ES2872076T3 - Derivado de 4,6-diamino-quinolina-3-carbonitrilo en forma de modulador de cáncer Osaka tiroides (Cot) para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria - Google Patents

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Gary Phillips
Scott Schroeder
Neil Squires
Kirk Stevens
James Taylor
William Watkins
Nathan Wright
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Abstract

Un compuesto de fórmula (A): **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de 4,6-diamino-quinolina-3-carbonitrilo en forma de modulador de cáncer Osaka tiroides (Cot) para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
[0001] Esta solicitud reivindica el beneficio bajo 35 U.S.C. 119(e) a Solicitud Provisional de EE. UU. N° 62/189,158, presentada el 6 de julio de 2015 y la solicitud provisional EE. UU. n° 62/269.060, presentada el 17 de diciembre de 2015. Campo
[0002] La presente descripción se refiere en general a moduladores de Cot (cáncer Osaka tiroides), sus usos y métodos de fabricación.
Antecedentes
[0003] La proteína Cot (cáncer Osaka tiroides) es una serina/treonina quinasa que es miembro de la familia MAP quinasa quinasa quinasa (MAP3K). También se conoce como "Tpl2" (locus de progresión del tumor), "MAP3K8" (proteína quinasa quinasa quinasa 8 activada por mitógenos) o "EST" (transformante de sarcoma de Ewing). Cot fue identificado por su actividad transformadora oncogénica en las células y se ha demostrado que regula las vías oncogénicas e inflamatorias.
[0004] Cot es conocido por ser corriente arriba en la vía MEK-ERK y es esencial para producción LPS Factor-a (TNF-a) de necrosis inducida por tumor. Se ha demostrado que Cot participa tanto en la producción como en la señalización de TNFa. El TNFa es una citocina proinflamatoria y juega un papel importante en enfermedades inflamatorias, como artritis reumatoide (AR), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), diabetes, sepsis, psoriasis, expresión de TNFa mal regulada y rechazo de injertos.
[0005] Los agentes y métodos que modulan la expresión o actividad de Cot, por lo tanto, pueden ser útiles para prevenir o tratar tales enfermedades.
[0006] Los inhibidores de TPL2 se describen en Wu et al. (Bioorg. Med. Chem Lett. 2009, 19, 3485-3488), Kaila y col. (Bioorg. Med. Chem 2007, 15, 6425-6442), Goyal et al. (Med. Chem. Res. 2012, 21, 1044-1055) y Green et al. (J. Med. Chem. 2007, 50, 4728-4745). El documento WO 98/43960 describe 3-cianoquinolinas sustituidas.
Sumario
[0007] La presente divulgación proporciona compuestos que modulan la expresión o actividad de Cot. La divulgación también proporciona composiciones, que incluyen composiciones farmacéuticas, kits que incluyen los compuestos y métodos para usar (o administrar) y preparar los compuestos. Los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles para tratar enfermedades, trastornos o afecciones mediados por Cot. La divulgación también proporciona compuestos para su uso en terapia. La divulgación proporciona además compuestos para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por Cot. Además, la divulgación proporciona usos de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección que está mediada por (o mediada, al menos en parte, por) Cot.
[0008] En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000002_0001
[0009] En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (B):
Figure imgf000003_0001
[0010] En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método de preparación de un compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000003_0002
comprende las etapas de:
(i) poner en contacto un compuesto de fórmula (C)
Figure imgf000003_0003
con un compuesto de fórmula (B):
Figure imgf000004_0001
formar una mezcla; y
(ii) combinar la mezcla con Pd(PPh3)2Cl2.
[0011] En una realización del tercer aspecto, la etapa (i) se efectúa por disolución de los compuestos de fórmulas (C) y (B) junto con el cobre (I) yoduro en metiltetrahidrofurano (Me-THF).
[0012] En una realización del tercer aspecto, el método comprende la siguiente etapa (iii) que se efectúa después de la etapa (ii): (iii) adición de dietilamina.
[0013] En una realización del tercer aspecto, el método comprende la siguiente etapa (iv) que se efectúa después de la etapa (iii), si está presente, o después de la etapa (ii), si la etapa (iii) no está presente: (iv) calentar la reacción a 80°C durante una hora y luego diluir con EtOAc y salmuera.
[0014] En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (E):
Figure imgf000004_0002
[0015] También se describe un compuesto que tiene la estructura de Fórmula I:
Figure imgf000004_0003
en donde
R1 es hidrógeno, -O-R7, -N(R8)(R9), -C(O)-R7, -S(O)2-R7, -C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z1;
R2 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z2;
o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo o heteroarilo, donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z2;
R3 es heterociclilo o heteroarilo, donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z3;
R4 es heterociclilo o heteroarilo, en donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z4;
R5 es hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-9 alquiltio, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-9 alquiltio, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z5;
R6 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z6;
cada R7 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z7;
R8 y R9 en cada aparición son independientemente hidrógeno, -S(O)2R10, -C(O)-R10, -C(O)O-R10, -C(O)N(R10)(R11), C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z8;
R10 y R11 en cada aparición son independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo,
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z1b;
cada Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 y Z8 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO2, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, -C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), -OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, -CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, -P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R12)(N(R12)2), -OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), -OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -SR12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14); en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)n (r 13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR2, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14);
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en donde dicho heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R15 es independientemente halo, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-9 alquiltio, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y
cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(C1-9 alquilo), -O(C2-6 alquenilo), -O(C2-6 alquinilo), -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2, -NH(C1-9 alquilo), -Nh (C2-6 alquenilo), -NH(C2-6 alquinilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -Nh (C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2, -N(C2-6 alquenilo)2, -N(C2-6 alquinilo)2, -N(C1-8 haloalquilo)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2, -N(heterociclil)2, -N(C1-9 alquilo) (C3-15 cicloalquilo), -N(C1-9 alquilo) (C2-6 alquenilo), -N(C1-9 alquilo) (C2-6 alquinilo), -N(C1-9 alquilo) (C1-8 haloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(arilo), -N(C1-9 alquilo)(heteroarilo), -N(C1-9 alquilo)(heterocicíilo), -C(O)(C1-9 alquilo), -C(O)(C2-6 alquenilo), -c (o )(C2-6 alquinilo), -C(O)(C3-15 cicloalquilo), -C(O)(C1-8 haloalquilo), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(C1-9 alquilo), -C(O)O(C2-6 alquenilo), -C(o )o (C2-6 alquinilo), -C(O)o(C3-15 cicloalquilo), -C(O)O(C1-8 haloalquilo), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 alquilo), -C(O)NH(C2-6 alquenilo), -C(O)NH(C2-6 alquinilo), -C(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -C(O)NH(C1-8 haloalquilo), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo)), -C(O)N(C1-9 alquilo)2, -C(O)N(C3-15 cicloalquilo)2, -C(O)N(C2-6 alquenilo)2, -C(O)N(C2-6 alquinilo)2, -C(O)N(C1-8 haloalquilo)2, -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2, -C(O)N(heterociclilo)2, -NHC(O)(C1-9 alquilo), -NHC(O)(C2-6 alquenilo), -NHC(O)(C2-6 alquinilo), -NHC(O)(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquenilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(C1-9 alquilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquenilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquinilo), -NHC(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)NH(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S (C1-9 alquilo), -S(C2-6 alquenilo), -S(C2-6 alquinilo), -S(C3-15 cicloalquilo), -S(C1-8 haloalquilo), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(C1-9 alquilo), -N(C1-9 alquilo) (S(O)(C1-9 alquilo), -S(O)N(C1-9 alquilo)2, -S(O)(C1-9 alquilo), -S(O)(NH)(C1-9 alquilo), -S(O)(C2-6 alquenilo), -S(o )(C2-6 alquinilo), -S(O)(C3-15 cicloalquilo), -s (o )(C1-8 haloalquilo), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -s (o )2(C1-9 alquilo), -S(O)2(C2-6 alquenilo), -S(O)2(C2-6 alquinilo), -S(O)2(C3-15 cicloalquilo), -S(O)2(C1-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(C1-9 alquilo), o -S(O)2N(C1-9 alquilo)2; en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, C1-9 alquilo, C1-8 haloalquilo, -OH, -NH2, -NH(C1-9 alquilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -NH(C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2, -NHC(O)(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(C1-9 alquilo), -S(O)(NH)(C1-9 alquilo), S(O)2(C1-9 alquilo), -S(O)2(C3-15 cicloalquilo), -S(O)2(C1-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(o)2(heterociclilo), -S(o )2NH(C1-9 alquilo), -S(O)2N(C1-9 alquilo)2, -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo) u -O(C1-9 alquilo); y
m es 0, 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado de los mismos.
[0016] También se describe un método de uso (o la administración) de los compuestos de Fórmula I, o Fórmula(s) adicional(es) descrita(s) a lo largo, en el tratamiento de una enfermedad o condición en un mamífero, particularmente un ser humano, que es susceptible de tratamiento por un modulador Cot.
[0017] En ciertas realizaciones, la descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o fórmulas adicionales que se describen a lo largo), y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada
Definiciones y parámetros generales
[0018] La siguiente descripción expone métodos de ejemplo, parámetros y similares.
[0019] Como se usa en la presente memoria, las siguientes palabras, frases y símbolos están destinados generalmente a tener los significados indicados a continuación, excepto en la medida en que el contexto en donde se utilizan indique lo contrario.
[0020] Se usa un guión que no está entre dos letras o símbolos para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -C(O)NH2 está unido a través del átomo de carbono. Un guión al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos se pueden representar con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Una línea ondulada trazada a través de una línea en una estructura indica un punto de unión de un grupo. A menos que se requiera química o estructuralmente, el orden en donde se escribe o nombra un grupo químico no indica ni implica ninguna direccionalidad.
[0021] El prefijo "Cu-v" indica que el siguiente grupo tiene de u a v átomos de carbono. Por ejemplo, “C1-6 alquilo" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
[0022] La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en el presente documento incluye (y describe) realizaciones que están dirigidas a ese valor o parámetro per se. En determinadas formas de realización, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada del 6 al 10%. En otras realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 5%. En ciertas otras realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 1%. Además, el término "aproximadamente X" incluye la descripción de "X". Además, las formas singulares “un”, “una”, “el” y “ella” incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia al "compuesto" incluye una pluralidad de dichos compuestos y la referencia al "ensayo" incluye una referencia a uno o más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica.
[0023] "Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado no ramificado o ramificado. Como se usa en la presente memoria, alquilo tiene 1 a 20 átomos de carbono (es decir, C1-20 alquilo), de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, C1-8 alquilo), de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, C1-6 alquilo), o de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, C1-4 alquilo). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo. Cuando un residuo alquilo que tiene un número específico de carbonos se nombra por su nombre químico o se identifica mediante una fórmula molecular, se pueden incluir todos los isómeros posicionales que tienen ese número de carbonos; así, por ejemplo, "butilo" incluye n-butilo (es decir, -(CH2)3CH3), secbutilo (es decir, -CH(CH3)CH2CH3), isobutilo (es decir, -Ch 2CH(CH3)2) y terc-butilo (es decir, -C(CH3)3); y "propilo" incluye n-propilo (es decir, -(CH2)2CH3) e isopropilo (es decir, -CH(CH3)2).
[0024] "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene enlace doble al menos un carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, C 2-20 alquenilo), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, C 2-8 alquenilo), 2 a 6 átomos de carbono (es decir, C2-6 alquenilo), o 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquenilo C 2-4). Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butadienilo (incluidos 1,2- butadienilo y 1,3-butadienilo).
[0025] "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene de triple al menos un enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, C 2-20 alquinilo), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, C 2-8 alquinilo), 2 a 6 átomos de carbono (es decir, C2-6 alquinilo), o 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquinilo C 2-4). El término "alquinilo" también incluye aquellos grupos que tienen un triple enlace y un doble enlace.
[0026] "Alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O-". Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi.
[0027] "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi como se define anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno.
[0028] "alquiltio" se refiere al grupo "alquil-S-".
[0029] "acilo" se refiere a un grupo -C(O)R, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo, o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento. Los ejemplos de acilo incluyen formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo y benzoílo.
[0030] "Amido" se refiere tanto a un grupo "C-amido", que se refiere al grupo -C(O)NR y R z y un grupo "N-amido", que se refiere al grupo -NR y C(O)R z, en donde R y y R z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, haloalquilo, o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
[0031] "Amino" se refiere al grupo -NR y R z en donde R y y R z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
[0032] "Amidino" se refiere a -C (NH) (NH2).
[0033] "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene un único anillo (por ejemplo, monocíclico) o múltiples anillos (por ejemplo, bicíclicos o tricíclicos), incluidos los sistemas fusionados. Como se usa en este documento, arilo tiene de 6 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, arilo C 6-20), 6 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, arilo C 6­ 12) o 6 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, C 6 -10 arilo). Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo y antrilo. El arilo, sin embargo, no abarca ni se superpone de ninguna manera con el heteroarilo definido a continuación. Si uno o más grupos arilo están fusionados con un heteroarilo, el sistema de anillo resultante es heteroarilo. Si uno o más grupos arilo se fusionan con un heterociclilo, el sistema de anillo resultante es heterociclilo.
[0034] "azido" se refiere a -N 3.
[0035] "carbamoil" se refiere tanto a un grupo "O-carbamoílo" que se refiere al grupo -OC(O)NR y R z y un grupo "N-carbamoílo", que se refiere al grupo -NR y C(O)o z, en donde R y y R z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, haloalquilo, o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
[0036] "carboxilo" se refiere a -C(O)OH.
[0037] "éster carboxílico" se refiere tanto a -OC(O)R y -C(O)O-R, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
[0038] "Ciano" o "carbonitrilo" se refiere a la -CN grupo.
[0039] "Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos, incluyendo sistemas de anillos condensados, puenteados, y espiro. El término "cicloalquilo" incluye grupos cicloalquenilo (es decir, el grupo cíclico que tiene al menos un doble enlace). Como se utiliza aquí, cicloalquilo tiene de 3 a 20 átomos de anillo de carbono (es decir, C 3-20 cicloalquilo), 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, C 3-12 cicloalquilo), 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, C 3 -10 cicloalquilo), de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C 3-8), o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C 3-6). Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
[0040] "Guanidino" se refiere a -NHC (NH) (NH2).
[0041] "hidrazino" se refiere a -NHNH2.
[0042] "Imino" se refiere a un grupo -C (NR) R, en donde cada R es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo 0 heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
[0043] "Halógeno" o "halo" incluye fluoro, cloro, bromo, y yodo. "Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado como se definió anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno. Por ejemplo, cuando un residuo está sustituido con más de un halógeno, se puede hacer referencia a él usando un prefijo correspondiente al número de restos halógenos unidos. Dihaloalquilo y trihaloalquilo se refieren a alquilo sustituido con dos ("di") o tres ("tri") grupos halo, que pueden ser, pero no necesariamente, el mismo halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen difluorometilo (-CHF 2) y trifluorometilo (-CF 3).
[0044] "Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono (y cualquier hidrógeno asociados átomos) están sustituidos cada uno independientemente con el mismo o diferente grupo heteroatómico. El término "heteroalquilo" incluye cadena saturada ramificada o no ramificada que tiene carbono y heteroátomos. A modo de ejemplo, 1, 2 o 3 átomos de carbono pueden reemplazarse independientemente con el mismo o diferente grupo heteroatómico. Los grupos heteroatómicos incluyen, pero no se limitan a -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y similares, donde R es H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen -OCH 3, -CH 2 OCH 3, -SCH 3, -CH 2 SCH 3, -NRCH 3 y -CH 2 NRCH 3, donde R es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Como se usa en este documento, heteroalquilo incluye de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 8 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono; y 1 a 3 heteroátomos, 1 a 2 heteroátomos o 1 heteroátomo.
[0045] "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que tiene un único anillo, múltiples anillos, o múltiples anillos condensados, con uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en este documento, heteroarilo incluye de 1 a 20 átomos de anillo de carbono (es decir, C 1­ 20 heteroarilo), 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, C 3-12 heteroarilo), o de 3 a 8 del anillo de carbono átomos (es decir, C 3 -8 heteroarilo); y 1 a 5 heteroátomos, 1 a 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos en el anillo, 1 a 2 heteroátomos en el anillo o 1 heteroátomo en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirimidinilo, purinilo, piridilo, piridazinilo, benzotiazolilo y pirazolilo. Los ejemplos de anillos heteroarilo condensados incluyen, pero no se limitan a benzo [d] tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, benzo [d] imidazolilo, pirazolo [1,5-a] piridinilo y imidazo [1,5-a] piridinilo, donde el heteroarilo puede unirse a través de cualquiera de los anillos del sistema condensado. Cualquier anillo aromático, que tenga uno o varios anillos fusionados, que contenga al menos un heteroátomo, se considera un heteroarilo independientemente de la unión al resto de la molécula (es decir, a través de cualquiera de los anillos fusionados). El heteroarilo no abarca ni se superpone con el arilo como se definió anteriormente.
[0046] "heterociclilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o insaturado, con uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. El término "heterociclilo" incluye grupos heterocicloalquenilo (es decir, el grupo heterociclilo que tiene al menos un doble enlace), grupos heterociclilo puenteados, grupos heterociclilo condensados y grupos espiroheterociclilo. Un heterociclilo puede ser un solo anillo o múltiples anillos en los que los múltiples anillos pueden estar condensados, formados por puentes o espiro. Cualquier anillo no aromático que contenga al menos un heteroátomo se considera un heterociclilo, independientemente de la unión (es decir, puede estar unido a través de un átomo de carbono o un heteroátomo). Además, el término heterociclilo pretende abarcar cualquier anillo no aromático que contenga al menos un heteroátomo, cuyo anillo puede estar condensado con un anillo arilo o heteroarilo, independientemente de la unión al resto de la molécula. Como se usa en este documento, heterociclilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C 2-20), 2 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C 2-12), 2 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, C 2- 10 heterociclilo), 2 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C 2-8), 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C 3­ 12), 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C 3-8), o 3 a 6 átomos de carbono anulares (es decir, C 3­ 6 heterociclilo); que tiene de 1 a 5 heteroátomos en el anillo, 1 a 4 heteroátomos en el anillo, 1 a 3 heteroátomos en el anillo, 1 a 2 heteroátomos en el anillo o 1 heteroátomo en el anillo seleccionado independientemente entre nitrógeno, azufre u oxígeno. Un heterociclilo puede contener uno o más grupos oxo y/o tioxo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo, dioxolanilo, azetidinilo y morfolinilo. Como se usa en este documento, el término "heterociclilo con puente" se refiere a un resto cíclico de cuatro a diez miembros conectado en dos átomos no adyacentes del heterociclilo con uno o más (p. ej., 1 o 2) resto cíclico de cuatro a diez miembros que tiene al menos un heteroátomo donde cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en este documento, heterociclilo con puente incluye sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos. También se utiliza aquí, el término "espiro-heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo en donde un heterociclilo de tres a diez miembros tiene uno o más anillos adicionales, en donde el uno o más anillos adicionales es cicloalquilo de tres a diez miembros o tres - a heterociclilo de diez miembros, donde un solo átomo del uno o más anillos adicionales es también un átomo del heterociclilo de tres a diez miembros. Ejemplos de anillos de espiroheterociclilo incluyen sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos, como 2-oxa-7-azaespiro [3.5] nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro [3,4] octanilo y 6-oxa-1-azaespiro [3,3] heptanilo. Los ejemplos de anillos heterociclilo condensados incluyen, pero no se limitan a 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolinilo, 4, 5,6,7-tetrahidrotieno[2.3-c]piridinilo, indolinilo e isoindolinilo, donde el heterociclilo puede unirse a través de cualquiera de los anillos del sistema condensado.
[0047] "hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH. "Hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado como se definió anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un hidroxilo.
[0048] "Oxo" se refiere al grupo (=O) o (O).
[0049] "Nitro" se refiere al grupo -NO 2.
[0050] "sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2R, donde R es alquilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo, o arilo. Ejemplos de sulfonilo son metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo y toluensulfonilo.
[0051] "Alquilsulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2R, donde R es alquilo.
