CN1132625A - 用于治疗呕吐的nk-1爱体拮抗剂和5ht3受体拮抗剂 - Google Patents

用于治疗呕吐的nk-1爱体拮抗剂和5ht3受体拮抗剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种治疗和预防包括人类在内的哺乳动物呕吐的方法，该方法是通过向哺乳动物给入5HT3受体拮抗剂和NK-1受体拮抗剂(例如，物质P受体拮抗剂)。本发明也涉及一种含有药物上可接受的载体，5HT3受体拮抗剂和NK-1受体拮抗剂的药物组合物。

Description

用于治疗呕吐的NK—1受体 拮抗剂和5HT3受体拮抗剂
本发明涉及一种治疗和预防包括人类在内的哺乳动物呕吐的方法，该方法是通过向哺乳动物给入5HT3受体拮抗剂和NK—1受体拮抗剂(例如，物质P受体拮抗剂)。本发明也涉及含有药物上可接受的载体、5HT3受体拮抗剂和NK—1受体拮抗剂的药物组合物。
对5HT3受体拮抗剂如：granisetron，ondansetron和tropisetron的止吐特性的证实大大改善了对与癌症化疗有关的恶心和呕吐的临床治疗。但5HT3受体拮抗剂不能阻止所有患者的恶心和呕吐，对延迟或提前的呕吐也不特别有效。对动物更多的近期研究表明，选择性的NK—1受体拮抗剂如(2S，3S)-3-甲氧苄氨基-2-苯基哌啶(下文亦系指化合物1)是通过不同的中央和周边的活性致呕素(emetogen)起到止吐作用的，但采用了较高的剂量。(见Bountra等，Eur J.Pharmacol，“非肽神经激肽NK-1受体拮抗剂，CP—99，994，对白鼬的止吐概况”，249：R3-R4(1993)和Tattersall等，Eur J.Phar-macol，“速激肽NK—1受体拮抗剂，CP—99，994对顺式铂引起的白鼬呕吐的减弱，”250：R5—R6(1993)。本发明人发现将NK—1受体拮抗剂和5HT3受体拮抗剂相结合的给药克服了分别给药的局限。这种结合给药起到了单一药剂所起不到的作用，例如，用于抗ondansetron的呕吐中。
本发明涉及用于治疗和预防呕吐的含有5HT3受体拮抗剂，NK—1受体拮抗剂和药物上可接受的载体的药物组合物。
本发明也涉及一种治疗和预防哺乳动物呕吐的方法，该方法包括向所述哺乳动物给入止吐有效量的药物组合物，该组合物含有5HT3受体拮抗剂，NK—1受体拮抗剂和药物上可接受的载体。
本发明也涉及一种治疗和预防哺乳动物呕吐的方法，该方法包括向所述哺乳动物给入5HT3受体拮抗剂和NK—1受体拮抗剂，数量为该两种活性成份的结合对治疗和预防该病症的有效量。
本发明优选实施方案涉及一种如上所述的用于治疗和预防呕吐的药物组合物，其中5HT3受体拮抗剂是从ondansetron，tropisetron和granisetron中选出的。
本发明的其他优先实施方案涉及一种如上所述的，用于治疗和预防呕吐的药物组合物，其中NK—1受体拮抗剂是从下组中选出的：
(2S，3S)-3-(5-叔-丁基-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧苯基)哌啶；
(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧苄基)氨基-2-苯基-哌啶；
(2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧苄基)氨基-2-苯基-哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(-5-叔-丁基-2-三氟甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
2-(二苯甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧-苄基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-3-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苄基]氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-叔-丁基-2-三氟甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧苄基)-氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-2-苯基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧苄基)-氨基哌啶；
(2S，3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧苄基)氨基哌啶；
顺-3-(2-氯苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(2-三氟甲基苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(2-氟苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(2-氯苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(2-甲基苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-甲氧苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-氟苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-氯苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-甲基苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(4-氟苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-噻吩基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基氮杂二环庚烷；
3-(2-甲氧苄氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶；
3-(2-甲氧苄氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶；
