JP2018508548A - 膀胱機能を改善する方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、対象、特に脊髄損傷を患う患者における膀胱機能を回復させるか、または改善する製品の製造における、ウリジンおよび／またはその等価物、ならびにｎ３−ＰＵＦＡの使用に関する。

Description

背景

本発明は医療栄養学の分野のものであり、より特定すると膀胱機能の改善に使用するための組成物に関する。好ましい側面において、本発明は、神経障害を患う患者における膀胱機能の改善に関する。

膀胱機能障害、膀胱機能不全、または尿失禁は、一般的かつ深刻な問題であり、個人の生活に重大な影響を与えることがある。膀胱機能障害の主な原因は、膀胱の神経機能傷害であり、多くの場合、神経障害、たとえば、脳損傷、脊髄損傷、仙髄損傷、および末梢神経損傷と関連する。これらの神経障害は、膀胱の神経機能を阻害することがある。排尿中枢間での協調が必要とされるため、これらの部位のいずれの傷害でも、多くの場合、神経因性膀胱機能不全が生じるであろう。

神経学的原因を有する膀胱機能障害は、「神経因性膀胱」と呼ばれることもある。神経系における、たとえば、脳レベル、脊髄もしくは仙髄、または末梢神経でのいずれのタイプの病変でも、膀胱機能不全の原因となり得る。

正常な膀胱機能は、膀胱の排尿筋と括約筋との相乗的共同作用によって調節されている。これらは２つの機能、すなわち、尿を集め、排尿抑制能力を維持する機能と、必要な時に、後に残尿感を残すことなく膀胱を空にする機能とを有する。排尿筋は、収縮して膀胱を空にすることを促進できる平滑筋線維からなる。膀胱壁が広げられると、膀胱が一杯であるという信号が副交感神経系に送られることになり、その結果、過剰な尿を排出するために排尿筋収縮が必要となる。内尿道括約筋および外尿道括約筋は、通常は収縮していて、膀胱が空になることを阻止し、弛緩すると、尿が通過することになる。内括約筋は、自律神経系により制御されるが、外括約筋は随意に制御することができる。排尿筋と括約筋の両方が、弛緩または収縮状態となることができる。

膀胱機能不全は、貯蔵不全（failure to store）と排泄不全（failure to empty）の２つの分類によって主に説明することができる。貯蔵不全は、排尿筋反射亢進または括約筋反射消失から主に生じる。排泄不全は、排尿筋反射消失および括約筋反射亢進に主に起因する。

膀胱は、仙髄のＳ２−Ｓ４から始まり、骨盤神経を利用して膀胱へ伝わる、遠心性神経支配によって副交感神経系の刺激を受ける。副交感神経刺激は、排尿筋を収縮させ、その結果、膀胱が収縮し、尿排泄が起きることになる。交感神経系の遠心性神経は、Ｔ１１−Ｌ２から始まり、下腹神経を利用して膀胱および尿道へ伝わる。膀胱体のβ−アドレナリン受容体は、平滑筋細胞を弛緩させることになるが、膀胱底部および尿道のα−受容体は、これらの細胞を収縮させることになる。体性遠心性神経は、仙髄のＳ１−Ｓ４から始まり、陰部神経を通って伝わり、外尿道括約筋を刺激し、随意に制御することができる。

膀胱と括約筋−排尿筋機能との協調は脳の橋排尿中枢で行われ、ここが活性化されるときに尿道括約筋の弛緩が促進される。この中枢は、仙骨排尿中枢との直接経路を有し、排尿を調整しており、括約筋の弛緩と排尿筋の収縮を必要とする。膀胱が広がる（すなわち、一杯になったという信号が送られる）ときに、仙骨排尿中枢は信号を受け、反射性排尿がもたらされる。橋排尿中枢は小児年齢で成熟し、したがって、ヒトは排尿を制御することができ、反射的に排尿しない。放尿の随意制御は、内側前頭葉および脳梁で制御される。

現在のところ、神経性膀胱機能障害の有効な治療は得られていない。

過去１０年の間に、ウリジン、コリン、およびｎ−３脂肪酸、たとえば、ＤＨＡが、認知機能不全および加齢による記憶障害（ＡＡＭＩ）の治療における活性成分として注目されてきた。たとえば、ＷＯ２００７／０８９７０３（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）およびＷＯ２００９／００２１６５（Ｎ．Ｖ．Ｎｕｔｒｉｃｉａ）を参照されたい。これらの化合物は、膜ホスファチド合成の律速前駆体である。上記の出願によれば、膜ホスファチド合成を改善することによって、認知または記憶機能は改善されると考えられている。膜リン脂質に対する効果は、特定のシナプス前および後タンパク質の強化と関連している。

ＷＯ２０１３／０６６１６５およびＷＯ２０１３／０６６１６７（Ｎ．Ｖ．Ｎｕｔｒｉｃｉａ）では、（ｉ）ウリジンおよびシチジン、またはこれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体、もしくはエステルのうちの１つ以上と、（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５、ＥＰＡ）、およびドコサペンタエン酸（２２：５、ＤＰＡ）、またはこれらのエステルのうちの少なくとも１つを含む脂質画分とを含む製品が開示されている。認識および実行機能、たとえば情報処理速度、認知的および精神的柔軟性、注意力、走査、ならびに認知セットシフティングは、組成物を投与することによって、特にアルツハイマーまたは認知症患者において改善することができる。ＷＯ２０１２／１２５０２０では、神経外傷、外傷性脳損傷、脳性麻痺、および脊髄損傷を予防または治療に使用するための、ニューロンの生存に焦点を当てた、類似の製品が開示されている。その製品は、アルツハイマー病（ＡＤ）患者での臨床試験で膜形成および機能の増強も示した（Ｓｃｈｅｌｔｅｎｓ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ ２０１０，６，１−１０，ａｎｄ ｉｎ Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ．２０１２，３１，２２５−２３６）。

脊髄損傷（ＳＣＩ）には、世界中で相当な数の患者が罹患している。救急医療プロトコールの発達により、生存率が増加しているにもかかわらず、神経保護または神経再生治療は存在せず、多くのＳＣＩ患者が、生涯にわたる運動および感覚障害に悩まされている。このことは、患者のクオリティオブライフおよび平均寿命に重大な影響を与え、また公衆衛生費の負担を示す。

脊髄損傷の管理および改善におけるｎ−３脂肪酸の有効性は、Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｔｉｔｕｓ ｅｔ ａｌ．（ｉｎ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１４，３７，３０−３８）によって検討されている。Ｆｉｇｕｅｒｏａ ｅｔ ａｌ．（ｉｎ Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，２０１３，３０，８５３−８６８）は、ｎ−３ＰＵＦＡを予防投与すると、脊髄損傷後の膀胱機能の機能回復が改善することを記載している。

