JPH02169589A - シス３―アミノ―４―［２―（２―フリル）エタン―１―イル］―１―メトキシカルボニルメチル―アゼチジン―２―オンおよびそのリンゴ酸塩の分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 重要な臨床試用生薬物、（６Ｒ，７Ｓ）７−（Ｒ）フェ
ニルグリシリンアミド−３−クロロ−１〜アザビシクロ
［４，２，０］オクタ−２−エン−８−オン−２−カル
ボン酸［ロラカルベフ（Ｉｏｒａｃａｒｂｅｆ）］は、
種々の経路によって合成することができる。

ロラカルベフのより重要な全合成の１つは、エバンスお
よびスイオグレン（Ｅｖａｎｓ　ａｎｄ　Ｓｊｏｇｒｅ
ｎ）の米国特許筒４，６６５，１７１号によって可能と
なった。このエバンスおよびスイオグレンの方法は、キ
ラールな２＋２（ケテン＋イミン）環状付加であや、そ
れによって、広範な、キラールなシスβ−ラクタム類の
合成が可能となる。しかしながら、エバンスおよびスイ
オグレンの方法は、シッフ塩基との２＋２環状付加にお
いて、式： ［式中、Ｘｏはクロロ、ブロモ、トリフルオロアセトキ
ン、または−ｏｐ（＝）ｘ、（ｘはハロゲンである）で
ある］ で示されるキラール補助物質を利用する。このキ７−ル
Ｔｈａｆｌ物’［は、Ｌ−フェニルグリシンから７エ程
で合成される。生じる環状付加によって、式： ［式中、Ａｒはフェニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルフェニル
、ハロフェニル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシフェニル、ナフ
チル、チエニル、フリル、ベンゾチエニルまたはベンゾ
フリルであり：Ｒはフェニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルフェ
ニル、ｃ、　　Ｃ４アルコキシフェニルまたはハロフェ
ニルであり・Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ，−ＣＨ
，−であり・Ｒ゛はフェニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルフェ
ニル、Ｃ，−Ｃ。

アルフキ／フェニル、ハロフェニル、フリルまたはナフ
チルである］ で示される化合物が得られる。

エバンスおよびスイオグレンの経路の明らかな欠点は、
非常に高価な出発物質、Ｌ−フェニルグリシンを使用し
、キラール補助物質を直線状方法にて数工程で合成し、
更に、キラール補助物質をＬ　ｉ／Ｎ　Ｈ３／ｌ−Ｃ、
Ｈｓｏ　Ｈの使用によって除去して、遊離の３−アミノ
−アゼチジノンを得ることである。

非キラール（ア牛う−ル）な別法として、ハタナカ等［
Ｈａｔａｎａｋａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｖｏｌ。

２４、　Ｎｏ、　４９．　ｐｐ４８３７−４８３８（１
９８３）］は、エバンスおよびスイオグレンの方法に非
常に類似しているが、ケテン供給源としてキラール補助
物質を使用しない、２＋２環状付加を経由する３−ヒド
ロキシ（±）−１−力ルバセファロスボリンの製造方法
を提供している。ハタナカの方法は、非キラールな形で
あるがエバンスおよびスイオグレンの合成と同一の中間
体を多数提供している。非キラールな合成の利点は、工
程および出発物質か節約できることである。

本発明は、非キラールなシス−２＋２環状付加によって
得られる重要な非キラールシスーアゼチジノン中間体の
分割法を与えることによって、１〜カルバ（１−デチア
）セファロスポリン合成の課題に対する有用な変法を提
供する。具体的には、本発明は、Ｌ−リンゴ酸を使用す
る、１−カルバ（ｌ−デチア）セファロスポリンの全合
成における重要な非キラール中間体の分割法を提供する
。

／ス３−アミノー４−［２−（２−フリル）エタン−１
−イル］−１−メトキシカルボニルメチル−アゼチジン
−２−オンは、本発明の方法によって所望のンスβ、β
エナンチオマーが５（−）−リンゴ酸の使用により溶液
から選択的に結晶化され、そのシスα、αおよびシスβ
、βエナンチオマー成分に分割される。

本発明は、シスαα／ββ−３−アミノ−４［２−（２
−フリル）エタン−■−イル］−１−メトキシカルボニ
ルメチル〜アゼチジン−２−オンをそのエナンチオマー
成分に分割するための方法であって、 （ａ）該シスαα／ββラセミ体の極性有機溶液を少な
くとも約０．５モル当量の光学活性なリンゴ酸と接触さ
せ、 （ｂ）それによって生成した不溶性の塩を分離す工程か
らなる方法を提供する。

