NO329320B1 - Formulering for behandling av hjerne-, spinal- og nerveskade. - Google Patents

Formulering for behandling av hjerne-, spinal- og nerveskade. Download PDF

Info

Publication number
NO329320B1
NO329320B1 NO20023423A NO20023423A NO329320B1 NO 329320 B1 NO329320 B1 NO 329320B1 NO 20023423 A NO20023423 A NO 20023423A NO 20023423 A NO20023423 A NO 20023423A NO 329320 B1 NO329320 B1 NO 329320B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
brain
magnesium
substance
injury
damage
Prior art date
Application number
NO20023423A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20023423L (no
NO20023423D0 (no
Inventor
Robert Vink
Alan John Nimmo
Original Assignee
Eustralis Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eustralis Pharmaceuticals Ltd filed Critical Eustralis Pharmaceuticals Ltd
Publication of NO20023423D0 publication Critical patent/NO20023423D0/no
Publication of NO20023423L publication Critical patent/NO20023423L/no
Publication of NO329320B1 publication Critical patent/NO329320B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører formulering for behandling av hjerne-, spinal- og nerveskade.
Hjerneskade resulterer i utvikling av motorisk og kognitive svikt som bidrar til den betydelige morbiditet som forekommer blant overlevende etter hjerneskade. Det er dessuten en forekomst som har den høyeste insidens blant samfunnets yngre medlemmer. Hjerneskade er følgelig ansvarlig for det største tap av produktivt liv sammenlignet med enhver annen sykdomsprosess. På tross av dette finnes ingen effektiv terapi for å forbedre utfallet ved hjerneskade. Vi beskriver anvendelsen av en behandlingsmetode som et kraftig farmakologisk inngrep for behandlingen av hjerneskade. Anvendelse av denne terapi forbedrer signifikant både det motoriske og kognitive utfall ved svak til alvorlig eksperimentell hjerneskade, og har også vist seg å ha gunstig effekt ved behandlingen av ryggmargs- og nerveskader.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Det er velkjent at hjerneskade resulterer i utviklingen av neurologisk svikt gjennom to mekanismer. Den første av disse er kjent som primærmekanismen. Denne inntrer på skadetidspunktet og innbefatter mekaniske prosesser, som f.eks. lacerasjon, riving, strekking og sammenpressing av nervefibre. Det kan gjøres lite for denne type av skade etter at den først har inntrådt. Den andre mekanismen er sekundærskade, som inkluderer biokjemiske og fysiologiske prosesser, utløst av en primærskade, men som manifesteres med tiden etter skaden. Det har vært vist at mye av morbiditeten etter hjerneskade er assosiert med utviklingen av denne sekundærskade. I betraktning av at sekundærskaden utvikler seg fra minutter til dager etter primærhendelsen, eksisterer det et mulighetsvindu for farmakologisk å forhindre denne type skade og betydelig forbedre det resulterende utfall. De faktorer som utgjør den sekundære skade må imidlertid først identifiseres og «antifaktorer» deretter utvikles for å inhibere skadeprosessen.
Våre studier har konsentrert seg om identifisering av sekundære skade-faktorer etter hjerneskade, og utvikling av intervenerende terapier. En av de faktorer som vi tidligere hadde identifisert<1>"<4> som kritiske for å bestemme utfallet etter skade, var hjernens magnesium-ionekonsentrasjon. Dette ion er en regulerende faktor i en rekke biokjemiske og fysiologiske prosesser som aktiveres etter hjerneskade. En nedgang i magnesium-ionekonsentrasjonen ble faktisk observert å forverre skadeprosessen, mens en økning i konsentrasjonen av magnesiumioner ble registrert å svekke skadeprosessen og resultere i et forbedret utfall<5>. Behandlingen av hjerneskade med magnesium har siden vist seg å være effektiv<1,6>"<10> selv når den administreres opptil 24 timer etter primærskaden, og suksessen med behandlingen i eksperimentelle dyrestudier har senere ført til kliniske forsøk ved human hjerneskade.
Substans P er et sensorisk nevropeptid, med ulike typer biologisk aktiviteter, omfattende vaskulære effekter. Substans P gir primært dens effekter gjennom stimulering av NK1 tachykininreseptoren. Kjent teknikk (EP 721778 og US 5610165) beskriver syntesen av selektive, ikke-peptid antagonister av reseptoren for NK1 reseptor som er effektiv i blokkering virkningene av substans P på denne reseptor. På grunn av evnen til disse forbindelser for å hemme virkningen av substans P postulerer disse patenter den potensielle evne til slike midler å ha en fordelaktig virkning i ulike patologier, omfattende de i CNS, hvor substans P kan spille en rolle.
Akkumuleringen av vann i hjernen (cerebralt ødem; hjernesvelling) er en betydelig komponent ved sekundære skadeprosesser i etterkant av en hjerneskade. Gitt at substans P kan spille en rolle i utviklingen av perifert ødem har vi undersøkt hvorvidt substans P kan virke på blod-hjerne-barrieren og hvorvidt blokkering av dens effekter med en NK1 antagonist kan forhindre cerebralt ødem og forsterker den nevrobeskyttende virkning av magnesium.
