PL203468B1 - Preparat do do zylnego lub domi esniowego leczenia uszkodzenia mózgu, rdzenia kr egowego i nerwów - Google Patents

Preparat do do zylnego lub domi esniowego leczenia uszkodzenia mózgu, rdzenia kr egowego i nerwów Download PDF

Info

Publication number
PL203468B1
PL203468B1 PL358251A PL35825101A PL203468B1 PL 203468 B1 PL203468 B1 PL 203468B1 PL 358251 A PL358251 A PL 358251A PL 35825101 A PL35825101 A PL 35825101A PL 203468 B1 PL203468 B1 PL 203468B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
magnesium
brain
acetyl
tryptophan
substance
Prior art date
Application number
PL358251A
Other languages
English (en)
Other versions
PL358251A1 (pl
Inventor
Vink Robert
John Nimmo Alan
Original Assignee
Fhoffmannla Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AUPQ5146A external-priority patent/AUPQ514600A0/en
Application filed by Fhoffmannla Roche Ag filed Critical Fhoffmannla Roche Ag
Publication of PL358251A1 publication Critical patent/PL358251A1/pl
Publication of PL203468B1 publication Critical patent/PL203468B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • Y10S514/87—

Description

Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest preparat do do zylnego lub domiesniowego leczenia uszkodzenia mózgu, rdzenia kr egowego i nerwów. Substancja P jest pobudzaj acym neuroprzeka znikiem i odgrywa rol e w transmisji bólowej. Jest to peptyd o wzorze RPKPEEFFGLM-NH 2 . Pochodzi on z podwzgórza, OUN i jelita oraz nasila skurcz mi esni g ladkich w przewodzie pokarmowym. Wiadomo, ze substancja P wiaze si e z szeregiem receptorów, w tym receptorem NK1 (czyli re- ceptorem neurokininy 1), receptorem NK2 i receptorem NK3. Uwa za si e, ze receptory te odgrywaj a role w przep lywie krwi do mózgu. Antagonist a substancji P jest substancja, która hamuje wi azanie substancji P z którymkolwiek z wy zej wymienionych receptorów. List e przyk ladowych antagonistów substancji P podano w zalaczo- nej tabeli 1. W US 5990125 opisano antagonistów receptora NK1, stanowi acych antagonistów substancji P, a zw laszcza zwi azki o wzorach la, Ib, Ic, Id, Ie, X, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX i XXI, a tak ze innych anta- gonistów, takich jak pochodne chinuklidyny, piperydynoetylenodiaminy, pirolidyny i azabornanu i po- krewne zwi azki (kolumna 33). Takich antagonistów receptorów mo zna stosowa c w dawkach podanych w kolumnie 34 tego patentu i podawa c ró znymi sposobami, np. same lub wraz z ró znymi farmaceu- tycznie dopuszczalnymi no snikami lub rozcie nczalnikami, drog a doustn a lub pozajelitow a (kolumna 34). Aktywno sc ró znych substancji jako antagonistów receptorów substancji P mo zna równie z usta- li c w próbach opisanych w kolumnach 35 - 36 opisu patentowego US 5990125. W US 5977104 ujawniono antagonistów substancji P, w tym ró zne postacie dawkowane i dawki. W US 4481139 opisano ró znych antagonistów peptydowych. Nale zy rozumie c, ze okre slenie „Substancja P", obejmuje ró zne formy skrócone lub analogi, opisane w tym patencie. W US 4985896 ujawniono ró zne pochodne piperydyny i morfoliny, b ed ace antagonistami sub- stancji P, a w US 5981520 z kolei opisano pochodne piperazyny. W US 5998444 opisano zwi azki piperydynylowe jako antagonistów NK1 lub NK2. W US 4981744 opisano antagonistów tachykininy, które mo zna stosowa c jako antagonistów substancji P. W EP-A-1035115 ujawniono N-benzylo-4-tolilonikotynoamidy i pokrewne zwi azki jako antagoni- stów receptorów NK1. W WO 0050398 ujawniono ró zne pochodne fenylowe i pirydynylowe jako antagonistów NK1. W WO 0050401, WO 0053572, WO 0073278 i WO 0073279 ujawniono odpowiednio 3-fenylopirydyny, pochodne bifenylu, pochodne 5-fenylopirymidyny i pochodne 4-fenylopirymidyny. Opisy te dotycz a antagonistów receptora NK1. W katalogu Sigma 1998, a konkretniej na str. 1194-1997, opisano modyfikacje substancji P lub fragmentów substancji P, które