本発明者らは、ウリジンおよび／またはその等価物、ならびにｎ−３ＰＵＦＡを含む組成物は、膀胱機能の改善、特に神経障害を患う患者、その回復期にある患者、および／またはそれを患っていた患者の膀胱機能の改善に有効であることを驚くべきことに見出した。いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、ウリジンおよびｎ−３ＰＵＦＡの混合物は、たとえば、脊髄損傷後に生じる再生プロセスを助けることによって、膀胱の神経性機能および膀胱と脳との連結を改善することができると考えられる。例では、本発明による組成物によって、膀胱機能の有意な改善が実際にもたらされることが示されている。膀胱機能は、本発明による組成物を投与すると、有意に速く回復する。

したがって、本発明は、対象における膀胱機能を回復させるか、または改善する方法であって、（ｉ）ウリジンおよび／またはその等価物、ならびに（ｉｉ）ｎ−３ＰＵＦＡを含む組成物を対象に投与することを含む方法に関する。本発明はまた、対象における膀胱機能を回復させるか、または改善するための組成物を製造するための（ｉ）ウリジンおよび／またはその等価物、ならびに（ｉｉ）ｎ−３ＰＵＦＡの使用と表現してもよい。

言い換えれば、本発明は、対象における膀胱機能の回復または改善に使用するための組成物であって、（ｉ）ウリジンおよび／またはその等価物、ならびに（ｉｉ）ｎ−３ＰＵＦＡを含む組成物に関する。本発明はまた、対象における膀胱機能の回復または改善に使用するための（ｉ）ウリジンおよび／またはその等価物、ならびに（ｉｉ）ｎ−３ＰＵＦＡの組合せに関する。

第１の好ましい態様において、本発明に関して挙げられるウリジンおよび／またはその等価物は、ウリジン一リン酸である。第２の好ましい態様において、ｎ−３ＰＵＦＡは、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡ、好ましくは少なくともＤＨＡから選択される。第３の好ましい態様において、組成物は、コリン、（１種以上の）ビタミンＢ、および抗酸化剤のうち１つ以上をさらに含み、前記（１種以上の）ビタミンＢは、好ましくは少なくとも葉酸、より好ましくは少なくとも葉酸およびビタミンＢ６を含むかまたはそれらである。第４の好ましい態様において、組成物は少なくともコリンを含む。最も好ましい態様において、組成物は、コリン、葉酸、ビタミンＢ６、抗酸化剤、およびリン脂質をさらに含む。第５の好ましい態様において、対象は、神経障害、好ましくは、脊髄損傷を患う患者、その回復期にある患者、および／またはそれを患っていた患者である。第６の好ましい態様において、組成物は、１００ｍＬ当たり、（ｉ）４００〜８００ｍｇのＵＭＰ、（ｉｉ）（ａ）１００〜５００ｍｇのＥＰＡおよび（ｂ）９００〜１５００ｍｇのＤＨＡを含むｎ−３ＰＵＦＡ、（ｉｉｉ）５０〜６００ｍｇのリン脂質、（ｉｖ）２００〜６００ｍｇのコリン、（ｖ）（ａ）１〜５μｇのビタミンＢ１２、（ｂ）０．５〜３ｍｇビタミンＢ６、および（ｃ）２００〜６００μｇ葉酸を含むビタミンＢ、ならびに（ｖｉ）（ａ）２０〜６０ｍｇビタミンＥ（α−ＴＥ）、（ｂ）６０〜１００ｍｇのビタミンＣ、および（ｃ）４０〜８０μｇのセレンを含む抗酸化剤を含む。第７の好ましい態様において、組成物は、液体、または液体で溶解可能な固形物である。

本発明は、対象における膀胱機能（障害）を改善する方法であって、その方法は組成物を前記対象に投与することを伴い、前記組成物が（ｉ）ウリジンおよび／またはその等価物、ならびに（ｉｉ）ｎ−３ＰＵＦＡを含む方法に関する。好ましくは、本発明による組成物は、コリン、および（１種以上の）ビタミンＢ、ならびに好ましくはまた抗酸化剤、より好ましくはまたリン脂質から選択される１つ以上をさらに含む。

あるいは、本発明はまた、対象における膀胱機能（障害）の改善に使用するための組成物であって、前記組成物が、上記の通りにかつここで以下においてより詳細に特徴付けられる組成物に関する。また、本発明は、対象における膀胱機能（障害）を改善するための組成物の製造における（ｉ）ウリジンおよび／またはその等価物、ならびに（ｉｉ）ｎ−３ＰＵＦＡの使用であって、前記組成物が、上記の通りにかつここで以下においてより詳細に特徴付けられる使用に関する。

成分（ｉ）および（ｉｉ）は、治療有効量で存在する。
組成物
本発明による方法もしくは使用または使用のための組成物は、本発明による組成物を投与することを含む。本発明による組成物は、医薬製品または栄養製品として使用されてもよい。

１つの側面において、本発明による組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体材料を含む医薬製品として使用されてもよい。このような製品は、以下に定義されるような１日投与量を、１つ以上の単位剤形中に含んでいてもよい。単位剤形は、液体形態または固体形態であってもよく、後者の場合、１日投与量は、１つ以上の固体単位剤形、たとえば、１つ以上のカプセル剤または錠剤で提供されていてもよい。好ましくは、経腸適用用の医薬製品は、固体または液体ガレヌス製剤であってもよい。固体ガレヌス製剤の例は、錠剤、カプセル剤（たとえば、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセル）、丸剤、分包剤（sachets）、粉末剤、顆粒剤などであり、これらは従来のガレヌス担体とともに活性成分を含んでいる。任意の従来の担体材料を利用することができる。担体材料は、経口投与に好適な、有機または無機不活性担体材料とすることができる。好適な担体としては、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油などがある。さらに、添加剤、たとえば、香味剤、保存剤、安定化剤、乳化剤、緩衝剤などが、医薬品配合の慣例にしたがって添加されていてもよい。個別の活性成分が、単一の組成物で適切に投与されるが、これらは、個別の単位剤形で投与されてもよい。

好ましい側面において、本発明による組成物は、栄養製品として、たとえば、栄養補助食品として、たとえば、普通食の添加剤、普通食に添加するための強壮剤、または完全栄養として使用されていてもよい。栄養製品は、好ましくは、脂質、タンパク質、および炭水化物の群から選択される少なくとも１つの成分、好ましくはすべての成分を含む。栄養製品は、組成物が投与される対象に栄養を与える栄養物の存在、特に、タンパク質、脂質、可消化炭水化物、および食物繊維の存在によって、医薬製品とは異なることを理解されたい。成分、たとえば、ミネラル、ビタミン、有機酸、および香味剤がさらに含まれていてもよい。「栄養機能製品」という用語は、文献において頻繁に使用されるが、これは、医薬成分を有するまたは医薬用の栄養製品を示す。したがって、本発明による栄養組成物はまた、栄養機能製品に使用されていてもよい。

１つの態様において、製品は脂質画分と、炭水化物およびタンパク質のうち少なくとも１つとを含み、脂質組成物は、食品の２０〜５０エネルギー％を供給する。１つの態様において、食品は、１ｍＬ当たり０．８〜１．４ｋｃａｌを含む液体組成物である。

本発明の組成物は、典型的には経腸組成物であり、すなわち、経口投与を意図するものである。本発明の組成物は、好ましくは液体形態で投与される。好ましくは、組成物は、さらなる成分が溶解または懸濁した水を含む。