Kjent teknikk WO 9964009 beskriver også at NK1 reseptorantagonister kan ha en verdi i behandling av kognitive lidelser, spesielt psykiatriske lidelser relatert til angst og depresjon. Imidlertid er det ingen undersøkelse når det gjelder evnen til en NK1 antagonist, enten alene eller i kombinasjon med magnesium, for å forhindre motoriske mangler normalt forbundet med hjerne- og nerveskade.
På tross av minskningen av svikt etter hjerneskade ved hjelp av magnesium-administrering, var det klart at det fremdeles forelå motorisk og kognitiv svikt etter behandlingen. Vi ble spesielt oppmerksomme på at akkumuleringen av vann i hjernen (dvs. cerebralt ødem eller hjerneoppsvulming) fremdeles forelå i yngre dyr og at dette kan utgjøre en betydelig risikofaktor. I en nylig klinisk studie var faktisk senere hjerneoppsvulming ansvarlig for 50% av alle dødsfall registrert i unge ofre for hjerneskade.
OMTALE AV OPPFINNELSEN
Det er derfor et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe formuleringer for behandling i forhold til hjerneskade.
Formuleringen omfatter i henhold til ett aspekt ved oppfinnelsen, N-acetyl-L-tryptofan i kombinasjon med magnesiumsulfat, hvor den kombinerte anvendelse resulterer i bedre beskyttelse mot skade enn enten magnesiumforbindelsen eller N-acetyl-L-tryptofan benyttet alene.
Fremgangsmåten omfatter å administrere formuleringen til pasienten som lider av hjerneskade. Alternativt administreres hver av formuleringens komponenter separat eller adskilt ved en tidsforsinkelse som ikke påvirker effektiviteten av behandlingen, f.eks. 1-30 minutter og opptil 24 timer, som diskutert ovenfor.
Substans P er en eksitatorisk neurotransmitter og spiller en rolle ved smerte-overføring, og er et peptid som har strukturen RPKPEEFFGLM-Nhtø. Den er fra hypothalamus, CNS og tarmen og øker glatt muskulaturkontraksjon av G1 -trakten.
Det er kjent at substans P binder til en rekke reseptorer, inklusivt NK1-reseptoren (dvs. neurokinin 1 reseptor), NK2-reseptoren og NK3-reseptoren. Disse reseptorene antas å spille en rolle ved blodovergangen til hjernen.
En substans P antagonist er derfor en substans som inhiberer binding av substans P til hvilken som helst av de reseptorer som det er referert til ovenfor. En liste over egnede substans P antagonister er angitt i de vedlagte tabeller 1, 2 og 3.
Det kan også henvises til NK1-reseptorantagonister beskrevet i US-patent 5.990.125, som utgjør substans P antagonister. Dette har spesifikk referanse til forbindelser av strukturene la, Ib, le, Id, le, X, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX og XXI, så vel som andre antagonister som omfatter kinuklidin-, piperidin-etylendiamin-, pyrrolidin-og azabornan-derivater og beslektede forbindelser som oppviser aktivitet som substans P reseptorantagonister som beskrevet i kolonne 33 i US-patentet 5.990.125.
Slike reseptorantagonister kan benyttes med hensyn til doseringene referert til i kolonne 34 av US-patent 4.990.125 og i forskjellige administrasjonsformer, dvs. alene eller med forskjellige farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler, ved peroral administrering eller parenteral administrering, som omtalt i kolonne 34 i US-patent 5990125.
Aktiviteten av forskjellige substanser som substans P reseptorantagonister for tilsvarende bruk, kan også bestemmes gjennom de tester som er referert til i kolonnen 35-36 i US-patent 5990125.
Det kan også refereres til substans P reseptorantagonister beskrevet i US-patent 5977104, inklusivt de forskjellige doseringsformer og doseringer som er referert til i denne referanse.
Det kan også refereres til US-patent 4481139 som beskriver forskjellige peptidantagonister.
Det vil også være klart at betegnelsen «substans P» i denne sammenheng også kan innbefatte forskjellige trunkerte former eller analoger, som beskrevet i US-patent 4481139.
Det kan også refereres til US-patent 4985896 som viser til forskjellige piperidin- og morfolin-derivater for bruk som substans P antagonister, eller piperazin-derivater som beskrevet i US-patent 5981520
Det kan også refereres til piperidinylforbindelser som NK1- eller NK2-antagonister referert til i US-patent 5998444.
Det vil også være klart at takykininantagonister referert til i US-patent 4981744 også kan benyttes som substans P antagonister.
Det kan også refereres til EP-A-1035115, som refererer til N-benzyl-4-tolylnikotinamider og beslektede forbindelser som NK1-reseptorantagonister.
