JP2002517447A

JP2002517447A - 双極性障害の治療のためのｎｋ−１受容体アンタゴニストの使用

Info

Publication number: JP2002517447A
Application number: JP2000553076A
Authority: JP
Inventors: ラプニアク，ナデイア・メラニー
Original assignee: メルクシャープエンドドームリミテッド
Priority date: 1998-06-11
Filing date: 1999-06-08
Publication date: 2002-06-18
Also published as: EP1087771A1; CA2334580A1; AU4278599A; WO1999064007A1; GB9812617D0

Abstract

(57)【要約】本発明は、双極性障害を他の抗鬱薬または抗不安薬を用いる併用療法なしに治療または予防するために経口投与するのに適した薬剤の製造のためのＮＫ−１受容体アンタゴニストの使用、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストを使用する治療方法、及び前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、特に２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）
−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾル−３
−イル）メチルモルホリンまたはその医薬的に許容され得る塩の投与による双極
性障害の治療または予防に関する。

【０００２】躁鬱病性障害または双極性情動障害としても公知の双極性障害は、躁と鬱の状
態が交替することを特徴とする。双極性障害の臨床コースの種類により、双極性
Ｉ障害、双極性ＩＩ障害または循環気質性障害と診断され得る。双極性Ｉ障害は
通常最も重いと見做され、重い鬱エピソードと躁エピソードが交替で発現する。
双極性ＩＩ障害は重い鬱エピソードと軽躁エピソードが交替で発現する状態を指
し、循環気質障害は鬱症状と軽躁症状が交替で発現する状態を指す。

【０００３】治療レジメでは、通常三環式抗鬱薬（ＴＣＡ）、モノアミンオキシダーゼ阻害
剤（ＭＡＯＩ）、数種の向精神薬、炭酸リチウム及び電気痙攣療法（ＥＣＴ）が
使用されている（参考のために、Ｒ．Ｊ．Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉ，「Ｇｏｏ
ｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎの治療法の薬理学的基礎(Goodman & Gilman's The Ph
armacological Basis of Therapeutics)」，第９版，１９章，ＭｃＧｒａｗ−Ｈ
ｉｌｌ（１９９６）発行参照）。より最近では、選択的セロトニン再摂取阻害剤
（ＳＳＲＩ）、特異的モノアミン再摂取阻害剤、及び５−ＨＴ_１Ａ受容体アゴニ
スト及びアンタゴニストを含めた新規なクラスの抗鬱薬が開発されている。

【０００４】鬱エピソードを治療するための最も確立されている薬物は三環式抗鬱薬である
。例えば、強い睡眠障害及び不安を訴えている鬱状態の患者はアミトリプチリン
のような鎮静作用を有する三環式抗鬱薬で治療され得る。他の患者に対しては鎮
静作用の少ない化合物、例えばイミプラミンまたはデシプラミンが使用され得る
。三環式抗鬱薬はノルアドレナリン及び５−ヒドロキシトリプタミンの摂取を阻
害すると共に、ムスカリン作動性コリン受容体、α_１−アドレナリン作用性受容
体及びＨ_１−ヒスタミン受容体を含めた各種神経伝達受容体でアンタゴニスト性
をも有する。これらの受容体アンタゴニスト作用のために、三環式抗鬱薬の副作
用プロフィールの多く、特に前立腺肥大または緑内障患者では特に厄介な抗コリ
ン作用性副作用が生ずる。他の副作用には、口渇、頻脈、眼の遠近調節困難、便
秘、尿閉、性機能不全、認知低下、体位性低血圧及び体重増加が含まれる。

【０００５】モノアミンオキシダーゼ阻害剤は通常、三環式抗鬱薬または電気痙攣療法に反
応しなかった患者に対して処方されている。三環式抗鬱薬と同様に、ＭＡＯＩを
使用すると多数の副作用、例えば眩暈、筋肉単収縮、不眠、錯乱、そう状態、頻
脈、体位性低血圧、高血圧、口渇、目のかすみ、インポテンス、末梢浮腫、肝細
胞損傷及び白血球減少が生ずる。

【０００６】新規なクラスの抗鬱薬の中で、選択的セロトニン再摂取阻害剤の処方は、特に
抗コリン作用及び心臓毒性作用のために三環式抗鬱薬の使用が禁忌である患者に
おいて増加している。フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリンやパロキ
セチンのようなＳＳＲＩは通常鎮静作用を持たない。更に、ＳＳＲＩは食欲を刺
激しないので、体重増加が望ましくない患者において適切である。しかしながら
、ＳＳＲＩそれ自体が副作用、例えば悪心、下痢、口渇、食欲低下、消化不良、
嘔吐、頭痛、いらいら、不眠、不安、振戦、眩暈、疲労、性欲低下、咽頭炎、呼
吸困難、皮膚発疹及び性機能不全を有する。

