CN108658996A - 一种氘代Fiduxosin的制备方法 - Google Patents

一种氘代Fiduxosin的制备方法 Download PDF

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蒋茂
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Abstract

本发明公开了一种氘代Fiduxosin的合成方法，以2‑丁烯腈为原料，经卤代、亲核取代、还原、加成及环合得到氘代Fiduxosin。本发明路线简单，操作方便，成本较低，对Fiduxosin实现了四个氢的氘代，所得Fiduxosin‑d4收率高，同位素丰度高。本发明制备方法可用于制备生物医学研究所需要的Fiduxosin氘代标记物。

Description

一种氘代Fiduxosin的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体而言涉及氘代Fiduxosin的制备方法。
背景技术
Fiduxosin，化学名：(3aR，9bR)-顺式-3-[4-(9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]苯并吡喃酮[3， 4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基吡嗪并[2′，3′：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶，是Abbott公司开发用于治疗良性前列腺增生的在研药物，体外放射性配体亲和实验表明pKi(α1a9.80、α1b7.60、α1d9.04)，是α1A/α1D双重亚型选择性肾上腺素受体拮抗剂(Hancock AAet al.J Pharmacol Exp Ther，2002， 300(2)：478-486)。近期研究表明，Fiduxosin可以抑制肝癌细胞系中的Wnt/β-catenin通路，通过隐藏干细胞标记及Wnt-TGFβ通路的变异，实现抑制肝癌癌细胞增殖的作用(Nault JC.J Hepatol.2015，62(2)：477482)；此外，Fiduxosin还有助于增加“自噬潮”的出现，促进细胞的自体吞噬与消化，具有维持细胞代谢平衡的作用(Li Y，et al.Pharmacol Res.2016，110：35-49)。
当前用于生物医学研究的氘代Fiduxosin标记物的合成未见文献报道。在生物医学相关领域，将药物分子中的部分位点的氢原子用其稳定同位素氘来替代，即对药物进行氘代标记，可以快速地获得分析数据，有助于药物相关代谢机理及代谢产物的研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氘代Fiduxosin(即Fiduxosin-d4)的合成方法。
一种下式氘代Fiduxosin的制备方法，包括以下步骤：式IV化合物在溶剂、催化剂及还原剂存在下反应得到式V化合物：
上述氘代Fiduxosin的制备方法，式IV化合物与催化剂的摩尔比为1∶2～20；优选为1∶5～10；更优选为1∶6.9。
上述氘代Fiduxosin的制备方法，式IV化合物与还原剂的摩尔比为1∶100～500；优选为1∶200～300；更优选为1∶278。
上述氘代Fiduxosin的制备方法，其中催化剂选自钯碳或雷尼镍；优选为雷尼镍。
上述氘代Fiduxosin的制备方法，其中溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、DMSO、重水、氘代甲醇、氘代乙醇、氘代氯仿、氘代丙酮、DMSO-d6中的一种或多种的混合溶剂；优选为重水、氘代甲醇、氘代乙醇中的一种或多种的混合溶剂；更优选为氘代甲醇。
上述氘代Fiduxosin的制备方法，其中还原剂选自氘气。
上述氘代Fiduxosin的制备方法，还包括以下步骤：式V化合物与式VI化合物在溶剂中反应得氘代Fiduxosin，
上述氘代Fiduxosin的制备方法，其中式V化合物与式VI化合物的摩尔比为1∶0.5～5；优选为1∶0.5～2；更优选为：1∶0.98。
上述氘代Fiduxosin的制备方法，其中溶剂选自甲苯、乙腈、氯仿、苯、THF中的一种或多种的混合溶剂；优选为甲苯、氯仿、苯中的一种或多种的混合溶剂；更优选为甲苯。
上述氘代Fiduxosin的制备方法，其中式IV化合物的制备方法为：式II化合物与式III 化合物在溶剂及碱存在下反应得到式IV化合物，
其中，X选自氯、溴或碘；优选为溴。
上述氘代Fiduxosin的制备方法，其中式II化合物与式III化合物的摩尔比为1～5∶1；优选为1～2∶1；更优选为1.5∶1。
上述氘代Fiduxosin的制备方法，其中溶剂选自乙腈、DMF、DMSO中的一种或多种的混合溶剂；优选为乙腈。
上述氘代Fiduxosin的制备方法，其中碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸氢钠；优选为三乙胺或二异丙基乙胺；更优选为三乙胺。
化合物氘代Fiduxosin
式V化合物及其用于制备化合物氘代Fiduxosin的用途：
式IV化合物及其用于制备化合物Fiduxosin及氘代Fiduxosin的用途：
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是对本发明保护范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。
本发明核磁共振色谱(NMR)使用bruker 400MHz核磁共振仪测定，化学位移以四甲基硅烷 (TMS＝δ0.00)为内标，核磁共振氢谱数据记录的格式为：质子数，峰型(s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)，耦合常数(以赫兹Hz为单位)。