Det kan også refereres til internasjonal publikasjon WO 0050398, som refererer til forskjellige fenyl- og pyridinyl-derivater som NK1 -reseptorantagonister.
Det kan også refereres til internasjonale publikasjoner WO 0050401,
WO 0053572, WO 0073278 og WO 0073279, som refererer seg til henholdsvis 3-fenylpyridiner, bifenyl-derivater, 5-fenyl-pyrimidin-derivater og 4-fenyl-pyrimidin-derivaterrivelse. Disse beskrivelsene refererer til NK1-reseptorantagonister.
Det kan også refereres til 1998 Sigma Catalogue og mer spesielt til sidene 1194-1997 som beskriver modifikasjoner av substans P eller substans P fragmenter.
De farmasøytiske preparatene kan dessuten inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabilisatorer, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, farvestoffer, aromastoffer, salter for endring av det osmotiske trykk, buffere, maskeringsmidler eller antioksydanter. De kan også inneholde ytterligere andre terapeutisk verdifulle substanser. Betegnelsen «omfattende» benyttet i denne beskrivelse, er å forstå i denne sammenheng. Doseringen kan variere innenfor vide grenser, og kan selvsagt tilpasses de individuelle krav i hvert enkelt tilfelle. I alminnelighet vil en dosering på 1 til 20000 mg per pasient, fortrinnsvis 10 til 5000 mg og mer foretrukket 50 til 2000 mg av substans P reseptorantagonisten, være passende.
I sammenheng med utviklingen av konseptet ifølge oppfinnelsen, ble det av foreliggende oppfinnere fastslått at én grunn for akutt vann-akkumulering i hjernen etter skade, var resultatet av vasogen ødemdannelse. Denne forårsakes av en øket permeabilitet av blod-hjernebarrieren som derved tillater vaskulære proteiner og vann å gå inn i det ekstracellulære rom i hjernen og forårsake svelling. Få studier har undersøkt hvorledes denne økte permeabilitet av blod-hjernebarrieren bidrar til utviklingen av neurologiske svikt etter skade, og ingen studier har undersøkt hvorvidt inhibering av hjernesvelling forbedrer utfallet. Studier av migrene<12,13> har antydet at karsystemet i dura mater (ytre meningeale lag) blir mer permeabelt overfor vaskulære komponenter som resultat av substans P frigjøring. Vi har derfor som hypotese sagt at substans P kan ha en lignende effekt på det cerebrale karsystem, hvor en slik effekt kunne føre til øket permeabilitet av blod-hjernebarrieren og vasogent cerebralt ødem. Vi har videre som hypotese sagt at administreringen av en substans P reseptorantagonist kan forhindre hjernesvelling og utviklingen av forsinket neurologisk svikt etter skade. Denne hypotese var resultatet av vår opp-dagelse referert til ovenfor, at vann akkumulertes i hjernen som resultat av vasogen ødemdannelse.
EKSPERIMENTELL DEL
En rekke kommersielt syntetiserte substans P reseptorantagonister er for tiden tilgjengelige fra leverandører av vanlige forskningskjemikalier, hvilket fremgår av Tabell 1, 2 og 3. Vi valgte å benytte forbindelsen N-acetyl-L-tryptofan på grunn av dens lave lipidløselighet som begrenser dens evne til naturlig å krysse blod-hjernebarrieren, og det faktum at den er relativt billig. Administrering av N-acetyl-L-tryptofan i en intravenøs dose på 246 mg/kg (saltvann som bærer) gitt 30 minutter etter hjerneskade, resulterte i en signifikant forbedring av det kognitive utfall i hjerneskadede dyr, som fastslått ved Barnes Circular Maze. Likeledes var det en signifikant forbedring i motorisk resultat hos dyr som bestemt ved «otarod» testen. Disse forbedrede resultater var åpenbare 24 timer etter hjerneskade og vedvarte i vurderingsperioden på 14 dager. Kontroll (bæremiddel-testede) dyr hadde signifikant dårligere neurologisk resultat enn behandlede dyr til alle undersøkte tidspunkter.
Dyr behandlet med N-acetyl-L-tryptofan hadde en signifikant reduksjon i vann-akkumulering i hjernen (dvs. cerebralt ødem) 24 timer etter skade, sammenlignet med bæremiddelbehandlede kontroller. Dette stemte overens med den observasjon at N-acetyl-L-tryptofan reduserte hjernepenetrering av Evan's blue 5 timer etter skade, den tid som er assosiert med maksimal permeabilitet av blod-hjernebarrieren etter hjerneskade. N-acetyl-L-tryptofan administrert 30 minutter etter hjerneskade reduserte således permeabiliteten av blod-hjernebarrieren og reduserte vasogen ødemdannelse. Det faktum at disse effektene ble registrert med en ikke-permeabel formulering av NK1-antagonisten, tyder på at effektene i stor grad var mediert av vaskulære reseptorer og ikke avhengige av sentrale reseptorer.
