中，該疾病為自體免疫疾病。在特定實施例中，自體免疫疾病為全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、重症肌無力、類風濕性關節炎(RA)、急性散播性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化症(MS)、發炎性腸病(IBD)、敗血症、牛皮癬、休格連氏症候群(Sjoegren's syndrome)、牛皮癬、自體免疫溶血性貧血、哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。在其他實施例中，該疾病為炎症。在其他實施例中，該疾病為過度或破壞性免疫反應，諸如哮喘、類風濕性關節炎、多發性硬化症、慢性阻塞性肺病(COPD)及狼瘡。 在一些實施例中，由Cot介導之疾病或病況為發炎性腸病(IBD)。如本文中所用之術語「發炎性腸病」或「IBD」為描述胃腸道之發炎性病症的集合術語，其最常見形式為潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease)。可用本發明揭示之化合物、組合物及方法治療的IBD之其他形式包括改道性結腸炎、缺血性結腸炎、感染性結腸炎、化學性結腸炎、顯微性結腸炎(包括膠原性結腸炎及淋巴細胞性結腸炎)、非典型性結腸炎、偽膜性結腸炎、爆發性結腸炎、自閉性小腸結腸炎、不確定性結腸炎、貝賽特氏病(Behçet's disease)、胃十二指腸CD、空腸迴腸炎、迴腸炎、迴腸結腸炎、克羅恩氏(肉芽腫性)結腸炎、腸激躁症候群、黏膜炎、放射誘發腸炎、短腸症候群、乳糜瀉、胃潰瘍、憩室炎、結腸袋炎、直腸炎及慢性腹瀉。 治療或預防IBD亦包括改善或減少IBD之一或多種症狀。如本文中所使用，術語「IBD之症狀」係指所偵測到之症狀，諸如腹痛、腹瀉、直腸出血、體重減輕、發熱、食慾不振，及其他更嚴重併發症，諸如脫水、貧血及營養不良。對多種此類症狀(例如體重減輕、發熱、貧血等)進行定量分析。一些症狀容易由血液測試(例如貧血)或偵測到血液存在之測試(例如直腸出血)來確定。術語「其中該等症狀減少」係指可偵測症狀之定性或定量減少，包括(但不限於)對疾病恢復速率(例如體重增加速率)之可偵測影響。通常藉助於黏膜之內窺鏡觀察及內窺鏡生檢樣品之病理性檢查來確定診斷。 IBD之病程變化，且常常與疾病緩解及疾病惡化之間歇性週期相關聯。已描述用於表徵IBD之疾病活性及嚴重程度以及患有IBD之個體對治療之反應的各種方法。根據本發明方法之治療一般可適用於患有具有任何疾病活性水準或程度之IBD的個體。 在一些實施例中，藉由投與本文中所描述之組合物之化合物治療的疾病或病況包括急性痛風及僵直性脊椎炎、過敏性病症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、肌肉萎縮性側索硬化及多發性硬化症、動脈粥樣硬化、細菌感染、骨癌疼痛及歸因於子宮內膜異位之疼痛、耐BRAF性黑色素瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤、灼傷、滑囊炎、肛門區癌、內分泌系統癌、腎臟或尿管癌(例如腎細胞癌、腎盂癌)、陰莖癌、小腸癌、甲狀腺癌、尿道癌、血癌(諸如急性骨髓性白血病)、舌癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、輸卵管癌、腎盂癌、陰道癌或外陰癌、慢性骨髓性白血病、慢性或急性白血病、慢性疼痛、典型巴特症候群(classic Bartter syndrome)、感冒、結膜炎、冠心病、皮膚或眼內黑色素瘤、皮炎、痛經、濕疹、子宮內膜異位、家族性腺瘤性息肉病、肌肉纖維疼痛、真菌感染、痛風、婦科腫瘤、子宮肉瘤、輸卵管癌、頭痛、嗜血性關節病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、AIDS、帶狀疱疹、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、亨廷頓氏症(Huntington's)、前列腺素E過多症候群、流感、虹膜炎、幼年期關節炎、幼年期發作型類風濕性關節炎、幼年期類風濕性關節炎、下背及頸部疼痛、淋巴球淋巴瘤、肌筋膜病症、肌炎、神經痛、神經退化性病症(諸如阿茲海默氏病)、神經發炎性病症、神經痛、外陰癌、帕金森氏病、兒童惡性疾病、肺纖維化、直腸癌、鼻炎、類肉瘤病、軟組織肉瘤、鞏膜炎、皮膚癌、兒童實體腫瘤、脊椎軸腫瘤、扭傷及拉傷、胃癌、中風、亞急性及慢性肌肉骨骼痛症候群(諸如滑囊炎)、手術或牙科手術、與流感或其他病毒感染相關聯之症狀、關節膜炎、牙痛、潰瘍、子宮癌、子宮肉瘤、葡萄膜炎、脈管炎、病毒感染、病毒感染(例如流感)及傷口癒合。 適用於評估患有潰瘍性結腸炎之個體之疾病活性的準則可在例如Truelove等人(1955) Br Med J 2:1041-1048中發現。使用此等準則，疾病活性可在患有IBD的個體中表徵為輕度疾病活性或嚴重疾病活性。不滿足嚴重疾病活性之所有準則且超過輕度疾病活性準則的個體經分類為具有中度疾病活性。 本發明揭示之治療方法亦可應用於疾病過程中之任何時間點。在某些實施例中，該等方法在緩解(亦即非活動性疾病)時間段期間應用於患有IBD之個體。在此類實施例中，本發明方法藉由延長緩解時間段(例如，延長非活動性疾病之週期)或藉由預防、減少或延遲活動性疾病發作來提供益處。在其他實施例中，方法可在活動性疾病週期期間應用於患有IBD之個體。此類方法藉由減少活動性疾病之週期之持續時間、減少或改善IBD之一或多種症狀或治療IBD來提供益處。 用於在臨床實踐中測定IBD之治療功效的措施已經描述，且包括例如以下各者：症狀控制；瘺閉合術；所需皮質類固醇療法程度；及生活品質改良。健康相關生活品質(HRQL)可使用發炎性腸病問卷(IBDQ)來評估，該IBDQ在臨床實踐中廣泛地使用以評估患有IBD之個體的生活品質(參見Guyatt等人(1989) Gastroenterology 96:804-810)。前述反應準則中任一者之改良具體由本發明之方法提供。
組合療法
在一個實施例中，本文中所揭示之化合物可與一或多種正用於及/或研發用於治療發炎性病症(例如IBD)的其他治療劑組合使用。該一或多種其他治療劑可為α4β7抑制劑、類固醇、MMP-9抗體、S1P1促效劑、TNF生物製劑或其任何組合。 在一些實施例中，一或多種其他治療劑可為α4β7整合素抑制劑，或抑制α4β7整合素之表現及/或活性的試劑。抑制劑可為小分子或生物製劑。舉例而言，α4β7整合素抑制劑可為那他珠單抗(natalizumab)或維多珠單抗(vedolizumab)。 在一些實施例中，一或多種其他治療劑可為類固醇，包括(但不限於)皮質類固醇。皮質類固醇可藉由各種途徑投與，包括靜脈內(亦即，甲基潑尼龍(methylprednisolone)、氫化可體松(hydrocortisone))、經口(亦即，潑尼松(prednisone)、潑尼龍(prednisolone)、布地奈德(budesonide)、地塞米松(dexamethasone))或局部(亦即，灌腸、栓劑或泡沫製劑)投與。 在一些實施例中，一或多種其他治療劑可為MMP9抑制劑，或抑制MMP9之表現及/或活性的試劑。MMP9之代表性蛋白質序列為GenBank寄存編號NP_004985。抑制劑可為小分子或生物製劑。舉例而言，Gu等人，
The Journal of Neuroscience
, 25(27): 6401-6408 (2005)揭示特異性MMP9抑制劑SB-3CT (CAS 292605-14-2)。此外，亦已證實siRNA、反義RNA及抗體抑制MMP9之表現或活性，且其處於本發明之範疇內。在一個實施例中，MMP9抑制劑為單株抗MMP9抗體。在一些實施例中，一或多種其他治療劑包括MMP9抑制劑及諸如吉西他濱(gemcitabine)之核苷類似物。 在一些實施例中，一或多種其他治療劑可為神經鞘胺醇1-磷酸酯受體(S1P1)抑制劑，或抑制S1P1之表現及/或活性的試劑。抑制劑可為小分子或生物製劑。舉例而言，S1P1抑制劑可為RPC1063。 在一些實施例中，一或多種其他治療劑可為TNF抑制劑，或抑制TNF之表現及/或活性的試劑。抑制劑可為小分子或生物製劑。舉例而言，TNF抑制劑可為戈利木單抗(golimumab)。 在一些實施例中，一或多種其他治療劑正用於及/或研發用於治療潰瘍性結腸炎(UC)及/或克羅恩氏病(CD)。該試劑可為生物製劑或小分子。在一些實施例中，試劑為S1P1、IL-6、CX3CL1、DHODH、α4、β7、JAK、TNF、CB、IL-12/IL-23、CCL20、TLR9、MAdCAM、CCR9、CXCL10、Smad7、PDE4、MC、VLA-1、GC、GATA-3、伊紅趨素(Eotaxin)、FFA2、LIGHT、FMS、MMP9、CD40、類固醇、5-ASA、Immunomod、STAT3及/或EP4之調節劑(例如促效劑或拮抗劑)。 