mo zna stosowa c jako antagonistów substancji P. Z WO 99/64009 znane jest zastosowanie antagonistów receptora NK-1 do leczenia zaburze n poznawczych, w tym urazu, takiego jak silne uszkodzenie g lowy. W tej publikacji nie wspomniano o leczeniu lub profilaktyce uszkodzenia fizycznego wywo lanego urazowym uszkodzeniem mózgu, rdzenia kr egowego lub nerwu, które powoduje natychmiastowe przerwanie szlaków neuronalnych oraz unaczynienia. Ujawniony w tej publikacji preparat w postaci tabletki zawiera stearynian magnezu jednak ze jedynie jako zwyk ly sk ladnik u latwiaj acy tabletkowanie, a nie jako substancja czynna obecna w dawkach farmakologicznych. Dobrze wiadomo, ze uszkodzenie mózgu skutkuje rozwojem deficytów neurologicznych wed lug dwóch mechanizmów. Pierwszy z nich znany jest jako mechanizm pierwotny. Wyst epuje on w czasie dzia lania czynnika uszkadzaj acego, np. procesu mechanicznego, takiego jak rozerwanie, rozdarcie, rozci agni ecie i ucisk w lókien nerwowych. W momencie wyst apienia tego typu uszkodzenia niewiele mo zna zrobi c. Drugim mechanizmem jest uszkodzenie wtórne, zwi azane z procesami biochemicznymi i fizjologicznymi, zapocz atkowane uszkodzeniem pierwotnym, ale przejawiaj ace si e po pewnym czasie po uszkodzeniu. Wykazano, ze znaczny stopie n chorobowo sci po uszkodzeniu mózgu zwi azany jest z rozwojem wtórnego uszkodzenia. Bior ac pod uwag e, ze uszkodzenie wtórne rozwija si e w czasie od minut do dni po pierwotnym zdarzeniu, istnieje przedzia l czasowy stwarzaj acy mo zliwo sc farmako- logicznego zapobie zenia tego typu uszkodzeniu i znacz acej poprawy skutków zdarzenia. Niemniej jednak konieczne jest po pierwsze zidentyfikowanie czynników odpowiedzialnych za uszkodzenie wtórne, a nast epnie opracowanie „anty-czynników", hamuj acych proces uszkodzenia.PL 203 468 B1 3 Badania skoncentrowano na identyfikacji czynników wtórnego uszkodzenia po uszkodzeniu mózgu oraz opracowaniu sposobów terapii interwencyjnej. Jednym z czynników, jakie uprzednio zidentyfikowano 1-4 jako krytyczne dla ustalenia wyniku po uszkodzeniu, by lo st ezenie jonów magnezu w mózgu. Jon ten jest czynnikiem reguluj acym szereg procesów biochemicznych i fizjologicznych, uaktywniaj acych si e po uszkodzeniu mózgu. Rzeczywi scie stwierdzono, ze zmniejszenie st ezenia jonów magnezu nasila lo proces uszkadzaj acy, natomiast wzrost st ezenia jonu magnezu os labia lo proces uszkadzaj acy i poprawia lo wynik 5 . Nast epnie wykazano skuteczno sc leczenia uszkodzenia mózgu magnezem, 1,6-10 nawet wówczas, gdy podawano go do 24 godzin po pierwotnym zdarzeniu, a powodzenie w leczeniu w badaniach do swiadczalnych prowadzonych na zwierz etach doprowadzi lo nast epnie do bada n klinicznych nad uszkodzeniem mózgu u cz lowieka. Pomimo zmniejszenia deficytów po uszkodzeniu mózgu poprzez podawanie magnezu by lo ja- sne, ze wci az wyst epowa ly deficyty czynno sci motorycznych i poznawczych, które utrzymywa ly si e po leczeniu. Uwag e zwróci l przede wszystkim fakt, ze u m lodszych zwierz at nadal wyst epowa la akumu- lacja wody w mózgu (obrzmienie mózgu), co mo ze stanowi c istotny czynnik ryzyka. Istotnie, w nie- dawnym badaniu klinicznym 11 opó znione obrzmienie mózgu by lo odpowiedzialne za 50% wszystkich zgonów stwierdzanych u m lodych osób z uszkodzeniem mózgu. Jak podano powy zej, uszkodzenie mózgu skutkuje rozwojem deficytów czynno sci motorycznych i poznawczych, które przyczyniaj a si e do istotnej chorobowo sci w sród osób, które prze zy ly uszkodze- nie mózgu. Ponadto zjawisko to dotyczy najcz esciej m lodszych cz lonków spo lecze nstwa. W zwi azku z tym uszkodzenie mózgu odpowiedzialne jest za najwi eksz a strat e produkcyjnego okresu zycia w porównaniu z jakimkolwiek innym procesem chorobowym. Nie ma jednak skutecznego sposobu leczenia, poprawiaj acego wyniki u pacjentów po uszkodzeniu mózgu. Obecnie ujawniono zastosowa- nie sposobu