Administrering av 24,6 mg/kg N-acetyl-L-tryptofan forbedret også signifikant det kognitive utfall hos hjerneskadede dyr. Medikamentet hadde imidlertid en mindre gunstig effekt på det motoriske resultat. Siden det alltid ble registrert en viss residual kognitiv og motorisk svikt i alle behandlede dyr, var imidlertid de gunstige effektene av behandling med NK1 -antagonisten mindre tydelige når det ble indusert skade av mindre alvorlighet enn skade av en alvorlig natur. Dette er en vesentlig begrensning i betraktning av at svak hodeskade har den største insidens blant hjerneskade-pasienter.
KOMBINASJON AV MAGNESIUM OG N-ACETYL-L-TRYPTOFAN
Den vanligste form av hjerneskade er svak hodeskade. Retningslinjer som vil bli innført neste år (2000) av the World Federation of Neurological Surgeons vil anbefale at alle tilfeller av mindre hodeskade med en hvilken som helst komplikasjon, som f.eks. brekning, kvalme, bevissthetstap eller amnesi, MÅ til et sykehus. Dette vil legge et betydelig press på helsesystemet for adekvat behandling av disse individene, slik at sekundærskade ikke utvikler seg videre. For tiden finnes ingen slik terapi.
Våre resultater med N-acetyl-L-tryptofan tyder på at denne forbindelsen avstenger blod-hjernebarrieren etter hodeskade og reduserer hjernesvelling eller cerebralt ødem. Dette er ekstremt viktig for unge hodeskadeofre som er særlig utsatt for forsinket hjernesvelling. Våre resultater med magnesiumterapi tyder dessuten på at magnesiumbehandling er effektiv til å redusere neurologiske svikt som ikke nødvendigvis er assosiert med den økte blod-hjernepermeabilitet. Vi mener derfor at en kombinasjon av en substans P antagonist med en magnesiumforbindelse eller -salt, vil være en særlig effektiv terapi for behandlingen av hjerneskade uansett alvor.
Kombinert administrering av 246 mg/kg N-acetyl-L-tryptofan pluss 30 mg/kg magnesiumsulfat (intravenøst) resulterte i en sterk svekkelse av både motoriske og kognitive svikt, som var signifikant høyere enn hva som ble oppnådd med hvert medikament isolert (Fig. 1 og Fig. 2).
Hver av forbindelsene i kombinasjonsformuleringen har en rekke egenskaper som gjør den særlig attraktiv for bruk ved hjerneskade.
Substans P (SP) antagonister har vist seg å hurtig forbedre stemningsleiet ved å antagonisere substans P indusert angst. De er derfor effektive til behandling av depresjon etter skade. Ut fra det som er beskrevet ovenfor, er det klart at SP-antagonister reduserer blod-hjernepermeabilitet og inhiberer dannelsen av vasogent ødem og hjernesvelling etter skade eller cerebralt ødem.
Antagonistene har også vært vist å minske smerte. Det finnes et stort antall substans P reseptorer i hippocampus og striatum, de deler av hjernen som er kjent for å være assosiert med innlæring og hukommelse. Inhibering av binding med SP-antagonister kan således forhindre substans P indusert svikt ved innlæring og hukommelse. Våre ovenfor presenterte indikasjoner tyder på at dette kan være tilfelle. Dette har aldri vært vist tidligere. Det finnes faktisk ingen litteratur angående rollen til substans P, eller noe neuropeptid, ved hjerneskade.
Magnesium påvirker over 300 cellulære enzymer. Det er derfor ikke over-raskende at magnesium har tallrike mål, hvor det kan forbedre resultatet. Disse innbefatter blant andre blokkering av glutamat-indusert eksitotoksitet, forbedring av membranstabilitet og reduksjon av produksjonen av reaktive oksygenforbindelser, forbedret energistatus, inhibering av kalsiumkanaler, reduksjon av neurotransmitter-frigjøring, inhibering av mitokondrien «transition pore» åpning og inhibering av apoptose. Det skal bemerkes at det også blokkerer glutamat-indusert frigjøring av substans P. Fysiologisk har magnesium vist seg<14>"<17> å forbedre cerebral blodstrøm, redusere cerebrale vasospasmer og redusere vaskulær ceramid- og prostaglandin-produksjon.
Den kombinerte anvendelse av magnesium og substans P antagonisten resulterer i bedre beskyttelse mot nerveskade enn hvert medikament benyttet alene.
Vi har tidligere vist at magnesium har en gunstig effekt på traumer når det administreres i intravenøse doser varierende fra 16 til 60 mg/kg. Administrert som en intramuskulær injeksjon, varierer den effektive dose fra 45 til 90 mg/kg. Målet er å øke konsentrasjonen av fritt magnesium i blodet til ca. 1,0 mM, som er det dobbelte av den normale konsentrasjon av fritt magnesium i blodet. Gunstige resultater observeres uavhengig av hvilket magnesiumsalt som benyttes.