【０００７】躁エピソードは薬物及び心理ケアを用いて治療されている。通常、ハロペリド
ールまたはクロルプロマジンのような薬物が症状をコントロールするために使用
され得る。２つ以上の躁エピソードの後に、炭酸リチウムがしばしば処方されて
いる。ハロペリドールまたはクロルプロマジンのような薬物は通常多数の副作用
、例えば錐体外路症状、急性ジストニーまたは異常運動、静座不能、振戦、頻脈
、傾眠、錯乱、体位性低血圧、目のかすみ、緑内障の急発、口渇、便秘、排尿障
害及び性機能不全を伴う。リチウムの治療指数は低く、安全に臨床使用するため
には血漿濃度を厳密に管理する必要がある。リチウムの副作用には、振戦、悪心
、下痢、渇き及び多尿が含まれる。

【０００８】どんな薬物を使用しても、治療効果が現れるまでに通常２週、３週、更には４
週もかかる。この作用発現の遅れが、双極性障害を患っている患者にとって特に
問題であり得る。

【０００９】ニューロキニン１（ＮＫ−１；サブスタンスＰ）受容体アンタゴニストは、タ
キキニン、特にサブスタンスＰの過剰または不均衡に関連する多数の生理学的異
常を治療するために開発されている。サブスタンスＰが関与する症状の例として
、不安症、鬱病及び精神病のような中枢神経系の異常（例えば、国際特許出願公
開第９５／１６６７９号パンフレット、同第９５／１８１２４号パンフレット及
び同第９５／２３７９８号パンフレット）が挙げられる。

【００１０】より最近では、１９９６年８月１５日に公開された国際特許出願公開第９６／
２４３５３号パンフレットでは、タキキニンアンタゴニストとセロトニンアゴニ
ストまたは選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）との組合せを用いること
により精神障害がより効果的に安全に治療されると示唆されている。しかしなが
ら、前記治療法にセロトニンアゴニストまたはＳＳＲＩによる副作用がないとは
いえない。

【００１１】既存の治療の欠点にてらして、双極性障害に対する安全で有効な新しい治療法
が要望されている。

【００１２】本発明は、双極性障害の治療用１日１回経口投与薬剤における２−（Ｒ）−（
１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキ
シエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，４−ト
リアゾル−３−イル）メチルモルホリンまたはその医薬的に許容され得る塩の使
用を提供する。このクラスの化合物は、有利には慣用されている気分変調薬(moo
d-altering agent)に比して作用の迅速な発現及び少ない副作用プロフィールを
示す。

【００１３】本発明で使用されるＮＫ−１受容体アンタゴニストの非常に優れた薬理作用に
より、双極性障害を三環式抗鬱薬またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤を用いる
併発療法の必要なく、特にセロトニンアゴニストまたはＳＳＲＩを併用する必要
なく治療することができる。

【００１４】更に、本発明で使用されるＮＫ−１受容体アンタゴニストの非常に優れた薬理
作用により、作用は迅速に発現する。

【００１５】従って、本発明は、双極性障害を他の抗鬱薬または抗不安薬を用いる併用療法
なしに治療または予防するために経口投与するのに適した薬剤の製造のための２
−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−
２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１
，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルモルホリンまたはその医薬的に許容さ
れ得る塩の使用を提供する。

【００１６】また、本発明は、双極性障害を他の抗鬱薬または抗不安薬を用いる併用療法な
しに治療または予防する方法を提供し、その方法は前記治療を要する患者に対し
て有効量の２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）
フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル
）−４−（１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルモルホリンまたはその医
薬的に許容され得る塩を経口投与することを含む。

【００１７】本発明の更なる態様で、双極性障害の治療用経口医薬組成物が提供され、その
組成物は２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）
−４−（１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルモルホリンまたはその医薬
的に許容され得る塩を医薬的に許容され得る担体または賦形剤と共に含む。