3-(2-甲氧苄氨基)-6-甲基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5-羧乙氧戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(6-羟己-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-羟-4-苯丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-氧-4-苯丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5，6-二羟己-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(5-氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁-1-基]-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-羟丁-1-基]-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(2-甲氧基-5-甲基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-苯甲酰氨丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(2-甲氧萘-1-基甲氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧苄氨基)-1-(5-N-甲基-羧酰氨戊-1-基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-氰丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-[4-(2-萘酰氨)丁-1-基]-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5-苄酰氨戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5-氨戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2，5-二甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(3，5-二氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(4，5-二氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(2，5-二甲氧苄氨基)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁-1-基]-2-苯基哌啶；
顺-3-(5-氯-2-甲氧苄氨基)-1-(5，6-二羟己-1-基)-2-苯基哌啶；
顺-1-(5，6-二羟己-1-基)-3-(2，5-二甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-2-苯基-3-[-2(丙-2-氧基)苄氨基]哌啶；
顺-3-(2，5-二甲氧苄基)氨基-2-(3-甲氧苯基)哌啶氢氯化物；
顺-3-(5-氯-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-甲氧苯基)哌啶二氢氯化物；
顺-3-(5-氯-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-氯苯基)哌啶二氢氯化物；
3-(2-甲氧苄氨基)-2，4-二苯基哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基四氢吡咯；
(2S，3S)-3-(5-乙基-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-正丁基-2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧-5-正丙苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-异丙基-2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-苯苄基)氨基-2-苯基哌啶；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯哌啶-3-基氨甲基)苯基]-甲基酰胺；
N-(4，5-二甲-2-噻唑基)-N-[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]-甲基磺酰胺；
{5-[(4，5-二甲噻唑-2-基)甲氨基]-2-甲氧苄基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；
{5-(4，5-二甲噻唑-2-基氨基)-2-甲氧苄基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；
4，5-二甲基噻唑-2-磺酸甲基-[3-((2S，3S)-2-苯-3-哌啶氨甲基)-4-三氟甲氧苯基]-酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶基-3-氨甲基)苯基]-甲酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]-异丙酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]-异丙酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]-异丁基酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]-异丁基酰胺；
(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-甲基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-乙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-仲丁基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(5-异丙基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧胺；
(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(2，5-二甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧胺；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-2-甲基硫代苄氨基)-(6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基苄氨基)-6—二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧苄氨基)-6—二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲磺酰氨基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚硫酰基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基硫代苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基苄氨基)-6—二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5—(2—甲氧基-5-正丙基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲磺酰氨基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚硫酰苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；和
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸：
以及上述化合物的药物上可接受的盐类。