正用於及/或研發用於治療潰瘍性結腸炎(UC)之試劑的非限制性實例包括GSK3050002 (CCL20調節劑，由GSK生產)、GS-5745 (MMP9調節劑，由Gilead生產)、AVX-470 (TNF調節劑，由Avaxia生產)、柏替木單抗(Bertilimumab) (伊紅趨素，由Immune Pharma生產)、辛普尼(Simponi) (TNF調節劑，由Johnson & Johnson and Merck生產)、RX-10001 (由Resolvyx生產)、IBD-98 (5-ASA調節劑，由Holy Stone生產)、SP-333 (GC調節劑，由Synergy生產)、KAG-308 (EP4調節劑，由Kaken生產)、SB012 (GATA-3調節劑，由Sterna生產)、AJM300 (α4調節劑，由Ajinomoto生產)、BL-7040 (TLR9調節劑，由BiolineRx生產)、TAK-114 (SAT3調節劑，由Takeda生產)、賽可(CyCol) (由Sigmoid生產)、GWP-42003 (CB調節劑，由GW Pharma生產)、ASP3291 (MC調節劑，由Drais生產)、GLPG0974 (FFA2調節劑，由Galapagos生產)、奧紮尼莫(Ozanimod) (S1P1調節劑，由Receptos生產)、ASP015K (JAK調節劑，由Astellas生產)、阿普司特(Apremilast) (PDE4調節劑，由Celgene生產)、佐那沙(Zoenasa) (由Altheus生產)、卡帕洛克(Kappaproct) (TLR9調節劑，由InDex生產)、磷脂醯膽鹼(由Dr Falk/Lipid Tx生產)、托法替尼(Tofacitinib) (JAk調節劑，由Pfizer生產)、闊曼(Cortment) (類固醇調節劑，由Ferring生產)、布地奈德(Uceris) (Steroid調節劑，由Salix生產)及5-ASA調節劑，諸如得茲可(Delzicol) (由Actavis生產)、佳那沙(Canasa) (由Aptalis生產)、亞沙可(Asacol) (由Actavis生產)、潘太沙(Pentasa) (由Shire/Ferring生產)、美沙拉嗪(Lialda) (由Shire生產)、美紮凡(Mezavant) (由Shire生產)、艾立索(Apriso) (由Salix生產)、巴柳氮鈉(Colazal) (由Salix生產)、吉艾佐(Giazo) (由Salix生產)及莎爾福(Salofalk) (由Dr Falk生產)。正用於及/或研發用於治療克羅恩氏病(CD)之試劑的非限制性實例包括FFP102 (CD40調節劑，由Fast Forward生產)、E6011 (CX3CL1調節劑，由Eisai生產)、PF-06480605 (由Pfizer生產)、QBECO SSI (Immunomod調節劑，由Qu Biologics生產)、PDA-001 (由Celgene生產)、BI 655066 (IL-12/IL-23調節劑，由Boehringer生產)、TNFα人體細胞因子(TNFα kinoid) (TNF調節劑，由Neovacs生產)、AMG 139/MEDI-2070 (IL-12/IL-23調節劑，由AstraZeneca生產)、PF-04236921 (IL-6調節劑，由Pfizer生產)、泰薩布里(Tysabri) (β7調節劑，由Biogen Idec在美國銷售)、辛脂(Cimzia) (由UCB在美國銷售)、JNJ-40346527 (FMS調節劑，由J&J生產)、SGX-203 (類固醇調節劑，由Solgenix生產)、賽克龍(CyCron) (由Sigmoid生產)、CCX507 (CCR9調節劑，由ChemoCentryx生產)、MT1303 (S1P1調節劑，由Mitsubishi生產)、6-MP (由Teva生產)、ABT-494 (JAk調節劑，由Abbvie生產)、Tofacitinib (JAk調節劑，由Pfizer生產)、GLPG0634 (JAk調節劑，由Galapagos生產)、TRK-170 (β7調節劑，由Toray生產)、莫格森(Mongersen) (Smad7調節劑，由Celgene生產)、RHB-104 (由Redhill生產)、Rifaxmin EIR (由Salix生產)、布得諾福(Budenofalk) (由Dr Falk生產)及因托闊(Entocort) (由AstraZeneca生產)。 正用於及/或研發用於治療潰瘍性結腸炎(UC)及克羅恩氏病(CD)之試劑的非限制性實例包括PF-06410293 (由Pfizer生產)、SAN-300 (VLA-1調節劑，由Salix生產)、SAR252067 (LIGHT調節劑，由Sanofi生產)、PF-00547659 (MAdCAM調節劑，由Pfizer生產)、艾德魯單抗(Eldelumab) (Smad7調節劑，由BMS生產)、AMG 181/ MEDI-7183 (β7調節劑，由Amgen/AstraZeneca生產)、艾托珠單抗(Etrolizumab) (β7調節劑，由Roche生產)、優特克單抗(Ustekinumab) (IL-12/IL-23調節劑，由J&J生產)、雷米卡德(Remicade) (TNF調節劑，由J&J and Merck生產)、因提維奧(Entyvio) (β7調節劑，由Takeda生產)、修美樂(Humira) (TNF調節劑，由Abbvie生產)、英利昔單抗(Infliximab) (由Celtrion生產)、PF-06651600 (由Pfizer生產)、GSK2982772 (由GSK生產)、GLPG1205 (FFA2調節劑，由Galapagos生產)、AG014 (由Intrexon生產)及維多伏迪(Vidofludimus) (DHODH調節劑，由4SC生產)。 在一些實施例中，一或多種其他治療劑可為JAK抑制劑，尤其JAK-1選擇性抑制劑。抑制劑可為小分子或生物製劑。舉例而言，JAK抑制劑可為菲戈替尼(Filgotinib)、GLPG0634 (JAK調節劑，由Galápagos生產)。
套組
本文亦提供套組，其包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物，及適合之包裝。在一個實施例中，套組進一步包括使用說明書。在一個態樣中，套組包括式I (或本文中所描述之任何其他式)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物，及在治療本文中所描述之適應症(包括疾病或病況)中使用該等化合物之標籤及/或說明書。 本文亦提供製品，其包括處於適合之容器中的本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物。該容器可為小瓶、廣口瓶、安瓿、預裝載注射器及靜脈內袋。
醫藥組合物及投與模式
本文中所提供之化合物通常以醫藥組合物形式投與。因此，本文亦提供醫藥組合物，其含有本文中所描述之化合物中之一或多者或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物及一或多種選自載劑、佐劑及賦形劑的醫藥學上可接受之媒劑。適合之醫藥學上可接受之媒劑可包括例如惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、穿透增強劑、增溶劑及佐劑。此類組合物以醫藥技術中熟知之方式製備。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 第17版 (1985)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 第3版 (G.S. Banker及C.T. Rhodes編)。 醫藥組合物可以單一劑量或多劑量形式投與。醫藥組合物可藉由各種方法投與，包括例如經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑。在某些實施例中，醫藥組合物可藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部或以吸入劑形式投與。 一種投與模式為非經腸，例如藉由注射。本文中所描述之醫藥組合物可併入用於藉由注射投與之形式包括例如水性或油性懸浮液或乳液，其含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏劑、甘露糖醇、右旋糖或無菌水溶液及類似醫藥媒劑。 經口投與可為用於投與本文中所描述之化合物之另一途徑。可經由例如膠囊或包覆腸溶包衣錠劑投與。