【００１８】多くの双極性障害患者がリチウムでは十分に治療されていない。また患者によ
っては、リチウムの副作用により逆に悪化する場合がある。

【００１９】従って、本発明は、リチウムに反応しないかまたはリチウムが禁忌な患者にお
いて双極性障害を他の抗鬱薬または抗不安薬を用いる併用療法なしに治療または
予防するための経口投与に適した薬剤の製造のための２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）
−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ
）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾル−
３−イル）メチルモルホリンまたはその医薬的に許容され得る塩の使用を提供す
る。

【００２０】また、本発明は、リチウムに反応しないかまたはリチウムが禁忌な患者におい
て双極性障害を他の抗鬱薬または抗不安薬を用いる併用療法なしに治療または予
防する方法を提供し、その方法は前記治療を要する患者に対して有効量の２−（
Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−
ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２
，４−トリアゾル−３−イル）メチルモルホリンまたはその医薬的に許容され得
る塩を経口投与することを含む。

【００２１】更に、多くの双極性障害患者がヘテロ環式抗鬱薬（ＴＣＡ、テトラ環式化合物
等）、ＳＳＲＩ、混合セロトリン及びノルエピネフリン再摂取阻害剤、ドパミン
再摂取阻害剤またはＭＡＯＩでは十分に治療されていない。また、患者によって
は、抗鬱薬の副作用により逆に悪化する場合がある。

【００２２】従って、本発明は、ヘテロ環式抗鬱薬（ＴＣＡ、テトラ環式化合物等）、ＳＳ
ＲＩ、混合セロトリン及びノルエピネフリン再摂取阻害剤、ドパミン再摂取阻害
剤またはＭＡＯＩに反応しないかまたはヘテロ環式抗鬱薬（ＴＣＡ、テトラ環式
化合物等）、ＳＳＲＩ、混合セロトリン及びノルエピネフリン再摂取阻害剤、ド
パミン再摂取阻害剤またはＭＡＯＩが禁忌な患者において双極性障害を他の抗鬱
薬または抗不安薬を用いる併用療法なしに治療または予防するために経口投与す
るのに適した薬剤の製造のための２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（
トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（
４−フルオロフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルモ
ルホリンまたはその医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。

【００２３】また、本発明は、ヘテロ環式抗鬱薬（ＴＣＡ、テトラ環式化合物等）、ＳＳＲ
Ｉ、混合セロトリン及びノルエピネフリン再摂取阻害剤、ドパミン再摂取阻害剤
またはＭＡＯＩに反応しないかまたはヘテロ環式抗鬱薬（ＴＣＡ、テトラ環式化
合物等）、ＳＳＲＩ、混合セロトリン及びノルエピネフリン再摂取阻害剤、ドパ
ミン再摂取阻害剤またはＭＡＯＩが禁忌な患者において双極性障害を他の抗鬱薬
または抗不安薬を用いる併用療法なしに治療または予防する方法を提供し、その
方法は前記治療を要する患者に対して有効量の２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３
，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３
−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾル−３−イ
ル）メチルモルホリンまたはその医薬的に許容され得る塩を経口投与することを
含む。

【００２４】本明細書中、重度鬱病性障害に関して用語「反応しない」は、妥当な臨床応答
（例えば、１つ以上の慣用の抗鬱薬で治療後ハミルトン鬱病スケール(Hamilton
Depression Scale)（ＨＡＭ−Ｄ）が患者の基準スコアから５０％減少する）を
示さなかった患者を指す。

【００２５】本明細書中、用語「双極性障害」には、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環
気質性障害及び他の方法で特定されない双極性障害が含まれる。双極性Ｉ障害は
重い鬱エピソードと躁エピソードが交替で発現する状態を指す。双極性ＩＩ障害
は重い鬱エピソードと軽躁エピソードが交替で発現する状態を指し、循環気質性
障害は鬱症状と軽躁症状が交替で発現する状態を指す。

【００２６】「重度鬱病エピソード」は、場合により他の鬱症状を伴って鬱モードまたは興
味の喪失感が少なくとも２週間続く状態と定義される。前記症状は、前記した少
なくとも連続２週間の間１日のうち殆ど（すなわち、患者の覚醒時間の少なくと
も２／３）、ほぼ毎日（すなわち、１４日間のうち少なくとも１０日間）持続し
ていなければならない。「鬱モード」はしばしば、患者が悲しんだり、希望、助
けまたは価値がないと感じたりすることと記載されている。患者は、例えば顔の
表情、姿勢、声及び涙を流していることから観察者には悲しんでいるように見え
る。子供や青年期では、鬱モードは短気なことがある。「興味の喪失感」はしば
しば、患者が趣味に対する興味を失ったと感じるかまたは以前は楽しいと思って
いた活動に喜びを感じないと記載されている。