したがって、組成物は、好ましくは、液体、または液体組成物を得るために、液体、好ましくは水で溶解可能な固形物（典型的には粉末剤または錠剤、好ましくは粉末剤）である。以下に定義される成分の投与量は、たとえば、１日用量または１００ｍＬ当たりの濃度であってもよい。後者の定義はまた、溶解可能な固形物に適用され、液体で溶解した後に決定されるべきである。
ウリジン
本発明の組成物は、（ｉ）ウリジンおよび／またはその等価物を含む。ウリジン等価物は当技術分野において既知であり、ウリジン等価物としては、典型的には、デオキシウリジン（デオキシリボシルウラシル）、ウリジンリン酸（ＵＭＰ、ｄＵＭＰ、ＵＤＰ、ＵＴＰ）、核酸塩基ウラシル、アシル化ウリジン誘導体（たとえば、Ｃ_1〜6アシル化ウリジン）、および／またはエステル（たとえば、Ｃ_1〜6アルカン酸エステル）がある。組成物は、好ましくは、ウリジン（リボシルウラシル）、デオキシウリジン（デオキシリボシルウラシル）、ウリジンリン酸（ＵＭＰ、ｄＵＭＰ、ＵＤＰ、ＵＴＰ）、核酸塩基ウラシル、アシル化ウリジン誘導体、およびこれらの混合物から選択される成分（ｉ）、より好ましくは、ウリジン一リン酸（ＵＭＰ）、ウリジン二リン酸（ＵＤＰ）、およびウリジン三リン酸（ＵＴＰ）から選択されるウリジンリン酸を含む。ＵＭＰは最も効率的に体内に取り込まれるため、最も好ましくは、組成物はＵＭＰを含む。したがって、本発明の組成物においてＵＭＰを含むことによって、低投与量での高い有効性および／または低用量での対象への投与が可能になる。

好ましくは、成分（ｉ）の少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも７５重量％、最も好ましくは少なくとも９５重量％は、ＵＭＰによって供給される。投与される用量は、簡便にはＵＭＰとして与えられる。したがって、ウリジン源の量は、簡便にはＵＭＰ量に対するモル当量を用いて計算される。

本方法は、好ましくは、（ａ）１日当たり０．１〜６ｇ、好ましくは１日当たり０．２〜３ｇ、より好ましくは１日当たり０．４〜２ｇ、および／または（ｂ）（液体）組成物１００ｍｌ当たり０．１〜６ｇ、好ましくは（液体）組成物１００ｍｌ当たり０．２〜３ｇ、より好ましくは、（液体）組成物１００ｍｌ当たり０．４〜２ｇの量（ウリジンおよびその等価物の累積量）でウリジンを投与することを含む。ウリジンは、好ましくは、組成物の全重量に対して、少なくとも０．１％で、より好ましくは少なくとも０．７重量％で、最も好ましくは少なくとも２．５重量％で、および／または５重量％以下で、より好ましくは３重量％以下で、最も好ましくは２．５重量％以下で存在する。
シチジン
組成物はまた、ウリジンに加えてまたはその代わりに、シチジンおよび／またはその等価物を含んでいてもよい。シチジン等価物は当技術分野において既知であり、シチジン等価物としては、典型的には、デオキシシチジン（デオキシリボシルシトシン）、シチジンリン酸（ＵＭＰ、ｄＵＭＰ、ＵＤＰ、ＵＴＰ）、核酸塩基シトシン、アシル化シチジン誘導体（たとえば、Ｃ_1〜6アシル化シチジン）および／またはエステル（たとえば、Ｃ_1〜6アルカン酸エステル）がある。１つの態様において、シチジン、シチジンリン酸（ＣＭＰ、ＣＤＰ、ＣＴＰ、好ましくはＣＭＰ）、シチコリン（ＣＤＰ−コリン）から選択される１つ以上を含む組成物がまた適用されていてもよい。

本方法は、好ましくは、（ｉ）１日当たり０．１〜６ｇ、好ましくは１日当たり０．２〜３ｇ、より好ましくは１日当たり０．４〜２ｇ、および／または（ｉｉ）（液体）組成物１００ｍｌ当たり０．１〜６ｇ、好ましくは（液体）組成物１００ｍｌ当たり０．２〜３ｇ、より好ましくは、（液体）組成物１００ｍｌ当たり０．４〜２ｇの量（シチジンおよびその等価物の累積量）でシチジンを投与することを含む。シチジンは、好ましくは、組成物の全重量に対して、少なくとも０．１％で、より好ましくは少なくとも０．７重量％で、最も好ましくは少なくとも２．５重量％で、および／または５重量％以下で、より好ましくは３重量％以下で、最も好ましくは２．５重量％以下で存在する。
ｎ−３ＰＵＦＡ
本組成物は、（ｉｉ）ｎ−３多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、好ましくはｎ−３ＬＣ−ＰＵＦＡを含む。本発明に関して、ＬＣ−ＰＵＦＡ（長鎖ＰＵＦＡ）は、炭素原子１８個以上の鎖長を有する。

成分（ｉｉ）は、好ましくは、ドコサヘキサエン酸（２２：６；ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５；ＥＰＡ）、ドコサペンタエン酸（２２：５ ω−３；ＤＰＡ）、およびこれらの混合物、好ましくはＤＨＡおよびＥＰＡのうち少なくとも１つから選択される。好ましくは、本組成物は、少なくともＤＨＡ、より好ましくはＤＨＡおよびＥＰＡを含む。ＥＰＡはＤＰＡ（ω−３）に変換され、その後のＤＰＡのＤＨＡへの変換を促進する。したがって、本組成物は、好ましくは大量のＥＰＡを含み、そうしてｉｎ ｖｉｖｏにおけるＤＨＡ形成はさらに刺激される。成分（ｉｉ）、好ましくはＤＨＡおよび／またはＥＰＡは、好ましくは、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、遊離脂肪酸、またはこれらの塩もしくはエステル、リン脂質、リゾリン脂質、グリセロールエーテル、リポタンパク質、セラミド、糖脂質、またはこれらの組み合わせとして供給される。好ましくは、本発明の組成物は、少なくとも、トリグリセリド型のＤＨＡを含む。好適なｎ−３ＰＵＦＡ、ｎ−３ＬＣ−ＰＵＦＡ、および／またはＤＨＡ源としては、マグロ油、（他の）魚油、ＤＨＡ富化アルキルエステル、藻類油、卵黄、またはｎ−３ＬＣ−ＰＵＦＡ富化リン脂質、たとえば、ホスファチジルセリン−ＤＨＡがある。

ＤＨＡは、好ましくは、１日当たり５００〜５０００ｍｇ、より好ましくは１日当たり７５０〜４０００ｍｇ、最も好ましくは１日当たり１０００〜３０００ｍｇの量で投与する。本発明による組成物中のＤＨＡ含量は、好ましくは、患者による１日のＤＨＡ摂取量が、患者の全体重１ｋｇ当たり、５０〜１０００ｍｇＤＨＡ、より好ましくは１００〜８００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは２５０〜７００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは３５０〜６００ｍｇ／ｋｇとなるようにする。その場合、ＥＰＡは、好ましくは、１日当たり５００〜５０００ｍｇ、より好ましくは１日当たり７５０〜４０００ｍｇ、最も好ましくは１日当たり１０００〜３０００ｍｇの量で投与する。ＥＰＡを単独で、または好ましくはＤＨＡと組み合わせて使用する場合に、これらの量のＥＰＡが適用される。

