MXPA00010442A - Antagonistas del receptor nk-1 y eletriptan para el tratamiento de la migraña - Google Patents
Antagonistas del receptor nk-1 y eletriptan para el tratamiento de la migrañaInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir la migraña en un mamífero, incluyendo el ser humano, por medio de administrar al mamífero eletriptán o una sal de eletriptán farmacéuticamente aceptable y un antagonista del receptor NK-1 (por ejemplo un antagonista del receptor de la sustancia P);se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un excipiente farmacéuticamente aceptable, eletriptán o una sal de eletriptáin farmacéuticamente aceptable y un antagonista del receptor NK- 1.
Description
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR NK-1 Y ELETRIPTAN PARA EL TRATAMIENTO DE LA MIGRAÑA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un método para tratar la migraña en un mamífero, incluyendo el ser humano, por medio de administrar al mamífero eletriptán y un antagonista del receptor NK-1 que penetra en el sistema nervioso central (SNC) (por ejemplo un antagonista del receptor de la sustancia P). Se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un excipiente farmacéuticamente aceptable, eletriptán y un antagonista del receptor NK-1 que penetra en el SNC.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de la migraña que comprende: (a) eletriptán, 3-(1-metil[pirrolidin-2(R)-il]-metil)-5-(2-fenílsulfoniletil)-1 H-indol, o una sal de eletriptán farmacéuticamente aceptable; (b) un antagonista del receptor NK-1 que penetra en el SNC o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (c) un excipiente farmacéuticamente aceptable, donde los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la combinación de los dos agentes sea efectiva para tratar la migraña.
El eletriptán es un agonista de los receptores 5HTIB/ID y se ha demostrado que es muy efectivo para el tratamiento de la migraña. El eletriptán ha sido descrito también para el tratamiento de la hipertensión, emesis, depresión, ansiedad, trastornos alimentarios, obesidad, abuso de las drogas, cefalea en racimos, jaqueca paroxística con dolor crónico y cefalea asociada con un trastorno vascular. Esta invención se refiere también a un método para tratar la migraña en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva antimigraña de una composición farmacéutica que comprende (a) eletriptán o una sal de eletriptán farmacéuticamente aceptable; (b) un antagonista del receptor NK-1 que penetra en el SNC o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (c) un excipiente farmacéuticamente aceptable, donde los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la combinación de los dos agentes sea efectiva para tratar la migraña. Esta invención se refiere también a un método para tratar la migraña en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero: (a) eletriptán o una sal de eletriptán farmacéuticamente aceptable; y (b) un antagonista del receptor NK-1 que penetra en el SNC o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde las cantidades de los dos agentes activos "a" y "b" que se administran, se seleccionan de tal forma que hacen que la combinación de los dos agentes activos dichos, sea efectiva en el tratamiento de la migraña.
Ejemplos de los antagonistas del receptor NK-1 que se pueden usar en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención son los compuestos de la fórmula:
y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde X1 es hidrógeno, alcoxi (C C-io) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o alquilo (Cr C-io) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; X2 y X3 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, halo, nitro alquilo (C-1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (Ci.C-io) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, ciano, amino, alquil (C-i-Cßí-amino, di-alquil (d-C6)-amino, -C(=O)-NH-alquilo (C C6), alqu¡l(CrC6)-C(=O)-NH-alquilo (C?-Cß), hidroxi-alquilo (C1-C4), alcoxi (C C4)-alquilo (CrC-j), -NHC(=0)H y -NHC(=O)-alquilo (C-i-Cß); y Q es un grupo de la fórmula:
VI Vil
VIII
donde R1 es un radical seleccionado entre furilo, tienilo, piridilo, ¡ndolilo, bifenilo y fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C-1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, carboxi, benciloxícarbonilo y alcoxi (C C3)-carbonilo; R13 se selecciona entre alquilo (C3-C4) ramificado, alquenilo (C5- C6) ramificado, cicloalquilo (C5-C7), y los radicales indicados en la definición de R1; R2 es hidrógeno o alquilo (C Cß); R3 es fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, bencidrilo, tienilo o furilo, y R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, alquilo (C-1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; Y es (CH2)? donde I es un número entero de uno a tres, o Y es un grupo de la fórmula:
Z es oxígeno, azufre, amino, alquil (C?-C3)-amino o (CH2)n donde n es cero, uno o dos; o es dos o tres; p es cero o uno;
R4 es furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, carboxi, alcoxi (C-?-C3)-carbon¡lo y benciloxicarbonilo; R5 es tienilo, bifenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; X es (CH2)q donde q es un número entero de 1 a 6, y donde uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono en dicho (CH2)q puede estar opcionalmente reemplazado por un doble enlace carbono-carbono, y donde uno cualquiera de los átomos de dicho (CH2)q puede estar opcionalmente sustituido con R6, y donde uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar opcionalmente sustituido con R9; m es un número entero de 0 a 8, y uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2)m puede estar opcionalmente reemplazado por un doble enlace carbono-carbono o por un triple enlace carbono-carbono, y uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)m puede estar opcionalmente sustituido con R11; R6 es un radical seleccionado entre hidrógeno, alquilo (C Cß) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C7) donde uno de los átomos de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por nitrógeno, oxígeno o azufre, arilo seleccionado entre bifenilo, fenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenil-alquilo (C2-C6), bencidrilo y bencilo, donde cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de dicho bencilo, fenil-alquilo (C2-C6) y bencidrilo, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, nitro, alquilo (C-?-C-?o)opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (Cr C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, amino, hidroxialquilo (C-i-Cß), alcoxi (Ci-CßJ-alquilo (C-i-Cß), alquil (CrCßJ-amino, alquil (C1-Cß)-0-C(=0 . alquil (C C6)-O-C-(=0)-alquilo (C?-C6). alquil (CrC6)-C(=0)-0-, alquil (C C6)-C(=0)-alquil (CrCeJ-O-, alquil (CrC6)-C(=0)-, alquil (C-?-C6)-C(=O)-alquil (C C6)-, dialquil (d-CeJ-amino, -C(=O)-NH-alquilo (C C6), alquil (C C6)-C(=0)-NH-alquilo (C C6), -NHC(=0)H y -NHC(=0)-alquilo (C C6); y donde uno de los restos fenilo de dicho bencidrilo puede estar opcionalmente reemplazado por naftilo, tienilo, furilo o piridilo R7 es hidrógeno, fenilo o alquilo (C-?-C6); o R6 y R7, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono donde uno de dichos átomos de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por oxígeno, nitrógeno o azufre; R8 y R9 se seleccionan, independientemente cada uno, entre hidrógeno, hidroxi, halo, amino, oxo (=0), nitrilo, hidroxi-alquilo (C-i-Cß), alcoxi (C?-C6)-alquilo (C?-C6), alquil (C C6)-am¡no, di-alquil (C?~C6)-amino, alcoxi (C?-C6), alquil (C C6)-0-C(=O)-, alquil (C C6)-0-C(=O)-alquil (CrC6)-. alquil (C C6)-C(=0)-0-, alquil (C C6)-C(=0)-alquil (C C6)-0-, alquil (C1-C6)-C(=0)-I alquil (C?-C6)-C(=0)-alquil (Ci-Cß)-, y los radicales indicados en la definición de R6; R10 es NHCR12, NHCH2R12, NHS02R12 o uno de los radicales indicados en cualquiera de las definiciones de R6, R8 y R9; R11 es oximino (=NOH) o uno de los radicales indicados en cualquiera de las definiciones de R6, R8 y R9; y R12 es alquilo (C-i-Cß), hidrógeno, fenil-alquilo (C-pCß) o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo (C-?-C6); y con las condiciones siguientes: (a) cuando m es 0, R11 está ausente, (b) ni R8, ni R9, ni R10 ni R1 pueden formar, junto con el carbono al que están unidos, un anillo con R7, (c) cuando Q es un grupo de lo fórmula VIII, R8 y R9 no pueden estar unidos al mismo átomo de carbono, y (d) cuando R8 y R9 están unidos al mismo átomo de carbono, entonces uno u otro de los R8 y R9 se selecciona independientemente entre hidrógeno, flúor, alquilo (C C6), hidroxi-alquilo (C?-C6) y alcoxi (CrC6)-alquilo (C C6), o R8 y R9, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico (C3-C6) saturado que forma un espirocompuesto con el anillo que contiene nitrógeno al que están unidos. Otros ejemplos de los antagonistas del receptor NK-1 que se pueden usar en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención; son los compuestos de la fórmula I, como se ha definido antes, con la condición adicional de que cuando ni X1, ni X2, ni X3 es un grupo alcoxi fluorado, al menos uno de R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R13 es un grupo arilo sustituido con un grupo alcoxi fluorado. Tales compuestos se denominan de aquí en adelante como "compuestos de la fórmula la". Otros ejemplos de los antagonistas del receptor NK-1 que se pueden usar en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención; son los compuestos de la fórmula:
y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde A es un sistema de anillos seleccionado entre fenilo, naftilo, tienilo, quinolinilo e indolinilo, y donde la cadena lateral que contiene NR2R3 está unida a un átomo de carbono del sistema de anillos A; W es hidrógeno, alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno o tres átomos de flúor, -S(0)v-alquilo (C?-C6) donde v es cero, uno o dos, halo, benciloxi o alcoxi (C-i-Ce) opcionalmente sustituido con uno o tres átomos de flúor;
R1 es un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre (por ejemplo, tiazolilo, azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolílo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo o tiofenilo), donde dicho anillo heterocíclico puede contener de cero a tres dobles enlaces y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados entre alquilo (C-?-C6) opcionalmente sustituido con uno o tres átomos de flúor y alcoxi (C-i-Cd) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; las líneas de puntos en la fórmula IXb indican que uno de los enlaces X'-Y' e Y'-Z' puede ser opcionalmente un doble enlace; X' se selecciona entre =CH-, -CH2-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -N(R4)-, -NH-, =N-, -CH[alquil(CrC6)]-, =C[alquil(C C6)]-, -CH(C6H5)- y =C(C6H5)-; Y' se selecciona entre C=0, C=NR4, C=S, =CH-, -CH2-,
=C[alquil(C1-C6)]-, -CH[alquil(CrC6)]-, =C(C6H5)-, -CH(C6H5)- =N-, -NH-, -N(R4)-, =C(halo)-, =C(OR4)-, =C(SR4)-, =C(NR4)-, -O-, =C(CF3)-, =C(CH2C6H5)-, -S- y SO2, donde los restos fenilo de dichos =C(C6H5)- y -CH(C6H5)-, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, independientemente seleccionados entre trifluorometilo y halo, y donde los restos alquilo de dichos =C[alquil(C1-C6)]- y -CH[alquil(C?-C6)]-, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor;
Z' se selecciona entre -CH-, -CH2-, =N-, -NH-, -S-, -N(R4)-, -C(C6-H5)-, -CH(C6H5)-, =C[alquil(C C6)]- y -CHfalqui d-Ce)]-; o X', Y' y Z\ junto con los dos átomos de carbono compartidos entre el anillo bencénico y el anillo X'Y'Z', forman un anillo condensado de piridina o pirimidina; R2 es hidrógeno o -CO2-alquilo (C1-C-10); R3 se selecciona entre:
XIV XV XVI XVII donde R6 y R10 se seleccionan, independientemente, entre furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo y fenilo, donde dicho fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, alquilo (C-1-C10) opcionalmente sustituido con uno o tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno o tres átomos de flúor, carboxi, benciloxicarbonilo y alcoxi (C?-C3)-carbonilo; R4 es alquilo (C-i-Ce) o fenilo; R7 se selecciona entre alquilo (C3-C4) ramificado, alquenilo (C5-C6) ramificado, cicloalquilo (C5-C7), y los radicales indicado s en la definición de R6; R8 es hidrógeno o alquilo (d-Cß); R9 y R19 se seleccionan, independientemente, entre fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, bencidrilo, tienilo y furilo, y R9 y R19 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, alquilo (C-i-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C-?-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; Y es (CH2)? donde I es un número entero de uno a tres, o Y es un grupo de la fórmula: i vyv / v