terapii jako znacz acej interwencji farmakologicznej w leczeniu uszkodzenia mózgu. Sto- sowanie tej terapii znacz aco poprawia czynno sci motoryczne i poznawcze po do swiadczalnym uszko- dzeniu mózgu od lagodnego do ci ezkiego. Stwierdzono równie z, ze terapia ta wywiera tak ze korzystny wp lyw w przypadku leczenia uszkodze n rdzenia kr egowego i nerwów. Obecne leczenie uszkodzenia mózgu, rdzenia kr egowego i nerwów sta lo si e mo zliwe dzi eki za- stosowaniu preparatu zawieraj acego konkretnego antagonist e receptora NK1. Zatem wynalazek dotyczy preparatu do do zylnego lub domi esniowego leczenia uszkodzenia mózgu, rdzenia kr egowego i nerwów, który cechuje si e tym, ze zawiera N-acetylo-L-tryptofan w po la- czeniu ze zwi azkiem magnezu. Korzystnie w preparacie wed lug wynalazku dawka zwi azku magnezu wynosi 16 - 60 mg/kg w przypadku podawania do zylnego lub 45 - 90 mg/kg w przypadku podawania domi esniowego. Korzystnie preparat wed lug wynalazku zawiera zwi azek magnezu wybrany z grupy obejmuj acej chlorek magnezu, siarczan magnezu, szczawian magnezu, glukonian magnezu i inn a nietoksyczn a sól magnezu. Korzystnie preparat wed lug wynalazku jest przeznaczony do odr ebnego podawania N-acetylo- -L-tryptofanu i zwi azku magnezu. Korzystnie w preparacie wed lug wynalazku dawka N-acetylo-L-tryptofanu wynosi 1 - 20000 mg/pacjenta, korzystniej za s 10 - 5000 mg/pacjenta, a najkorzystniej 50 - 2000 mg/pacjenta. Laczne zastosowanie zwi azku magnezu i antagonisty receptora substancji P, tj. N-acetylo-L- -tryptofanu, zapewnia wi eksz a ochron e przed uszkodzeniem ni z w przypadku stosowania zwi azku magnezu lub N-acetylo-L-tryptofanu osobno. Preparat wed lug wynalazku znajduje zastosowanie w sposobie leczenia uszkodzenia mózgu, który obejmuje etap podawania pacjentowi, u którego wyst api lo uszkodzenie mózgu. Alternatywnie ka zdy ze sk ladników preparatu podaje si e oddzielnie lub z pewnym opó znieniem jeden po drugim, nie majacym wp lywu na skuteczno sc leczenia, np. z opó znieniem 1 - 30 minut. W odniesieniu do zwi azku magnezu, mo ze on stanowi c dowolne odpowiednie zród lo jonów ma- gnezu, takie jak chlorek magnezu, siarczan magnezu, szczawian magnezu, glukonian magnezu lub inna nietoksyczna sól magnezu. Preparaty farmaceutyczne wed lug wynalazku mog a równie z zawiera c srodki konserwuj ace, solubilizatory, stabilizatory, srodki zwil zaj ace, emulgatory, srodki s lodz ace, substancje barwi ace, sub- stancje smakowo-zapachowe, sole do zmiany ci snienia osmotycznego, bufory, srodki maskuj ace lub przeciwutleniacze. Mog a one równie z zawiera c jeszcze inne, terapeutycznie warto sciowe substancje. W zwi azku z tym stosowane w opisie poj ecie „zawieraj acy" nale zy interpretowa c w tym kontek scie. Dawka mo ze zmienia c si e w szerokich granicach i mo zna j a oczywi scie dostosowa c do indywidualne-PL 203 468 B1 4 go zapotrzebowania w ka zdym konkretnym przypadku. Ogólnie odpowiednia powinna by c dawka 1 - 20000 mg na pacjenta, korzystnie 10 - 5000 mg na pacjenta, a korzystniej 50 - 2000 mg na pacjenta. W odniesieniu do pomys lu wynalazczego, ustalono, ze jednym z powodów silnej akumulacji wody w mózgu po uszkodzeniu jest rozwój obrz eku naczyniopochodnego. Powodowany jest on zwi ekszon a przepuszczalno scia bariery krew-mózg, co umo zliwia przenikni ecie bia lek naczyniowych i wody do przestrzeni zewn atrzkomórkowej w mózgu i wywo lanie obrzmienia. Niewiele bada n dotyczy- lo ustalenia, w jaki sposób ta zwi ekszona przepuszczalno sc bariery krew-mózg przyczynia si e do roz- woju deficytów neurologicznych po uszkodzeniu, a zadnych bada n nie prowadzono w celu stwierdze- nia, czy hamowanie obrzmienia mózgu poprawia wyniki. Badania nad migren a 12,13 sugeruj a, ze barie- ra krew-mózg staje si e przepuszczalna dla sk ladników wewn atrznaczyniowych ze wzgl edu na sub- stancj e P. W zwi azku z tym postawiono hipotez e, ze