在製造包括至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物的醫藥組合物中，活性成分通常由賦形劑稀釋及/或密封於可呈膠囊、藥囊、紙張或其他容器形式之此類載劑內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可以呈固體、半固體或液體材料形式，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌封裝粉末。 適合賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；以及調味劑。 可藉由採用此項技術中已知之程序來調配包括至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物的組合物以便在向個體投與之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。用於經口投與之控制釋放藥物傳遞系統包括含有經聚合物塗佈之儲集囊或藥物-聚合物基質調配物之滲透泵系統及溶解系統。控制釋放系統之實例在美國專利第3,845,770號、第4,326,525號、第4,902,514號及第5,616,345號中給出。另一種用於本文中所揭示之方法中的調配物採用經皮傳遞裝置(「貼片」)。此類經皮貼片可用於以控制量提供本文中所描述之化合物的連續或非連續輸注。用於傳遞醫藥試劑之經皮貼片之構造及用法為此項技術中所熟知。參見例如美國專利第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號。此類貼片可經構造以用於連續、脈衝式或按需求傳遞醫藥試劑。 為製備固體組合物(諸如錠劑)，可將主活性成分與醫藥賦形劑混合以形成固體預調配組合物，該固體預調配組合物含有本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物的均一混合物。當將此等預調配組合物稱為均一組合物時，活性成分可均勻分散在整個組合物中，以使得組合物可容易地再分成同等有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。 本文中所描述之化合物之錠劑或丸劑可經塗佈或以其他方式混配以提供得到長作用時間或免受胃之酸性條件之優勢的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包括內部劑量及外部劑量組分，後者呈前者上之包膜形式。兩個組分可由腸衣層隔開，該腸衣層用以阻止在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放。各種材料可用於該等腸溶性層或包衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。 用於吸入或吹入之組合物可包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及散劑。液體或固體組合物可含有如本文中所描述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，為局部或全身性作用，藉由經口或經鼻呼吸道途徑投與組合物。在其他實施例中，醫藥學上可接受之溶劑中之組合物可藉由使用惰性氣體進行霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入，或霧化裝置可連接至面罩托或間歇性正壓呼吸機。可以適當方式自傳遞調配物之裝置(較佳經口或經鼻)投與溶液、懸浮液或粉末組合物。
給藥
本申請案之化合物用於任何特定個體的具體劑量水準將視多種因素而定，包括所採用特定化合物之活性、經受治療之個體的年齡、體重、總體健康狀況、性別、膳食、投與時間、投與途徑及排泄速率、藥物組合及特定疾病之嚴重程度。舉例而言，劑量可表示為每公斤個體體重的本文中所描述之化合物之毫克數(mg/kg)。介於約0.1與150 mg/kg之間的劑量可為恰當的。在一些實施例中，約0.1與100 mg/kg可為恰當的。在其他實施例中，介於0.5與60 mg/kg之間的劑量可為恰當的。當在大小廣泛不同的個體之間調整劑量時，諸如當在孩子及成人中使用藥物時或當將諸如犬之非人類個體中之有效劑量轉換成適用於人類個體之劑量時所發生，根據個體之體重標準化為特別適用的。 日劑量亦可描述為每劑量或每天投與之本文中所描述之化合物之總量。式I化合物之日劑量可在約1 mg與4,000 mg之間，在每天約2,000至4,000 mg之間，在每天約1至2,000 mg之間，在每天約1至1,000 mg之間，在每天約10至500 mg之間，在每天約20至500 mg之間，在每天約50至300 mg之間，在每天約75至200 mg之間或在每天約15至150 mg之間。 當經口投與時，人類個體之每日總劑量可在1 mg與1,000 mg之間，在每天約1,000至2,000 mg之間，在每天約10至500 mg之間，在每天約50至300 mg之間，在每天約75至200 mg之間或在每天約100至150 mg之間。 本申請案之化合物或其組合物可使用上文所描述之任何適合模式每天投與一次、兩次、三次或四次。另外，用化合物投與或治療可持續多天；例如，對一個治療週期，治療通常將持續至少7天、14天或28天。治療週期在癌症化學療法中為熟知的，且常常與介於週期之間之約1至28天、通常約7天或約14天之休息期交替。在其他實施例中，治療週期亦可為連續的。 在特定實施例中，該方法包含向個體投與約1至800 mg本文中所描述之化合物的初始日劑量，及以增量地增加劑量直至達成臨床功效為止。可使用約5、10、25、50或100 mg之增量來增加劑量。劑量可每天、每隔一天、每週兩次或每週一次地增加。
式 I 化合物之合成
化合物可使用本文中所揭示之方法及其常規修改(根據本文之揭示內容將顯而易見)及此項技術中熟知之方法來製備。除本文中之教示內容之外，亦可使用習知且熟知之合成方法。本文中所描述之典型化合物之合成可如以下實例中所描述來實現。若可用，則試劑可購自例如Sigma Aldrich或其他化學供應商。
一般合成
本文中所描述之化合物之典型實施例可使用下文中所描述之一般反應流程來合成。鑒於本文中之描述將顯而易見，可藉由用具有類似結構之其他物質取代起始物質來改變一般流程，從而產生相應不同的產物。隨後為合成之描述，用於提供可如何改變起始物質來提供對應產物之數個實例。鑒於已定義取代基之所需產物，必要起始物質通常可藉由檢查來測定。起始物質通常自商業來源獲得或使用公開方法合成。為合成作為本發明中所描述之實施例之化合物，待合成之化合物之結構之檢查將提供各取代基之鑑別。鑒於本文中之實例，最終產物之鑑別一般將使得必要起始物質之鑑別藉由簡單檢查方法而變得顯而易見。大體而言，本文中所描述之化合物在室溫及壓力下通常為穩定且可分離的。
合成反應參數
本發明之化合物可使用例如以下一般方法及程序由可容易獲得之起始物質製備。應瞭解，當給定典型或較佳製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比率、溶劑、壓力等)時，除非另有說明，否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而變化，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序確定。 此外，如熟習此項技術者將顯而易見，習知保護基可能係必要的，以防止某些官能基經歷非所需反應。用於各種官能基之適合保護基以及用於保護特定官能基及使特定官能基去保護之適合條件在此項技術中已熟知。舉例而言，諸多保護基描述於T. W. Greene及G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley, New York及其所引用之文獻中。 此外，本發明之化合物可含有一或多個對掌性中心。因此，若須要，則此類化合物可製備或分離為純立體異構體，亦即，製備或分離為個別對映異構體或非對映異構體，或製備或分離為立體異構體增濃混合物。除非另有指示，否則所有該等立體異構體(及增濃混合物)均包括於本發明之範疇內。純立體異構體(或增濃混合物)可使用例如此項技術中熟知之光學活性起始物質或立體選擇性試劑來製備。或者，此類化合物之外消旋混合物可使用例如對掌性管柱層析、對掌性解析劑及其類似物來分離。 用於以下反應之起始物質為一般已知之化合物或可藉由已知程序或其明顯修改來製備。舉例而言，許多起始物質可購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance, California, USA)、Emka-Chemce或Sigma (St. Louis, Missouri, USA)。其他起始物質可藉由描述於標準參考文本中之程序或其明顯修改來製備，該等標準參考文本諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1-15卷(John Wiley, and Sons, 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)、organic Reactions，第1-40卷(John Wiley, and Sons, 1991)、March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 第5版, 2001)，及Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。 術語「溶劑」一般係指在與其結合描述之反應條件下為惰性的溶劑(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride/dichloromethane)、乙醚、甲醇及其類似物)。除非有相反規定，否則溶劑為惰性有機溶劑，且反應可在惰性氣體(較佳地，氬氣或氮氣)下進行。 術語「補足量(q.s.)」意謂添加足以達成所述功能(例如，使溶液達到所要體積(亦即，100%))的量。 式I化合物可藉由首先提供經取代之喹唑啉芯及視情況進一步按需要修飾該芯從而得到本文中所揭示之取代基來製備。