(J) Z es oxígeno, azufre, amino, alquil (CrC3)-amino o (CH2)n donde n es cero, uno o dos; x es cero, uno o dos; y es cero, uno o dos; z es cero, cuatro o cinco; o es dos o tres; p es cero o uno; r es uno, dos o tres; el anillo que contiene (CH2)Z puede contener de cero a tres dobles enlaces, y uno de los átomos de carbono de (CH2)Z puede estar opcionalmente reemplazado por oxígeno, azufre o nitrógeno; R11 es tienilo, bifenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo (Cr C-io) opcionalmente sustituido con uno o tres átomos de flúor y alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; X es (CH3)q donde q es un número entero de 1 a 6, y donde uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono en dicho (CH2)q puede estar opcionalmente reemplazado por un doble enlace carbono-carbono, y donde uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar opcionalmente sustituido con R14, y donde uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar opcionalmente sustituido con R15; m es un número entero de 0 a 8, y uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2)m, donde ambos átomos de carbono de tal enlace están unidos entre sí y con otro carbono de la cadena (CH2)m, puede estar opcionalmente reemplazado por un doble enlace carbono-carbono o por un triple enlace carbono-carbono, y uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)m puede estar opcionalmente sustituido con R17; R12 es un radical seleccionado entre hidrógeno, alquilo (CrC6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C ) donde uno de los átomos de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por nitrógeno, oxígeno o azufre, arilo seleccionado entre bifenilo, fenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenil-alquilo (d-Cß), bencidrilo y bencilo, donde el punto de unión sobre R12 es un átomo de carbono a menos que R12 sea hidrógeno, y donde cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de dichos bencilo, fenil-alquilo (C2-Cß) y bencidrilo, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, nitro, alquilo (C-I-C-IO) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C-I-C-IO) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, amino, hidroxi-alquilo (C?-C6), alcoxi (d-CßJ-alquilo (d-Cß), alquil (C?-C6)-amino, alquil (C C6)-0-C(=0)-, alquil (d-C6)-O-C(=0)-alquilo (d-Ce), alquil (C C6)-C(=0)-0-, alquil (d-C6)-C(=0)-alquil (d-C6)-0-, alquil (C C6)-C(=0)-, alquil (C?-C6)-C(=0)-alquil (d-C6)-, di-alquil (C?-C6)-amino, -C(=O)-NH-alquilo (C?-C6), alquil (d-C6)-C(=0)-NH-alquilo (C C6), -NHC(=O)H y -NHC(=O)-alquilo (C?-C6); y donde uno de los restos fenilo de dicho bencidrilo puede estar opcionalmente reemplazado por naftilo, tienilo, furilo o piridilo; R13 es hidrógeno, fenilo o alquilo (d-Cß); o R12 y R13, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono donde uno de dichos átomos carbono, que no es ni el punto de unión del espiroanillo ni es adyacente a tal punto de unión, puede estar opcionalmente reemplazado por oxígeno, nitrógeno o azufre; R14 y R15 se seleccionan, cada uno independientemente, entre hidrógeno, hidroxi, halo, amino, oxo(=0), ciano, hidroxi-alquilo (C?-C6), alcoxi (C-i-CßJ-alquilo (d-C?), alquil (C?-C6)-amino, di-alquil (C?-C6)-am¡no, alcoxi (C?-C6), -C(=O)-OH, alquil (d-C6)-0-C(=0)-, alquil (C?-C6)-0-C(=0)-alquilo (C?-C6), alquil (d-C6)-C(=0)-0-, alquil (C C6)-C-alquil (d-C6)-0-, alquil (C C6)-C(=0)-, alquil (CrC6)-C(=0)-alquil (d-Cß)-, y los radicales indicados en la definición de R12; R16 es NHC(=0)R18, NHCH2R18, S02R18, CO2H o uno de los radicales indicados en cualquiera de la definiciones de R12, R14 y R15; R17 es oximino (=NOH) o uno de los radicales indicados en cualquiera de las definiciones R12, R14 y R15; y R18 es alquilo (d-Cß), hidrógeno, fenilo o fenil-alquilo (d-Cß); con las condiciones siguientes: (a) cuando m es 0, uno de R16 y R17 está ausente y el otro es hidrógeno, (b) cuando R3 es un grupo de la fórmula XVI, R14 y R14 no pueden estar unidos al mismo átomo de carbono, (c) cuando R14 y R15 están unidos al mismo átomo de carbono, entonces uno u otro de los R14 y R15 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, flúor, alquilo (C?-C6), hidroxi-alquilo (C-?-C6) y alcoxi (CrC6)-alquilo (C?-C6), o R14 y R15, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico (C3-C6) saturado que forma un espirocompuesto con el anillo que contiene nitrógeno al que están unidos, (d) R12 y R13 no pueden ser ambos hidrógeno, y (e) cuando R14 y R15, está unido a un átomo de carbono de X o (CH2)y que es adyacente al nitrógeno del anillo, entonces R14 o R15, respectivamente, debe ser un sustituyente en el que el punto de unión es un átomo de carbono. El núcleo bicíclico condensado de los compuestos de la fórmula IXb al que están unidos W y la cadena lateral CH2NR2R3, pueden ser uno de los siguientes grupos, pero sin limitarse a ellos: benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolinilo, bencimidazolilo, bencimidazolinilo, dihidrobenzotienil-S.S-dióxido, benzotriazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, y quinazolinilo. Ejemplos de ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de eletriptán o de los antagonistas básicos de NK-1 para uso en esta invención, son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, esto es, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [esto es, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de los antagonistas de NK-1 para uso en esta invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de la fórmula I. Tales sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables, tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. tros ejemplos de los antagonistas del receptor NK-1que se pueden usar en el método y en las composiciones farmacéuticas de esta invención, son los compuestos de la fórmula:
H (XVIII)
y su sales farmacéuticamente aceptables, donde R es halo-alquilo (d-Cß), halo-alquenilo (C2-C8), halo-alquinilo (C2-Cd), o halo-alquilo (d-Cß) sustituido con hidroxi o alcoxi (CrCs); R1 es hidrógeno, halo o alcoxi (d-C8); o R y R1, junto con los dos átomos de carbono compartidos entre el anillo bencénico y los R y R1, completan un cicloalquilo (d-Cd) condensado donde un átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por oxígeno y donde uno o dos de los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con hasta cinco sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, (d-Cß) y halo-alquilo (d-Cß); X es alcoxi (d-C6), halo-alcoxi (d-Cß), fenoxi o halo; y Ar es fenilo opcionalmente sustituido con halo. Otros ejemplos de los antagonistas del receptor NK-1 que se pueden usar en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención, son los compuestos de la fórmula:
y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde W es metileno, etileno, propileno, vinileno, -CH2-0-, -O-CH2, - R1, R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, alquilo (C1-C3), alcoxi (d-C3) o halo-alquilo (d-C3), con la condición de que W es metileno, ninguno de los R2 y R3 es hidrogeno; X es halo, alcoxi (C1-C3), alcoxi (d-C3), o alquenilo (C?-C3); Y es imino u oxi; Q es oxígeno o azufre; y T es (2S,3S)-2-difenilmetilquinuclidin-3-ilo, (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo o (2S,3S)-2-difenilmetil-1-azanorboman-3-ilo. Otros ejemplos de los antagonistas de NK-1 que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención, son los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables:
donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con uno a tres sustituyentes, independientemente seleccionados entre hidrógeno, halo, nitro, alquilo (C1-C10) opcio?almente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C-10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, ciano, amino, alquil (Ci-CßJ-amino, di-alquil (d-C6)-amino, -C(=0)-NH-alquilo (d-C6), alquil (d-C6)-C(=0)-NH-alquilo (C?-C6), hidroxi-alquilo(CrC4), -NHC(=0)H y -NHC(=0)-alquilo (d-C6), alcoxi (C1-C4)-alquilo(C1-C4), -S(O)v-alquilo (C1-C10) donde v es cero, uno o dos, -S(0)v-arilo donde v es cero, uno o dos, -O-arilo, -S02NR4R4 donde cada uno de R4 y R5 es, independientemente, alquilo (C?-C6), o R4 y R5, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado que contiene un nitrógeno y de 3 a 6 carbonos, (SO2-alquil (d-C?o))(alquil (C?-C?o))N donde uno o ambos restos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor, -N(S02-alquilo (CrC10))2 y (S02-aril)(alquil (C C?0))N; y donde los restos arilo de dichos -S(0)v-arilo, -O-arilo y (S02-aril)(alquil (d-C?o))N se seleccionan, independientemente, entre fenilo y bencilo y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y halo; o R1 es fenilo sustituido con un grupo que tiene la fórmula:
donde a es 0, 1 ó 2 y el asterisco representa una posición meta en relación con el punto de unión de R1; R2 se selecciona entre alquilo (d-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C7) donde uno de los átomos de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado entre bifenilo, fenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenil-alquilo (CrC6), bencidrilo y bencilo, donde cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de dichos bencilo, fenilalquilo (C2-C6) y bencidrilo, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con uno a tres sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, nitro, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (d-Cio) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, amino, hidroxi-alquilo (d-Ce), alcoxi (C C6)-alquilo(C?-C6), alquil (C?-C6)-amino, alquil (C?-C6)-0-C(=0)-, alquil alquil (d-C6)-C(=O)-0-, alquil (d-C6)-C-alquil (d-C6)-0-, alquil (C?-C6)-C(=0)-, alquil (d-C6)-C-alquil (d-C6)-, di-alquil (CrC6)-amino, -C(=O)-NH-alquilo (d-C6), alquil (C C6)-C(=0)-NH-alquilo (d-C6), -NHC(=0)H y -NHC(=0)-alquilo (C C6); y donde uno de los restos fenilo de dicho bencidrilo puede estar opcionalmente reemplazado por naftilo, tienilo, furilo o piridilo; m es un número entero de 0 a 8, y uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2)m, donde ambos átomos de carbono de tal enlace están unidos entre sí y con otro átomo de carbono de la cadena (CH2)m, puede estar opcionalmente reemplazado por un doble enlace carbono-carbono o por un triple enlace carbono-carbono, y uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)m puede estar opcionalmente sustituido con R4; R3 se selecciona entre NCH(=O)R8, NHCH2R8, SO2R8, AR5, CO2H y los radicales indicados en las definiciones de R2, R6 y R7; A es CH2, nitrógeno, oxígeno, azufre o carbonilo; R8 es alquilo (d-Cß), hidrógeno, fenilo o fenil-alquilo (d-C?); R4 se selecciona entre oximino (=NOH) y los radicales indicados en las definiciones de R2, R6 y R7;
R5 es un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo constituido por pirimidinilo, benzoxazolilo, 2,3-dihidro-3-oxobencisosulfonazol-2-ilo, morfolin-1-ilo, tiomorfolin-1-ilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, furilo, piridilo, isotiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, tiazolilo, tienilo, y los grupos de las fórmulas:
donde B y D se seleccionan entre carbono, oxígeno y nitrógeno, y al menos uno de B y D es distinto de carbono; E es carbono o nitrógeno; n es un número entero de 1 a 5; uno cualquiera de los átomos de carbono de dichos (CH2)n y (CH2)n+ puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (d-C6) o espiroalquilo (C2-C6); y uno cualquiera de los pares de átomos de carbono de dichos (CH2)n y (CH2)n+? puede formar un puente por medio de un ligamento de uno o dos átomos de carbono, o uno cualquiera de los pares de átomos de carbono adyacentes de dichos (CH2)n y (CH2)n+? puede formar, junto con uno a tres átomos de carbono que no son miembros del anillo que contiene el carbonilo, un anillo carbocíclico (C3-Cs) condensado; x es (CH2)q donde q es dos o tres y donde uno de los enlaces sencillos carbono-carbono en dicho (CH2)q puede estar opcionalmente reemplazado por un doble enlace carbono-carbono, y donde uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar opcionalmente sustituido con R6, y donde uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar opcionalmente sustituido con R7; R6 y R7 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, hidroxi, halo, amino, oxo (=O), ciano, h¡droxi-alqu¡lo(C?-C6), alcoxi (C?-C6)-alquilo(d-C6), alquil (C?-C6)-amino, di-alquil (CrCßJ-amino, alcoxi (CrC6), -C(=0)-OH, alquil(C1-C6)-0-C(=O)-I alquil-0-C(=O)-alquilo(d-C6), alquil (C?-C6)-C(=0)-0-, alquil (CrC6)-C(=O)-alqu¡l (C?-C6)-0-, alquil (C C6)-C-, alqu¡l(CrC6)-C(=0)-alquil (d-Cß)-, y los radicales indicados en la definición de R2; y Y es (CH2)Z donde z es cero o uno; con las condiciones siguientes: (a) cuando A es -(CH2)- o carbonilo, R5 no puede ser furilo, piridilo, isotiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo o tienilo, (b) cuando m es cero, uno de los R3 y R4 está ausente y el otro es hidrógeno, y (c) cuando R6 o R7 está unido a un átomo de carbono de X que es adyacente al nitrógeno del anillo, entonces R6 o R7, respectivamente, debe ser un sustituyente en el que el punto de unión es un átomo de carbono. Otros ejemplos de los antagonistas del receptor NK-1 que se pueden usar en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención, incluyen los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables:
XXI
donde R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (d-Cß) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C7) donde uno de los átomos de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por nitrógeno, oxígeno, o azufre; arilo seccionado entre fenilo, bifenilo, indanilo y naftilo, heteroarilo seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo, fenil-alquilo (C2-C6), bencidrilo y bencilo, donde cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de dichos bencilo, fenil-alquilo (C2-C6) y bencidrilo, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, nitro, alquilo (d-C6) opcionalmente sustituido con uno o tres átomos de flúor, alcoxi (d-Cß), amino, trihaloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi), alquil(C?-C6)-amino, alquil (d-C6)-O-C(=O)-, alquil(C1-C6)-O-C(=O)-alquilo(C?-C6), alquil (d-C6)-C(=O)-O-, alquil(C?-C6)-C-, alqu¡l(d-C6)-O-, alquil (C C6)-C(=0)-, alqu¡l(C C6)-C(=O)-alquil(C?-C6)-, di-alquil (d-C6)-amino, -C(=0)-NH-alquilo (d-Ce), alquil(C C6)-C-(=O)-NH-alquil (C C6)-, -NHC(=O)H y -NHC(=0)-alquilo (d-C6); y donde uno de los restos fenilo de dicho bencidrilo, puede estar opcionalmente reemplazado por naftilo, tienilo, furilo o piridilo; R3 es arilo seleccionado entre fenilo y naftilo; heteroarilo seleccionado entre indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isozaxolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; y cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono donde uno de dichos átomos de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por nitrógeno, oxígeno o azufre; donde cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y dicho cicloalquilo (C3-C ) puede estar
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, siendo seleccionado cada uno de dichos sustituyentes, independientemente, entre halo, nitro,
alquilo (d-Ce) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi
(d-Cß), amino, fenilo, trihaloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi), alquil(C C6)- amino, -C(=0)-NH-alquilo (d-Ce), .alquil(C C6)-C(=0)-, -C-O-alquilo(C?-C6), -C(=0)H, -CH2OR13, NH-alquil(CrC6)-, -NHC(=0)H, -NR24C-alquilo (d-C6) y -NHC(=0)-alquilo (d-C6); uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro se selecciona entre hidroximetilo, hidrógeno, alquilo (C C3), aciloxi (d-CßJ-alquilo (C1-C3), alcoxi (CrCsJ-metilo y benciloximetilo; R7 y R8 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (CrC3)y fenilo; R9 se selecciona, entre metilo, hidroximetilo, HC(=0)-, R14R15NCO2CH02-, R16OCO2-CH2-, alquil (CrC4)-CO2CH2-, -CONR17R18,
R17R18NCO2-, R19OC02-, C6C5CH2CO2-CH2-, C6H5C?2CH2-, alquil (C C4)- CH(OH)-, C6H5CH(OH)-, C6H5CH2CH(OH)-, CH2-halo, R20SO2OCH2, -C02R16
y R21C02-; R10 y R11 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (d-C3) y fenilo; R 2 es hidrogeno, bencilo o un grupo de la fórmula; R23
R22 (CH2)¡ m donde m es un número entero de cero a doce, y uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2)m puede estar opcionalmente reemplazado por un doble o triple enlace carbono-carbono, y uno cualquiera de los átomos de carbono de (CH2)m puede estar opcionalmente sustituido con R23 (como se indica por la línea inclinada a R23 que corta a la línea horizontal en (CH2)m en la fórmula anterior); R13' R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R24 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (CrC3) y fenilo; R22 y R23 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, hidroxi, halo, amino, carboxi, carboxi-alquilo (CrC6), alquil (CrCßJ-amino, dialquil (d-C6)-am¡no, alcoxi(C?-C6), alquil (d-C6)-0-C(=0)-, alquil(C?-C6)-0-C(=0)-alquilo (d-C6), alquil(C C6)-C(=O)-, alquil(CrC6)-C(=0)-alquil (C C6)-O-, alquil (C C6)-C-, alquil (CrC6)-C(=0)-alquilo (Ci.Ce), alquilo (C,.C6), lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C7) donde uno de los átomos de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado entre fenilo y naftilo, heteroarilo seleccionado entre indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenil-alquilo (C2-C6), bencidrilo y bencilo, donde cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de dichos bencilo, fenil-alquilo (C2-C6) y bencidrilo, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, nitro, alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, trifluorometilo, amino, alquil (C C6)-amino, alquil (C C6)-0-C(=0)-, alquil (C C6)-O-C(=0)-alquilo (C-?C6), alquil (C C6)-C(=O)-0-, alquil (CrC6)-C(=O)-alqu¡l(CrC6)-0-, alquil(CrC6)-C(=0)-, alquil (CrC6)-C-alquil (d-C6)-, di-alquil (CrC6)-amino, -C(=0)-NH-alquilo (CrC6), alquil (CrC6)-C(=0)-NH-alquilo (d-C6), -NHC(=0)H y -NHC(=O)-alquilo (d-Cß); y donde uno de los restos fenilo de dicho bencidrilo puede estar opcionalmente reemplazado por naftilo, tienilo, furilo o piridilo; o R9, junto con el carbono al que está unido, el nitrógeno del anillo de pirrolidina, el carbono al que está unido R7 y el carbono al que están unidos R5 y R6, forma un segundo anillo de pirrolidina; con la condición de que cuando R9, junto con el carbono al que está unido, el nitrógeno del anillo de pirrolidina, el carbono al que está unido R7 y el carbono al que están unidos R5 y R6, forman un segundo anillo de pirrolidina (formando así una estructura bicíclica que contiene un nitrógeno como cabeza de puente), o bien R12 está ausente o bien R12 está presente y el nitrógeno del segundo anillo de pirrolidina está cargado positivamente. Ejemplos de los antagonistas específicos del receptor NK-1 que se pueden usar en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención, son los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S,3S)-3-[2-metox¡-5-(2-tiazolil)bencil]amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(5-(2-imidazolil)-2-metoxibencil]amino-2-fenilpiperid¡na;
(2S,3S)-3-(2-metoxi-5-(2-oxopirrolidinil)bencil]amino-2-fenilpiperidina; (2S13S)-3-[2-metoxi-5-(4-metil-2-tiazolil)bencil]-amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(2-metoxi-5-(1 ,2,3-tiadiazol-4-il)bencil]amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-(6-metoxi-2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenilp¡peridin-3-il)amina; (2S,3S)-(5-(2,5-dimet¡l-pirrol-1-il)-2-metoxibencil]-(2-fenilpiperid¡n-3-il)amina; (2S,3S)-3-[2-metox¡-5-(5-oxazolil)benc¡l]amino-2-fenilpiperidina; (2S13S)-(6-metoxi-2-fenil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)-amina; (2S,3S)-(6-metoxi-2-ciclopropil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S)3S)-(6-metoxi-2-ferc-butil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenilp¡peridin-3il)amina, (2S,3S)-(6-isopropoxioxi-2-fenil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(6-isopropoxioxi-2-metil-benzot¡azol-5-ilmet¡l)-(2-fenilpiperid¡n-3-il)amina; (2S,3S)-(6-trifluorometoxi-2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina;
(2S,3S)-(6-metoxi-2-metil-benzoxazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (1 SR-2Sf?-3S/?,4RS)-3-(6-metoxi-3-metilbencisoxazol-5-il]metilamino-2-bencidril-azanorbornano; (2S,3S)-(2-metoxi-5-piridin-2-ilbencil)-(2-fen¡lpiepr¡din-3-¡l)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-pir¡midin-2-ilbencil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metox¡-5-p¡r¡din-3-ilbencil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-(6-metilpir¡din-2-il)bencil]-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-[5-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-metoxibencil]-(2-fen¡lpiperid¡n-3-il)am¡na; (2S,3S)-[2-metoxi-5-(3,4I5-trimetilpirazol-1-il)bencil]-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(2-isopropoxi-5-(3,4,5-trimet¡lpirazol-1 -il)bencil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-[5-(3,5-diisopropilpirazol-1-il)-2-metoxibencil-(2-fen¡lpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-[5-(3,5-dimetiltiofen-2-il)-2-metoxibencil]-(2-fenilpiperidin-3-¡l)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-2,3-dimetil-benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina;
(2S,3S)-(6-metoxi-3-metil-benzo[d]isoxazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (1SR,2SRI3SR)4RS)-(2-bencidril-1-aza-biciclo[2>2,1]hept-3il)-6-metoxi-2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)-amina; (2S,3S)-(6-metoxi-benzoxazol-5-ilmet¡l)-(2-fem?-piperidin-3-il)-amina; (2S,3S)-(6-metoxi-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenil-p¡peridin-3-il)-amina; (2S,3S)-5-metox¡-1-met¡l-5-(2-fenilpiper¡din-3-ilaminometil)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; (2S,3S)-6-metoxi-3-met¡l-5-(2-fenilpiperidin-3-ilaminometil)-3H-benzoxazol-2-ona; (2S,3S)-6-metoxi-5-(2-fenilpiperidin-3-ilam¡nometil)-3H-benzotiazol-2-ona; (2S,3S)-5-metoxi-1 ,3-dimetil-6-(2-fenilpiperidin-3-ilaminometil)- 1 ,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona; (2S,3S)-(6-metoxi-3-metil-3H-benzotr¡azol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-[1 l2,3]tiadiazol-4-il-bencil)-(2-fenil-1 -azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)-amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-[1 ,2,3]tiadiazol-4-il-bencil)-(2-bencidril-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)-amina;
(2S,3S)-(6-metoxi-2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenil-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)am¡na; (2S,3S)-(6-metox¡-2-metil-benzot¡azol-5-ilmetil)-(2-bencidril-1-azabic¡clo[2,2,2]oct-3-il)-amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-tiazol-2-il-bencil)-(2-bencidril-1 -azabiciclo(2,2,2)oct-3-il)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenil-1-azabiciclo[2,2,1]hept-3-il)-amina; (2S,3S)-(6-metoxi-2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-benc¡dril-1-azabiciclo[2,2,1]hept-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-[1 ,2,4]triazol-4-il-benc¡l)-(2-fenilpiperid¡n-3-il)amina; (2S>3S)-(2-metox¡-5-(1,2,4)triazol-1-il-bencil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-tiazol-2-ilbencil)-(2-fenil-decahidroquinolin-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-tiazol-2-ilbencil)-(2-fenil-octahidro-indol-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-oxazol-4-ilbencil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-2-(2-propil)-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (1 S/?,2SR,3SR,4RS)-(2-bencidril-1-azabiciclo[2,2I1]hept-3-il)-(6-metoxi-2-fenilbenzotiazol-5-ilmetil)amina;
(1 SR,2Sf?,3SR,4/?SH2-bencidr¡l-1-azabiciclo[2,2,1]hept-3-ilH6-metoxi-2-ciclopropil-benzotiazol-5-ilmetil)amina; (1 SR,2SR,3SR,4 S)-(2-benc¡dr¡l-1-azabiciclo[2,2,1]hept-3-il)-(6-metoxi-2-ferc-butil-benzotiazol-5-ilmetil)amina; (1S 2SR,3S/?,4RS)-(2-benc¡dr¡l-1-azabiciclo[2)2,1]hept-3-¡l)-(6-metoxi-2-(2-propil)-benzotiazol-5-¡lmetil)am¡na; (I SR^SR.SSR RSJ^-bencidril-l-azabiciclop^.ljhept-S-ilHß-isopropoxioxi-2-fenil-benzotiazol-5-ilmetil)amina; (1 SR,2SR,3SR>4RS)-(2-benc¡dr¡l-1-azabiciclo[2,2,1]hept-3-il)-(6-isopropoxioxi-metil-benzotiazol-5-ilmetil)amina; (1 SR>2SR,3SR,4RS)-(2-bencidril-1-azab¡ciclo[2,2,1]hept-3-¡l)-(6-trifluorometoxi-2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)amina; (6-metoxi-1-oxa-2,3-diazainden-5-ilmetil)-(2-fenil-p¡peridin-3-il)amina; y (6-metoxi-2-metil-1 H-benzoimidazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (±)-[3R-[3a,6a (R*)]]-3-fenil-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5,5]undecano; (±)-[3R-[3a,6a (R*)]]-3-(2-metoxifen??)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5,5]undecano; (±)-[3R-[3a,6a (R*)]]-3-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-fenil)-7-fenil- 1 ,8-diazaespiro[5,5]undecano; (±)-[3R-[3a,6a (R*)]]-3-(5-cloro-2-metox¡fenil)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5,5]undecano;
(±)-[3R-[3a,6a (R*)]]-3-(5-isopropil-2-metoxifen¡l)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5,5]undecano; (±)-[3R-[3a,6a (R*)]]-3-(5-íerc-butil-2-metoxifenil)-7-fenil-1 >8-diazaespiro[5,5]undecano; (±)-[3R-[3a,6a (R*)]]-3-(2-metoxi-5-(N-metil-N-metilsulfonilaminofenil)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5,5]undecano; (±)-[3R-[3 ,6 (R*)]]-3-(2-yodofenil)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5,5]undecano; (±)-[3R-[3a,6a (R*)]]-3-(2-metoxi-4-metilfenil)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5,5]undecano; (±)-[3R-[3a,6a (R*)]]-3-(2-isopropoxifenil)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5,5]-undecano; (±)-[3R-[3a,5a (R*)]]-3-(2-difluorometoxi-5-trifIuorometoxifenil)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5,5]undecano; (±)-[3R-[3a,5 (R*)]]-3-(2-metoxifen¡l)-6-fenil-1 ,7-diazaespiro[4,5]decano; (±)-[3R-[3 ,5 (R*)]]-3-(2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)-6-fenil-1 ,7-diazaespiro[4,5]decano; (±)-[3R-[3a,5a (R*)]]-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-6-fenil-1 ,7-diazaespiro[4,5]decano; (±)-[3R-[3 ,5a (R*)]]-3-(5-isopropil-2-metoxifenil)-6-fenil-1 ,7-diazaespiro[4,5]decano;
(±)-[3R-[3a,5a (R*)]]-3-(5-íerc-butil-2-metoxifenil)-6-fenil-1 ,7-diazaespiro[4,5]decano; (2S,3S)-3-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)amino-2-fenilpiperdina; (2S,3S)-3-(2-cloro-5-(trifluorometil)bencil)am¡no-2-fenilpiperid¡na; (2S,3S)-3-(2-metoxi-5-(trifluorometil)bencil)amino-2-fenilpiperdina; (2S,3S)-3-(2-fenoxi-5-(trifluorometil)bencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(5-(1 , 1 -difluoroetil)-2-(trifluorometoxi)bencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(5-(1 ,1-difluorometil)-2-metoxibenc¡l)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)bencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(2-metoxi-5-(1 -(trifluorometil)etil)bencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-[5-(1 ,1-dimetil-4,4l4-tr¡fluoro-2-butinil)-2-metoxibencil)amino-2-fenil-piperidina; (2S,3S)-3-[5-(1 ,1-dimetil-2,2,2-trifluoroetil)-2-metox¡bencilam¡no]-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(2,4-dimetox¡-5-(2,2,2-trifluoroetil)bencil)amino-2-fenilpiperidina;
(2S,3S)-3-[5-[(1-cloro-1-(trifluorometil)etil]-2-metoxibencilamino]-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-2-fen¡l-3-(5-(2)2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil)-2-metoxibencil)aminopiperidina; (2S,3S)-2-fenil-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil)-2-metox¡bencil)aminopiperidina; (2S,3S)-2-fenil-3-(5-(2,2,2-tetrafluoro-1-(tr¡fluorometil)etil)-2-metoxibencil)aminopiperidina; (2S,3S)-3-(2-metoxi-5-(1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetil)bencil)am¡no-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-2-fenil-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-1-(trifluorometil)etil)-2-metoxibencil)aminopiperidina; (2S,3S)-3-[5-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)etenil]-2-metoxibencil]amino-2-fen¡lpiper¡dina; (2S,3S)-3-(2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1- (trifluoromet¡l)etil)bencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-[5-metoxi-1-(trifluorometil)indan-6-il)metilamino]-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-((6-metoxi-1-(trifluorometil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-il)metil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-((2,2-difluoro-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-7-il)metil)amino-2-fenilpiper¡dina;
(2S,3S)-3-(6-metoxi-1,3,3-trimetiloxindol-5-il)met¡lamino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(6-isopropoxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin- 7-il)metilaminofenilpiperidina; (2S,3S)-3-(1-isopropil-6-metoxi-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-¡l)metilamino-2-fen¡lpiperid¡na; dihidrocloruro de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-1-metil-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinolin-7-il)-metil]amino-2-tenilpiperidina; dihidrocloruro de (2S,3S)-3-[(7-metoxi-1-metil-2-oxo-1 , 2,3,4-tetrah¡droquinolin-6-il)metil]amino-2-fenilpiperidina; dihidrocloruro de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-1-metil-2-oxo-4H-3,1-benzotiazin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina; dihidrocloruro de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-1-metil-2-oxo-4H-3,1-benzotiazin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S,4R)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-4,5-dimetilfenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-d¡fenilmetil-3-[(2-metoxi-4,5-dimetilfenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)-pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metox¡-5-(metiletil)fenil)metilamino]-4-(carbometoximetil)-pirrolidina;
(2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(metiletil)fenil)metilamino)-4-carboximetil)-pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(metiletil)fenil)metilamino]-4-(2-dimetilamino-carbamoiletil)pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-trifluorometoxifenil)metilamino]-4-(2-h¡droxietil)-pirrolid¡na; (2S,3S,4R)-2-difen¡lmetil-3-[(2-metoxi-5-(1 ,1-dimetiletil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)-pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1 ,1-dimetiletil)fenil)metilamino]-4-(2-metoxietil)-p¡rrolidina; (2S,3S,4R)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-metiletil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)-p¡rrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metox¡-5-metiletil)fenil)metilamino]-4-(2-metoxietil)-pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metil-5-(1 , 1 -dimetiletil)fenil)metilamino]-4-(2-hidrox¡etil)-p¡rrolidina; (1 SR,2SR,3SR,4RS)-1-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metox¡-4,5-dimetilfenil)metilam¡no]-biciclo[2,2,1]-heptano; (1 SR,2SR,3SR,4RS)-1 -aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxifenil)metilamino]biciclo[2,2,1]-heptano; (1SR,2SR,3SR,4RS)-1-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1 ,1-dimetiletil)fenil)metilamino]biciclo-[2,2,1]heptano;
(1 SR,2SR,3SR,4RS)-1 -aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)metilam¡no]biciclo-[2,2,1]heptano; (1 SR,2SR,3SR,4RS)-1 -aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1 -metiletil)fenil)metilamino]biciclo-[2,2,1]heptano; (1 SR,2SR,3SR,4RS)-1 -aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-propilfenil)metilamino]biciclo-[2,2, 1 jheptano; (1 SR,2SR,3SR,4RS)-1-aza-2-difenilmet¡l-3-[(2-metox¡-5-(1-metilpropil)fenil)metilamino]biciclo-[2,2,1]heptano; (1 SR,2SR,3SR,4RS)-1 -aza-2-fenil-3-[(2-metoxifenil)metilamino]biciclo[2,2,1]heptano; (1 SR,2SR,3SR,4RS)-1 -aza-2-fenil-3-[(2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)metilamino]biciclo[2,2,1]heptano; (2SR,3SR,4RS)-N-1-fenilmetil-2-difenilmet¡l-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)-pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmet¡l-3-[(2-metox¡-fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1 ,1-dimetiletil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)-p¡rrol¡dina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)-p¡rrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1-metiletil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)-pirrolidina;
(2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-propilfenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1 -metil-1 -propil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrol¡d¡na; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-trifluorometoxi-5-(1 ,1 -dimetiletil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-clorofenil)metilamino]-4-(2-hidroxiet¡l)pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-fenil-3-[(2-metox¡fenil)metil-amino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-fenil-3-[(2-metox¡-5-(1 , 1 -dimetiletil)fenil)metilamino]-4-(2-h¡droxietil)pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-fenil-3-[(2-metox¡-5-trifluorometoxifenil)metilamino]-4-(2-hidroxi-etil)-pirrolidina; 6-metoxi-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-met¡l]-3-dihidro-indol-2-ona; 6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-p¡peridin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-indol-2-ona; 6-metoxi-1 ,2-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)amina; 6-isopropoxi-1-met¡l-7-[(2-fenil-piperidin-3-¡lamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
7-metoxi-1-metil-6-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-¡lam¡no)-metil]-1 ,4-dihidro-benzo[d][1 ,3]tiazin-2-ona; ß-metoxi^-^-fenil-piperidin-S-ilaminoJ-metiljI^^^-trifluoroetil)- 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-isopropoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-tiona; y 6-metoxi-1 ,3-dimet¡l-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,3-dihidro-1 H-quinolin-2-ona. Las modalidades preferidas de esta invención se refieren a las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento o prevención de la migraña, y a los métodos anteriores para tratar o prevenir la migraña, donde el antagonista del receptor NK-1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, se selecciona entre los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: (6-metoxi-3-trifluorometil-benzo[d]isoxazol-5-ilmet¡l)-(2-fen¡l-p¡peridin-3-¡l)amina; 6-metoxi-1-metil-7-[(2-fen¡l-1-propil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-metox¡-1 -metil-7-[(1 -(5-oxo-2,5-dihidro-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmet¡l)-2-fenilpiperidin-3-il-amino]-metil}-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
3-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-fenil)-6-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4,5]decano; 6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperid¡n-3-¡lamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; [2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etil)-bencil]-(2-fenil-piperidin-3-il)amina; [5-(1 ,1-dimetil-prop-2-inil)-2-metoxi-bencil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; 7-metoxi-1-metil-6-[(2-fenil-piper¡din-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; [2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetil-etil)-bencil]-(2-fenil-piperidin-3-il)amina; (7-metoxi-4-metil-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz¡n-6-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; [2-metox¡-5-(1 -metil-1 -trifluorometil-prop-2-inil)-bencil]-(2-fenil-piperidin-3-il)amina; (6-metoxi-1 -metil-1 -trifluorometil-isocroman-7-ilmetil)-(2-fen¡l-piperidin-3-il)amina; 2-{3-[(2-bencidril-1-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-¡lamino)-metil]-4-metoxi-fenil}-2-metil-propan-1 -ol; 3-(3,5-b¡s-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-piperidina; 5-[2-(3,5-bis-trifluorometil-benc¡loxi)-3-fenil-morfol¡n-4-¡lmetil]-2,4-dihidro[1 ,2,4]triazol-3-ona;
(2S,3S)-3-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)bencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-N-(5-isopropil-2-metox¡fenil)metil-2-difenilmetil-1-azab¡ciclo[2,2,2]-octan-3-amina; (2S,3S)-N-(5-rerc-butil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-1-azabiciclo[2,2,2]-octan-3-amina; (2S,3S)-N-(5-etil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-1-azabiciclo[2,2,2]-octan-3-amina; y (2S,3S)-N-(5-7-propil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-1-azabiciclo[2,2,2]-octan-3-amina; El término "halo", como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, incluye cloro, flúor, bromo y yodo. El término "alquilo", como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o sus combinaciones. El término "alcoxi", como se usa aquí, incluye grupos O-alquilo en los que "alquilo" se define como anteriormente. El término "uno o más sustituyentes", como se usa aquí, incluye desde uno hasta el máximo número de sustituyentes posibles en base al número de sitios de unión disponibles. El término "cantidad efectiva antimigraña", como se usa aquí, se refiere a una cantidad que es efectiva para tratar la migraña.
El término "tratar" incluye y se refiere a, invertir, aliviar, inhibir el progreso de una enfermedad, trastorno o condición, o prevenir una enfermedad, trastorno o condición, o uno o más de sus síntomas; y
"tratamiento" y "terapéuticamente" se refieren al acto de tratar, como se ha definido antes. Las composiciones farmacéuticas y los métodos de esta invención comprenden, o comprenden administrar, los antagonistas del receptor NK-1 de las fórmulas I a XXI que pueden tener centros quirales y por tanto existir en diferentes formas enantiómeras. Esta invención incluye métodos y composiciones farmacéuticas, como se han descrito antes, donde los antagonistas del receptor NK-1 que se emplean, son isómeros ópticos, tautómeros o estereoisómeros de los compuestos de las fórmulas I a XXI que se han definido antes, o sus mezclas. La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas y métodos que comprenden, o comprenden administrar, sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de eletriptán y de un antagonista de NK-1. Los posibles ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los antagonistas del receptor NK-1 y agentes antidepresivos y ansiolíticos básicos empleados en las composiciones y métodos de esta invención, son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, esto es, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato sulfato, bisulfato fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [esto es, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)], con tales compuestos. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas y métodos que comprenden, o comprenden administrar, sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los antagonistas del receptor NK-1 y agentes antidepresivos y ansiolíticos ácidos. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de los antagonistas del receptor NK-1 y agentes antidepresivos y ansiolíticos que se emplean en las composiciones y métodos de esta invención, son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con tales compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen, pero sin limitarse a ellas, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables, tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalino-térreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de amina soluble en agua tales como N-metilglucamina (meglumina), y los (alcanol inferior)-amonio y otras sales básicas de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que emplean compuestos marcados isotópicamente que son idénticos a los detallados en las fórmulas I a XXI o a otros antagonistas del receptor NK-1 , excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferentes de la masa atómica o número másico usualmente encontrados en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los antagonistas del receptor NK-1 que se emplean en las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención, incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 36S, 18F, y 36CI, respectivamente. Los antagonistas del receptor NK-1 empleados en las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención, sus pro-fármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los mencionados isótopos y/o distintos isótopos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos antagonistas del receptor NK-1 marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos en los que se han incorporado isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución en el tejido del fármaco y/o sustrato. Los isótopos tritiados, esto es 3H y los de carbono-14, esto es 14C, son particularmente preferidos por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, esto es 2H, puede aportar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo el aumento de la semivida in vivo o la reducción de las necesidades de dosis y por tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Las siguientes referencias se ocupan, colectivamente, de quinuclidina, piperidina, etilendiamina, pirrolidina y derivados de azanorbomano y de los compuestos relacionados, que presentan actividad como antagonistas del receptor NK-1 y que se pueden usar, en combinación con el eletriptán, en las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención, y de los métodos para preparar los mismos: patente de E.U.A. 5,162,339, que fue expedida el 11 de noviembre de 1992; patente de E.U.A. 5,232,929, que fue expedida el 3 de agosto de 1993; solicitud de patente mundial WO 92/20676, publicada el 26 de noviembre de 1992; solicitud de patente mundial WO 93/00331 , publicada el 7 de enero de 1993; solicitud de patente mundial WO 92/21677, publicada el 10 de diciembre de 1992; solicitud de patente mundial WO 93/00330, publicada el 7 de enero de 1993; solicitud mundial WO 93/06099, publicada el 1 de abril de 1993; solicitud de patente mundial WO 93/10073, publicada el 27 de mayo de 1993; solicitud de patente mundial WO 92/06079, publicada el 16 de abril de 1992; solicitud de patente mundial WO 92/12151 , publicada el 23 de julio de 1992; solicitud de patente mundial WO 92/15585, publicada el 17 de septiembre de 1992; solicitud de patente mundial WO 93/10073, publicada el 27 de mayo de 1993; solicitud de patente mundial WO 93/19064, publicada el 30 de septiembre de 1993; solicitud de patente mundial WO 94/08997, publicada el 28 de abril de 1994; solicitud de patente mundial WO 94/04496, publicada el 3 de marzo de 1994;
solicitud de patente mundial WO 95/07908, publicada el 3 de marzo de 1995; solicitud de patente mundial WO 95/16679, publicada el 22 de junio de 1995; solicitud de patente mundial WO 94/20500, publicada el 15 de septiembre de 1994; solicitud de patente mundial WO 94/13663, publicada el 23 de junio de 1994; solicitud de patente mundial WO 97/08144, publicada el 6 marzo de 1997; solicitud de patente mundial WO 97/03066, publicada el 30 de enero de 1997; solicitud de patente mundial WO 99/25714, publicada el 27 de mayo de 1999; solicitud de patente de E.U.A. 988,653, presentada el 10 de diciembre de 1992; solicitud de patente de E.U.A. 026,382, presentada el 4 de marzo de 1993; solicitud de patente de E.U.A. 123,306, presentada el 17 de septiembre de 1993; y solicitud de patente de E.U.A. 072,629, presentada el 4 de junio de 1993. Todas las solicitudes de patentes mundiales anteriores se refieren a los Estados Unidos. Las anteriores patentes y solicitudes de patentes, se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Los antagonistas del receptor NK-1 de la fórmula I se pueden preparar como se describe en las siguientes patentes y solicitudes de patentes, a todas las cuales se ha hecho referencia anteriormente y que se incorporan aquí como referencia en su totalidad: WO 93/00331 , WO 92/21677, WO 92/15585, WO 92/01688, WO 93/06099, WO 91/18899, patente de E.U.A. 5,162,339, y patente de E.U.A. 5,232,929. Los antagonistas del receptor NK-1 de la fórmula la (esto es, compuestos definidos idénticamente a los compuestos de la fórmula I, pero con la condición adicional que cuando ni X1, ni X2 ni X3 es un grupo alcoxi fluorado, al menos uno de R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R13 es un grupo arilo sustituido con un grupo alcoxi fluorado) se pueden preparar como está descrito en el documento WO 93/00331. Los antagonistas del receptor NK-1 de las fórmulas IXa y IXb se pueden preparar como está descrito en la solicitud de patente mundial WO 94/13663, publicada el 23 de junio de 1994. Los antagonistas del receptor NK-1 de la fórmula XVIII se pueden preparar como está descrito en la solicitud de patente mundial WO 97/08144, publicada el 6 de marzo de 1997. Los antagonistas del receptor NK-1 de la fórmula XIX se pueden preparar como está descrito en la solicitud de patente mundial WO 97/03066, publicada el 30 de enero de 1997 y en la solicitud de patente mundial WO 99/25714, publicada el 27 de mayo de 1999. Los antagonistas del receptor NK-1 de la fórmula XX se pueden preparar como está descrito en la solicitud de patente mundial WO 94/20500, publicada el 15 de septiembre de 1994. Los antagonistas del receptor NK-1 de la fórmula XXI se pueden preparar como está descrito en la solicitud de patente mundial WO 93/00330, publicada el 7 de enero de 1993. Otros antagonistas del receptor NK-1 que se pueden usar junto con eletriptán o una sal de eletriptán farmacéuticamente aceptable, en las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención, son aquellos compuestos y sales farmacéuticamente aceptables descritos en las siguientes referencias: solicitud de patente europea EP 499.313, publicada el 19 de agosto de 1992; solicitud de patente europea EP 520.555. publicada el 30 de diciembre de 1992; solicitud de patente PCT WO 95/16679, publicada el 22 de junio de 1995; solicitud de patente europea EP 522.808, publicada el 13 de enero de 1993; solicitud de patente europea EP 528.495, publicada 24 de febrero de 1993; solicitud de patente PCT WO 93/14084, publicada el 22 de julio de 1993; solicitud de patente PCT WO93/01169, publicada el 21 de enero de 1993; solicitud de patente PCT WO 93/01165, publicada el 21 de enero de 1993; solicitud de patente PCT WO 93/01159, publicada el 21 de enero de 1993; solicitud de patente PCT WO 92/20661 , publicada el 26 de noviembre 1992; solicitud de patente europea EP 517.589, publicada el 12 de diciembre de 1992; solicitud de patente europea EP 428.434, publicada el 22 de mayo de 1991 ; y solicitud de patente europea EP 360.390, publicada el 28 de marzo de 1990. Todas las anteriores solicitudes de patentes mundiales se refieren a los Estados Unidos. Las anteriores patentes y solicitudes de patentes se incorporan aquí como referencia en su totalidad. El eletriptán y los métodos de prepararlo están indicados en la patente de Estados Unidos 5.545.644, que fue expedida el 13 de agosto de 1996. La sal hidrobromuro de eletriptán, y los métodos de prepararla están indicados en la solicitud de patente europea EP 776.323, que fue publicada el 4 de junio de 1997. Un método para tratar la emesis usando eletriptán está indicado en la patente de Estados Unidos 5.618.834, que fue expedida el 8 de abril de 1997. Las composiciones que contienen hemisulfato de eletriptán y cafeína y su uso en el tratamiento de la migraña y otras cefaleas están indicados en la solicitud de patente mundial PCT/EP98/04176 que fue presentada el 1 de julio de 1998. Esta invención se refiere tanto a los métodos de tratar la migraña en los que el antagonista del receptor NK-1 y eletriptán, o una sal de eletriptán farmacéuticamente aceptable, se administran juntos, formando parte de la misma composición farmacéutica, como a los métodos en los que estos dos agentes activos se administran por separado como parte de un apropiado régimen de dosificación diseñado para obtener los beneficios de la terapia de asociación. El régimen de dosificación apropiado, la cantidad de cada dosis administrada, y los intervalos específicos entre las dosis de cada agente activo, dependerán del sujeto a ser tratado, del emetógeno y de la gravedad de la condición. Generalmente, al realizar los métodos de esta invención, se administrará el antagonista del receptor NK-1 a un adulto humano en una cantidad que varía desde aproximadamente 0.05 mg hasta aproximadamente 1500 mg al día, en dosis únicas o divididas, preferiblemente desde aproximadamente 5 mg/día hasta aproximadamente 200 mg/día, y se administrará eletriptán o una sal de eletriptán farmacéuticamente aceptable en una cantidad que varía desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 800 mg al día, en dosis únicas o divididas, preferiblemente desde aproximadamente 0.1 mg/día hasta aproximadamente 400 mg/día cuando se administra oralmente, bucalmente o parenteralmente y desde aproximadamente 100 µg/día hasta aproximadamente 10 mg/día cuando se administra como una formulación en aerosol. Sin embargo puede haber variaciones dependiendo de la especie animal a ser tratada y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegido y del período e intervalo de tiempo en los que se realiza tal administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosis por debajo del límite inferior del intervalo dicho antes, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores sin causar ningún efecto colateral perjudicial, siempre que tales dosis más grandes sean divididas primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día. Los antagonistas del receptor NK-1 , sus sales farmacéuticamente aceptables, el eletriptán y las sales de eletriptán farmacéuticamente aceptables que se emplean en las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención, se denominarán también de aquí en adelante como los "agentes terapéuticos". Los agentes terapéuticos se pueden administrar o por vía oral o por vía parenteral. Las composiciones que contienen los dos agentes, un antagonista del receptor NK-1 y eletriptán o una sal de eletriptán farmacéuticamente aceptable, generalmente se administrarán diariamente por vía oral o parenteral, en dosis únicas o divididas, de tal forma que la cantidad total de cada agente activo administrado cae dentro de las anteriores recomendaciones. Los agentes terapéuticos se pueden administrar solos o en combinación con excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquier de las vías indicadas previamente, y tal administración se puede llevar a cabo en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los agentes terapéuticos de esta invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas farmacéuticas diferentes, esto es, se pueden combinar con diferentes excipientes inertes farmacéuticamente aceptables, en la forma de comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, tabletas, pastillas dulces duras, supositorios, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Tales excipientes incluyen diluyentes o agentes de carga sólidos, medios acuosos estériles y diferentes disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden estar adecuadamente edulcoradas o aromatizadas. En general, los compuestos terapéuticos de esta invención, cuando se administran por separado (esto es, no en la misma composición farmacéutica) están presentes en tales formas farmacéuticas a niveles de concentración que varían desde aproximadamente 5.0% hasta aproximadamente 70% en peso. Para administración oral, los comprimidos que contienen diferentes excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina, se pueden emplear con diferentes desintegrantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, de patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de la granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, a menudo son muy útiles como vistas a la compresión, agentes lubrificantes tales como estearato de magnesio, lauriisulfato de sodio y talco. Composiciones sólidas de un tipo similar, se pueden emplear también como agentes de carga en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto, incluyen también lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diferentes agentes edulcorantes o aromatizantes, sustancias colorantes o colores y, si se desea, también agentes emulsificantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diferentes combinaciones similares de los mismos. Para administración parenteral, se pueden emplear soluciones de un agente terapéutico o en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben ser amortiguadas adecuadamente si fuera necesario y el diluyente líquido se debe hacer primero isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para uso en inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para uso en inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en este campo. Como se ha indicado antes, el antagonista del receptor NK-1 y el eletriptán se pueden formular en una única composición farmacéutica o alternativamente en composiciones farmacéuticas individuales para uso simultáneo, separado o secuencial de acuerdo con la presente invención. Preferiblemente, las composiciones de acuerdo con la presente invención que contienen eletriptán y un antagonista del receptor NK-1 , así como las composiciones farmacéuticas individuales usadas para la administración de uno cualquiera de estos agentes activos, están en formas farmacéuticas de dosis unitarias tales como comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones, o supositorios, para administración oral, parenteral o rectal, por inhalación o insuflación o administración por parches transdérmicos o por sellos de absorción en la cavidad bucal. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, los agentes terapéuticos se mezclan con un excipiente farmacéutico por ejemplo, los ingredientes convencionales de compresión tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Cuando se denomina a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo está dispersado uniformemente por toda la composición de forma que se puede dividir la composición fácilmente en formas farmacéuticas de dosis unitarias, igualmente efectivas, tales como comprimidos, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide entonces en formas farmacéuticas de dosis unitarias del tipo descrito antes que contienen desde 0.05 mg hasta aproximadamente 500 mg de cada uno de los agentes terapéuticos de la presente invención. Los comprimidos o pildoras de la nueva composición se pueden recubrir o elaborar de otra forma para dar una forma farmacéutica que proporciona la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pildora puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando el último en la forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o cubiertas entéricas, incluyendo tales materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como shellac, alcohol acetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para administración oral o para inyección, incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas como aceites comestibles tales como aceite de semillas de algodón, aceite de sésamo, aceite de cacao, aceite de cacahuete o aceite de soja, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como la goma de tragacanto, arábiga, alginatos, dextrano, carboximetil-celulosa sódica, metilcelulósa, polivinil-pirrolidona o gelatina.
Las composiciones preferidas para administración en inyección incluyen, aquellas que comprenden el agente o agentes terapéuticos en asociación con un agente tensioactivo (o agente humectante o tensioactivo) o en la forma de una emulsión (como una emulsión agua-en-aceite o aceite-en-agua). Agentes tensioactivos adecuados incluyen, en particular, agentes no ¡ónicos, tales como polioxietilensorbitanos (por ejemplo, Tween ™ 20, 40, 60, 80 u 85) y otros sorbitanos (por ejemplo, Span™ 20, 40, 60, 80 o 85). Las composiciones con un agente tensioactivo comprenderán de forma conveniente entre 0.05% y 5% del agente tensioactivo, y preferiblemente entre 0.1% y 2.5%. Se puede apreciar que se pueden añadir otros ingredientes, por ejemplo, manitol u otros vehículos farmacéuticamente aceptables, si fuera necesario. Se pueden preparar emulsiones adecuadas usando emulsiones grasas disponibles comercialmente, tales como Intralipid™, Liposyn™, Infonutrol™, Lipofundin™ y Lipiphysan™. Los agentes terapéuticos se pueden disolver en una composición en emulsión pre-mezclada o alternativamente se pueden disolver en un aceite (por ejemplo, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de semillas de algodón, aceite de sésamo, aceite de maíz o aceite de almendras) y se puede formar una emulsión mezclando con un fofolípido (por ejemplo, los fosfolípidos del huevo, fosfolípidos de soja o lecitina de soja) y agua. Se puede apreciar que se pueden añadir otros ingredientes, por ejemplo, glicerol o glucosa, para ajustar la tonicidad de la emulsión. Las emulsiones adecuadas contendrán típicamente hasta un 20% de aceite, por ejemplo, entre 5% y 20&. La emulsión grasa contendrá preferiblemente gotitas de grasa entre 0.1 µm y 1.0µm, particularmente entre 0.1 µm y 0.5µm, y tiene un pH en el intervalo de 5.5 a 8.0. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables o sus mezclas, y polvos. Las composiciones liquidas o sólidas pueden contener excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables como se ha indicado antes. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral o respiratoria nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones preferiblemente en disolventes estériles farmacéuticamente aceptables, se pueden nebulizar por el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden respirar directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede estar unido a una mascara facial, tienda de nebulización o máquina respiratoria intermitente con presión positiva. Las composiciones en solución, suspensión o polvo, se pueden administrar, preferiblemente oralmente o nasalmente, desde dispositivos que liberan la formulación de forma apropiada. Las composiciones de la presente invención se pueden presentar también para administración en forma de parches transdérmicos usando tecnología convencional. Las composiciones se pueden administrar también en al cavidad bucal usando, por ejemplo, sellos de absorción La presente invención proporciona adicionalmente un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor NK-1 y eletriptán, cuyo procedimiento comprende poner un antagonista del receptor NK-1 y eletriptán en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Cuando se administra en combinación, ya sea como una única composición farmacéutica o como composiciones farmacéuticas separadas, el antagonista del receptor NK-1 y el eletriptán se presenta en una relación que esta de acuerdo con la manifestación del efecto deseado. Un nivel de dosificación adecuado para el antagonista del receptor NK-1 es de aproximadamente 0.05 mg a 1500 mg al día, preferiblemente de aproximadamente 5 mg a 200 mg al día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de hasta 6 veces al día, preferiblemente de 1 a 4 veces al día. Un nivel adecuado de dosificación oral para el eletriptán es aproximadamente 0.5 mg a 1500 mg al día, preferiblemente aproximadamente 20 mg a 200 mg al día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de hasta 6 veces al día, preferiblemente 1 a 4 veces al día. Otras modalidades preferidas incluyen la administración del antagonista del receptor NK-1 usando forma farmacéutica oral o inyectable y la administración del eletriptán, como un comprimido, liquido, elixir o suspensión convencionales.
Los agonistas del 5-HTID tienen un mecanismo de acción sistémica. Aunque la tasa de recurrencia de la cefalea con los agonistas del 5-HTID es aproximadamente del 40% en un periodo de 24 horas, la proporción de recurrencia global disminuirá cuando se administran juntos un antagonista de la taquiquinina y eletriptán en el tratamiento de la migraña, porque la combinación afectará a la migraña de dos formas diferentes. En primer lugar, el eletriptán disminuirá las señales hacia los nervios sensoriales. En segundo lugar, simultáneamente, el antagonista del receptor NK-1 bloqueará la inflamación alrededor de los vasos sanguíneos en los tejidos sensibles tales como la duramadre. Puesto que el círculo patogénico de la migraña está influenciado por estos dos principales mecanismos, las posibilidades de reincidencia de la cefalea disminuyen. Cuando se usan ambos, un antagonista del receptor NK-1 y eletriptán en el tratamiento de la migraña, se suprimen los dos mecanismos y por lo tanto, la duración de acción en el tratamiento de la migraña se aumentará. Se puede apreciar que la cantidad de un antagonista del receptor NK-1 y de eletriptán requerida para uso en el tratamiento o prevención de la migraña variará no solamente con los particulares compuestos o composiciones seleccionados sino también con la vía de administración, la naturaleza de la condición a ser tratada, y la edad y condición del paciente, y en último lugar quedará a la discreción del médico o farmacéutico del paciente.
La actividad de los compuestos de la presente invención, como antagonistas de la sustancia P, se determina por su capacidad para inhibir la unión de la sustancia P a los sitios de su receptor en las células CHO que revelan el receptor NK1 o las células IM-9 empleando ligandos radiactivos. La actividad antagonista de la sustancia P de los compuestos de piperidina aquí descritos, se evalúa usando el procedimiento de ensayo estándar descrito por M. A. Cascieri et al., como se describe en The Journal of Immunoloqv. 133. 3260 (1984). Este método incluye esencialmente determinar la concentración del compuesto individual necesaria par a reducir en un 50% la cantidad de los ligandos radio-marcados de la sustancia P en los sitios de su receptor en dichos tejidos aislados de vaca o células IM-9, con lo que se consiguen valores característicos de IC5o para cada compuesto ensayado. Más específicamente, la inhibición de la unión de [3H]SP a las células humanas IM-9 por los compuestos, se determina en una solución tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM (pH 7.4), MnCI2 1 mM, albúmina de suero bovino al 0.02%, bacitracina (40µg/ml) leupeptina (4µg/ml), quimostatina (2 µg/ml) y fosforamidon (30µg/ml). Se inicia la reacción por la adición de células a la solución tampón de ensayo que contiene [3H]SP 0.58 nM y diferentes concentraciones de los compuestos (volumen total: 0.5ml) y se deja incubar durante 120 minutos a 4°C. Se termina la incubación por filtración sobre filtros GF/B (pre-impregnados con polietiienimina al 0.1 % durante 2 horas). La unión no específica se define como la radiactividad que permanece en presencia de SP 1µM. Los filtros se colocan sobre tubos y se cuentan usando un contador de escintilación líquida. Los compuestos y sales se pueden evaluar como agentes antimigraña ensayando la medida en la que ellos imitan al sumatriptán en la contracción de la tira aislada de la vena safena de perro (P.P.A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol.. 1988; 94; 1128). Este efecto se puede bloquear por la metiotepina, un conocido antagonista de la serotonina. Es conocido que el sumatriptán es útil en el tratamiento de la migraña y produce un aumento selectivo de la resistencia vascular de la carótida en el perro anestesiado. Ha sido sugerido por Fenwick. et al., BR. J. Pharmacol.. 1989; 96: 83, que ésta es la base de su eficacia. El ejemplo ilustra las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención. Estas formulaciones se pueden preparar con ingredientes activos separados o con una combinación de los ingredientes activos en una composición. En tales preparaciones combinadas, la relación del antagonista de NK-1 a eletriptán dependerá de la elección de los ingredientes activos.
EJEMPLO 1A Comprimidos que contienen 10-100 mq del antagonista de NK-1y 20-80
mg de eletriptán
Cantidad (mq) antagonista de NK-1 5.0 15.0 50.0 5.0 15.0 50.0 5.0 15.0 50.0 eletriptán 20.0 20.0 20.0 40.0 40.0 40.0 80.0 80.0 80.0 celulosa microcristalina 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 almidón de maíz 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 comestible modificado lactosa 52.5 47.5 34.5 29.5 29.5 29.5 29.5 29.5 29.5 estearato de magnesio 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
EJEMPLO 1 B
Comprimidos gue contienen 20-300 mg del antagonista de NK-1 y 20-80 mg de eletriptán
Cantidad (mg) antagonista 20.0 20.0 20.0 100.0 100.0 100.0 300.0 300.0 300.0 de NK-1 eletriptán 20.0 40.0 80.0 20.0 40.0 80.0 20.0 40.0 80.0 celulosa 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 microcristalina almidón de 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 maíz comestible modificado lactosa 52.5 47.5 34.5 29.5 29.5 29.5 29.5 29.5 29.5 estearato de 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 magnesio Los ingredientes activos, la celulosa, la lactosa, y una porción de almidón de maíz se mezclan y granulan con pasta de almidón de maíz al 10%. La granulación resultante se tamiza, se seca y se mezcla con el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio. La granulación resultante se comprime entonces en comprimidos que contienen 2.0 mg, 20.0 mg, 26.0 mg, 40.0 mg y 100 mg de antagonista del receptor NK-1 y 5.0 mg ó 10.0 mg de eletriptán por comprimido.
Claims (19)
1.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de la migraña que comprende: (a) eletriptán o una sal de eletriptán farmacéuticamente aceptable; (b) un antagonista del receptor NK-1 que penetra en el SNC o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (c) un excipiente farmacéuticamente aceptable, donde las cantidades de los dos agentes activos (a) y (b) en dicha composición se eligen de tal forma que la composición sea efectiva para tratar la migraña. 2.- La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , donde el antagonista del receptor NK-1 o su sal farmacéuticamente aceptable, se seleccionan entre los compuestos de la fórmula I, como se define a continuación, y sus sales farmacéuticamente aceptables: donde X1 es hidrógeno, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; X2 y X3 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, halo, nitro, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, ciano, amino, alquil (d-C?J-amino, di-alquil (d-C6)-amino, -C(=0)-NH-alquilo (C?-C6), alquil (CrC6)-C(=0)-NH-alqu¡lo (d-C6), hidroxi-alquilo (C C4), alcoxi (CrC4)-alquilo (d-C4), -NHC(=0)H y -NHC(=0)-alquilo (d-Cß); y Q es un grupo de la fórmula:
VI Vil VIII donde R1 es un radical seleccionado entre furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo y fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, alquilo (d-do) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, carboxi, benciloxicarbonilo, y alcoxi (CrC3)-carbonilo; R13 se selecciona entre alquilo (C3-C4) ramificado, alquenilo (Cd-Cß) ramificado, cicloalquilo (C5-C7), y los radicales indicados en la definición de R1; R2 es hidrógeno o alquilo (d-Cß); R3 es fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, bencidrilo, tienilo o furilo, y R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor Y es (CH2), donde I es un número entero de uno a tres, o Y es un grupo de la fórmula:
Z es oxígeno, azufre, amino, alquil(CrC3)-amino o (CH2)n donde n es cero, uno o dos; o es dos a tres; p es cero o uno; R4 es furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, alquilo (d-do) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, carboxi, alcoxi (d-C3)-carbonilo y benciloxicarbonilo; R5 es tienilo, bifenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, alquilo (C1-C-10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (d-C-io) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; X es (CH2)q donde q es un número entero de 1 a 6, y donde uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono en dicho (CH2)q puede estar opcionalmente reemplazado por un doble enlace carbono-carbono, y donde uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q pude estar opcionalmente sustituido con R8, y donde uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar opcionalmente sustituido con R9; m es un número entero de 0 a 8, y uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2)m puede estar opcionalmente reemplazado por un enlace carbono-carbono o por un triple enlace carbono-carbono, y uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)m puede estar opcionalmente sustituido con R11; R6 es un radical seleccionado entre hidrógeno, alquilo (CrC6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C ) donde uno de los átomos de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado entre bifenilo, fenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenil-alquilo (C2-C6), bencidrilo y bencilo, donde cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de dichos bencilo, fenilalquilo (d-Cß) y bencidrilo, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, nitro, alquilo (CrCio) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (d-C-io) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, amino, hidroxialquilo (CrC6), alcoxi (CrCe)-alquilo (d-Cß), alquil (CrCßJ-amino, alquil (d-Ce)-0-C(=0)-, alquil (d-C6)-0-C(=0)-alquil (d-C6), alquil (d-C6)-C(=0)-O-, alquil (C C6)-C(=0)alquil (CrC6)-0-, alquil (CrC6)-C(=0)-, alquil (d-C6)-C(=0)-alquil (d-C6)-, di-alquil (CrC6)-amino, -C(=0)-NH-alqu¡lo (d-Ce), alquil (d-C6)-C(=0)-NH-alquilo (d-C6), -NHC(=0)H y -NHC(=0)-alquilo (d-Ce); y donde uno de los restos fenilo de dicho bencidrilo puede estar opcionalmente reemplazado por naftilo, tienilo, furilo o piridilo; R7 es hidrógeno, fenilo o alquilo (d-Cß); o R6 y R7, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono donde uno de dichos átomos de carbono no puede estar opcionalmente reemplazado por oxígeno, nitrógeno o azufre; R8 y R9 se seleccionan, independientemente cada uno, entre hidrógeno, hidroxi, halo, amino, oxo (=0), nitrilo, hidroxi-alquilo (d-C6), alcoxi (CrC6)-alquilo (d-Ce), alquil (CrC6)-amino, di-alquil (CrC6)-amino, alcoxi (CrC6), alquil (CrC6)-0-C(=O)-, alquil (CrC6)-O-C(=O)-alquil(CrC6)-, alquil (CrC6)-C(=0)-0-, alquil (d-C6)-C(=0)-alquil (C?-C6)-0, alquil (d-C6)-C(=0)-, alquil (CrCe)-C(=0)-alquil (d-Cß)-, y los radicales indicados en la definición de R6; R10 es NHCR12, NHCH2R12, NHS02R12 o uno de los radicales indicados en cualquiera de las definiciones de R6, R8 y R9; R11 es oximino (=NOH) o uno de los radicales indicados en cualquiera de las definiciones de R6, R8 y R9; R12 es alquilo (CrC6), hidrógeno, fenil-alquilo (d-C6) o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo (C?-C6); y con las condiciones siguientes: (a) cuando m es 0, R11 está ausente, (b) ni R8, ni R9, ni R10 ni R11 pueden formar, junto con el carbono al que están unidos, un anillo con R7, (c ) cuando Q es un grupo de la fórmula Vil, R8 y R9 no pueden estar unidos al mismo átomo de carbono, y (d) cuando R8 y R9 están unidos al mismo átomo de carbono, entonces uno u otro de los R8 y R9 se selecciona independientemente entre hidrógeno, flúor, alquilo (CrC6), hidroxi-alquilo (d-Cß) y alcoxi (CrCßJ-alquilo (d-Cß), o R8 y R9, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico (C3-CT) saturado que forma un espirocompuesto con el anillo que contiene nitrógeno al que están unidos. 3.- La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , donde el antagonista del receptor NK-1 o su sal farmacéuticamente aceptable, se selecciona entre los compuestos de las fórmulas IXa o IXb, como se definen a continuación, y sus sales farmacéuticamente aceptables: donde A es un sistema de anillos seleccionado entre fenilo, naftilo, tienilo, quinolinilo e indolinilo, y donde la cadena lateral que contiene NR2R3 está unida a un átomo de carbono del sistema de anillos A; W es hidrógeno, alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, -S(O),/-alqu¡lo (d-Cß) donde v es cero, uno o dos, halo, benciloxi o alcoxi (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; R1 es un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos, seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre (por ejemplo, tiazolilo, azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo o tiofenilo), donde dicho anillo heterocíclico, puede contener de cero a tres dobles enlaces y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados entre alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; las líneas de puntos en la formulación IXb indican que uno de los enlaces X'-Y' e Y'-Z' puede ser opcionalmente un doble enlace; X' se selecciona entre =CH-, -CH2-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -N(R4)-, -NH, =N-, -CH[alquil (d-C6)]-, =C[alquil (d-Ce)]-, -CH(C6H5)- y =C(C6H5)-; Y' se selecciona entre C=0, C=NR4, C=S, =CH-, -CH2-, =C[alquil (CrC6)]-, -CH[alquil(d-C6)]-, =C(C6H5)-, -CH(C6H5)-, =N-, -NH-, -N(R4)-, =C(halo)-, =C(OR4)-, =C(SR4)-, =C(NR4)-, -O-, =C(CF3)-, =C(CH2C6H5)-, -S- y S02, donde los restos fenilo de dichos =C(C6H5)- y -CH(C6H5)-, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, independientemente seleccionados entre trifluorometilo y halo, y donde los retos alquilo de dichos =C[alquil (d-Cß)]- y -CHfalquil (d-Cß)]-, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor; Z' se selecciona entre =CH-, -CH2-, =N-, -NH-, -S-, -N(R4)-, =C(C6H5)-, -CH(C6H5)-, =C[alquil (d-C6)]- y -CHfalquil (CrCe)]-; o X', Y' y Z', junto con los dos átomos de carbono compartidos entre el anillo bencénico y el anillo X'Y'Z', forman un anillo condensado de piridina o pirimidina; R2 es hidrógeno o -C02-alquilo (d-do); R3 se selecciona entre:
XIV XV XVI XVII donde R6 y R10 se seleccionan, independientemente, entre furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo, y fenilo, donde dicho fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (d-do) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, carboxi, benciloxicarbonilo y alcoxi (CrC3)-carbonilo; R4 es alquilo (d-Cß) o fenilo; R7 se selecciona entre alquilo (C3-C4) ramificado, alquenilo (Cs-Cß) ramificado, cicloalquilo (C5-C7), y los radicales indicados en la definición de R6; R8 es hidrógeno o alquilo (d-Cß); R9 y R19 se seleccionan, independientemente, entre fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, bencidrilo, tienilo y furilo, y R9 y R19 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; Y es (CH2)? donde I es un número entero de uno a tres, o Y es un grupo de la fórmula:
Z es oxígeno, azufre, amino, alquil (CrdJ-amino o (CH2)n donde n es cero, uno o dos; x es cero, uno o dos; y es cero, uno o dos; z es tres, cuatro o cinco; o es dos a tres; p es cero o uno; r es uno, dos o tres; el anillo que contiene (CH2)Z puede contener de cero a tres dobles enlaces, y uno de los átomos de carbono de (CH2)Z puede estar opcionalmente reemplazado por oxígeno, azufre o nitrógeno; R11 es tienilo, bifenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, alquilo (d-do) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (d-C-io) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; X es (CH2)q donde q es un número entero de 1 a 6, y donde uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono en dicho (CH2)q puede estar opcionalmente reemplazado por un doble enlace carbono-carbono, y donde uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar opcionalmente sustituido con R14, y donde uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar opcionalmente sustituido con R15; m es un número entero de 0 a 8, y uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2)m, donde ambos átomos de carbono de tal enlace están unidos entre sí y con otro átomo de carbono de la cadena (CH2)m puede estar opcionalmente reemplazado por un doble enlace carbono-carbono o por un triple enlace carbono-carbono, y uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)m puede estar opcionalmente sustituido con R17; R12 es un radical seleccionado entre hidrógeno, alquilo (d-Cß) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C7) donde uno de los átomos de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado entre bifenilo, fenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenil-alquilo (d-Cß), bencidrilo y bencilo, donde el punto de unión sobre R12 es un átomo de carbono a menos que R12 sea hidrógeno, y donde cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de dichos bencilo, fenil-alquilo (C2- Cß) y bencidrilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, nitro, alquilo (d- C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (d-do) 5 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, amino, hidroxi-alquilo (d-C6), alcoxi (CrC6)-alquilo (C Ce), alquil (CrC6)-amino, alquil(CrC6)-0-C- (=0)-, alquil(d-C6)-O-C(=0)-alquilo (d-C6), alquil(CrC6)-C(=0)-0-, (d-C6)- C(=0)-alquil (d-C6)-0-, alquil(d-C6)-C(=0)-, alquil(CrC6)-C(=O)-alquil (d- «? C6), di-alquil(CrC6)-amino, -C(=0)-NH-alquil (d-Ce), alquil(CrC6)-C(=0)-NH- 10 alquilo (d-C6), -NHC(=0)H y -NHC(=0)-alquilo (C Ce); y donde uno de los restos fenilo de dicho bencidrilo puede estar opcionalmente reemplazado por naftilo, tienilo, furilo o piridilo; R13 es hidrógeno, fenilo o alquilo (d-Cß); o R12 y R13, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono donde uno de dichos de 15 átomos carbono, que no es ni el punto de unión del espiroanillo ni es adyacente a tal punto de unión, puede estar opcionalmente reemplazado por oxígeno, nitrógeno o azufre; R14 y R15 se seleccionan, cada uno independientemente, entre hidrógeno, hidroxi, halo, amino, oxo (=0), ciano, hidroxi-alquilo (d-Cß), alcoxi(CrCe)-alquilo (d-Cß), alquil(CrCe)-amino, di- 20 aquil(CrC6)-amino, alcoxi(CrCe), -C(=0)-OH, alquil(CrC6)-0-C(=O)-, alquil(CrC6)-0-C(=O)-alquilo (d-Ce), alquil (CrC6)-C(=O)-O-, alqu¡l(CrC6)-C- alquil (d-Ce)-O-, alquil (CrC6)-C(=O)-, alquil(CrC6)-C(=0)-alquil (d-Ce)-, y los radicales indicados en la definición de R12; R16 es NHC(=0)R18, NHCH2R18, S02R18, C02H o uno de los radicales indicados en cualquiera de las definiciones de R12, R14 y R15; R17 es oximino (=NOH) o uno de los radicales indicados en cualquiera de las definiciones de R12, R14 y R15; y R18 es alquilo (CrC6), hidrógeno, fenilo o fenil-alquilo (CrC6); con las condiciones siguientes: (a) cuando m es 0, uno de R16 y R17 está ausente y el otro es hidrógeno, (b) cuando R3 es un grupo de fórmula XVI, R14 y R15 no pueden estar unidos al mismo átomo de carbono, (c) cuando R14 y R15 están unidos al mismo átomo de carbono, entonces uno u otro de los R14 y R15 se selecciona independientemente entre hidrógeno, flúor, alquilo (d-Cß), hidroxi-alquilo (d-CT) y alcoxi (CrCßJ-alquilo (Ci-Ce), o R14 y R15, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico (C3-Ce) saturado que forma un espirocompuesto con el anillo que contiene nitrógeno al que están unidos, (d) R12 y R13 no pueden ser ambos hidrógeno, y (e) cuando R14 o R15, está unido a un átomo de carbono de X o (CH2)y que es adyacente al nitrógeno del anillo, entonces R14 o R15, respectivamente, debe ser un sustituyente en el que el punto de unión es un átomo de carbono. 4.- La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , donde el antagonista del receptor NK-1 o su sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre los compuestos de la fórmula XVIII, como se representa y defina a continuación, y sus sales farmacéuticamente aceptables: H (XVIII) donde R es halo-alquilo (d-Cß), halo-alquenilo (C -C8), halo-alquinilo (C2-C8), o halo-alquilo (CrC8) sustituido con hidroxi o alcoxi (CrC8); R1 es hidrógeno, halo o alcoxi (d-C8); o R y R1, junto con los dos átomos de carbono compartidos entre el anillo bencénico y los R y R1, completan un cicloalquilo (d-Cß) condensado donde un átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por oxígeno y donde uno o dos de los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con hasta cinco sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo (CrC6) y halo-alquilo (CrC6); X es alcoxi (d-Cß), halo-alcoxi (d-Cß), fenoxi o halo; y Ar es fenilo opcionalmente sustituido con halo. 5.- La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , donde el antagonista del receptor NK-1 o su sal farmacéuticamente aceptable, se selecciona entre los compuestos de la fórmula XIX, como se representa y define a continuación, y sus sales farmacéuticamente aceptables; donde W es metileno, etileno, propileno, vinileno, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S- o
-S-CH2-; R1, R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, alquilo (d-C3), alcoxi (C1-C3) o halo-alquilo (C1-C3), con la condición de que cuando W es metileno, ninguno de los R2 y R3 es hidrógeno; X es halo, alcoxi (C1-C3), alcoxi (C?-C3), o alquenilo (C1-C3); Y es imino u oxi; Q es oxígeno o azufre; y T es (2S,3S)-2-difenilmetilquinuclidin-3-ilo, (2S,3S)-2-feniipiperidin-3-ilo o (2S.3S)- 2-difenilmetil-1 -azanorboman-3-ilo. 6.- La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , donde el antagonista del receptor NK-1 o su sal farmacéuticamente aceptable, se selecciona entre los compuestos de la fórmula XX, como se representa y define a continuación, y sus sales farmacéuticamente aceptables: donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con uno a tres sustituyentes, independientemente seleccionados entre hidrógeno, halo, nitro, alquilo (d-do) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, trifluoro-metilo, hidroxi, fenilo, ciano, amino, alquil (CrC6)-amino, di-alquil (CrCe)-amino, -C(=0)-NH-alquilo (Cr C6), alquil (CrC6)-C(=0)-NH-alquilo (C?-C6), hidroxi-alquilo (C1-C4), - NHC(=0)H y -NHC(=0)-alquilo (C C6), alcoxi (C?-C4)-alquilo(C?-C4), -S(0)v-alquilo (C1-C10) donde v es cero, uno o dos, -S(0)v-arilo donde v es cero, uno o dos, -O-arilo, -S02NR4R5 donde cada uno de R4 y R5 es, independientemente, alquilo (d-Cß), o R4 y R5, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado que contiene un nitrógeno y de 3 a 6 carbonos, (SQ.2-alquil (C1-C10)) (alquil (d-C?o))N donde uno o ambos restos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor,
-N(S?2-alquilo (d-C?o))2 y (S0 -aril)(alquil (CrC?o))N; y donde los restos arilo de dichos -S(0)v-arilo, -0-arilo y (S?2-aril)(alquil (d-C?o))N se seleccionan, independientemente, entre fenilo y bencilo y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), alcoxi (d-d) y halo; o R1 es fenilo sustituido con un grupo que tiene la fórmula: donde a es 0, 1 ó 2 y el asterisco representa una posición meta en relación con el punto de unión de R1; R2 se selecciona entre alquilo (d-Cß) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C7) donde uno de los átomos de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionao entre bifenilo, fenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenil-alquilo (C2-C6), bencidrilo y bencilo, donde cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de dichos bencilo, fenilalquilo (C2-C6) y bencidrilo, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con uno a tres sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, nitro, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, amino, hidroxi-alquilo (d-Ce), alcoxi (CrCe)-alquilo(CrCe), alquil (d-C6)-amino, alquil (C C6)-0-C(=0)-, alquil (CrC6)-0-C(=0)-alquilo(CrC6), alquil (d-C6)-C(=0)-0-, alquil (CrCe)-C-alquil (CrC6)-0-, alquil (C Ce)-C(=0)-, alquil (CrCe)-C-alquil (C C6)-, di-alquil (CrC6)-amino, -C(=0)-NH-alquilo (d-C6), alquil (C C6)-C(=0)-NH-alquilo (C C6), -NHC(=0)H y -NHC(=0)-alquilo (C?-C6); y donde uno de los restos fenilo de dicho bencidrilo puede estar opcionalmente reemplazado por naftilo, tienilo, furilo o piridilo; m es un número entero de 0 a 8, y uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2)m. donde ambos átomos de carbono de tal enlace están unidos entre sí y con otro átomo de carbono de la cadena (CH2)m, puede estar opcionalmente reemplazado por un doble enlace carbono-carbono o por un triple enlace carbono-carbono, y uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)m puede estar opcionalmente sustituido con R4; R3 se selecciona entre NHC(=0)R8, NHCH2R8, S02R8, AR5, CO2H y los radicales indicados en las definiciones de R2, R6 y R7; A es CH2, nitrógeno, oxígeno, azufre o carbonilo; R8 es alquilo (CrCß), hidrógeno, fenilo o fenil-alquilo (d-Cß); R4 se selecciona entre oximino (=NOH) y los radicales indicados en las definiciones de R2, R6 y R7; R5 es un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo constituido por pirimidinilo, benzoxazolilo, 2,3-dihidro-3-oxobencisosulfonazol-2-ilo, morfolin-1-ilo, tio-morfolin-1-ilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, furilo, piridilo, isotiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, tiazolilo, tienilo, y los grupos de las fórmulas: donde B y D se seleccionan entre carbono, oxígeno y nitrógeno, y al menos uno de B y D es distinto de carbono; E es carbono o nitrógeno; n es un número entero de 1 a 5; uno cualquiera de los átomos de carbono de dichos (CH2)n y (CH2)n+? puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (d-Cß) o espiroalquilo (C2-CT); y uno cualquiera de los pares de átomos de carbono de dichos (CH2)n y (CH2)n+? puede formar un puente por medio de un ligamiento de uno o dos átomos de carbono, o uno cualquiera de los pares de átomos de carbono adyacentes de dichos (CH2)n y (CH2)n+? puede formar, junto con uno a tres átomos de carbono que no son miembros del anillo que contiene el carbonilo, un anillo carbocíclico (C3-C5) condensado; X es (CH2)q donde q es dos a tres y donde uno de los enlaces sencillos carbono-carbono en dicho (CH2)q puede estar opcionalmente reemplazado por un doble enlace carbono-carbono, y donde uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar opcionalmente sustituido con R6, y donde uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar opcionalmente sustituido con R7; R6 y R7 se seleccionan, independientemente entre hidrógeno, hidroxi, halo, amino, oxo (=0), ciano, hidroxi-alquilo (CrCe), alcoxi (CrCe)-alquilo(CrCe), alquil (CrCe)-amino, di-alquil (CrCe)-amino, alcoxi (d-Cß), -C(=0)-OH, alquil (C?-C6)-0-C(=0)-, alquil-0-C(=0)-alquilo(CrC6), alquil (d-C6)-C(=0)-0-, alquil (d-C6)-C(=0)-alquil (d-Ce)-O-, alquil (CrC6)-C-, alquil (d-C6)-C(=0)-alquil (CrCß)-, y los radicales indicados en la definición de R2; y Y es (CH2)Z done z es cero o uno; con las condiciones siguientes: (a) cuando A es -(CH2)-o carbonilo, R5 no puede ser furilo, piridilo, isotiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, tiazolilo o tienilo, (b) cuando m es cero, uno de los R3 y R4 está ausente y el otro es hidrógeno, y (c) cuando R6 o R7 está unido a un átomo de carbono de X que es adyacente al nitrógeno el anillo, entones R6 o R7, respectivamente, debe ser un sustituyente en el que el punto de unión es un átomo de carbono. 7.- La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , donde la cantidad de eletriptán o su sal farmacéuticamente aceptable, en dicha composición es desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 400 mg y la cantidad del antagonista del receptor NK-1 o su sal farmacéuticamente aceptable, es desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 200 mg.
8.- El uso de (a) eletriptán o una sal de eletriptán farmacéuticamente aceptable; en combinación con (b) un antagonista del receptor NK-1 que penetra en el SNC o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para tratar la migraña en un mamífero.
9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, donde el antagonista del receptor NK-1 es un compuesto de la fórmula XX, como se define en la reivindicación 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, donde el antagonista del receptor NK-1 o su sal farmacéuticamente aceptable es un compuesto de la fórmula I, como se define en la reivindicación 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, donde el eletriptán o una sal de eletriptán farmacéuticamente aceptable y el antagonista del receptor NK-1 o su sal farmacéuticamente aceptable se administran como parte de la misma forma farmacéutica.
12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, donde el antagonista del receptor NK-1 es un compuesto de la fórmula IXa, como se define en la reivindicación 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, donde el antagonista del receptor NK-1 es un compuesto de la fórmula XIX, como se define en la reivindicación 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, donde el antagonista del receptor NK-1 es un compuesto de la fórmula IXb, como se define en la reivindicación 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, donde el antagonista del receptor NK-1 es un compuesto de la fórmula VIII, como se define en la reivindicación 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
16.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, donde el eletriptán o la sal de eletriptán farmacéuticamente aceptable, y el antagonista del receptor NK-1 se administra separadamente de acuerdo con un régimen de dosificación que hace que la combinación de los dos agentes activos administrados separadamente, sea efectiva en el tratamiento o prevención de la migraña.
17.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, donde dicho medicamento provee de alrededor de 5 a aproximadamente 200 mg del antagonista del receptor NK-1 a un mamífero al día y de alrededor de 0.1 mg hasta aproximadamente 400 mg de eletriptán al día.
18.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 2, donde el antagonista del receptor NK-1 o su sal farmacéuticamente aceptable que se emplea en tal composición se selecciona de los compuestos de la fórmula I, como se define en la memoria descriptiva y en la reivindicación 2, y sus sales farmacéuticamente aceptables, con la condición adicional de que cuando ni X1, ni X2 ni X3 es un grupo alcoxi fluorado, al menos uno de R1, R3, R4, R5, R5, R6, R7 y R13 es un grupo arilo sustituido con un grupo alcoxi fluorado.
19.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, donde el antagonista del receptor NK-1 o su sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de los compuestos de la fórmula I, como se define en la memoria descriptiva y en la reivindicación 17, y sus sales farmacéuticamente aceptables, con la condición adicional de que cuando ni X1, ni X2 ni X3 es un grupo alcoxi fluorado, al menos uno de R1, R3 R4 R5 R6 R7 y R13 es un grupo arilo sustituido con un grupo alcoxi fluorado.
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| US60/161,284 | 1999-10-25 | ||
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