JPS59144776A

JPS59144776A - ベンゾチアゼピン誘導体の光学分割法

Info

Publication number: JPS59144776A
Application number: JP1701383A
Authority: JP
Inventors: Noriaki Kamano; 釜野　徳明
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1983-02-04
Filing date: 1983-02-04
Publication date: 1984-08-18

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、ベンゾチアゼピン誘導体であるラセミ型α−
２−（ｐ−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−
（２−ジメチルアミノエチル）−２，６−シヒドロー１
．５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンおよびその
類似化合物を光学分割してｄ体と１体とを製造する方法
に関する。

すなわち、本発明は、一般式■（式中、Ｒ□はＨまたは
Ｃ００Ｈ３を示し、Ｒ２はＨまたは０Ｈ２０Ｈ２Ｎ（Ｏ
Ｈ３）２を示す）で表わされるベンゾチアゼピン誘導体
のラセミ体を、キラルな大環状ポリエーテル（クラウン
化合物）のＳ型あるいはＲ型と、酸の存在下ハロゲン化
炭化水素・水系あるいはこれにアルコール類の含有する
混合溶媒中で処理し、錯体を形成させ、水層から錯体を
形成しなかった６１体あるいは１体を分離し、ノ・ロゲ
ン化炭化水素に溶解した錯体からｄ体あるいは１体を分
離することを特徴とする、一般式■（式中、Ｒ１とＲ２
とは上記に同じ）で表わされる光学活性ペンンゾチアゼ
ピン誘導体の製造法に関するものであり、次に示すフロ
シートにその特徴が現われている。

（ラセミ体）　　　　　　　（光学活性６体と１体）Ｒ
工＝Ｈ首たは０ＯＯＨ３：　Ｒ２＝　Ｈまたは０Ｈ２０
Ｈ２Ｎ（ＯＨ３）２本発明によって得られるｄ−α−２−（ｐ−メトキシフ
ェニル）−６−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミン
エチル）−２；３−ヒドロ−１：５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン（一般式■で、Ｒ１＝　０ＯＣＨ３
，Ｒ２＝　ｃＨ２ｃａ２Ｎ（ｃＨ３）２；化合物４）は
、ユニークな薬理作用、例えば冠状血管抗張作用などが
あり、現在冠状血管抗張剤、抗抑うつ剤、精神神経安定
剤として臨床に用いられている重要々薬物である。また
、他の類似化合物のｄ体〔一般式■においてＲ１，＝　
ＨｌとＲ３−Ｈ（化合物Ｉ）、Ｒ，−ＨとＲ２＝　０Ｈ
２０Ｈ２Ｎ（ｃＨ３）２（化合物６）およびＲ，−ＣＯ
Ｃｆ、とＲ２＝　Ｈ（化合物２）〕は、上述の化合物４
の合成中間体であり、例えは化合物２をＮ−アシル化（
ジメチルアミノエチル化）シても、化合物３をアセチル
化ｌ〜でも容易に化合物４を製造できる。このように本
発明に示されるベンゾチアゼピン誘導体の光学分割法は
、化学の進歩を示すのみでなく、独創的な新しい方法に
より有用な医薬品をより工業的に有利な方法で製造する
方法を与えるものである。

従来、ベンゾチアゼピン誘導体の直接光学分割は、たと
え光学活性な有機酸や塩基を使用し、溶媒からの溶解度
を利用する方法でも非常に困難であった。そのため、必
要なｄ体−化合物４を製造するにあたり、その製造の数
工程前の合成中間体であるラセミ型α−２−ヒＶロキシ
ー３−　（ｐ−メトキシフェニル）−６−（０−ニトロ
フェニルチオ）−プロピオン酸を光学活性有機塩基を用
いて光学分割し、得られるｄ体のみをつづく、アシル化
・閉環・Ｎ−アシル化・アセチル化などの工程に付し、
目的物を製造（特公昭５３−　’１８０３８号公報）し
ている状態である。本発明は、この工業的に複雑な不利
な方法を改良し、再検討し、新しい方法を検討した結果
、まった〈従来に見られない独創的な方法を見出し、本
発明方法を完成するに至った。

すなわち、本発明方法によれば各種の方法で製造される
ベンゾチアゼピン誘導体を直接光学分割できるだめ、製
造途中の合成中間体の同定、収率向上など工場内の種々
な検討が必要なく、より経済的な方法である。

本発明の方法を述べれは、光学分割目的のラセミ型ベン
ゾチアゼピン誘導体を、キラルな大環状ポリエーテル（
クラウン化合物）のＳ型あるいはＲ型と一緒にして、酸
の存在下ハロゲン化炭化水素・水系混合溶媒か、これに
アルコール類を含む混合溶媒に加え振盪し静置する。混
合物は二層となり、水層とハロゲン化炭化水素層に分離
する。

この水層から、減圧下に濃縮することによりキラルな大
環状ポリエーテルのＳ型あるいはＲ型と錯体をつくらな
かった一方のｄ体あるいは２体が単離できる。大部分の
場合、この２体はその！ｒま再結晶すればよいが、たと
えばＬＨ−２０（メタノール溶出）にて精製してもよい
。一方のノ・ロゲン化炭化水素層には、錯体として片方
のｄ体あるいは２体が溶解しているので５とれを減圧下
に濃縮する。ついで酸の存在下にハロゲン化炭化水素・
水系またはこれにアルコール類を含む混合溶媒で振盪さ
せ、水層に移行する目的物を単離するか、あるいはアル
コール類を使ったＬＨ−２Ｑカラムを用いて直接、目的
物のｄ体あるいはμ体を、大環状ポリエーテルと分離す
る。かようにして、一般式■で示される目的のベンゾチ
アゼピン誘導体の光学分割を完成することができる。

以−ヒの工程は第１図により分り易くなる。

ハロゲン化炭化水素としてはａｃｆｌ、、、ＣＨ２Ｃμ
２、ＯＨＯμ５が用いられ、０ＨＯｆｉ、の使用が適当
である。

また、酸としてはＨＣＡ％Ｈ２８０，などの鉱酸および
ＡＯＯＨ％ＨＯＯＯＨｆｘどの有機酸が利用できる。ま
たキラルな大環状ポリエーテルとしては、例えば次に示
す（Ｐ、８　’）ような、（−）　−（８８）−ジビナ
フトー２２−クラウン−６（クラウン−Ａ）、その誘導
体クラウン−Ｂあるいはクラウン−Ｃ，クラウン−Ｄｌ
またアミド結合ポリエーテル（クラウン−Ｅ）などが利
用できる。

これらのキラルな大環状ポリエーテルは、使用により適
当力ものを選択できる。もし本発明方法でＲ型のポリエ
ーテルを用いると、一般式１（ラセミ型）のｄ体との間
に錯体を形成し、β体は水層に残り、この水層から２体
が単離できる。錯体を作ったｄ体は、これが溶解してい
るハロケ゛ン化炭化水素層から単離できる。また、もし
Ｒ型のポリエーテルを用いると、一般式ｌ（ラセミ型）
の２体との間で錯体を生成するから、所望のｄ体は水層
から単離できる。このような独創的な方法を用いること
により、いたって簡単な操作のみで所望の一般式■で示
される光学活性体が製造できる点、工業的にも非常に有
利である。

かようにして、本発明方法によって得られるｄ−α−２
−（ｐ−メトキシフェニル）−６−アセトキシ−５−（
２−ジメチルアミノエチル）　−２゜６−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（化合物４
）は、その塩酸塩として錠剤・散剤などの剤型に成形し
、臨尿に提供できる。また、他のｄ体すなわち、化合物
１、化合物２および化合物６は、いづれも公知の方法を
用いて化合物４に誘導できる。

次に本発明方法を実施例をもつで説明する。

〈実施例１〉（ａ）　　ａｎ−α−２−（ｐ−メトキシフェニル）−
ろ−アセトキシー５−（２−ジメチルアミンエチル）−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン（ｍｐ、１８８−１８９℃）の１．６ｇと、
タイプＤのＳ型大環状ポリエーテル（ｎ−４、Ｒ−Ｒ’
　−Ｃ５２ｏｃａ２ｃｏｏｎ　）　５９とを、クロロホ
ルム６０ｒＩＩｌに加え、さらにこれに０．１ＮＨａｎ
液２０１または５０係含水メタノール−０，１Ｎ　ＨＯ
ｆｆｉ液２０ｒｕｌを加え再び振盪し、静置した。二層
に分離した混合物の水層を分取、希ＮａＨＣＯ３ａｑで
中和し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をメタノール
で再結晶し、Ｉ−α−２−（ｐ−メトキシフェニル）−
６−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−
２、ろ−ジヒドロー１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
■イ）−オン［ｍｐ。