上述化合物及其药物上可接受的盐类在下文中也称作“Λ组NK—1拮抗剂。”
本发明其它优选实施方案涉及如上所述的治疗和预防呕吐的方法，其中5HT3受体拮抗剂是由ondansetron，tropisetron和granisetron中选出的。
本发明的其它优先实施方案涉及如上所述治疗和预防呕吐的方法，其中NK—1受体拮抗剂是由A组NK-1拮抗剂中选出的。
图1表示不含和含有0.01mg/kg ondansetron时化合物1的止吐效果。如实施例1中所述，通过数值计算用于测试的所有动物的平均干呕次数/白鼬。横线表示仅在ondansetron为0.01mg/kg后的平均干呕次数/白鼬。
呕吐的治疗包括对恶心、干呕、和呕吐的治疗。呕吐包括急性呕吐、延迟呕吐和提前呕吐。呕吐可能由药物引起，如癌症化疗剂(例如，环磷酰胺，顺式铂，氮烯唑胺，羟基脲，卡氮芥，罗氮芥和苯丁酸氮芥)，细胞毒性抗生素(例如，放线菌素D，阿霉素，丝裂霉素-C和博美霉素)，类阿片拮抗剂(例如，吗啡)，抗代谢物(例如，阿糖胞苷，氨甲喋呤和5—氟尿嘧啶)，长春花生物碱(例如，鬼臼乙义甙，长春花硷和长春新硷)，及其它药物，如吐根。呕吐也可能是由放射致呕，放射治疗，毒药，毒素(如由代谢疾病或感染引起的，例如胃炎)，妊娠，前庭疾病(如运动引起的恶心)，手术后恶心，胃肠障碍，胃肠机能下降，内脏痛(例如，心肌梗塞或腹膜炎)，偏头痛，颅内压的增加和颅内压的下降(例如，高山恶心)等引起的。
以下参考文献总体上提及了奎宁硷，哌啶，乙二胺，四氢吡咯和氮杂降冰片烷的衍生物，并且涉及在本发明的药物组合物和方法中能够与5HT3拮抗剂结合使用而呈现活性的化合物(如物质P受体拮抗剂)，且涉及它们的制备方法：美国专利5,162,339，1992年11月11日颁布；美国专利5,232,929，1993年8月3日颁布；世界专利申请WO92/20676，1992年11月26日公布；世界专利申请WO93/00331，1993年1月7日公布；世界专利申请WO92/21677，1992年12月10日公布；世界专利申请WO93/00330，1993年1月7日公布；世界专利申请WO93/06099，1993年4月1日公布；世界专利申请WO93/10073，1993年5月27日公布；世界专利申请WO92/06079，1992年4月16日公布；世界专利申请WO92/12151，1992年7月23日公布；世界专利申请WO92/15585，1992年9月17日公布；世界专利申请WO93/10073，1993年5月27日公布；世界专利申请WO93/19064，1993年9月30日公布；世界专利申请WO94/08997，1994年4月28日公布；世界专利申请WO94/04496，1994年3月3日公布；美国专利申请988,653，1992年12月10日申请；美国专利申请026,382，1993年3月4日申请；美国专利申请123,306，1993年9月17日申请和美国专利申请072,629，1993年6月4日申请；以上世界专利申请指定美国并且在PCT美国受理局提交。在此收入的以上专利和专利申请书全部并入本文。
其它在本发明的药物组合物和方法中能与5HT3受体拮抗剂共同使用的物质P受体拮抗剂是在下列参考文献中描述的化合物和药物上可接受的盐类：欧洲专利申请EP499,313，1992年8月19日公布：欧洲专利申请EP520,555，1992年12月30日公布；欧洲专利申请EP522,808，1993年1月13日公布；欧洲专利申请EP528,495，1993年2月24日公布；PCT专利申请WO93/14084，1993年7月22日公布；PCT专利申请WO93/01169,1993年1月21日公布；PCT专利申请WO93/01165，1993年1月21日公布；PCT专利申请WO93/01159，1993年1月21日公布；PCT专利申请WO92/20661，1992年11月26日公布；欧洲专利申请517,589，1992年12月12日公布；欧洲专利申请EP428,434，1991年5月22日公布；以及欧洲专利申请EP360,390，1990年3月28日公布。
本发明涉及两种治疗呕的方法，其一是将NK—1受体拮抗剂和5HT3受体拮抗剂作为同一药物组合物的部分一同给药；其二是将该两种活性成份作为结合治疗的适当剂量治疗方案的部分分别给药，该方案旨在有利于治疗。适当剂量的治疗方案，给药的剂量和每种活性成份给药的特定间隔将依赖于受治疗者，致呕素和病情的程度而定。一般说来，在实施本发明中的方法时，NK—1受体拮抗剂对平均70kg的成年人的给药量的范围从约0.36至约8.6mg/kg接受治疗的患者的体重/日，可一次或分次给药，优选从约0.36至约4.3mg/kg，5HT3受体拮抗剂的给药量的范围从约0.007至约0.17mg/kg接受治疗的患者的体重/日，可一次或分次给药，优选从约0.007至约0.07mg/kg/日(非肠道给药)，约0.029至约0.17mg/kg/日(口服给药)。依赖于所治疗的动物的种类和对所述药物的个体应答，对药物配方类型的选择及实施给药的间隔，可以发生变化。在某例子中，剂量低于前述范围的下限时就已足够，而在另一些情况下，如果将较大剂量先分为若干小剂量经全天给药，则给入更大的剂量也不会产生任何有害的副作用。
在本发明的药物组合物和方法中应用的NK—1受体拮抗剂和5HT3受体拮抗剂以下也称作“治疗剂”。该治疗剂可经口腔或非肠道途径给药。含有NK—1受体拮抗剂和5HT3受体拮抗剂的药物组合物一般是每日一次或分次经口腔或非肠道给药的，以便使每种有效成份的给入总量下降至上述的指标之内。
治疗剂可经前述的任一途径单独或与药物上可接受的载体或稀释剂结合给药，可一次或多次给药。特别是，本发明的新型治疗剂可以以广泛利类的不同剂型给药，即，它们可与各种药物上可接受的惰性载体相结合，剂型为片剂，胶囊，糖剂，锭剂，硬糖剂，栓剂，含水混悬剂，注射液，酏剂，糖浆剂及类似剂型。载体包括固体稀释剂或填料，无菌水介质和各种无毒的有机溶剂，等等。另外，口服的药物组合物应适当加糖或加香。通常，本发明的治疗化合物以这些剂型分别给药时(即，不在同一药物组合物中)，浓度从约5.0％至约70％(重量百分比)。
口服用片剂含有各种赋形剂，如微晶纤维素，枸橼酸钠，碳酸钠，磷酸二钙和甘氨酸，还可再加入各种崩解剂如淀粉(优选谷物，土豆或木薯淀粉)，藻酸和某些复杂的硅酸盐，和成粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶。另外，润滑剂如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石粉通常对成片效果非常有用。也可加入类似类型的固体组分作为明胶胶囊的填充物；本方面的优选材料也包括乳糖及高分子聚乙二醇。混悬剂和/或酏剂用于口服时，活性成分可与各种甜味剂或芳香剂、着色剂或染料结合，如需要可再加入乳化剂和悬浮剂以及稀释剂，如水，乙醇，丙二醇，甘油和各种类似的其结合物。
用于非肠道给药的治疗剂溶液中，可加入芝麻油或花生油或含水乙二醇。如必要，可将水溶液先经适当地缓冲及加入先使其具有等渗性的液体稀释剂。水溶液适用于静脉注射。油溶液适用于关节内、肌内和皮下注射。所有这些溶液的制备，在无菌条件下，根据本技术领域熟练人员熟知的标准制药技术完成。
某些治疗剂如物质P受体拮抗剂的活性可通过运用自体放射照相手段通过使用放射性配体使速激肽可见，从而对其抑制物质P与位于牛尾侧组织的受体部位结合的能力进行测定的。在此所描述的化合物，对物质P的拮抗活性通过使用M.A.Cascieri等在Journalof Biological Chemistry，卷258.5158页(1983)报道中所描述的标准检测步骤而可以提高。该方法基本包括测定单个化合物的浓度，需要将位于所述的分离牛组织的其受体部位的标记过的物质P配体量减少50％，从而提供了每种被测化合物的特征IC50值。