【００２７】重度鬱病エピソードは、ダイエットしていないのに有意な体重減少または体重
増加（例えば、体重が１ヶ月で５％以上変化する）、食欲の増進または低下、不
眠または過眠、精神運動の興奮または退化、疲労またはエネルギー低下、無用感
または過度もしくは不適当な罪悪感、思考または集中力の低下、優柔不断、死を
繰り返し考える、特定の計画を持ちまたは持たずに自殺を繰り返し想像する、ま
たは自殺を試みるような他の鬱症状を伴うことがある。

【００２８】「躁エピソード」は異常に且つ持続的に陽気、誇大妄想または短気なモードが
見られる不連続期間により定義される。この異常モードの期間は少なくとも１週
間（または、入院が必要なならば１週間未満）続かなければならない。前記モー
ド障害は、過剰な自尊心または誇大妄想、睡眠に対する少ない要求、発話の重圧
、思考の逃避、注意散漫、ゴールを目指した活動または精神運動の高揚への高い
関与、及び痛みを伴う可能性がある快楽活動への過度の関与を含めた症状の中の
少なくとも３つの追加の症状を伴っていなければならない。モードが（陽気また
は誇大妄想よりもむしろ）短気の場合には、上記した症状のうち少なくとも４つ
が存在していなければならない。障害は社会的及び職業的機能を著しく損なわせ
たり患者の入院が必要となるほどかなり重くなければならず、または精神病性特
徴の存在により特徴づけられる。

【００２９】「軽躁エピソード」は躁エピソードより軽い。軽躁エピソードの症状は通常躁
エピソードと同じであるが、妄想及び幻覚は存在せず、エピソードは社会的及び
職業的機能を著しく損なわせたり患者の入院が必要となるほど重くない。

【００３０】本明細書中、用語「治療」は、上記した状態の治療及び予防もしくは防止的治
療を指す。

【００３１】本発明で使用されるＮＫ−１受容体アンタゴニストは国際特許出願公開第９５
／１８１２４号パンフレットに記載されている。前記化合物の製造はこの文献に
詳しく記載されている。

【００３２】本発明で使用されるＮＫ−１受容体アンタゴニストの適当な医薬的に許容され
得る塩には、例えば化合物の溶液を医薬的に許容され得る非毒性酸（例えば、塩
酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸
または硫酸）の溶液と混合して形成され得る酸付加塩が含まれる。アミン基の塩
は、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルアルキル基
を有する４級アンモニウム塩からなり得る。

【００３３】好ましくは、本発明に従って使用されるＮＫ−１受容体アンタゴニストを含む
組成物は単位剤型、例えば錠剤、ピル剤、カプセル剤、カシェ等の形態である。
また、本発明に従って使用されるＮＫ−１受容体アンタゴニストは、規定容量の
溶液または懸濁液(volume defined solutions or suspensions)としての即席組
成物用顆粒剤または散剤として存在し得る。或いは、本発明に従って使用される
ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、直ぐに調製される規定容量の溶液または懸濁
液の形態で存在し得る。好ましい形態は錠剤及びカプセル剤である。

【００３４】錠剤のような固体組成物を製造するためには、主活性成分を医薬用担体、例え
ば一般的な錠剤化成分（例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソ
ルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カル
シウムまたはガム）及び他の医薬用賦形剤（例えば、水）と混合して、本発明の
化合物またはその非毒性の医薬的に許容され得る塩の均質混合物を含む固体予調
製組成物を形成する。この予調製組成物が均質であると言うとき、これは活性成
分が組成物中に均一に分散しており、組成物が均等に有効な単位剤型、例えば錠
剤、ピル剤及びカプセル剤に容易に細分割され得ることを意味する。次いで、前
記した固体予調製組成物を上記した種類の、０．１〜約５００ｍｇの本発明の活
性成分を含有する単位剤型に細分割する。新規組成物の錠剤またはピル剤を被覆
するかまたは他の方法でコンパウンドして、作用時間の長いという利点を有する
剤型とすることができる。例えば、錠剤またはピル剤は内側投与成分及び外側投
与成分からなり、後者は該内側投与成分上のエンベロープの形態である。２つの
成分を、胃内での分解を妨げるように作用し、内側成分が十二指腸まで無傷で通
過するかまたは放出を遅らすことができる腸溶層で分離してもよい。各種材料が
前記腸溶層またはコーティングのために使用することができ、その材料には多数
の高分子量酸、及び高分子量酸とセラック、セチルアルコール及びセルロースア
セテートのような材料との混合物が含まれる。