[0052] "Alquilsulfinilo" se refiere al grupo -S(O)R, donde R es alquilo.
[0053] "Tiocianato" se refiere al grupo -SCN.
[0054] "Tiol" se refiere al grupo -SR, donde R es alquilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo, o arilo.
[0055] "Tioxo" o "tiona" se refieren al grupo (=S) o (S).
[0056] Ciertos nombres químicos alternativos utilizados comúnmente pueden ser utilizados. Por ejemplo, un grupo divalente tal como un grupo "alquilo" divalente, un grupo "arilo" divalente, etc., también puede denominarse grupo "alquileno" o grupo "alquilenilo", grupo "arileno" o un grupo "arilenilo", respectivamente. Además, a menos que se indique explícitamente lo contrario, cuando las combinaciones de grupos se denominan aquí como un resto, por ejemplo, arilalquilo, el último grupo mencionado contiene el átomo por el que el resto se une al resto de la molécula.
[0057] Los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el evento o circunstancia descritos posteriormente pueden o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que dicho suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no lo hace. Además, el término "opcionalmente sustituido" se refiere al caso de que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado puedan o no ser reemplazados por un resto distinto de hidrógeno.
[0058] Algunos de los compuestos existen como tautómeros. Los tautómeros están en equilibrio entre sí. Por ejemplo, los compuestos que contienen amida pueden existir en equilibrio con tautómeros de ácido imídico. Independientemente del tautómero que se muestre, e independientemente de la naturaleza del equilibrio entre los tautómeros, un experto en la técnica entiende que los compuestos comprenden tautómeros tanto de amida como de ácido imídico. Por tanto, se entiende que los compuestos que contienen amidas incluyen sus tautómeros de ácido imídico. Asimismo, se entiende que los compuestos que contienen ácido imídico incluyen sus tautómeros de amida.
[0059] Cualquier fórmula o estructura dada en el presente documento, también es la intención de representar formas no etiquetadas, así como formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en este documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero sin limitarse a 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. Varios compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación son, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C. Dichos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios cinéticos de reacción, técnicas de detección o de formación de imágenes, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) que incluyen ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco o en el tratamiento radiactivo de pacientes.
[0060] La divulgación también incluye "análogos deuterados" de los compuestos de Fórmula I en donde de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono es/son reemplazado(s) por deuterio, en donde n es el número de hidrógenos en la molécula. Dichos compuestos exhiben una mayor resistencia al metabolismo y, por tanto, son útiles para aumentar la vida media de cualquier compuesto de Fórmula I cuando se administra a un mamífero, particularmente a un ser humano. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5 (12): 524 - 527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo empleando materiales de partida en los que uno o más hidrógenos han sido reemplazados por deuterio.
[0061] El deuterio etiquetado o compuestos terapéuticos sustituidos de la divulgación pueden tener propiedades de DMPK mejoradas (metabolismo de fármaco y farmacocinética), relativa a la distribución, metabolismo y excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media aumentada in vivo, requisitos de dosificación reducidos y/o una mejora en el índice terapéutico. Un compuesto marcado con 18F puede ser útil para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de esta divulgación generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente en el compuesto de Fórmula I.
[0062] La concentración de un tal isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede estar definida por un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular pretende representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando un puesto se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo designado específicamente como deuterio (D) pretende representar deuterio.
[0063] En muchos casos, los compuestos de esta descripción son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
[0064] También se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, formas tautómeras, y polimorfos de los compuestos descritos en el presente documento. "Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para uso farmacéutico veterinario o humano.
[0065] El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a sales que conservan la biológica eficacia y las propiedades del compuesto dado, y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. "Sales farmacéuticamente aceptables" o "sales fisiológicamente aceptables" incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos y sales con un ácido orgánico. Además, si los compuestos descritos en el presente documento se obtienen como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener basificando una solución de la sal de ácido. Por el contrario, si el producto es una base libre, se puede producir una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido a partir de compuestos básicos. Los expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que pueden usarse para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Asimismo, se pueden preparar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables a partir de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, sólo a modo de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas (es decir, NH2(alquilo)), dialquil aminas sustituidas (es decir, HN(alquilo)2), trialquil aminas. (es decir, N(alquil)3), alquilaminas sustituidas (es decir, NH2 (alquilo sustituido)), dialquil aminas sustituidas (es decir, HN(alquilo sustituido)2), trialquil aminas sustituidas (es decir, N(alquilo sustituido)3), aminas de alquenilo (es decir, NH2 (alquenilo)), dialquenil aminas (es decir, HN(alquenil)2), trialquenilaminas (es decir, N(alquenilo)3), aminas alquenilo sustituidos (es decir, NH2 (alquenil sustituido)), di (alquenil sustituido) aminas (es decir, HN(alquenil sustituido^), trialquenil aminas sustituidas (es decir, N(alquenil sustituido^), mono-, di- o tri cicloalquil aminas (es decir, NH2 (cicloalquilo), HN(cicloalquilo)2, N(cicloalquilo)3), mono-, di- o triarilaminas (es decir, NH2 (arilo), HN(arilo)2, N(aril)3), o aminas mixtas, etc. Ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, sólo a modo de ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil) amina, tri(n-propil) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares.
[0066] El término "sustituido" significa que uno cualquiera o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado está reemplazado con uno o más sustituyentes distintos de hidrógeno, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado. El uno o más sustituyentes incluyen, pero no se limitan a alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, acilo, amino, amido, amidino, arilo, azido, carbamoílo, carboxilo, éster carboxílico, ciano, guanidino, halo, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, alquilsulfinilo, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, tiocianato, tiol, tiona o combinaciones de los mismos. Los polímeros o estructuras indefinidas similares a las que se llega definiendo sustituyentes con sustituyentes adicionales añadidos ad infinitum (por ejemplo, un arilo sustituido que tiene un alquilo sustituido que a su vez está sustituido con un grupo arilo sustituido, que además está sustituido por un grupo heteroalquilo sustituido, etc.) son no destinados a ser incluidos en este documento. A menos que se indique lo contrario, el número máximo de sustituciones en serie en los compuestos descritos en este documento es tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de grupos arilo sustituidos con otros dos grupos arilo sustituidos están limitadas a ((arilo sustituido)arilo sustituido) arilo sustituido. De manera similar, las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución no permitidos (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos de flúor o heteroarilo que tienen dos átomos de oxígeno adyacentes en el anillo). Dichos patrones de sustitución no permitidos son bien conocidos por el experto en la materia. Cuando se usa para modificar un grupo químico, el término "sustituido" puede describir otros grupos químicos definidos en el presente documento. A menos que se especifique lo contrario, cuando un grupo se describe como opcionalmente sustituido, cualquier sustituyente del grupo no está sustituido. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen hidroxilo, halo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo. En otras realizaciones, el uno o más sustituyentes pueden estar sustituidos adicionalmente con halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido. En otras realizaciones, los sustituyentes pueden estar sustituidos adicionalmente con halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales no está sustituido.
[0067] Como se usa en este documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También se pueden incorporar ingredientes activos complementarios en las composiciones.
[0068] Un "solvato" se forma por la interacción de un disolvente y un compuesto. También se proporcionan solvatos de sales de los compuestos descritos en este documento. También se proporcionan hidratos de los compuestos descritos en este documento.
Lista de abreviaturas y acrónimos
Abreviatura Significado
°C Grado Celsius
Ac Acetilo
ac. Acuoso
ATP Trifosfato de adenosina
BOC terc-Butoxicarbonil
br Amplio
BSA Albúmina de suero bovino
Cbz Carboxibencilo
COD Ciclooctadieno
EPOC Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Cot Cáncer Osaka tiroides
Cp Ciclopentadienilo
d Doblete
DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE Dicloroeteno
DCM Diclorometano
dd Doblete de dobletes
DEF N,N-Dietilformamida
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
dppf 1, 1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno
dt Doblete-triplete
DTT Ditiotreitol
CE50 La mitad de la concentración efectiva máxima EGFR Receptor del factor de crecimiento epidérmico eq Equivalentes
ES/MS Espectrometría de masas por electroaspersión Et Etilo
FBS Suero bovino fetal
g Gramos
HEPES Ácido 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etanosulfónico HPLC Cromatografía líquida de alta presión
hrs Horas
Hz Hertz
IBD Enfermedad inflamatoria intestinal
i-pr Isopropilo
J Constante de acoplamiento (MHz)
Kg/kg Kilogramo
LCMS Cromatografía líquida-espectrometría de masas LPS Lipopolisacárido
M Molar
M multipleto
M+ Pico de masa
M+H+ Pico de masa más hidrógeno
Me Metilo
mg Miligramo
MHz Megahercio
min Minuto
ml / mL Mililitro
mM Milimolar
mmol Millimol
MOPS Ácido 3-morfolinopropano-1 -sulfónico
MS Espectroscopia de masas
Ms Mesilo
nBu / Bu Butilo
nL Nanolitro
nm Nanómetro
RMN Resonancia magnética nuclear
NP-40 Nonil fenoxipolietoxiletanol
Ns Nosilo
(Continuación)
Abreviatura Significado
Pd-C/ Pd/C Paladio sobre carbono
pg Picograma
Ph Fenilo
PPTS p-toluenosulfonato de piridinio
PS Poliestireno
p-TSOH/pTSA ácido p-toluenosulfónico
q Cuarteto
q.s. Cantidad suficiente para lograr la función indicada
RBF Matraz de fondo redondo
RP Fase inversa
RPMI medio de Roswell Park Memorial Institute
ta temperatura ambiente
s singlete
Sat. Saturado
t Triplete
TBAF Fluoruro de tetra-n-butilamonio
TBS terc-Butildimetilsililo
t-Bu terc-Butilo
TC Tiofeno-2-carboxilato
TÉ Trietanolamina
Tf Trifluorometanosulfonilo
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
Tpl2 Locus de progresión tumoral 2
Transferencia de energía de fluorescencia resuelta en el
TR-FRET tiempo
Ts Tosilo
8 Desplazamiento químico (ppm)
|j|_ / |jl Microlitro
jM Micromolar
Compuestos
[0069] En el presente documento se describen compuestos que funcionan como moduladores de Cot. Se describe un compuesto que tiene una estructura de Fórmula I:
Figure imgf000013_0001
en donde
R1 es hidrógeno, -O-R7, -N(R8)(R9), -C(O)-R7, -S(O)2-R7, -C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z1;
R2 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z2;
o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo o heteroarilo, donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z2;
R3 es heterociclilo o heteroarilo, donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z3;
R4 es heterociclilo o heteroarilo, en donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z4;
R5 es hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-9 alquiltio, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-9 alquiltio, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z5;
R6 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z6;
cada R7 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z7;
R8 y R9 en cada aparición son independientemente hidrógeno, -S(O)2R10, -C(O)-R10, -C(O)O-R10, -C(O)N(R10)(R11), C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z8;
R10 y R11 en cada aparición son independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo,
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z1b;
cada Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 y Z8 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO2 , -N3, -CN, tioxo, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, -C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), -OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, -CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, -P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R12)(N(R12)2), -OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14);
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)n (r 13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR2, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14);
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en donde dicho heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R15 es independientemente halo, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-9 alquiltio, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(C1-9 alquilo), -O(C2-6 alquenilo), -O(C2-6 alquinilo), -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2, -NH(C1-9 alquilo), -Nh (C2-6 alquenilo), -NH(C2-6 alquinilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -Nh (C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2, -N(C2-6 alquenilo)2, -N(C2-6 alquinilo)2, -N(C 1- 8 haloalquilo)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2, -N(heterociclil)2, -N(C1-9 alquilo) (C3-15 cicloalquilo), -N(C1-9 alquil) (C2-6 alquenilo), -N(C1-9 alquil) (C2-6 alquinilo), -N(C1-9 alquil) (C 1-8 haloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(arilo), -N(C1-9 alquilo)(heteroarilo), -N(C1-9 alquilo)(heterociclilo), -C(O)(C1-9 alquilo), -C(O)(C2-6 alquenilo), -c (o )(C2-6 alquinilo), -C(O)(C3-15 cicloalquilo), -C(O)(C1-8 haloalquilo), -C(O)(arilo), - C(o)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(C1-9 alquilo), -C(O)O(C2-6 alquenilo), -C(O)O(C2-6 alquinilo), -C(o )o (C3-15 cicloalquilo), -C(O)O(C1-8 haloalquilo), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 alquilo), -C(O)NH(C2-6 alquenilo), -C(O)NH(C2-6 alquinilo), -C(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -C(O)NH(C1-8 haloalquilo), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2, -C(O)N(C3-15 cicloalquilo)2, -c (o )n (C2-6 alquenilo)2, -C(O)N(C2-6 alquinilo)2, -C(O)N(C1-8 haloalquilo)2, -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2, -C(O)N(heterociclil)2, -NHC(O)(C1-9 alquilo), -NHC(O)(C2-6 alquenilo), -NHC(O)(C2-6 alquinilo), -NHC(O)(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquenilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(C1-9 al kilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquenilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquinilo), -NHC(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)NH(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(C1-9 alquilo), -S(C2-6 alquenilo), -S(C2-6 alquinilo), -S(C3-15 cicloalquilo), -S(C1-8 haloalquilo), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(C1-9 alquilo), -N(C1-9 alquilo) (S(O)(C1-9 alquilo), -S(O)N(C1-9 alquilo)2, -S(O)(C1-9 alquilo), -S(O)(NH)(C1-9 alquilo), -S(O)(C2-6 alquenilo)), -S(O)(C2-6 alquinilo), -S(O)(c3-15 cicloalquilo), -S(O)(C1-8 haloalquilo), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)2(C1-9 alquilo), -S(O)2(C2-6 alquenilo), -S(O)2(C2-6 alquinilo), -S(O)2(C3-15 cicloalquilo), -S(O)2(C1-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(C1-9 alquilo), o -S(O)2N(C1-9 alquilo)2;
en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, C1-9 alquilo, C1-8 haloalquilo, -OH, -NH2, -NH(C1-9 alquilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -NH(C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2, -Nh C(o )(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(C1-9 alquilo), -S(O)(NH)(C1-9 alquilo), S(O)2(C1-9 alquilo), -S(O)2(C3-15 cicloalquilo), -S(O)2(C1-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(C1-9 alquilo), -S(O)2N(C1-9 alquilo)2, -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo) u -O(C1-9 alquilo); y
m es 0, 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado de los mismos.
[0070] También se describe un compuesto que tiene la estructura de Fórmula I:
Figure imgf000015_0001
en donde
R1 es hidrógeno, -O-R7, -N(R8)(R9), -C(O)-R7, -S(O)2-R7, -C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z1;
R2 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z2;
o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo o heteroarilo, donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z2;
R3 es heterociclilo o heteroarilo, donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z3;
R4 es heterociclilo o heteroarilo, en donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z4;
R5 es hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-9 alquiltio, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-9 alquiltio, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z5;
R6 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z6;
cada R7 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z7;
R8 y R9 en cada aparición son independientemente hidrógeno, -S(O)2R10, -C(O)-R10, -C(O)O-R10, -C(O)N(R10)(R11), C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z8;
R10 y R11 en cada aparición son independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo,
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z1b; cada Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 y Z8 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO2, -N3, -CN, tioxo, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, -C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), -OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, -CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, -P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R12)(N(R12)2), -OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), -OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14);
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, C1-8 hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -C(O)N(R12)-S(O)2R12, -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14);
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en donde dicho heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R15 es independientemente halo, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-9 alquiltio, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y
cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(C1-9 alquilo), -O(C2-6 alquenilo), -O(C2-6 alquinilo), -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2, -NH(C1-9 alquilo), -Nh (C2-6 alquenilo), -NH(C2-6 alquinilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -Nh (C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2, -N(C2-6 alquenilo)2, -N(C2-6 alquinilo)2, -N(C1-8 haloalquilo)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2, -N(heterociclil)2, -N(C1-9 alquilo) (C3-15 cicloalquilo), -N(C1-9 alquilo) (C2-6 alquenilo), -N(C1-9 alquilo) (C2-6 alquinilo), -N(C1-9 alquilo) (C1-8 haloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(arilo), -N(C1-9 alquilo)(heteroarilo), -N(C1-9 alquilo)(heterociclilo), -C(O)(C1-9 alquilo), -C(O)(C2-6 alquenilo), -c (o )(C2-6 alquinilo), -C(O)(C3-15 cicloalquilo), -C(O)(C1-8 haloalquilo), - c(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(C1-9 alquilo), -C(O)O(C2-6 alquenilo), -C(O)O(C2-6 alquinilo), -C(o )o (C3-15 cicloalquilo), -C(O)O(C1-8 haloalquilo), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 alquilo), -C(O)NH(C2-6 alquenilo), -C(O)NH(C2-6 alquinilo), -C(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -C(O)NH(C1-8 haloalquilo), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2, -C(O)N(C3-15 cicloalquilo)2, -c (o )n (C2-6 alquenilo)2, -C(O)N(C2-6 alquinilo)2, -C(O)N(C1-8 haloalquilo)2, -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2, -C(O)N(heterociclil)2, -NHC(O)(C1-9 alquilo), -NHC(O)(C2-6 alquenilo), -NHC(O)(C2-6 alquinilo), -NHC(O)(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquenilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(C1-9 alquilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquenilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquinilo), -NHC(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)NH(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(C1-9 alquilo), -S(C2-6 alquenilo), -S(C2-6 alquinilo), -S(C3-15 cicloalquilo), -S(C1-8 haloalquilo), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(c 1-9 alquilo), -N(C1-9 alquilo) (S(O)(C1-9 alquilo), -S(O)N(C1-9 alquilo)2, -S(O)(C1-9 alquilo), -S(O)(NH)(C1-9 alquilo), -S(O)(C2-6 alquenilo), -S(O)(C2-6 alquinilo), -S(O)(C3-15 cicloalquilo), -s (o )(C1-8 haloalquilo), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)2(C1-9 alquilo), -S(O)2(C2-6 alquenilo), -S(O)2(C2-6 alquinilo), -S(O)2(C3-15 cicloalquilo), -S(O)2(C1-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(C1-9 alquilo), o -S(O)2N(C1-9 alquilo)2; donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, C1-9 alquilo, C1-8 haloalquilo, -OH, -NH2, -NH(C1-9 alquilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -NH(C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2, -NHC(O)(C3-15 cicloalquilo), -Nh C(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(C1-9 alquilo), -S(O)(NH)(C1-9 alquilo), S(O)2(C1-9 alquilo), -S(O)2(C3-15 cicloalquilo), -S(O)2(C1-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(o )2NH(C1-9 alquilo), -S(O)2N(C1-9 alquilo)2, -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo) u -O(C1-9 alquilo);
m es 0, 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado de los mismos.
[0071] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula IA:
en donde R1-R6, R15 y m son como se describen en este documento.
[0072] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula IB:
Figure imgf000018_0001
en donde R1-R6, R15 y m son como se describen en este documento.
[0073] En determinadas formas de realización, m es 0. En determinadas formas de realización, R2 es hidrógeno.
[0074] En ciertas realizaciones, se describe un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000018_0002
en donde R1, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.
[0075] En ciertas realizaciones, se describe un compuesto de fórmula IIA:
Figure imgf000018_0003
en donde R1, R3, R4, R5 y R6 son como se definen aquí.