在该步骤中，将牛尾侧组织从-70℃冷冻器中取出，放入50体积(W/V)冰冷却的50mM Tris(即：trimethamine-2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)盐酸盐缓冲剂(PH为7.7)中均质化。均浆在30,000×G下经20分钟离心。使颗粒再悬浮于50体积的Tris缓冲剂中，再经均质化，并在30,000×G下再经20分钟进行再离心。使颗粒再悬浮于40容积冰冷却的50mM Tris缓冲剂(PH7.7)，该缓冲剂还含有2mM氯化钙，2mM氯化镁，4ug/ml杆菌肽，4ug/ml亮肽素，2ug抑糜肮酶素和200u/ml牛血清蛋白。此步完成了组织制品的制备。
放射配体结合步骤按如下方式进行：即，反应过程的开始先加入100ul被测化合物，使浓度为1uM，然后加入100ul放射性配体，使最终浓度为0.5mM，最后加入800ul按上述方法制成的组织制品。最终体积则为1.0ml，将该反应用细胞采集器过滤试管，该玻璃纤维过滤器(Whatman GF/B)用50mM Tris缓冲剂(PH7.7)洗涤4次，该过滤器在过滤过程前已预浸2小时。放射性的测定采用一计数效率为53％的β—射线计数管，则可采用标准统计方法计算出IC50值。
某些治疗剂如5HT3受体拮抗剂的活性可通过Richardson等在Nature，316，126(1985)和Watling等在Eur.J.Pharmacol，149，397(1988)中描述的步骤进行测定。
如以下实施例1指出的，本发明人显示了最低有效量的on-dansetron可提高化合物1的效能。实施例1
成年雄白鼬在实验前禁食过夜。化合物1(0.01—1mg/kg，皮下)和ondansetron(0.003—0.1mg/kg皮下)一次剂量对比于吐根的1mg/kg，从而首先形成了剂量—应答关系，化合物1皮下注射30分钟后和5分钟后给入致呕素。ondansetron一次皮下注射30分钟后给入吐根。结合实验中，化合物1为0.01，0.1或0.3mg/kg而ordansetron为0.01mg/kg，一同皮下注射，30分钟后给入吐根糖浆。化合物1第二次注射与第一次的剂量相同，5分钟后给入致呕素。60分钟后记录第一次干呕和第一次呕吐的潜伏期以及干呕和呕吐发作的次数。
表1和表2分别显示了化合物1和ondansetron的止吐作用。所显示的数据为(1)首次干呕或呕吐的潜伏期(以分钟计)；(2)每只白鼬的平均呕吐发作次数，基于未显示呕吐的动物和显示呕吐的动物以及(3)剩余的对吐根应答的动物(应答者)所显示的平均干呕/呕吐次数。未显示呕吐的白鼬从后面的计算中删去。表1
向成年雄白鼬给入化合物1(0.01—1mg/kg，皮下)或载体，30分钟和5分钟后给入吐根糖浆(1mg/kg，口服)。60分钟后计算干呕和呕吐的白鼬数量。R/T；V/T＝显示干呕/呕吐的动物数/被测总数量。干呕(呕吐)-平均数±SEM＝每只动物干呕或呕吐的平均数(含非应答者的零值)。干呕(呕吐)-应答者平均数±SEM＝每一应答者干呕或呕吐的平均数(免于发生的动物的零值从计算中删去)。
                        化合物1对吐根致呕的成年雄白鼬的作用
治疗方法 剂量(Mg/Kg) R/T 干呕潜伏期(分钟)    干吸平均数±SEM(范围)    干呕应答者平均数±SEM(范围)
   盐水     26/28     24.2±1.1(14-39)     40.0±5.3(0-90)     43.2±5.3(3-90)
 化合物1    0.01      5/5     21.8±2.5(16-31)     32.4±8.9(11-56)     32.4±8.9(11-56)
   0.1      5/5     25.4±1.3(22-29)     20.4±5.2(6-34)     20.4±5.2(6-34)
   0.3      4/6     30.5±3.4(24-40)     10.5±4.4*(0-28)     15.8±4.6(6-28)
   1.0      0/4         --         0*         --
*P＜0.05盐水组的比较，通过Dunnett的多重对比试验。
                     化合物1对吐根致吐的成年雄白鼬的作用
治疗方法    剂量(Mg/Kg) V/T   呕吐潜伏期(分钟)    呕吐平均值＋SEM(范围)   干呕应答者平均数＋SEM(范围)
    盐水     26/28    24.9±1.1(14-39)     4.5±0.5(0-10)     4.8±0.5(1-10)
   化合物1    0.01      5/5    21.8±2.5(16-31)     5.0±1.4(2-10)     5.0±1.4(2-10)
   0.1      5/5    27.0±2.2(22-34)     3.2±0.9(1-6)     3.2±0.9(1-6)
   0.3      4/6    37.0±5.0(24-48)     1.8±0.7(0-4)     2.8±0.5(2-4)
   1.0      0/4        --        0*        --
* P＜0.05盐水组的比较，通过Dunnett的多重对比试验。
表2
向成年雄白鼬一次注射ondansetron(0.003—1mg/kg，皮下)或载体，30分钟后给入吐根糖浆(1mg/kg，口服)。如前所述，60分钟后计算干呕和呕吐的发作次数。R/T；V/T＝显示干呕/呕吐的动物数/被测总数。干呕(呕吐)－平均数±SEM＝每一动物干呕或呕吐的平均数(含非应答者的零值)。干呕(呕吐)－应答者平均数±SEM＝每一应答者干呕或呕吐的平均数(免于发生的动物的零值从计算中删去)。
                         ondansetron对吐根致呕的成年雄白鼬的作用
治疗方法 剂量(Mg/Kg) R/T    干呕潜伏期(分钟)   干呕平均数±EM(范围)   干呕应答者平均数±SEM(范围)
    盐水    26/28     24.2±1.1(14-39)   40.0±5.3(0-90)   43.2±5.3(3-90)
Ondansetron    0.003     3/4     26.7±3.0(21-31)   39.0±18.8(0-87)   52.0±19.2(21-87)
   0.01     5/9     32.2±3.0(25-43)   29.6±11.5(0-92)   53.2±12.6(16-92)
   0.03     1/4        50    6.3±6.3*(0-25)       25
   0.1     0/4        --       0*       --
*P＜0.05盐水组的比较，通过Dunnett的多重对比试验。
                              对吐根致吐的成年雄白鼬的作用
治疗方法 剂量(Mg/Kg) V/T 呕吐潜伏期(分钟)) 呕吐平均数±SEM(范围)    干呕应答者平均数±SEM(范围)
    盐水    26/28     24.9±1.1(14-39)       4.5±0.5(0-10)     4.8±0.5(1-10)
Ondansetron     0.003     3/4     26.7±3.0(21-31)       2.5±1.3(0-6)     3.3±1.3(2-6)
    0.01     5/9     32.6±2.8(26-43)       2.9±1.0(0-8)     5.2±0.9(3-8)