Våre studier med substans P antagonisten har vist at den effektive i.v. dose varierer fra 24,6 mg/kg til 240,6 mg/kg eller mer, hvor de høyere dosene har en mer gunstig effekt på det motoriske utfall. Disse dosene henger sammen med antagonister som har lav lipidløselighet og derfor begrenset blod-hjernebarriere permeabilitet. En sterkt lipidløselig formulering burde ha de samme gunstige virkninger, men det kan være sentralt medierte bivirkninger som kan være uheldige.
Benyttet i kombinasjon kan formuleringen variere innen området beskrevet for de individuelle komponentene. Vi har oppnådd utmerkede resultater ved å benytte de maksimale i.v. doser som er beskrevet for de individuelle komponentene.
Kombinasjonen magnesium/SP-antagonister forventes å være anvendelig ved følgende tilstander: Som en «førstehjelp» profylaktisk behandling etter traumatisk hjerne skade.
Som en «førstehjelp» profylaktisk behandling etter mindre hodeskader,
inklusivt konkusjon.
Som en terapi etter ikke-traumatiske hjerneskader, inklusivt slag,
hypoksi og enhver form av hjerneskade når ødem inngår.
Som en vedlikeholdsterapi etter hjerneskade.
REFERANSER
1. Vink R, Mclntosh TK# Demediuk P, Weiner MW, Faden Al: Decline in intracellular free magnesium concentration is associated with irreversible tissue injury following brain trauma. J Biol Chem 263: 757-761, 1988 2. Vink R, Heath DL, Mclntosh TK: Acute and prolonged alterations in brain free magnesium following fluid percussion induced brain trauma in rats. J Nurochem 66:2477-2483,
1996
3. Heath DL, Vink R: Brain intracellular free magnesium concentration declines following impact-acceleration induced
brain injury in rats. Neurosci Res Commun 18: 163-168, 1996 4. Heath DL, Vink R: Traumatic brain axonal injury produces sustained decline in intracellular free magnesium-concentration.
Brain Research 738: 150-153, 1996
5. Mclntosh TK, Faden Al, Yamakami I, Vink R: Magnesium deficiency exacerbates and pretreatment improves outcome following traumatic brain injury in rats: <31>P magnetic resonance
spectroscopy and behavioural studies. J Neurotrauma 5: 17-31,1988 6. Vink R, Mclntosh TK: Pharmacological and physiological effects of magnesium on experimental traumatic brain injury.
Magnesium Res 3: 163-169, 1990
7. Heath DL, Vink R: Magnesium sulphate improves neurologic outcome following sever closed head injury in rats.
Neuroscience Letters 228: 175-178, 1997
8. Heath DL, Vink R: Neuroprotective effects of MgS04 and MgC12 in closed head injury: a comparative phosphorus NMR
study. J Neurotrauma 15: 183-189, 1998
9. Heath DL, Vink R: Delayed therapy with magnesium up to 24 hours following traumatic brain injury improves motor outcome. J Neurosurg 90: 504-509, 1999 10. Heath DL, Vink R: Optimisation of magnesium therapy following sever diffuse axonal brain injury in rats. J Pharmacol Exp Ther 288: 1311-1316, 1999 11. Feickert HG, Drommer S, Heyer R: Severe head injury in children: impact of risk factors. J Trauma 47: 33-38, 1999 12. Moskowitz MÅ: The neurobiology of vascular head pain. Ann
Neurol 16: 157-168, 1984
13. Ferrari MD: Migraine. Lancet 351: 1043-1052, 1998
14. Altura BT, Altura BM: The role of magnesium in etiology of strokes and cerebrovasospasm. Magnesium 1: 277-291, 1982 15. Farago M, Szabo C, Dora E, Horvath I, Kovach AGB: Contractile and endothelium-dependant dilatory. responses of cerebral arteries at various extracellular magnesium concentration. J Cereb Blood Flow Metab 11: 161-164, 1991 16. Kemp PA, Gardiner SM, March JE, Rubin PC, Bennett T:Assessment of the effects of endothelin-1 and magnesium sulphate on regional blood flows in conscious rats, by the colour microsphere reference technique. Br J Pharmacol 126: 621-626, 1999 17. Morril MA, Gupta RK, Kostellow AB, Gy M, Zhang A, Altura BT, Altura BM: Mg2+ modulates membrane sphingolipid and lipid second messenger levels in vascular smooth muscle cells. FEBS Lett 167-171, 1998

Claims (7)

1. Formulering for behandling av hjerne-, ryggmarg- og nerveskade, hvor skaden er forårsaket av lacerasjon, riving, strekking eller sammenpressing av nervefibrene, karakterisert ved at den omfatter N-acetyl-L-tryptofan i kombinasjon med magnesiumsulfat.
2. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at doseringen av magnesiumsulfat øker den frie magnesiumkonsentrasjon i blodet til 1,0 mM.