实施例1：1-溴-2-丁烯腈
将式I化合物2-丁烯腈(1g，14.93mmol)、四氯化碳15mL加入25mL单颈瓶中，室温下将N-溴代丁二酰亚胺(3.2g，17.91mmol)分批次加入，再加入偶氮二异丁腈(130mg，0.8mmol)，回流反应3.5h。冷却，抽滤，对滤液进行柱层析提纯，淋洗剂PE/EA＝25/1，得淡褐色油状物0.88g，产率：41％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：4.00(d，J＝7.0Hz，2H)，5.63 (d，J＝16.0Hz，1H)，6.85-6.73(m，1H).
实施例2：4-((3aR，9bR)-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢苯并吡喃并[3，4-c]吡咯)-2-丁烯腈(IV)
将1-溴-2-丁烯腈(0.88g，6.07mmol)、(3aR，9bR)-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.83g，4.05mmol)、三乙胺(0.82g，8.1mmol)、乙腈25ml加入50 ml单颈瓶中，40℃反应10h。减压蒸除乙腈，加入水25ml，用乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30ml×3)，无水硫酸钠干燥。柱层析提纯，淋洗剂：PE/EA ＝1/1，得红褐色油状物0.9g，产率：83％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.31(t，J＝8.0Hz，1H)，2.40-2.34(m，1H)，2.69-2.58(m，1H)， 3.06(t，J＝8.3Hz，1H)，3.31-3.18(m，2H)，3.36(t，J＝8.5Hz，1H)，3.43(dd，J＝15.8Hz，7.9Hz， 1H)，3.85-3.75(m，4H)，4.04(dd，J＝11.0Hz，4.3Hz，1H)，5.57(d，J＝16.3Hz，1H)，6.46(d，J＝ 8.2Hz，1H)，6.53(d，J＝8.2Hz，1H)，6.73(dt，J＝16.2Hz，5.3Hz，1H)，7.08(t，J＝8.2Hz，1H).
实施例3：4-((3aR，9bR)-9-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢苯并吡喃并[3，4-c]吡略)丁胺-1，1，2， 3-d4
将4-((3aR，9bR)-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢苯并吡喃并[3，4-c]吡咯)-2-丁烯腈(0.2g， 0.743mmol)、雷尼镍0.3g、氘代甲醇40ml加入100ml反应釜中，充氘气至20atm，80℃反应5h。抽滤，回收氘代甲醇，柱层析提纯，淋洗剂：二氯甲烷/甲醇/Et3N＝10/1/0.11，得淡黄色油状物95mg，产率：52.7％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.43(d，J＝6.6Hz，1H)，1.58-1.46(m，1H)，2.16(dd，J＝15.3 Hz，7.0Hz，1H)，2.22(dt，J＝10.4Hz，5.2Hz，1H)，2.51-2.37(m，2H)，2.69-2.57(m，1H)，3.14(dd， J＝9.2Hz，7.6Hz，1H)，3.40(dd，J＝16.3Hz，8.2Hz，1H)，3.47(dd，J＝15.9Hz，7.3Hz，1H)，3.83-3.77(m，4H)，4.03(dd，J＝11.0Hz，4.6Hz，1H)，6.46(d，J＝8.2Hz，1H)，6.52(d，J＝8.2Hz， 1H)，7.07(t，J＝8.2Hz，1H).MS/ESI(C16H20D4N2O2)m/z：281.2[M+H]+
实施例4：(3aR，9bR)-顺式-3-[4-(9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]苯并吡喃酮[3，4-c]吡咯-2- 基)丁基-1，1，2，3-d4]-8-苯基吡嗪并[2′，3′：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶(Fiduxosin-d4)的制备
将7-异腈基-2-苯基噻吩[2，3-b]吡嗪-6-甲酸甲酯(55mg，0.175mmol)、甲苯3ml加入25 ml反应瓶中，将4-((3aR，9bR)-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢苯并吡喃并[3，4-c]吡咯)丁胺-1，1， 2，3-d4(50mg，0.179mmol)溶于甲苯5ml的溶液缓慢滴入上述反应瓶中，室温搅拌2h，后回流反应4h。冷却，柱层析提纯，淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1，得黄色固体65mg，产率：65％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.82-1.67(m，2H)，2.66-2.53(m，2H)，2.87-2.67(m，3H)，3.38 (dd，J＝15.0Hz，7.3Hz，2H)，3.61-3.51(m，1H)，3.75-3.64(m，4H)，3.80(dd，J＝11.1Hz，3.6Hz， 1H)，6.27-6.18(m，1H)，6.31(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝8.1Hz，1H)，7.61-7.49(m，3H)， 8.09-7.99(m，2H)，9.06(s，1H).MS/ESI(C30H25D4N5O4S)m/z：560.3[M+H]+。