ＤＨＡとＥＰＡの両方が存在する場合、ＤＨＡ対ＥＰＡの重量比は、好ましくは１超、より好ましくは２：１〜１０：１、より好ましくは３：１〜８：１である。１日投与量で表すと、本方法は、好ましくは、１日当たり５００〜５０００ｍｇ、より好ましくは１日当たり７５０〜４０００ｍｇ、最も好ましくは１日当たり１０００〜３０００ｍｇのｎ−３ＬＣ−ＰＵＦＡ（より好ましくはＤＨＡ＋ＥＰＡ＋ＤＰＡ、最も好ましくはＤＨＡ＋ＥＰＡ）の投与を含む。

単位剤形で表すと、全脂肪酸のｎ−３ＬＣ−ＰＵＦＡ（より好ましくはＤＨＡ＋ＥＰＡ＋ＤＰＡ、最も好ましくはＤＨＡ＋ＥＰＡ）の割合は、好ましくは５〜９５重量％、より好ましくは１０〜８０重量％、最も好ましくは１５〜７０重量％である。本発明の組成物は、好ましくは、全脂肪酸に対して５〜９５重量％のＤＨＡ、好ましくは全脂肪酸に対して１０〜７５重量％のＤＨＡ、より好ましくは全脂肪酸に対して１０〜６０重量％のＤＨＡを含む。本発明の組成物は、好ましくは、全脂肪酸に対して５〜９５重量％のＥＰＡ、全脂肪酸に対して、好ましくは１０〜７５重量％、最も好ましくは１５〜６０重量％のＥＰＡを含む。

ｎ−３ＰＵＦＡは、好ましくは、組成物の全重量に対して、少なくとも０．１％で、より好ましくは少なくとも０．８重量％で、最も好ましくは少なくとも１．４重量％で、および／または５重量％以下で、より好ましくは３重量％以下で、最も好ましくは２．５重量％以下で存在する。ＤＨＡは、好ましくは、組成物の全重量に対して、０．２５〜５重量％で、より好ましくは０．５〜２．４重量％で、最も好ましくは０．９〜１．５重量％で存在する。ＥＰＡは、好ましくは、組成物の全重量に対して、０．０５〜２．５重量％で、より好ましくは０．２〜１．０重量％で、最も好ましくは０．３５〜０．８重量％で存在する。

上述の割合および量は、味（ＬＣ−ＰＵＦＡレベルが高すぎると味が低下し、コンプライアンスが低下する）、ＤＨＡとその前駆体とのバランスを含むいくつかの側面を考慮して最適化し、最適な有効性を確実にすると同時に、低容量の製剤を維持する。
さらなる脂質成分
ｎ−３ＰＵＦＡに次いで、組成物は、好ましくは、さらなる脂質、たとえば、ｎ−６ＰＵＦＡまたはｎ−６ＬＣ−ＰＵＦＡ（たとえば、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、リノール酸（ＬＡ））およびリン脂質を含む。

組成物のＡＬＡ含量は、低レベルで維持されることが好ましい。組成物は脊髄損傷患者に特に有益であるが、ＡＬＡをｉｎ ｖｉｖｏで与えると神経外傷における神経保護が観察された（Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２６）１７：４６７２−４６８０）にもかかわらず、高度不飽和脂肪酸を過剰に与えると、過酸化ＰＵＦＡの影響のため、傷害組織に対してさらなる傷害のリスクが高まると考えられる。ＡＬＡ濃度は、好ましくは、全脂肪酸の重量に対して、２．０重量％未満、より好ましくは１．５重量％未満、特に１．０重量％未満で維持される。

１つの態様において、ＬＡ濃度はまた、全脂肪酸に対して、１５重量％未満、さらには１０重量％未満の量に著しく減少されているにもかかわらず、ＬＡ濃度は標準レベルで、すなわち、全脂肪酸の重量に対して２０〜３０重量％で維持することができる。ＬＡ濃度は、好ましくは脂肪酸の少なくとも１重量％である。

１つの態様において、本発明による組成物中のｎ−３ＰＵＦＡ：ｎ−６ＰＵＦＡの重量比は、好ましくは、０．３〜７の範囲、好ましくは１．４：１〜５．９：１の範囲、より好ましくは３：１〜５．５：１の範囲、最も好ましくは３：１〜５：１の範囲、特に５未満：１である。ｎ−６ＬＣ−ＰＵＦＡの量は、好ましくは、組成物中の脂肪酸の全重量に対して、５０重量％未満、好ましくは５〜４０重量％の範囲、より好ましくは８〜３０重量％である。

本組成物は、リン脂質をさらに含んでいてもよい。好ましくは、１つ以上のリン脂質が本発明による組成物中に存在する。１つ以上のリン脂質は、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、およびホスホイノシチド（ＰＩ）からなる群から選択される。本発明の組成物は、好ましくは、１００ｍｌ当たり０．０１〜１ｇ、より好ましくは１００ｍｌ当たり０．０５〜０．５ｇ、最も好ましくは１００ｍｌ当たり８０〜６００ｍｇの量で、少なくとも１つのリン脂質を含む。少なくとも１つのリン脂質は、好ましくはレシチンによって供給される。
さらなる成分
本発明による組成物は、さらなる成分、たとえば、コリンおよび（１種以上の）ビタミンＢから選択される１つ以上、好ましくはその両方、より好ましくはさらに抗酸化剤を含んでいてもよい。脊髄損傷は、これらの成分の栄養欠乏をもたらすことが示唆された（Ｆｒａｓｅｒ ２０１４）ため、コリン、（１種以上の）ビタミンＢ、特に葉酸およびビタミンＢ６、ならびに抗酸化剤、特にビタミンＣおよび／またはＥのうちの１つ以上、好ましくはすべてが存在することが好ましい。したがって、コリン、（１種以上の）ビタミンＢ、特にビタミンＢ１２、ならびに抗酸化剤、特にセレン、ビタミンＣおよび／またはＥの存在は、脊髄損傷を患う患者の総体的な健康に寄与し得る。
コリン
本発明の組成物は、好ましくはコリンを含む。コリンは、そのまま、または、たとえば、塩もしくはエステル型、またはこれらの任意の組み合わせの形態でコリン等価物として存在していてもよい。コリン塩は、好ましくは、塩化コリン、酒石酸水素コリン、またはステアリン酸コリンから選択される。コリンエステルは、好ましくは、ホスファチジルコリンおよびリゾホスファチジルコリンから選択される。

本発明の方法は、好ましくは、１日当たり５０ｍｇ超のコリン、好ましくは１日当たり８０〜３０００ｍｇのコリン、より好ましくは１日当たり１００〜２０００ｍｇのコリン、最も好ましくは１日当たり１５０〜１０００ｍｇのコリンを投与することを含む。本発明の組成物は、好ましくは、液体組成物１００ｍｌ当たり８０ｍｇ〜３０００ｇのコリン、好ましくは１００ｍｌ当たり１００ｍｇ〜２０００ｍｇのコリン、好ましくは組成物１００ｍｌ当たり２００〜１０００ｍｇのコリン、最も好ましくは１００ｍｌ当たり２００ｍｇ〜６００ｍｇのコリンを含む。上記の数値はコリンに対するものであり、コリン等価物または源の量は、コリンに対するモル当量を考慮して計算することができる。
ビタミンＢ群
本発明の組成物は、１種以上のビタミンＢをさらに含んでいてもよい。ビタミンＢは、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシンまたはナイアシンアミド）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ピリドキサール、もしくはピリドキサミン、またはピリドキシン塩酸塩）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ９（葉酸またはフォレート）、およびビタミンＢ１２（種々のコバラミン）の群から選択される。機能的等価物は、これらの用語に包含される。「ビタミンＢ１２」という用語は、当技術分野において既知のすべてのコバラミン等価物を包含する。好ましくは、本発明に関するビタミンＢは、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、およびビタミンＢ９の群から選択される少なくとも１種、より好ましくは少なくとも２種を含む。より好ましくは、組成物は、少なくともビタミンＢ６および／またはＢ９、最も好ましくはビタミンＢ６、Ｂ９、およびＢ１２を含む。

ビタミンＢは有効用量で投与され、その用量は、使用するビタミンＢの種類によって決まる。経験則として、好適な最小または最大用量は、たとえば、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＩＯＭ） ｏｆ ｔｈｅ Ｕ．Ｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ ＳｃｉｅｎｃｅｓまたはＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｆｏｏｄ（ＥＵの科学委員会）によって推奨されるような既知の食事に関する勧告、ここで開示される情報、および任意に、一定限度量のルーチン試験に基づいて選ばれていてもよい。最少用量は、推定平均必要量（ＥＡＲ）に基づいてもよいが、より少ない用量でももとより有効になり得る。最大用量は、ＩＯＭによって推奨されるように、通常は許容上限量（ＵＬ）を超えない。

ビタミンＢ６は、本発明による組成物中に存在する場合、通常は、０．１〜１００ｍｇの範囲、特に０．５〜２５ｍｇの範囲、より特に０．５〜５ｍｇの範囲の１日投与量を供給するような量で存在する。本発明の組成物は、好ましくは、（液体）製品１００ｇ当たり０．１〜１００ｍｇのビタミンＢ６、より好ましくは（液体）製品１００ｇ当たり０．５〜５ｍｇのビタミンＢ６、より好ましくは（液体）製品１００ｇ当たり０．５〜５ｍｇのビタミンＢ６を含む。

ビタミンＢ９は、栄養組成物または医薬に存在する場合、通常は、５０〜５０００μｇの範囲、特に１００〜１０００μｇの範囲、より特に２００〜８００μｇの範囲の１日投与量を供給するような量で存在する。本発明の組成物は、好ましくは、（液体）製品１００ｇ当たり５０〜５０００μｇのビタミンＢ９、より好ましくは（液体）製品１００ｇ当たり１００〜１０００μｇのビタミンＢ９、より好ましくは（液体）製品１００ｇ当たり２００〜８００μｇの葉酸を含む。ビタミンＢ９はフォレートとして存在していてもよく、そのフォレートとしては、葉酸、フォリン酸、フォレートのメチル化、メチニル化、およびホルミル化された形態、これらの塩またはエステル（たとえば、Ｃ_1〜6アルキルエステル）、ならびに１つ以上のグルタミン酸を含む誘導体、ならびに還元または酸化型のいずれかであるすべてのものを含む。好ましくは、ビタミンＢ９は葉酸として供給される。

ビタミンＢ１２は、本発明による組成物中に存在する場合、通常は、０．５〜１００μｇの範囲、特に１〜１０μｇの範囲、より特に１．５〜５μｍｇの範囲の１日投与量を供給するような量で存在する。本発明の組成物は、好ましくは、（液体）製品１００ｇ当たり０．５〜１００μｇのビタミンＢ１２、より好ましくは（液体）製品１００ｇ当たり１〜１０μｇのビタミンＢ１２、より好ましくは（液体）製品１００ｇ当たり１．５〜５μｇのビタミンＢ１２を含む。
抗酸化剤
本発明の組成物は、好ましくはビタミンＣ、ビタミンＥ、およびセレンから選択される抗酸化剤をさらに含んでいてもよい。組成物は、ビタミンＣとビタミンＥの両方を含むことが特に好ましく、最も好ましくは本発明による組成物は、ビタミンＣ、ビタミンＥ、およびセレンを含む。抗酸化剤は、食事由来のＰＵＦＡから生じる損傷部位に対する酸化的傷害を予防し得るため、好ましくは、本発明による組成物中に含まれる。

ビタミンＣは、その機能性等価物を含み、２０〜２０００ｍｇの範囲、特に３０〜５００ｍｇの範囲、より特に７５〜１５０ｍｇの範囲の１日投与量を供給するような量で存在していてもよい。１つの態様において、ビタミンＣは、組成物１００ｍｌ当たり、２０〜２０００ｍｇの範囲、特に３０〜５００ｍｇの範囲、より特に７５〜１５０ｍｇの範囲の量で存在する。

ビタミンＥは、当技術分野において既知の通り、ビタミンＥ活性を有する化合物、典型的にはトコフェロールおよび／またはその等価物を指す。ビタミンＥは、１０〜３００ｍｇの範囲、特に３０〜２００ｍｇの範囲、より特に３５〜１００ｍｇの範囲の１日投与量を供給するような量で存在していてもよい。このような量のビタミンＥは、本発明による組成物中に存在する食事由来のＰＵＦＡから生じる損傷部位に対して酸化的傷害を予防する。１つの態様において、トコフェロールおよび／または等価物は、組成物１００ｍｌ当たり、１０〜３００ｍｇの範囲、特に３０〜２００ｍｇの範囲、より特に３５〜１００ｍｇの範囲の量で存在する。この説明で使用される「トコフェロールおよび／またはその等価物」という用語は、トコフェロール（たとえば、α−およびγ−）、トコトリエノール、これらの薬学的におよび／または栄養的に許容される誘導体、ならびにこれらの組み合わせを含む。上記の数値は、当技術分野で認識されるように、α−トコフェロール等価物（α−ＴＥ）に対するものである。

本発明の組成物は、好ましくはセレンを含む。セレンの抗酸化活性は、脳領域の傷害を有利に予防および／または阻害する。好ましくは、組成物は、液体製品１００ｍｌ当たり０．０１および５ｍｇのセレン、好ましくは液体製品１００ｍｌ当たり０．０２および０．１ｍｇのセレンを含む。１日当たりに投与されるセレンの量は、好ましくは、０．０１ｍｇ超、より好ましくは０．０１〜０．５ｍｇである。

上記を鑑みて、本発明による組成物中は、好ましくは、ウリジンおよび／またはその等価物、ｎ−３ＬＣ−ＰＵＦＡ ＤＨＡおよびＥＰＡ、リン脂質、コリン、葉酸、ビタミン１２、およびビタミンＢ６を、前述の形態、等価物、または誘導体のいずれかで含む。組成物は、好ましくは、ウリジンおよび／またはＵＭＰ、ｎ−３ＬＣ−ＰＵＦＡ ＤＨＡおよびＥＰＡ、リン脂質、コリン、葉酸、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ビタミンＥ、およびセレンを、前述の形態、等価物、または誘導体のいずれかで含む。

特に好ましい態様において、本発明による組成物は、１日投与量当たりまたは液体１２５ｍｌ当たり、
（ｉ）４００〜１０００ｍｇ、好ましくは５００〜７００ｍｇ、より好ましくは約６２５ｍｇのＵＭＰ、
（ｉｉ−ａ）１００〜５００ｍｇ、好ましくは２００〜４００ｍｇ、より好ましくは約３００ｍｇのＥＰＡ、
（ｉｉ−ｂ）９００〜２０００ｍｇ、好ましくは９５０〜１３００ｍｇ、より好ましくは約１２００ｍｇのＤＨＡ、
（ｉｉｉ）５０〜６００ｍｇ、好ましくは６０〜２００ｍｇ、より好ましくは約１０６ｍｇのリン脂質、
（ｉｖ）２００〜８００ｍｇ、好ましくは３００〜５００ｍｇ、より好ましくは約４００ｍｇのコリン、
（ｖ−ａ）１〜５μｇ、好ましくは２〜４μｇ、より好ましくは約３μｇのビタミンＢ１２、
（ｖ−ｂ）０．５〜３ｍｇ、好ましくは０．５〜２ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇのビタミンＢ６、
（ｖ−ｃ）２００〜８００μｇ、好ましくは３００〜５００μｇ、より好ましくは約４００μｇの葉酸
（ｖｉ−ａ）２０〜８０ｍｇ、好ましくは３０〜５０ｍｇ、より好ましくは約４０ｍｇのビタミンＥ（α−トコフェロール等価物（α−ＴＥ））、
（ｖｉ−ｂ）６０〜１５０ｍｇ、好ましくは６０〜９０ｍｇ、より好ましくは約８０ｍｇのビタミンＣ、および
（ｖｉ−ｃ）４０〜１００μｇ、好ましくは４５〜６５μｇ、より好ましくは約６０μｇのセレン
を含む。

特に好ましい態様において、本発明による組成物は、１日投与量当たりまたは液体１２５ｍｌ当たり、
（ｉ）６００〜１５００ｍｇ、好ましくは７００〜１０５０ｍｇ、より好ましくは約９４０ｍｇのＵＭＰ、
（ｉｉ−ａ）１５０〜７５０ｍｇ、好ましくは３２０〜６００ｍｇ、より好ましくは約４５０ｍｇのＥＰＡ、
（ｉｉ−ｂ）１０００〜３０００ｍｇ、好ましくは１４００〜２０００ｍｇ、より好ましくは約１８００ｍｇのＤＨＡ、
（ｉｉｉ）７５〜９００ｍｇ、好ましくは１１０〜３００ｍｇ、より好ましくは約１６０ｍｇのリン脂質、
（ｉｖ）３００〜１２０ｍｇ、好ましくは４５０〜７５０ｍｇ、より好ましくは約６００ｍｇのコリン、
（ｖ−ａ）１．５〜７．５μｇ、好ましくは４〜６μｇ、より好ましくは約４．５μｇのビタミンＢ１２、
（ｖ−ｂ）０．７５〜４．５ｍｇ、好ましくは１．２〜３ｍｇ、より好ましくは約１．５ｍｇのビタミンＢ６、
（ｖ−ｃ）３００〜１２００μｇ、好ましくは４５０〜７５０μｇ、より好ましくは約６００μｇの葉酸、
（ｖｉ−ａ）３０〜１２０ｍｇ、好ましくは４５〜７５ｍｇ、より好ましくは約６０ｍｇのビタミンＥ（α−トコフェロール等価物（ａｌｐｈａ−ＴＥ））、
（ｖｉ−ｂ）７０〜２２５ｍｇ、好ましくは９０〜１３５ｍｇ、より好ましくは約１２０ｍｇのビタミンＣ、および
（ｖｉ−ｃ）５０〜１５０μｇ、好ましくは６５〜１００μｇ、より好ましくは約８０μｇのセレン
を含む。
適用
本発明による組成物は、対象において、膀胱機能（障害）を回復させるか、もしくは改善するためのもの、または膀胱機能の回復を改善するためのものである。本発明の使用はまた、膀胱機能または膀胱制御（の回復を）の刺激、膀胱機能または膀胱制御の回復の改善、自律膀胱機能の改善、尿失禁の治療および／または予防、尿漏れ（leaky bladder）の治療および／または予防と表現してもよい。本発明に関して、「予防」はまた、「リスクまたは発症の減少」と呼んでもよい。本発明に関して、膀胱機能障害は、任意の形態、たとえば、失禁（たとえば、切迫性失禁、溢流性失禁）、痙性膀胱、閉尿、低収縮性膀胱、頻尿、夜間頻尿、過活動膀胱、（充満した）膀胱知覚の低下または消失、排尿後の残尿感の増加であってもよい。

膀胱機能障害は、好ましくは、神経障害と関連するかまたはそれによって発症する。好ましい態様において、膀胱機能障害は、脊髄損傷または外傷性脳損傷、最も好ましくは脊髄損傷と関連するもしくはこれらによって生じる。言い換えれば、本発明による組成物は、脊髄損傷または外傷性脳損傷後、最も好ましくは脊髄損傷後の膀胱機能（障害）を改善するためのものである。言い換えれば、本発明による組成物は、神経障害、特に脊髄損傷または外傷性脳損傷、最も好ましくは脊髄損傷を患う患者、これらの回復期にある患者、および／またはこれらを患っていた患者の膀胱機能（障害）を改善するためのものである。

好ましい態様において、対象は、神経障害を患う患者、その回復期にある患者、および／またはそれを患っていた患者であり、好ましくは、患者は神経障害を患う患者である。この態様に関して、使用はまた、「神経因性膀胱機能不全の治療および／または予防」または「神経因性膀胱の治療および／または予防」と呼んでもよい。

神経障害は、患者の神経系における任意の種類の損傷、たとえば、脳損傷、脊髄損傷、仙髄損傷、および末梢神経損傷であってもよい。排尿中枢間での協調が必要とされるために、これらの部位のいずれの傷害でも、多くの場合、神経因性膀胱機能不全が生じるであろう。特に好ましい態様において、患者は、脊髄損傷を患う患者、その回復期にある患者、および／またはそれを患っていた患者であり、好ましくは、患者は脊髄損傷を患う患者である。

脳損傷（脳橋以上に位置する病変部位）は、橋排尿中枢の制御の障害または破壊をもたらし、それにより排尿制御を消失することがある。多くの場合、根本的な排尿は損なわれず、ヒトは切迫性失禁となるであろう。脳病変によって生じる膀胱制御障害は、典型的には、切迫性失禁および痙性膀胱となって現れる。脳損傷のいずれのタイプも膀胱機能障害を起こすことがあり、脳損傷は、好ましくは、脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、パーキンソン病、水頭症、脳性麻痺、およびシャイドレーガー症候群から選択される。

脊髄損傷（脳橋と仙髄との間の病変部位）は、典型的には中枢神経系の（完全なまたは部分的な）機能停止をもたらし、これらを再活性化させると、患部器官は過剰刺激され、攣縮することがある。仙髄より上の脊髄レベルでの損傷は、橋排尿中枢と仙骨排尿中枢との間の情報伝達の消失をもたらし、多くの場合、橋より上位の病変によって生じるものと同一タイプの失禁が生じることになる。しかし、脊髄損傷後の初期段階に、患者は多くのの場合、脊髄ショックの状態になると見込まれ、それにより反射神経系は機能停止し、排尿筋反射が消失する。したがって、最初の数週間は、ヒトは排尿ができず、対処しない場合は、生命にかかわる状態となり得る。仙骨排尿中枢との連結は依然として無傷であるため、６〜８週間後に、ヒトは反射的に排尿できるようになる。これにより切迫性失禁が生じる。さらに、中枢系の再活性化により、患部器官は過剰刺激および攣縮を起こし、痙性膀胱および括約筋と排尿筋との間の共同運動障害を生じることがある。脊髄損傷によって生じる膀胱制御障害は、典型的には、切迫性失禁および痙性膀胱となって現れる。脊髄損傷のいずれのタイプも膀胱機能障害を起こすことがあり、脊髄損傷は、好ましくは、外傷性脊髄損傷、対麻痺、四肢麻痺、多発性硬化症、および脊髄髄膜瘤から選択される。

仙髄損傷（仙髄および／または神経根の病変部位）は、膀胱が一杯になったときの感知の困難またはさらには喪失（感覚神経因性膀胱）、および膀胱が一杯になったと感じたときの尿排泄の困難（運動神経因性膀胱）をもたらすことがある。仙髄レベルでの傷害は、典型的には、膀胱壁が広がるときの感知ができなくなる。随意のまたは反射性の排尿はなく、膀胱の収縮ができなくなる。したがって、溢流性失禁（膀胱内の圧力が、括約筋が排尿抑制能力を依然として維持できる圧力よりも高いとき）がない限り、ヒトは放尿することができなくなる。仙髄損傷によって生じる膀胱制御障害は、典型的には、溢流性失禁および閉尿となって現れる。仙髄損傷のいずれのタイプも膀胱機能障害を起こすことがあり、仙髄損傷は、好ましくは、仙髄腫瘍、椎間板ヘルニア、骨盤挫傷、腰部椎弓切除、広汎性子宮全摘出、腹会陰部切断、および係留脊髄症候群から選択される。

末梢神経損傷（末梢神経の病変部位）は、膀胱への神経を損傷し、破壊さえも起こすことがあり、さらに、膀胱充満の知覚を消失させることがある。膀胱を刺激する末梢神経レベルでの損傷で、膀胱と受送信できる信号がなくなるであろう。膀胱充満の知覚、または反射的にもしくは随意に排尿する能力はない。典型的には、患者は、排尿筋を収縮させることができない（運動神経因性膀胱）。末梢神経損傷によって生じる膀胱制御障害は、典型的には、溢流性失禁、閉尿、および低収縮性膀胱となって現れる。末梢神経損傷のいずれのタイプも膀胱機能障害を起こすことがあり、末梢神経損傷は、好ましくは、糖尿病、糖尿病性膀胱症、ＡＩＤＳ、ポリオ、ギラン・バレー症候群、ヘルペス、帯状疱疹、悪性貧血、および神経梅毒（脊髄ろう）から選択される。

好ましい態様において、神経障害は、対麻痺、四肢麻痺、多発性硬化症、および脊髄髄膜瘤、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脊髄損傷、または外傷性脳損傷から選択される。好ましい態様において、神経学障害は、外傷、好ましくは外傷性脳損傷または外傷性脊髄損傷、より好ましくは外傷性脊髄損傷である。脊髄損傷からの完全な回復はほとんど不可能であり、症状は全生存期間にわたって続くため、本発明による組成物は特に脊髄損傷患者に有益である。膀胱制御障害による不快感は、患者にとって最も大きなものである。

上述のような組成物は、栄養療法、栄養補給として、医療用食品として、特定医療用食品として、または栄養補助食品として使用することができる。本発明によれば、このような製品は、障害に関する回復期および／またはリハビリテーション期に、１回、２回、または３回の食事で、１日当たり５０〜２５０ｍＬ、典型的には１日当たり１２５ｍＬを摂取することができる。好ましい１日投与量は、１００〜５００ｍＬ、より好ましくは１２５〜３７５ｍＬ、最も好ましくは２００〜３００ｍＬの範囲である。

好ましくは、組成物は、経腸投与される。投与は好ましくは少なくとも１日１回で行われるが、代替の投与方式をこれらの数値から設定することができる。

［実施例］
例１
雌成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（約２５０ｇ）をこの研究で使用した。すべての動物の脊髄を胸郭レベルＴ１２（Ｔ１２）で損傷させた、静的圧迫モデルを使用した（Ｎｙｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，１９９８，７８，４６０−６；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，２３，２７３−８）。手術後、ラットを、全ての有害反応に関して定期的にモニターし、損傷させてから最初の２週間は毎日秤量し、次いでその後は週に２回秤量した。手術してから最初の１週間は、膀胱を１日２回チェックし、必要であれば手動で絞り出し、次いでその後は、排尿反射が回復するまで１日１回チェックした。

ラットを、手術前に、対照および本発明の食餌の群に無作為化した。対照群のラットには、４週にわたり、標準ＡＩＮ−９３Ｍベースのラット用固形飼料を与え（Ｎ＝９）、本発明の群のラットには、１日用量の４５０ｍｇ／ｋｇが追加された同一のラット用固形飼料を含む本発明の食餌を与えた（Ｎ＝９）。両食餌は等エネルギーであり、すべての基本的な食餌の要件を満たしていた。これらは標準的なビタミンミックス（ＡＩＮ−９３−ＶＸ）およびミネラルミックス（ＡＩＮ−９３−ＭＸ）を含んでいた。２種類の食餌の組成物は、使用した脂質ブレンド、ならびにコリン、ビタミンＢ、抗酸化剤、ウリジン一リン酸（ＵＭＰ）、およびレシチンを含むいくつかの追加の栄養物に関して異なっていた。食餌の詳細な組成を、表１および表２に示す。脂質の酸化を防ぐために、全ての食餌を、使用するまで−２０℃で保管した。食餌は、ハードペレットとして動物へ与えた。両方の処置群のすべてのラットに、新しい食餌ペレットを毎日与えた。ラットをホームケージへ一度戻し、１ケージ当たり最大で４匹のラットを収容し、手術から回復した後に食餌処置を直ちに開始した。各ケージで摂取された食物の量を、毎日モニターした。平均一日摂取量は、全ての処置群で類似していた。

統計学的検定を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して行った。データセットは、スチューデントｔ検定または二元配置反復測定ＡＮＯＶＡを用いて分析し、それに続いて、必要に応じ、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉの事後比較試験を使用して事後分析した。すべてのデータを平均±Ｓ．Ｅ．Ｍで示す。Ｐ＜０．０５は統計的に有意であるとみなした。

本発明の食餌で飼育されたラットの群を、標準維持食餌で飼育されたラットの群と比較すると、本発明の食餌で処理されたラットにおいて、膀胱の排尿能力が有意に速く回復したことが示された（膀胱回復の日数（対照食餌）＝８．８±１．８、（本発明の食餌）＝３．９±１．１、Ｐ＜０．０５）。本発明の食餌群において、７匹のラットのうち４匹は、手術後２日目までに膀胱の完全な制御を既に回復し、すべてのラットは８日目までに膀胱機能を回復した。対照群において、６匹のラットのうち２匹のみが、手術後１０日目までに膀胱排尿を回復し、すべてのラットは１２日目までに膀胱機能を回復した。

例２
本発明による液体組成物は、１回分１２５ｍｌ当たり：

を含む。

を含む。
以下に、出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
［１］ 対象における膀胱機能を回復させるか、または改善する方法であって、（ｉ）ウリジンおよび／またはその等価物、ならびに（ｉｉ）ｎ−３ＰＵＦＡを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
［２］ 前記対象が、神経障害、好ましくは脊髄損傷を患う患者、その回復期にある患者、および／またはそれを患っていた患者である、［１］に記載の方法。
［３］ 前記ｎ−３ＰＵＦＡが、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡから選択される、［１］または［２］に記載の方法。
［４］ １日当たり５００〜５０００ｍｇのＤＨＡを投与する、先行する請求項の何れか１項に記載の方法。
［５］ 前記組成物が、コリンをさらに含み、好ましくは（１種以上の）ビタミンＢをさらに含む、先行する請求項の何れか１項に記載の方法。
［６］ 前記組成物が、リン脂質、コリン、（１種以上の）ビタミンＢ、および抗酸化剤をさらに含む、先行する請求項の何れか１項に記載の方法。
［７］ 前記組成物が、コリン、ビタミンＢ６、および葉酸を含む、［５］または［６］に記載の方法。
［８］ 前記ウリジンおよび／またはその等価物がウリジン一リン酸である、先行する請求項の何れか１項に記載の方法。
［９］ 前記組成物が、１２５ｍｌ当たりまたは１日投与量当たり、
（ｉ）４００〜８００ｍｇのＵＭＰ、
（ｉｉ）（ａ）１００〜５００ｍｇのＥＰＡおよび（ｂ）９００〜１５００ｍｇのＤＨＡを含むｎ−３ＰＵＦＡ、
（ｉｉｉ）５０〜６００ｍｇのリン脂質、
（ｉｖ）２００〜６００ｍｇのコリン、
（ｖ）（ａ）１〜５μｇのビタミンＢ１２、（ｂ）０．５〜３ｍｇのビタミンＢ６、および（ｃ）２００〜６００μｇの葉酸を含むビタミンＢ、ならびに
（ｖｉ）（ａ）２０〜６０ｍｇのビタミンＥ（α−ＴＥ）、（ｂ）６０〜１００ｍｇのビタミンＣ、および（ｃ）４０〜８０μｇのセレンを含む抗酸化剤
を含む、先行する請求項の何れか１項に記載の方法。
［１０］ 前記組成物が、液体、または液体で溶解可能な固形物である、先行する請求項の何れか１項に記載の方法。
［１１］ 対象における膀胱機能の回復または改善に使用するための組成物であって、（ｉ）ウリジンおよび／またはその等価物、ならびに（ｉｉ）ｎ−３ＰＵＦＡを含む、組成物。
［１２］ 対象における膀胱機能を回復させるか、または改善するための組成物を製造するための（ｉ）ウリジンおよび／またはその等価物、ならびに（ｉｉ）ｎ−３ＰＵＦＡの使用。
［１３］ 前記対象が、神経障害、好ましくは脊髄損傷を患う患者、その回復期にある患者、および／またはそれを患っていた患者である、［１１］に記載の使用のための組成物または［１２］に記載の使用。

Claims (13)

1. 対象における膀胱機能を回復させるか、または改善する方法であって、（ｉ）ウリジンおよび／またはその等価物、ならびに（ｉｉ）ｎ−３ＰＵＦＡを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
2. 前記対象が、神経障害、好ましくは脊髄損傷を患う患者、その回復期にある患者、および／またはそれを患っていた患者である、請求項１に記載の方法。
3. 前記ｎ−３ＰＵＦＡが、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡから選択される、請求項１または２に記載の方法。
4. １日当たり５００〜５０００ｍｇのＤＨＡを投与する、先行する請求項の何れか１項に記載の方法。
5. 前記組成物が、コリンをさらに含み、好ましくは（１種以上の）ビタミンＢをさらに含む、先行する請求項の何れか１項に記載の方法。
6. 前記組成物が、リン脂質、コリン、（１種以上の）ビタミンＢ、および抗酸化剤をさらに含む、先行する請求項の何れか１項に記載の方法。
7. 前記組成物が、コリン、ビタミンＢ６、および葉酸を含む、請求項５または６に記載の方法。
8. 前記ウリジンおよび／またはその等価物がウリジン一リン酸である、先行する請求項の何れか１項に記載の方法。
9. 前記組成物が、１２５ｍｌ当たりまたは１日投与量当たり、
   （ｉ）４００〜８００ｍｇのＵＭＰ、
   （ｉｉ）（ａ）１００〜５００ｍｇのＥＰＡおよび（ｂ）９００〜１５００ｍｇのＤＨＡを含むｎ−３ＰＵＦＡ、
   （ｉｉｉ）５０〜６００ｍｇのリン脂質、
   （ｉｖ）２００〜６００ｍｇのコリン、
   （ｖ）（ａ）１〜５μｇのビタミンＢ１２、（ｂ）０．５〜３ｍｇのビタミンＢ６、および（ｃ）２００〜６００μｇの葉酸を含むビタミンＢ、ならびに
   （ｖｉ）（ａ）２０〜６０ｍｇのビタミンＥ（α−ＴＥ）、（ｂ）６０〜１００ｍｇのビタミンＣ、および（ｃ）４０〜８０μｇのセレンを含む抗酸化剤
   を含む、先行する請求項の何れか１項に記載の方法。
10. 前記組成物が、液体、または液体で溶解可能な固形物である、先行する請求項の何れか１項に記載の方法。
11. 対象における膀胱機能の回復または改善に使用するための組成物であって、（ｉ）ウリジンおよび／またはその等価物、ならびに（ｉｉ）ｎ−３ＰＵＦＡを含む、組成物。
12. 対象における膀胱機能を回復させるか、または改善するための組成物を製造するための（ｉ）ウリジンおよび／またはその等価物、ならびに（ｉｉ）ｎ−３ＰＵＦＡの使用。
13. 前記対象が、神経障害、好ましくは脊髄損傷を患う患者、その回復期にある患者、および／またはそれを患っていた患者である、請求項１１に記載の使用のための組成物または請求項１２に記載の使用。