3. Formulering ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at doseringen av magnesiumsulfat fordobler den normale frie magnesiumkonsentrasjon i blodet.
4. Formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at den er for separat administrering av N-acetyl-L-tryptofan og magnesiumsulfat.
5. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at doseringen av N-acetyl-L-tryptofan er 1-20.000 mg per pasient.
6. Formulering ifølge krav 5, karakterisert ved at doseringen av N-acetyl-L-tryptofan er 10-5000 mg per pasient.
7. Formulering ifølge krav 6, karakterisert ved at doseringen av substans N-acetyl-L-tryptofan er 50-2000 mg per pasient.
NO20023423A 2000-01-18 2002-07-17 Formulering for behandling av hjerne-, spinal- og nerveskade. NO329320B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPQ5146A AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-01-18 Brain injury treatment
PCT/AU2001/000046 WO2001052844A1 (en) 2000-01-18 2001-01-18 Brain, spinal and nerve injury treatment

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20023423D0 NO20023423D0 (no) 2002-07-17
NO20023423L NO20023423L (no) 2002-09-16
NO329320B1 true NO329320B1 (no) 2010-09-27

Family

ID=3819274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20023423A NO329320B1 (no) 2000-01-18 2002-07-17 Formulering for behandling av hjerne-, spinal- og nerveskade.

Country Status (21)

Country Link
US (5) US6841551B2 (no)
EP (1) EP1261335B1 (no)
JP (1) JP4794794B2 (no)
KR (1) KR100780119B1 (no)
CN (1) CN1261095C (no)
AU (2) AUPQ514600A0 (no)
BR (1) BR0107695A (no)
CA (1) CA2397723C (no)
CZ (1) CZ20022804A3 (no)
DE (1) DE60139244D1 (no)
HK (1) HK1054872A1 (no)
HR (1) HRP20020593B1 (no)
HU (1) HUP0301920A3 (no)
IL (2) IL150548A0 (no)
MX (1) MXPA02007004A (no)
NO (1) NO329320B1 (no)
NZ (2) NZ534278A (no)
RU (1) RU2276996C2 (no)
WO (1) WO2001052844A1 (no)
YU (1) YU54702A (no)
ZA (1) ZA200205715B (no)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
MXPA05008097A (es) 2003-01-28 2006-02-08 Microbia Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de desordenes gastrointestinales.
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0410215D0 (en) * 2004-05-07 2004-06-09 Lescroart Pol Nerve damage
JP2008514612A (ja) * 2004-09-23 2008-05-08 ミシャロウ、アレクサンダー 対抗適応を誘発することにより神経伝達物質系を調節する方法
US20080045610A1 (en) * 2004-09-23 2008-02-21 Alexander Michalow Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations
CN101128189A (zh) 2005-02-25 2008-02-20 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 药物物质分散性改善的片剂
WO2006110118A1 (fr) * 2005-04-15 2006-10-19 Victor Pavlovich Kutnyak Produit cytoprotecteur
US8185176B2 (en) 2005-04-26 2012-05-22 Novadaq Technologies, Inc. Method and apparatus for vasculature visualization with applications in neurosurgery and neurology
US20060239921A1 (en) * 2005-04-26 2006-10-26 Novadaq Technologies Inc. Real time vascular imaging during solid organ transplant
WO2007016790A1 (en) * 2005-08-10 2007-02-15 Novadaq Technologies, Inc. Intra-operative head & neck nerve mapping
US20070122344A1 (en) * 2005-09-02 2007-05-31 University Of Rochester Medical Center Office Of Technology Transfer Intraoperative determination of nerve location
US20070154448A1 (en) * 2005-11-22 2007-07-05 Ted Reid Methods and compositions using Substance P to promote wound healing
US8945623B2 (en) * 2006-05-03 2015-02-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions comprising biomembrane sealing agent for treatment of neuronal injury, and methods of use
US20080161744A1 (en) 2006-09-07 2008-07-03 University Of Rochester Medical Center Pre-And Intra-Operative Localization of Penile Sentinel Nodes
US20100086543A1 (en) * 2007-04-02 2010-04-08 Saint Louis University Compositions and methods for treating conditions associated with ceramide biosynthesis
US20080241121A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Daniela Salvemini Inhibitors of the ceramide metabolic pathway as adjuncts to opiates for pain
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2008278273A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-22 Adelaide Research & Innovation Pty Ltd Method for reducing intracranial pressure
US8406860B2 (en) 2008-01-25 2013-03-26 Novadaq Technologies Inc. Method for evaluating blush in myocardial tissue
US10219742B2 (en) 2008-04-14 2019-03-05 Novadaq Technologies ULC Locating and analyzing perforator flaps for plastic and reconstructive surgery
US20090263507A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Biological markers and response to treatment for pain, inflammation, neuronal or vascular injury and methods of use