[0076] En ciertas realizaciones, se describe un compuesto de Fórmula III:
Figure imgf000018_0004
en donde R1, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento,
W, X e Y son cada uno independientemente N o C;
n es 1, 2 o 3;
cada Z3 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO2, -N3, -CN, tioxo, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(o )-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, -C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), -OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, -CH2P(O)(N(R12)2)2,-OCH2P(O)(N(R12)2)2,-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2,-P(O)(N(R12)2)(OR12),-OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -OCH2P(O)(N(R12))2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R12)(N(R12)2), -OP(O)(R12)(N(R12)2),-CH2P(O)(R12)(N(R12)2),-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2),-C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14); en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquil arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, C1-8 hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -C(O)N(R12)-S(O)2R12, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14); en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en donde dicho heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; y
cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(C1-9 alquilo), -O(C2-6 alquenilo), -O(C2-6 alquinilo), -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2, -NH(C1-9 alquilo), -Nh (C2-6 alquenilo), -NH(C2-6 alquinilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -Nh (C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2, -N(C2-6 alquenilo)2, -N(C2-6 alquinilo)2, -N(C1-8 haloalquilo)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2, -N(heterociclil)2, -N(C1-9 alquilo) (C3-15 cicloalquilo), -N(C1-9 alquilo) (C2-6 alquenilo), -N(C1-9 alquilo) (C2-6 alquinilo), -N(C1-9 alquilo) (C1-8 haloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(arilo), -N(C1-9 alquilo)(heteroarilo), -N(C1-9 alquilo)(heterociclilo), -C(O)(C1-9 alquilo), -C(O)(C2-6 alquenilo), -c (o )(C2-6 alquinilo), -C(O)(C3-15 cicloalquilo), -C(O)(C1-8 haloalquilo), - c(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(C1-9 alquilo), -C(O)O(C2-6 alquenilo), -C(O)O(C2-6 alquinilo), -c (o )o (C3-15 cicloalquilo), -C(O)O(C1-8 haloalquilo), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 alquilo), -C(O)NH(C2-6 alquenilo), -C(O)NH(C2-6 alquinilo), -C(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -C(O)NH(C1-8 haloalquilo), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2, -C(O)N(C3-15 cicloalquilo)2, -c (o )n (C2-6 alquenilo)2, -C(O)N(C2-6 alquinilo)2, -C(O)N(C1-8 haloalquilo)2, -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2, -C(O)N(heterociclilo)2, -NHC(O)(C1-9 alquilo), -NHC(O)(C2-6 alquenilo), -NHC(O)(C2-6 alquinilo), -NHC(O)(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquenilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(C1-9 alquilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquenilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquinilo), -NHC(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)NH(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(C1-9 alquilo), -S(C2-6 alquenilo), -S(C2-6 alquinilo), -S(C3-15 cicloalquilo), -S(C1-8 haloalquilo), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(C1-9 alquilo), -N(C1-9 alquilo) (S(O)(C1-9 alquilo), -S(O)N(C1-9 alquilo)2, -S(O)(C1-9 alquilo), -S(O)(NH)(C1-9 alquilo), -S(O)(C2-6 alquenilo), -S(O)(C2-6 alquinilo), -S(O)(C3-15 cicloalquilo), -S(O)(C1-8 haloalquilo), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)2(C Alquilo 1-9), -S(O)2(C2-6 alquenilo), -S(O)2(C2-6 alquinilo), -S(O)2(C3-15 cicloalquilo), -S(O)2(C1-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(C1-9 alquilo), o -S(O)2N(C1-9 alquilo)2; en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, C1-9 alquilo, C1-8 haloalquilo, -OH, -NH2, -NH(C1-9 alquilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -NH(C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2, -n Hc (O)(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3 15 cicloalquilo), -NHC(O)O(Ci-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(Ci-9 alquilo), -S(O)(NH)(C1-g alquilo), S(O)2(C1-9 alquilo), -S(O)2(C3-15 cicloalquilo), -S(O)2(C1-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(C1-9 alquilo), -S(O)2N(C1-9 alquilo)2, -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo) u -O(C1-9 alquilo);
o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado de los mismos.
[0077] En ciertas realizaciones, se describe un compuesto de fórmula Mía:
Figure imgf000020_0001
en donde R1, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento,
W, X e Y son cada uno independientemente N o C;
n es 1, 2 o 3;
cada Z3 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO2 , -N3, -CN, tioxo, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(o )-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, -C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), -OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, -CH2P(O)(N(R12)2)2,-OCH2P(O)(N(R12)2)2,-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2,-P(O)(N(R12)2)(OR12),-OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -OCH2P(O)(N(R12))2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12),-P(O)(R12)(N(R12)2),-OP(O)(R12)(N(R12)2),-CH2P(O)(R12)(N(R12)2),-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2),-C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14); en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquil arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)O2, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14);
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en donde dicho heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; y
cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(C1-9 alquilo), -O(C2-6 alquenilo), -O(C2-6 alquinilo), -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2, -NH(C1-9 alquilo), -Nh (C2-6 alquenilo), -NH(C2-6 alquinilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -Nh (C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2, -N(C2-6 alquenilo)2, -N(C2-6 alquinilo)2, -N(C1-8 haloalquilo)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2, -N(heterociclil)2, -N(C1-9 alquilo) (C3-15 cicloalquilo), -N(C1-9 alquilo) (C2-6 alquenilo), -N(Ci -9 alquilo) (C2-6 alquinilo), -N(Ci -9 alquilo) (C1-8 haloalquilo), -N(Ci -9 alqu¡lo)(ar¡lo), -N(Ci -9 alquilo)(heteroarilo), -N(Ci -9 alquilo)(heterociclilo), -C (0 )(Ci -9 alquilo), -C(O)(C2-6 alquenilo), -c (o )(C2-6 alquinilo), -C(O)(C3-i 5 cicloalquilo), -C (0 )(Ci -8 haloalquilo), - c(o)(arilo), -C(o)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C (0 )0 (Ci -9 alquilo), -C(O)O(C2-6 alquenilo), -C(O)O(C2-6 alquinilo), -C(o )o (C3-i 5 cicloalquilo), -C(O)0 (Ci -8 haloalquilo), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH(C i -9 alquilo), -C(O)NH(C2-6 alquenilo), -C(O)NH(C2-6 alquinilo), -C(O)NH(C3-i 5 cicloalquilo), -C(O)NH(Ci -8 haloalquilo), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C (0 )N(Ci -9 alquilo)2, -C(O)N(C3-i 5 cicloalquilo)2, -c (o )n (C2-6 alquenilo)2, -C(O)N(C2-6 alquinilo)2, -C(O)N(C i -8 haloalquilo)2, -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2, -C(O)N(heterociclilo)2, -NHC(O)(C i -9 alquilo), -NHC(O)(C2-6 alquenilo), -NHC(O)(C2-6 alquinilo), -NHC(O)(C3-i 5 cicloalquilo), -NHC(O)(Ci -8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)0(Ci -9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquenilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)0(C3-i 5 cicloalquilo), -NHC(O)0(Ci -8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(Ci -9 alquilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquenilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquinilo), -NHC(O)NH(C3-i 5 cicloalquilo), -NHC(O)NH(Ci -8 haloalquilo), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(Ci -9 alquilo), -S(C2-6 alquenilo), -S(C2-6 alquinilo), -S(C3-i5 cicloalquilo), -S(Ci -8 haloalquilo), -S(arilo), -S(heteroarilo), -s(heterociclilo), -NHS(O)(Ci -9 alquilo), -N(Ci -9 alquilo) (S(0 )(Ci -9 alquilo), -S(O)N(Ci -9 alquilo)2, -S(O)(C i -9 alquilo), -S (0 )(NH)(Ci -9 alquilo), -S(o )(C2-6 alquenilo), -S(O)(C2-6 alquinilo), -S(O)(C3-i5 cicloalquilo), -s (o )(Ci -8 haloalquilo), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)2(Ci -9 alquilo), -S(O)2(C2-6 alquenilo), -S(O)2(C2-6 alquinilo), -S(O)2(C3-i5 cicloalquilo), -S(O)2(Ci-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(Ci -9 alquilo), o -S(O)2N(Ci -9 alquilo)2; en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, C1-9 alquilo, C1-8 haloalquilo, -OH, -NH2, -NH(C1-9 alquilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -NH(C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2, -NHC(O)(C3-15 cicloalquilo), -Nh C(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(C1-9 alquilo), -S(O)(NH)(C1-9 alquilo), S(O)2(C1-9 alquilo), -S(O)2(C3-15 cicloalquilo), -S(O)2(C1-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(o)2(heterociclilo), -S(o )2NH(C1-9 alquilo), -S(O)2N(C1-9 alquilo)2, -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo) u -O(C1-9 alquilo);
o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado de los mismos.
[0078] En ciertas realizaciones, se describe un compuesto de fórmula IlIa:
Figure imgf000021_0001
en donde R1, R4, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1,
W, X e Y son cada uno independientemente N o C;
n es 1, 2 o 3;
cada Z3 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO2 , -N3, -CN, tioxo, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(o )-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(O 2)2, -OCH2P(O)(OR12)2, -C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), -OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, -CH2P(O)(N(R12)2)2,-OCH2P(O)(N(R12)2)2,-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2,-P(O)(N(R12)2)(OR12),-OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -OCH2P(O)(N(R12))2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12),-P(O)(R12)(N(R12)2),-OP(O)(R12)(N(R12)2),-CH2P(O)(R12)(N(R12)2),-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2),-C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -SKR12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14); en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquil arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, C1-8 hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -C(O)N(R12)-S(O)2R12, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14); en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en donde dicho heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; y
cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(C1-9 alquilo), -O(C2-6 alquenilo), -O(C2-6 alquinilo), -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2, -NH(C1-9 alquilo), -Nh (C2-6 alquenilo), -NH(C2-6 alquinilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -Nh (C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2, -N(C2-6 alquenilo)2, -N(C2-6 alquinilo)2, -N(C1-8 haloalquilo)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2, -N(heterociclil)2, -N(C1-9 alquilo) (C3-15 cicloalquilo), -N(C1-9 alquilo) (C2-6 alquenilo), -N(C1-9 alquilo) (C2-6 alquinilo), -N(C1-9 alquilo) (C1-8 haloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(arilo), -N(C1-9 alquilo)(heteroarilo), -N(C1-9 alquilo)(heterociclilo), -C(O)(C1-9 alquilo), -C(O)(C2-6 alquenilo), -c (o )(C2-6 alquinilo), -C(O)(C3-15 cicloalquilo), -C(O)(C1-8 haloalquilo), - c(o)(arilo), -C(o)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(C1-9 alquilo), -C(O)O(C2-6 alquenilo), -C(O)O(C2-6 alquinilo), -C(o )o (C3-15 cicloalquilo), -C(O)O(C1-8 haloalquilo), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 alquilo), -C(O)NH(C2-6 alquenilo), -C(O)NH(C2-6 alquinilo), -C(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -C(O)NH(C1-8 haloalquilo), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2, -C(O)N(C3-15 cicloalquilo)2, -c (o )n (C2-6 alquenilo)2, -C(O)N(C2-6 alquinilo)2, -C(O)N(C1-8 haloalquilo)2, -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2, -C(O)N(heterociclilo)2, -NHC(O)(C1-9 alquilo), -NHC(O)(C2-6 alquenilo), -NHC(O)(C2-6 alquinilo), -NHC(O)(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquenilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(C1-9 alquilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquenilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquinilo), -NHC(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)NH(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(C1-9 alquilo), -S(C2-6 alquenilo), -S(C2-6 alquinilo), -S(C3-15 cicloalquilo), -S(C1-8 haloalquilo), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(C1-9 alquilo), -N(C1-9 alquilo) (S(O)(C1-9 alquilo), -S(O)N(C1-9 alquilo)2, -S(O)(C1-9 alquilo), -S(O)(NH)(C1-9 alquilo), -S(O)(C2-6 alquenilo), -S(O)(C2-6 alquinilo), -S(O)(C3-15 cicloalquilo), -S(O)(C1-8 haloalquilo), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)2(C1-9 alquilo), -S(O)2(C2-6 alquenilo), -S(O)2(C2-6 alquinilo), -S(O)2(c3-15 cicloalquilo), -S(O)2(C1-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(C1-9 alquilo), o -S(O)2N(C1-9 alquilo)2; en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, C1-9 alquilo, C1-8 haloalquilo, -OH, -NH2, -NH(C1-9 alquilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -NH(C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2, -NHc(O)(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(C1-9 alquilo), -S(O)(NH)(C1-9 alquilo), S(O)2(C1-9 alquilo), -S(O)2(C3-15 cicloalquilo), -S(O)2(C1-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(C1-9 alquilo), -S(O)2N(C1-9 alquilo)2, -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo) u -O(C1-9 alquilo);
o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado de los mismos.
[0079] En ciertas realizaciones, W es N, X es N-Z3, e Y es C-Z3. En determinadas formas de realización, W es C-Z3, X es N-Z3 e Y es C-Z3.
[0080] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula IV:
Figure imgf000023_0001
en donde R1, R3, R5, R6 y Z4 son como se definen en el presente documento, q es 0, 1, 2, 3 o 4, el anillo A es un anillo de cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, y el anillo B es un anillo de cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo de 6 miembros, siempre que al menos un heteroátomo esté presente en el anillo A o en el anillo B de manera que R4 es un heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido o un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido. En lo anterior, la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula, donde la unión puede atravesar cualquier anillo (es decir, anillo A o anillo B) del heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el anillo A y/o el anillo B comprenden un oxo (=O).
[0081] En ciertas realizaciones, se describe un compuesto de fórmula IVa:
Figure imgf000023_0002
en donde R1, R3, R5, R6, Z4, q, el anillo A y el anillo B son como se definen en el presente documento.
[0082] En ciertas realizaciones, se describe un compuesto de Fórmula V:
Figure imgf000023_0003
en donde W, X, Y, R1, R5, R6, Z3, Z4, q, n, anillo A y anillo B son como se definen en el presente documento.
[0083] En ciertas realizaciones, se describe un compuesto de fórmula VA:
Figure imgf000023_0004
en donde W, X, Y, R1, R5, R6, Z3, Z4, q, n, el anillo A y el anillo B son como se definen en el presente documento.
[0084] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula VI:
Figure imgf000024_0001
en donde R1, R5, R6, Z3, Z4, q, n, el anillo A y el anillo B son como se definen en el presente documento y Z9 es hidrógeno, halo, -CN o -O-R12.
[0085] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula VIA:
Figure imgf000024_0002
en donde R1, R5, R6, Z3, Z4, q, n, el anillo A y el anillo B son como se definen en el presente documento y Z9 es hidrógeno, halo, -CN o -O-R12.
[0086] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula VII:
Figure imgf000024_0003
en donde R1, R5, R6, Z3, Z4, q, n, el anillo A y el anillo B son como se definen en el presente documento.
[0087] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula VIIA:
en donde R1, R5, R6, Z3, Z4, q, n, el anillo A y el anillo B son como se definen en el presente documento. [0088] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula VIII o IX:
Figure imgf000025_0001
en donde Z3, R1, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento y Z9 es hidrógeno, halo, -CN, o -O-R12.
[0089] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula VIIIA o IXA:
Figure imgf000025_0002
en donde Z3, R1, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento y Z9 es hidrógeno, halo, -CN, o -O-R12.
[0090] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula X o XI:
Figure imgf000025_0003
en donde Z3, R1, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.
[0091] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula XA o XIA:
Figure imgf000026_0001
en donde Z3, R1, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.
[0092] En determinadas formas de realización, R6 es hidrógeno.
[0093] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R2, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y
en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(C1-9 alquilo), - C(O)N(C1-9 alquilo)2, C1-9 alquilo y heterociclilo.
[0094] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heterociclilo, puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -(S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(C1-9 alquilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2, C1-9 alquilo, y heterociclilo.
[0095] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno o C1-9 alquilo; en donde dicho C1-9 alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(C1-9 alquilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2, C1-9 alquilo y heterociclilo.
[0096] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno o C1-9 alquilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -c N, halo, -O-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, C1-9 alquilo, heterociclilo y heteroarilo.
[0097] En ciertas realizaciones, Z3 es C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, - OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y
en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(C1-9 alquilo), - C(O)N(C1-9 alquilo)2, C1-9 alquilo y heterociclilo.
[0098] En ciertas realizaciones, Z3 es C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -Cn , halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(C1-9 alquilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2, C1-9 alquilo y heterociclilo.
[0099] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno o C1-9 alquilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -C(o )n (R12)-S(O)2R12, C1-9 alquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo.
[0100] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno o C1-9 alquilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, C1-9 alquilo, heterociclilo y heteroarilo.
[0101] En ciertas realizaciones, Z3 es C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; y dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, C1-9 alquilo, C1-8 haloalquilo, C1-8 hidroxialquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo.
[0102] En ciertas realizaciones, Z3 es C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; y dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, C1-9 alquilo, heterociclilo y heteroarilo.
[0103] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo, -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R13)(R14)), -N(R13)2(R14)+, -C(O)N(R12)-S(O)2R12, C1-9 alquilo, C1-8 haloalquilo, C1-8 hidroxialquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo;
Z9 es hidrógeno;
R1 es C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde dicho C1-9 alquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, -CN, -O-R12, -S(O)2R12, C1-9 alquilo, C1-9 haloalquilo, heterociclilo, y arilo, en donde dicho C3-15 cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en C1-9 alquilo y C1-9 haloalquilo;
R4 es heterociclilo o heteroarilo;
en donde dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, C1-9 haloalquilo y heterociclilo;
R5 es -CN, halo, -O-R7 o -S(O)2R7;
R6 es hidrógeno;
cada R7 es independientemente hidrógeno o C1-9 alquilo;
en donde dicho C1-9 alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(C1-9 alquilo) y arilo;
cada R12 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo o heterociclilo;
en donde dicho C1-9 alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(C1-9 alquilo) y arilo; y
cada R13 y R14 es independientemente hidrógeno o C1-9 alquilo;
en donde dicho C1-9 alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(C1-9 alquilo) y arilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado de los mismos.
[0104] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -CN, halo, -O-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, C1-9 alquilo, heterociclilo y heteroarilo;
R1 es C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, C1-9 alquilo y arilo;
R4 es heterociclilo o heteroarilo;
en donde dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, C1-9 alquilo, C1-9 haloalquilo, y heterociclilo;
R5 es -CN, halo o -O-R7
R6 es hidrógeno;
cada R7 es independientemente hidrógeno o C1-9 alquilo;
en donde dicho C1-9 alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(C1-9 alquilo) y arilo;
cada R12 es independientemente hidrógeno o C1-9 alquilo;
en donde dicho C1-9 alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(C1-9 alquilo) y arilo; y
cada R13 y R14 es independientemente hidrógeno o C1-9 alquilo; en donde dicho C1-9 alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(C1-9 alquilo) y arilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado de los mismos.
[0105] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo, -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo e hidroxilo.
R1 es C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, C1-9 alquilo y arilo;
R4 es heterociclilo o heteroarilo;
en donde dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, C1-9 haloalquilo y heterociclilo;
R5 es -CN, halo, -O-R7 o -S(O)2R7;
R6 es hidrógeno; cada R7 es independientemente hidrógeno o C1-9 alquilo;
en donde dicho C1-9 alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(C1-9 alquilo) y arilo;
cada R12 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo o heterociclilo;
en donde dicho C1-9 alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(C1-9 alquilo) y arilo; y
cada R13 y R14 es independientemente hidrógeno o C1-9 alquilo;
en donde dicho C1-9 alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(C1-9 alquilo) y arilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado de los mismos.
[0106] En ciertas realizaciones, Z3 es C3-15 cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por -CN, halo, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)N(R13)(R14), C1-9 alquilo, C1-8 haloalquilo, C1-8 hidroxialquilo, C3-15 cicloalquilo y heteroarilo.
[0107] En ciertas realizaciones, Z3 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -O-R12, -C(O)O-R12, C1-9 alquilo, C1-8 haloalquilo, C1-8 hidroxialquilo y heterociclilo.
[0108] En ciertas realizaciones, R1 es C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; y dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, -CN, -O-R12, C1-9 alquilo, y arilo.
[0109] En ciertas realizaciones, R1 es -O-R7, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; y dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, -CN, -O-R12, -S(O)2R12, C1-9 alquilo, C1-9 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, y arilo, en donde dicho C3-15 cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de C1-9 alquilo y C1-9 haloalquilo.
[0110] En ciertas realizaciones, R1 es -O-R7, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; y dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, -CN, -O-R12, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo y arilo. En ciertas realizaciones, R1 es C1-9 alquilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, -S(O)2R2, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, y arilo, en donde dichos C3-15 cicloalquilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en C1-9 alquilo y C1-9 haloalquilo.