podawanie antagonisty receptora substancji P mo ze zapobiec obrz ekowi mózgu i rozwojowi neurologicznych deficytów po uszkodzeniu. Hipoteza ta by la wynikiem opisanego powy zej odkrycia, ze woda gromadzi si e w mózgu w wyniku rozwoju obrz e- ku naczyniopochodnego. Zatem antagonista receptora substancji P, N-acetylo-L-tryptofan, mo ze równie z znajdowa c za- stosowanie do zmniejszania przepuszczalno sci bariery krew/mózg. Cz esc do swiadczalna Jak wynika z tabeli 1 obecnie dost epnych jest szereg syntetyzowanych w skali przemys lowej antagonistów receptora substancji P, od g lównych dostawców produktów chemicznych do bada n naukowych. Zdecydowano si e na zastosowanie N-acetylo-L-tryptofanu, bior ac pod uwag e jego s lab a rozpuszczalno sc w t luszczach, co ogranicza zdolnosc do przenikania w naturalny sposób bariery krew-mózg, a tak ze fakt, ze zwi azek ten jest stosunkowo niedrogi. Podawanie N-acetylo-L-tryptofanu do zylnie w dawce 246 mg/kg (no snik: fizjologiczny roztwór soli) 30 minut po uszkodzeniu mózgu po- wodowa lo znacz ac a popraw e czynno sci poznawczych u zwierz at z uszkodzeniem mózgu, w próbie w ko lowym labiryncie Barnesa. Podobnie stwierdzano istotn a popraw e czynno sci motorycznych zwie- rz at, w próbie obracaj acego si e pr eta. Ta poprawa wyników by la widoczna 24 godziny po uszkodzeniu mózgu i utrzymywa la si e przez 14 dni okresu oceny. Wynik czynno sci neurologicznych, osi agany w przypadku zwierz at kontrolnych (otrzymuj acych no snik), by l znacznie gorszy w porównaniu z wyni- kiem w przypadku zwierz at leczonych we wszystkich punktach czasowych badania. U zwierz at leczonych N-acetylo-L-tryptofanem stwierdzono znacz ace zmniejszenie akumulacji wody w mózgu w 24 godziny po uszkodzeniu w porównaniu ze zwierz etami kontrolnymi, otrzymuj a- cymi no snik. By lo to zgodne z obserwacj a, ze N-acetylo-L-tryptofan zmniejsza l penetracj e b lekitu Evansa w 5 godzin po uszkodzeniu, w czasie, w którym przepuszczalnosc bariery krew-mózg po uszkodzeniu mózgu jest najwi eksza. Zatem N-acetylo-L-tryptofan podawany 30 minut po uszko- dzeniu mózgu zmniejsza l przepuszczalnosc bariery krew-mózg i zmniejsza l powstawanie obrz eku naczyniopochodnego. Fakt, ze to dzia lanie stwierdzono w przypadku nieprzenikaj acego preparatu antagonisty NK1 sugeruje, ze po sredniczone jest ono g lównie przez receptory naczyniowe, a nie zale- zy od receptorów o srodkowych. Podawanie N-acetylo-L-tryptofanu w dawce 24,6 mg/kg równie z znacz aco poprawia lo czynno- sci poznawcze u zwierz at po uszkodzeniu mózgu. Lek wywiera l mniejsze korzystne dzia lanie ni z na czynno sci motoryczne. Ponadto, z uwagi na to, ze u wszystkich leczonych zwierz at stwierdzono pew- ne resztkowe deficyty czynno sci poznawczych i motorycznych, korzystne dzia lania antagonistów NK1 by ly mniej wyra zne wówczas, gdy stopie n uszkodzenia by l niewielki ni z wówczas, gdy by l on znaczny. Stanowi to powa zne ograniczenie, gdy z niewielkie uszkodzenie wyst epuje najcz esciej w sród pacjen- tów z uszkodzeniem mózgu. Po laczenie magnezu i N-acetylo-L-tryptofanu Najcz estsz a postaci a uszkodzenia mózgu jest niewielkie uszkodzenie g lowy. Wytyczne, jakie mia ly zosta c wprowadzone w roku 2000 przez Swiatow a Federacj e Neurochirurgów, b ed a zaleca ly, by wszystkie przypadki niewielkiego uszkodzenia g lowy z jakimikolwiek powik laniami typu wymiotów, nudno sci, utraty przytomno sci lub niepami eci musz a by c kierowane do szpitala. Spowoduje to znacz- ny nacisk na system opieki zdrowotnej, by odpowiednio leczy c takie osoby i nie dopu sci c do rozwoju dalszego wtórnego uszkodzenia. Obecnie brak jest takiego leczenia. Wyniki uzyskane z u zyciem N-acetylo-L-tryptofanu sugeruj a, ze ten zwi azek zamyka barier e krew-mózg po urazie g lowy i zmniejsza obrzmienie mózgu. Jest to niezmiernie wa zne u m lodych osób z urazami g lowy, które s a szczególnie podatne na rozwój opó znionego obrzmienia mózgu. Ponadto wyniki uzyskane w przypadku leczenia magnezem sugeruj a, ze leczenie magnezem jest skutecznePL 203 468 B1 5 w zmniejszaniu deficytów neurologicznych niekoniecznie zwi azanych ze zwi ekszon a przepuszczalno- sci a bariery krew-mózg. W zwi azku z tym zaproponowano, ze polaczenie antagonisty substancji P ze zwi azkiem lub sol a magnezu b edzie stanowi c szczególnie skuteczny sposób leczenia uszkodzenia mózgu, niezale znie od jego nasilenia. Laczne podawanie 246 mg/kg N-acetylo-L-tryptofanu i 30 mg/kg siarczanu magnezu (drog a do- zyln a) spowodowa lo znaczne zmniejszenie deficytów zarówno czynno sci motorycznych, jak i po- znawczych, które by ly znacz aco wi eksze ni z w przypadku, gdy ka zdy z leków stosowano oddzielnie (fig. 1 i fig. 2). Ka zdy ze zwi azków w z lo zonym preparacie wykazuje szereg w la sciwo sci, dzi eki którym jego zastosowanie w leczeniu uszkodzenia mózgu jest szczególnie atrakcyjne. Wykazano, ze antagoni sci substancji P (SP) latwo poprawiaj a nastrój poprzez przeciwdzia lanie lekowi wywo lanemu przez substancj e P (SP). S a oni zatem skuteczni w leczeniu depresji po urazie. Na podstawie wy zej opisanej pracy wyra znie wida c, ze antagoni sci SP zmniejszaj a przepuszczalno sc bariery krew-mózg i hamuj a powstawanie obrz eku naczyniopochodnego oraz pourazowego obrzmie- nia mózgu. Wykazano równie z, ze antagoni sci hamuj a ból. Istnieje wiele receptorów substancji P w hipokampie i pr azkowiu; wiadomo, ze te cz esci mózgu s a zwi azane z uczeniem si e i pami eci a. Hamowanie wi azania SP przez antagonistów mo ze zatem zapobiega c wywo lywanym przez substan- cje P deficytom zdolno sci uczenia si e i pami eci. Przedstawione powy zej dowody sugeruj a, ze mo ze rzeczywi scie tak by c. Poprzednio nigdy tego nie wykazano. Brak jest danych literaturowych dotycz a- cych roli substancji P, czy innych neuropeptydów, w uszkodzeniu mózgu. Magnez wp lywa na ponad 300 enzymów komórkowych. Nie jest zatem zaskakuj ace, ze ma- gnez wykazuje wiele dzia la n docelowych, co mog loby poprawia c wynik. Nale za do nich m.in. bloko- wanie toksyczno sci z pobudzenia pod wp lywem glutaminianu, poprawa stabilno sci b lon i zmniejszanie wytwarzania reaktywnych postaci tlenu, poprawa statusu energetycznego, hamowanie kana lów wap- niowych, zmniejszanie uwalniania neuroprzeka zników, hamowanie przej sciowego otwarcia porów mitochondrialnych oraz hamowanie apoptozy. Nale zy podkre sli c, ze magnez blokuje równie z wywo ly- wane glutaminianem uwalnianie substancji P. W do swiadczeniach fizjologicznych wykazano 14-17 , ze magnez poprawia mózgowy przep lyw krwi, zmniejsza skurcz naczy n mózgowych oraz zmniejsza wy- twarzanie ceramidów i prostaglandyn w naczyniach . Laczne stosowanie magnezu i antagonisty substancji P, czyli N-acetylo-L-tryptofanu, w wi ek- szym stopniu chroni przed uszkodzeniem nerwu ni z którakolwiek z tych substancji stosowana poje- dynczo. Poprzednio wykazano, ze magnez wywiera korzystny wp lyw podczas urazu, gdy podawany by l w dawce do zylnej 16 - 60 mg/kg. W przypadku podawania drog a iniekcji domi esniowej, skuteczna dawka wynosi 45 - 90 mg/kg. Celem jest zwi ekszenie st ezenia wolnego magnezu we krwi do poziomu oko lo 1,0 mM, dwukrotnie przewy zszaj acego prawid lowe st ezenie wolnego magnezu we krwi. Ko- rzystne wyniki uzyskuje si e niezale znie od rodzaju u zytej soli magnezu. Badania z u zyciem antagonisty substancji P, czyli N-acetylo-L-tryptofanu, wykaza ly, ze sku- teczna do zylna dawka wynosi 24,6 - 240,6 mg/kg lub wi ecej, przy czym dawki wy zsze maj a korzyst- niejszy wp lyw na wynik czynno sci motorycznych. Ponadto dawki te dotycz a N-acetylo-L-tryptofanu, który ma s lab a rozpuszczalnosc w t luszczach, a zatem o ograniczonej przenikalno sci przez barier e krew-mózg. Preparat o du zej rozpuszczalno sci w t luszczach móg lby wywiera c takie same korzystne dzia lania, ale mog lyby wyst api c pewne po sredniczone przez o srodkowe dzia lania skutki uboczne, które mog lyby nie by c w la sciwe. W przypadku stosowania w po laczeniu, preparat mo ze zawiera c poszczególne sk ladniki w ilo- sciach podanych powy zej. Uzyskano doskona le wyniki z u zyciem maksymalnych dawek do zylnych, podanych dla poszczególnych sk ladników. Oczekuje si e, ze po laczenie magnezu i antagonisty SP, tj. N-acetylo-L-tryptofanu, b edzie u zy- teczne w nast epuj acych stanach: - jako leczenie profilaktyczne „pierwszej pomocy" po urazowym uszkodzeniu mózgu - jako leczenie profilaktyczne „pierwszej pomocy" po lagodniejszych urazach g lowy, w tym po wstrz asie mózgu - jako leczenie po nieurazowych uszkodzeniach mózgu, w tym po udarze, niedotlenieniu i ja- kiejkolwiek postaci uszkodzenia mózgu, w której wyst epuje obrz ek - jako leczenie podtrzymuj ace po uszkodzeniu mózguPL 203 468 B1 6 Literatura 1. Vink R, Mclntosh TK, Demediuk P, Weiner MW, Faden Al: Decline in intracellular free mag- nesium concentration is associated with irreversible tissue injury following brain trauma. J Biol Chem 263: 757 - 761, 1988 2. Vink R, Heath DL, Mclntosh TK: Acute and prolonged alterations in brain free magnesium following fluid percussion induced brain trauma in rats. J Nurochem 66: 2477 - 2483, 1996 3. Heath DL, Vink R: Brain intracellular free magnesium concentration declines following impact-acceleration induced brain injury in rats. Neurosci Res Commun 18: 163 - 168, 1996 4. Heath DL, Vink R: Traumatic brain axonal injury produces sustained decline in intracellular free magnesium concentration. Brain Research 738: 150 - 153, 1996 5. Mclntosh TK, Faden Al, Yamakami I, Vink R: Magnesium deficiency exacerbates and pre- treatment improves outcome following traumatic brain injury in rats: 31 P magnetic resonance spectros- copy and behavioural studies. J Neurotrauma 5: 17 - 31, 1988 6. Vink R, Mclntosh TK: Pharmacological and physiological effects of magnesium on experi- mental traumatic brain injury. Magnesium Res 3: 163 - 169, 1990 7. Heath DL, Vink R: Magnesium sulphate improves neurologic outcome following sever closed head injury in rats. Neuroscience Letters 228: 175 - 178, 1997 8. Heath DL, Vink R: Neuroprotective effects of MgSO 4 and MgCl 2 in closed head injury: a comparative phosphorus NMR study. J Neurotrauma 15: 183 - 189, 1998 9. Heath DL, Vink R: Delayed therapy with magnesium up to 24 hours following traumatic brain injury improves motor outcome. J Neurosurg 90: 504 - 509, 1999 10. Heath DL, Vink R: Optimisation of magnesium therapy following sever diffuse axonal brain injury in rats. J Pharmacol Exp Ther 288: 1311 - 1316, 1999 11. Feickert HG, Drommer S, Heyer R: Severe head injury in children: impact of risk factors. J Trauma 47: 33 - 38, 1999 12. Moskowitz MA: The neurobiology of vascular head pain. Ann Neurol 16: 157 - 168, 1984 13. Ferrari MD: Migraine. Lancet 351: 1043 - 1052, 1998 14. Altura BT, Altura BM: The role of magnesium in etiology of strokes and cerebrovasospasm. Magnesium 1: 277 - 291, 1982 15. Farago M, Szabo C, Dora E, Horvath I, Kovach AGB: Contractile and endothelium- -dependant dilatory responses of cerebral arteries at various extracellular magnesium concentration. J Cereb Blood Flow Metab 11: 161 - 164, 1991 16. Kemp PA, Gardiner SM, March JE, Rubin PC, Bennett T: Assessment of the effects of en- dothelin-1 and magnesium sulphate on regional blood flows in conscious rats, by the colour micro- sphere reference technique. Br J Pharmacol 126: 621 - 626, 1999 17. Morril MA, Gupta RK, Kostellow AB, Gy M, Zhang A, Altura BT, Altura BM: Mg2+ modulates membrane sphingolipid and lipid second messenger levels in vascular smooth muscle cells. FEBS Lett. 167 - 171, 1998 T a b e l a 1 Antagoni sci receptora NK1 Kod chemiczny Nazwa chemiczna 1 2 CGP49823 dichlorowodorek (2R,4S)-2-benzylo-1-(3,5-dimetylobenzoilo)-N-[(4-chinolinylo)metylo]-4-pipe- rynoaminy CP-96345 (2S,3S)-cis-(2(difenylometylo)-N-[(2-metoksyfenylo)metylo]-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-amina CP-99994 dichlorowodorek ((2S,3S)-cis-3-(2-metoksybenzyloamino)-2-fenylopiperydyny) CP-122721 (+)-(2S,3S)-3-(2-metoksy-5-trifluorometoksybenzylo)amino-2-fenylopiperydyny FK888 N2-[(4R)-4-hydroksy-1-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)karbonylo-L-propylo]-N-metylo-N-fenylome- tylo-L-3-(2-naftylo)alaninoamid GR203040 (2S,3S i 2R,3R)-2-metoksy-5-tetrazol-1-ilobenzylo-(2-fenylopiperydyn-3-ylo)amina GR-205171 (2S-cis)-N-[[2-metoksy-5-[5-(trifluorometylo)-1H-tetrazol-1-ilo]fenylo]metylo]-2-fenylo-3-pipe- rydynoaminaPL 203 468 B1 7 cd. tabeli 1 1 2 GR 82334 [D-Pro9,]spiro-gamma-laktam]Leu10,Trp11]fysalaemina-(1-11) GR 94800 PhCO-Ala-Ala-DTrp-Phe-DPro-Pro-Nle-NH 2 HSP-117 dichlorowodorek (2S-cis)-N-[[2,3-dihydro-5-(1-metyloetylo)-7-benzofuranylo]metylo]-2-fenylo- -3-piperydynoamina L 703606 szczawian (2S-cis)-2-(difenylometylo)-N-[(2-jodofenylo)metylo]-1-azabicyklo[2.2.]oktano-3- -aminy L 732138 N-acetylo-L-tryptofan L 733060 ((2S,S)-3-((3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)metyloksy)-2-fenylopiperydyna L 742694 (2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-fenylo-4-(5-(3-okso-1,2,4-triazolo)metylomorfolina L 754030 2-(R)-(1-(R)-3,5-bis(trifluorometylo)fenyloetoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-okso-1,2,4-triazol- -5-ilo)metylomorfolina L 668169 cykliczny (8-1)-peptyd [3R-[1[S*[R*(S*)]],3R*]]-N-[2-[3-[[N-[2-(3-amino-2-okso-1-pirolidynylo)- -4-metylo-1-oksopentylo]-L-metionylo-L-glutaminylo-D-tryptofylo-N-metylo-L-fenyloalanylo]ami- no]-2-okso-1-pirolidynylo]-4-metylo-1-oksopentylo]-L-metionylo-L-glutaminylo-D-tryptofylo-N- -metylo-L-fenyloalaniny LY 303241 (R)-N-[2-[acetylo[(2-metoksyfenylo)metylo]amino]-1-(1H-indol-3-ilometylo)etylo]-4-fenylo-1- -piperazynoacetamid LY 303870 (R)-1-[N-(2-metoksybenzylo)acetyloamino]-3-(1H-indol-3-ilo)-2-[N-(2-(4-(piperydynylo)pipe- rydyn-1-ylo)acetylo)amino]propan LY 306740 (R)-N-[2-'acetylo[(2-metoksyfenylo)metylo]amino]-1-(1H-indol-3-ilometylo)etylo]-4-cyklohe- ksylo-1-piperazynoacetamid MEN 11149 2-(2-naftylo)-1-N-[(1R,2S)-2-N-[1(H)indol-3-ilokarbonylo]aminocykloheksanokarbonylo]-1-[N´- -etylo-N'-(4-metylofenyloacetylo)]diaminoetan MK-869 [2R-[2 a(R*),3 a]]-5-[[2-[1-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]etoksy]-3-(4-fluorofenylo)-4- morfolinylo]metylo]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on PD 154075 (2-benzofuran)-CH 2 OCO]-(R)-alfa-MeTrp-(S)-NHCH(CH 3 )Ph R-544 Ac-Thr-D-Trp(FOR)-Phe-N-MeBzl RP-67580 chlorowodorek (3aR,7aR)-7,7-difenylo-2[1-imino-2(2-metoksyfenylo)etylo]+++perhydroizoin- dol-4-onu RPR 100893 (3aS,4S,7aS)-7,7-difenylo-4-(2-metoksyfenylo)-2-[(S)-2-(2-metoksyfenylo)propionylo]perhy- droizoindol-4-ol Spendide Tyr-D-Phe-Phe-D-His-Leu-Met-NH 2 Spantide II D-NicLys1, 3-Pal3, D-Cl2Phe5, Asn6, D-Trp7.0, Nle11-substancja P Spantide III N6-(3-pirydynylokarbonylo)-D-lizylo-L-prolilo-3-(3-pirydynylo)-L-alanylo-L-prolilo-3,4-dichloro- -D-fenyloalanylo-L-asparaginylo-D-tryptofylo-L-fenyloalanylo-3-(3-pirydynylo)-D-alanylo-L- -leucylo-L-norleucynoamid SR140333 (S)-1-[2-[3-(3,4-dichlorofenylo)-1-(3-izopropoksyfenyloacetylo)piperydyn-3-ylo]etylo]-4-fenylo- -1-azaniabicyklo[2.2.2]oktan WIN-41708 (17beta-hydroksy-17alfa-etynylo-5alfa-androstano[3,2-b]pirymido[1,2-a]benzimidazol WIN-62577 (1R,3aS,3bR,15aR,15bS,17aS)-1-etynylo-2,3,3a,3b,4,5,15,15a,15b,16,17,17a-dodekahydro- -15a,17a-dimetylo-1H-benzimidazo[2,1-b]cyklopenta[5,6]nafto[1,2-g]chinazolin-1-olPL 203 468 B1 8 PL PL

Claims (7)

1. Zastrze zenia patentowe 1. Preparat do do zylnego lub domiesniowego leczenia uszkodzenia mózgu, rdzenia kr egowego i nerwów, znamienny tym, ze zawiera N-acetylo-L-tryptofan w polaczeniu ze zwi azkiem magnezu.
2. Preparat wed lug zastrz. 1, znamienny tym, ze dawka zwi azku magnezu wynosi 16 - 60 mg/kg w przypadku podawania do zylnego lub 45 - 90 mg/kg w przypadku podawania domi esniowego.
3. Preparat wed lug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze zawiera zwi azek magnezu wybrany z grupy obejmuj acej chlorek magnezu, siarczan magnezu, szczawian magnezu, glukonian magnezu i inn a nietoksyczn a sól magnezu.
4. Preparat wed lug zastrz. 1, znamienny tym, ze jest przeznaczony do odr ebnego podawania N-acetylo-L-tryptofanu i zwi azku magnezu.
5. Preparat wed lug zastrz. 1, znamienny tym, ze dawka N-acetylo-L-tryptofanu wynosi 1 - 20000 mg/pacjenta.
6. Preparat wed lug zastrz. 5, znamienny tym, ze dawka N-acetylo-L-tryptofanu wynosi 10 - 5000 mg/pacjenta.
7. Preparat wed lug zastrz. 6, znamienny tym, ze dawka N-acetylo-L-tryptofanu wynosi 50 - 2000 mg/pacjenta. Rysunki Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 z l. PL PL
PL358251A 2000-01-18 2001-01-18 Preparat do do zylnego lub domi esniowego leczenia uszkodzenia mózgu, rdzenia kr egowego i nerwów PL203468B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPQ5146A AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-01-18 Brain injury treatment
AUPQ5146 2000-01-18
PCT/AU2001/000046 WO2001052844A1 (en) 2000-01-18 2001-01-18 Brain, spinal and nerve injury treatment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL358251A1 PL358251A1 (pl) 2004-08-09
PL203468B1 true PL203468B1 (pl) 2009-10-30

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6841551B2 (en) Brain, spinal, and nerve injury treatment
Goodman et al. Efficacy of fluvoxamine in obsessive-compulsive disorder: a double-blind comparison with placebo
Hesketh et al. GR 38032F (GR-C507/75): a novel compound effective in the prevention of acute cisplatin-induced emesis.
Duarte et al. Ketorolac versus meperidine and hydroxyzine in the treatment of acute migraine headache: a randomized, prospective, double-blind trial
WO2001076576A2 (en) A pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
Klamt et al. Postoperative analgesic effect of intrathecal neostigmine and its influence on spinal anaesthesia
Smith et al. Long-term beneficial effects of BW619C89 on neurological deficit, cognitive deficit and brain damage after middle cerebral artery occlusion in the rat
Wilker Theories related to physical dependence
Sullivan et al. Cardiovascular toxicity associated with intraarticular bupivacaine
Rogers et al. Current concepts in brain resuscitation
PL203468B1 (pl) Preparat do do zylnego lub domi esniowego leczenia uszkodzenia mózgu, rdzenia kr egowego i nerwów
JPH02502920A (ja) てんかんの発作の治療用製薬組成物
Gatti et al. The effect of a vasopressin antagonist on the pressor response to histamine administered centrally
Coram et al. The antihypertensive effect of a selective central muscarinic cholinergic antagonist: N‐(4‐diethylamino‐2‐butynyl)‐succinimide
HK1054872B (en) Brain, spinal and nerve injury treatment
Giles et al. Production by Systemic Enkephalin of Hemodynamic Effects by Afferent Modulation of Autonomic Nervous System Tone
Wang et al. Prevention of stroke with perindopril treatment in stroke-prone spontaneously hypertensive rats
Shanahan et al. Neurokinin antagonism and chemotherapy-induced emesis
Silberstein Valproate in the treatment of headache
Ashwini Effect of Alkalinization of Plain Lignocaine on Brachial Plexus
Robinson Calcium entry blockers and the forearm arterial bed
Wetchler Intrathecal Sarapin® Following a Lumbar Paravertebral Block
Andrade Important Psychotropic drug Interactions in Psychiatric and medical practice
Pallestrini et al. Pharmacological Treatment of Whiplash Injury