    0.03     1/4         50       0.3±0.3*(0-1)        1.0(0-1)
    0.1     0/4         --          0*         --
*P＜0.05盐水组的比较，通过Dunnett的多重对比试验。
表3
化合物1(0.01—0.3mg/kg，皮下)和ondansetron(0.01mg/kg，皮下)一同给药，30分钟后给入致呕素；如前试验，化合物1的第二次注射，5分钟后给入吐根糖浆(1mg/kg，口服)。如前所述记录干呕和呕吐的发作次数和计算平均数。
                    化合物-结合治疗对吐根致呕的成年雄白鼬的作用
Treatment 剂量(Mg/Kg) R/T 干呕潜伏期(分钟) 干呕平均数±SEM(范围)    干呕应答者平均数±SEM(范围)
    盐水    26/28    24.2±1.1(14-39)     40.0±5.3(0-90)    43.2±5.3(3-90)
   化合物1＋Ondansetron     .01/.01     6/6    31.3±1.2(27-36)     28.2±7.2(7-54)    28.2±7.2(7-54)
     .1/.01     3/5    32.7±0.9(31-34)     7.0.±4.3*(0-23)    11.7±5.8(4-23)
     .3/.01     3/5    49.3±5.8(40-60)      2.2±1.1*(0-6)     3.7±1.2*(2-6)
              化合物1-结合治疗对吐根致吐的成年雄白鼬的作用
Treatment       剂量(Mg/Kg) V/T    呕吐潜伏期(分钟)      呕吐平均数±SEM(范围)    干呕应答者平均数±SEM(范围)
   Saline     26/28     24.9±1.1(14-39)      4.5±0.5(0-10)     4.8±0.5(1-10)
 Compound 1＋Ondansetron     .01/.01      5/6     34.6±2.6(27-43)      2.5±0.8(0-5)     3.0±0.7(1-5)
     .1/.01      2/5     33.5±0.5(33-34)      1.2±1.0*(0-5)     3.0±2.0(1-5)
     .3/.01      1/5       60      0.2±0.2*(0-1)        1.0(0-1)
*P＜0.05盐类组的比较通过Dunnet的多重对比试验。
化合物1通过依赖剂量方式减少了吐根致干呕和呕吐的发生。所有动物在剂量加至0.1mg/kg时出现干呕和呕吐；化合物1抑制了6只白鼬中2只的干呕和呕吐，剂量为0.3mg/kg，在4中为4只，剂量为1.0mg/kg。在本模型试验中首次干呕/呕吐的潜伏期无较大增长。Ondansetron，至少在较低剂量时，以“全部或不”的形式抑制干呕和呕吐。例如，ondansetron在0.003mg/kg和0.01mg/kg时分别使4中的1只白鼬和9中的4只免于干呕和呕吐。未完全避免的动物与载体治疗的动物一样发生了干呕/呕吐(表2)。
如表2所示，ondansetron在剂量为0.01mg/kg时抑制了9中4只白鼬的干呕和呕吐。在0.01mg/kg ondansetron下没有避免呕吐发生的白鼬的呕吐则与载体治疗的动物所示的(应答者的平均干呕数：盐水＝43.2±5.3；0.01mg/kg ondansetron＝53.2±12.6)相同。在该小样品中，化合物1和ondansetron在小剂量下结合时，化合物1将阻碍5HT3拮抗剂的“全部或不”止吐的活性(即，此时所有动物均干呕/呕吐；见表3)，但呕吐发生的次数将少于载体动物所示的。(该区别并非统计上的差别。)
表3显示了化合物1—ondansetron结合物的数据。不断增长剂量的化合物1和0.01mg/kg ondansetron的结合与只用化合物1相比，减少了吐根致呕的发生(见图)并且依赖剂量增加了完全避免呕吐的动物的数量。例如，单用化合物1，在0.1mg/kg下降低了吐根致呕的49％，在0.3mg/kg下降低74％；当与0.01mg/kg ondansetron结合时，相同剂量的化合物1分别降低了呕吐的83％和95％(P＜0.05相对于载体)。当排除掉避免呕吐的动物的零值，0.1和0.3mg/kg化合物1单用时，分别减少了对剩余吐根应答的白鼬呕吐的发生率的52.8％和63％。当与ondansetron结合时，则减少73％和91％。结合治疗也显示出呕吐(但非干呕)被完全抑制的动物的比例增加了(比较表1和表3中R/T和V/T的数据)。

Claims (14)

1.一种用于治疗和预防呕吐的药物组合物，该组合物含有5HT3受体拮抗剂。NK—1受体拮抗剂和药物上可接受的载体。
2.权利要求1中的药物组合物，其中5HT3受体拮抗剂是从on-dansetron，tropisetron和granisetron中选出的。
3.权利要求1中的药物组合物，其中NK—1受体拮抗剂是从下组中选出的：
(2S，3S)-3-(5-叔-丁基-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧苯基)哌啶；
(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧苄基)氨基-2-苯基-哌啶；
(2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧苄基)氨基-2-苯基-哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(-5-叔-丁基-2-三氟甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
2-(二苯甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧-苄基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-3-[5-氯-2-(2.2.2-三氟乙氧基)-苄基]氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-叔-丁基-2-三氟甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧苄基)-氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-2-苯基-3-[2-(2.2.2-三氟乙氧苄基)-氨基哌啶；
(2S，3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧苄基)氨基哌啶；
顺-3-(2-氯苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(2-三氟甲基苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(2-氟苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(2-氯苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(2-甲基苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-甲氧苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)—2-(3-氟苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-氯苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-甲基苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(4-氟苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-噻吩基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基氮杂二环庚烷；
