CN110294660B - 一种含碳碳三键和/或碳氮三键的不饱和有机化合物的还原氘化方法 - Google Patents

一种含碳碳三键和/或碳氮三键的不饱和有机化合物的还原氘化方法 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于提供一种含碳碳三键和/或碳氮三键的不饱和有机化合物的还原氘化方法，该方法将碱金属媒介的单电子转移反应应用于碳碳三键或碳氮三键的还原中，能够在碱金属试剂、氘供体试剂、有机溶剂存在的条件下将炔烃类和腈类化合物分别转化为氘代烯烃(或烷烃)类和α,α‑二氘代胺类化合物。有机化合物中的卤素取代基在本反应条件下也会被还原生成相应的氘代化合物。本发明所述炔烃、腈、有机卤化物的新型还原方法产率和氘代率高、操作安全简单、原料易得，反应时间短，制备过程中没有使用过渡金属催化剂、昂贵且易燃的金属氘化物及可燃气体氘气等，且不产生有害副产物。

Description

一种含碳碳三键和/或碳氮三键的不饱和有机化合物的还原 氘化方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种可用于炔烃、腈及有机卤化物还原氘化反应的新方法。
背景技术
具有生理活性的化合物的选择性氘代有可能延长其半衰期并提高其安全性(J.Med.Chem.2011,54,2529)。近年来，随着氘代药物受到日益广泛的重视，大量含氘药物被用于临床试验(ACS Med.Chem.Lett.2013,4,349)。2017年，美国食品药品管理局(FDA)批准了首个氘代药物--氘代丁苯那嗪。此外，氘代化合物被广泛应用于代谢组学或药代动力学研究中的探针(Bioorganic Med.Chem.2013,21,6634)，分析化学的内标(J.Agric.FoodChem.2017,65,5026)以及研究反应机理的工具(Chem.Eur.J.2010,16,10616)。
作为重要的结构单元，烯烃和含氨基有机化合物广泛存在于在众多的医药，农药和天然产物中。对于烯烃的选择性氘代，目前主要有氢氘交换和还原氘化这两种策略。然而，过渡金属催化的氢氘交换往往需要苛刻的反应条件，且反应的区域选择性和氘代率较低(J.Am.Chem.Soc.2003,125,11041)。由于烯烃一般是由炔烃部分氢化合成的(Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,806)，因此还原氘化是更直接的方法(Chem.Commun.2014,50,5626)。实际上，在氘气，有机硅烷/D2O或CO/D2O的条件下，过渡金属催化的炔烃部分还原反应能够实现更好的区位选择性和较高的氘代率，然而这种方法常常会生成过度还原的副产物。对于氘代胺类有机化合物的合成，目前可以通过碱金属氘化物还原或催化氘化的方法制备。但是，昂贵的过渡金属催化剂、还原剂或氘供体限制了这些方法在工业中的应用。
发明内容
本发明的目的在于，提供了一种含碳碳三键或碳氮三键的不饱和有机化合物的新型还原氘化方法，通过应用碱金属媒介的单电子转移反应，可不使用过渡金属催化剂、昂贵且易燃的金属氘化物及可燃气体氘气等，且不产生有害副产物，提高炔烃、腈、有机卤化物的还原产率和氘代率。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种含碳碳三键和/或碳氮三键的不饱和有机化合物的还原氘化方法，该方法选自以碱金属为媒介的以下单电子转移反应：
通式(1)所示的炔烃类化合物与碱金属试剂、氘供体试剂在有机溶剂中反应生成通式(3)或通式(4)所示的氘代烯烃类化合物以及通式(5)所示的氘代烷烃类化合物中的一种，或
通式(2)所示的腈类化合物与碱金属试剂、氘供体试剂在有机溶剂中反应生成通式(6)所示的α,α-二氘代胺类化合物。
其中：通式(1)的结构式如下：
R1-C≡C-R2
(1)
其中，R1和R2为氢、直链或支链的烷基、取代烷基、取代或未取代的环烷基、直链或支链的烯基、取代烯基、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；所述取代为卤素取代、酰胺取代、酯基取代、胺基取代、醚基取代、烯基或炔基取代中的一种。
通式(2)的结构式如下：
R3-C≡N
(2)
通式(2)中，R3为直链或支链的烷基、取代烷基、取代或未取代的环烷基、直链或支链的烯基、取代烯基、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；所述取代为卤素取代、酰胺取代、酯基取代、胺基取代、醚基取代、烯基或炔基取代中的一种。
通式(3)和通式(4)的结构式如下：
Figure BDA0001606459110000031
通式(3)和通式(4)中，R5和R6为氘、直链或支链的烷基、取代烷基、取代或未取代的环烷基、直链或支链的烯基、取代烯基中的一种；所述取代为氘取代、酰胺取代、酯基取代、胺基取代、醚基取代、烯基或炔基取代中的一种。
通式(5)的结构式如下：
Figure BDA0001606459110000032
通式(5)中，R7和R8为氢、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；所述取代为氘取代、酰胺取代、酯基取代、胺基取代、醚基取代、烯基或炔基取代中的一种。
通式(6)的结构式如下：
Figure BDA0001606459110000033
通式(6)中，R9表示直链或支链的烷基、取代烷基、取代或未取代的环烷基、直链或支链的烯基、取代烯基、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；所述取代为氘取代、酰胺取代、酯基取代、胺基取代、醚基取代、烯基或炔基取代中的一种。
所述氘供体试剂可由质子供体试剂代替，当采用质子供体试剂时，通式(3)、(4)、(5)以及(6)中的D为H。
所述有机溶剂为正己烷、正戊烷、己烷、环己烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二恶烷中的一种；有机溶剂浓度为每毫升10～25mg原料不饱和有机化合物；反应温度为-30℃～30℃；反应时间为0.1～60min。
所述碱金属试剂为碱金属块、Na-SG-I或碱金属在分散剂中的分散体系中的一种；其中，所述碱金属为钠、钾、锂中的一种。
原料不饱和有机化合物与碱金属试剂的摩尔比为1：20～1：1。
所述氘供体试剂为氘代水(D2O)、氘代甲醇(MeOD)、氘代乙醇(EtOD)、氘代正丙醇(n-PrOD)、氘代异丙醇(i-PrOD)、氘代正丁醇(n-BuOD)、氘代叔丁醇(t-BuOD)中的一种。
原料不饱和有机化合物与氘供体试剂的摩尔比为1：20～1：1。
所述分散体系的分散剂为矿物油、石蜡、甲苯中的一种；分散体系中的碱金属粒径为5-100μm。
所述分散体系中碱金属的粒径为5-10μm。
所述氘代醇为羟基被氘代，且烷基部分为被完全氘代、部分氘代或未被氘代的烷基。
所述原料不饱和有机化合物与碱金属试剂的摩尔比为：炔烃类化合物与碱金属试剂的摩尔比为1：20～1：2，腈类化合物与碱金属试剂的摩尔比为1：20～1：4。
原料不饱和有机化合物与氘供体试剂的摩尔比为：炔烃类化合物与氘供体试剂的摩尔比为1：20～1：2，腈类化合物与氘供体试剂的摩尔比为1：20～1：4。
所述有机溶剂为正己烷，浓度为10±2mg/mL,反应温度为0±5℃，反应时间为10～20min。
所述氘供体试剂为羟基被氘代且烷基部分未被氘代的氘代乙醇(EtOD-d1)。
所述还原氘化反应只发生在碳碳三键或碳氮三键位置；当原料不饱和有机化合物的结构中含有卤素取代时，卤素取代基在反应后被还原氘化。
本发明的有益效果在于：
本发明法首次将碱金属媒介的单电子转移反应应用于碳碳三键或碳氮三键的还原中，能够在碱金属试剂、氘供体试剂、有机溶剂存在的条件下将炔烃类和腈类化合物分别转化为氘代烯烃(或烷烃)类和α,α-二氘代胺类化合物。通过对氘供体试剂、碱金属试剂、有机溶剂及反应温度进行合适的选择及组合，可提供一种对碳碳三键或碳氮三键还原氘化的实用方法，使该还原氘化反应仅仅发生在碳碳三键或碳氮三键位置，而不对其它结构造成影响。此外，有机化合物中的卤素取代基在本反应条件下也会被还原生成相应的氘代化合物。
本发明所述炔烃、腈、有机卤化物的新型还原方法产率和氘代率高、操作安全简单、原料易得，反应时间短，制备过程中没有使用过渡金属催化剂、昂贵且易燃的金属氘化物及可燃气体氘气等，且不产生有害副产物。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。
本发明的一种含碳碳三键和/或碳氮三键的不饱和有机化合物的还原氘化方法，包括如下步骤：
通式(1)所示的炔烃类化合物与碱金属试剂、氘供体试剂在有机溶剂中反应生成通式(3)所示的氘代烯烃类化合物、通式(4)所示的氘代烯烃类化合物或通式(5)所示的氘代烷烃类化合物中的一种，或
通式(2)所示的腈类化合物与碱金属试剂、氘供体试剂在有机溶剂中反应生成通式(6)所示的α,α-二氘代胺类化合物。
通式(1)的结构式如下：
R1-C≡C-R2
(1)
通式(1)中，R1和R2表示氢、直链或支链的烷基、取代烷基、取代或未取代的环烷基、直链或支链的烯基、取代烯基、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；所述取代为卤素取代、酰胺取代、酯基取代、胺基取代、醚基取代、烯基或炔基取代中的一种。
通式(2)的结构式如下：
R3-C≡N
(2)
通式(2)中，R3表示直链或支链的烷基、取代烷基、取代或未取代的环烷基、直链或支链的烯基、取代烯基、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；所述取代为卤素取代、酰胺取代、酯基取代、胺基取代、醚基取代、烯基或炔基取代中的一种。
通式(3)和通式(4)的结构式如下：
Figure BDA0001606459110000061
通式(3)和通式(4)中，R5和R6表示氘、直链或支链的烷基、取代烷基、取代或未取代的环烷基、直链或支链的烯基、取代烯基中的一种；所述取代为氘取代、酰胺取代、酯基取代、胺基取代、醚基取代、烯基或炔基取代中的一种。
通式(5)的结构式如下：
Figure BDA0001606459110000071
通式(5)中，R7和R8表示氢、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；所述取代为氘取代、酰胺取代、酯基取代、胺基取代、醚基取代、烯基或炔基取代中的一种。
通式(6)的结构式如下：
Figure BDA0001606459110000072
通式(6)中，R9表示直链或支链的烷基、取代烷基、取代或未取代的环烷基、直链或支链的烯基、取代烯基、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；所述取代为氘取代、酰胺取代、酯基取代、胺基取代、醚基取代、烯基或炔基取代中的一种。
所述合成方法中，有机溶剂为正己烷、正戊烷、己烷、环己烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二恶烷中的一种，优选为正己烷；有机溶剂用量为0.1～50mL，优选为5.0mL；反应温度为-30℃～30℃，优选为0℃；反应时间为0.1～60min，优选为20min。
所述合成方法中，碱金属试剂为碱金属块、Na-SG-I(Sodium silica gel StageI)或碱金属在分散剂中的分散体系中的一种；其中，所述碱金属为钠、钾、锂中的一种，优选为钠。所述分散体系为悬浊液，当碱金属试剂为分散体系时，其分散剂为矿物油、石蜡、甲苯中的一种，优选为矿物油。当碱金属试剂为分散体系时，所述碱金属的粒径为5-100μm，优选为5-10μm。炔烃类化合物与碱金属试剂的摩尔比为1：20～1：2，腈类化合物与碱金属试剂的摩尔比为1：20～1：4，卤代烃类化合物与碱金属试剂的摩尔比为1：20～1：1。
所述合成方法中，氘供体试剂为氘代水(D2O)氘代甲醇(MeOD)、氘代乙醇(EtOD)、氘代正丙醇(n-PrOD)、氘代异丙醇(i-PrOD)、氘代正丁醇(n-BuOD)、氘代叔丁醇(t-BuOD)中的一种，优选为EtOD-d1。上述氘代醇为羟基被氘代，且烷基部分为被完全氘代、部分氘代或未被氘代的烷基。炔烃类化合物与氘供体试剂的摩尔比为1：20～1：2，腈类化合物与氘供体试剂的摩尔比为1：20～1：4，卤代烃类化合物与氘供体试剂的摩尔比为1：20～1：1。
实施例1
Figure BDA0001606459110000081
10mL单口瓶中，氮气保护，加入87.1mg(0.50mmol)化合物1a，5.0mL正己烷，100.1mg(5.00mmol)氘代水(D2O)，396.6mg(5.00mmol)钠试剂。所述钠试剂为钠在矿物油中的分散体系，其中钠的质量份数为29wt％，粒径为5～15μm。反应时，在-30℃下搅拌20min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得69.9mg目标化合物4a，收率78％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4a进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38-7.25(m,5H),4.51(s,2H),3.49(t,J＝6.5Hz,2H),2.15(t,J＝7.2Hz,2H),1.72(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ138.8,137.8(m),128.4,127.7,127.6,114.4(m),73.0,69.8,30.2,29.1。
实施例2
Figure BDA0001606459110000091
10mL单口瓶中，氮气保护，加入55.6mg(0.50mmol)化合物1b，5.0mL正己烷，235.4mg(5.00mmol)氘代乙醇(EtOD)，396.6mg(5.00mmol)钠试剂，所述钠试剂为钠在矿物油中的分散体系，其中钠的质量份数为29wt％，在矿物油中的悬浊液，粒径<15μm。反应时，在30℃下搅拌20min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得27.3mg目标化合物4b，收率47％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4b进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,D2O)δ3.72(s,2H),3.16(q,J＝7.1Hz,4H),1.24(t,J＝7.1Hz,6H)；13CNMR(75MHz,D2O)δ125.3(m,C×2),53.6,46.9,8.3。
实施例3
Figure BDA0001606459110000092
10mL单口瓶中，氮气保护，加入117.7mg(0.50mmol)化合物1c，5.0mL正己烷，165.4mg(5.00mmol)氘代甲醇(MeOD)，396.6mg(5.00mmol)钠试剂，所述钠试剂为钠在矿物油中的分散体系，其中钠的质量份数为29wt％，在矿物油中的悬浊液，粒径<15μm。反应时，在0℃下搅拌60min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得104.5mg目标化合物4c，收率87％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4c进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40-7.34(m,4H),7.34-7.26(m,4H),7.25-7.18(m,2H),3.57(s,4H),3.05(s,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ139.7,135.5(m),128.8,128.3,126.9,117.0(m),57.8,56.2。
实施例4
Figure BDA0001606459110000101
10mL单口瓶中，氮气保护，加入89.1mg(0.50mmol)化合物1d，0.1mL正己烷，305.5mg(5.00mmol)氘代正丙醇(n-PrOD)，396.6mg(5.00mmol)钠试剂，所述钠试剂为钠在矿物油中的分散体系，其中钠的质量份数为29wt％，在矿物油中的悬浊液，粒径<15μm。反应时，在0℃下搅拌0.1min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得13.0mg目标化合物4d，收率14％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4d进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31-7.23(m,4H),7.22-7.13(m,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ141.8,128.5,128.4,126.0,37.3(m)。
实施例5
Figure BDA0001606459110000111
10mL单口瓶中，氮气保护，加入66.1mg(0.50mmol)化合物1e，50.0mL正己烷，305.5mg(5.00mmol)氘代异丙醇(i-PrOD)，396.6mg(5.00mmol)钠试剂，所述钠试剂为钠在矿物油中的分散体系，其中钠的质量份数为29wt％，在矿物油中的悬浊液，粒径50μm。反应时，在0℃下搅拌20min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得44.5mg目标化合物4e，收率63％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4e进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.13(m,2H),6.85(m,2H),3.80(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ157.7,136.4,128.8,113.8,55.3,27.0(m),15.2(m)。
实施例6
Figure BDA0001606459110000112
10mL单口瓶中，氮气保护，加入80.1mg(0.50mmol)化合物1f，5.0mL正己烷，370.5mg(5.00mmol)氘代正丁醇(n-BuOD)，396.6mg(5.00mmol)钠试剂，所述钠试剂为钠在矿物油中的分散体系，其中钠的质量份数为29wt％，在矿物油中的悬浊液，粒径为100μm。反应时，在0℃下搅拌20min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得20.5mg目标化合物4f，收率25％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4f进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42-7.23(m,5H),4.49(s,2H),3.95(s,2H),1.71(s,3H)；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ138.6,129.3(m),128.4,127.8,127.6,127.3(m),72.0,70.9,17.7。
实施例7
Figure BDA0001606459110000121
10mL单口瓶中，氮气保护，加入98.1mg(0.50mmol)化合物1g，5.0mL正己烷，741.0mg(10.00mmol)氘代叔丁醇(t-BuOD)，793.2mg(10.00mmol)钠试剂，所述钠试剂为钠在矿物油中的分散体系，其中钠的质量份数为29wt％，在矿物油中的悬浊液，粒径<15μm。反应时，在0℃下搅拌20min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得57.9mg目标化合物4g，收率66％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4g进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.04(t,J＝7.0Hz,2H),1.54(t,J＝7.0Hz,2H),1.44-1.17(m,12H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ138.7(m),113.5(m),62.4(m),33.7,32.7,29.6,29.5×2,29.2,29.0,25.8。
实施例8
Figure BDA0001606459110000131
10mL单口瓶中，氮气保护，加入118.7mg(0.50mmol)化合物1h，5.0mL正己烷，47.1mg(1.00mmol)氘代乙醇(EtOD)，23.0mg(1.00mmol)钠块，0℃下搅拌20min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得18.2mg目标化合物4h，收率15％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4h进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.29(q,J＝7.1Hz,2H),2.26(t,J＝7.7Hz,2H),2.00(t,J＝7.0Hz,2H),1.63(m,2H),1.42-1.23(m,10H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.3,138.7(m),113.7(m),42.0,40.1,33.7,33.2,29.6,29.5,29.4,29.1,28.9,25.5,14.5,13.2。
实施例9
Figure BDA0001606459110000132
10mL单口瓶中，氮气保护，加入96.1mg(0.50mmol)化合物2a，5.0mL正己烷，200.2mg(10.00mmol)氘代水(D2O)，657.2mg(10.00mmol)钠试剂，所述钠试剂为Na-SG-I的分散体系，其中钠的质量份数为35wt％。反应时，在0℃下搅拌20min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得77.5mg目标化合物5a，收率86％。
对采用上述合成方法得到的目标产物5a进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42-7.33(m,4H),4.53(s,2H),3.51(t,J＝6.5Hz,2H),2.17(t,J＝7.5Hz,2H),1.74(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ138.7,137.8(m),128.3,127.6,127.3(m),114.2(m),73.0,69.8,30.2,29.1。
实施例10
Figure BDA0001606459110000141
10mL单口瓶中，氮气保护，加入104.0mg(0.50mmol)化合物2b，5.0mL正己烷，100.1mg(5.00mmol)氘代水(D2O)，383.3mg(5.00mmol)钠试剂，所述钠试剂为钠在石蜡中的分散体系，其中钠的质量份数为30wt％。反应时，在0℃下搅拌20min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得49.6mg目标化合物5b，收率55％。
对采用上述合成方法得到的目标产物5b进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42-7.33(m,4H),4.53(s,2H),3.51(t,J＝6.5Hz,2H),2.17(t,J＝7.5Hz,2H),1.74(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ138.7,137.8(m),128.3,127.6,127.3(m),114.2(m),73.0,69.8,30.2,29.1。
实施例11
Figure BDA0001606459110000142
10mL单口瓶中，氮气保护，加入126.0mg(0.50mmol)化合物2c，5.0mL正己烷，100.1mg(5.00mmol)氘代水(D2O)，383.3mg(5.00mmol)钠试剂，所述钠试剂为钠在甲苯中的分散体系，其中钠的质量份数为30wt％，粒径<15μm。反应时，在0℃下搅拌20min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得56.8mg目标化合物5c，收率63％。
对采用上述合成方法得到的目标产物5c进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42-7.33(m,4H),4.53(s,2H),3.51(t,J＝6.5Hz,2H),2.17(t,J＝7.5Hz,2H),1.74(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ138.7,137.8(m),128.3,127.6,127.3(m),114.2(m),73.0,69.8,30.2,29.1。
实施例12
Figure BDA0001606459110000151
10mL单口瓶中，氮气保护，加入121.0mg(0.50mmol)化合物2d，5.0mL正己烷，235.4mg(5.00mmol)氘代乙醇(EtOD)，487.5mg(5.00mmol)钾试剂，所述钾试剂为钾在矿物油中的分散体系，其中钾的质量份数为40wt％，粒径<15μm。反应时，在0℃下搅拌20min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得70.0mg目标化合物5d，收率71％。
对采用上述合成方法得到的目标产物5d进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.23(m,2H),7.14(m,2H),4.45(s,2H),3.48(t,J＝6.5Hz,2H),2.13(t,J＝7.5Hz,2H),1.70(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ137.8(m),137.1,135.7,129.1,127.8,114.2(m),72.8,69.6,30.2,29.1,20.5(m)。
实施例13
Figure BDA0001606459110000161
10mL单口瓶中，氮气保护，加入72.6mg(0.50mmol)化合物3a，5.0mL正己烷，470.8mg(10.00mmol)氘代乙醇(EtOD)，247.8mg(10.00mmol)锂试剂，所述锂试剂为锂在矿物油中的分散体系，其中锂的质量份数为35wt％，粒径<15μm。反应时，在0℃下搅拌10min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸乙醚溶液，得82.6mg目标化合物6a的盐酸盐，收率88％。
对采用上述合成方法得到的目标产物6a进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.24(br,3H),
7.34–7.25(m,2H),7.25-7.14(m,3H),2.58(t,J＝6.8Hz,2H),1.71-1.54(m,4H)；13C NMR(75MHz,DMSO)δ141.7,128.3,128.2,125.7,38.1(m),34.6,27.7,26.4。
实施例14
Figure BDA0001606459110000162
10mL单口瓶中，氮气保护，加入65.6mg(0.50mmol)化合物3b，5.0mL正戊烷，94.2mg(2.00mmol)氘代乙醇(EtOD)，158.6mg(2.00mmol)钠试剂，所述钠试剂为钠在矿物油中的分散体系，其中钠的质量份数为29wt％，粒径<15μm。反应时，在0℃下搅拌10min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸乙醚溶液，得43.4mg目标化合物6b的盐酸盐，收率50％。
对采用上述合成方法得到的目标产物6b进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.29(br,3H),
7.35–7.26(m,2H),7.26-7.15(m,3H),2.66(t,J＝7.7Hz,2H),1.89(t,J＝7.7Hz,2H)；13C NMR(75MHz,DMSO)δ140.9,128.3,128.2,125.9,37.6(m),31.8,28.4。
实施例15
Figure BDA0001606459110000171
10mL单口瓶中，氮气保护，加入80.6mg(0.50mmol)化合物3c，5.0mL环己烷，188.3mg(4.00mmol)氘代乙醇(EtOD)，317.2mg(4.00mmol)钠试剂，所述钠试剂为钠在矿物油中的分散体系，其中钠的质量份数为29wt％，粒径<15μm。反应时，在0℃下搅拌10min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸乙醚溶液，得50.9mg目标化合物6c的盐酸盐，收率50％。
对采用上述合成方法得到的目标产物6c进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.09(br,3H),1.92(m,3H),1.77–1.40(m,12H)；13C NMR(75MHz,DMSO)δ49.5(m),38.9,36.1,31.5,27.4。
实施例16
Figure BDA0001606459110000181
10mL单口瓶中，氮气保护，加入90.7mg(0.50mmol)化合物3d，5.0mL甲苯，188.3mg(4.00mmol)氘代乙醇(EtOD)，317.2mg(4.00mmol)钠试剂，所述钠试剂为钠在矿物油中的分散体系，其中钠的质量份数为29wt％，粒径<15μm。反应时，在0℃下搅拌10min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸乙醚溶液，得48.1mg目标化合物6d的盐酸盐，收率43％。
对采用上述合成方法得到的目标产物6d进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.14(br,3H),1.52(t,J＝6.8Hz,2H),1.30–1.17(m,18H),0.83(t,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO)δ38.0(m),31.3,29.1,29.0,29.0,28.9,28.7,28.6,26.7,25.9,22.1,13.9。
实施例17
Figure BDA0001606459110000182
10mL单口瓶中，氮气保护，加入46.6mg(0.50mmol)化合物3e，5.0mL乙醚，376.6mg(8.00mmol)氘代乙醇(EtOD)，634.4mg(8.00mmol)钠试剂，所述钠试剂为钠在矿物油中的分散体系，其中钠的质量份数为29wt％，粒径<15μm。反应时，在0℃下搅拌10min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸乙醚溶液，得57.7mg目标化合物6e的盐酸盐，收率82％。
对采用上述合成方法得到的目标产物6e进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.07(br,3H),2.01(t,J＝7.2Hz,2H),1.54(t,J＝7.5Hz,2H),1.38(m,2H)；13C NMR(75MHz,DMSO)δ137.8(m),114.5(m),37.9(m),32.4,26.2,25.0。
实施例18
Figure BDA0001606459110000191
10mL单口瓶中，氮气保护，加入68.6mg(0.50mmol)化合物3f，5.0mL四氢呋喃，188.3mg(4.00mmol)氘代乙醇(EtOD)，317.2mg(4.00mmol)钠试剂，所述钠试剂为钠在矿物油中的分散体系，其中钠的质量份数为29wt％，粒径<15μm。反应时，在0℃下搅拌10min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸乙醚溶液，得40.4mg目标化合物6f的盐酸盐，收率45％。
对采用上述合成方法得到的目标产物6f进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.07(br,3H),5.42-5.23(m,2H),2.06–1.91(m,4H),1.54(m,2H),1.33–1.24(m,4H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO)δ131.5,128.7,38.0(m),28.6,26.5,26.3,25.4,20.0,14.2。
实施例19
Figure BDA0001606459110000201
10mL单口瓶中，氮气保护，加入82.6mg(0.50mmol)化合物3g，5.0mL 2-甲基四氢呋喃，188.3mg(4.00mmol)氘代乙醇(EtOD)，317.2mg(4.00mmol)钠试剂，所述钠试剂为钠在矿物油中的分散体系，其中钠的质量份数为29wt％，粒径<15μm。反应时，在0℃下搅拌10min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸乙醚溶液，得47.8mg目标化合物6g的盐酸盐，收率46％。
对采用上述合成方法得到的目标产物6g进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.16(br,3H),5.76(m,1H),5.02–4.87(m,2H),1.98(m,2H),1.52(m,2H),1.34–1.19(m,12H)；13C NMR(75MHz,DMSO)δ138.9,114.7,38.2(m),33.3,28.9,28.9,28.7,28.6,28.4,26.8,26.0。
实施例20
Figure BDA0001606459110000202
10mL单口瓶中，氮气保护，加入69.1mg(0.50mmol)化合物3h，5.0mL二恶烷，188.3mg(4.00mmol)氘代乙醇(EtOD)，317.2mg(4.00mmol)钠试剂，所述钠试剂为钠在矿物油中的分散体系，其中钠的质量份数为29wt％，粒径<15μm。反应时，在0℃下搅拌10min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸乙醚溶液，得58.7mg目标化合物6h的盐酸盐，收率65％。
对采用上述合成方法得到的目标产物6h进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.29(br,3H),3.42(m,2H),3.09(m,2H),2.96(m,2H),2.03-1.66(m,6H),1.60(m,2H)；13C NMR(75MHz,DMSO)δ52.9,52.6,37.5(m),23.8,22.7,22.0。
实施例21
Figure BDA0001606459110000211
10mL单口瓶中，氮气保护，加入63.6mg(0.50mmol)化合物3i，5.0mL正己烷，188.3mg(4.00mmol)氘代乙醇(EtOD)，317.2mg(4.00mmol)钠试剂，所述钠试剂为钠在矿物油中的分散体系，其中钠的质量份数为29wt％粒径<15μm。反应时，在0℃下搅拌10min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸乙醚溶液，得61.9mg目标化合物6i的盐酸盐，收率73％。
对采用上述合成方法得到的目标产物6i进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.20(br,3H),3.39(t,J＝5.9Hz,2H),3.32(t,J＝6.4Hz,2H),1.78(t,J＝5.9Hz,2H),1.43(m,2H),1.28(m,2H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO)δ69.7,66.9,36.0(m),31.2,27.0,18.8,13.7。
实施例22
Figure BDA0001606459110000221
10mL单口瓶中，氮气保护，加入74.6mg(0.50mmol)化合物3j，5.0mL正己烷，188.3mg(4.00mmol)氘代乙醇(EtOD)，317.2mg(4.00mmol)钠试剂，所述钠试剂为钠在矿物油中的分散体系，其中钠的质量份数为29wt％，粒径<15μm。反应时，在0℃下搅拌10min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸乙醚溶液，得85.2mg目标化合物6j的盐酸盐，收率87％。
对采用上述合成方法得到的目标产物6j进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.16(br,3H),5.05(t,J＝7.1Hz,1H),1.90(m,2H),1.61(s,3H),1.54(s,3H),1.24(m,1H),1.08(m,1H),0.81(s,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO)δ130.6,124.4,36.2(m),36.1,33.1(m),29.0(m),25.4,24.7,18.9,17.5.。
实施例23
Figure BDA0001606459110000222
10mL单口瓶中，氮气保护，加入47.6mg(0.50mmol)化合物3k，5.0mL正己烷，188.3mg(4.00mmol)氘代乙醇(EtOD)，317.2mg(4.00mmol)钠试剂，所述钠试剂为钠在矿物油中的分散体系，其中钠的质量份数为29wt％，粒径<15μm。反应时，在0℃下搅拌10min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸乙醚溶液，得65.1mg目标化合物6k的盐酸盐，收率75％。
对采用上述合成方法得到的目标产物6k进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.12(br,3H),2.06(m,1H),1.67(m,2H),1.57–1.36(m,4H),1.15(m,2H)；13C NMR(75MHz,DMSO)δ43.0(m),37.4,30.0,24.8。
实施例24
Figure BDA0001606459110000231
10mL单口瓶中，氮气保护，加入78.1mg(0.50mmol)化合物3l，5.0mL正己烷，188.3mg(4.00mmol)氘代乙醇(EtOD)，317.2mg(4.00mmol)钠试剂，所述钠试剂为钠在矿物油中的分散体系，其中钠的质量份数为29wt％，粒径<15μm。反应时，在0℃下搅拌10min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸乙醚溶液，得67.6mg目标化合物6l的盐酸盐，收率68％。
对采用上述合成方法得到的目标产物6l进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.04(br,1H),8.20(br,3H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(m,1H),7.08(m,1H),6.99(m,1H),3.02(s,2H)；13C NMR(75MHz,DMSO)δ136.3,126.8,123.3,121.1,118.4,118.1,111.5,109.5,28.7(m),22.9。
实施例25
Figure BDA0001606459110000241
10mL单口瓶中，氮气保护，加入87.1mg(0.50mmol)化合物1a，5.0mL正己烷，230.4mg(5.00mmol)无水乙醇(EtOH)，396.6mg(5.00mmol)钠试剂，所述钠试剂为钠在矿物油中的分散体系，其中钠的质量份数为29wt％，粒径<15μm。反应时，在0℃下搅拌20min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得68.7mg目标化合物7a，收率78％。
对采用上述合成方法得到的目标产物7a进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38-7.25(m,5H),5.82(m,1H),5.01(m,1H),4.95(m,1H),4.51(s,2H),3.49(t,J＝6.5Hz,2H),2.15(m,2H),1.72(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ138.8,137.8,128.4,127.7,127.6,114.4,73.0,69.8,30.2,29.1。
实施例26
Figure BDA0001606459110000242
10mL单口瓶中，氮气保护，加入96.1mg(0.50mmol)化合物2a，5.0mL正己烷，230.4mg(5.00mmol)无水乙醇(EtOH)，396.6mg(5.00mmol)钠试剂，所述钠试剂为钠在矿物油中的分散体系，其中钠的质量份数为29wt％，粒径<15μm。反应时，在0℃下搅拌20min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得78.4mg目标化合物8a，收率89％。
对采用上述合成方法得到的目标产物8a进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42-7.33(m,5H),5.83(m,1H),5.03(m,1H),4.97(m,1H),4.53(s,2H),3.51(t,J＝6.5Hz,2H),2.17(m,2H),1.74(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ138.7,137.8,128.3,127.6,127.3,114.2,73.0,69.8,30.2,29.1。
实施例27
Figure BDA0001606459110000251
10mL单口瓶中，氮气保护，加入72.6mg(0.50mmol)化合物3a，5.0mL正己烷，230.4mg(5.00mmol)无水乙醇(EtOH)，317.2mg(4.00mmol)钠试剂，所述钠试剂为钠在矿物油中的分散体系，其中钠的质量份数为29wt％，粒径<15μm。反应时，在0℃下搅拌10min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸乙醚溶液，得84.5mg目标化合物9a的盐酸盐，收率91％。
对采用上述合成方法得到的目标产物9a进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34(br,2H),1.36-1.43(m,2H),1.52-1.60(m,2H),2.54(t,J＝7.6Hz,2H),2.61(t,J＝6.8Hz,2H),7.06-7.11(m,3H),7.16-7.22(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ28.8,33.4,35.8,42.1,125.7,128.3,128.4,142.5.

Claims (9)

1.一种含碳氮三键的不饱和有机化合物的还原氘化方法，其特征在于：该方法选自以碱金属为媒介的以下单电子转移反应：
通式（2）所示的腈类化合物与碱金属试剂、氘供体试剂在有机溶剂中反应生成通式（6）所示的α,α-二氘代胺类化合物；
其中：
通式（2）的结构式如下：
Figure 44323DEST_PATH_IMAGE001
通式（2）中，R3为直链或支链的烷基、取代烷基、取代或未取代的环烷基、直链或支链的烯基、取代烯基、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；所述取代为卤素取代、酰胺取代、酯基取代、胺基取代、醚基取代、烯基或炔基取代中的一种；
通式（6）的结构式如下：
Figure 655433DEST_PATH_IMAGE002
通式（6）中，R9表示直链或支链的烷基、取代烷基、取代或未取代的环烷基、直链或支链的烯基、取代烯基、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；所述取代为氘取代、酰胺取代、酯基取代、胺基取代、醚基取代、烯基或炔基取代中的一种；
所述有机溶剂为正己烷、正戊烷、己烷、环己烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二恶烷中的一种；有机溶剂浓度为每毫升10~25mg原料不饱和有机化合物；反应温度为-30 ℃～30 ℃；反应时间为0.1～60 min；
所述碱金属试剂为碱金属块、Na-SG-I或碱金属在分散剂中的分散体系中的一种；其中，所述碱金属为钠、钾、锂中的一种；
原料不饱和有机化合物与碱金属试剂的摩尔比为1：20～1：1；
所述氘供体试剂为D2O、MeOD、EtOD、n-PrOD、i-PrOD、n-BuOD、t-BuOD中的一种；
原料不饱和有机化合物与氘供体试剂的摩尔比为1：20～1：1。
2.如权利要求1所述的含碳氮三键的不饱和有机化合物的还原氘化方法，其特征在于：所述氘供体试剂可由质子供体试剂代替，当采用质子供体试剂时，通式（6）中的D为H。
3.如权利要求1所述的含碳氮三键的不饱和有机化合物的还原氘化方法，其特征在于：所述分散体系的分散剂为矿物油、石蜡、甲苯中的一种；分散体系中的碱金属粒径为5-100μm。
4.如权利要求3所述的含碳氮三键的不饱和有机化合物的还原氘化方法，其特征在于：所述分散体系中碱金属的粒径为5-10 μm。
5.如权利要求1所述的含碳氮三键的不饱和有机化合物的还原氘化方法，其特征在于：所述氘供体试剂中的氘代醇为羟基被氘代，且烷基部分为被完全氘代、部分氘代或未被氘代的烷基。
6.如权利要求1所述的含碳氮三键的不饱和有机化合物的还原氘化方法，其特征在于：所述原料不饱和有机化合物与碱金属试剂的摩尔比为：腈类化合物与碱金属试剂的摩尔比为1：20～1：4；
原料不饱和有机化合物与氘供体试剂的摩尔比为：腈类化合物与氘供体试剂的摩尔比为1：20～1：4。
7.如权利要求1所述的含碳氮三键的不饱和有机化合物的还原氘化方法，其特征在于：所述有机溶剂为正己烷，浓度为10±2 mg/mL, 反应温度为0±5 ℃，反应时间为10~20min。
8.如权利要求1所述的含碳氮三键的不饱和有机化合物的还原氘化方法，其特征在于：所述氘供体试剂为羟基被氘代且烷基部分未被氘代的氘代乙醇。
9.如权利要求1所述的含碳氮三键的不饱和有机化合物的还原氘化方法，其特征在于：所述还原氘化反应只发生在碳氮三键位置。
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