【００３５】本発明の新規組成物が経口投与のために配合され得る液体形態には、水溶液、
適当に調味したシロップ、水性もしくは油性懸濁液、及び食用油（例えば、綿実
油、ゴマ油、ココナッ油、落花生油または大豆油）、エリキシルや類似の医薬用
ビヒクルを含む調味したエマルジョンが含まれる。水性懸濁液用の適当な分散剤
または懸濁剤には、合成または天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アラビアガ
ム、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンが含まれる。

【００３６】本発明の組成物は、一般的な方法（例えば、吸収ウェハー）を用いて頬腔を介
しても投与され得る。

【００３７】経口投与用の錠剤、ピル剤、カプセル剤またはカシェ剤の形態の組成物が特に
好ましい。

【００３８】ＮＫ−１受容体アンタゴニストの最低用量レベルは約１ｍｇ／日、好ましくは
約５ｍｇ／日、特に約１０ｍｇ／日である。ＮＫ−１受容体アンタゴニストの最
高用量レベルは約１５００ｍｇ／日、好ましくは約１０００ｍｇ／日、特に約５
００ｍｇ／日である。前記化合物は１日に１回投与される。

【００３９】双極性障害の治療または予防に使用するのに必要なＮＫ−１受容体アンタゴニ
ストの量は選択した特定化合物または組成物のみならず、投与経路、治療する状
態の種類及び患者の年令や状態により変わり、最終的には患者の主治医または薬
剤師により決定されると考えられる。

【００４０】本発明で使用するＮＫ−１受容体アンタゴニストの活性は以下のアッセイによ
り調べられ得る。

【００４１】アッセイ１：ＮＫ−１受容体結合ＮＫ−１受容体結合アッセイは、Ｃａｓｃｉｅｒｉら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，４２：４５８（１９９２）に記載されているアッセイ
条件を改変してヒトＮＫ−１受容体を発現するインタクトなチャイニーズハムス
ター卵巣（ＣＨＯ）細胞において実施する。典型的には、受容体を３×１０^５受
容体／細胞のレベルで発現させる。細胞を単層培養で増殖し、酵素を含まない解
離溶液（ＳｐｅｃｉａｌｉｔｙＭｅｄｉａＩｎｃ．）を用いてプレートから
分離し、洗浄してからアッセイに使用する。^１２５Ｉ−Ｔｙｒ^８−サブスタンス
Ｐ（０．１ｎＭ，２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌ
ｅａｒ）を（５μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した）試験化合
物の存在または非存在下で５×１０^４個のＣＨＯ細胞とインキュベートする。リ
ガンド結合は、５ｍＭＭｎＣｌ_２、１５０ｍＭＮａＣｌ、０．０２％ウシ
血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ）、５０μｇ／ｍｌキモスタチン（Ｐｅｎｉｎｓ
ｕｌａ）、０．１ｎＭフェニルメチルスルホニルフロリド、２μｇ／ｍｌペ
プスタチン、２μｇ／ｍｌロイペプチン及び２．８μｇ／ｍｌフロイルサッ
カリンを含有する５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）０．２５ｍｌ中で実
施する。インキュベーションを室温で平衡に達するまで実施し（＞４０分間）、
受容体−リガンド複合体をＴｏｍｔｅｋ−９６ウェル採取器を用いて０．１％ポ
リエチレンイミン中に予め浸漬したＧＦ／Ｃフィルターで濾過して採取する。非
特異的結合を過剰のサブスタンスＰ（１μＭ）を用いて測定し、全結合の＜１０
％を示す。

【００４２】アッセイ２：アレチネズミの肢タッピング本発明で使用するためのＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、Ｒｕ
ｐｎｉａｋ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２６
５：１７６（１９９４）の方法に従ってアレチネズミにおいて不安発生薬(anxio
genic agent)（例えば、ペンタガスリン）またはＮＫ−１受容体アゴニスト（例
えば、ＧＲ７３６３２）の中心注入により誘発されるか、または肢ショックまた
は個室のような嫌悪刺激により引き起こされる肢タッピングを抑制する能力によ
り同定され得る。