3-(2-甲氧苄氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶；
3-(2-甲氧苄氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶；
3-(2-甲氧苄氨基)-6-甲基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5-羧乙氧戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(6-羟己-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-羟-4-苯丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-氧-4-苯丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5，6-二羟己-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(5-氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁-1-基]-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-羟丁-1-基]-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(2-甲氧基-5-甲基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-苯甲酰氨丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(2-甲氧萘-1-基甲氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧苄氨基)-1-(5-N-甲基-羧酰氨戊-1-基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-氰丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-[4-(2-萘酰氨)丁-1-基]-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5-苄酰氨戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5-氨戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2，5-二甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(3，5-二氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(4，5-二氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(2，5-二甲氧苄氨基)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁-1-基]-2-苯基哌啶；
顺-3-(5-氯-2-甲氧苄氨基)-1-(5，6-二羟己-1-基)-2-苯基哌啶；
顺-1-(5，6-二羟已-1-基)-3-(2，5-二甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-2-苯基-3-[-2(丙-2-氧基)苄氨基]哌啶；
顺-3-(2，5-二甲氧苄基)氨基-2-(3-甲氧苯基)哌啶氢氯化物；
顺-3-(5-氯-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-甲氧苯基)哌啶二氢氯化物；
顺-3-(5-氯-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-氯苯基)哌啶二氢氯化物；
3-(2-甲氧苄氨基)-2，4-二苯基哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基四氢吡咯；
(2S，3S)-3-(5-乙基-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-正丁基-2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧-5-正丙苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-异丙基-2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-苯苄基)氨基-2-苯基哌啶；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯-3-哌啶氨甲基)苯基]-甲基酰胺；
N-(4，5-二甲-2-噻唑基)-N-[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]-甲基磺酰胺；
{5-[(4，5-二甲噻唑-2-基)甲氨基]-2-甲氧苄基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；
{5-(4，5-二甲噻唑-2-基氨基)-2-甲氧苄基)-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；
4，5-二甲基噻唑-2-磺酸甲基-[3-((2S，3S)-2-苯-3-哌啶氨甲基)-4-三氟甲氧苯基]-酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶基-3-氨甲基)苯基]-甲酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]-异丙酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]-异丙酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]-异丁基酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]-异丁基酰胺；
(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-甲基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-乙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-仲丁基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(5-异丙基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧胺；