流程 1
展示製備喹唑啉芯以提供式
1-c
化合物，其中m、R
1
、R
2
及R
5
如本文中所定義，或為可使用標準反應條件轉化成其之官能基。
流程 1 在
流程 1
中，使
1-a
與適合之胺在標準親核芳族取代條件下，在鹼(例如NEt
3
等)存在下且在高溫(例如150℃)下反應以獲得
1-b
。其中R
5
為氰基之式I化合物藉由在催化劑(例如鈀、鎳、銅等)存在下採用適合的氰化試劑(例如CuCN、Zn(CN)
2
等)而提供。使用適合的還原劑還原化合物
1 -b
上之硝基部分提供化合物
1 -c
(例如Fe、SnCl
2
等)。
1-c
之合成亦可使用適合的溶劑(亦即乙醇)自
1-a
以一鍋法進行。用於本文提供之方法中之各種式
1 -a
化合物可購自商業來源或藉由已知方法合成。
流程 2
展示化合物
2-d
及
2- e
之合成，其中R
4
如本文中所定義。
流程 2 在
流程 2
中，藉由用含氘化物之還原劑(例如，NaBD
4
)還原經適宜取代之醛
2-a
，接著在標準氧化條件(例如MnO
2
、Fe
2
O
3
、NiO、CuO、ZnO、ZrO
2
、La
2
O
3
、Sm
2
O
3
、Eu
2
O
3
、Yb
2
O
3
等)下將
2-b
氧化成對應的醛
2-c
來提供經氘化
2-c
。分兩步藉由使
2-c
與乙炔基格林納(Grignard)反應，接著在鹼(例如，吡啶、TEA等)之存在下用乙酸酐醯化所得醇而獲得
2-d
。在類似的兩步製程中，藉由使經適宜取代之醛
2-a
與乙炔基格林納反應，接著用乙酸酐醯化所得醇來提供
2-e
。
流程 3
展示受適宜保護之式
3- b 之
疊氮化合物的合成，其中Lg為離去基且Z
3
如本文中所定義。
流程 3 在
流程 3
中，用重氮轉移劑(例如，咪唑-1-磺醯基疊氮化物鹽酸鹽)處理經適宜取代之胺
3-a
以得到對應的
3-b
。或者，分兩步藉由將羥基部分轉化成適合之離去基(Lg) (例如TsO-、MsO-、NsO-、TfO-等)，接著用疊氮化物進行親核置換而自醇
3-c
獲得
3-b
。
流程 4
展示式
4 -c
之中間化合物之合成，其中R
50
為烷基且Z
3
如本文中所定義。
流程 4 在
流程 4
中，藉由使用標準1,3-偶極環加成條件使
3-b
與
4-a
反應來獲得經適宜取代之三唑
4-b
。在標準羰基去保護條件(例如酸的水溶液)下將縮醛
4-b
轉化成對應的醛
4-c
。
流程 5
展示例示性式I化合物之一般合成，其中Z
3
、m、R
1
、R
2
、R
4
及R
5
如本文中所定義。
流程 5 在
流程 5
中，可經由用
2-d
(或
2-e
)對胺
1-c
進行N-烷基化，接著在標準1,3-偶極環加成條件下用疊氮化物
3-b
環化來提供式
5-c
之化合物。分離式
5-a
之異構體以得到式
5-b
之化合物可使用標準對掌性分離/解析技術(例如對掌性層析、結晶等)來進行。或者，可經由使用對掌性金屬複合物(例如，[Cu(CH
3
CN)
4
]PF
6
、CuOTf苯、Cu(OAc)
2
或Cu(I)I等與對掌性配位體一起)用
2-d
(或
2-e
)對
1-c
進行對映選擇性N-烷基化而提供式
5-b
之化合物。適合之反應條件及例示性對掌性配位體/複合物可見於文獻中(參見例如Detz等人，Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3777-3780)。在標準1,3-偶極環加成條件下使
5-c
與疊氮化物
3-b
接觸而提供
5-b
。
5-c
可在或可不在添加
3-b
之前分離。
流程 6
展示式I化合物經由亞胺形成及後續親核加成之替代性合成，其中Z
3
、m、R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及R
5
如本文中所定義。
流程 6 在
流程 6
中，使胺
1-c
與醛
6-a
在標準亞胺形成條件下反應，得到對應的亞胺
6-b
。隨後使
6-b
與格林納試劑
6-c
反應以提供式I。或者，可使
1-c
與醛
6-d
反應以得到亞胺
6-e
，隨後使其與乙炔基格林納反應以提供化合物
6-f
。接著可在標準1,3-偶極環加成條件下用
4-b
將化合物
6-f
轉化成化合物
6-g ，
如
流程 6
中所展示。此外，解析式I之異構體或化合物
6-g
可使用標準對掌性分離/解析條件(例如對掌性層析、結晶等)來進行。
流程 7
展示式I化合物之另一替代性一般合成，其中LG、m、R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及R
5
如本文中所定義。
流程 7 在
流程 7
中，使胺
1-c
與經恰當取代之
7-a
在親核取代條件下在鹼存在下反應以提供式I化合物，其中Lg為適合的離去基，諸如鹵基(例如，氟基、氯基、溴基、碘基)或活化醇(例如，AcO-、TsO-、TfO-、MsO-等)。或者，使胺
1-c
與酮
7-b
反應以提供
7-c
，隨後使其還原以提供式I化合物。解析式I之異構體可使用標準對掌性分離/解析條件(例如對掌性層析、結晶等)來進行。 實例 包括以下實例以展現本發明之特定實施例。熟習此項技術者應瞭解，以下實例中所揭示之技術表示在實踐本發明中良好運行之技術，且因此可視為構成其實踐之特定模式。然而，根據本發明，熟習此項技術者應瞭解，在不背離本發明之精神及範疇的情況下可對所揭示之特定實施例作出許多改變且仍獲得相同或相似結果。
由胺製備疊氮化物 向1
H
-咪唑-1-磺醯基疊氮化物鹽酸鹽(307 mg，1.46 mmol)、碳酸鉀(421 mg，3.05 mmol)及五水合硫酸銅(II) (15 mg，0.06 mmol)於甲醇(2.0 mL)中之懸浮液添加1-(二氟甲基)環丙-1-胺鹽酸鹽(175 mg，1.22 mmol)。在室溫下攪拌藍色混合物24小時。添加乙酸(183 mg，3.05 mmol)且因而將混合物用於點擊化學。參見E. D. Goddard等人，Org. Lett., 2007，第3797頁。
由醇製備疊氮化物 4-( 甲苯磺醯氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸苯甲酯：
將4-羥基哌啶-1-羧酸苯甲酯(17.2 g，73.1 mmol)及對甲苯磺醯氯(15.3 g，80.4 mmol)溶解於吡啶(50 mL)中，且在室溫下攪拌。在23小時之後，在減壓下移除吡啶，且將殘餘物溶解於EtOAc (300 mL)中。用水(2 × 150 mL)及飽和氯化銨(100 mL)洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下移除溶劑。對殘餘物進行急驟層析(溶離劑：乙酸乙酯/己烷)。合併含有產物之餾份，且在減壓下移除溶劑，從而提供4-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(20.5 g，72%)。
4- 疊氮基哌啶 -1- 羧酸苯甲酯：
向4-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(12.4 g，31.8 mmol)於二甲基甲醯胺(100 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(2.48 g，38.2 mmol)。將混合物在90℃下加熱30分鐘。使混合物冷卻，且用乙酸乙酯(250 mL)稀釋，並用水(2 × 15 mL)、5%氯化鋰水溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。將有機相經硫酸鈉脫水並濃縮(不至乾燥)，從而提供所要物質。假定產量為100%，且所有物質用於下一步驟中。
一般程序 1 8- 氯 -N- 新戊基 -6- 硝基喹唑啉 -4- 胺：