【００４３】イソフルラン／酸素混合物を吸入することにより雄または雌のモンゴル系アレ
チネズミの子供（３５〜７０ｇ）を麻酔して、５ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．の注射容量
で試験化合物またはビヒクルを投与するために頸静脈を露出する。或いは、試験
化合物を経口、皮下または腹腔内投与してもよい。その後、頭皮の中央で皮膚切
開して頭蓋を露出させる。不安発生薬（例えば、ペンタガスリン）または選択的
ＮＫ−１受容体アゴニスト（例えば、ＧＲ７３６３２（ｄＡｌａ［Ｌ−Ｐｒｏ ^９，Ｍｅ−Ｌｅｕ^１０］−サブスタンスＰ−（７−１１））を、カフ付２７ゲー
ジ針をブレグマの下４．５ｍｍの深さに垂直に挿入することにより脳室に直接注
入する（例えば、試験物質に応じて５μｌｉ．ｃ．ｖ．中３ｐｍｏｌ）。頭皮
切開部分を閉じ、動物を透明なｐｅｒｓｐｅｘ観察ボックス（２５ｃｍ×２０ｃ
ｍ×２０ｃｍ）において麻酔から回復させる。その後、後肢タッピングの時間及
び／または強度を約５分間連続的に記録する。或いは、肢ショックまたは個室の
ような嫌悪刺激により引き起こした肢タッピングを抑制する試験化合物の能力が
同様の定量方法を用いて調べられ得る。

【００４４】アッセイ３：フェレット嘔吐各小屋に入れた雄フェレット（１．０〜２．５ｋｇ）に試験化合物をガバージ
ュを介して経口投与する。１０分後、動物に約１００ｇの缶入りキャットフード
を与える。経口投与から６０分後に、シスプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ）を短くハ
ロタン麻酔しながら挿入した頸静脈カテーテルを介してｉ．ｖ．投与する。次い
で、カテーテルを除去し、頸静脈を結紮し、皮膚切開部を閉じる。フェレットを
直ちに麻酔から回復させ、１０〜２０分以内に動き始める。動物を麻酔からの回
復期間及びシスプラチン注射から４時間の間連続観察し、その後動物を人為的に
屠殺する。シスプラチン投与から４時間の間に生じた悪心及び嘔吐の回数を専門
家が記録する。

【００４５】アッセイ４：隔離誘発発声雄及び雌モルモットの子供は、実験中その母親や同腹子を一緒に家族単位で小
屋に入れる。子供が２週令になったときに離乳後実験を開始する。実験に入る前
に、子供を母親から隔離した後に激しい発声応答が繰り返し生ずるような子供を
スクリーニングする。子供をホームケージから物理的に離したルーム中の観察ケ
ージ（５５ｃｍ×３９ｃｍ×１９ｃｍ）に個々に１５分間入れ、この基準期間中
の発声時間を記録する。５分以上発声した動物のみを薬物攻撃試験のために使用
する（入手した子供の約５０％がこの基準に達しないことがある）。試験日に、
各子供に試験化合物またはビヒクルを経口投与またはｓ．ｃ．もしくはｉ．ｐ．
注射し、その後直ちに母親及び同胞のいるホームケージに戻して３０〜６０分間
（または、試験化合物の経口薬理動態性に依存して、経口投与後最長４時間）置
き、その後上記したように１５分間社会的に隔離する。各動物について薬物処置
日の発声時間を処置前の基準値のパーセンテージとして表示する。同じ被験者を
最長６週間１週間に１回再び試験する。６〜８匹の動物に各試験化合物をそれぞ
れの試験用量投与する。

【００４６】本明細書中、用語「ＣＮＳ浸透性」は、上記したようにアレチネズミにおける
ＮＫ−１受容体アンタゴニスト誘発肢タッピングを抑制し得るＮＫ−１受容体ア
ンタゴニストを指す。

【００４７】本質的に、アレチネズミにおいてＮＫ−１受容体アゴニストＧＲ７３６３２（
ｄＡｌａ［Ｌ−Ｐｒｏ^９，Ｍｅ−Ｌｅｕ^１０］−サブスタンスＰ−（７−１１
））を麻酔下で中心脳室に直接注入することにより誘発させた後肢タッピングは
、ＧＲ７３６３２攻撃の直前にＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体アンタゴニストを静
脈内投与したときに抑制される。この場合、麻酔から回復後５分間にわたる後肢
タッピングはＩＤ_５０≦３ｍｇ／ｋｇ、好ましくはＩＤ_５０≦１ｍｇ／ｋｇで抑
制される。

【００４８】別の方法で、ＧＲ７３６３２攻撃の１時間前にＮＫ−１アンタゴニストを経口
投与したところ、麻酔から回復後５分間にわたる肢タッピングはＩＤ_５０≦３０
ｍｇ／ｋｇ、好ましくはＩＤ_５０≦１０ｍｇ／ｋｇで抑制される。

【００４９】本発明で使用されるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、上記した
モルモット子供による隔離誘発発声の減少においても有効である。

【００５０】本質的に、モルモット子供における発声応答は母親及び同胞子から隔離するこ
とにより誘発させているが、この応答は隔離３０分前にＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受
容体アンタゴニストを皮下投与したときには低下する。この場合、隔離の最初１
５分間の発声はＩＤ_５０≦２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくはＩＤ_５０≦１０ｍｇ／ｋ
ｇ、特にＩＤ_５０≦５ｍｇ／ｋｇで低下する。

【００５１】別の方法で、隔離４時間前にＮＫ−１受容体アンタゴニストを経口投与したと
ころ、隔離の最初１５分間の発声はＩＤ_５０≦２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくはＩＤ _５０ ≦１０ｍｇ／ｋｇ、特にＩＤ_５０≦５ｍｇ／ｋｇで減少する。

【００５２】本発明に従って使用されるＮＫ_１アンタゴニストに対する適当な選択手順は次
の通りである：（ｉ）ラジオリガンド結合研究においてヒトＮＫ_１受容体に対する親和性を測定
する（アッセイ１）：ＩＣ_５０≦１０ｎＭ、好ましくはＩＣ_５０≦２ｎＭ、特に
ＩＣ_５０≦１ｎＭを有する化合物を選択する。（ｉｉ）アレチネズミにおいてＮＫ_１アゴニストの中枢注入により誘発される肢
タッピングを抑制する能力により化合物のＣＮＳ浸透性能力を測定する（アッセ
イ２）：中枢ＮＫ_１アゴニスト攻撃の直前に投与したときにＩＤ_５０≦３ｍｇ／
ｋｇｉ．ｖ．、好ましくはＩＤ_５０≦１ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．で肢タッピングを抑
制する化合物を選択する。または、攻撃１時間前に投与したときにＩＤ_５０≦３
０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．、好ましくはＩＤ_５０≦１０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．で肢タッ
ピングを抑制する化合物を選択する。（ｉｉｉ）中枢ＮＫ_１アゴニスト攻撃の２４時間前に静脈投与後のアレチネズミ
において肢タッピングアッセイにおいて化合物の中心作用期間を調べる：上記ス
テップ（ｉｉ）で測定したＩＤ_５０と比較して効力が≦２５倍少ない化合物を選
択する。ただし、２４時間の予備処置後ではＩＤ_５０≦１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．
、好ましくは≦５ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．である。（ｉｖ）経口投与後の薬物動態学的分析や、アレチネズミ肢タッピングアッセイ
における活性により及び／またはフェレットにおけるシスプラチン誘発嘔吐の抑
制能力により化合物の経口バイオアベイラビリティーを調べる（アッセイ３）：
ＩＤ_９０≦３ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．、好ましくはＩＤ_９０≦１ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．
を有する化合物を選択する。

【００５３】本発明で使用する特に好ましい化合物は、ステップ（ｉ）〜（ｉｖ）の後に（
ｖ）を用いて同定される：（ｖ）従来の抗精神病薬に感受性のアッセイにおいて化合物の活性を調べる（モ
ルモットの子供における有害ストレス発声の抑制（アッセイ４））：ＩＤ_５０≦
２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくはＩＤ_５０≦１０ｍｇ／ｋｇを有する化合物を選択す
る。

【００５４】本発明で使用する更に好ましい化合物は、ステップ（ｉ）のＮＫ−１受容体結
合基準を満たし、更にヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の存在下でインキュベート
したとき親和性が≦５倍となり、非特異的タンパク質結合を示す化合物から選択
され得る。

【００５５】本発明において使用されるＮＫ−１受容体アンタゴニストは２−（Ｒ）−（１
−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ
エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，４−トリ
アゾル−３−イル）メチルモルホリンであり、その製造は国際特許出願公開第９
５／１８１２４号パンフレット及び米国特許第５，６１２，３３７号明細書に記
載されている。上記アッセイで、この化合物は、下記活性：ヒトＮＫ−受容体結合：ＩＣ_５０＝０．１２ｎＭ、アレチネズミ肢タッピング（５分）：ＩＤ_５０＝０．３８ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．、
アレチネズミ肢タッピング（２４時間）：ＩＤ_５０＝２．２ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．
、フェレット嘔吐：ＩＤ_９０＝１ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．、モルモット発声（４時間予備処置）：ＩＤ_５０＝０．９１ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．を有する。

【００５６】下記実施例において本発明の医薬組成物を例示する。

【００５７】実施例１：５０〜３００ｍｇのＮＫ−１アンタゴニストを含有する錠剤

【００５８】

【表１】活性成分、セルロース、ラクトース及びコーンスターチの一部を混合し、１０
％コーンスターチペーストを用いて造粒する。生じた顆粒を篩分けし、乾燥し、
コーンスターチの残部及びステアリン酸マグネシウムと混合する。次いで、生じ
た顆粒を圧縮して、１錠あたり５０ｍｇ、１００ｍｇ及び３００ｍｇのＮＫ−１
受容体アンタゴニストを含有する錠剤とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C086 AA01 BC73 GA07 GA09 GA12 GA16 MA01 MA02 MA04 MA05 MA52 NA06 NA14 ZA05 ZA12 ZC75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】双極性障害を他の抗鬱薬または抗不安薬を用いる併用療法な
しに治療または予防するために経口投与するのに適した薬剤の製造のための２−
（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２
−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，
２，４−トリアゾル−３−イル）メチルモルホリンまたはその医薬的に許容され
得る塩の使用。
【請求項２】リチウムに反応しないかまたはリチウムが禁忌な患者におい
て双極性障害を他の抗鬱薬または抗不安薬を用いる併用療法なしに治療または予
防するために経口投与するのに適した薬剤の製造のための２−（Ｒ）−（１−（
Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエト
キシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾ
ル−３−イル）メチルモルホリンまたはその医薬的に許容され得る塩の使用。
【請求項３】ヘテロ環式抗鬱薬、ＳＳＲＩ、混合セロトニン及びノルエピ
ネフリン再摂取阻害剤、ドパミン再摂取阻害剤またはＭＡＯＩに反応しないかま
たはヘテロ環式抗鬱薬、ＳＳＲＩ、混合セロトニン及びノルエピネフリン再摂取
阻害剤、ドパミン再摂取阻害剤またはＭＡＯＩが禁忌な患者において双極性障害
を他の抗鬱薬または抗不安薬を用いる併用療法なしに治療または予防するために
経口投与するのに適した薬剤の製造のための２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，
５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾル−３−イル
）メチルモルホリンまたはその医薬的に許容され得る塩の使用。
【請求項４】本質的に２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−
フルオロフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルモルホ
リンまたはその医薬的に許容され得る塩を医薬的に許容され得る担体または賦形
剤と共に含む双極性障害の治療用経口医薬組成物。
【請求項５】双極性障害を他の抗鬱薬または抗不安薬を用いる併用療法な
しに治療または予防する方法であって、前記治療を要する患者に対して２−（Ｒ
）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒ
ドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，
４−トリアゾル−３−イル）メチルモルホリンまたはその医薬的に許容され得る
塩を経口投与することを含む前記方法。
【請求項６】リチウムに反応しないかまたはリチウムが禁忌な患者におい
て双極性障害を他の抗鬱薬または抗不安薬を用いる併用療法なしに治療または予
防する方法であって、前記治療を要する患者に対して有効量の２−（Ｒ）−（１
−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ
エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，４−トリ
アゾル−３−イル）メチルモルホリンまたはその医薬的に許容され得る塩を経口
投与することを含む前記方法。
【請求項７】ヘテロ環式抗鬱薬、ＳＳＲＩ、混合セロトニン及びノルエピ
ネフリン再摂取阻害剤、ドパミン再摂取阻害剤またはＭＡＯＩに反応しないかま
たはヘテロ環式抗鬱薬、ＳＳＲＩ、混合セロトニン及びノルエピネフリン再摂取
阻害剤、ドパミン再摂取阻害剤またはＭＡＯＩが禁忌な患者において双極性障害
を他の抗鬱薬または抗不安薬を用いる併用療法なしに治療または予防する方法で
あって、前記治療を要する患者に対して２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−
ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ
）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾル−３−イル）メ
チルモルホリンまたはその医薬的に許容され得る塩を経口投与することを含む前
記方法。
【請求項８】双極性障害が双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環気質性障
害、または他の方法で特定されていない双極性障害である請求の範囲第１項〜第
３項のいずれか１項に記載の使用、請求の範囲第４項に記載の組成物、または請
求の範囲第５項〜第７項のいずれか１項に記載の方法。