[0111] En ciertas realizaciones, R1 es C1-9 alquilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, -CN, -O-R12, C1-9 alquilo, y arilo.
[0112] En ciertas realizaciones, R1 es C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo; en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), -NH-C(O)O-R12, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo y arilo.
[0113] En ciertas realizaciones, R1 es C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde dichos C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, -CN, -O-R12, C1-9 alquilo, y arilo.
[0114] En ciertas realizaciones, R1 es R1 es heterociclilo o heteroarilo, donde dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, y C1-9 alquilo.
[0115] En determinadas formas de realización, R1 es arilo;
en donde dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), -NH-C(O)O-R2, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo y arilo.
[0116] En ciertas realizaciones, R1 es arilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, -CN, -O-R7, C1-9 alquilo, y arilo.
[0117] En ciertas realizaciones, R1 es arilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, - O-R7p, y C1-9 alquilo.
[0118] En una realización, R1 es (1S, 3S, 5S, 7S)-adamantan-2-ilo, (R)-1 -feniletilo, (R)-1 -fenilpropil, (R)-1 -fenilpropil-1.2.2.3.3.3- d6, (R)-1-fenilpropil-2,2,3,3,3-d5, (R)-2-ciano-1-feniletilo, (R)-2-hidroxi-1 -feniletilo, (R)-2-hidroxi-2-metil-1-fenilpropilo, (R)-2-metoxi-1-feniletilo, (R)-3-ciano-1-fenilpropilo, (R)-3-fluoro-1 -fenilpropilo, (R)-3-hidroxi-1-fenilpropilo, (S)-1-fenilpropil-2,2,3,3,3-d5, (S)-2-ciano- 1 -feniletilo, (S)-2-hidroxi-1 -feniletilo, (S)-2-hidroxi-2-metil-1 -fenilpropilo, (S)-3-ciano-1 -fenilpropilo, (S)-3-hidroxi-1 -fenilpropilo, 1-fenilpropil-2,2,3,3,3-d5, 2-ciano-1-feniletilo, 3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, 3,4-dicloro-2-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-cloro-2,6-difluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-metoxifenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-ciano-1 -fenilpropilo, 5,6-difluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-6-fluoropiridin-3-ilo, 5-cloropiridin-3-ilo, cicloheptilo, ciclohexilo, neopentilo, neopentil-1,1-d2, (1-(difluorometil)ciclopropil)metilo, (1-metilciclobutil)metilo, (1R, 5S)-biciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, (1R, 5S, 6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, (R)-2,2 -dimetiltetrahidrofuran-3-ilo, (R)-3,3-dimetilbutan-2-ilo, (R)-3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, (R)-ciclopropil(fenil)metilo, (S)-2,2-dimetiltetrahidrofuran-3-ilo, (S)-3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il, 2,2-dimetilpropil-1,1-d2, 2,2-dimetiltetrahidrofuran-3-ilo, 2-ciano-2-metilpropilo, 2-metil-2-fenilpropilo, 3-cloro-2,2-dimetilpropilo, 3-ciano-2,2-dimetilpropilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, terc-butoxi o tetrahidro-2H-piran-4-ilo.
[0119] En una realización, R1 es (1S, 3S, 5S, 7S)-adamantan-2-ilo, (R)-1 -feniletilo, (R)-1 -fenilpropil, (R)-1 -fenilpropil-1.2.2.3.3.3- d6, (R)-1-fenilpropil-2,2,3,3,3-d5, (R)-2-ciano-1-feniletilo, (R)-2-hidroxi-1 -feniletilo, (R)-2-hidroxi-2-metil-1-fenilpropilo, (R)-2-metoxi-1-feniletilo, (R)-3-ciano-1-fenilpropilo, (R)-3-fluoro-1 -fenilpropilo, (R)-3-hidroxi-1-fenilpropilo, (S)-1-fenilpropil-2,2,3,3,3-d5, (S)-2-ciano- 1 -feniletilo, (S)-2-hidroxi-1 -feniletilo, (S)-2-hidroxi-2-metil-1 -fenilpropilo, (S)-3-ciano-1 -fenilpropilo, (S)-3-hidroxi-1 -fenilpropilo, 1-fenilpropil-2,2,3,3,3-d5, 2-ciano-1-feniletilo, 3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, 3,4-dicloro-2-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-cloro-2,6-difluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-metoxifenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-ciano-1 -fenilpropilo, 5,6-difluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-6-fluoropiridin-3-ilo, 5-cloropiridin-3-ilo, cicloheptilo, ciclohexilo, neopentilo, neopentil-1,1-d2 o tetrahidro-2H-piran-4-ilo.
[0120] En otra realización, R1 es (R)-1 -feniletilo, (R)-1 -fenilpropilo, 3,4-dicloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 5,6-difluoropiridin-3-ilo o neopentilo.
[0121] En una realización, R2 es hidrógeno. En una realización, R2 es C1-6 alquilo. En una realización, R2 es metilo.
[0122] En una realización, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo o heterociclilo. En determinadas realizaciones, R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo o heteroarilo, en donde dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres C1-9 alquilo. En determinadas realizaciones, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un pirazolilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman 3,3-dimetilpiperidin-1-ilo.
[0123] En una realización, R3 es heterociclilo o heteroarilo, donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (es decir, Z3) seleccionados del grupo que consiste en (1R, 5S, 6R)-3-(oxetan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, (1R, 5S, 6s)-3-(oxetan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il, (1R, 5S, 6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, (3-hidroxioxetan-3-il)metilo, (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-ilo, (R)-1 -etilpirrolidin-3-ilo, (R)-pirrolidin-3-ilo, (S)-1-fluoropropan-2-ilo, 1-((benciloxi)carbonil)piperid-4-ilo, 1-((benciloxi)carbonil)pirrolidin-4-ilo, 1-((tercbutiloxi)carbonil)metilo, 1-((terc-butiloxi)carbonil)piperid-4-ilo, oxetan-3-ilo, 1-(oxetan-3-il)piperidin-4-ilo, 1-(tercbutil)piperidin-4-ilo, 1, 1 -difluoro-2-hidroxietilo, 1 -etilpiperidin-4-ilo, 1 -propilpiperidin-4-ilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(dietil(metil)amonio)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(piperidin-1-il)etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo, 2-aminoetilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-morfolinoetilo, 3-(dimetilamino)propilo, 3-(pirrolidin-1 -il)propilo, carboximetilo, cianometilo, ciclopentilo, ciclopropilo, hidrógeno, isopropilo, metilo, oxetan-3-ilo, fenilo, piperidin-4-ilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilo, (1R, 2S)-2-fluorociclopropilo, [1,1'-bi(ciclopropano)]-1-ilo, 1-(difluorometil)ciclopropilo, 1 -(fluorometil)ciclopropilo, 1 -(hidroximetil)ciclopropilo, 1-(morfolina-4-carbonil)cicloprop-1-ilo, 1-(piridin-4-il)ciclopropilo, 1 -(pirrolidin-1 -carbonil)cicloprop-1 -ilo, 1 -(trifluorometil)ciclopropilo, 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-ilo, 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ilo, 1-carbamoilciclobut-1-ilo, 1-carbamoilcicloprop-1-ilo, 1-carboxiciclopropilo, 1-cianociclobutilo, 1-cianociclopropilo, 1-fluoro-2-metilpropan-2-ilo, 1 -metilciclopropilo, 1-N,N-dimetilcarbamoilcicloprop-1-ilo, 2-(metilsulfonamido)-2-oxoetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,6-difluorobencilo, 3-(hidroximetil)oxetan-3-il, 3-(trifluorometil)oxetan-3-ilo, 3,3-difluoro-1-(carboxi)ciclobut-1-ilo, 3,3-difluorociclobutilo, biciclo[1.1.1 ]pentan-1 -ilo, cloro, ciano, flúor, yodo o terc-butilo.
[0124] En una realización, R3 es heterociclilo o heteroarilo, donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (es decir, Z3) seleccionados del grupo que consiste en (1R, 5S, 6R)-3-(oxetan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, (1R, 5S, 6s)-3-(oxetan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il, (1R, 5S, 6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, (3-hidroxioxetan-3-il)metilo, (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-ilo, (R)-1 -etilpirrolidin-3-ilo, (R)-pirrolidin-3-ilo, (S)-1-fluoropropan-2-ilo, 1-((benciloxi)carbonil)piperid-4-ilo, 1-((benciloxi)carbonil)pirrolidin-4-ilo, 1-((tercbutiloxi)carbonil)metilo, 1-((terc-butiloxi)carbonil)piperid-4-ilo, oxetan-3-ilo, 1-(oxetan-3-il)piperidin-4-ilo, 1-(tercbutil)piperidin-4-ilo, 1, 1 -difluoro-2-hidroxietilo, 1 -etilpiperidin-4-ilo, 1 -propilpiperidin-4-ilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(dietil(metil)amonio)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(piperidin-1-il)etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo, 2-aminoetilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-morfolinoetilo, 3-(dimetilamino)propilo, 3-(pirrolidin-1 -il)propilo, carboximetilo, cianometilo, ciclopentilo, ciclopropilo, hidrógeno, isopropilo, metilo, oxetan-3-ilo, fenilo, fenilo, piperidin-4-ilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilo o terc-butilo.
[0125] En otra realización, R3 es heterociclilo o heteroarilo, donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (es decir, Z3) seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, isopropilo, metilo, oxetan-3-il, 1-(terc-butil)piperidin-4-ilo, 1 -etilpiperidin-4-ilo, ciclopropilo, 1 -(trifluorometil)ciclopropilo, 1-(difluorometil)ciclopropilo, 1-(fluorometil)ciclopropilo, 1-cianociclopropilo o piperidin-4-ilo.
[0126] En otra realización, R3 es heterociclilo o heteroarilo, donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (es decir, Z3) seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, isopropilo, metilo, oxetan-3-il, 1-(terc-butil)piperidin-4-ilo, 1 -etilpiperidin-4-ilo, ciclopropilo o piperidin-4-ilo.
[0127] En una realización, R3 es triazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, o oxadiazolilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z3 como se describe en este documento. En una realización, R3 es triazol sustituido opcionalmente (por ejemplo, 1H-1,2,3-triazolilo).
[0128] En ciertas realizaciones, R3 es triazol sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de 1-(benciloxicarbonil)piperidin-4-ilo, 1-(terc-butil)piperidin-4-ilo, 1 -etilpiperidin -4-ilo, ciclopropilo, isopropilo, metilo y piperidin-4-ilo.
[0129] En una realización, R4 es heterociclilo o heteroarilo; y dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, y heterociclilo.
[0130] En ciertas realizaciones, R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, C1-9 alquilo, C1-9 haloalquilo y heterociclilo.
[0131] En ciertas realizaciones, R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, C1-9 alquilo, C1-9 haloalquilo y heterociclilo.
[0132] En ciertas realizaciones, R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, C1-9 haloalquilo, y heterociclilo.
[0133] En ciertas realizaciones, R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, C1-9 haloalquilo y heterociclilo.
[0134] En ciertas realizaciones, R4 está sustituido opcionalmente heterociclilo bicíclico o heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es
Figure imgf000031_0001
, donde Z4 es como se define en el presente documento, q es 0, 1, 2, 3 o 4, el anillo A es un anillo de cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, y el anillo B es un anillo de cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo de 6 miembros, siempre que al menos un heteroátomo esté presente en el anillo A o en el anillo B, de manera que R4 sea un heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido o bicíclico opcionalmente sustituido heteroarilo. En lo anterior, la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula, donde la unión puede atravesar cualquier anillo (es decir, anillo A o anillo B) del heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el anillo A y/o el anillo B comprenden un oxo (=O).
[0135] En ciertas realizaciones, R4 es heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R4 es un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000031_0002
donde Z4 es como se define aquí, q es 0, 1,2, 3 o 4 y el anillo A es un heterociclilo de 5 o 6 miembros. o anillo heteroarilo. En algunas realizaciones, el anillo A comprende un oxo (=O).
R4 es
Figure imgf000032_0002
en donde Z4 es como se define aquí y q es 0, 1, 2, 3 o 4.
[0136] En ciertas realizaciones, R4 es
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
en donde q, Z3, R1, Z4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento, el anillo A es un heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros y Z9 es hidrógeno, halo, -CN, o -O-R12. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula XIIA:
Figure imgf000033_0002
en donde q, Z3, R1, Z4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento, el anillo A es un heterociclilo de 5 o 6 miembros o heteroarilo y Z9 es hidrógeno, halo, -CN o -O-R12.
[0138] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula XIII:
Figure imgf000033_0003
en donde Q, Z3, R1, Z4, R5, y R6 son como se definen en el presente documento y el anillo A es un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula XIIIA:
Figure imgf000033_0004
en donde q, Z3, R1, Z4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento y el anillo A es un heterociclilo de 5 o 6 miembros o heteroarilo. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula XIIIB:
Figure imgf000034_0001
donde q, Z3, R1, Z4, R5 y R6 son como se definen aquí.
En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula XIIIC:
Figure imgf000034_0002
en donde q, Z3, R1, Z4, R5 y R106 son como se definen en el presente documento.
En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula XIIID:
Figure imgf000034_0003
en donde q, Z3, R1, Z4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.
[0139] En ciertas realizaciones, cada Z4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, C1-9 haloalquilo y heterociclilo. En algunas realizaciones, cada Z4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12 y C1-9 alquilo.
[0140] En ciertas realizaciones, R4 está sustituido opcionalmente heteroarilo monocíclico. En ciertas realizaciones, R4 es
Figure imgf000034_0004
Figure imgf000035_0001
donde Z4 es como se define en el presente documento. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula XIV:
Figure imgf000035_0002
en donde Z3, R1, Z4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula XIVA:
Figure imgf000035_0003
en donde Z3, R1, Z4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.
En ciertas realizaciones, Z3 es
Figure imgf000036_0001
En ciertas realizaciones, cada Z4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, C1-9 haloalquilo, y heterociclilo. En algunas realizaciones, cada Z4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12 y C1-9 alquilo. En ciertas realizaciones de compuestos de Fórmula IX o X, R1 es C1-9 alquilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, -CN, -O-R12, C1-9 alquilo, y arilo. En ciertas realizaciones de compuestos de Fórmula IX o X, R6 *10es hidrógeno. En ciertas realizaciones de compuestos de Fórmula IX o X, R5 es halo o ciano.
[0141] En una realización, R4 es
Figure imgf000037_0001
Ċ
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000040_0001
[0142] En una realización, R4 es
Ċ
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
[0143] En una realización, R4 es
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
[0145] En una realización, R4 es
[0146] En determinadas realizaciones, R4 es
Ċ
Figure imgf000048_0001
[0147] En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno, halo, -CN, -O-R7, -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, - C(O)R7, -C(O)N(R7)2, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z5.
[0148] En ciertas realizaciones, R5 es hidrógeno, halo, -CN, -C(O)R7, o heteroarilo. En una realización, R5 es -CN, halo o -O-R7. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno, halo, -CN, -C(O)R7, -O-R7, -S(O)2R7 o heteroarilo. En una realización, R5 es halo.
[0149] En ciertas realizaciones, R5 es 1 H-pirazol-4-ilo, 1 -hidroxietilo, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 4-(acetilamino)fenilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, metil acetilo, bromo, cloro, ciano, ciclopropilo, dimetilaminocarbonilo, etinilo, flúor, yodo, metoxi, metilo, hidroxilo, fenilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, acetilo, metilsulfonilo o trifluorometilo. En una realización, R5 es cloro.
[0150] En una realización, m es 0. En otra realización, m es 1.
[0151] En general, los compuestos específicos ejemplificados en la presente memoria se nombran usando ChemBioDraw Ultra. Sin embargo, se entiende que pueden usarse otros nombres para identificar compuestos de la misma estructura. En particular, los compuestos también se pueden nombrar usando otros sistemas de nomenclatura y símbolos que se reconocen comúnmente en la técnica de la química, incluidos, por ejemplo, el Chemical Abstract Service (CAS) y la International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC). Otros compuestos o radicales se pueden nombrar con nombres comunes o nombres sistemáticos o no sistemáticos.
[0152] En ciertas realizaciones, se proporcionan isómeros ópticos, racematos u otras mezclas de los mismos de los compuestos descritos en este documento o sales farmacéuticamente aceptables o una mezcla de los mismos. En esas situaciones, el enantiómero o diastereoisómero único, es decir, la forma ópticamente activa, se puede obtener mediante síntesis asimétrica o mediante resolución. La resolución se puede lograr, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, usando, por ejemplo, una columna de cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC).
[0153] Las composiciones descritas en el presente documento que incluyen un compuesto descrito en el presente documento o sales, isómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir mezclas racémicas o mezclas que contienen un exceso enantiomérico de un enantiómero o diastereómeros individuales o mezclas diastereoméricas. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en este documento de la misma manera que si todas y cada una de las formas isoméricas se enumeraran específica e individualmente.
[0154] Una composición que comprende una mezcla de enantiómeros (o diastereómeros) de un compuesto descrito en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se describe en este documento. En algunas realizaciones, la composición comprende un solo enantiómero del compuesto y está sustancialmente libre del otro enantiómero. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula I (u otra Fórmula como se describe en este documento) contiene uno o más átomos estereogénicos adicionales (por ejemplo, en R1 y/o R3). En tales casos, la composición puede contener una mezcla de diastereómeros. En algunas realizaciones, la composición comprende un solo enantiómero del compuesto y es sustancialmente libre (es decir, tiene menos de o aproximadamente 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,05%, o 0,01%) de uno o más diastereómeros.
[0155] En consecuencia, en determinadas realizaciones, se describe una composición que comprende una mezcla de Fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y Fórmula IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma:
Figure imgf000049_0001
en donde m, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R15 son como se definen en el presente documento.
[0156] En una realización, la mezcla es una mezcla racémica. En otras realizaciones, la composición comprende una mezcla de Fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y Fórmula IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la Fórmula IA está presente en exceso sobre la Fórmula IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En ciertas realizaciones, se describe una composición sustancialmente libre de Fórmula IB, que tiene menos de o aproximadamente 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,05% o 0,01% de compuestos de Fórmula IB.
[0157] En ciertas realizaciones, se describe aquí una composición que comprende una mezcla de estereoisómeros de un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000050_0001
en donde la mezcla contiene los compuestos de Fórmula IA y IB en una proporción de al menos aproximadamente 3:1:
Figure imgf000050_0002
en donde m, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R15 son como se definen en el presente documento.
[0158] La estereoquímica del grupo R4 representado en la fórmula IA se pueden representar de una manera alternativa, a condición de que la configuración del átomo de carbono al que está unido, no se altera. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula 1A se pueden representar en cualquiera de las representaciones equivalentes de Fórmula IA que se muestran a continuación.
Figure imgf000050_0003
[0159] En otras realizaciones, la mezcla comprende compuestos de Fórmula IA y IB en aa relación molar de al menos o aproximadamente 3:1, al menos o aproximadamente 4:1, por lo menos o aproximadamente 5:1, al menos o aproximadamente 6:1, al menos o aproximadamente 7:1, al menos o aproximadamente 8:1, al menos o aproximadamente 9:1, al menos o aproximadamente 10:1, al menos o aproximadamente 11:1, al menos o aproximadamente 12:1, al menos o aproximadamente 20:1, al menos o aproximadamente 30:1, al menos o aproximadamente 40:1, al menos o aproximadamente 80:1, al menos o aproximadamente 160:1, o al menos o aproximadamente 320:1, respectivamente.
[0160] En ciertas realizaciones, se describen también quelatos, complejos no covalentes, y mezclas de los mismos, de los compuestos descritos en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o deuterado análogo del mismo. Un "quelato" se forma por la coordinación de un compuesto con un ion metálico en dos (o más) puntos. Un "complejo no covalente" se forma mediante la interacción de un compuesto y otra molécula en donde no se forma un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, la complejación puede ocurrir a través de interacciones de van der Waals, enlaces de hidrógeno e interacciones electrostáticas (también llamados enlaces iónicos).