本発明によれば、シスα、α／β、βアゼチジノン混合
物から、以下の２種のエナンチオマーで表される、各々
互いを含んでいない光学的に純粋な異性体が得られる。

この分割は、式（１）と式（ＩＩ）のラセミ混合物を極
性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランに溶解し、
溶液を約５０’Ｃまたは少なくともラセミ体（（■）お
よび（■乃およびリンゴ酸を溶解するのに十分な温度に
加温することによって行われる。次に、５（−）−リン
ゴ酸を加え、溶液を一夜徐々に室温に放冷し、式（［）
のジアステレオマー５（−）−リンゴ酸塩を高収率かつ
優れた光学的純度で得る。次いで、通常の酸／塩基処理
を行い、生成した遊離アミ／エナンチオマー（１）を得
る。もちろん、極性有機溶液に加える順序は重要ではな
い。

対応するα、αエナンチオマー（１１）は、５（−）’
−リンゴ酸をＲ−（＋）リンゴ酸で置き換えるだけで、
上記と同じ操作によって得られる。

また、光学的に純粋なシスβ、β異性体を得るだめの方
法では、分割剤としてＲ−（＋）−リンゴ酸を使用して
、溶液からシスα、α異性体を完全に結晶化し、高めら
れた濃度のシスβ、β異性体を母液に残留させることが
できる。

本発明は更に、上記式（１）と（ＩＴ）のラセミ混合物
の分割法以外に、（１）で示される化合物の５（−）−
リンゴ酸塩および（ＩＩ）で示される化合物のＲ（＋）
−リンゴ酸塩を提供する。

生成したジアステレオマー塩を分割しようとする混合物
から分離し、この塩形態から常法によって遊離アミ／ア
ゼチジノンを回収する。例えば、塩を水性媒体中、塩基
で処理して遊離アミンを製造し、酢酸エチルの様な水非
混和性溶媒で水相から抽出することができる。この方法
は、エナンチオマー過剰の生成物によって反映される２
種のエナンチオマー性アゼチジノンの非常に好適な分離
、を可能にする。

多数の光学活性な酸が分割剤として試験されたが、リン
ゴ酸以外は成功しなかったということは特筆すべきこと
である。これらの酸には、Ｄ（−）−マンデル酸、ｄ−
１０−ショウノウ−するホン酸、＜＋＞−ａ６酸、ジベ
ンゾイル−（＋）−ａ６酸、ジトルイルー（Ｄ）−酒石
酸、Ｎ−ベンゾイルアラニン酸（Ｌ）、キニン酸、α−
ショウノウ酸、Ｌ−ピログルタミン酸、（−）ピナンカ
ルボン酸およびアビエチン酸がある。従って、この２種
類の光学的に純粋なリンゴ酸（（＋）および（−））は
、シス−３−アミノ−４−［２−（２−フリル）エタン
１−イル］−１−メトキシ−カルボニルメチルアゼチジ
ン−２−オンのための、容易に入手し得る十分な分割剤
として独特であるらしい。

それぞれの分割試験において、テトラヒドロフラン、酢
酸エチル、アセトニトリルおよび１．２ジクロロエタン
の４種の溶媒を評価した。上記の様に、リンゴ酸のみが
、更にテトラヒドロフラン中でのみ有効な分割剤である
ことがわかった。

しかしながら、当業者には、５（−）−リンゴ酸と（１
）の化合物（またはＲ（＋）−リンゴ酸と（ＩＩ）の化
合物）の混合によって生成されるジアステレオマーは、
同様の極性および溶媒効果を有するその他の溶媒からも
選択的に結晶化し得るということが理解されるであろう
。この点、上の溶媒系の選択は決して完全ではなく、そ
の他の溶媒系もその有用性において同等であると考えら
れるということは強調されなければならない。

当業者には、極性有機溶液からの一方のジアステレオマ
ーの選択的結晶化は濃度によっても影響されるというこ
とが理解されるであろう。比較的低い濃度は通常、高純
度であるが低収率の純粋なジアステレオマーを与え、よ
り高い濃度のラセミ体および分割剤の使用は通常、しば
しば光学的純度を犠牲にしてより高収率の固形物を与え
る。本発明に好適なテトラヒドロフラン中の１ｌｌｆｌ
範囲Ｌ！、約０．２５Ｍから約０．７５Ｍ、好ましくは
約０５Ｍである。