２０５−２０６℃（エタノール）；〔α１背−−ｑ５．
５゜０（Ｑ　＝　０．５０、メタノール）　〕０．７５　、！
９が得られた。

クロロホルム層を減圧下に濃縮し、得られる残渣をメタ
ノールに溶解し、ＬＨ−２０カラムに通導した。はじめ
のフラクションから、クラウンＤ（Ｒ型）　４．８　ｇ
が溶出、ついで目的物の６体０．７８．９　Ｃｍｐ、２
０６−２０７℃（エタノール）；〔α〕”、ｆ：＝　＋
　９６．５°＜　ｃ　＝　ｏ、６ｏ、メタノール）〕が
得られた。

（１，）　　上記の（ａ）の実験でキラルな大環状ポリ
エーテルとしてＲ型のクラウンＤ　（ｎ＝５、Ｒ＝Ｉ（
’＝＝ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ００Ｈ）５を用いて、まったく
同様に処理し、水層からｄ体（ｍｐ、２０６−２０７°
）を、クロロホルム／ム層から２体（ｍｐ。２０５−２
０６ｅ−）を分離した。

〈実施例２〉ｄ２−α−２−（ｐ−メトキシフェニル）−６−ヒドロ
キシ−５−（β−ジメチルアミノエチル）−２，６−シ
ヒドロー１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
（油状物）１．６ｇと、クラウンＥのキラル（Ｒ型）大
環状ポリエーテル５ｇとを、クロロホルム・酢酸・水（
３：２：１）５０ａｅに加えて混合物を振盪し静置する
と混合物は二層に分離した。水層を分離し、減圧下に濃
縮し、得られる残渣をエタノールで一度再結晶し、α−
２−（ｐ−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
（β−ジメチルアミノエチル）−２゜ろ−ジヒドロー１
，５〜ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンのｄ体（０
，７８９’）　［ｍｐ、１９６−１９８°　；　「α〕
２３−→−１２８．８°（ｃ＝０．４８５、エタノール
）］を得た。

ついで、クロロホルム層を減圧下に濃縮し、得られる残
渣をクロロホルムに溶解し、これを０．１Ｎ　Ｈ（４で
ｐＨ３とした５０ｑｂ含水メタノールで分配し、含水メ
タノールフラクションを集めて希ＮａＨＯＯ４，液で中
和後、減圧下に濃縮した。残渣をエタノールで再結晶し
、目的のβ体（０，７６ｇ）［ｍｐ、１９５−１９７°
　；〔α〕”’＝　−１２８，５゜（Ｑ＝０．４８５、
エタノール）〕を単離した。

〈実施例６〉ｄｆｉ−α−２−（ｐ−メトキシフェニル）−６−ヒド
ロキシ−５−（β−ジメチルアミノエチル）−２１３−
ジヒドロ−１・５−ベンゾチアゼピン−４（５１（）−
オン（油状物）１．６ｇと、クラウンＤのキラル（Ｒ型
）な大環状ポリエーテル５ｇとを用い実施例１（ａ）と
まったく同様に処理してのち、α−２−（ｐ−メトキシ
フェニル）−６−ヒドロキシ−５−（β−ジメチルアミ
ノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オンの４体（０，７８９）　［ｍｐ
、１２３−１２５°（メタノール）；〔α１”’−＋　
９５．０゜（Ｑ　＝　０．５０、メタノール）〕と２２
体０．７７ｇ）［ｍｐ、１２２−１２４°（メタノール
）；〔α］２３＝　−９５，５°（Ｑ＝０．４８８：メ
タノール）〕を分離した。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明方法のフローシートを示す。

Claims

【特許請求の範囲】

（式中、Ｒ□はＨまたはＯＯＣ！Ｈ３を示し、Ｒ２はＨ
またはＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２を示す）で表わされ
るベンゾチアゼピン誘導体のラセミ体を、キラルな大環
状ポリエーテル（クラウン化合物）のＳ型あるいはＲ型
と、酸の存在下、ノ・ロデン化炭化水素・水系あルイハ
これにアルコール類の含有する混合溶媒中で処理し、錯
体を生成させ、水層から錯体を形成しなかった、ｄ体あ
るいは７体を分離し、ノ・ロデン化炭化水素に溶解した
錯体からｄ体あるいは７体を分離することを特徴とする
、一般式■（式中、Ｒ１とＲ２は上記一般式■に同じ）
で表わされる光学活性ペンゾチ了ゼぎン誘導体の製造法
。