[0161] También se describen profármacos de los compuestos descritos en este documento. "Profármaco" se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biológico genera la sustancia farmacológica, o ingrediente activo, como resultado de reacciones químicas espontáneas, reacciones químicas catalizadas por enzimas, fotólisis y/o reaccion(es) química(s) metabólica(s). Por tanto, un profármaco es un análogo modificado covalentemente o una forma latente de un compuesto terapéuticamente activo. Los ejemplos no limitantes de profármacos incluyen restos éster, restos de amonio cuaternario, restos de glicol y similares.
[0162] En ciertas realizaciones, se describe un compuesto de Fórmula I, IA, IB, II, IIA, III, 11IA, IV, IVA, V, VA, VI, VIA, VII, VIIA, VIII, VIIIa, IX, IXA, X, XA, XI, XIA, XII, XIIA, XIII, XIIIA, XIV o XIVA, en donde R6 es
Figure imgf000051_0001
en donde cada R12 es independientemente hidrógeno, C 1 -9 alquilo, C 2 -6 alquenilo, C 2 -6 alquinilo, C 3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; y
cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(C1-9 alquilo), -O(C2-6 alquenilo), -O(C2-6 alquinilo), -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2, -NH(C1-9 alquilo), -NH(C2-6 alquenilo), -NH(C2-6 alquinilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -NH(C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2, -N(C2-6 alquenilo)2, -N(C2-6 alquinilo)2 , -N(C1-8 haloalquilo)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2, -N(heterociclil)2, -N(C1-9 alquilo) (C3-15 cicloalquilo), -N(C1-9 alquilo) (C2-6 alquenilo), -N(C1-9 alquilo) (C2-6 alquinilo), -N(C1-9 alquilo) (C1-8 haloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(arilo), -N(C1-9 alquilo)(heteroarilo), -N(C1-9 alquilo)(heterociclilo), -C(O)(C1-9 alquilo), -C(O)(C2-6 alquenilo), -C(O)(C2-6 alquinilo), -C(O)(C3-15 cicloalquilo), -C(O)(C1-8 haloalquilo), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(C1-9 alquilo), -C(O)O(C2-6 alquenilo), -C(O)O(C2-6 alquinilo), -C(O)O(C3-15 cicloalquilo), -C(O)O(C1-8 haloalquilo), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 alquilo), -C(O)NH(C2-6 alquenilo), -C(O)NH(C2-6 alquinilo), -C(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -C(O)NH(C1-8 haloalquilo), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2, -C(O)N(C3-15 cicloalquilo)2, -C(O)N(C2-6 alquenilo)2, -C(O)N(C2-6 alquinilo)2, -C(O)N(C1-8 haloalquilo)2, -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2, -C(O)N(heterociclil)2, -NHC(O)(C1-9 alquilo), -NHC(O)(C2-6 alquenilo), -NHC(O)(C2-6 alquinilo), -NHC(O)(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquenilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(C1-9 alquilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquenilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquinilo), -NHC(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)NH(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(C1-9 alquilo), -S(C2-6 alquenilo), -S(C2-6 alquinilo), -S(C3-15 cicloalquilo), -S(C1-8 haloalquilo), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(C1-9 alquilo), -N(C1-9 alquilo) (S(O)(C1-9 alquilo), -S(O)N(C1-9 alquilo)2, -S(O)(C1-9 alquilo), -S(O)(NH)(C1-9 alquilo), -S(O)(C2-6 alquenilo), -S(O)(C2-6 alquinilo), -S(O)(C3-15 cicloalquilo), -S(O)(C1-8 haloalquilo), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)2(C1-9 alquilo), -s (o )2(C2-6 alquenilo), -S(O)2(C2-6 alquinilo), -S(O)2(C3-15 cicloalquilo), -S(O)2(C1-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(C1-9 alquilo), o -S(O)2N(C1-9 alquilo)2 ;
en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, C1-9 alquilo, C1-8 haloalquilo, -OH, -NH2, -NH(C1-9 alquilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -NH(C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2, -NHC(O)(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(C1-9 alquilo), -S(O)(NH)(C1-9 alquilo), S(O)2(C1-9 alquilo), -S(O)2(C3-15 cicloalquilo), -S(O)2(C1-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(C1-9 alquilo), -S(O)2N(C1-9 alquilo)2, -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo) u -O(C1-9 alquilo).
[0163] En ciertas realizaciones, R6 es
Figure imgf000052_0001
y cada R12 es independientemente como se define en este documento.
[0164] En ciertas realizaciones, R6 es
Figure imgf000052_0002
[0165] R6 también incluye todos los estereoisómeros individuales, y mezclas de los mismos, incluyendo, pero no limitado a la quiralidad en el átomo de fósforo como en los restos ejemplares mostrados anteriormente.
[0166] También se describen en el presente documento son los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en el presente documento. Dichos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos.
Usos terapéuticos de los compuestos
[0167] "Tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o afección (p. ej., disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección y/o disminuir la extensión de la enfermedad o afección); b) retardar o detener el desarrollo de uno o más síntomas clínicos asociados con la enfermedad o condición (por ejemplo, estabilizar la enfermedad o condición, prevenir o retrasar el empeoramiento o progresión de la enfermedad o afección y/o prevenir o retrasar la propagación (por ejemplo, metástasis) de la enfermedad o afección); y/o c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos (por ejemplo, mejorar el estado de la enfermedad, proporcionar remisión parcial o total de la enfermedad o afección, mejorar el efecto de otro medicamento, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentando la calidad de vida y/o prolongando la supervivencia).
[0168] "Prevención" o "prevenir" significa cualquier tratamiento de una enfermedad o afección que causa los síntomas clínicos de la enfermedad o condición que no se desarrollen. Los compuestos pueden, en algunas realizaciones, administrarse a un sujeto (incluido un ser humano) que está en riesgo o tiene antecedentes familiares de la enfermedad o afección.
[0169] "Sujeto" se refiere a un animal, tal como un mamífero (incluyendo un ser humano), que ha sido o va a ser objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos descritos en este documento pueden ser útiles en terapia humana y/o aplicaciones veterinarias. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En una realización, el sujeto es un ser humano.
[0170] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" de un compuesto descrito en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o deuterado análogo de la misma significa una cantidad suficiente para realizar el tratamiento cuando se administra a un sujeto, para proporcionar un beneficio terapéutico como la mejora de los síntomas o la desaceleración de la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad suficiente para disminuir un síntoma de una enfermedad o afección que responde a la inhibición de la actividad de Cot. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar según el sujeto y la enfermedad o afección que se esté tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad o afección y la forma de administración, que puede ser determinada fácilmente por un experto en la materia.
[0171] El término "inhibición" indica una disminución en la actividad basal de una actividad o proceso biológico. "Inhibición de la actividad de Cot" o variantes de la misma se refiere a una disminución en la actividad de Cot como una respuesta directa o indirecta a la presencia de un compuesto de la presente divulgación en relación con la actividad de Cot en ausencia del compuesto de la presente divulgación. "Inhibición de Cot" se refiere a una disminución en la actividad de Cot como una respuesta directa o indirecta a la presencia de un compuesto descrito en este documento en relación con la actividad de Cot en ausencia del compuesto descrito en este documento. En algunas realizaciones, la inhibición de la actividad de Cot puede compararse en el mismo sujeto antes del tratamiento, o en otros sujetos que no reciben el tratamiento.
[0172] Los métodos descritos en este documento pueden aplicarse a poblaciones de células in vivo o ex vivo. "In vivo" significa dentro de un individuo vivo, como dentro de un animal o humano. En este contexto, los métodos descritos en este documento pueden usarse terapéuticamente en un individuo. "Ex vivo" significa fuera de un individuo vivo. Los ejemplos de poblaciones de células ex vivo incluyen cultivos de células in vitro y muestras biológicas que incluyen muestras de fluidos o tejidos obtenidos de individuos. Tales muestras pueden obtenerse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las muestras de fluido biológico ejemplares incluyen sangre, fluido cerebroespinal, orina y saliva. Las muestras de tejido ejemplares incluyen tumores y biopsias de los mismos. En este contexto, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden usarse para una variedad de propósitos, incluidos propósitos terapéuticos y experimentales. Por ejemplo, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden usarse ex vivo para determinar el programa y/o dosificación óptimos de administración de un inhibidor de Cot para una indicación, tipo de célula, individuo y otros parámetros dados. La información obtenida de dicho uso se puede utilizar con fines experimentales o en la clínica para establecer protocolos para el tratamiento in vivo. Otros usos ex vivo para los que los compuestos y composiciones descritos en este documento pueden ser adecuados se describen a continuación o resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Los compuestos seleccionados pueden caracterizarse adicionalmente para examinar la seguridad o la dosis de tolerancia en sujetos humanos o no humanos. Tales propiedades pueden examinarse usando métodos comúnmente conocidos por los expertos en la técnica.
[0173] Los compuestos descritos en el presente documento son útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por Cot. Los ejemplos no limitantes de enfermedades o afecciones mediadas por Cot incluyen, sin limitación, cáncer, diabetes y enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide (AR), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), sepsis, psoriasis, expresión de TNF mal regulada y rechazo del injerto.
[0174] En realizaciones adicionales, los métodos se describen para aliviar un síntoma de una enfermedad o trastorno mediado por Cot. En algunas realizaciones, los métodos incluyen identificar un mamífero que tiene un síntoma de una enfermedad o trastorno mediado por Cot, y proporcionar al mamífero una cantidad de un compuesto como se describe en el presente documento eficaz para mejorar (es decir, disminuir la gravedad) del síntoma.
[0175] En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por Cot es un tumor sólido. En realizaciones particulares, el tumor sólido es de cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cánceres neuroendocrinos, cánceres del SNC, tumores cerebrales (por ejemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme del adulto y astrocitoma anaplásico del adulto), cáncer de hueso o sarcoma de tejido blando. En algunas realizaciones, el tumor sólido es de cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de colon, cáncer del SNC, melanoma, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de próstata o cáncer de mama.
[0176] En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por Cot es diabetes, que incluye cualquier trastorno metabólico caracterizado por alteración de la producción de insulina y la tolerancia a la glucosa. En algunas realizaciones, la diabetes incluye diabetes tipo 1 y tipo 2, diabetes gestacional, prediabetes, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, glucemia alterada en ayuno y tolerancia alterada a la glucosa. La diabetes tipo 1 también se conoce como diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM). El tipo 2 también se conoce como diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM).
[0177] En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por Cot es una enfermedad inflamatoria o LPS inducida por choque por endotoxinas. En algunas realizaciones, la enfermedad es una enfermedad autoinmune. En realizaciones particulares, la enfermedad autoinmune es lupus eritematoso sistémico (LES), miastenia gravis, artritis reumatoide (Ar ), encefalomielitis diseminada aguda, púrpura trombocitopénica idiopática, esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), sepsis, psoriasgrenis, síndrome, anemia hemolítica autoinmune, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), espondilitis anquilosante, gota aguda y espondilitis anquilosante, artritis reactiva, artritis monoarticular, osteoartritis, artritis gotosa, artritis juvenil, artritis reumatoide de aparición juvenil, artritis reumatoide o reumatoide juvenil artritis. En otras realizaciones, la enfermedad es una inflamación. En otras realizaciones más, la enfermedad es reacciones inmunes excesivas o destructivas, tales como asma, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y lupus.
[0178] En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por Cot es la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). El término "enfermedad inflamatoria del intestino" o "EII" como se usa en este documento es un término colectivo que describe los trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, cuyas formas más comunes son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Otras formas de EII que se pueden tratar con los compuestos, composiciones y métodos descritos actualmente incluyen colitis de derivación, colitis isquémica, colitis infecciosa, colitis química, colitis microscópica (incluyendo colitis colágena y colitis linfocítica), colitis atípica, colitis pseudomembranosa, colitis fulminante, enterocolitis autista, colitis indeterminada, enfermedad de Behpet, CD gastroduodenal, yeyunoileítis, ileítis, ileocolitis, colitis de Crohn (granulomatosa), síndrome del intestino irritable, mucositis, enteritis inducida por radiación, síndrome del intestino corto, enfermedad celíaca, úlceras de estómago, diverticulitis, pouchitis, proctitis, y diarrea crónica.
[0179] El tratamiento o la prevención de la EII también incluye mejorar o reducir uno o más síntomas de la EII. Como se usa en este documento, el término "síntomas de EII" se refiere a síntomas detectados tales como dolor abdominal, diarrea, sangrado rectal, pérdida de peso, fiebre, pérdida de apetito y otras complicaciones más graves, tales como deshidratación, anemia y desnutrición. Varios de estos síntomas están sujetos a análisis cuantitativos (por ejemplo, pérdida de peso, fiebre, anemia, etc.). Algunos síntomas se determinan fácilmente a partir de un análisis de sangre (p. ej., anemia) o una prueba que detecta la presencia de sangre (p. ej., sangrado rectal). El término "en donde se reducen dichos síntomas" se refiere a una reducción cualitativa o cuantitativa de los síntomas detectables, que incluye, pero no se limita a un impacto detectable en la tasa de recuperación de la enfermedad (por ejemplo, tasa de aumento de peso). El diagnóstico generalmente se determina mediante una observación endoscópica de la mucosa y un examen patológico de las muestras de biopsia endoscópica.
[0180] El curso de EII varía, y se asocia a menudo con periodos intermitentes de remisión de la enfermedad y la exacerbación de la enfermedad. Se han descrito varios métodos para caracterizar la actividad de la enfermedad y la gravedad de la EII, así como la respuesta al tratamiento en sujetos que tienen EII. El tratamiento de acuerdo con los métodos descritos en este documento es generalmente aplicable a un sujeto que tiene EII de cualquier nivel o grado de actividad de la enfermedad.
[0181] En algunas realizaciones, la enfermedad o condición tratada por la administración de un compuesto de la composición descrita en este documento incluye la gota aguda y la espondilitis anquilosante, trastornos alérgicos, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, aterosclerosis, infecciones bacterianas, dolor por cáncer del hueso y dolor debido a la endometriosis, melanoma resistente BRAF, glioma del tronco encefálico o adenomas de la pituitaria, quemaduras, bursitis, cáncer de la región anal, cáncer del sistema endocrino, cáncer de riñón o uréter (por ejemplo, carcinoma celular renal, carcinoma de pelvis renal), cáncer de pene, cáncer de intestino delgado, cáncer de tiroides, cáncer de uretra, cánceres de sangre como leucemia mieloide aguda, cánceres de lengua, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de endometrio, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de pelvis renal, carcinoma de vagina o carcinoma de vulva, leucemia mieloide crónica, leucemia crónica o aguda, dolor crónico, síndrome de Bartter clásico, conjuntivitis por resfriado común, enfermedad coronaria, melanoma cutáneo o intraocular, dermatitis, dismenorrea, eccema, endometriosis, poliposis adenomatosa familiar, fibromialgia, infecciones fúngicas, gota, tumores ginecológicos, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, dolor de cabeza, artropatía hemofílica, enfermedad de Parkinson, SIDA, herpes zoster, enfermedad de Hodgkin, síndrome de Huntington, hiperprostaglandina E, influenza, iritis, artritis juvenil, artritis reumatoide juvenil, artritis reumatoide juvenil, dolor lumbar y de cuello, linfomas linfocíticos, trastornos miofasciales, miositis, neuralgia, trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, trastornos neuroinflamatorios, dolor neuropático, carcinoma de vulva, enfermedad de Parkinson, neoplasia maligna pediátrica, fibrosis pulmonar, cáncer de recto, rinitis, sarcoidosis, sarcomas de tejidos blandos, escleritis, cáncer de piel, tumores sólidos de la niñez, tumores del eje espinal, esguinces y distensiones, cáncer de estómago, accidente cerebrovascular, síndromes de dolor musculoesquelético subagudo y crónico como bursitis, procedimientos quirúrgicos o dentales, síntomas asociados con la influenza u otras infecciones virales, sinovitis, dolor de muelas, úlceras, cáncer de útero, sarcomas uterinos, uveítis, vasculitis, infecciones virales, infecciones virales (por ejemplo, influenza) y cicatrización de heridas.
[0182] Los criterios útiles para la evaluación de la actividad de la enfermedad en sujetos con colitis ulcerosa se pueden encontrar en, por ejemplo, Truelove et al. (1955) Br Med J 2: 1041-1048. Usando estos criterios, la actividad de la enfermedad se puede caracterizar en un sujeto que tiene EII como actividad de enfermedad leve o actividad de enfermedad grave. Los sujetos que no cumplen con todos los criterios para la actividad de la enfermedad grave y que superan los criterios para la actividad de la enfermedad leve se clasifican por tener una actividad de la enfermedad moderada.
[0183] Los métodos de tratamiento descritos en la presente también se pueden aplicar en cualquier momento en el curso de la enfermedad. En ciertas realizaciones, los métodos se aplican a un sujeto que tiene EII durante un período de tiempo de remisión (es decir, enfermedad inactiva). En tales realizaciones, los presentes métodos proporcionan beneficios al extender el período de tiempo de remisión (por ejemplo, extender el período de enfermedad inactiva) o al prevenir, reducir o retrasar el inicio de la enfermedad activa. En otras realizaciones, se pueden aplicar métodos a un sujeto que tiene EII durante un período de enfermedad activa. Dichos métodos proporcionan beneficios al reducir la duración del período de enfermedad activa, reducir o mejorar uno o más síntomas de EII o tratar EII.
[0184] Las medidas para determinar la eficacia del tratamiento de la EII en se han descrito la práctica clínica e incluyen, por ejemplo, los siguientes: control de los síntomas; cierre de fístula; extensión de la terapia con corticosteroides requerida; y mejora de la calidad de vida. La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) se puede evaluar mediante el cuestionario de enfermedad inflamatoria intestinal (IBDQ), que se utiliza ampliamente en la práctica clínica para evaluar la calidad de vida en un sujeto con EII. (Véase Guyatt y col. (1989) Gastroenterology 96: 804-810.) En algunas realizaciones, la enfermedad o afección es una lesión, enfermedad o afección hepática mediada por el sistema inmunitario. Tpl2 puede mediar en enfermedades o afecciones hepáticas relacionadas con el sistema inmunitario. (Ver Vyrla et. Al., The Journal of Immunology, 2016, 196; Perugorria et. Al., Hepatology, 2013; 57: 1238-1249)
[0185] En algunas realizaciones, la enfermedad o condición mediada por Cot es hepatitis alcohólica. La hepatitis alcohólica es un síndrome clínico caracterizado por ictericia e insuficiencia hepática que se desarrolla en sujetos con abuso de alcohol crónico y activo. (Véase Akriviadis E. et. Al, Ann Gastroenterol. Abril-junio de 2016; 29 (2): 236-237). La hepatitis alcohólica puede causar cirrosis y fibrosis de las células del hígado. Se pueden usar glucocorticoides (p. ej., prednisolona) e inhibidores de la fosfodiesterasa (p. ej., pentoxifilina) para tratar la hepatitis alcohólica. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar como tratamientos independientes o en combinación con los tratamientos actuales para la hepatitis alcohólica.
[0186] En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por Cot es lupus eritematoso sistémico (LES), lupus nefritis, trastornos relacionados con lupus, u otros trastornos autoinmunes o un síntoma de LES. Los síntomas del lupus eritematoso sistémico incluyen dolor en las articulaciones, inflamación de las articulaciones, artritis, fatiga, caída del cabello, llagas en la boca, inflamación de los ganglios linfáticos, sensibilidad a la luz solar, erupción cutánea, dolores de cabeza, entumecimiento, hormigueo, convulsiones, problemas de visión, cambios de personalidad, dolor abdominal, náuseas, vómitos, ritmos cardíacos anormales, tos con sangre y dificultad para respirar, manchas en la piel y fenómeno de Raynaud.
[0187] Las mejoras en cualquiera de los criterios de respuesta anteriores se proporcionan específicamente mediante los métodos de la presente divulgación.