以下に実施例を挙げ、本発明を更に説明するが、これら
は本発明の範囲を限定するものではない。

実施例１ シスαα／ββ　３−アミノ−４−［２−（フリル）二
チルコー１−メトキシカルボニル−アゼチジン−２−オ
ンのシュウ酸塩０．５９を水１０ｘ（ｌにスラリー化し
、飽和ＮａＨＣＯ，溶液でｐＨ＝７．５に中性化し、Ｃ
ＨｔＣＱｔで抽出した。ＣＨｔ　Ｃ（ｂ溶液を無水Ｍｇ
５Ｏ，で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ラセミ体の
遊離アミンを得た。

次いで、得られたラセミ体遊離アミン試料０゜２３２９
をテトラヒドロフラン（２ＲＱ）に溶解し、約５０’Ｃ
に加熱した。次に、５（−）−リンゴ酸０゜１３４９を
加え、得られた溶液を一夜放置した。

この溶液を入れた容器を密封し、溶液を徐々に室温に冷
却した。次いで、得られた結晶性固形物を濾過し、テト
ラヒドロフラン１１１２で洗浄して、シスβ、β−３−
アミノ−４−［’２−（２−フリル）エタン−１−イル
］−１−メトキシカルボニルメチル−アゼチジン−２−
オンの５（−）−リンゴ酸塩４０巧（２２％収率）を得
た。

Ｌ−リンゴ酸塩５ｘ９（１４μｍ）を、ＨｔＯＬｙＱ、
ＮａＨＣｏ、３．５ＩＩ９（３ミリ当量）およびアセト
ニトリルＬｘ（ｌの混合物に溶解した。３，５−ジニト
ロベンゾイルクロリド３．２ｘ９（１４μｍ）を加え、
反応物を室温で１６時間撹拌した。Ｈ，Ｏを５１加えた
後反応物を減圧濾過し、Ｈ，０（２ｘｌｘ＆）、冷イン
プロパツール（２Ｘ１ｍ１２）およびジエチルエーテル
（２Ｘ２１１２）で洗浄し、３，５−ジニトロベンズア
ミド（グラジェント逆相ＨＰＬＣによって８５面積％）
２．５幻を単離した。

テトラヒドロフランにこのアミドを入れた溶液をＹＭＣ
−ＡＫＯ３Ｓ−５３００Ａ、２５ｃｍ、４゜６１１１１
１１０Ｄキラールカラム（ＭＭＣコーボレイション）お
よびパークル（Ｐｉｒｋｌｅ）共有結合Ｄ−ナフチルア
ラニンキラール力ラム（レジス（Ｒｅｇｉｓ））の両者
に注入し、９９％ｅｅ（エナンチオマー過剰）であるこ
とがわかった。また、エバンスおよびスイオグレンの経
路および同様のラセミ体ＤＮＢアミドによって製造され
たキラールなβ−ラクタムから得られたββ−ＤＮＢア
ミドを両システムに注、人し、ββ−およびαα−ＤＮ
Ｂ両アミドの保持時間を確認した。

実施例２ 実施例１の方法と同じα、α異性体の単離法および、分
割剤としてＲ（＋）−リンゴ酸を使用し、α、α異性体
（２７％収率、９９％ｅｅ）を得た。

特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、シスαα／ββ−３−アミノ−４−［２−（２−フ
   リル）エタン−１−イル］−１−メトキシカルボニルメ
   チル−アゼチジン−２−オンをそのエナンチオマー成分
   に分割するための方法であって、（ａ）該シスαα／β
   βラセミ体の極性有機溶液を少なくとも約０．５モル当
   量の光学活性なリンゴ酸と接触させ、 （ｂ）それによって生成した不溶性の塩を分離する 工程からなる方法。 ２、使用する極性有機溶媒がテトラヒドロフランである
   請求項１に記載の方法。 ３、分割剤としてＳ（−）−リンゴ酸を使用する請求項
   ２に記載の方法。 ４、分割剤としてＲ（＋）−リンゴ酸を使用する請求項
   ２に記載の方法。 ５、シスββ−３−アミノ−４−［２−（２−フリル）
   エタン−１−イル］−１−メトキシカルボニルメチル−
   アゼチジン−２−オンのＳ（−）−リンゴ酸塩。 ６、シスαα−３−アミノ−４−［２−（２−フリル）
   エタン−１−イル］−１−メトキシカルボニルメチル−
   アゼチジン−２−オンのＲ（＋）−リンゴ酸塩。