將含4,8-二氯-6-硝基喹唑啉(200 mg，0.82 mmol) (烯胺構築嵌段)、新戊胺(79 mg，0.90 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(127 mg，0.98 mmol)之異丙醇(7 mL)中加熱至90℃隔夜。冷卻反應物至室溫且蒸發溶劑。用於假定定量產量的下一步驟中。ES/MS (M+H
+
) 295.17。
8- 氯 -N4- 新戊基喹唑啉 -4,6- 二胺 ：
將8-氯-N-新戊基-6-硝基喹唑啉-4-胺(242 mg，0.82 mmol)、氯化鈣(137 mg，1.23 mmol)、鐵粉(137 mg，2.46 mmol)在乙醇(10 mL)/水(1 mL)中在65℃下加熱隔夜。使反應物冷卻至室溫，且經由過濾移除固體。用EtOAc洗滌固體，且用水、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。過濾且蒸發所有揮發物產生呈粗製胺形式之產物。ES/MS (M+H
+
) 265.09。
(S)-8- 氯 -N6-((2- 氯苯基 )(1- 環丙基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲基 -d)-N4- 新戊基喹唑啉 -4,6- 二胺 ：
在MeOH (3 mL)中對8-氯-N4-新戊基喹唑啉-4,6-二胺(100 mg，0.38 mmol)、CuI (7 mg，0.04 mmol)及噁唑啉配位體(20 mg，0.04 mmol)進行超音波處理約1分鐘。添加含乙酸炔酯(95 mg，0.45mmol)之MeOH (1 mL)及二異丙基乙胺(81 mg，0.62 mmol)且攪拌反應物隔夜。添加疊氮環丙烷(19 mg，0.23 mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。反應混合物經矽藻土過濾且在真空中移除溶劑。經由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)純化粗物質以得到呈三氟乙酸鹽(19 mg，0.03 mmol)形式之產物。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 9.39 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (d,
J
= 2.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 3.96 (td,
J
= 7.3, 3.7 Hz, 1H), 3.64 (dd,
J
= 13.0, 6.6 Hz, 1H), 3.51 (dd,
J
= 12.9, 6.0 Hz, 1H), 1.19 - 1.04 (m, 4H), 0.92 (s, 9H)。ES/MS (M+H
+
) 497.33。 或者，如在實例程序8及程序9中，可分離初始
N-
烷基化步驟之產物且在單獨反應中使其經受[3+2]環加成反應。
一般程序 2 (S)-N4-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-N6-((4- 氯苯基 )(1-( 哌啶 -4- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲基 ) 喹唑啉 -4,6- 二胺 ：
向含(S)-4-(4-(((4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹唑啉-6-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(由一般程序1製得；310 mg，0.47 mmol)之二氯甲烷(5 mL)緩慢添加三氟乙酸(1.06 g，9.34 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6小時。蒸發溶劑且用飽和碳酸氫鈉淬滅殘餘物。經由矽藻土墊過濾所得乳液。分離濾液層且用二氯甲烷萃取水層(×2)。用鹽水洗滌合併之有機物且乾燥(Na
2
SO
4
)。過濾及蒸發揮發物產生粗物質，其藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 8.71 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (dd,
J
= 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 3H), 7.59 - 7.50 (m, 5H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 6.16 (d,
J
= 8.7 Hz, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 3.42 (d,
J
= 13.4 Hz, 2H), 3.10 (t,
J
= 11.6 Hz, 2H), 2.27 (d,
J
= 13.2 Hz, 2H), 2.12 (d,
J
= 12.5 Hz, 2H)。ES/MS (M+H
+
) 563.14。
一般程序 3 ： (S)-N4-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-N6-((4- 氯苯基 )(1-(1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 哌啶 -4- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲基 ) 喹唑啉 -4,6- 二胺 ：
向含(S)-N4-(3-氯-4-氟苯基)-N6-((4-氯苯基)(1-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)喹唑啉-4,6-二胺(75 mg，0.13 mmol)之二氯乙烷(1 mL)添加氧雜環丁-3-酮(18 mg，0.25 mmol)及乙酸(41 mg，0.68 mmol)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(42 mg，0.20 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌兩天，用水淬滅且萃取至EtOAc中(×2)。將經合併之有機物用水、鹽水洗滌，經乾燥(Na
2
SO
4
)且經濃縮，得到藉由矽石層析(3% NH
4
OH/MeOH及EtOAc)純化的粗產物。將產物放入乙腈/水(1 mL/1 mL)中，且在凍乾器上冷凍及乾燥，得到呈乳白固體之標題化合物。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 9.35 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (dd,
J
= 6.9, 2.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (ddd,
J
= 9.1, 4.3, 2.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 4H), 7.48 - 7.38 (m, 5H), 7.33 (d,
J
= 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d,
J
= 8.9 Hz, 1H), 6.17 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 4.54 (t,
J
= 6.5 Hz, 3H), 4.42 (t,
J
= 6.1 Hz, 2H), 1.99 (m, 8H)。ES/MS (M+H
+
) 619.16。
一般程序 4 (S)-N6-((1- 環丙基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(4- 氟苯基 ) 甲基 -d)-N6- 乙基 -N4- 新戊基喹唑啉 -4,6- 二胺 ：
向(S)-N6-((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基-d)-N4-新戊基喹唑啉-4,6-二胺(由一般程序1製得；90 mg，0.20 mmol)添加乙醛(44 mg，1.01 mmol)、乙酸(24 mg，0.40 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(85 mg，0.40 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌隔夜。隨後將其在矽藻土上過濾且用EtOAc洗滌。濃縮濾液且藉由矽膠層析(MeOH/EtOAc/己烷)純化。濃縮所需餾份以得到呈黃色固體之標題化合物。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 8.10 (s, 1H), 7.75 (t,
J
= 6.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 3H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.16 (t,
J
= 8.9 Hz, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 4H), 1.18 - 1.05 (m, 4H), 0.91 (s, 9H), 0.83 (t,
J
= 6.9 Hz, 3H)。ES/MS (M+H
+
) 475.25。
一般程序 5 8- 溴基 -N- 新戊基 -6- 硝基喹唑啉 -4- 胺：
向含8-溴基-6-硝基喹唑啉-4-醇(250 mg，0.93 mmol)之二氯甲烷(5 mL)逐滴添加DMF (0.5 mL)，接著添加乙二醯氯(141 mg，1.11 mmol)。在氣體析出停止後，將反應混合物封端且加熱至55℃。4小時後，冷卻反應混合物且添加新戊胺(可見發煙)。將反應物再次加熱至55℃隔夜。將混合物冷卻至室溫，用水淬滅且添加EtOAc及飽和碳酸氫鈉。有機層用水洗滌，經乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾且濃縮，得到標題化合物。ES/MS (M+H
+
) 339.22。
(S)-8- 溴基 -N6-((1- 環丙基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(4- 氟苯基 ) 甲基 -d)-N4- 新戊基喹唑啉 -4,6- 二胺 ：
自8-溴基-N-新戊基-6-硝基喹唑啉-4-胺開始藉由一般程序1製得。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 8.45 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 9.3, 5.4, 2.0 Hz, 3H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.9, 2.0 Hz, 2H), 3.96 (td, J = 5.5, 4.8, 2.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.40 (d, J = 25.3 Hz, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 4H), 0.92 (d, J = 1.9 Hz, 9H)。ES/MS (M+H
+
) 525.14。
一般程序 6 (S)-6-(((1- 環丙基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(4- 氟苯基 ) 甲基 -d) 胺基 )-4-( 新戊基胺基 ) 喹唑啉 -8- 甲腈 ：
向 含(S)-8-溴基-N6-((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-氟苯基)甲基-d)-N4-新戊基喹唑啉-4,6-二胺(33 mg, 0.06 mmol)之NMP (0.6 mL)添加氰化鋅(18 mg，0.16 mmol)，且將混合物脫氣及在100℃下加熱隔夜。用水淬滅反應物且萃取至EtOAc中(×2)。將經合併之有機物用水、鹽水洗滌，經乾燥(Na
2
SO
4
)且經濃縮。藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)純化粗物質以得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 3.94 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 1.17 - 1.05 (m, 4H), 0.91 (d, J = 1.9 Hz, 9H)。ES/MS (M+H
+
) 472.30。
用於氰化之替代性程序 (S)-6-(((1-(1-( 二氟甲基 ) 環丙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4-( 新戊基胺基 ) 喹唑啉 -8- 甲腈 ：
向含(S)-8-溴基-N6-((1-(1-(二氟甲基)環丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-N4-新戊基喹唑啉-4,6-二胺(42 mg，0.07 mmol)之DMF (1.5 mL)添加氰化銅(32 mg，0.36 mmol)，且在200℃下在微波中加熱混合物15分鐘。冷卻至室溫後，用水淬滅反應物且萃取至EtOAc中(×2)。將經合併之有機物用水、鹽水洗滌，經乾燥(Na
2
SO
4
)且經濃縮。藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)純化粗物質以得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.27 - 5.93 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.50 (s, 4H), 0.87 (t, J = 3.7 Hz, 9H)。ES/MS (M+H
+
) 536.30。 一般程序7
將8-氯-N4-(3-氯-4-氟苯基)喹唑啉-4,6-二胺(130 mg，0.4 mmol)、4-(4-甲醯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(126.5 mg，0.4 mmol)及pTSA於甲苯中之懸浮液在回流下加熱，伴隨移除共沸水。4小時後，在減壓下移除溶劑。將固體溶解於MeTHF中且添加苯基溴化鎂。60分鐘後，用飽和NH4Cl (30 mL)淬滅反應物。分離各層且用EtOAc萃取水相。經合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且經濃縮。對殘餘物進行急驟層析(EtOAc/己烷)。合併含有產物之餾份，且移除溶劑以得到產物II-1。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 9.84 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.52 - 7.22 (m, 13H), 6.14 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.86 (m, 2H)。 在氫氛圍下在EtOH中攪拌4-(4-(((8-氯-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹唑啉-6-基)胺基)(苯基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(32 mg, 0.046 mmol)及Pd-C。4.5小時後，過濾反應混合物且在真空中移除揮發物，且經由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1%TFA)純化粗產物。將產物分離為TFA鹽。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 9.73 (s, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.44 (m, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.52 - 7.22 (m, 9H), 6.17 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.10 (m, 2H)。 實例程序8：
向(R)-8-氯-N6-(1-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-N4-新戊基喹唑啉-4,6-二胺(53 mg，0.13 mmol)於THF中之溶液中添加含雙環[1.1.1]戊基-1-疊氮化物溶液之MeOH、銅(41 mg)及硫酸銅水溶液(0.1 mL)，且在室溫下攪拌懸浮液。1小時後，將反應混合物過濾且用EtOAc稀釋，用碳酸氫鈉飽和水溶液、鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。過濾及蒸發揮發物得到反應粗產物。對該物質進行RP層析(水/MeCN *0.1% TFA)。將含有產物之餾份合併及凍乾得到產物I-26。
1
H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ8.47 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 0.96 (s, 9H)。 實例程序9：
向(R)-5-(1-((8-氯-4-(新戊基胺基)喹唑啉-6-基)胺基)丙-2-炔-1-基)-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(68 mg, 0.15 mmol)於THF中之溶液添加含1-疊氮基-1-(二氟甲基)環丙烷溶液之MeOH、噻吩羧酸銅(I) (5.7 mg)，且在室溫下攪拌反應物。反應完成後，將反應混合物過濾且用EtOAc稀釋，用碳酸氫鈉飽和水溶液、鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。過濾及蒸發揮發物得到反應粗產物。對該物質進行RP層析(水/MeCN *0.1% TFA)。將含有產物之餾份合併及凍乾得到產物I-25。
1
H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 1H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.91 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 4H), 1.50 (d, J = 3.7 Hz, 4H), 0.89 (s, 9H)。 實例程序10：
用氬氣淨化(S)-5-(((8-氯-4-(新戊基胺基)喹唑啉-6-基)胺基)(1-(1-(二氟甲基)環丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(35 mg，0.06 mmol)、Pd(dppf)Cl
2
(1 mg)、Zn粉末(0.5 mg)及Zn(CN)
2
(69 mg)於二甲基乙醯胺中之混合物，且在微波反應器中在200℃下加熱15分鐘。過濾反應混合物且經由RP-HPLC純化(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化反應粗產物。將含有餾份之產物合併及凍乾得到產物。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 8.44 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.91 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.53 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 3.6 Hz, 4H), 0.88 (s, 9H)。
實例程序 11 8-
氯-
N-
新戊基
-6- 硝基喹唑啉 -4- 胺：
在0℃下向4,8-二氯-6-硝基喹唑啉(0.52 g，2.13 mmol)於DMF (3 ml)中之溶液逐滴添加新戊胺(0.5 ml, 4.26 mmol)。將混合物升溫至室溫且攪拌1小時。自水(30 mL)中沈澱產物且將固體過濾，用水洗滌，且在真空下乾燥。將粗產物用於下一步驟而無需進一步純化。ES/MS (M+H
+
) 295.41。
8- 氯 - N4- 新戊基喹唑啉 -4,6- 二胺：
向4,8-二氯-6-硝基喹唑啉於乙腈(5 ml)中之溶液中添加二水合氯化錫(II) (2.17 g，9.62 mmol)。在60℃下攪拌1.5小時之後，添加0.5M NaOH (50 ml水溶液)且用二氯甲烷(2 × 25 ml)萃取產物。用水(50 ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽石層析使用EtOAc/己烷純化產物以得到標題化合物(360 mg)。ES/MS (M+H
+
) 265.42。
8- 氯 - N6-(1-(2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 )-N4- 新戊基喹唑啉 -4,6- 二胺：
將CuI (12.95 mg，0.07 mmol)及噁唑啉配位體(53.19 mg，0.1 mmol)於甲醇(2 ml)及乙腈(2 ml)中之懸浮液進行超音波處理5分鐘。向攪拌溶液中添加8-氯-N4-新戊基喹唑啉-4,6-二胺(360 mg，1.36 mmol)，接著添加1-(2-甲基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基乙酸酯(308.74 mg，1.63 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(355.26 µl，2.04 mmol)。在5℃下攪拌24小時之後，混合物經由矽藻土過濾且濃縮。用2-甲基四氫呋喃及水萃取粗混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽石層析使用乙酸乙酯/己烷純化產物以得到標題化合物(360 mg)。ES/MS (M+H
+
) 394.68。
N6-((1-( 雙環 [ 1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) -8- 氯 - N4- 新戊基喹唑啉 -4,6- 二胺：
向1-疊氮基雙環[1.1.1]戊烷(25.92 mg，0.24 mmol)於乙腈(2 ml)中之溶液添加8-氯-N6-(1-(2-甲基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-N4-新戊基喹唑啉-4,6-二胺(115 mg，0.29 mmol)，接著添加五水合硫酸銅(II)(72.98 mg，0.29 mmol)、抗壞血酸鈉(11.56 mg，0.06 mmol)及水(0.4 ml)。對混合物進行超音波處理30分鐘，用2:1的己烷：EtOAc (5 ml)及水(10 mL)稀釋。劇烈攪拌混合物且過濾。將固體溶解於乙腈(15 mL)中，濃縮，且在真空下乾燥。經由RP-HPLC純化(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化產物以得到標題化合物(41 mg)。ES/MS (M+H
+
) 503.62。
(S)-6-(((1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4-( 新戊基胺基 ) 喹唑啉 -8- 甲腈及 (R)-6-(((1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4-( 新戊基胺基 ) 喹唑啉 -8- 甲腈 ：
向N6-((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-N4-新戊基喹唑啉-4,6-二胺(40 mg，79.51 µmol)於N,N-二甲基乙醯胺(0.5 ml)中之溶液添加Pd(dppf)Cl
2
(2.3 mg，3.2 µmol)、Zn粉末(1.0 mg，16.0 µmol)及Zn(CN)
2
(11.2 mg，95.4 µmol)。使氬氣鼓泡通過混合物，密封且在200℃下在微波反應器中加熱30分鐘。經由RP-HPLC純化(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化產物以得到標題化合物。藉由對掌性超臨界流體層析使用CHIRALCEL®OD-H/SFC 5 µm 21×250 mm (溶離劑：30%乙醇)分離對映異構體。 第一溶離峰：(S)-6-(((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基)-4-(新戊基胺基)喹唑啉-8-甲腈。
1
H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.69 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 0.94 (s, 9H)。ES/MS (M+H
+
) 494.54。 第二溶離峰；(R)-6-(((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基)-4-(新戊基胺基)喹唑啉-8-甲腈。
1