EP3372250B1 (en) 2008-05-02 2019-12-25 Novadaq Technologies ULC Methods for production and use of substance-loaded erythrocytes for observation and treatment of microvascular hemodynamics
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
AU2009334511C1 (en) 2008-12-31 2016-08-18 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
US8852566B2 (en) * 2009-03-26 2014-10-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for preferential distribution of active agents to injury sites
US10492671B2 (en) 2009-05-08 2019-12-03 Novadaq Technologies ULC Near infra red fluorescence imaging for visualization of blood vessels during endoscopic harvest
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012074043A1 (ja) * 2010-12-03 2012-06-07 国立大学法人 岡山大学 外傷性神経障害治療剤
WO2012125020A1 (en) * 2011-03-14 2012-09-20 N.V. Nutricia Method for treating neurotrauma
US10278585B2 (en) 2012-06-21 2019-05-07 Novadaq Technologies ULC Quantification and analysis of angiography and perfusion
US10376481B2 (en) 2012-08-21 2019-08-13 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
BR112015003527A2 (pt) 2012-08-21 2017-07-04 Ardelyx Inc compostos e métodos para inibição de antiporte mediado por nhe no tratamento de desordens associadas à retenção de fluido ou sobrecarga de sal e desordens do trato gastrointestinal
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
SI2983667T1 (sl) 2013-04-12 2019-09-30 Ardelyx, Inc. Spojine za vezavo NHE3 in metode za zaviranje transporta fosfata
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
EP3016658A4 (en) * 2013-07-02 2017-03-15 Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading as Pressura Neuro) Method for preventing and/or treating chronic traumatic encephalopathy-iv
MX2015017881A (es) * 2013-07-02 2016-09-14 Eustralis Pharmaceuticals Ltd (Trading As Pressura Neuro) Método para el tratamiento y/o prevención contra encefalopatía traumática crónica grado ii.
AU2014286925A1 (en) * 2013-07-02 2015-12-17 Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) Method for preventing and/or treating chronic traumatic encephalopathy-I
EP3016659A4 (en) * 2013-07-02 2017-03-15 Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading as Pressura Neuro) Method for preventing and/or treating chronic traumatic encephalopathy-iii
WO2016049756A1 (en) 2014-09-29 2016-04-07 Novadaq Technologies Inc. Imaging a target fluorophore in a biological material in the presence of autofluorescence
KR101955134B1 (ko) 2014-10-09 2019-03-06 노바다크 테크놀러지즈 유엘씨 형광-조정 광전용적맥파 측정기를 사용한 조직 내의 절대적인 혈류의 정량화
MX2019008171A (es) 2017-01-09 2020-02-05 Ardelyx Inc Inhibidores del antiporte mediado por nhe.
MX2019008170A (es) 2017-01-09 2020-02-07 Ardelyx Inc Compuestos útiles para tratar transtornos del tracto gastrointestinal.
CA3049922A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 Novadaq Technologies ULC Open-field handheld fluorescence imaging systems and methods
US20230124548A1 (en) * 2019-08-23 2023-04-20 Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) Therapeutic Methods And Uses Thereof
WO2021202286A1 (en) * 2020-03-30 2021-10-07 Dignify Therapeutics, Llc Compositions and methods for treating autonomic dysreflexia

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4481139A (en) * 1983-04-13 1984-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Peptide antagonists of substance P
US4985896A (en) * 1985-03-29 1991-01-15 Canon Kabushiki Kaisha Laser driving device
US4981744A (en) * 1990-04-24 1991-01-01 Swank Michael W Non-planar expandable honeycomb structure
JP3507494B2 (ja) * 1992-08-13 2004-03-15 ワーナー−ランバート・コンパニー タキキニン拮抗薬
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
US5744482A (en) * 1994-10-05 1998-04-28 Eli Lilly And Company Serotonin agonist in combination with a tachykinin receptor antagonist in the treatment or prevention of migraine
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
IL116249A (en) * 1994-12-12 2003-07-06 Pfizer Nk-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal damage and stroke
WO1996024353A1 (en) * 1995-02-10 1996-08-15 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing psychiatric disorders
US5795894A (en) * 1995-05-02 1998-08-18 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinn antagonists
US5990125A (en) 1996-01-19 1999-11-23 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists for the treatment of cancer
AU5265596A (en) * 1996-04-12 1997-11-07 Neotech Medical Innovations, Inc. Composition and method for the treatment of premenstrual syndrome
US5977104A (en) * 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