(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(2，5-二甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2，2.2]辛烷-3-羧胺；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-2-甲基硫代苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲磺酰氨基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚硫酰基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰苄氨基)-(6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基硫代苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2、.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲磺酰氨基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚硫酰苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；和
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
以及上述化合物的药物上可接受的盐类。
4.一种治疗和预防哺乳动物呕吐的方法，包括向所述哺乳动物给入止吐有效量的权利要求1中的药物组合物。
5.一种治疗和预防哺乳动物呕吐的方法，包括向所述的哺乳动物给入止吐有效量的权利要求2的药物组合物。
6.一种治疗和预防哺乳动物呕吐的方法，包括向所述的哺乳动物给入止吐有效量的权利要求3的药物组合物。
7.一种治疗和预防哺乳动物呕吐的方法，包括向所述的哺乳动物给入5HT3受体拮抗剂和NK—1受体拮抗剂，数量为该两种活性成份的结合对治疗和预防该病症的有效量。
8.权利要求7的方法中的NK-1受体拮抗剂是从下组中选出的：
(2S，3S)-3-(5-叔-丁基-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧苯基)哌啶；
(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧苄基)氨基-2-苯基-哌啶；
(2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧苄基)氨基-2-苯基-哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(-5-叔-丁基-2-三氟甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
2-(二苯甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧-苄基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-3-[5-氯-2-(2.2.2-三氟乙氧基)-苄基]氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-叔-丁基-2-三氟甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧苄基)-氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-2-苯基-3-[2-(2.2.2-三氟乙氧苄基)-氨基哌啶；
(2S，3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧苄基)氨基哌啶；
顺-3-(2-氯苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(2-三氟甲基苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(2-氟苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(2-氯苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(2-甲基苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-甲氧苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-氟苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-氯苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-甲基苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(4-氟苯基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-噻吩基)-哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基氮杂二环庚烷；
3-(2-甲氧苄氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶；
3-(2-甲氧苄氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶；
3-(2-甲氧苄氨基)-6-甲基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5-羧乙氧戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(6-羟己-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-羟-4-苯丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-氧-4-苯丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5，6-二羟己-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(5-氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁-1-基]-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-羟丁-1-基]-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(2-甲氧基-5-甲基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-苯甲酰氨丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(2-甲氧萘-1-基甲氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧苄氨基)-1-(5-N-甲基-羧酰氨戊-1-基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-氰丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-[4-(2-萘酰氨丁)-1-基]-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5-苄酰氨戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5-氨戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2，5-二甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(3，5-二氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(4，5-二氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-3-(2，5-二甲氧苄氨基)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁-1-基]-2-苯基哌啶；
顺-3-(5-氯-2-甲氧苄氨基)-1-(5，6-二羟己-1-基)-2-苯基哌啶；
顺-1-(5，6-二羟已-1-基)-3-(2，5-二甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺-2-苯基-3-[-2(丙-2-氧基)苄氨基]哌啶；
顺-3-(2，5-二甲氧苄基)氨基-2-(3-甲氧苯基)哌啶氢氯化物；
顺-3-(5-氯-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-甲氧苯基)哌啶二氢氯化物；
顺-3-(5-氯-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-氯苯基)哌啶二氢氯化物；
3-(2-甲氧苄氨基)-2，4-二苯基哌啶；
顺-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基四氢吡咯；
(2S，3S)-3-(5-乙基-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-正丁基-2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧-5-正丙苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-异丙基-2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-苯苄基)氨基-2-苯基哌啶；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯-3-哌啶氨甲基)苯基]-甲基酰胺；
N-(4，5-二甲-2-噻唑基)-N-[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]-甲基磺酰胺；
{5-[(4，5-二甲噻唑-2-基)甲氨基]-2-甲氧苄基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；
{5-(4，5-二甲噻唑-2-基氨基)-2-甲氧苄基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；
4，5-二甲基噻唑-2-磺酸甲基-[3-((2S，3S)-2-苯-3-哌啶氨甲基)-4-三氟甲氧苯基]-酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶基-3-氨甲基)苯基]-甲酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]-异丙酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]-异丙酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]-异丁基酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]-异丁基酰胺；
(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-甲基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-乙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-仲丁基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(5-异丙基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧胺；
(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(2，5-二甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧胺；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-2-甲基硫代苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲磺酰氨基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚硫酰基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基硫代苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2、.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲磺酰氨基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚硫酰苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；和
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
以及上述化合物的药物上可接受的盐类。
9.权利要求7中的方法，其中5HT3拮抗剂是从ondansetron，granisetron和tropisetron中选出的。
10.权利要求7中的方法，其中5HT3受体拮抗剂和NK—1受体拮抗剂根据剂量治疗方案分别给药，该方案使活性成份分别给药的结合对治疗和预防呕吐有效。
11.权利要求4中的方法，其中5HT3受体拮抗剂和NK-1受体拮抗剂的结合习惯上用于治疗或预防抗ondansetron的呕吐。
12.权利要求7中的方法，其中5HT3受体拮抗剂和NK-1受体拮抗剂的结合习惯上用于治疗和预防抗ondansetron的呕吐。
13.权利要求10中的方法，其中5HT3受体拮抗剂和NK-1受体拮抗剂的结合习惯上用于治疗和预防抗ondansetron的呕吐。
14.权利要求7中的方法，其中NK-1受体拮抗剂的给药量从约0.36至约4.3mg每kg(受治疗的患者的体重)每日和5HT3受体拮抗剂的给药量从0.007至约0.07mg每kg(受治疗的患者的体重)每日。
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