Claims (10)

1.下式氘代Fiduxosin的制备方法，包括以下步骤：式IV化合物在溶剂、催化剂及还原剂存在下反应得到式V化合物：
2.权利要求1所述氘代Fiduxosin的制备方法，其中式IV化合物与催化剂的摩尔比为1∶2～20；优选为1∶5～10；更优选为1∶6.9；其中式IV化合物与还原剂的摩尔比为1∶100～500；优选为1∶200～300；更优选为1∶278；其中催化剂选自钯碳或雷尼镍；优选为雷尼镍。
3.权利要求1所述氘代Fiduxosin的制备方法，其中溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、DMSO、重水、氘代甲醇、氘代乙醇、氘代氯仿、氘代丙酮、DMSO-d6中的一种或多种的混合溶剂；优选为重水、氘代甲醇、氘代乙醇中的一种或多种的混合溶剂；更优选为氘代甲醇；其中还原剂选自氘气。
4.权利要求1所述氘代Fiduxosin的制备方法，还包括以下步骤：式V化合物与式VI化合物在溶剂中反应得氘代Fiduxosin，
5.权利要求4所述氘代Fiduxosin的制备方法，其中式V化合物与式VI化合物的摩尔比为1∶0.5～5；优选为1∶0.5～2；更优选为：1∶0.98；其中溶剂选自甲苯、乙腈、氯仿、苯、THF中的一种或多种的混合溶剂；优选为甲苯、氯仿、苯中的一种或多种的混合溶剂；更优选为甲苯。
6.权利要求1-5所述氘代Fiduxosin的制备方法，其中式IV化合物的制备方法为：式II化合物与式III化合物在溶剂及碱存在下反应得到式IV化合物，
其中，X选自氯、溴或碘；优选为溴。
7.权利要求6所述氘代Fiduxosin的制备方法，其中式II化合物与式III化合物的摩尔比为1～5∶1；优选为1～2∶1；更优选为1.5∶1；其中溶剂选自乙腈、DMF、DMSO中的一种或多种的混合溶剂；优选为乙腈；其中碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸氢钠；优选为三乙胺或二异丙基乙胺；更优选为三乙胺。
8.氘代Fiduxosin-d4
9.式V化合物及其用于制备氘代Fiduxosin的用途：
10.式IV化合物及其用于制备化合物Fiduxosin及氘代Fiduxosin的用途：
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