Terapias de combinación
[0188] En una realización, los compuestos descritos en este documento pueden usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos que están siendo utilizados y/o desarrollados para tratar trastornos inflamatorios (por ejemplo, EII). El uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un inhibidor de a4p7, un esteroide, un anticuerpo MMP-9, un agonista de S1P1, un biológico de TNF o cualquier combinación de los mismos.
[0189] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un inhibidor de integrina a4p7, o un agente que inhibe la expresión y/o actividad de integrina a4p7. El inhibidor puede ser biológico o de molécula pequeña. Por ejemplo, el inhibidor de la integrina a4p7 puede ser natalizumab o vedolizumab.
[0190] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un esteroide, incluyendo pero no limitado a los corticosteroides. Los corticosteroides pueden administrarse por varias vías, incluso por vía intravenosa (es decir, metilprednisolona, hidrocortisona), oral (es decir, prednisona, prednisolona, budesonida, dexametasona) o tópicamente (es decir, enema, supositorio o preparaciones de espuma).
[0191] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un inhibidor de MMP9, o un agente que inhibe la expresión y/o actividad de MMP9. Una secuencia de proteína representativa para MMP9 es el número de acceso de GenBank NP_004985. El inhibidor puede ser biológico o de molécula pequeña. Por ejemplo, Gu et al., The Journal of Neuroscience, 25 (27): 6401-6408 (2005) describe un inhibidor de MMP9 específico, SB-3CT (CAS 292605­ 14-2). Además, también se ha demostrado que siARN, ARN antisentido y anticuerpos inhiben la expresión o actividad de MMP9 y están dentro del alcance de la presente divulgación. En una realización, un inhibidor de MMP9 es un anticuerpo monoclonal anti-MMP9. En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen un inhibidor de MMP9 y un análogo de nucleósido tal como gemcitabina.
[0192] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un inhibidor del receptor (S1P1) de esfingosina-1-fosfato o un agente que inhibe la expresión y/o actividad de S1P1. El inhibidor puede ser biológico o de molécula pequeña. Por ejemplo, el inhibidor de S1P1 puede ser RPC1063.
[0193] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un inhibidor de TNF, o un agente que inhibe la expresión y/o actividad de TNF. El inhibidor puede ser biológico o de molécula pequeña. Por ejemplo, el inhibidor de TNF puede ser golimumab.
[0194] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales se están utilizando y/o desarrollando para tratar la colitis ulcerosa (CU) y/o la enfermedad de Crohn (EC). El agente puede ser una molécula biológica o pequeña. En algunas realizaciones, el agente es un modulador (p. ej., agonista o antagonista) de S1P1, IL-6, CX3CL1, DHODH, a4, p7, JAK, TNF, CB, IL-12/IL-23, CCL20, TLR9, MAdCAM, CCR9, CXCL10, Smad7, PDE4, MC, VLA-1, GC, GATA-3, Eotaxina, f Fa 2, LIGHT, FMS, MMP9, CD40, esteroide, 5-ASA, Immunomod, STAT3 y/o EP4.
[0195] Los ejemplos no limitantes de los agentes que se utilizan y/o desarrollan para tratar la colitis ulcerosa (CU) incluyen GSK3050002 (modulador CCL20, por GSK), GS-5745 (modulador de MMP9, por Gilead), AVX-470 (TNF modulador, de Avaxia), Bertilimumab (modulador de eotaxina, de Immune Pharma), Simponi (modulador de TNF, de Johnson & Johnson y Merck), RX-10001 (de Resolvyx), EII-98 (modulador de 5-ASA, de Holy Stone), SP-333 (modulador GC, por Synergy), KAG-308 (modulador EP4, por Kaken), SB012 (modulador GATA-3, por Sterna), AJM300 (modulador a4, por Ajinomoto), BL-7040 (modulador TlR9, por BiolineRx), TAK-114 (modulador SAT3, de Takeda), CyCol (de Sigmoid), GWP-42003 (modulador CB, de GW Pharma), ASP3291 (modulador MC, de Drais), GLPG0974 (modulador FFA2, de Galápagos), Ozanimod (modulador S1P1, por Receptos), ASP015K (modulador JAK, por Astellas), Apremilast (modulador PDE4, por Celgene), Zoenasa (por Altheus), Kappaproct (modulador TLR9, por InDex), Fosfatidilcolina (por Dr. Falk/Lipid Tx), tofacitinib (modulador JAK, de Pfizer), Cortiment (modulador de esteroides, de Ferring), Uceris (modulador de esteroides, de Salix) y moduladores de 5-ASA como Delzicol (de Actavis), Canasa (de Aptalis), Asacol (de Actavis), Pentasa (por Shire/Ferring), Lialda (por Shire), Mezavant (por Shire), Apriso (por Salix), Colazal (por Salix), Giazo (por Salix) y Salofalk (por el Dr. Falk). Ejemplos no limitativos de agentes que se utilizan y/o desarrollan para tratar la enfermedad de Crohn (EC) incluyen FFP102 (modulador CD40, por Fast Forward), E6011 (modulador CX3CL1, por Eisai), PF-06480605 (por Pfizer), QBECO SSI (modulador Immunomod, por Qu Biologics), PDA-001 (por Celgene), B i 655066 (modulador IL-12/IL-23, por Boehringer), TNFa kinoide (modulador TNF, por Neovacs), a Mg 139/Me D|-2070 (IL-12/modulador de IL-23, de AstraZeneca), PF-04236921 (modulador de IL-6, de Pfizer), Tysabri (modulador de p7, comercializado por Biogen Idec en EE. UU.), Cimzia (comercializado por UCB en EE. UU.), JNJ-40346527 (modulador FMS, por J&J), SGX-203 (modulador esteroide, por Soligenix), CyCron (por Sigmoid), CCX507 (modulador CCR9, por ChemoCentryx), MT1303 (modulador S1P1, por Mitsubishi), 6-MP (por Teva), ABT-494 (modulador JAK, por Abbvie), Tofacitinib (modulador JAK, por Pfizer), GLPG0634 (modulador JAK, por Galápagos), TRK-170 (modulador p7, por Toray), Mongersen (modulador Smad7, por Celgene), RHB-104 (de Redhill), Rifaximin EIR (de Salix), Budenofalk (por el Dr. Falk) y Entocort (por AstraZeneca).
[0196] Los ejemplos no limitantes de los agentes que se utilizan y/o desarrollan para tratar colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (CD) incluyen PF-06410293 (por Pfizer), SAN-300 (modulador VLA-1, por Salix), SAR252067 (modulador LIGHT, de Sanofi), PF-00547659 (modulador MAdCAM, de Pfizer), Eldelumab (modulador Smad7, de BMS), AMG 181/MEDI-7183 (modulador p7, de Amgen/AstraZeneca), Etrolizumab (modulador de p7, de Roche), Ustekinumab (modulador de IL-12/IL-23, de J&J), Remicade (modulador de TNF, de J&J y Merck), Entyvio (modulador de p7, de Takeda), Humira (modulador de TNF, de Abbvie), Infliximab (por Celtrion), PF-06651600 (por Pfizer), GSK2982772 (por GSK), GLPG1205 (modulador FFA2, por Galápagos), AG014 (por Intrexon) y Vidofludimus (modulador DHODH, por 4Sc ).
[0197] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un inhibidor de JAK, particularmente un inhibidor selectivo de JAK-1. El inhibidor puede ser biológico o de molécula pequeña. Por ejemplo, el inhibidor de JAK puede ser Filgotinib, GLPG0634 (modulador de JAK, de Galápagos).
Kits
[0198] En el presente documento también se describen kits que incluyen un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado de los mismos, y un envase adecuado. En una realización, un kit incluye además instrucciones de uso. En un aspecto, un kit incluye un compuesto de Fórmula I (o cualquier otra Fórmula descrita en este documento), o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo, y una etiqueta y/o instrucciones de uso de los compuestos en el tratamiento de las indicaciones, incluidas las enfermedades o afecciones, descritas en el presente documento.
[0199] En el presente documento también se describen artículos de fabricación que incluyen un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo en un recipiente adecuado. El recipiente puede ser un vial, un frasco, una ampolla, una jeringa precargada y una bolsa intravenosa.
Composiciones farmacéuticas y modos de administración
[0200] Los compuestos descritos en este documento se administran generalmente en forma de composiciones farmacéuticas. Por tanto, en el presente documento también se describen composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos descritos en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogos deuterados de los mismos y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables seleccionados entre vehículos, adyuvantes y excipientes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados pueden incluir, por ejemplo, diluyentes y cargas sólidas inertes, diluyentes, incluida una solución acuosa estéril y varios disolventes orgánicos, potenciadores de la permeación, solubilizantes y adyuvantes. Dichas composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadelfia, Pensilvania, 17a Ed. (1985); and Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (GS Banker y C.T. Rhodes, Eds.).
[0201] Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en dosis únicas o múltiples. La composición farmacéutica se puede administrar mediante varios métodos que incluyen, por ejemplo, las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se puede administrar mediante inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica o como inhalante.
[0202] Un modo de administración es parenteral, por ejemplo, mediante inyección. Las formas en las que las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden incorporarse para la administración por inyección incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas o oleosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa o una solución acuosa estéril y vehículos farmacéuticos similares.
[0203] La administración oral puede ser otra vía de administración de los compuestos descritos en el presente documento. La administración puede ser a través de, por ejemplo, cápsulas o comprimidos con recubrimiento entérico. Al preparar las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado de los mismos, el ingrediente activo se diluye normalmente con un excipiente y/o se incluye en un vehículo tal que puede estar en forma de cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[0204] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metil celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes tales como metil y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
[0205] Las composiciones que incluyen al menos un compuesto descrito en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o deuterado análogo de los mismos se puede formular de manera que proporcionen liberación rápida, sostenida o liberación del ingrediente activo después de la administración retrasada al sujeto empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero o formulaciones de matriz de fármaco-polímero. Se dan ejemplos de sistemas de liberación controlada en las Patentes de Estados Unidos N° 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; y 5,616,345. Otra formulación para usar en los métodos descritos en este documento emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos se pueden usar para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos descritos en este documento en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos N° 5,023,252, 4,992,445 y 5,001,139. Dichos parches se pueden construir para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
[0206] Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se puede mezclar con un excipiente farmacéutico para formar una composición sólida de preformulación que contiene una mezcla homogénea de un compuesto descrito en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o análogo deuterado de los mismos. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se puede dispersar uniformemente por toda la composición de modo que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
[0207] Los comprimidos o píldoras de los compuestos descritos en este documento pueden recubrirse o componerse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, la tableta o píldora puede incluir un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de sobre sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0208] Las composiciones para inhalación o insuflación pueden incluir soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe en este documento. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. En otras realizaciones, las composiciones en disolventes farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede conectar a una carpa de mascarilla o un respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se pueden administrar, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.
Dosificación
[0209] El nivel de dosis específica de un compuesto de la presente solicitud para cualquier sujeto particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular en el sujeto que se somete a la terapia. Por ejemplo, una dosis puede expresarse como un número de miligramos de un compuesto descrito en este documento por kilogramo de peso corporal del sujeto (mg/kg). Pueden ser apropiadas dosis de entre aproximadamente 0,1 y 150 mg/kg. En algunas realizaciones, pueden ser apropiados aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg. En otras realizaciones, puede ser apropiada una dosis de entre 0,5 y 60 mg/kg. La normalización de acuerdo con el peso corporal del sujeto es particularmente útil cuando se ajustan las dosis entre sujetos de tamaños muy dispares, como ocurre cuando se usa el fármaco tanto en niños como en humanos adultos o cuando se convierte una dosis eficaz en un sujeto no humano, como un perro, en un animal. dosis adecuada para un sujeto humano.
[0210] La dosis diaria también se puede describir como una cantidad total de un compuesto descrito en el presente documento administrado por dosis o por día. La dosis diaria de un compuesto de Fórmula I puede estar entre aproximadamente 1 y 4.000 mg/día, entre aproximadamente 2.000 a 4.000 mg/día, entre aproximadamente 1 y 2.000 mg/día, entre aproximadamente 1 y 1.000 mg/día, entre aproximadamente 10 y 500 mg/día, entre alrededor de 20 a 500 mg/día, entre alrededor de 50 a 300 mg/día, entre alrededor de 75 a 200 mg/día, o entre alrededor de 15 a 150 mg/día.
[0211] Cuando se administra por vía oral, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de entre 1 y 1000 mg/día, entre aproximadamente 1000-2000 mg/día, entre aproximadamente 10-500 mg/día, entre aproximadamente 50­ 300 mg/día, entre aproximadamente 75-200 mg/día, o entre aproximadamente 100-150 mg/día.
[0212] Los compuestos de la presente descripción o de las composiciones de los mismos se pueden administrar una vez, dos, tres, o cuatro veces al día, usando cualquier modo adecuado descrito anteriormente. Además, la administración o el tratamiento con los compuestos se puede continuar durante varios días; por ejemplo, comúnmente el tratamiento continuaría durante al menos 7 días, 14 días o 28 días, durante un ciclo de tratamiento. Los ciclos de tratamiento son bien conocidos en la quimioterapia contra el cáncer y con frecuencia se alternan con períodos de reposo de aproximadamente 1 a 28 días, comúnmente aproximadamente 7 días o aproximadamente 14 días, entre ciclos. Los ciclos de tratamiento, en otras realizaciones, también pueden ser continuos.
[0213] En una realización particular, el método comprende administrar al sujeto una dosis diaria inicial de aproximadamente 1 a 800 mg de un compuesto descrito en el presente documento y el aumento de la dosis por incrementos hasta que se alcanza la eficacia clínica. Se pueden usar incrementos de aproximadamente 5, 10, 25, 50 o 100 mg para aumentar la dosis. La dosis puede aumentarse diariamente, cada dos días, dos veces por semana o una vez por semana.
Síntesis de los compuestos de Fórmula I
[0214] Los compuestos se pueden preparar usando los métodos descritos en este documento y modificaciones rutinarias de los mismos, que serán evidentes dada la descripción en el presente documento y métodos bien conocidos en la técnica. Pueden usarse métodos sintéticos convencionales y bien conocidos además de las enseñanzas de la presente. La síntesis de los compuestos típicos descritos en este documento se puede realizar como se describe en los siguientes ejemplos. Si están disponibles, los reactivos se pueden comprar comercialmente, por ejemplo, de Sigma Aldrich u otros proveedores de productos químicos.
Síntesis general
[0215] Las realizaciones típicas de los compuestos descritos aquí se pueden sintetizar usando los esquemas de reacción generales descritos a continuación. Será evidente, dada la descripción en este documento, que los esquemas generales pueden alterarse mediante la sustitución de los materiales de partida por otros materiales que tengan estructuras similares para dar como resultado productos que son correspondientemente diferentes. A continuación se describen las síntesis para proporcionar numerosos ejemplos de cómo los materiales de partida pueden variar para proporcionar los productos correspondientes. Dado un producto deseado para el que se definen los grupos sustituyentes, los materiales de partida necesarios generalmente se pueden determinar mediante inspección. Los materiales de partida se obtienen típicamente de fuentes comerciales o se sintetizan usando métodos publicados. Para sintetizar compuestos que son realizaciones descritas en la presente divulgación, la inspección de la estructura del compuesto a sintetizar proporcionará la identidad de cada grupo sustituyente. La identidad del producto final generalmente hará evidente la identidad de los materiales de partida necesarios mediante un simple proceso de inspección, dados los ejemplos en este documento. En general, los compuestos descritos en el presente documento son típicamente estables y aislables a temperatura y presión ambiente.
Parámetros de reacción de síntesis
[0216] Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando, por ejemplo, los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan las condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), se pueden utilizar también otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solventes particulares usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios.
[0217] Adicionalmente, como será evidente para los expertos en la técnica, grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. Los grupos protectores adecuados para varios grupos funcionales así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en TW Greene y GM Wuts (1999), Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley, Nueva York, y las referencias allí citadas.
[0218] Además, los compuestos de la presente divulgación pueden contener uno o más centros quirales. Por consiguiente, si se desea, tales compuestos se pueden preparar o aislar como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales o como mezclas enriquecidas en estereoisómeros. Todos estos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) están incluidos dentro del alcance de esta divulgación, a menos que se indique lo contrario. Se pueden preparar estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) usando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, las mezclas racémicas de tales compuestos se pueden separar usando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, agentes de resolución quirales y similares.
[0219] Los materiales de partida para las siguientes reacciones son compuestos conocidos en general o pueden prepararse por conocidos procedimientos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida están disponibles en proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE. UU.), Bachem (Torrance, California, EE. UU.), EmkaChemce o Sigma (St. Louis, Missouri, EE. UU.). Otros pueden prepararse mediante procedimientos o modificaciones obvias de los mismos, descritos en textos de referencia estándar como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-5 y Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), Advanced Organic Chemistry de March, (John Wiley, and Sons, 5 a Edición, 2001) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
[0220] El término "disolvente" se refiere en general a un disolvente inerte en las condiciones de la reacción que se describen en conjunción con el mismo (incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), cloroformo, metileno cloruro (o diclorometano), éter dietílico, metanol y similares). A menos que se especifique lo contrario, los disolventes son disolventes orgánicos inertes y las reacciones pueden realizarse bajo un gas inerte, preferiblemente argón o nitrógeno.
[0221] El término "c.s." significa añadir una cantidad suficiente para conseguir una función indicada, por ejemplo, para llevar una solución al volumen deseado (es decir, 100%).
[0222] Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse al proporcionar primero el núcleo de quinolina sustituido, y opcionalmente modificar aún más el núcleo como se desee para proporcionar los sustituyentes descritos en este documento. El Esquema 1 muestra la preparación del núcleo de quinolina para proporcionar compuestos de Fórmula 1-e, donde m, R5 y R15 son como se definen en el presente documento, o es un grupo funcional que puede convertirse en el mismo usando condiciones de reacción estándar.
Figure imgf000060_0001
[0223] En el Esquema 1, adecuadamente sustituido 1-a y 1-b se condensan en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF, etc.) en la presencia de catalizador (por ejemplo, Cs2CO3, etc.) a una temperatura elevada (por ejemplo, aproximadamente 40-50°C) para proporcionar 1-c. A continuación, el compuesto 1-c se convierte en 1-d en condiciones de ciclación térmica (es decir, aproximadamente 250°C) o en condiciones de microondas. La cloración de 1-d para proporcionar 1-e se logra usando un agente clorante adecuado (por ejemplo, POCb, SOCh, etc.) a una temperatura elevada (por ejemplo, aproximadamente 110-120°C) en presencia de una base (por ejemplo, piridina, dimetilanilina, dietilanilina, etc.) o un catalizador (por ejemplo, DMF, d Ef , etc.) y en un disolvente adecuado (por ejemplo, clorobenceno, CH3CN, etc.) o condiciones libres de disolventes (es decir, puras).
[0224] El Esquema 2 muestra la síntesis de compuestos de Fórmula 2-c y 2-d, en donde m, R1, R2, R5 y R15 son como se definen en este documento.
[0225] En el Esquema 2, 1-e se hace reaccionar con una amina adecuada bajo condiciones estándar de sustitución aromática nucleófila en presencia de una base (por ejemplo, de NEt 3, etc.) y a temperatura elevada (por ejemplo, 150°C) a obtener 2-a. Los compuestos de Fórmula I, donde R5 y/o R15 es ciano, se obtienen haciendo reaccionar 2-a con un agente de cianación adecuado (p. ej., CuCN, Zn (CN)2, etc.) en presencia de un catalizador (p. ej., paladio, níquel, cobre, etc.). Los compuestos 2-C y 2-D son entonces proporcionados a través de la reducción del grupo nitro de los compuestos 2-a o 2-b, respectivamente (usando, por ejemplo, Fe, SnCl2, etc.).
[0226] El Esquema 3 muestra la síntesis de los compuestos 3-d y 3-e, donde R4 es como se define en el presente documento.
Figure imgf000061_0001
[0227] En el Esquema 3, deuterado 3-c se proporciona mediante la reducción de aldehído 3-a adecuadamente sustituido con un agente reductor que contiene deuteruro (por ejemplo., NaBD4), seguida de oxidación de 3-b al aldehído correspondiente 3-c en condiciones oxidantes estándar (p. ej., MnO2, Fe2O3, NiO, CuO, ZnO, ZrO2, La2O3, S1TI2O3, Eu2O3, Yb2O3, etc.). El compuesto 3-d se obtiene en dos etapas por reacción de 3-c con etinil Grignard, seguido de acilación del alcohol resultante con anhídrido acético en presencia de una base (por ejemplo, piridina, TEA, etc.). El compuesto 3-e se proporciona en un proceso similar de dos etapas haciendo reaccionar el aldehído 3-a adecuadamente sustituido con etinil Grignard, seguido de acilación del alcohol resultante con anhídrido acético.
[0228] El Esquema 4 muestra la síntesis de compuestos azida adecuadamente protegidos de Fórmula 4-b, donde Lg es un grupo saliente y Z3 es como se define en el presente documento.
Esquema 4
Z3 Z3
1 1
n h 2 — - n 3
4-a 4-b
Z3 Lg-X Z3 Z3-------OH Lg N3
4-c 4-d 4-b
[0229] En el Esquema 4, amina adecuadamente sustituida 4-a se trata con un agente de transferencia de diazo (por ejemplo, clorhidrato de azida imidazol-1-sulfonilo) para proporcionar correspondiente 4-b. Alternativamente, se puede obtener 4-b en dos pasos a partir del alcohol 4-c mediante la conversión del resto hidroxilo en un grupo saliente adecuado (Lg) (por ejemplo, TsO-, MsO-, NsO-, TfO-, etc.) seguido de desplazamiento nucleofílico con azida.
[0230] El Esquema 5 muestra la síntesis de compuestos intermedios de Fórmula 5-c, donde R50 es alquilo y Z3 es como se define aquí.
Figure imgf000062_0001
[0231] En el Esquema 5, triazol 5-b adecuadamente sustituido se obtiene por reacción de 4-b con 5-a utilizando condiciones de cicloadición 1,3-dipolar estándar . El acetal 5-b se convierte en el aldehido 5-c correspondiente en condiciones estándar de desprotección de carbonilo (por ejemplo, ácido acuoso).
[0232] El Esquema 6 muestra una síntesis general de compuestos ejemplares de Fórmula I, en donde Z3, m, R1, R2, R4, R5 y R15 son como se definen en el presente documento.
Figure imgf000062_0002
d con 3-d (o 3-e), seguida de ciclación con azida 4-b en condiciones estándar de cicloadición 1,3-dipolar. La separación de los isómeros de Fórmula 6-a para dar compuestos de Fórmula 6-b se puede realizar usando técnicas estándar de separación/resolución quirales (por ejemplo, cromatografía quiral, cristalización, etc.). Alternativamente, los compuestos de Fórmula 6-b se pueden proporcionar mediante N-alquilación enantioselectiva de 2-d con 3-d (o 3-e) usando un complejo de metal quiral (por ejemplo, [Cu(CH3CN)4]PF6, CuOTfbenceno, Cu(OAc)2 o Cu(I)I, etc., con un ligando quiral). En la bibliografía se pueden encontrar condiciones de reacción adecuadas y ligandos/complejos quirales ejemplares (véase, por ejemplo, Detz y col. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3777-3780). Poner en contacto el compuesto 6-c con azida 4-b en condiciones estándar de cicloadición 1,3-dipolar proporciona el compuesto 6-b. 6-c puede aislarse o no antes de la adición del compuesto 4-b.
[0234] El Esquema 7 muestra una sintesis alternativa de compuestos de Fórmula I mediante la formación de imina y la posterior adición nucleofílica, donde Z3, m, R1, R2, R3, R4, R5 y R15 son como se definen en el presente documento.
Figure imgf000063_0001
[0235] En el Esquema 7, amina 2-d se hace reaccionar con el aldehído 7-a, para dar la imina correspondiente 7-b bajo condiciones estándar de formación de imina. El compuesto 7-b se hace reaccionar luego con el reactivo de Grignard 7­ c para proporcionar la Fórmula I. Alternativamente, 2-d se puede hacer reaccionar con el aldehído 7-d para producir la imina 7-e, que luego se hace reaccionar con etinil Grignard para proporcionar el compuesto 7-f. El compuesto 7-f se puede convertir en el compuesto 7-g en condiciones de cicloadición 1,3-dipolar estándar con 4-b como se muestra en el Esquema 6. Además, la resolución de los isómeros de Fórmula I o el compuesto 7-g se puede realizar usando condiciones estándar de separación/resolución quiral (por ejemplo, cromatografía quiral, cristalización, etc.).
[0236] El Esquema 8 muestra otra síntesis general alternativa de compuestos de fórmula I, en donde m, R1, R2, R3, R4, R5 y R15 son como se definen en el presente documento.
Figure imgf000063_0002
[0237] En el Esquema 8, amina 2-d se hace reaccionar con 8-a apropiadamente sustituido en condiciones de sustitución nucleófila, en donde LG es un grupo saliente adecuado, tal como un haluro (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) o un alcohol activado (por ejemplo, AcO-, TsO-, TfO-, MsO-, etc.) en presencia de una base, para proporcionar el compuesto de Fórmula I. Alternativamente, la amina 2-d se hace reaccionar con la cetona 8-b para proporcionar 8-c, que posteriormente se reduce para proporcionar el compuesto de Fórmula I. La resolución de los isómeros de Fórmula I se puede realizar usando condiciones estándar de separación/resolución quirales (p. ej., cromatografía quiral, cristalización, etc.).
EJEMPLOS
[0238] Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar realizaciones específicas de la divulgación. Los expertos en la técnica deben apreciar que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan técnicas que funcionan bien en la práctica de la divulgación y, por tanto, se puede considerar que constituyen modos específicos para su práctica. Los ejemplos que no están incluidos en las reivindicaciones adjuntas se dan únicamente con fines comparativos.
Compuestos intermedios:
Síntesis ejemplar de un núcleo cianoquinolina:
[0239]
Figure imgf000064_0001
[0240] Una mezcla de 2-cloro-4-nitroanilina (1 eq), se calentó 2-ciano-3-etoxiacrilato de (Z)-etilo (1,3 eq) y Cs2CO3 (1,3 eq) en DMF a 45°C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua. El sólido formado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido que se usó para el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (DMSO-da, 300 MHz): ó 11,28 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,26-8,22 (m, 1 H), 8,02 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Síntesis de 8-cloro-6-nitro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo
[0241]
Figure imgf000064_0002
[0242] Una suspensión de 3-((2-cloro-4-nitrofenil)amino)-2-cianoacrilato de (Z)-etilo en difeniléter bajo nitrógeno se calentó a reflujo con un baño de arena en una manta calefactora durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hexano y se agitó durante 2 horas. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó dos veces con hexano para dar el compuesto del título como un sólido marrón. 1H r Mn (DMSO-cfe, 300 MHz): ó 12,86 (br s, 1H), 8,73-8,71 (m, 3H).
Síntesis de 4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
[0243]
Figure imgf000065_0001
[0244] Una suspensión de 8-cloro-6-nitro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo y cinco gotas de DMF en POCI3 se calentó a 115°C durante la noche. La solución transparente de color pardo se enfrió a temperatura ambiente y se retira el exceso de POCb . El residuo se disolvió en d Cm , se lavó con una solución sat. NaHCO3, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La solución se filtró y se concentró para dar un producto crudo. El residuo se trituró con hexano y EtOAc para producir el compuesto del título como un sólido marrón. 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 59,50 (s, 1H), 8,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Alquinilacetato ejemplar
[0245]
Figure imgf000065_0002
[0246] 1-(6-fluoropiridin-3-il)prop-2-in-1-il etilo: 6-fluoronicotinaldehido (300 mg, 2,40 mmol) se disolvió en THF (15 ml) y se llevó hasta 0°C. Se añadió lentamente bromuro de etinilmagnesio (0,5 M en THF, 5,76 ml, 2,88 mmol) y la solución resultante se dejó agitar durante 30 minutos. A continuación, se añadió anhídrido acético (0,45 ml, 4,80 mmol), se retiró el baño frío y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. El contenido de la reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado (5 ml), se vertió en agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado.
Figure imgf000065_0003
[0247] Acetato de 1-(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)prop-2-in-1-ilo (200 mg, 0,83 mmol) se disolvió en DMF (2 ml) después de lo cual el carbonato de cesio (405 mg, 1,2 mmol) y 2-yodopropano (211 mg, 1,2 mmol) se añadieron y la mezcla resultante se agitó a 25°C en atmósfera ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (3 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar el producto N-alquilado. Nota: Se podría realizar el mismo protocolo de alquilación con el 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolina-5-carbaldehído anterior.
Aldehidos de ejemplo para síntesis de acetato de alquinilo
[0248]
Figure imgf000066_0001
[0249] 6-fluoronicotin-aldehído-a -D: 6-fluoronicotinaldehído (1,14 g, 9,11 mmol) se disolvió en MeOH (8 ml) a temperatura ambiente. A continuación, se añadió NaBD4 (458 mg, 10,9 mmol) como una sola porción y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar alcohol crudo que se llevó adelante sin purificación adicional. El alcohol crudo se volvió a disolver en DCM (40 ml) y se añadió óxido de manganeso (IV) (19,9 g, 281 mmol) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite enjuagando con DCM y EtOAc. A continuación, el filtrado se concentró para dar el producto deseado con aproximadamente un 95% de incorporación de deuterio.
Figure imgf000066_0002
[0250] 2-acetil-3-oxoisoindolin-4-carbaldehído: Se disolvió 3-oxoisoindolin-4-carbaldehído (300 mg, 1,86 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadieron anhídrido acético (0,53 ml, 5,59 mmol) y DMAP (45 mg, 0,37 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El contenido de la reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado (3 ml), se vertió en agua (3 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado.
(7-formilbenzo[d]tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo
[0251]
Figure imgf000066_0003
[0252] 2-((terc-butoxicarbonil)amino)benzo[d]tiazol-7-carboxilato de etilo: 2-aminobenzo[d]tiazol-7-carboxilato de etilo (300 mg, 1,35 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (0,34 ml, 1,49 mmol) y DMAP (181 mg, 1,49 mmol) se disolvieron en DCM (10 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado.
[0253] (7-(hidroximetil)benzo[d]tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo: 2-((terc-butoxicarbonil)amino)benzo[d]tiazol-7-carboxilato de etilo (204 mg, 0,63 mmol)) se disolvió en THF (7 ml) y se llevó a 0°C. Se añadió en porciones LiAlH4 (72 mg, 1,90 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 90 minutos. La mezcla de reacción se inactivó a 0°C cuidadosamente con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar el producto deseado que se usó sin purificación adicional.
[0254] (7-formilbenzo[d]tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo : se disolvió (7-(hidroximetil)benzo[d]tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo (177 mg, 0,63 mmol) en DCM (5 ml) después de lo cual se añadió periodinano de Dess-Martin (321 mg, 0,76 mmol) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, el contenido de la reacción se inactivó mediante la adición de Na2SO3 acuoso saturado (3 ml) y se agitó vigorosamente durante 5 minutos. A continuación, se vertió la mezcla de reacción en solución saturada acuosa de NaHCO3 (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el aldehído deseado que se usó sin purificación adicional.
Figure imgf000067_0001
[0255] 2-metil-1-oxoisoindolina-4-carbaldehído: A una solución de 4-bromo-2-metilisoindolin-1-ona (200 mg, 0,89 mmol) en THF (3 ml), n-BuLi (0,78 ml, 1,95 mmol) a la solución a -78°C. Después de 30 minutos, se añadió DMF (0,273 ml, 3,57 mmol) a la solución. Después de 1 hora, la reacción se calentó, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para producir el producto después de la liofilización en agua/MeCN.
Figure imgf000067_0002
[0256] 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carbaldehído: Una solución de 6-cloro-2-metilnicotinaldehído (1,0 g, 6,43 mmol) en HCl conc. (3 ml) se calentó a 90°C para O.N. Se enfrió y se vertió en agua helada (20 ml). Se filtró y secó al vacío. Usado sin más purificación.
[0257] A una suspensión de 6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carbaldehído (300 mg, 2,19 mmol) en DMF, hidruro de sodio se añadió (96 mg, 2,4 mmol) a la suspensión en condiciones de baño de hielo. Se añadió yodometano (0,15 ml, 2,4 mmol) a la suspensión. Luego se agitó durante la noche, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica fue secada y concentrada. Usado sin más purificación.
Figure imgf000067_0003
[0258] 3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carbaldehído: Una suspensión de 3,8-dimetilquinazolin-4(3H)-ona (300 mg, 2 mmol) (preparada de acuerdo con Organic and Biomolecular Chemistry, 2011, vol. 9, N° 17, p. 6089 - 6099) y dióxido de selenio (955 mg, 9 mmol) en 1,2-diclorobenceno (1270 mg, 9 mmol) se calentó a 170°C durante la noche. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para producir el compuesto del título.
Aminas ejemplares
[0259]
Figure imgf000068_0001
[0260] (2,2-dimetilpropil-1,1-d2)amina HCl: LÍAID4 (252 mg, 6,02 mmol) se suspendió en Et2Ü (10 ml) a temperatura ambiente. A continuación, se añadió lentamente trimetilacetonitrilo (0,67 ml, 6,02 mmol) como una solución en Et2Ü (6 ml) manteniendo la temperatura por debajo de reflujo. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición lenta y cuidadosa de agua hasta que cesó el desprendimiento de gas. A continuación, se añadió una solución de sal de Rochelle acuosa saturada (50 ml) y la solución resultante se agitó vigorosamente durante 2 horas. Luego se separaron las fases y la acuosa se extrajo con Et2Ü (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre MgSÜ4 y se filtraron. A la solución del producto en éter se le añadió HCl (1,0 M en éter, 15 ml, 15 mmol), después de lo cual se recogió por filtración la sal de HCl recién formada.
(R)-1-fenil-propan-1-amina-d7
[0261]
Figure imgf000068_0002
[0262] Condensación auxiliar de Ellman: (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (862 mg, 7,12 mmol) se disolvió en DCM (15 ml). A continuación, se añadieron PPTS (81 mg, 0,32 mmol), MgSCM (3,89 g, 32,3 mmol) y benzaldehído-d y la mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite enjuagando con DCM, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado.
[0263] Formación de Grignard y adición a sulfinim ina: Se añadió bromuro de etilo-d5 (1,00 g, 8,77 mmol) como una solución en THF seco (2 ml) a una suspensión de virutas de magnesio (426 mg, 17,5 mmol) en THF seco (7 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La generación de calor y la decoloración indican una formación satisfactoria del reactivo de Grignard para dar una solución aproximadamente 1,0 M de EtMgBr-d5 en THF. Se añadió gota a gota EtMgBr-d5 (1,0 M en THF, 7,2 ml, 7,2 mmol) a una solución de sulfinimina (752 mg, 3,58 mmol) en DCM (10 ml) a -78°C. Después de agitar durante 3 horas a -78°C, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. El contenido de la reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado (5 ml), se vertió en agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado.
[0264] Eliminación auxiliar: El material de partida (451 mg, 1,84 mmol) se disolvió en MeCH (0,9 ml) a temperatura ambiente. Se añadió HCl (4,0 M en dioxano, 0,92 ml, 3,69 mmol) y la solución se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O (20 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el producto deseado como una sal de HCl.
(1R, 2R)-2-((S)-amino(fenil)metil)ciclopropanocarbonitrilo
[0265]
Figure imgf000069_0001
[0266] 2-benzoilciclopropanocarbonitrilo: Cloruro de fenacilo (10,0 g, 64,7 mmol) y DABCO (7,26 g, 64,7 mmol) se disolvieron en THF (200 ml) y DMSO (50 ml) a temperatura ambiente y se agitaron durante 30 minutos. Luego se añadieron Na2CO3 (10,3 g, 97,0 mmol) y acrilonitrilo (8,48 ml, 129,4 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante la noche. El contenido de la reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado (40 ml), se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar trans-2-benzoilciclopropanocarbonitrilo (5,91 g, 53%) y cis-2-benzoilciclopropanocarbonitrilo por separado y ambos como mezclas racémicas.
[0267] (R)-N-(((1S, 2S)-2-cianociclopropil)(fenil)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida y (R)-N-(((1R, 2R)-2-cianociclopropil)(fenil)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida: trans-2-benzoilciclopropanocarbonitrilo racémico (1,00 g, 5,84 mmol), (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (2,12 g, 17,5 mmol) y etóxido de titanio (IV) (7,35 ml, 35,1 mmol) se combinaron y se calentaron a 85°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 ml) seguido de agua (5 ml) y se dejó en agitación durante 30 minutos. El precipitado blanco se eliminó mediante filtración y el filtrado se lavó con salmuera y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar (R)-N-(((1R, 2R)-2-cianociclopropil)(fenil)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida y (R)-N-(((1S, 2S)-2-cianociclopropil)(fenil)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida como enantiómeros puros.
[0268] (R)-N-((S)-((1R, 2R)-2-cianociclopropil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida: (R)-N-(((1R, 2R)-2-cianociclopropil)(fenil)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (250 mg, 0,91 mmol) se disolvió en THF y se llevó a -78°C. Se añadió NaBH4 (70,0 mg, 1,85 mmol) como una sola porción y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Al alcanzar la temperatura ambiente, el contenido de la reacción se inactivó con agua (2 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar (R)-N-((R)-((1R, 2R)-2-cianociclopropil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (56 mg, 22%) y (R)-N-((S)-((1R, 2R)-2-cianociclopropil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como enantiómeros puros.
[0269] (1R, 2R)-2-((S)-amino(fenil)metil)ciclopropanocarbonitrilo: (R)-N-((S)-((1R, 2R)-2-cianociclopropil)(fenil)metilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (143 mg, 0,52 mmol) se disolvió en MeOH (0,5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió HCl (4,0 M en dioxano, 0,26 ml, 1,04 mmol) y la solución se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O (20 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el producto deseado como una sal de HCl.
3-cloro-2-ciclopropoxianilina
[0270]
[0271] 1-cloro-2-ciclopropoxi-3-nitrobenceno: A una solución de NaH (60% dispersión en aceite mineral, 319 mg, 7,98 mmol) en THF (10 ml) se añadió lentamente alcohol ciclopropílico (0,35 ml, 5,58 mmol). Después de 15 minutos de agitación, se añadió 1-cloro-2-fluoro-3-nitrobenceno (700 mg, 3,99 mmol) y la solución resultante se calentó a 75°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSCM y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado.
[0272] 3-cloro-2-ciclopropoxianilina: se disolvió 1-cloro-2-ciclopropoxi-3-nitrobenceno (420 mg, 1,97 mmol) en EtOH (8 ml) a temperatura ambiente. Luego se añadieron hierro (549 mg, 9,83 mmol), CaCl2 (327 mg, 2,95 mmol) y agua (1 ml) y la mezcla resultante se calentó a 75°C durante 3 horas. Los sólidos se eliminaron por filtración lavando con MeOH y EtOAc, el filtrado se concentró y luego se redisolvió en EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el producto que se usó sin purificación adicional.
Reacción diazotransferencia y generación de azidas
[0273]
Figure imgf000070_0001
[0274] 3-(aminometil)oxetan-3-ol (50 mg, 0,49 mmol) se añadió a una suspensión de hidrocloruro de azida 1H-imidazol-1-sulfonilo (129,5 mg, 0,62 mmol), carbonato de potasio (136 mg, 0,99 mmol) y sulfato de cobre (II) pentahidratado (12,3 mg, 0,049 mmol) en metanol (1,0 ml). La mezcla azul se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se usó sin tratamiento en la química Click (Ejemplo 4). Referencia: ED Goddard, et. al., Org. Lett., 2007, pág. 3797.
Aldehído de piperidin-triazol
[0275]
Figure imgf000070_0002
4-(Tosiloxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo (2)
[0276] 4-Hidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (1) (17,2 g, 73,1 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (15,3 g, 80,4 mmol) en piridina (50 ml) se disolvieron y se agitaron a temperatura ambiente. Después de 23 h, se eliminó la piridina a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (300 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 150 ml) y cloruro de amonio saturado (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (eluyente: acetato de etilo/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando 4-(tosiloxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo (2).
4-Azidopiperidine-l-carboxilato de bencilo (3)
[0277] Azida sódica (2,48 g, 38,2 mmol) se añadió a una solución de 4-(tosiloxi)piperidina-1-carboxilato de bencilo (2) (12,4 g, 31,8 mmol) en dimetilformamida (100 mL). La mezcla se calentó a 90°C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con agua (2 x 15 ml), cloruro de litio acuoso al 5% (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró (NO a sequedad) proporcionando el material deseado. Todo el material se utilizó en el siguiente paso.
4-(4-(dietoximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de bencilo (4)
[0278] El cobre en polvo (2,0 g, 31,5 mmol), se añadió a una solución de 4-azidopiperidin-1-carboxilato de bencilo (3) (8,2 g, 31,5 mmol) 3,3-dietoxiprop-1-ino (4,44 g, 34,6 mmol) y sulfato de cobre saturado (II) (8 ml) en tetrahidrofurano (100 mL). Después de 17 horas, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (3 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando 4-(4-(dietoximetil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de bencilo (4).
4-(4-formil-triazol-1-il-1H-1,2,3)piperidina-1-carboxilato de bencilo (5)
[0279] Ácido clorhídrico acuoso (1 M, 2,2 ml, 2,2 mmol) se añadió a una solución de 4-(4-(dietoximetil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1 -carboxilato de bencilo (4) (429 mg, 1,1 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y agua (2 mL). El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. La mezcla acuosa se diluyó con acetonitrilo (2 ml) y se sometió a liofilización.
3-formil-4,7-dihidrotieno [2,3- c] piridina-6(5HJ-carboxilato de íerc-butilo
[0280]
Figure imgf000071_0001
[0281] Se añadió W,W-diisopropiletilamina (1,53 ml, 8,82 mmol) a una solución de ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2.3-c]piridin-3-carboxílico (1,00 g, 3,53 mmol) y N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4.5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio (1,62 g, 4,24 mmol) en dimetilformamida (15 ml). Después de 2 min, se añadió clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (413 mg, 4,24 mmol). Después de 16 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo (75 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml), cloruro de amonio saturado (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-100% de acetato de etilo/hexanos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando 3-(metoxi(metil)carbamoil)-4,7-dihidrotieno[2.3-c]piridina-6(5H)-carboxilato de terc-butilo.
Figure imgf000071_0002
[0282] Se añadió una solución de hidruro de diisobutilaluminio en tetrahidrofurano (4,42 ml, 1,0 M, 4,42 mmol) gota a gota a una solución de 3-(metoxi(metil)carbamoil)-4,7-dihidrotieno[2.3-c]piridin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (1,03 g, 3,15 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a -78°C en una atmósfera de argón. Después de 5 h a -78°C, la reacción se completó en un 40%. Se añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio en tetrahidrofurano (3,15 ml, 1,0 M, 3,15 mmol). Después de 30 min, la reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado (20 ml) a -78°C y se dejó calentar a temperatura ambiente. La fase orgánica se agitó con agua (20 ml) y acetato de etilo (75 ml) (provocando la formación de un gel). Se añadió ácido clorhídrico (2 N, 5 ml) y el sólido se eliminó mediante filtración a través de una almohadilla de celite. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (25 ml) y salmuera (25 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-50% de acetato de etilo/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando 3-formil-4,7-dihidrotieno[2.3-c]piridin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo.
EJEMPLOS DE COMPUESTOS
Ejemplo 1 procedimiento 1
[0283]
Figure imgf000072_0001
[0284] 8-cloro-4-(neopentilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo: 4,8-d¡cloro-6-n¡troqu¡nol¡na-3-carbonitr¡lo (615 mg, 2,29 mmol), neopentilamina (220 mg, 0,25 mmol) y trietilamina (278 mg, 2,75 mmol) en /so-propanol (4 ml) se calentaron en condiciones de microondas a 150°C durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y el precipitado resultante se recogió mediante filtración. El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
[0285] ES/MS 319,1 (M+H+).
[0286] Cond/c/ones de reacc/ón alternativas para esta transformación: 4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (3000 mg, 11,2 mmol), neopentilamina (1073 mg, 12,3 mmol) y trietilamina (1246 mg, 12,3 mmol) en /so-propanol (60 ml) se calentaron a 80°C durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se eliminaron los disolventes y se purificó el producto de reacción bruto mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) dando el producto.
[0287] ES/MS (M+H+) 319,1.
[0288] 6-amino-8-cloro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo: 8-cloro-4-(neopentilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (699 mg, 2,2 mmol), cloruro de calcio (483,6 mg, 3,28 mmol), polvo de hierro (612,3 mg, 10,96 mmol) se calentó en etanol (22 ml)/agua (2,2 ml) a 60°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron mediante filtración. Los sólidos se lavaron con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación de todos los volátiles dieron el producto.
[0289] ES/MS 289,1 (M+H+).
[0290] Cond/c/ones de reducción alternativas con cloruro de estaño: 8-cloro-4-(neopentilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (2000 mg, 6,2 mmol) y cloruro de estaño (7079 mg, 31,3 mmol) calentado a 70°C durante 4 h. Se añadió más cloruro de estaño (2832 mg, 12,6 mmol). Después de 5 horas, se completó la reacción. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mitad del etanol se eliminó a presión reducida. La mezcla se añadió a NaHCO3 (200 ml) y se diluyó con EtOAc (500 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (200 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando el material deseado.
[0291] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,19 (s, 1 H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,29 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 5,74 (s, 2 H), 3,66 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 0,96 (s, 9H).
[0292] ES/MS 289,1 (M+H+).
[0293] (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(4-fluoro-3-piridil)metil-d)amino)-4-(neopentilam ino)quinolina-3-carbonitrilo: 6-amino-8-cloro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (75 mg, 0,26 mmol), CuI (3,6 mg, 0,019 mmol) y 2,6-bis((4S, 5R)-4,5-difenil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina [ligando de oxazolina] (9,9 mg, 0,019 mmol) se sometió a ultrasonidos en MeOH (3,5 ml) durante ~ 1 minuto. Se añadieron acetato de alquinilo (44,4 mg, 0,23 mmol) y di-/sopropiletilamina (29,4 mg, 0,229 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió terc-butil azida (45 mg, 0,454 mmol) y la reacción se agitó o durante 24 horas más a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron al vacío y el material bruto se purificó mediante RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN x TFA al 0,1%) para producir el producto en forma de sal de acetato de trifluoro.
[0294] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 68,37 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,79 (s ancho, 1H), 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7.51 (s ancho, 1H), 7,15 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3,44 (dd, J = 13.9/5.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 9H), 0,88 (s, 9H).
[0295] ES/MS 522,2 (M+H+).
Ejemplo 2 procedimiento 2:
[0296]
Figure imgf000073_0001
[0297] 6-(((6-Fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-8-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo: 6-(((6-Fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo)metil)amino)-8-yodo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (30 mg, 0,044 mmol), yoduro de cobre (0,84 mg, 0,004 mg) y 2-metil-3-butin-2-ol (18,6 mg, 0,22 mmol) se disolvieron en Me-THF. Luego se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (3,1 mg, 0,004 mmol) a la mezcla seguido de dietilamina (0,05 ml, 0,44 mmol). La reacción se calentó a 80°C durante una hora, luego se diluyó con EtOAc y salmuera, la capa orgánica se mantuvo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante RP-HPLc (eluyente: agua/MeCN * TFA al 0,1%) para producir el producto en forma de sal de acetato de trifluoro.
Ejemplo 3 procedimiento 3:
[0298]
[0299] (S)-8-cloro-6-(((6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)(metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo: A una suspensión de 6-amino-8-cloro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (1 g, 3,46 mmol) en H2O (35 ml) y H2SO4 (1,8 ml) a 0°C (externo) se añadió gota a gota , NaNO2 acuoso 1,5 M (2,8 ml). La solución resultante se agitó a 0°C durante 1,5 h antes de yoduro de potasio (1,2 g, 7,23 mmol) en H 2 se añadió O (15 ml). La suspensión resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 18 h. La suspensión se neutralizó con NaOH (2 M), se filtró, y se lavó dos veces con H2O. El filtrado resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con NaCl acuoso. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía SiO2 (5-25-100% EtOAc/Hex, 20% de MeOH/EtOAc de lavado) para proporcionar el producto deseado.
[0300] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,19 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 0,96 (s, 9H).
[0301] ES/MS: 400,428 (M+H+).
Figure imgf000074_0001
[0302] A una solución de (S, E)-2-metil-N-(3-(trimetilsilil)prop-2-in-1-iliden)propano-2-sulfinamida (0,5 g, 2,18 mmol) en THF (7,5 ml) se añadió Cu(I) carboxilato de 2-tiofeno (50 mg, 0,26 mmol), 2,6-lutidina (1,3 ml, 11,16 mmol), y azida de ciclopropil (17% en MTBE, 1 ml, 7,82 mmol). La solución resultante se agitó a 40°C (externa) durante 18 h y luego se diluyó con EtOAc. La solución se lavó con H2O y dos veces con solución acuosa de NH4Cl. Las capas acuosas se volvieron a extraer con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en SO 2 (15-50% EtOAc/CH2Cb) para proporcionar el producto deseado.
[0303] 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) ó 8,78 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 1,82 - 1,75 (m, 2H), 1,72 (dt, J = 8,0, 4,9 Hz, 2 H), 1,26 (d, J = 1,2 Hz, 9H).
[0304] ES/MS: 309,100 (M+H+).
Figure imgf000074_0002
[0305] A una solución de 3-bromo-6-fluoro-2-metilpiridina (370 mg, 1,95 mmol) en MeTHF (7,5 ml) a -78°C (externa) una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 1,25 ml) se añadió gota a gota y la reacción se agitó a -78°C durante 1,5 h. A la solución de color amarillo/naranja se le añadió (S, E)-2-metil-N-((1-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilen)propano-2-sulfinamida (200 mg, 0,65 mmol) en MeTHF (2 ml) y la solución resultante se calentó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con NH4Cl al 50% y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía en SiO2 (EtOAc al 25-60% (MeOH al 5%)/CH2Cb) para proporcionar el producto deseado como un solo isómero.
[0306] 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) ó 7,91-7,81 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,81 (dd, J = 8,5, 3,3 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,55 (s, 3 H), 1,74 -1,59 (m, 4 H), 1,24 (d, J = 0,8 Hz, 9H).
[0307] ES/MS: 420,099 (M+H+).
Figure imgf000075_0001
[0308] Una solución de (S)-N-((S)-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,1 g, 0,25 mmol) en THF (3 ml) se enfrió a 0°C. Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,01 g, 0,29 mmol) y se agitó durante 30 min antes de añadir yodometano (0,02 ml, 0,32 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se diluyó con EtOAc. La solución se lavó con 50% NH4Cl y la solución acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía SiO2 (20-50-60% EtOAc (5% MeOH)/CH2Cl2) para proporcionar el producto deseado.
[0309] 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) ó 7,95 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,83 (dd, J = 8,5, 3,3 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,63 (d, J = 62,7 Hz, 4H), 1,17 (s, 9H).
[0310] ES/MS: 433,820 (M+H+).
Figure imgf000075_0002
[0311] A una solución de (S)-N-((S)-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-N,2-dimetilpropano-2-sulfinamida (0,07 g, 0,17 mmol) en MeOH (1 ml) se añadió 4M HCl en dioxano (0,45 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El residuo bruto se diluyó con EtOAc y se lavó con bicarbonato acuoso. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La amina bruta se disolvió en una mezcla 1:1 de CH2Cl2 y tolueno y se concentró hasta sequedad para proporcionar el producto deseado.
[0312] ES/MS: 329,872 (M+H+).
Figure imgf000076_0001
[0313] A una solución de (S)-1-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)-N-metil-1-(1-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanamina (0,05 g, 0,17 mmol) en tolueno (3,5 ml) se añadió 8-cloro-6-yodo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (0,07 g, 0,17 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (0,02 g, 0,07 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (O) (0,03 g, 0,03 mmol). La suspensión se desgasificó con argón durante 5 min y se añadió terc-butóxido de potasio (95%, 0,06 g, 0,5 mmol). La suspensión resultante se calentó a 80°C (externo) durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con bicarbonato acuoso. Las capas acuosas se volvieron a extraer y las capas orgánicas resultantes se concentraron. El aceite bruto se purificó después por HPLC de fase inversa (10-70% de MeCN/H2O con 0,1% TFA). El producto se purificó una segunda vez por HPLC de fase inversa (10-65% de MeCN/H2O con 0,1% TFA) para proporcionar el producto deseado como una sal de TFA.
[0314] 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 8,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,09 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,80 -1,70 (m, 4H), 1,02 (d, J = 3,2 Hz, 9H).
[0315] ES/MS: 601,367 (M+H+).
[0316] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los ejemplos y procedimientos descritos en el presente documento (y se indicaron en la Tabla 1 en el Ejemplo/Procedimiento) usando el (los) material(es) de partida apropiado(s) y química de grupo de protección apropiada, según sea necesario.
Tabla 1
Figure imgf000077_0001
[0317] Datos de RMN de protón para los compuestos seleccionados se muestran a continuación en la Tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000077_0002
Ensayos biológicos
[0318] Los siguientes ejemplos, a partir de los Ejemplos 40 y 41, describen ensayos biológicos para medir determinada actividad de compuestos de prueba contra TNFa, Cot (también conocido como Tp12) y EGFR. Como se resume en la Tabla 3, los compuestos de prueba son inhibidores eficaces de Cot.
Ejemplo 40: Ensayo basado en células de TNFa de monocitos Cot
[0319] Se descongelaron monocitos humanos criopreservados (Stem Cell Technologies), se diluyeron en RPMI con Glutamax (HEPES 10 mM, IX Pen-Strep, p-mercaptoetanol 55 pm, piruvato sódico 1 mM) medio que contenía FBS al 10% hasta 0,125 x 106 células/ml y se recuperó a 37°C durante 2 horas. La suspensión de células se sembró luego en placas a una densidad de 5.000 células/pocillo sobre placas de fondo transparente Greiner de 384 pocillos negros. Las placas se mancharon previamente con compuestos de prueba y se diluyeron en serie en DMSO donde se administraron 200 nL/pocillo utilizando el dispensador de líquido acústico Echo 550 (Labcyte®) para una concentración final de DMSO del 0,5%. Las células en placa se trataron con el compuesto durante 1 h a 37°C. A continuación, las células se estimularon con 50 pg/ml de LPS (Sigma) excluyendo las columnas exteriores de la placa utilizadas para los pocillos de control de células no estimuladas. Las células se incubaron durante 4 h más a 37°C. A continuación, se centrifugaron las células del medio y se tomaron 5 |jl de muestra y se analizaron para determinar el contenido total de TNFa utilizando el sistema de detección de TNFa humano TR-FRET (CisBio). Este sistema utiliza dos anticuerpos marcados (criptato y XL665) que se unen a dos epítopos diferentes de la molécula de TNFa y producen una señal FRET proporcional a la concentración de TNFa en la muestra. Los anticuerpos de detección se mezclaron 50:50 y se dispensaron 5 j l en cada pocillo. Las placas se cubrieron con sellos transparentes y se incubaron a temperatura ambiente durante la noche. Las siguientes placas de la mañana se leyeron usando un lector de etiquetas múltiples Envision 2103 (PerkinElmer) con excitación/emisión/emisión FRET a 340 nm/615 nm/665 nm, respectivamente. Las intensidades de fluorescencia a 615 nm y longitudes de onda de emisión de 665 nm se expresaron como una relación (665 nm/615 nm). El porcentaje de control se calculó como sigue:
% Control — 100 x (Ratio Muestra — Ratio 0% Estimulación)/(Ratio 100% Estimulación — Ratio 0% Estimulación)
donde las células no estimuladas (0% de estimulación) fueron el control negativo y las células estimuladas (100% de estimulación) se usaron como control positivo.
Ejemplo 41: Ensayo bioquím ico Cot de alto rendimiento
[0320] La actividad de la enzima Cot humana se midió utilizando KinEASE (Cisbio), un inmunoensayo de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). En este ensayo, Cot cataliza la fosforilación de un sustrato peptídico marcado con XL665. El anticuerpo específico de fosfotirosina conjugado con europio se une al péptido fosforilado resultante. La formación de péptido fosforilado se cuantifica mediante TR-FRET con europio como donante y XL665 como aceptor en un ensayo de punto final de 2 pasos. El dominio catalítico Cot humano recombinante purificado (30-397 aminoácidos) se adquirió de Carna Biosciences. En resumen, los compuestos de prueba diluidos en serie en DMSO se administraron en placas Proxy blancas de 384 pocillos de bajo volumen utilizando el dispensador de líquido acústico Echo 550 (Labcyte®). La enzima Cot y los sustratos se dispensaron en placas de ensayo usando un Multi-Flo (Bio-Tek Instruments). La mezcla de reacción estándar de 5 pl contenía ATP 400 pm, péptido STK3 1 pm, Cot 5 nM en tampón de reacción (MOPS 10 mM, pH 7,0, NaN3 al 0,02%, BSA 0,5 mg/ml, MgOAc 10 mM, DTT 1 mM, NP-40 al 0,025%, glicerol al 1,5%) y DMSO al 0,1%. Después de 2,5 h de incubación a temperatura ambiente, 5 pl de solución de detención y detección (solución de anticuerpo anti-péptido fosforilado marcado con criptato de europio 1:200 y trazador de estrepavidina-XL665 125 nM en un tampón de detección Hepes 50 mM pH 7,0 que contiene suficiente EDTA) fue añadido. A continuación, la placa se incubó adicionalmente durante 120 minutos a temperatura ambiente y se leyó usando un lector de etiquetas múltiples Envision 2103 (PerkinElmer) con excitación/emisión/emisión FRET a 340 nm/615 nm/665 nm, respectivamente. Las intensidades de fluorescencia a 615 nm y longitudes de onda de emisión de 665 nm se expresaron como una relación (665 nm/615 nm). El porcentaje de inhibición se calculó como sigue:
% Inhibición — 100 x (Ratio Muestra — Ratio 0% Inhibición)/(Ratio 100% Inhibición — Ratio 0% Inhibición)
donde DMSO al 0,1% (inhibición del 0%) fue el control negativo y se utilizó el Ejemplo Comparativo 1100 pm (inhibición del 100%) como control positivo. Ejemplo Comparativo 1 tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000078_0001
[0321] Como se muestra en la Tabla 3, los compuestos de Fórmula I son inhibidores de Cot (cáncer Osaka tiroides).
Tabla 3
Figure imgf000078_0002

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000079_0001
2. Un compuesto de fórmula (B):
Figure imgf000079_0002
3. Un método para preparar un compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000079_0003
que comprende los pasos de:
(i) poner en contacto un compuesto de fórmula (C)
Figure imgf000080_0001
con un compuesto de fórmula (B):
Figure imgf000080_0002
para formar una mezcla; y
(ii) combinar la mezcla con Pd(PPh3)2Cb.
4. El método de la reivindicación 3, en donde el paso (i) se efectúa disolviendo los compuestos de fórmulas (C) y (B) junto con yoduro de cobre (I) en metil-tetrahidrofurano (Me-THF).
5. El método de la reivindicación 3 o 4, en donde el método comprende el siguiente paso (iii) que se efectúa después del paso (ii): (iii) añadir dietilamina.
6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, donde el método comprende el siguiente paso (iv) que se efectúa después del paso (iii), si está presente, o después del paso (ii), si el paso (iii) no está presente.:
(iv) calentar la reacción a 80°C durante una hora y
luego diluir con EtOAc y salmuera.
7. Un compuesto de fórmula (E):
ES18186568T 2015-07-06 2016-06-30 Derivado de 4,6-diamino-quinolina-3-carbonitrilo en forma de modulador de cáncer Osaka tiroides (Cot) para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria Active ES2872076T3 (es)

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