CA2298979A1 (en) * 1997-08-28 1999-03-04 Merck & Co., Inc. Method for treating premenstrual or late luteal phase syndrome
GB9812662D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
KR100514236B1 (ko) 1999-02-24 2005-09-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 페닐 유도체 및 피리디닐 유도체
YU59901A (sh) 1999-02-24 2005-07-19 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati 3-fenilpiridina i njihova primena kao antagonista nk-1 receptora
EP1035115B1 (en) * 1999-02-24 2004-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
US6291465B1 (en) 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
US6274588B1 (en) 1999-05-31 2001-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4-phenyl-pyrimidine derivatives
JO2308B1 (en) 1999-05-31 2005-09-12 اف. هوفمان- لاروش أيه جي‏ Derivatives of phenylpyrmidine
GB9923748D0 (en) * 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
US6479433B1 (en) * 2000-10-02 2002-11-12 Smithers-Oasis Company Polyurethane foam composites for grower applications and related methods

Also Published As

Publication number Publication date
EP1261335B1 (en) 2009-07-15
NZ519990A (en) 2004-10-29
DE60139244D1 (de) 2009-08-27
JP2003520232A (ja) 2003-07-02
US20160030474A1 (en) 2016-02-04
JP4794794B2 (ja) 2011-10-19
KR100780119B1 (ko) 2007-11-27
US6841551B2 (en) 2005-01-11
NZ534278A (en) 2005-08-26
HRP20020593B1 (en) 2011-03-31
IL150548A (en) 2011-05-31
AU782799B2 (en) 2005-09-01
IL150548A0 (en) 2003-02-12
KR20020075784A (ko) 2002-10-05
NO20023423L (no) 2002-09-16
BR0107695A (pt) 2002-10-15
AU2656001A (en) 2001-07-31
HUP0301920A3 (en) 2010-03-29
CA2397723C (en) 2010-08-31
US20180071333A1 (en) 2018-03-15
RU2002121640A (ru) 2004-03-27
PL358251A1 (en) 2004-08-09
HK1054872A1 (en) 2003-12-19
EP1261335A4 (en) 2004-09-22
HUP0301920A2 (hu) 2003-09-29
US20090253698A1 (en) 2009-10-08
NO20023423D0 (no) 2002-07-17
RU2276996C2 (ru) 2006-05-27
US10201568B2 (en) 2019-02-12
EP1261335A1 (en) 2002-12-04
HRP20020593A2 (en) 2005-10-31
US9186404B2 (en) 2015-11-17
US20050107380A1 (en) 2005-05-19
CN1426302A (zh) 2003-06-25
CZ20022804A3 (cs) 2002-11-13
CA2397723A1 (en) 2001-07-26
MXPA02007004A (es) 2004-10-15
WO2001052844A1 (en) 2001-07-26
CN1261095C (zh) 2006-06-28
ZA200205715B (en) 2003-10-17
AUPQ514600A0 (en) 2000-02-10
US20030109417A1 (en) 2003-06-12
YU54702A (sh) 2006-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO329320B1 (no) Formulering for behandling av hjerne-, spinal- og nerveskade.
US20210100755A1 (en) Use of the phytocannabinoid cannabidivarin (cbdv) in the treatment of epilepsy
Baraka et al. A comparison of epidural tramadol and epidural morphine for postoperative analgesia
Dohi et al. Angiotensin blockade or calcium antagonists improve endothelial dysfunction in hypertension: studies in perfused mesenteric resistance arteries
JP2002532392A (ja) エキソ−ｓ−メカミラミン製剤および治療におけるその使用
Wilker Theories related to physical dependence
Maggi et al. Nitric oxide is the mediator of tachykinin NK3 receptor-induced relaxation in the circular muscle of the guinea-pig ileum
Huang et al. Cocaine-induced cerebral vascular damage can be ameliorated by Mg2+ in rat brain
Zajonc et al. Vertigo and motion sickness. Part I: vestibular anatomy and physiology
Daoui et al. A Tachykinin NK3Receptor Antagonist, SR 142801 (Osanetant), Prevents Substance P-induced Bronchial Hyperreactivity in Guinea-pigs
Wahl et al. Neuroprotective effects of riluzole in neurotrauma models: a review
Baker et al. Catecholamines abolish vagal but not acetylcholine tone in the intact cat trachea
Antkiewicz-Michaluk et al. An endogenous neuroprotectant substance, 1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (1MeTIQ), prevents the behavioral and neurochemical effects of cocaine reinstatement in drug-dependent rats
DE60305018T2 (de) Citalopram zur behandlung von bluthochdruck
DE10318714B4 (de) Wirkstoff-Kombinationen und Therapien zur Bekämpfung des Alkoholmissbrauches
Cirillo et al. Pharmacology of MEN 11467: a potent new selective and orally-effective peptidomimetic tachykinin NK1 receptor antagonist
Yen et al. Effects of 4-aminopyridine on cat blood pressure in relation to the sympathetic nervous system
Kiss et al. The role of magnesium in the supposed mechanism of anaesthesia
PL203468B1 (pl) Preparat do do zylnego lub domi esniowego leczenia uszkodzenia mózgu, rdzenia kr egowego i nerwów
Squires REGIONAL HETEROGENEITY OF BENZODIAZEPINE BINDING SITES IN RAT BRAIN
Cooke MINERS'NYSTAGMUS
Kaplan et al. Transient Blindness during Pralidoxime Administration for Organophosphate Toxicity
Cehetheamel ND~~ Bmax N Bmrax

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees