JP2019519580A - Cotモジュレーターとしての4,6−ジアミノキナゾリン類およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、一般に、Cot(cancer Osaka thyroid)のモジュレーター、ならびにその使用方法および製造方法に関する。
Cot(cancer Osaka thyroid)タンパク質は、MAPキナーゼキナーゼキナーゼ(MAP3K)ファミリーのメンバーであるセリン/トレオニンキナーゼである。それは、「Tp12」(腫瘍進行遺伝子座)、「MAP3K8」(マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ8)または「EST」(ユーイング肉腫形質転換体)としても公知である。Cotは、細胞におけるその発癌性形質転換活性によって同定され、発癌経路および炎症経路を調節することが示されている。
本開示は、Cotの発現または活性をモジュレートする化合物を提供する。本開示はまた、前記化合物を含む組成物(医薬組成物を含む)、キット、ならびに該化合物を使用(または投与)および作製する方法を提供する。本明細書で提供される化合物は、Cotによって媒介される疾患、障害または状態の処置において有用である。本開示はまた、治療において使用するための化合物を提供する。本開示はさらに、Cotによって媒介される疾患、障害または状態を処置する方法において使用するための化合物を提供する。また、本開示は、Cotによって媒介される(または少なくとも部分的に媒介される)疾患、障害または状態の処置のための医薬の製造における化合物の使用を提供する。
R1は、C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはC6−10アリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびC6−10アリールはそれぞれ、1〜4個のZ1で必要に応じて置換されていてもよく;
R2は、水素、−C(O)−R7、−C(O)O−R7、−C(O)N(R7)2またはC1−9アルキルであり;
R3は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ3で必要に応じて置換されており;
R4は、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ4で必要に応じて置換されており;
R5は、水素、ハロ、シアノ、−NO2、−O−R7、−N(R8)(R9)、−S(O)−R7、−S(O)2R7、−S(O)2N(R7)2、−C(O)R7、−OC(O)−R7、−C(O)O−R7、−OC(O)O−R7、−OC(O)N(R10)(R11)、−C(O)N(R7)2、−N(R7)C(O)(R7)、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−9アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−9アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ5で必要に応じて置換されていてもよく;
R6は、水素、−C(O)−R7、−C(O)O−R7、−C(O)N(R7)2、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ6で必要に応じて置換されていてもよく;
各R7は独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ7で必要に応じて置換されていてもよく;
R8およびR9は出現ごとに独立して、水素、−S(O)2R10、−C(O)−R10、−C(O)O−R10、−C(O)N(R10)(R11)、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ8で必要に応じて置換されていてもよく;
R10およびR11は出現ごとに独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ1bで必要に応じて置換されており;
Z1、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7およびZ8はそれぞれ独立して、水素、オキソ、ハロ、−NO2、−N3、シアノ、チオキソ、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R13)(R14)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R13)(R14)、−P(O)(OR12)2、−OP(O)(OR12)2、−CH2P(O)(OR12)2、−OCH2P(O)(OR12)2、−C(O)OCH2P(O)(OR12)2、−P(O)(R12)(OR12)、−OP(O)(R12)(OR12)、−CH2P(O)(R12)(OR12)、−OCH2P(O)(R12)(OR12)、−C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、−P(O)(N(R12)2)2、−OP(O)(N(R12)2)2、−CH2P(O)(N(R12)2)2、−OCH2P(O)(N(R12)2)2、−C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、−P(O)(N(R12)2)(OR12)、−OP(O)(N(R12)2)(OR12)、−CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−P(O)(R12)(N(R12)2)、−OP(O)(R12)(N(R12)2)、−CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R13)(R14)であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1a基で必要に応じて置換されており;
各Z1aは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−NO2、シアノ、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R13)(R14)、−C(O)N(R12)−S(O)2R12、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R13)(R14)であり;
ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;
各R12は独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;
R13およびR14は出現ごとにそれぞれ独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されているか、またはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;
各Z1bは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−NO2、−N3、シアノ、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C1−9アルキル)、−O(C2−6アルケニル)、−O(C2−6アルキニル)、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C2−6アルケニル)、−NH(C2−6アルキニル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C2−6アルケニル)2、−N(C2−6アルキニル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C1−8ハロアルキル)2、−N(アリール)2、−N(ヘテロアリール)2、−N(ヘテロシクリル)2、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルケニル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルキニル)、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C1−8ハロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(アリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロアリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C1−9アルキル)、−C(O)(C2−6アルケニル)、−C(O)(C2−6アルキニル)、−C(O)(C3−15シクロアルキル)、−C(O)(C1−8ハロアルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)O(C1−9アルキル)、−C(O)O(C2−6アルケニル)、−C(O)O(C2−6アルキニル)、−C(O)O(C3−15シクロアルキル)、−C(O)O(C1−8ハロアルキル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)O(ヘテロシクリル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−9アルキル)、−C(O)NH(C2−6アルケニル)、−C(O)NH(C2−6アルキニル)、−C(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−C(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−C(O)NH(ヘテロシクリル)、−C(O)N(C1−9アルキル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C2−6アルケニル)2、−C(O)N(C2−6アルキニル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C1−8ハロアルキル)2、−C(O)N(アリール)2、−C(O)N(ヘテロアリール)2、−C(O)N(ヘテロシクリル)2、−NHC(O)(C1−9アルキル)、−NHC(O)(C2−6アルケニル)、−NHC(O)(C2−6アルキニル)、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルケニル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−NHC(O)NH(C2−6アルケニル)、−NHC(O)NH(C2−6アルキニル)、−NHC(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)NH(アリール)、−NHC(O)NH(ヘテロアリール)、−NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、−SH、−S(C1−9アルキル)、−S(C2−6アルケニル)、−S(C2−6アルキニル)、−S(C3−15シクロアルキル)、−S(C1−8ハロアルキル)、−S(アリール)、−S(ヘテロアリール)、−S(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C1−9アルキル)、−N(C1−9アルキル)(S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)N(C1−9アルキル)2、−S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、−S(O)(C2−6アルケニル)、−S(O)(C2−6アルキニル)、−S(O)(C3−15シクロアルキル)、−S(O)(C1−8ハロアルキル)、−S(O)(アリール)、−S(O)(ヘテロアリール)、−S(O)(ヘテロシクリル)、−S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C2−6アルケニル)、−S(O)2(C2−6アルキニル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)または−S(O)2N(C1−9アルキル)2であり;
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のハロ、C1−9アルキル、C1−8ハロアルキル、−OH、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)、−S(O)2N(C1−9アルキル)2、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)または−O(C1−9アルキル)で必要に応じて置換されており;
mは、0、1または2である);
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化類似体が提供される。
R1、R4、R5およびR6は、本明細書で定義されるとおりであり、
W、XおよびYはそれぞれ独立して、NまたはCであり;
nは、1、2または3であり;
各Z3は独立して、水素、オキソ、ハロ、−NO2、−N3、シアノ、チオキソ、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R13)(R14)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R13)(R14)、−P(O)(OR12)2、−OP(O)(OR12)2、−CH2P(O)(OR12)2、−OCH2P(O)(OR12)2、−C(O)OCH2P(O)(OR12)2、−P(O)(R12)(OR12)、−OP(O)(R12)(OR12)、−CH2P(O)(R12)(OR12)、−OCH2P(O)(R12)(OR12)、−C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、−P(O)(N(R12)2)2、−OP(O)(N(R12)2)2、−CH2P(O)(N(R12)2)2、−OCH2P(O)(N(R12)2)2、−C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、−P(O)(N(R12)2)(OR12)、−OP(O)(N(R12)2)(OR12)、−CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−P(O)(R12)(N(R12)2)、−OP(O)(R12)(N(R12)2)、−CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R13)(R14)であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1a基で必要に応じて置換されており;
各Z1aは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−NO2、シアノ、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R13)(R14)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R13)(R14)であり;
ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;
各R12は独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;
R13およびR14は出現ごとにそれぞれ独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されているか、またはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;ならびに
各Z1bは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−NO2、−N3、シアノ、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C1−9アルキル)、−O(C2−6アルケニル)、−O(C2−6アルキニル)、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C2−6アルケニル)、−NH(C2−6アルキニル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C2−6アルケニル)2、−N(C2−6アルキニル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C1−8ハロアルキル)2、−N(アリール)2、−N(ヘテロアリール)2、−N(ヘテロシクリル)2、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルケニル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルキニル)、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C1−8ハロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(アリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロアリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C1−9アルキル)、−C(O)(C2−6アルケニル)、−C(O)(C2−6アルキニル)、−C(O)(C3−15シクロアルキル)、−C(O)(C1−8ハロアルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)O(C1−9アルキル)、−C(O)O(C2−6アルケニル)、−C(O)O(C2−6アルキニル)、−C(O)O(C3−15シクロアルキル)、−C(O)O(C1−8ハロアルキル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)O(ヘテロシクリル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−9アルキル)、−C(O)NH(C2−6アルケニル)、−C(O)NH(C2−6アルキニル)、−C(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−C(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−C(O)NH(ヘテロシクリル)、−C(O)N(C1−9アルキル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C2−6アルケニル)2、−C(O)N(C2−6アルキニル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C1−8ハロアルキル)2、−C(O)N(アリール)2、−C(O)N(ヘテロアリール)2、−C(O)N(ヘテロシクリル)2、−NHC(O)(C1−9アルキル)、−NHC(O)(C2−6アルケニル)、−NHC(O)(C2−6アルキニル)、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルケニル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−NHC(O)NH(C2−6アルケニル)、−NHC(O)NH(C2−6アルキニル)、−NHC(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)NH(アリール)、−NHC(O)NH(ヘテロアリール)、−NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、−SH、−S(C1−9アルキル)、−S(C2−6アルケニル)、−S(C2−6アルキニル)、−S(C3−15シクロアルキル)、−S(C1−8ハロアルキル)、−S(アリール)、−S(ヘテロアリール)、−S(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C1−9アルキル)、−N(C1−9アルキル)(S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)N(C1−9アルキル)2、−S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、−S(O)(C2−6アルケニル)、−S(O)(C2−6アルキニル)、−S(O)(C3−15シクロアルキル)、−S(O)(C1−8ハロアルキル)、−S(O)(アリール)、−S(O)(ヘテロアリール)、−S(O)(ヘテロシクリル)、−S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C2−6アルケニル)、−S(O)2(C2−6アルキニル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)または−S(O)2N(C1−9アルキル)2であり;
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のハロ、C1−9アルキル、C1−8ハロアルキル、−OH、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)、−S(O)2N(C1−9アルキル)2、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)または−O(C1−9アルキル)で必要に応じて置換されている);
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化類似体が提供される。
定義および一般的なパラメータ
以下の説明では、例示的な方法、パラメータなどが記載されている。しかしながら、このような説明は本開示の範囲を制限するものではなく、それよりむしろ例示的な実施形態の説明として提供されると認識されるべきである。
Cotのモジュレーターとして機能する化合物が本明細書で提供される。一態様では、式Iの構造を有する化合物:
R1は、C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはC6−10アリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびC6−10アリールはそれぞれ、1〜4個のZ1で必要に応じて置換されていてもよく;
R2は、水素、−C(O)−R7、−C(O)O−R7、−C(O)N(R7)2またはC1−9アルキルであり;
R3は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ3で必要に応じて置換されており;
R4は、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ4で必要に応じて置換されており;
R5は、水素、ハロ、シアノ、−NO2、−O−R7、−N(R8)(R9)、−S(O)−R7、−S(O)2R7、−S(O)2N(R7)2、−C(O)R7、−OC(O)−R7、−C(O)O−R7、−OC(O)O−R7、−OC(O)N(R10)(R11)、−C(O)N(R7)2、−N(R7)C(O)(R7)、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−9アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−9アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ5で必要に応じて置換されていてもよく;
R6は、水素、−C(O)−R7、−C(O)O−R7、−C(O)N(R7)2、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ6で必要に応じて置換されていてもよく;
各R7は独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ7で必要に応じて置換されていてもよく;
R8およびR9は出現ごとに独立して、水素、−S(O)2R10、−C(O)−R10、−C(O)O−R10、−C(O)N(R10)(R11)、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ8で必要に応じて置換されていてもよく;
R10およびR11は出現ごとに独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ1bで必要に応じて置換されており;
Z1、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7およびZ8はそれぞれ独立して、水素、オキソ、ハロ、−NO2、−N3、シアノ、チオキソ、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R13)(R14)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R13)(R14)、−P(O)(OR12)2、−OP(O)(OR12)2、−CH2P(O)(OR12)2、−OCH2P(O)(OR12)2、−C(O)OCH2P(O)(OR12)2、−P(O)(R12)(OR12)、−OP(O)(R12)(OR12)、−CH2P(O)(R12)(OR12)、−OCH2P(O)(R12)(OR12)、−C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、−P(O)(N(R12)2)2、−OP(O)(N(R12)2)2、−CH2P(O)(N(R12)2)2、−OCH2P(O)(N(R12)2)2、−C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、−P(O)(N(R12)2)(OR12)、−OP(O)(N(R12)2)(OR12)、−CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−P(O)(R12)(N(R12)2)、−OP(O)(R12)(N(R12)2)、−CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R13)(R14)であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1a基で必要に応じて置換されており;
各Z1aは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−NO2、シアノ、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R13)(R14)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R13)(R14)であり;
ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;
各R12は独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;
R13およびR14は出現ごとにそれぞれ独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されているか、またはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;
各Z1bは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−NO2、−N3、シアノ、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C1−9アルキル)、−O(C2−6アルケニル)、−O(C2−6アルキニル)、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C2−6アルケニル)、−NH(C2−6アルキニル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C2−6アルケニル)2、−N(C2−6アルキニル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C1−8ハロアルキル)2、−N(アリール)2、−N(ヘテロアリール)2、−N(ヘテロシクリル)2、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルケニル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルキニル)、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C1−8ハロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(アリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロアリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C1−9アルキル)、−C(O)(C2−6アルケニル)、−C(O)(C2−6アルキニル)、−C(O)(C3−15シクロアルキル)、−C(O)(C1−8ハロアルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)O(C1−9アルキル)、−C(O)O(C2−6アルケニル)、−C(O)O(C2−6アルキニル)、−C(O)O(C3−15シクロアルキル)、−C(O)O(C1−8ハロアルキル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)O(ヘテロシクリル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−9アルキル)、−C(O)NH(C2−6アルケニル)、−C(O)NH(C2−6アルキニル)、−C(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−C(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−C(O)NH(ヘテロシクリル)、−C(O)N(C1−9アルキル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C2−6アルケニル)2、−C(O)N(C2−6アルキニル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C1−8ハロアルキル)2、−C(O)N(アリール)2、−C(O)N(ヘテロアリール)2、−C(O)N(ヘテロシクリル)2、−NHC(O)(C1−9アルキル)、−NHC(O)(C2−6アルケニル)、−NHC(O)(C2−6アルキニル)、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルケニル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−NHC(O)NH(C2−6アルケニル)、−NHC(O)NH(C2−6アルキニル)、−NHC(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)NH(アリール)、−NHC(O)NH(ヘテロアリール)、−NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、−SH、−S(C1−9アルキル)、−S(C2−6アルケニル)、−S(C2−6アルキニル)、−S(C3−15シクロアルキル)、−S(C1−8ハロアルキル)、−S(アリール)、−S(ヘテロアリール)、−S(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C1−9アルキル)、−N(C1−9アルキル)(S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)N(C1−9アルキル)2、−S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、−S(O)(C2−6アルケニル)、−S(O)(C2−6アルキニル)、−S(O)(C3−15シクロアルキル)、−S(O)(C1−8ハロアルキル)、−S(O)(アリール)、−S(O)(ヘテロアリール)、−S(O)(ヘテロシクリル)、−S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C2−6アルケニル)、−S(O)2(C2−6アルキニル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)または−S(O)2N(C1−9アルキル)2であり;
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のハロ、C1−9アルキル、C1−8ハロアルキル、−OH、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)、−S(O)2N(C1−9アルキル)2、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)または−O(C1−9アルキル)で必要に応じて置換されており;
mは、0、1または2である);
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化類似体が提供される。
R1は、C1−9アルキルまたはC3−15シクロアルキルであり;
ここで、C1−9アルキルおよびC3−15シクロアルキルはそれぞれ、1〜4個のZ1で必要に応じて置換されていてもよく;
R2は、水素、−C(O)−R7、−C(O)O−R7、−C(O)N(R7)2またはC1−9アルキルであり;
R3は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ3で必要に応じて置換されており;
R4は、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ4で必要に応じて置換されており;
R5は、水素、ハロ、シアノ、−NO2、−O−R7、−N(R8)(R9)、−S(O)−R7、−S(O)2R7、−S(O)2N(R7)2、−C(O)R7、−OC(O)−R7、−C(O)O−R7、−OC(O)O−R7、−OC(O)N(R10)(R11)、−C(O)N(R7)2、−N(R7)C(O)(R7)、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−9アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−9アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ5で必要に応じて置換されていてもよく;
R6は、水素、−C(O)−R7、−C(O)O−R7、−C(O)N(R7)2、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ6で必要に応じて置換されていてもよく;
各R7は独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ7で必要に応じて置換されていてもよく;
R8およびR9は出現ごとに独立して、水素、−S(O)2R10、−C(O)−R10、−C(O)O−R10、−C(O)N(R10)(R11)、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ8で必要に応じて置換されていてもよく;
R10およびR11は出現ごとに独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ1bで必要に応じて置換されており;
Z1、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7およびZ8はそれぞれ独立して、水素、オキソ、ハロ、−NO2、−N3、シアノ、チオキソ、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R13)(R14)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R13)(R14)、−P(O)(OR12)2、−OP(O)(OR12)2、−CH2P(O)(OR12)2、−OCH2P(O)(OR12)2、−C(O)OCH2P(O)(OR12)2、−P(O)(R12)(OR12)、−OP(O)(R12)(OR12)、−CH2P(O)(R12)(OR12)、−OCH2P(O)(R12)(OR12)、−C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、−P(O)(N(R12)2)2、−OP(O)(N(R12)2)2、−CH2P(O)(N(R12)2)2、−OCH2P(O)(N(R12)2)2、−C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、−P(O)(N(R12)2)(OR12)、−OP(O)(N(R12)2)(OR12)、−CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−P(O)(R12)(N(R12)2)、−OP(O)(R12)(N(R12)2)、−CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R13)(R14)であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1a基で必要に応じて置換されており;
各Z1aは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−NO2、シアノ、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R13)(R14)、−C(O)N(R12)−S(O)2R12、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R13)(R14)であり;
ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;
各R12は独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;
R13およびR14は出現ごとにそれぞれ独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されているか、またはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;
各Z1bは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−NO2、−N3、シアノ、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C1−9アルキル)、−O(C2−6アルケニル)、−O(C2−6アルキニル)、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C2−6アルケニル)、−NH(C2−6アルキニル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C2−6アルケニル)2、−N(C2−6アルキニル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C1−8ハロアルキル)2、−N(アリール)2、−N(ヘテロアリール)2、−N(ヘテロシクリル)2、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルケニル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルキニル)、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C1−8ハロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(アリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロアリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C1−9アルキル)、−C(O)(C2−6アルケニル)、−C(O)(C2−6アルキニル)、−C(O)(C3−15シクロアルキル)、−C(O)(C1−8ハロアルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)O(C1−9アルキル)、−C(O)O(C2−6アルケニル)、−C(O)O(C2−6アルキニル)、−C(O)O(C3−15シクロアルキル)、−C(O)O(C1−8ハロアルキル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)O(ヘテロシクリル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−9アルキル)、−C(O)NH(C2−6アルケニル)、−C(O)NH(C2−6アルキニル)、−C(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−C(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−C(O)NH(ヘテロシクリル)、−C(O)N(C1−9アルキル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C2−6アルケニル)2、−C(O)N(C2−6アルキニル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C1−8ハロアルキル)2、−C(O)N(アリール)2、−C(O)N(ヘテロアリール)2、−C(O)N(ヘテロシクリル)2、−NHC(O)(C1−9アルキル)、−NHC(O)(C2−6アルケニル)、−NHC(O)(C2−6アルキニル)、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルケニル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−NHC(O)NH(C2−6アルケニル)、−NHC(O)NH(C2−6アルキニル)、−NHC(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)NH(アリール)、−NHC(O)NH(ヘテロアリール)、−NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、−SH、−S(C1−9アルキル)、−S(C2−6アルケニル)、−S(C2−6アルキニル)、−S(C3−15シクロアルキル)、−S(C1−8ハロアルキル)、−S(アリール)、−S(ヘテロアリール)、−S(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C1−9アルキル)、−N(C1−9アルキル)(S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)N(C1−9アルキル)2、−S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、−S(O)(C2−6アルケニル)、−S(O)(C2−6アルキニル)、−S(O)(C3−15シクロアルキル)、−S(O)(C1−8ハロアルキル)、−S(O)(アリール)、−S(O)(ヘテロアリール)、−S(O)(ヘテロシクリル)、−S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C2−6アルケニル)、−S(O)2(C2−6アルキニル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)または−S(O)2N(C1−9アルキル)2であり;
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のハロ、C1−9アルキル、C1−8ハロアルキル、−OH、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)、−S(O)2N(C1−9アルキル)2、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)または−O(C1−9アルキル)で必要に応じて置換されており;
mは、0、1または2である);
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化類似体が提供される。
R1、R4、R5およびR6は、本明細書で定義されるとおりであり、
W、XおよびYはそれぞれ独立して、NまたはCであり;
nは、1、2または3であり;
各Z3は独立して、水素、オキソ、ハロ、−NO2、−N3、シアノ、チオキソ、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R13)(R14)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R13)(R14)、−P(O)(OR12)2、−OP(O)(OR12)2、−CH2P(O)(OR12)2、−OCH2P(O)(OR12)2、−C(O)OCH2P(O)(OR12)2、−P(O)(R12)(OR12)、−OP(O)(R12)(OR12)、−CH2P(O)(R12)(OR12)、−OCH2P(O)(R12)(OR12)、−C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、−P(O)(N(R12)2)2、−OP(O)(N(R12)2)2、−CH2P(O)(N(R12)2)2、−OCH2P(O)(N(R12)2)2、−C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、−P(O)(N(R12)2)(OR12)、−OP(O)(N(R12)2)(OR12)、−CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−P(O)(R12)(N(R12)2)、−OP(O)(R12)(N(R12)2)、−CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R13)(R14)であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1a基で必要に応じて置換されており;
各Z1aは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−NO2、シアノ、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R13)(R14)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R13)(R14)であり;
ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;
各R12は独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;
R13およびR14は出現ごとにそれぞれ独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されているか、またはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;ならびに
各Z1bは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−NO2、−N3、シアノ、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C1−9アルキル)、−O(C2−6アルケニル)、−O(C2−6アルキニル)、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C2−6アルケニル)、−NH(C2−6アルキニル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C2−6アルケニル)2、−N(C2−6アルキニル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C1−8ハロアルキル)2、−N(アリール)2、−N(ヘテロアリール)2、−N(ヘテロシクリル)2、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルケニル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルキニル)、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C1−8ハロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(アリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロアリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C1−9アルキル)、−C(O)(C2−6アルケニル)、−C(O)(C2−6アルキニル)、−C(O)(C3−15シクロアルキル)、−C(O)(C1−8ハロアルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)O(C1−9アルキル)、−C(O)O(C2−6アルケニル)、−C(O)O(C2−6アルキニル)、−C(O)O(C3−15シクロアルキル)、−C(O)O(C1−8ハロアルキル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)O(ヘテロシクリル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−9アルキル)、−C(O)NH(C2−6アルケニル)、−C(O)NH(C2−6アルキニル)、−C(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−C(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−C(O)NH(ヘテロシクリル)、−C(O)N(C1−9アルキル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C2−6アルケニル)2、−C(O)N(C2−6アルキニル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C1−8ハロアルキル)2、−C(O)N(アリール)2、−C(O)N(ヘテロアリール)2、−C(O)N(ヘテロシクリル)2、−NHC(O)(C1−9アルキル)、−NHC(O)(C2−6アルケニル)、−NHC(O)(C2−6アルキニル)、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルケニル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−NHC(O)NH(C2−6アルケニル)、−NHC(O)NH(C2−6アルキニル)、−NHC(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)NH(アリール)、−NHC(O)NH(ヘテロアリール)、−NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、−SH、−S(C1−9アルキル)、−S(C2−6アルケニル)、−S(C2−6アルキニル)、−S(C3−15シクロアルキル)、−S(C1−8ハロアルキル)、−S(アリール)、−S(ヘテロアリール)、−S(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C1−9アルキル)、−N(C1−9アルキル)(S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)N(C1−9アルキル)2、−S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、−S(O)(C2−6アルケニル)、−S(O)(C2−6アルキニル)、−S(O)(C3−15シクロアルキル)、−S(O)(C1−8ハロアルキル)、−S(O)(アリール)、−S(O)(ヘテロアリール)、−S(O)(ヘテロシクリル)、−S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C2−6アルケニル)、−S(O)2(C2−6アルキニル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)または−S(O)2N(C1−9アルキル)2であり;
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のハロ、C1−9アルキル、C1−8ハロアルキル、−OH、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)、−S(O)2N(C1−9アルキル)2、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)または−O(C1−9アルキル)で必要に応じて置換されている);
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化類似体も本明細書で提供される。
ここで、前記C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、シアノ、ハロ、−O−R12、−C(O)−R12、−OC(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−S(O)2−R12、
−Si(R12)3、C1−9アルキル、C1−9ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;および
ここで、前記C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールは、ハロ、−O(C1−9アルキル)、−C(O)N(C1−9アルキル)2、C1−9アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
ここで、前記C1−9アルキルは、シアノ、ハロ、−O−R12、−C(O)−R12、−OC(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−S(O)2−R12、−Si(R12)3、C1−9ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;および
ここで、前記C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ハロ、−O(C1−9アルキル)、−C(O)N(C1−9アルキル)2、C1−9アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
ここで、前記C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、シアノ、ハロ、−O−R12、−C(O)−R12、−OC(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−S(O)2−R12、−Si(R12)3、C1−9アルキル、C1−9ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;および
ここで、前記C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ハロ、−O(C1−9アルキル)、−C(O)N(C1−9アルキル)2、C1−9アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
ここで、前記C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、シアノ、ハロ、−O−R12、−C(O)−R12、−OC(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−S(O)2−R12、−Si(R12)3、C1−9アルキル、C1−9ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
ここで、前記C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ハロ、−O(C1−9アルキル)、−C(O)−N(C1−9アルキル)2、C1−9アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
R1は、C1−9アルキルであり;
ここで、前記C1−9アルキルは、シアノ、ハロ、−O−R12、−N(R13)(R14)、−N(R12)C(O)O−R12、−S(O)2−R12、−Si(R12)3、C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
ここで、前記C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、シアノ、ハロ、−O−R12、−N(R13)(R14)、C1−9アルキル、C3−15シクロアルキルおよびアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
R4は、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、前記アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、シアノ、ハロ、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−S(O)2−R12、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)S(O)2R12、−C(O)N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、C1−9アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで、前記C1−9アルキルまたはヘテロアリールは、ハロ、−O−R12、−N(R13)(R14)、C1−9アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
R5は、シアノ、ハロ、−O−R7、−C(O)R7、−N(R8)C(O)(R7)、−C(O)N(R8)(R9)、C1−9アルキル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、前記C1−9アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−O−R12およびC1−9アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
各R7は独立して、水素、C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり;
ここで、前記C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールは、ハロ、−O−R12、−N(R13)(R14)、C1−9アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
各R12は独立して、水素、C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり;
ここで、前記C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシ、−O(C1−9アルキル)、−N(C1−9アルキル)2、C1−9アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;および
各R13およびR14は独立して、水素、C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり;
ここで、前記C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシ、−O(C1−9アルキル)、−N(C1−9アルキル)2、C1−9アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
該混合物が、少なくとも約3:1の比で式IAおよびIBの化合物:
ここで、各R12が独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルがいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;および
各Z1bが独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−NO2、−N3、シアノ、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C1−9アルキル)、−O(C2−6アルケニル)、−O(C2−6アルキニル)、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C2−6アルケニル)、−NH(C2−6アルキニル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C2−6アルケニル)2、−N(C2−6アルキニル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C1−8ハロアルキル)2、−N(アリール)2、−N(ヘテロアリール)2、−N(ヘテロシクリル)2、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルケニル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルキニル)、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C1−8ハロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(アリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロアリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C1−9アルキル)、−C(O)(C2−6アルケニル)、−C(O)(C2−6アルキニル)、−C(O)(C3−15シクロアルキル)、−C(O)(C1−8ハロアルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)O(C1−9アルキル)、−C(O)O(C2−6アルケニル)、−C(O)O(C2−6アルキニル)、−C(O)O(C3−15シクロアルキル)、−C(O)O(C1−8ハロアルキル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)O(ヘテロシクリル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−9アルキル)、−C(O)NH(C2−6アルケニル)、−C(O)NH(C2−6アルキニル)、−C(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−C(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−C(O)NH(ヘテロシクリル)、−C(O)N(C1−9アルキル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C2−6アルケニル)2、−C(O)N(C2−6アルキニル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C1−8ハロアルキル)2、−C(O)N(アリール)2、−C(O)N(ヘテロアリール)2、−C(O)N(ヘテロシクリル)2、−NHC(O)(C1−9アルキル)、−NHC(O)(C2−6アルケニル)、−NHC(O)(C2−6アルキニル)、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルケニル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−NHC(O)NH(C2−6アルケニル)、−NHC(O)NH(C2−6アルキニル)、−NHC(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)NH(アリール)、−NHC(O)NH(ヘテロアリール)、−NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、−SH、−S(C1−9アルキル)、−S(C2−6アルケニル)、−S(C2−6アルキニル)、−S(C3−15シクロアルキル)、−S(C1−8ハロアルキル)、−S(アリール)、−S(ヘテロアリール)、−S(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C1−9アルキル)、−N(C1−9アルキル)(S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)N(C1−9アルキル)2、−S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、−S(O)(C2−6アルケニル)、−S(O)(C2−6アルキニル)、−S(O)(C3−15シクロアルキル)、−S(O)(C1−8ハロアルキル)、−S(O)(アリール)、−S(O)(ヘテロアリール)、−S(O)(ヘテロシクリル)、−S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C2−6アルケニル)、−S(O)2(C2−6アルキニル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)または−S(O)2N(C1−9アルキル)2であり;
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルがいずれも、1〜4個のハロ、C1−9アルキル、C1−8ハロアルキル、−OH、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)、−S(O)2N(C1−9アルキル)2、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)または−O(C1−9アルキル)で必要に応じて置換されている、式I、IA、IB、II、III、IV、V、VI、VIIまたはVIIIの化合物が提供される。
「処置」または「処置する」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の臨床結果としては、以下のものの1つまたはそれよりも多くが挙げられ得る:a)疾患もしくは状態の阻害(例えば、疾患もしくは状態から生じる1つもしくはそれを超える症候の低減、および/または疾患もしくは状態の程度の縮小);b)疾患もしくは状態に関連する1つもしくはそれを超える臨床症候の発症の減速もしくは停止(例えば、疾患もしくは状態の安定化、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行の予防もしくは遅延、および/または疾患もしくは状態の拡散(例えば、転移)の予防もしくは遅延);ならびに/またはc)疾患の軽減、すなわち臨床症候の退行を引き起こすこと(例えば、疾患状態の改善、疾患もしくは状態の部分寛解もしくは完全寛解の提供、別の医薬品の効果の増強、疾患進行の遅延、生活の質の増加、および/または生存の延長)。
一実施形態では、本明細書に開示される化合物は、炎症性障害(例えば、IBD)を処置するために使用および/または開発されている1つまたはそれを超えるさらなる治療剤と組み合わせて使用され得る。1つまたはそれを超えるさらなる治療剤は、α4β7阻害剤、ステロイド、MMP−9抗体、S1P1アゴニスト、TNF生物製剤またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグもしくは重水素化類似体と、適切なパッケージングとを含むキットも本明細書で提供される。一実施形態では、キットは、使用のための指示をさらに含む。一態様では、キットは、式I(または、本明細書に記載される任意の他の式)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグもしくは重水素化類似体と、本明細書に記載される疾患または状態を含む適応症の処置において化合物を使用するためのラベルおよび/または指示とを含む。
本明細書で提供される化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグもしくは重水素化類似体の1つまたはそれよりも多くと、担体、アジュバントおよび賦形剤から選択される1つまたはそれを超える薬学的に許容され得るビヒクルとを含有する医薬組成物も本明細書で提供される。適切な薬学的に許容され得るビヒクルとしては、例えば、不活性な固体希釈剤および充填剤、希釈剤(滅菌水溶液を含む)、ならびに様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントが挙げられ得る。このような組成物は、薬学分野で周知の方法で調製される。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.17th Ed.(1985);およびModern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker&C.T.Rhodes,Eds.)を参照のこと。
任意の特定の被験体に合った本出願の化合物の具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路および排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療を受けている被験体の特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存するであろう。例えば、投与量は、被験体の体重1キログラム当たりの本明細書に記載される化合物のミリグラム数(mg/kg)として表され得る。約0.1〜150mg/kgの投与量が適切であり得る。いくつかの実施形態では、約0.1〜100mg/kgが適切であり得る。他の実施形態では、0.5〜60mg/kgの投与量が適切であり得る。例えば、子供および成人の両方において薬物を使用する場合、またはイヌなどの非ヒト被験体における有効投与量をヒト被験体に適切な投与量に変換する場合に起こるように、サイズが著しく異なる被験体間で投与量を調整する場合、被験体の体重による正規化が特に有用である。
化合物は、本明細書に開示される方法、ならびに本明細書の開示および当技術分野で周知の方法を考慮すると明らかであるそれらのルーチンな改変を使用して調製され得る。本明細書の教示に加えて、慣例的な周知の合成法が使用され得る。本明細書に記載される典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載されているように達成され得る。利用可能な場合、試薬は、例えば、Sigma Aldrichまたは他の化学供給業者から商業的に購入され得る。
本明細書に記載される化合物の典型的な実施形態は、以下に記載の一般的な反応スキームを使用して合成され得る。本明細書の記載を考慮すると、類似構造を有する他の物質で出発物質を置き換えることによって一般的なスキームを変更して、それに応じて異なる生成物をもたらし得ることは明らかである。対応する生成物を提供するための出発物質の変更方法に関する多数の例を提供する合成の説明が以下に続く。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、必要な出発物質は、一般に、調査によって決定され得る。出発物質は、典型的には、商業的供給源から得られるか、または公開されている方法を使用して合成される。本開示に記載される実施形態である化合物の合成では、合成すべき化合物の構造の調査により、各置換基の実体(identity)が提供される。本明細書の実施例を考慮すると、最終生成物の実体は、一般に、簡単な調査プロセスにより必要な出発物質の実体が明らかにされる。一般に、本明細書に記載される化合物は、典型的には、室温でおよび室内圧力で安定および単離可能である。
本開示の化合物は、例えば、以下の一般方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が示されている場合、そうでないと記載がない限り、他のプロセス条件もまた使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって変動し得るが、当業者であれば、ルーチンな最適化手順によって、このような条件を決定し得る。
スキーム1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 3.96 (td, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 12.9, 6.0 Hz, 1H), 1.19 - 1.04 (m, 4H), 0.92 (s, 9H). ES/MS (M+H+) 497.33.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 3H), 7.59 - 7.50 (m, 5H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 6.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 3.42 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 12.5 Hz, 2H). ES/MS (M+H+) 563.14.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (ddd, J = 9.1, 4.3, 2.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 4H), 7.48 - 7.38 (m, 5H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 4.42 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.99 (m, 8H). ES/MS (M+H+) 619.16.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.75 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 3H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 4H), 1.18 - 1.05 (m, 4H), 0.91 (s, 9H), 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3H). ES/MS (M+H+) 475.25.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 9.3, 5.4, 2.0 Hz, 3H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.9, 2.0 Hz, 2H), 3.96 (td, J = 5.5, 4.8, 2.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.40 (d, J = 25.3 Hz, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 4H), 0.92 (d, J = 1.9 Hz, 9H). ES/MS (M+H+) 525.14.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 3.94 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 1.17 - 1.05 (m, 4H), 0.91 (d, J = 1.9 Hz, 9H). ES/MS (M+H+) 472.30.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.27 - 5.93 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.50 (s, 4H), 0.87 (t, J = 3.7 Hz, 9H). ES/MS (M+H+) 536.30.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.52 - 7.22 (m, 13H), 6.14 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.86 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.44 (m, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.52 - 7.22 (m, 9H), 6.17 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.10 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.91 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.53 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 3.6 Hz, 4H), 0.88 (s, 9H).
以下の実施例(実施例23〜25)には、TNFα、Cot(Tpl2としても公知)およびEGFRに対する特定の試験化合物の活性を測定するための生物学的アッセイが記載されている。表3に要約されているように、試験化合物は、有効なCot阻害剤である。
凍結保存ヒト単球(Stem Cell Technologies)を解凍し、10%FBSを含有するGlutamax(10mM HEPES、1×Pen−Strep、55μM β−メルカプトエタノール、1mMピルビン酸ナトリウム)培地を含むRPMIで細胞0.125×106個/mlに希釈し、、37℃で2時間回復させた。次いで、細胞懸濁物を、ブラック384ウェルGreinerクリアボトムプレート上に細胞5,000個/ウェルの密度でプレーティングした。試験化合物をプレートにプレスポッティングし、DMSOで段階希釈し、0.5%の最終DMSO濃度について、Echo 550音響式液体ディスペンサー(Labcyte(登録商標))を使用して200nL/ウェルを送達した。プレーティングした細胞を化合物によって37℃で1時間処理した。次いで、非刺激細胞対照ウェルとして使用したプレートの外側の列を除いて、50pg/mlのLPS(Sigma)で細胞を刺激した。細胞を37℃でさらに4時間インキュベートした。次いで、培地から細胞をスピンアウトし、5μlのサンプルを採り、TR−FRETヒトTNFα検出システム(CisBio)を使用して、総TNFα含有量について分析した。このシステムは、TNFα分子の2つの異なるエピトープに結合し、サンプル中のTNFαの濃度に比例してFRETシグナルを生成する2つの標識抗体(クリプテートおよびXL665)を利用する。検出抗体を50:50混合し、5μLを各ウェルに分注した。透明シールでプレートをカバーし、室温で一晩インキュベートした。翌朝、Envision 2103マルチラベルリーダー(PerkinElmer)を使用して、それぞれ340nm/615nm/665nmの励起/発光/FRET発光で、プレートを読み取った。615nmおよび665nmの発光波長における蛍光強度を比(665nm/615nm)として表した。対照に対するパーセントを以下のように計算した:
%対照=100×(比サンプル−比0%刺激)/(比100%刺激−比0%刺激)
ここで、非刺激細胞(0%刺激)は陰性対照であり、刺激細胞(100%刺激)を陽性対照として使用した。
KinEASE(Cisbio)(時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)イムノアッセイ)を使用して、ヒトCot酵素活性を測定した。このアッセイでは、Cotは、XL665標識ペプチド基質のリン酸化を触媒する。ユウロピウムコンジュゲートホスホ−チロシン特異的抗体は、得られるリン酸化ペプチドに結合する。二段階エンドポイントアッセイにおいて、ユウロピウム(ドナーとして)およびXL665(アクセプター)を用いるTR−FRETによって、リン酸化ペプチドの形成を定量する。精製組換えヒトCot触媒ドメイン(30〜397アミノ酸)は、Carna Biosciencesから購入した。簡潔に言えば、Echo 550音響式液体ディスペンサー(Labcyte(登録商標))を使用して、DMSOで段階希釈した試験化合物をProxyホワイト低容量384ウェルプレートに送達した。Multi−Flo(Bio−Tek Instruments)を使用して、Cot酵素および基質をアッセイプレートに分注した。標準的な5μL反応混合物は、反応バッファー(10mM MOPS,pH7.0、0.02%NaN3、0.5mg/mL BSA、10mM MgOAc、1mM DTT、0.025%NP−40、1.5%グリセロール)および0.1%DMSO中、400μM ATP、1μM STK3ペプチド、5nM Cot、を含有していた。室温で2.5時間インキュベートした後、5μLの停止および検出溶液(十分なEDTAを含有する50mM Hepes pH7.0検出バッファー中、1:200ユウロピウムクリプテート標識抗リン酸化ペプチド抗体溶液および125nMストレパビジン(strepavidin)−XL665トレーサー)を添加した。次いで、プレートを室温でさらに120分間インキュベートし、Envision 2103マルチラベルリーダー(PerkinElmer)を使用して、それぞれ340nm/615nm/665nmの励起/発光/FRET発光で読み取った。615nmおよび665nmの発光波長における蛍光強度を比(665nm/615nm)として表した。阻害パーセントを以下のように計算した:
%阻害=100×(比サンプル−比0%阻害)/(比100%阻害−比0%阻害)
ここで、0.1%DMSO(0%阻害)は陰性対照であり、100μM比較例1(100%阻害)を陽性対照として使用した。
KinEASE(Cisbio)(時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)イムノアッセイ)を使用して、EGFR活性を測定した。このアッセイでは、EGFRは、XL665で標識された汎用チロシンキナーゼペプチド基質のリン酸化を触媒する。ユウロピウムコンジュゲートホスホ−チロシン特異的抗体は、得られるリン酸化ペプチドに結合する。ユウロピウム(ドナーとして)およびXL665(アクセプター)を用いてTR−FRETによって、リン酸化ペプチドの形成を定量する。2つの主な工程でアッセイを実施した。第1の工程はキナーゼ反応工程であり、第2の工程は、TR−FRET試薬による検出工程である。簡潔に言えば、Echo 550音響式液体ディスペンサー(Labcyte(登録商標))を使用して、DMSOで1:3段階希釈した試験化合物をCorningホワイト低容量非結合384ウェルプレートに送達した。Multi−Flo(Bio−Tek Instruments)を使用して、EGFR酵素(ヒトEGFR、細胞質ドメイン[669−1210]、Carna Biosciences製、Cat.No.08−115)および基質TK基質−ビオチン(Cisbio HTRF KinEASE−TKキット Cat.No.62TK0PEJに含まれる)をアッセイプレートに分注した。標準的な10μL反応混合物は、反応バッファー(10mM MOPS,pH7.0、1.5%グリセロール、0.5mg/mL BSA、10mM酢酸Mg、1mM DTT、0.025%NP−40)中、6μM ATP(1×Km)または12μM ATP(2×Km)、1μMビオチン化ペプチド、0.3nM EGFR(1×Km ATPの場合)または0.1nM EGFR(2×Km ATPの場合)を含有していた。室温で60分間インキュベートした後、10μLの停止および検出溶液(十分なEDTAを含有する50mM Hepes pH7.0検出バッファー中、1:400ユウロピウムクリプテート標識抗リン酸化ペプチド抗体溶液および125nMストレパビジン−XL665トレーサー)を添加した。次いで、プレートを室温でさらに60分間にわたってインキュベートし、Envision 2103マルチラベルリーダー(PerkinElmer)を使用して、それぞれ340nm/615nm/665nmの励起/発光/FRET発光で読み取った。615nmおよび665nmの発光波長における蛍光強度を比(665nm/615nm)として表した。阻害パーセントを以下のように計算した:
%阻害=100×(比サンプル−比0%阻害)/(比100%阻害−比0%阻害)
ここで、0.05%DMSO(0%阻害)は陰性対照であり、100μMスタウロスポリンおよびゲフィチニブ(100%阻害)を陽性対照として使用した。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iの化合物:
R 1 は、C 1−9 アルキル、C 3−15 シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはC 6−10 アリールであり;
ここで、C 1−9 アルキル、C 3−15 シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびC 6−10 アリールはそれぞれ、1〜4個のZ 1 で必要に応じて置換されていてもよく;
R 2 は、水素、−C(O)−R 7 、−C(O)O−R 7 、−C(O)N(R 7 ) 2 またはC 1−9 アルキルであり;
R 3 は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ 3 で必要に応じて置換されており;
R 4 は、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ 4 で必要に応じて置換されており;
R 5 は、水素、ハロ、シアノ、−NO 2 、−O−R 7 、−N(R 8 )(R 9 )、−S(O)−R 7 、−S(O) 2 R 7 、−S(O) 2 N(R 7 ) 2 、−C(O)R 7 、−OC(O)−R 7 、−C(O)O−R 7 、−OC(O)O−R 7 、−OC(O)N(R 10 )(R 11 )、−C(O)N(R 7 ) 2 、−N(R 7 )C(O)(R 7 )、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−9 アルキルチオ、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−9 アルキルチオ、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ 5 で必要に応じて置換されていてもよく;
R 6 は、水素、−C(O)−R 7 、−C(O)O−R 7 、−C(O)N(R 7 ) 2 、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ 6 で必要に応じて置換されていてもよく;
各R 7 は独立して、水素、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ 7 で必要に応じて置換されていてもよく;
R 8 およびR 9 は出現ごとに独立して、水素、−S(O) 2 R 10 、−C(O)−R 10 、−C(O)O−R 10 、−C(O)N(R 10 )(R 11 )、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ 8 で必要に応じて置換されていてもよく;
R 10 およびR 11 は出現ごとに独立して、水素、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
ここで、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ 1b で必要に応じて置換されており;
Z 1 、Z 3 、Z 4 、Z 5 、Z 6 、Z 7 およびZ 8 はそれぞれ独立して、水素、オキソ、ハロ、−NO 2 、−N 3 、シアノ、チオキソ、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 13 )(R 14 )、−N(R 13 )(R 14 )、−N(R 13 ) 2 (R 14 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 13 )(R 14 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 13 )(R 14 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 13 )(R 14 )、−P(O)(OR 12 ) 2 、−OP(O)(OR 12 ) 2 、−CH 2 P(O)(OR 12 ) 2 、−OCH 2 P(O)(OR 12 ) 2 、−C(O)OCH 2 P(O)(OR 12 ) 2 、−P(O)(R 12 )(OR 12 )、−OP(O)(R 12 )(OR 12 )、−CH 2 P(O)(R 12 )(OR 12 )、−OCH 2 P(O)(R 12 )(OR 12 )、−C(O)OCH 2 P(O)(R 12 )(OR 12 )、−P(O)(N(R 12 ) 2 ) 2 、−OP(O)(N(R 12 ) 2 ) 2 、−CH 2 P(O)(N(R 12 ) 2 ) 2 、−OCH 2 P(O)(N(R 12 ) 2 ) 2 、−C(O)OCH 2 P(O)(N(R 12 ) 2 ) 2 、−P(O)(N(R 12 ) 2 )(OR 12 )、−OP(O)(N(R 12 ) 2 )(OR 12 )、−CH 2 P(O)(N(R 12 ) 2 )(OR 12 )、−OCH 2 P(O)(N(R 12 ) 2 )(OR 12 )、−C(O)OCH 2 P(O)(N(R 12 ) 2 )(OR 12 )、−P(O)(R 12 )(N(R 12 ) 2 )、−OP(O)(R 12 )(N(R 12 ) 2 )、−CH 2 P(O)(R 12 )(N(R 12 ) 2 )、−OCH 2 P(O)(R 12 )(N(R 12 ) 2 )、−C(O)OCH 2 P(O)(R 12 )(N(R 12 ) 2 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 13 )(R 14 )であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ 1a 基で必要に応じて置換されており;
各Z 1a は独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−NO 2 、シアノ、−N 3 、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 13 )(R 14 )、−N(R 13 )(R 14 )、−N(R 13 ) 2 (R 14 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 13 )(R 14 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 13 )(R 14 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 13 )(R 14 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 13 )(R 14 )であり;
ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ 1b 基で必要に応じて置換されており;
各R 12 は独立して、水素、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ 1b 基で必要に応じて置換されており;
R 13 およびR 14 は出現ごとにそれぞれ独立して、水素、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ 1b 基で必要に応じて置換されているか、またはR 13 およびR 14 は、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し、ここで、該ヘテロシクリルは、1〜4個のZ 1b 基で必要に応じて置換されており;
各Z 1b は独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−NO 2 、−N 3 、シアノ、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C 1−9 アルキル)、−O(C 2−6 アルケニル)、−O(C 2−6 アルキニル)、−O(C 3−15 シクロアルキル)、−O(C 1−8 ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、−NH 2 、−NH(C 1−9 アルキル)、−NH(C 2−6 アルケニル)、−NH(C 2−6 アルキニル)、−NH(C 3−15 シクロアルキル)、−NH(C 1−8 ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C 1−9 アルキル) 2 、−N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−N(C 2−6 アルケニル) 2 、−N(C 2−6 アルキニル) 2 、−N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−N(C 1−8 ハロアルキル) 2 、−N(アリール) 2 、−N(ヘテロアリール) 2 、−N(ヘテロシクリル) 2 、−N(C 1−9 アルキル)(C 3−15 シクロアルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 2−6 アルケニル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 2−6 アルキニル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 3−15 シクロアルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 1−8 ハロアルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(アリール)、−N(C 1−9 アルキル)(ヘテロアリール)、−N(C 1−9 アルキル)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C 1−9 アルキル)、−C(O)(C 2−6 アルケニル)、−C(O)(C 2−6 アルキニル)、−C(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−C(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)O(C 1−9 アルキル)、−C(O)O(C 2−6 アルケニル)、−C(O)O(C 2−6 アルキニル)、−C(O)O(C 3−15 シクロアルキル)、−C(O)O(C 1−8 ハロアルキル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)O(ヘテロシクリル)、−C(O)NH 2 、−C(O)NH(C 1−9 アルキル)、−C(O)NH(C 2−6 アルケニル)、−C(O)NH(C 2−6 アルキニル)、−C(O)NH(C 3−15 シクロアルキル)、−C(O)NH(C 1−8 ハロアルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−C(O)NH(ヘテロシクリル)、−C(O)N(C 1−9 アルキル) 2 、−C(O)N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−C(O)N(C 2−6 アルケニル) 2 、−C(O)N(C 2−6 アルキニル) 2 、−C(O)N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−C(O)N(C 1−8 ハロアルキル) 2 、−C(O)N(アリール) 2 、−C(O)N(ヘテロアリール) 2 、−C(O)N(ヘテロシクリル) 2 、−NHC(O)(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)(C 2−6 アルケニル)、−NHC(O)(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)O(C 2−6 アルケニル)、−NHC(O)O(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)O(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)O(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)NH(C 2−6 アルケニル)、−NHC(O)NH(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)NH(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)NH(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)NH(アリール)、−NHC(O)NH(ヘテロアリール)、−NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、−SH、−S(C 1−9 アルキル)、−S(C 2−6 アルケニル)、−S(C 2−6 アルキニル)、−S(C 3−15 シクロアルキル)、−S(C 1−8 ハロアルキル)、−S(アリール)、−S(ヘテロアリール)、−S(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C 1−9 アルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(S(O)(C 1−9 アルキル)、−S(O)N(C 1−9 アルキル) 2 、−S(O)(C 1−9 アルキル)、−S(O)(NH)(C 1−9 アルキル)、−S(O)(C 2−6 アルケニル)、−S(O)(C 2−6 アルキニル)、−S(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−S(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−S(O)(アリール)、−S(O)(ヘテロアリール)、−S(O)(ヘテロシクリル)、−S(O) 2 (C 1−9 アルキル)、−S(O) 2 (C 2−6 アルケニル)、−S(O) 2 (C 2−6 アルキニル)、−S(O) 2 (C 3−15 シクロアルキル)、−S(O) 2 (C 1−8 ハロアルキル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (ヘテロアリール)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 NH(C 1−9 アルキル)または−S(O) 2 N(C 1−9 アルキル) 2 であり;
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のハロ、C 1−9 アルキル、C 1−8 ハロアルキル、−OH、−NH 2 、−NH(C 1−9 アルキル)、−NH(C 3−15 シクロアルキル)、−NH(C 1−8 ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C 1−9 アルキル) 2 、−N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−NHC(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)O(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)O(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)O(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C 1−9 アルキル)、−S(O)(NH)(C 1−9 アルキル)、S(O) 2 (C 1−9 アルキル)、−S(O) 2 (C 3−15 シクロアルキル)、−S(O) 2 (C 1−8 ハロアルキル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (ヘテロアリール)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 NH(C 1−9 アルキル)、−S(O) 2 N(C 1−9 アルキル) 2 、−O(C 3−15 シクロアルキル)、−O(C 1−8 ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)または−O(C 1−9 アルキル)で必要に応じて置換されており;
mは、0、1または2である);
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化類似体。
(項目2)
式Iの化合物:
R 1 は、C 1−9 アルキルまたはC 3−15 シクロアルキルであり;
ここで、C 1−9 アルキルおよびC 3−15 シクロアルキルはそれぞれ、1〜4個のZ 1 で必要に応じて置換されていてもよく;
R 2 は、水素、−C(O)−R 7 、−C(O)O−R 7 、−C(O)N(R 7 ) 2 またはC 1−9 アルキルであり;
R 3 は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ 3 で必要に応じて置換されており;
R 4 は、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ 4 で必要に応じて置換されており;
R 5 は、水素、ハロ、シアノ、−NO 2 、−O−R 7 、−N(R 8 )(R 9 )、−S(O)−R 7 、−S(O) 2 R 7 、−S(O) 2 N(R 7 ) 2 、−C(O)R 7 、−OC(O)−R 7 、−C(O)O−R 7 、−OC(O)O−R 7 、−OC(O)N(R 10 )(R 11 )、−C(O)N(R 7 ) 2 、−N(R 7 )C(O)(R 7 )、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−9 アルキルチオ、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−9 アルキルチオ、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ 5 で必要に応じて置換されていてもよく;
R 6 は、水素、−C(O)−R 7 、−C(O)O−R 7 、−C(O)N(R 7 ) 2 、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ 6 で必要に応じて置換されていてもよく;
各R 7 は独立して、水素、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ 7 で必要に応じて置換されていてもよく;
R 8 およびR 9 は出現ごとに独立して、水素、−S(O) 2 R 10 、−C(O)−R 10 、−C(O)O−R 10 、−C(O)N(R 10 )(R 11 )、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ 8 で必要に応じて置換されていてもよく;
R 10 およびR 11 は出現ごとに独立して、水素、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
ここで、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ 1b で必要に応じて置換されており;
Z 1 、Z 3 、Z 4 、Z 5 、Z 6 、Z 7 およびZ 8 はそれぞれ独立して、水素、オキソ、ハロ、−NO 2 、−N 3 、シアノ、チオキソ、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 13 )(R 14 )、−N(R 13 )(R 14 )、−N(R 13 ) 2 (R 14 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 13 )(R 14 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 13 )(R 14 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 13 )(R 14 )、−P(O)(OR 12 ) 2 、−OP(O)(OR 12 ) 2 、−CH 2 P(O)(OR 12 ) 2 、−OCH 2 P(O)(OR 12 ) 2 、−C(O)OCH 2 P(O)(OR 12 ) 2 、−P(O)(R 12 )(OR 12 )、−OP(O)(R 12 )(OR 12 )、−CH 2 P(O)(R 12 )(OR 12 )、−OCH 2 P(O)(R 12 )(OR 12 )、−C(O)OCH 2 P(O)(R 12 )(OR 12 )、−P(O)(N(R 12 ) 2 ) 2 、−OP(O)(N(R 12 ) 2 ) 2 、−CH 2 P(O)(N(R 12 ) 2 ) 2 、−OCH 2 P(O)(N(R 12 ) 2 ) 2 、−C(O)OCH 2 P(O)(N(R 12 ) 2 ) 2 、−P(O)(N(R 12 ) 2 )(OR 12 )、−OP(O)(N(R 12 ) 2 )(OR 12 )、−CH 2 P(O)(N(R 12 ) 2 )(OR 12 )、−OCH 2 P(O)(N(R 12 ) 2 )(OR 12 )、−C(O)OCH 2 P(O)(N(R 12 ) 2 )(OR 12 )、−P(O)(R 12 )(N(R 12 ) 2 )、−OP(O)(R 12 )(N(R 12 ) 2 )、−CH 2 P(O)(R 12 )(N(R 12 ) 2 )、−OCH 2 P(O)(R 12 )(N(R 12 ) 2 )、−C(O)OCH 2 P(O)(R 12 )(N(R 12 ) 2 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 13 )(R 14 )であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ 1a 基で必要に応じて置換されており;
各Z 1a は独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−NO 2 、シアノ、−N 3 、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 13 )(R 14 )、−N(R 13 )(R 14 )、−N(R 13 ) 2 (R 14 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 13 )(R 14 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 13 )(R 14 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 13 )(R 14 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 13 )(R 14 )であり;
ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ 1b 基で必要に応じて置換されており;
各R 12 は独立して、水素、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ 1b 基で必要に応じて置換されており;
R 13 およびR 14 は出現ごとにそれぞれ独立して、水素、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ 1b 基で必要に応じて置換されているか、またはR 13 およびR 14 は、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し、ここで、該ヘテロシクリルは、1〜4個のZ 1b 基で必要に応じて置換されており;
各Z 1b は独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−NO 2 、−N 3 、シアノ、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C 1−9 アルキル)、−O(C 2−6 アルケニル)、−O(C 2−6 アルキニル)、−O(C 3−15 シクロアルキル)、−O(C 1−8 ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、−NH 2 、−NH(C 1−9 アルキル)、−NH(C 2−6 アルケニル)、−NH(C 2−6 アルキニル)、−NH(C 3−15 シクロアルキル)、−NH(C 1−8 ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C 1−9 アルキル) 2 、−N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−N(C 2−6 アルケニル) 2 、−N(C 2−6 アルキニル) 2 、−N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−N(C 1−8 ハロアルキル) 2 、−N(アリール) 2 、−N(ヘテロアリール) 2 、−N(ヘテロシクリル) 2 、−N(C 1−9 アルキル)(C 3−15 シクロアルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 2−6 アルケニル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 2−6 アルキニル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 3−15 シクロアルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 1−8 ハロアルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(アリール)、−N(C 1−9 アルキル)(ヘテロアリール)、−N(C 1−9 アルキル)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C 1−9 アルキル)、−C(O)(C 2−6 アルケニル)、−C(O)(C 2−6 アルキニル)、−C(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−C(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)O(C 1−9 アルキル)、−C(O)O(C 2−6 アルケニル)、−C(O)O(C 2−6 アルキニル)、−C(O)O(C 3−15 シクロアルキル)、−C(O)O(C 1−8 ハロアルキル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)O(ヘテロシクリル)、−C(O)NH 2 、−C(O)NH(C 1−9 アルキル)、−C(O)NH(C 2−6 アルケニル)、−C(O)NH(C 2−6 アルキニル)、−C(O)NH(C 3−15 シクロアルキル)、−C(O)NH(C 1−8 ハロアルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−C(O)NH(ヘテロシクリル)、−C(O)N(C 1−9 アルキル) 2 、−C(O)N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−C(O)N(C 2−6 アルケニル) 2 、−C(O)N(C 2−6 アルキニル) 2 、−C(O)N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−C(O)N(C 1−8 ハロアルキル) 2 、−C(O)N(アリール) 2 、−C(O)N(ヘテロアリール) 2 、−C(O)N(ヘテロシクリル) 2 、−NHC(O)(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)(C 2−6 アルケニル)、−NHC(O)(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)O(C 2−6 アルケニル)、−NHC(O)O(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)O(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)O(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)NH(C 2−6 アルケニル)、−NHC(O)NH(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)NH(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)NH(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)NH(アリール)、−NHC(O)NH(ヘテロアリール)、−NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、−SH、−S(C 1−9 アルキル)、−S(C 2−6 アルケニル)、−S(C 2−6 アルキニル)、−S(C 3−15 シクロアルキル)、−S(C 1−8 ハロアルキル)、−S(アリール)、−S(ヘテロアリール)、−S(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C 1−9 アルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(S(O)(C 1−9 アルキル)、−S(O)N(C 1−9 アルキル) 2 、−S(O)(C 1−9 アルキル)、−S(O)(NH)(C 1−9 アルキル)、−S(O)(C 2−6 アルケニル)、−S(O)(C 2−6 アルキニル)、−S(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−S(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−S(O)(アリール)、−S(O)(ヘテロアリール)、−S(O)(ヘテロシクリル)、−S(O) 2 (C 1−9 アルキル)、−S(O) 2 (C 2−6 アルケニル)、−S(O) 2 (C 2−6 アルキニル)、−S(O) 2 (C 3−15 シクロアルキル)、−S(O) 2 (C 1−8 ハロアルキル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (ヘテロアリール)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 NH(C 1−9 アルキル)または−S(O) 2 N(C 1−9 アルキル) 2 であり;
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のハロ、C 1−9 アルキル、C 1−8 ハロアルキル、−OH、−NH 2 、−NH(C 1−9 アルキル)、−NH(C 3−15 シクロアルキル)、−NH(C 1−8 ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C 1−9 アルキル) 2 、−N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−NHC(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)O(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)O(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)O(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C 1−9 アルキル)、−S(O)(NH)(C 1−9 アルキル)、S(O) 2 (C 1−9 アルキル)、−S(O) 2 (C 3−15 シクロアルキル)、−S(O) 2 (C 1−8 ハロアルキル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (ヘテロアリール)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 NH(C 1−9 アルキル)、−S(O) 2 N(C 1−9 アルキル) 2 、−O(C 3−15 シクロアルキル)、−O(C 1−8 ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)または−O(C 1−9 アルキル)で必要に応じて置換されており;
mは、0、1または2である);
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化類似体。
(項目3)
R 2 が水素である、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目4)
式IIの化合物:
R 1 、R 3 、R 4 、R 5 およびR 6 は、項目1または2で定義されるとおりである)またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目5)
式IIAの化合物:
R 1 、R 3 、R 4 、R 5 およびR 6 は、項目1または2で定義されるとおりである)またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目6)
式IIIAの化合物:
R 1 、R 4 、R 5 およびR 6 は、項目1または2で定義されるとおりであり、
W、XおよびYはそれぞれ独立して、NまたはCであり;
nは、1、2または3であり;
各Z 3 は独立して、水素、オキソ、ハロ、−NO 2 、−N 3 、シアノ、チオキソ、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 13 )(R 14 )、−N(R 13 )(R 14 )、−N(R 13 ) 2 (R 14 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 13 )(R 14 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 13 )(R 14 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 13 )(R 14 )、−P(O)(OR 12 ) 2 、−OP(O)(OR 12 ) 2 、−CH 2 P(O)(OR 12 ) 2 、−OCH 2 P(O)(OR 12 ) 2 、−C(O)OCH 2 P(O)(OR 12 ) 2 、−P(O)(R 12 )(OR 12 )、−OP(O)(R 12 )(OR 12 )、−CH 2 P(O)(R 12 )(OR 12 )、−OCH 2 P(O)(R 12 )(OR 12 )、−C(O)OCH 2 P(O)(R 12 )(OR 12 )、−P(O)(N(R 12 ) 2 ) 2 、−OP(O)(N(R 12 ) 2 ) 2 、−CH 2 P(O)(N(R 12 ) 2 ) 2 、−OCH 2 P(O)(N(R 12 ) 2 ) 2 、−C(O)OCH 2 P(O)(N(R 12 ) 2 ) 2 、−P(O)(N(R 12 ) 2 )(OR 12 )、−OP(O)(N(R 12 ) 2 )(OR 12 )、−CH 2 P(O)(N(R 12 ) 2 )(OR 12 )、−OCH 2 P(O)(N(R 12 ) 2 )(OR 12 )、−C(O)OCH 2 P(O)(N(R 12 ) 2 )(OR 12 )、−P(O)(R 12 )(N(R 12 ) 2 )、−OP(O)(R 12 )(N(R 12 ) 2 )、−CH 2 P(O)(R 12 )(N(R 12 ) 2 )、−OCH 2 P(O)(R 12 )(N(R 12 ) 2 )、−C(O)OCH 2 P(O)(R 12 )(N(R 12 ) 2 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 13 )(R 14 )であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ 1a 基で必要に応じて置換されており;
各Z 1a は独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−NO 2 、シアノ、−N 3 、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、C 1−8 ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 13 )(R 14 )、−N(R 13 )(R 14 )、−N(R 13 ) 2 (R 14 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 13 )(R 14 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 13 )(R 14 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 13 )(R 14 )、−C(O)N(R 12 )−S(O) 2 R 12 、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 13 )(R 14 )であり;
ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ 1b 基で必要に応じて置換されており;
各R 12 は独立して、水素、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ 1b 基で必要に応じて置換されており;
R 13 およびR 14 は出現ごとにそれぞれ独立して、水素、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ 1b 基で必要に応じて置換されているか、またはR 13 およびR 14 は、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し、ここで、該ヘテロシクリルは、1〜4個のZ 1b 基で必要に応じて置換されており;ならびに
各Z 1b は独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−NO 2 、−N 3 、シアノ、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C 1−9 アルキル)、−O(C 2−6 アルケニル)、−O(C 2−6 アルキニル)、−O(C 3−15 シクロアルキル)、−O(C 1−8 ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、−NH 2 、−NH(C 1−9 アルキル)、−NH(C 2−6 アルケニル)、−NH(C 2−6 アルキニル)、−NH(C 3−15 シクロアルキル)、−NH(C 1−8 ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C 1−9 アルキル) 2 、−N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−N(C 2−6 アルケニル) 2 、−N(C 2−6 アルキニル) 2 、−N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−N(C 1−8 ハロアルキル) 2 、−N(アリール) 2 、−N(ヘテロアリール) 2 、−N(ヘテロシクリル) 2 、−N(C 1−9 アルキル)(C 3−15 シクロアルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 2−6 アルケニル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 2−6 アルキニル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 3−15 シクロアルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 1−8 ハロアルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(アリール)、−N(C 1−9 アルキル)(ヘテロアリール)、−N(C 1−9 アルキル)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C 1−9 アルキル)、−C(O)(C 2−6 アルケニル)、−C(O)(C 2−6 アルキニル)、−C(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−C(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)O(C 1−9 アルキル)、−C(O)O(C 2−6 アルケニル)、−C(O)O(C 2−6 アルキニル)、−C(O)O(C 3−15 シクロアルキル)、−C(O)O(C 1−8 ハロアルキル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)O(ヘテロシクリル)、−C(O)NH 2 、−C(O)NH(C 1−9 アルキル)、−C(O)NH(C 2−6 アルケニル)、−C(O)NH(C 2−6 アルキニル)、−C(O)NH(C 3−15 シクロアルキル)、−C(O)NH(C 1−8 ハロアルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−C(O)NH(ヘテロシクリル)、−C(O)N(C 1−9 アルキル) 2 、−C(O)N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−C(O)N(C 2−6 アルケニル) 2 、−C(O)N(C 2−6 アルキニル) 2 、−C(O)N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−C(O)N(C 1−8 ハロアルキル) 2 、−C(O)N(アリール) 2 、−C(O)N(ヘテロアリール) 2 、−C(O)N(ヘテロシクリル) 2 、−NHC(O)(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)(C 2−6 アルケニル)、−NHC(O)(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)O(C 2−6 アルケニル)、−NHC(O)O(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)O(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)O(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)NH(C 2−6 アルケニル)、−NHC(O)NH(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)NH(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)NH(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)NH(アリール)、−NHC(O)NH(ヘテロアリール)、−NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、−SH、−S(C 1−9 アルキル)、−S(C 2−6 アルケニル)、−S(C 2−6 アルキニル)、−S(C 3−15 シクロアルキル)、−S(C 1−8 ハロアルキル)、−S(アリール)、−S(ヘテロアリール)、−S(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C 1−9 アルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(S(O)(C 1−9 アルキル)、−S(O)N(C 1−9 アルキル) 2 、−S(O)(C 1−9 アルキル)、−S(O)(NH)(C 1−9 アルキル)、−S(O)(C 2−6 アルケニル)、−S(O)(C 2−6 アルキニル)、−S(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−S(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−S(O)(アリール)、−S(O)(ヘテロアリール)、−S(O)(ヘテロシクリル)、−S(O) 2 (C 1−9 アルキル)、−S(O) 2 (C 2−6 アルケニル)、−S(O) 2 (C 2−6 アルキニル)、−S(O) 2 (C 3−15 シクロアルキル)、−S(O) 2 (C 1−8 ハロアルキル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (ヘテロアリール)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 NH(C 1−9 アルキル)または−S(O) 2 N(C 1−9 アルキル) 2 であり;
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のハロ、C 1−9 アルキル、C 1−8 ハロアルキル、−OH、−NH 2 、−NH(C 1−9 アルキル)、−NH(C 3−15 シクロアルキル)、−NH(C 1−8 ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C 1−9 アルキル) 2 、−N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−NHC(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)O(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)O(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)O(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C 1−9 アルキル)、−S(O)(NH)(C 1−9 アルキル)、S(O) 2 (C 1−9 アルキル)、−S(O) 2 (C 3−15 シクロアルキル)、−S(O) 2 (C 1−8 ハロアルキル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (ヘテロアリール)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 NH(C 1−9 アルキル)、−S(O) 2 N(C 1−9 アルキル) 2 、−O(C 3−15 シクロアルキル)、−O(C 1−8 ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)または−O(C 1−9 アルキル)で必要に応じて置換されている);
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化類似体。
(項目7)
WがNであり、XがN−Z 3 であり、YがC−Z 3 である、項目6に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目8)
Z 3 が、水素、C 1−9 アルキル、C 3−15 シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、該C 1−9 アルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルが、シアノ、ハロ、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−OC(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 13 )(R 14 )、−N(R 13 )(R 14 )、−N(R 13 ) 2 (R 14 ) + 、−S(O) 2 −R 12 、−Si(R 12 ) 3 、C 1−9 アルキル、C 1−9 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;ならびに
ここで、該C 1−9 アルキル、C 3−15 シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールが、ハロ、−O(C 1−9 アルキル)、−C(O)N(C 1−9 アルキル) 2 、C 1−9 アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい、項目7に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目9)
Z 3 が、水素またはC 1−9 アルキルであり;
ここで、該C 1−9 アルキルが、シアノ、ハロ、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−OC(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 13 )(R 14 )、−N(R 13 )(R 14 )、−N(R 13 ) 2 (R 14 ) + 、−S(O) 2 −R 12 、−Si(R 12 ) 3 、C 1−9 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;ならびに
ここで、該C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、ハロ、−O(C 1−9 アルキル)、−C(O)N(C 1−9 アルキル) 2 、C 1−9 アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい、項目7に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目10)
Z 3 が水素であるか、またはシアノ、ハロ、−O−R 12 、−C(O)O−R 12 、−OC(O)−R 12 、−N(R 13 )(R 14 )、−N(R 13 ) 2 (R 14 ) + 、C 1−9 ハロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されているC 1−9 アルキルである、項目7に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目11)
Z 3 が、C 3−15 シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、前記C 1−9 アルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルが、シアノ、ハロ、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−OC(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 13 )(R 14 )、−N(R 13 )(R 14 )、−N(R 13 ) 2 (R 14 ) + 、−S(O) 2 −R 12 、−Si(R 12 ) 3 、C 1−9 アルキル、C 1−9 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;ならびに
ここで、該C 1−9 アルキル、C 3−15 シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールが、ハロ、−O(C 1−9 アルキル)、−C(O)N(C 1−9 アルキル) 2 、C 1−9 アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい、項目7に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目12)
Z 3 が、シアノ、ハロ、−O−R 12 、−C(O)O−R 12 、−OC(O)−R 12 、−N(R 13 )(R 14 )、−N(R 13 ) 2 (R 14 ) + 、C 1−9 アルキル、C 1−9 ハロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されているC 3−15 シクロアルキルである、項目7に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目13)
式IVA:
Z 3 、R 1 、R 4 、R 5 およびR 6 は、項目1または2で定義されるとおりである)によって表される、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目14)
Z 3 が、水素、C 1−9 アルキル、C 3−15 シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、該C 1−9 アルキル、C 3−15 シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールが、シアノ、ハロ、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−OC(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 13 )(R 14 )、−N(R 13 )(R 14 )、−N(R 13 ) 2 (R 14 ) + 、−S(O) 2 −R 12 、−Si(R 12 ) 3 、C 1−9 アルキル、C 1−9 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
ここで、該C 1−9 アルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、ハロ、−O(C 1−9 アルキル)、−C(O)−N(C 1−9 アルキル) 2 、C 1−9 アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
R 1 が、C 1−9 アルキルであり;
ここで、該C 1−9 アルキルが、シアノ、ハロ、−O−R 12 、−N(R 13 )(R 14 )、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−S(O) 2 −R 12 、−Si(R 12 ) 3 、C 1−9 アルキル、C 3−15 シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
ここで、該C 1−9 アルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、シアノ、ハロ、−O−R 12 、−N(R 13 )(R 14 )、C 1−9 アルキル、C 3−15 シクロアルキルおよびアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
R 4 が、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、該アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、シアノ、ハロ、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−S(O) 2 −R 12 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )S(O) 2 R 12 、−C(O)N(R 13 )(R 14 )、−N(R 13 )(R 14 )、C 1−9 アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで、該C 1−9 アルキルまたはヘテロアリールが、ハロ、−O−R 12 、−N(R 13 )(R 14 )、C 1−9 アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
R 5 が、シアノ、ハロ、−O−R 7 、−C(O)R 7 、−N(R 8 )C(O)(R 7 )、−C(O)N(R 8 )(R 9 )、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、該C 1−9 アルキル、アリールまたはヘテロアリールが、ハロ、−O−R 12 およびC 1−9 アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
各R 7 が独立して、水素、C 1−9 アルキル、C 3−15 シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり;
ここで、該C 1−9 アルキル、C 3−15 シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールが、ハロ、−O−R 12 、−N(R 13 )(R 14 )、C 1−9 アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
各R 12 が独立して、水素、C 1−9 アルキル、C 3−15 シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり;
ここで、該C 1−9 アルキル、C 3−15 シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールが、ハロ、ヒドロキシ、−O(C 1−9 アルキル)、−N(C 1−9 アルキル) 2 、C 1−9 アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;ならびに
R 13 およびR 14 がそれぞれ独立して、水素、C 1−9 アルキル、C 3−15 シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり;
ここで、該C 1−9 アルキル、C 3−15 シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールが、ハロ、ヒドロキシ、−O(C 1−9 アルキル)、−N(C 1−9 アルキル) 2 、C 1−9 アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい、項目13に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目15)
Z 3 が、C 1−9 ハロアルキルで必要に応じて置換されているシクロプロピルである、項目13または14に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目16)
Z 3 が、シクロプロピル、1−(フルオロメチル)シクロプロピル、1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル、1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル、1−シアノシクロプロピル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルまたはカルボキシメチルである、項目13または14に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目17)
R 1 が、シアノ、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されているC 1−9 アルキルである、先行する項目のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目18)
R 1 が、シアノ、フェニルおよびテトラヒドロ−2H−ピランからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されているC 1−9 アルキルである、先行する項目のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目19)
R 1 が、2,2−ジメチルプロピル、(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルまたは3−シアノ−1−フェニルプロピルである、先行する項目のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目20)
R 4 がアリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールが、シアノ、ハロおよびC 1−9 アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい、先行する項目のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目21)
R 4 が、6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル、2−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、3−シアノフェニル、6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル、2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−5−イルまたはベンゾ[d]チアゾール−7−イルである、先行する項目のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目22)
R 5 が、水素、シアノまたはハロである、先行する項目のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目23)
R 5 が、水素、シアノ、クロロ、またはブロモである、先行する項目のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目24)
R 6 が、水素またはC 1−9 アルキルである、先行する項目のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目25)
R 6 が、水素またはエチルである、先行する項目のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目26)
R 6 が水素である、先行する項目のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目27)
表1Aまたは1B;
(項目28)
項目1〜27のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含む、組成物。
(項目29)
式Iの化合物:
該混合物が、少なくとも約3:1の比で、式IAおよびIBの化合物:
式中、
m、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 およびR 6 は、項目1または2で定義されるとおりである、組成物。
(項目30)
cancer Osaka thyroid(Cot)によって媒介される疾患または状態の処置を必要とするヒト患者におけるcancer Osaka thyroid(Cot)によって媒介される疾患または状態を処置するための方法であって、有効量の項目28または29に記載の組成物を該患者に投与することを含む、方法。
(項目31)
前記疾患または状態ががんである、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記疾患または状態が糖尿病である、項目30に記載の方法。
(項目33)
前記疾患または状態が炎症性疾患である、項目30に記載の方法。
(項目34)
前記疾患または状態が炎症性腸疾患(IBD)である、項目30に記載の方法。
(項目35)
前記疾患または状態が、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸部がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍(例えば、神経膠腫、退形成希突起膠腫、成人多形性グリア芽細胞腫および成人未分化星細胞腫)、骨がんならびに軟部組織肉腫から選択される固形腫瘍である、項目30に記載の方法。
(項目36)
前記疾患または状態が、1型および2型糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性、代謝症候群、空腹時血糖異常ならびに耐糖能障害から選択される、項目30に記載の方法。
(項目37)
前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、関節リウマチ(RA)、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、敗血症、乾癬、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、喘息または慢性閉塞性肺疾患(COPD)、強直性脊椎炎、反応性関節炎、単関節性関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、若年発症関節リウマチ、若年性関節リウマチおよび若年性乾癬性関節炎から選択される、項目30に記載の方法。
(項目38)
前記疾患または状態が、空置大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、化学性大腸炎、顕微鏡的大腸炎(コラーゲン蓄積大腸炎およびリンパ球性大腸炎を含む)、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎、分類不能大腸炎、ベーチェット病、胃十二指腸CD、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、クローン(肉芽腫性)大腸炎、過敏性腸症候群、粘膜炎、放射線誘発腸炎、短腸症候群、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎ならびに慢性下痢から選択される、項目30に記載の方法。
(項目39)
前記疾患または状態がアルコール性肝炎である、項目30に記載の方法。
(項目40)
前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、ループス関連および自己免疫障害またはSLEの症候から選択される、項目30に記載の方法。
(項目41)
SLEの前記症候が、関節痛、関節腫脹、関節炎、疲労、脱毛、口内炎、リンパ節の腫大、日光感受性、皮膚発疹、頭痛、痺れ、刺痛、発作、視覚障害、人格変化、腹痛、吐き気、嘔吐、心拍リズムの異常、喀血および呼吸困難、斑状の皮膚色ならびにレイノー現象から選択される、項目40に記載の方法。
(項目42)
医薬の製造における、項目1〜29のいずれか一項に記載の化合物または組成物の使用。
(項目43)
ヒト患者におけるcancer Osaka thyroid(Cot)によって媒介される疾患または状態の処置のための医薬の製造における、項目1〜29のいずれか一項に記載の化合物または組成物の使用。
(項目44)
前記疾患または状態が、がん、糖尿病、炎症性疾患および炎症性腸疾患(IBD)から選択される、項目43に記載の使用。
(項目45)
前記疾患または状態が、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸部がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍(例えば、神経膠腫、退形成希突起膠腫、成人多形性グリア芽細胞腫および成人未分化星細胞腫)、骨がんならびに軟部組織肉腫から選択される固形腫瘍である、項目43に記載の使用。
(項目46)
前記疾患または状態が、1型および2型糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性、代謝症候群、空腹時血糖異常ならびに耐糖能障害から選択される、項目45に記載の使用。
(項目47)
前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、関節リウマチ(RA)、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、敗血症、乾癬、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、喘息または慢性閉塞性肺疾患(COPD)、強直性脊椎炎、反応性関節炎、単関節性関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、若年発症関節リウマチ、若年性関節リウマチおよび若年性乾癬性関節炎から選択される、項目45に記載の使用。
(項目48)
前記疾患または状態が、空置大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、化学性大腸炎、顕微鏡的大腸炎(コラーゲン蓄積大腸炎およびリンパ球性大腸炎を含む)、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎、分類不能大腸炎、ベーチェット病、胃十二指腸CD、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、クローン(肉芽腫性)大腸炎、過敏性腸症候群、粘膜炎、放射線誘発腸炎、短腸症候群、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎ならびに慢性下痢から選択される、項目45に記載の使用。
(項目49)
前記疾患または状態がアルコール性肝炎である、項目45に記載の使用。
(項目50)
前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、ループス関連および自己免疫障害またはSLEの症候である、項目45に記載の使用。
Claims (50)
- 式Iの化合物:
R1は、C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはC6−10アリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびC6−10アリールはそれぞれ、1〜4個のZ1で必要に応じて置換されていてもよく;
R2は、水素、−C(O)−R7、−C(O)O−R7、−C(O)N(R7)2またはC1−9アルキルであり;
R3は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ3で必要に応じて置換されており;
R4は、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ4で必要に応じて置換されており;
R5は、水素、ハロ、シアノ、−NO2、−O−R7、−N(R8)(R9)、−S(O)−R7、−S(O)2R7、−S(O)2N(R7)2、−C(O)R7、−OC(O)−R7、−C(O)O−R7、−OC(O)O−R7、−OC(O)N(R10)(R11)、−C(O)N(R7)2、−N(R7)C(O)(R7)、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−9アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−9アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ5で必要に応じて置換されていてもよく;
R6は、水素、−C(O)−R7、−C(O)O−R7、−C(O)N(R7)2、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ6で必要に応じて置換されていてもよく;
各R7は独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ7で必要に応じて置換されていてもよく;
R8およびR9は出現ごとに独立して、水素、−S(O)2R10、−C(O)−R10、−C(O)O−R10、−C(O)N(R10)(R11)、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ8で必要に応じて置換されていてもよく;
R10およびR11は出現ごとに独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ1bで必要に応じて置換されており;
Z1、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7およびZ8はそれぞれ独立して、水素、オキソ、ハロ、−NO2、−N3、シアノ、チオキソ、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R13)(R14)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R13)(R14)、−P(O)(OR12)2、−OP(O)(OR12)2、−CH2P(O)(OR12)2、−OCH2P(O)(OR12)2、−C(O)OCH2P(O)(OR12)2、−P(O)(R12)(OR12)、−OP(O)(R12)(OR12)、−CH2P(O)(R12)(OR12)、−OCH2P(O)(R12)(OR12)、−C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、−P(O)(N(R12)2)2、−OP(O)(N(R12)2)2、−CH2P(O)(N(R12)2)2、−OCH2P(O)(N(R12)2)2、−C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、−P(O)(N(R12)2)(OR12)、−OP(O)(N(R12)2)(OR12)、−CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−P(O)(R12)(N(R12)2)、−OP(O)(R12)(N(R12)2)、−CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R13)(R14)であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1a基で必要に応じて置換されており;
各Z1aは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−NO2、シアノ、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R13)(R14)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R13)(R14)であり;
ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;
各R12は独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;
R13およびR14は出現ごとにそれぞれ独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されているか、またはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し、ここで、該ヘテロシクリルは、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;
各Z1bは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−NO2、−N3、シアノ、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C1−9アルキル)、−O(C2−6アルケニル)、−O(C2−6アルキニル)、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C2−6アルケニル)、−NH(C2−6アルキニル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C2−6アルケニル)2、−N(C2−6アルキニル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C1−8ハロアルキル)2、−N(アリール)2、−N(ヘテロアリール)2、−N(ヘテロシクリル)2、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルケニル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルキニル)、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C1−8ハロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(アリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロアリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C1−9アルキル)、−C(O)(C2−6アルケニル)、−C(O)(C2−6アルキニル)、−C(O)(C3−15シクロアルキル)、−C(O)(C1−8ハロアルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)O(C1−9アルキル)、−C(O)O(C2−6アルケニル)、−C(O)O(C2−6アルキニル)、−C(O)O(C3−15シクロアルキル)、−C(O)O(C1−8ハロアルキル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)O(ヘテロシクリル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−9アルキル)、−C(O)NH(C2−6アルケニル)、−C(O)NH(C2−6アルキニル)、−C(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−C(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−C(O)NH(ヘテロシクリル)、−C(O)N(C1−9アルキル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C2−6アルケニル)2、−C(O)N(C2−6アルキニル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C1−8ハロアルキル)2、−C(O)N(アリール)2、−C(O)N(ヘテロアリール)2、−C(O)N(ヘテロシクリル)2、−NHC(O)(C1−9アルキル)、−NHC(O)(C2−6アルケニル)、−NHC(O)(C2−6アルキニル)、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルケニル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−NHC(O)NH(C2−6アルケニル)、−NHC(O)NH(C2−6アルキニル)、−NHC(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)NH(アリール)、−NHC(O)NH(ヘテロアリール)、−NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、−SH、−S(C1−9アルキル)、−S(C2−6アルケニル)、−S(C2−6アルキニル)、−S(C3−15シクロアルキル)、−S(C1−8ハロアルキル)、−S(アリール)、−S(ヘテロアリール)、−S(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C1−9アルキル)、−N(C1−9アルキル)(S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)N(C1−9アルキル)2、−S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、−S(O)(C2−6アルケニル)、−S(O)(C2−6アルキニル)、−S(O)(C3−15シクロアルキル)、−S(O)(C1−8ハロアルキル)、−S(O)(アリール)、−S(O)(ヘテロアリール)、−S(O)(ヘテロシクリル)、−S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C2−6アルケニル)、−S(O)2(C2−6アルキニル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)または−S(O)2N(C1−9アルキル)2であり;
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のハロ、C1−9アルキル、C1−8ハロアルキル、−OH、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)、−S(O)2N(C1−9アルキル)2、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)または−O(C1−9アルキル)で必要に応じて置換されており;
mは、0、1または2である);
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化類似体。 - 式Iの化合物:
R1は、C1−9アルキルまたはC3−15シクロアルキルであり;
ここで、C1−9アルキルおよびC3−15シクロアルキルはそれぞれ、1〜4個のZ1で必要に応じて置換されていてもよく;
R2は、水素、−C(O)−R7、−C(O)O−R7、−C(O)N(R7)2またはC1−9アルキルであり;
R3は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ3で必要に応じて置換されており;
R4は、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ4で必要に応じて置換されており;
R5は、水素、ハロ、シアノ、−NO2、−O−R7、−N(R8)(R9)、−S(O)−R7、−S(O)2R7、−S(O)2N(R7)2、−C(O)R7、−OC(O)−R7、−C(O)O−R7、−OC(O)O−R7、−OC(O)N(R10)(R11)、−C(O)N(R7)2、−N(R7)C(O)(R7)、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−9アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−9アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ5で必要に応じて置換されていてもよく;
R6は、水素、−C(O)−R7、−C(O)O−R7、−C(O)N(R7)2、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ6で必要に応じて置換されていてもよく;
各R7は独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ7で必要に応じて置換されていてもよく;
R8およびR9は出現ごとに独立して、水素、−S(O)2R10、−C(O)−R10、−C(O)O−R10、−C(O)N(R10)(R11)、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ8で必要に応じて置換されていてもよく;
R10およびR11は出現ごとに独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、1〜4個のZ1bで必要に応じて置換されており;
Z1、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7およびZ8はそれぞれ独立して、水素、オキソ、ハロ、−NO2、−N3、シアノ、チオキソ、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R13)(R14)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R13)(R14)、−P(O)(OR12)2、−OP(O)(OR12)2、−CH2P(O)(OR12)2、−OCH2P(O)(OR12)2、−C(O)OCH2P(O)(OR12)2、−P(O)(R12)(OR12)、−OP(O)(R12)(OR12)、−CH2P(O)(R12)(OR12)、−OCH2P(O)(R12)(OR12)、−C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、−P(O)(N(R12)2)2、−OP(O)(N(R12)2)2、−CH2P(O)(N(R12)2)2、−OCH2P(O)(N(R12)2)2、−C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、−P(O)(N(R12)2)(OR12)、−OP(O)(N(R12)2)(OR12)、−CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−P(O)(R12)(N(R12)2)、−OP(O)(R12)(N(R12)2)、−CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R13)(R14)であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1a基で必要に応じて置換されており;
各Z1aは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−NO2、シアノ、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R13)(R14)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R13)(R14)であり;
ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;
各R12は独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;
R13およびR14は出現ごとにそれぞれ独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されているか、またはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し、ここで、該ヘテロシクリルは、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;
各Z1bは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−NO2、−N3、シアノ、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C1−9アルキル)、−O(C2−6アルケニル)、−O(C2−6アルキニル)、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C2−6アルケニル)、−NH(C2−6アルキニル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C2−6アルケニル)2、−N(C2−6アルキニル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C1−8ハロアルキル)2、−N(アリール)2、−N(ヘテロアリール)2、−N(ヘテロシクリル)2、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルケニル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルキニル)、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C1−8ハロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(アリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロアリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C1−9アルキル)、−C(O)(C2−6アルケニル)、−C(O)(C2−6アルキニル)、−C(O)(C3−15シクロアルキル)、−C(O)(C1−8ハロアルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)O(C1−9アルキル)、−C(O)O(C2−6アルケニル)、−C(O)O(C2−6アルキニル)、−C(O)O(C3−15シクロアルキル)、−C(O)O(C1−8ハロアルキル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)O(ヘテロシクリル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−9アルキル)、−C(O)NH(C2−6アルケニル)、−C(O)NH(C2−6アルキニル)、−C(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−C(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−C(O)NH(ヘテロシクリル)、−C(O)N(C1−9アルキル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C2−6アルケニル)2、−C(O)N(C2−6アルキニル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C1−8ハロアルキル)2、−C(O)N(アリール)2、−C(O)N(ヘテロアリール)2、−C(O)N(ヘテロシクリル)2、−NHC(O)(C1−9アルキル)、−NHC(O)(C2−6アルケニル)、−NHC(O)(C2−6アルキニル)、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルケニル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−NHC(O)NH(C2−6アルケニル)、−NHC(O)NH(C2−6アルキニル)、−NHC(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)NH(アリール)、−NHC(O)NH(ヘテロアリール)、−NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、−SH、−S(C1−9アルキル)、−S(C2−6アルケニル)、−S(C2−6アルキニル)、−S(C3−15シクロアルキル)、−S(C1−8ハロアルキル)、−S(アリール)、−S(ヘテロアリール)、−S(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C1−9アルキル)、−N(C1−9アルキル)(S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)N(C1−9アルキル)2、−S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、−S(O)(C2−6アルケニル)、−S(O)(C2−6アルキニル)、−S(O)(C3−15シクロアルキル)、−S(O)(C1−8ハロアルキル)、−S(O)(アリール)、−S(O)(ヘテロアリール)、−S(O)(ヘテロシクリル)、−S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C2−6アルケニル)、−S(O)2(C2−6アルキニル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)または−S(O)2N(C1−9アルキル)2であり;
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のハロ、C1−9アルキル、C1−8ハロアルキル、−OH、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)、−S(O)2N(C1−9アルキル)2、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)または−O(C1−9アルキル)で必要に応じて置換されており;
mは、0、1または2である);
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化類似体。 - R2が水素である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 式IIIAの化合物:
R1、R4、R5およびR6は、請求項1または2で定義されるとおりであり、
W、XおよびYはそれぞれ独立して、NまたはCであり;
nは、1、2または3であり;
各Z3は独立して、水素、オキソ、ハロ、−NO2、−N3、シアノ、チオキソ、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R13)(R14)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R13)(R14)、−P(O)(OR12)2、−OP(O)(OR12)2、−CH2P(O)(OR12)2、−OCH2P(O)(OR12)2、−C(O)OCH2P(O)(OR12)2、−P(O)(R12)(OR12)、−OP(O)(R12)(OR12)、−CH2P(O)(R12)(OR12)、−OCH2P(O)(R12)(OR12)、−C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、−P(O)(N(R12)2)2、−OP(O)(N(R12)2)2、−CH2P(O)(N(R12)2)2、−OCH2P(O)(N(R12)2)2、−C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、−P(O)(N(R12)2)(OR12)、−OP(O)(N(R12)2)(OR12)、−CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、−P(O)(R12)(N(R12)2)、−OP(O)(R12)(N(R12)2)、−CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R13)(R14)であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1a基で必要に応じて置換されており;
各Z1aは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−NO2、シアノ、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R13)(R14)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R13)(R14)、−C(O)N(R12)−S(O)2R12、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R13)(R14)であり;
ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;
各R12は独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;
R13およびR14は出現ごとにそれぞれ独立して、水素、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されているか、またはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し、ここで、該ヘテロシクリルは、1〜4個のZ1b基で必要に応じて置換されており;ならびに
各Z1bは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−NO2、−N3、シアノ、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C1−9アルキル)、−O(C2−6アルケニル)、−O(C2−6アルキニル)、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C2−6アルケニル)、−NH(C2−6アルキニル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C2−6アルケニル)2、−N(C2−6アルキニル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C1−8ハロアルキル)2、−N(アリール)2、−N(ヘテロアリール)2、−N(ヘテロシクリル)2、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルケニル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルキニル)、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C1−8ハロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(アリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロアリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C1−9アルキル)、−C(O)(C2−6アルケニル)、−C(O)(C2−6アルキニル)、−C(O)(C3−15シクロアルキル)、−C(O)(C1−8ハロアルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)O(C1−9アルキル)、−C(O)O(C2−6アルケニル)、−C(O)O(C2−6アルキニル)、−C(O)O(C3−15シクロアルキル)、−C(O)O(C1−8ハロアルキル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)O(ヘテロシクリル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−9アルキル)、−C(O)NH(C2−6アルケニル)、−C(O)NH(C2−6アルキニル)、−C(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−C(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−C(O)NH(ヘテロシクリル)、−C(O)N(C1−9アルキル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C2−6アルケニル)2、−C(O)N(C2−6アルキニル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C1−8ハロアルキル)2、−C(O)N(アリール)2、−C(O)N(ヘテロアリール)2、−C(O)N(ヘテロシクリル)2、−NHC(O)(C1−9アルキル)、−NHC(O)(C2−6アルケニル)、−NHC(O)(C2−6アルキニル)、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルケニル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−NHC(O)NH(C2−6アルケニル)、−NHC(O)NH(C2−6アルキニル)、−NHC(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)NH(アリール)、−NHC(O)NH(ヘテロアリール)、−NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、−SH、−S(C1−9アルキル)、−S(C2−6アルケニル)、−S(C2−6アルキニル)、−S(C3−15シクロアルキル)、−S(C1−8ハロアルキル)、−S(アリール)、−S(ヘテロアリール)、−S(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C1−9アルキル)、−N(C1−9アルキル)(S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)N(C1−9アルキル)2、−S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、−S(O)(C2−6アルケニル)、−S(O)(C2−6アルキニル)、−S(O)(C3−15シクロアルキル)、−S(O)(C1−8ハロアルキル)、−S(O)(アリール)、−S(O)(ヘテロアリール)、−S(O)(ヘテロシクリル)、−S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C2−6アルケニル)、−S(O)2(C2−6アルキニル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)または−S(O)2N(C1−9アルキル)2であり;
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、1〜4個のハロ、C1−9アルキル、C1−8ハロアルキル、−OH、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)、−S(O)2N(C1−9アルキル)2、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)または−O(C1−9アルキル)で必要に応じて置換されている);
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化類似体。 - WがNであり、XがN−Z3であり、YがC−Z3である、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Z3が、水素、C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、該C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルが、シアノ、ハロ、−O−R12、−C(O)−R12、−OC(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−S(O)2−R12、−Si(R12)3、C1−9アルキル、C1−9ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;ならびに
ここで、該C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールが、ハロ、−O(C1−9アルキル)、−C(O)N(C1−9アルキル)2、C1−9アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい、請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - Z3が、水素またはC1−9アルキルであり;
ここで、該C1−9アルキルが、シアノ、ハロ、−O−R12、−C(O)−R12、−OC(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−S(O)2−R12、−Si(R12)3、C1−9ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;ならびに
ここで、該C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、ハロ、−O(C1−9アルキル)、−C(O)N(C1−9アルキル)2、C1−9アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい、請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - Z3が水素であるか、またはシアノ、ハロ、−O−R12、−C(O)O−R12、−OC(O)−R12、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、C1−9ハロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されているC1−9アルキルである、請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Z3が、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、前記C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルが、シアノ、ハロ、−O−R12、−C(O)−R12、−OC(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−S(O)2−R12、−Si(R12)3、C1−9アルキル、C1−9ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;ならびに
ここで、該C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールが、ハロ、−O(C1−9アルキル)、−C(O)N(C1−9アルキル)2、C1−9アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい、請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - Z3が、シアノ、ハロ、−O−R12、−C(O)O−R12、−OC(O)−R12、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、C1−9アルキル、C1−9ハロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されているC3−15シクロアルキルである、請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Z3が、水素、C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、該C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールが、シアノ、ハロ、−O−R12、−C(O)−R12、−OC(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、−N(R13)2(R14)+、−S(O)2−R12、−Si(R12)3、C1−9アルキル、C1−9ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
ここで、該C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、ハロ、−O(C1−9アルキル)、−C(O)−N(C1−9アルキル)2、C1−9アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
R1が、C1−9アルキルであり;
ここで、該C1−9アルキルが、シアノ、ハロ、−O−R12、−N(R13)(R14)、−N(R12)C(O)O−R12、−S(O)2−R12、−Si(R12)3、C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
ここで、該C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、シアノ、ハロ、−O−R12、−N(R13)(R14)、C1−9アルキル、C3−15シクロアルキルおよびアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
R4が、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、該アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、シアノ、ハロ、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−S(O)2−R12、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)S(O)2R12、−C(O)N(R13)(R14)、−N(R13)(R14)、C1−9アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで、該C1−9アルキルまたはヘテロアリールが、ハロ、−O−R12、−N(R13)(R14)、C1−9アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
R5が、シアノ、ハロ、−O−R7、−C(O)R7、−N(R8)C(O)(R7)、−C(O)N(R8)(R9)、C1−9アルキル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、該C1−9アルキル、アリールまたはヘテロアリールが、ハロ、−O−R12およびC1−9アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
各R7が独立して、水素、C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり;
ここで、該C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールが、ハロ、−O−R12、−N(R13)(R14)、C1−9アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;
各R12が独立して、水素、C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり;
ここで、該C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールが、ハロ、ヒドロキシ、−O(C1−9アルキル)、−N(C1−9アルキル)2、C1−9アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく;ならびに
R13およびR14がそれぞれ独立して、水素、C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり;
ここで、該C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールが、ハロ、ヒドロキシ、−O(C1−9アルキル)、−N(C1−9アルキル)2、C1−9アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい、請求項13に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - Z3が、C1−9ハロアルキルで必要に応じて置換されているシクロプロピルである、請求項13または14に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Z3が、シクロプロピル、1−(フルオロメチル)シクロプロピル、1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル、1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル、1−シアノシクロプロピル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルまたはカルボキシメチルである、請求項13または14に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1が、シアノ、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されているC1−9アルキルである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1が、シアノ、フェニルおよびテトラヒドロ−2H−ピランからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されているC1−9アルキルである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1が、2,2−ジメチルプロピル、(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルまたは3−シアノ−1−フェニルプロピルである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R4がアリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールが、シアノ、ハロおよびC1−9アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい、先行する請求項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R4が、6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル、2−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、3−シアノフェニル、6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル、2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−5−イルまたはベンゾ[d]チアゾール−7−イルである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R5が、水素、シアノまたはハロである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R5が、水素、シアノ、クロロ、またはブロモである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R6が、水素またはC1−9アルキルである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R6が、水素またはエチルである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R6が水素である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含む、組成物。
- cancer Osaka thyroid(Cot)によって媒介される疾患または状態の処置を必要とするヒト患者におけるcancer Osaka thyroid(Cot)によって媒介される疾患または状態を処置するための方法であって、有効量の請求項28または29に記載の組成物を該患者に投与することを含む、方法。
- 前記疾患または状態ががんである、請求項30に記載の方法。
- 前記疾患または状態が糖尿病である、請求項30に記載の方法。
- 前記疾患または状態が炎症性疾患である、請求項30に記載の方法。
- 前記疾患または状態が炎症性腸疾患(IBD)である、請求項30に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸部がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍(例えば、神経膠腫、退形成希突起膠腫、成人多形性グリア芽細胞腫および成人未分化星細胞腫)、骨がんならびに軟部組織肉腫から選択される固形腫瘍である、請求項30に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、1型および2型糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性、代謝症候群、空腹時血糖異常ならびに耐糖能障害から選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、関節リウマチ(RA)、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、敗血症、乾癬、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、喘息または慢性閉塞性肺疾患(COPD)、強直性脊椎炎、反応性関節炎、単関節性関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、若年発症関節リウマチ、若年性関節リウマチおよび若年性乾癬性関節炎から選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、空置大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、化学性大腸炎、顕微鏡的大腸炎(コラーゲン蓄積大腸炎およびリンパ球性大腸炎を含む)、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎、分類不能大腸炎、ベーチェット病、胃十二指腸CD、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、クローン(肉芽腫性)大腸炎、過敏性腸症候群、粘膜炎、放射線誘発腸炎、短腸症候群、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎ならびに慢性下痢から選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記疾患または状態がアルコール性肝炎である、請求項30に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、ループス関連および自己免疫障害またはSLEの症候から選択される、請求項30に記載の方法。
- SLEの前記症候が、関節痛、関節腫脹、関節炎、疲労、脱毛、口内炎、リンパ節の腫大、日光感受性、皮膚発疹、頭痛、痺れ、刺痛、発作、視覚障害、人格変化、腹痛、吐き気、嘔吐、心拍リズムの異常、喀血および呼吸困難、斑状の皮膚色ならびにレイノー現象から選択される、請求項40に記載の方法。
- 医薬の製造における、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物または組成物の使用。
- ヒト患者におけるcancer Osaka thyroid(Cot)によって媒介される疾患または状態の処置のための医薬の製造における、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物または組成物の使用。
- 前記疾患または状態が、がん、糖尿病、炎症性疾患および炎症性腸疾患(IBD)から選択される、請求項43に記載の使用。
- 前記疾患または状態が、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸部がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍(例えば、神経膠腫、退形成希突起膠腫、成人多形性グリア芽細胞腫および成人未分化星細胞腫)、骨がんならびに軟部組織肉腫から選択される固形腫瘍である、請求項43に記載の使用。
- 前記疾患または状態が、1型および2型糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性、代謝症候群、空腹時血糖異常ならびに耐糖能障害から選択される、請求項45に記載の使用。
- 前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、関節リウマチ(RA)、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、敗血症、乾癬、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、喘息または慢性閉塞性肺疾患(COPD)、強直性脊椎炎、反応性関節炎、単関節性関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、若年発症関節リウマチ、若年性関節リウマチおよび若年性乾癬性関節炎から選択される、請求項45に記載の使用。
- 前記疾患または状態が、空置大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、化学性大腸炎、顕微鏡的大腸炎(コラーゲン蓄積大腸炎およびリンパ球性大腸炎を含む)、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎、分類不能大腸炎、ベーチェット病、胃十二指腸CD、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、クローン(肉芽腫性)大腸炎、過敏性腸症候群、粘膜炎、放射線誘発腸炎、短腸症候群、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎ならびに慢性下痢から選択される、請求項45に記載の使用。
- 前記疾患または状態がアルコール性肝炎である、請求項45に記載の使用。
- 前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、ループス関連および自己免疫障害またはSLEの症候である、請求項45に記載の使用。
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