H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ8.48 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 2H), 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.54 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.69 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 0.93 (s, 9H)。ES/MS (M+H
+
) 494.61。
實例程序 12 8- 氯 -N6-((1-(1-( 二氟甲基 ) 環丙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-N4- 新戊基喹唑啉 -4,6- 二胺 ：
向1-1-疊氮基-1-(二氟甲基)環丙烷(31.62 mg，0.24mmol)於乙腈(2 ml)中之溶液添加8-氯-N6-(1-(2-甲基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-N4-新戊基喹唑啉-4,6-二胺(115 mg，0.29 mmol)，接著添加五水合硫酸銅(II) (72.98 mg，0.29 mmol)、抗壞血酸鈉(11.56 mg，0.06 mmol)及水(0.4 ml)。對混合物進行超音波處理30分鐘，用2:1的己烷：EtOAc (5 ml)及水(10 mL)稀釋。劇烈攪拌混合物且過濾。將固體溶解於乙腈(15 mL)中，濃縮，且在真空下乾燥。經由RP-HPLC純化(溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化產物以得到標題化合物(24 mg)。ES/MS (M+H
+
) 527.56。 根據本文中所描述之實例及程序(及根據實例/程序在表1A及表1B中所指示)按需要使用適當的起始物質及適當的保護基團化學方法來製備以下化合物。
表 1A 表 1B
所選化合物之質子NMR資料展示於以下表2中。
表 2 生物學分析
以下實例(實例23至25)描述用於量測某些測試化合物抗TNFα、Cot (亦稱為Tpl2)及EGFR之活性的生物學分析。如表3中所概述，測試化合物為Cot之有效抑制劑。
實例 23 ： 基於 Cot 單核球 TNFα 細胞之分析
使冷凍保存之人類單核球(Stem Cell Technologies)解凍，在RPMI中用含有10% FBS之Glutamax (10mM HEPES、1×青鏈黴素(Pen-Strep)、55 µM β-巰基乙醇、1 mM丙酮酸鈉)培養基稀釋至0.125 × 10
6
個細胞/毫升，且在37℃下回收，持續2小時。隨後將細胞懸浮液以5,000個細胞/孔之密度塗至黑色384孔Greiner透明底部培養盤上。培養盤經測試化合物預點樣，且在DMSO中連續稀釋，其中使用Echo 550聲學液體分配器(Labcyte®)傳遞200奈升/孔以得到最終DMSO濃度0.5%。在37℃下用化合物處理經塗之細胞持續1小時。隨後用50 pg/ml LPS (Sigma)刺激細胞，不包括用於未經刺激之細胞對照孔的培養盤之外柱。將細胞在37℃下再培育4小時。隨後自培養基分離出細胞，且取用5 μl樣品且使用TR-FRET人類TNFα偵測系統(CisBio)來分析TNFα總含量。此系統利用兩種經標記之抗體(穴狀化合物及XL665)，其與TNFα分子之兩個不同抗原決定基結合且產生與樣品中TNFα之濃度成比例的FRET信號。按50:50混合偵測抗體，且將5 µL分配至各孔中。用透明密封件覆蓋培養盤，且在室溫下培育隔夜。在次日早晨，使用Envision 2103多標記讀取器(PerkinElmer)用分別處於340 nm/615 nm/665 nm下之激發/發射/FRET發射來讀取培養盤。處於615 nm及665 nm發射波長下之螢光強度表示為比率(665 nm/615 nm)。如下計算對照百分比： 對照% = 100 × (比率
樣品
-比率
0% 刺激
)/(比率
100% 刺激
-比率
0% 刺激
) 其中未經刺激之細胞(0%刺激)為陰性對照，且經刺激之細胞(100%刺激)用作陽性對照。
實例 24 ： 高產出率 Cot 生物化學分析
使用KinEASE (Cisbio) (時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)免疫分析)來量測人類Cot酶活性。在此分析中，Cot催化經XL665標記之肽受質的磷酸化。銪共軛之磷酸-酪胺酸特異抗體結合所得經磷酸化肽。在2步終點分析中藉由TR-FRET用銪作為供體及XL665作為受體來定量經磷酸化肽之形成。經純化之重組人類Cot催化域(30至397個胺基酸)購自Carna Biosciences。簡言之，使用Echo 550聲學液體分配器(Labcyte®)將在DMSO中連續稀釋之測試化合物傳遞至Proxy白色、較小體積之384孔培養盤中。使用Multi-Flo (Bio-Tek Instruments)將Cot酶及受質分配於分析盤中。標準5 μL反應混合物在反應緩衝液(10 mM MOPS (pH 7.0)、0.02% NaN
3
、0.5 mg/mL BSA、10 mM MgOAc、1 mM DTT、0.025% NP-40、1.5%甘油)及0.1% DMSO中含有400 µM ATP、1 µM STK3肽、5 nM Cot。在室溫下培育2.5小時之後，添加5 µL終止及偵測溶液(1:200經銪穴狀化合物標記之抗磷酸化肽抗體溶液，及於含有足夠EDTA之50 mM Hepes (pH 7.0)偵測緩衝液中之125 nM鏈黴親和素-XL665示蹤劑)。隨後在室溫下對該培養盤另外培育120分鐘，且使用Envision 2103多標記讀取器(PerkinElmer)用分別處於340 nm/615 nm/665 nm下之激發/發射/FRET發射來讀取。處於615 nm及665 nm發射波長下之螢光強度表示為比率(665 nm/615 nm)。如下計算抑制百分比： 抑制% = 100 × (比率
樣品
-比率
0% 抑制
)/(比率
100% 抑制
-比率
0% 抑制
) 其中0.1% DMSO (0%抑制)為陰性對照，且100 µM比較實例1 (100%抑制)用作陽性對照。
實例 25 ： 高產出率 EGFR 生物化學分析
使用KinEASE (Cisbio) (時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)免疫分析)來量測EGFR活性。在此分析中，EGFR催化經XL665標記之通用酪胺酸激酶肽受質的磷酸化。銪共軛之磷酸-酪胺酸特異抗體結合所得經磷酸化肽。藉由TR-FRET用銪作為供體及XL665作為受體來定量經磷酸化肽之形成。在兩個主要步驟中進行分析。第一步驟為激酶反應步驟，且第二步驟為使用TR-FRET試劑之偵測步驟。簡言之，使用Echo 550聲學液體分配器(Labcyte®)將在DMSO中1:3連續稀釋之測試化合物傳遞至Corning白色、較小體積、非結合之384孔培養盤中。使用Multi-Flo (Bio-Tek Instruments)將EGFR酶(來自Carna Biosciences之人類EGFR，細胞質域[669-1210]，目錄號08-115)及受質TK受質-生物素(包括於Cisbio HTRF KinEASE-TK套組中，目錄號62TK0PEJ)分配至分析盤中。標準10 µL反應混合物在反應緩衝液(10 mM MOPS (pH 7.0)、1.5%甘油、0.5 mg/ml BSA、10 mM乙酸鎂、1 mM DTT、0.025% NP-40)中含有6 µM ATP (1×Km)或12 µM ATP (2×Km)、1 µM生物素標記肽、0.3 nM EGFR (用於1×Km ATP)或0.1 nM EGFR (用於2×Km ATP)。在室溫下培育60分鐘之後，添加10 µL終止及偵測溶液(1:400經銪穴狀化合物標記之抗磷酸化肽抗體溶液，及於含有足夠EDTA之50 mM Hepes (pH 7.0)偵測緩衝液中之125 nM鏈黴親和素-XL665示蹤劑)。隨後在室溫下對該培養盤另外培育超過60分鐘，且使用Envision 2103多標記讀取器(PerkinElmer)用分別處於340 nm/615 nm/665 nm下之激發/發射/FRET發射來讀取。處於615 nm及665 nm發射波長下之螢光強度表示為比率(665 nm/615 nm)。如下計算抑制百分比： 抑制% = 100 × (比率
樣品
-比率
0% 抑制
)/(比率
100% 抑制
-比率
0% 抑制
) 其中0.05% DMSO (0%抑制)為陰性對照，且100 µM星形孢菌素(Staurosporine)及吉非替尼(Gefitinib) (100%抑制)用作陽性對照。 如表3中所示，本文所提供之化合物為Cot (大阪甲狀腺癌)之抑制劑。
表 3
。
其中m、R1、R2、R3、R4、R5及R6如請求項1或2中所定義。