KR20170138434A - 방광 기능을 개선하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 대상, 특히 척수 손상으로부터 고통받고 있는 환자에서 방광 기능을 회복 또는 개선하기 위한 제품의 제조에서의 유리딘 및/또는 이의 등가물 및 n3-PUFA의 용도에 관한 것이다.

Description

방광 기능을 개선하는 방법
본 발명은 의학적 영양(medical nutrition)의 분야에 속하며, 더욱 구체적으로는 방광 기능을 개선하는 데 사용하기 위한 조성물들에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 신경계 장애(neurological disorder)로부터 고통받고 있는 환자들에서의 방광 기능을 개선하는 것에 관한 것이다.
배경
손상된 방광 기능(impaired bladder function), 방광 기능이상(bladder dysfunction) 또는 요실금은 일상 생활에서 상당한 영향을 가질 수 있는 통상적이고 심각한 문제이다. 손상된 방광 기능의 주된 원인은 방광의 손상된 신경 기능이며, 이는 종종 신경계 장애들, 예컨대 뇌 손상, 척수 손상, 천수(sacral cord) 손상 및 말초 신경 손상과 관련된다. 이러한 신경계 장애들은 방광의 신경 기능을 방해할 수 있다. 배뇨 중추(micturition center)들 사이에서 요구되는 협동(coordination) 때문에, 이들 중 임의의 부위에서의 손상은 흔히 신경성 방광(neurogenic bladder) 기능이상을 초래할 것이다.
신경계 원인을 갖는 손상된 방광 기능은 또한 "신경성 방광"으로 지칭될 수 있다. 신경계에서, 예컨대 대뇌 수준, 척수 또는 천수, 또는 말초 신경들에서의 임의 유형의 병변은 방광 기능이상의 원인일 수 있다.
정상 방광 기능은 방광의 배뇨근 근육과 괄약근의 상승작용적 협조(cooperation)에 의해 조절된다. 그들은 정상적으로 2개의 기능들, 즉 소변을 수집하고 자제(continence)를 유지하는 기능, 방광을 필요할 때 잔류 소변을 남기지 않고서 비우는 기능을 갖는다. 배뇨근 근육은 방광의 비우기를 촉진시키도록 수축할 수 있는 평활근 섬유들로 이루어진다. 방광의 벽이 연신될 때, 이것은 방광이 가득차 있다고 부교감신경계를 신호할 것이고, 따라서 배뇨근 수축은 초과량의 소변을 내뿜는 데 요구된다. 보통 때에는 내부 및 외부 요도 괄약근들은 방광이 비워지는 것을 방지하기 위해 수축되며, 소변이 빠져나도록 이완될 것이다. 내부 괄약근은 자율적으로 제어되는 반면, 외부 괄약근은 자발적으로 제어될 수 있다. 배뇨근 및 괄약근은 모두 이완된 상태 또는 수축된 상태로 존재할 수 있다.
방광 기능이상은 주로 2개의 범주들로 묘사될 수 있다: 저장에 대한 기능상실(failure) 및 비우기에 대한 기능상실. 저장에 대한 기능상실은 대부분 반사항진성(hyperreflexive) 배뇨근 또는 무반사성(areflexic) 괄약근의 결과이다. 비우기에 대한 기능상실은 주로 무반사성 배뇨근 및 반사항진성 괄약근에 기인한다.
부교감신경적으로, 방광은, 골반 신경의 사용을 통해 방광쪽으로 운행하는, 천수의 S2-S4에서 유래하는 원심성 신경 공급에 의해 신경지배된다(innervate). 부교감신경적 자극은 배뇨근 수축을 초래할 것이며, 따라서 방광의 수축은 소변의 배출에 이르게 된다. 교감신경적으로, 원심성 신경은 T11-L2에서 유래하며, 아랫배 신경(hypogastric nerve)의 사용을 통해 방광 및 요도로 운행한다. 방광의 몸체에서의 B-아드레날린성 수용기들은 평활근 세포들의 이완을 일으키는 반면, 방광 및 요도의 기저부에서의 A-수용기들은 이들 세포의 수축을 일으킬 것이다. 체구심성(somatic efferent)은 천수의 S1-S4로부터 유래하며, 자발적으로 제어될 수 있는 외부 요도 괄약근을 신경지배하도록 음부 신경을 통해 운행한다.
방광과 괄약근-배뇨근 기능의 협동은, 활성화될 때 요도 괄약근의 이완을 촉진시키며, 뇌에서, 교뇌(pontine) 배뇨 중추에서 일어난다. 이 중추는, 괄약근의 이완 및 배뇨근의 수축을 필요로 하는 소변 배출를 협조하기 위해 엉치뼈(천골) 배뇨 중추들과의 직접적인 통로를 갖는다. 엉치뼈 배뇨 중추는, 방광이 연신되는 경우의 신호들(즉, 그것이 가득찼다고 신호하는 것)을 수용하고, 반사적 배출을 초래시킨다(trigger). 교뇌 배뇨 중추는 어린이가 성장함에 따라 성숙해져서, 사람은 반사적으로 배출 및 배출하지 않는 것을 제어할 수 있게 한다. 소변 배출의 자발적인 제어는 내측 전두엽(medial frontal lobe) 및 뇌들보(corpus callosum)에서 조절된다.
현재까지, 손상된 신경계 방광 기능의 효과적인 이용 가능한 치료는 없다.
지난 10년여 동안, DHA와 같은 유리딘, 콜린 및 n-3 지방산들은 인지 기능이상 및 연령-관련 기억력 장애(age-associated memory impairment)(AAMI)를 치료하는 데 활성 성분들로서 주목을 끌어 왔으며, 예컨대 WO2007/089703(Massachusetts Institute of Technology) 및 WO 2009/002165(N.V. Nutricia)를 참조한다. 이들 화합물은 막 인지질(phosphatide) 합성을 위한 속도-제한(rate-limiting) 전구체이다. 상기 공개물들에 따르면, 막 인지질 합성을 개선함으로써, 인지 또는 기억 기능을 개선하는 것으로 여겨진다. 막 인지질(phospolipid)들에 대한 효과는 특이적 시냅스이전 및 시냅스이후 단백질들에서의 증진과 관련이 있다.
WO 2013/066165 및 WO 2013/066167(NV Nutricia)은, (i) 하나 이상의 유리딘 및 시티딘, 또는 이의 염들, 인산염들, 아실 유도체들 또는 에스테르들, 및 (ii) 하나 이상의 도코사헥사에노산(22:6; DHA), 에이코사펜타에노산(20:5; EPA) 및 도코사펜타에노산(22:5; DPA), 또는 이의 에스테르들을 포함하는 지질 분획물을 포함하는 생성물을 개시하고 있다. 정보 처리의 속도, 인지 및 정신 유연성, 주의력, 스캐닝 및 인지 조절 변화와 같은 인식 및 실행 기능들은 특히 알츠하이머 또는 치매 환자에서 조성물의 투여에 의해 개선될 수 있다. WO 2012/125020은 신경외상, 외상성 뇌 손상, 뇌성 마비 및 척수 손상의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 유사 생성물을 개시하며, 신경세포성 생존(neuronal survival)에 초점을 맞추고 있다. 동일한 생성물이 또한 알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD) 환자와의 임상 시도들에서 막 형성 및 기능을 증진시키는 것으로 나타났다(Scheltens et al. in Alzheimer's & Dementia 2010, 6, 1 - 10, 및 in J. Alzheimers Dis. 2012, 31, 225-236).
척수 손상(spinal cord injury, SCI)은 전 세계적으로 유의적인 수의 환자들에게 영향을 주고 있다. 응급 의학 프로토콜들에서의 발전으로 인해 생존율이 증가 하였음에도 불구하고, 신경보호 또는 신경재생 치료들은 존재하지 않으며, 다수의 SCI 환자들은 평생 운동성 및 감각성 장애로부터 고통받고 있다. 이것은 환자의 삶의 질 및 수명에 유의적인 영향을 미치며, 또한 공중 보건 비용 부담으로 나타낸다.
척수 손상의 관리 및 개선에서의 n-3 지방산들의 효능은 Michael-Titus 등(Trends in Neurosciences, 2014, 37, 30-38에서)에 의해 검토되고 있다. Figueroa 등(J. Neurotrauma, 2013, 30, 853-868에서)은, 예방적 n-3 PUFA 투여가 척수 손상 후 방광 기능의 기능적 회복을 개선한다고 기재하고 있다.
WO 2007/089703 WO 2009/002165 WO 2013/066165 WO 2013/066167
Scheltens et al. in Alzheimer's & Dementia 2010, 6, 1 - 10, 및 in J. Alzheimers Dis. 2012, 31, 225-236 Michael-Titus et al. in Trends in Neurosciences, 2014, 37, 30-38 Figueroa et al. in J. Neurotrauma, 2013, 30, 853-868
놀랍게도, 본 발명자들은, 유리딘 및/또는 그의 등가물 및 n-3 PUFA를 포함하는 조성물이 방광 기능을 개선하는 데, 특히 신경 장애으로 고통받고, 이것으로부터 회복 중이고/이거나, 이것으로 고통받고 있는 환자들의 방광 기능을 개선 시키는 데에 효과적이라는 것을 발견하였다. 이론에 구애됨 없이, 유리딘과 n-3 PUFA의 혼합물은 예컨대 척수 손상 후에 발생하는 재생 과정을 지원함으로써 방광의 신경 기능 및 방광과 뇌의 연결부를 개선할 수 있다고 믿어진다. 실시예는, 본 발명에 따른 조성물이 유의적으로 개선된 방광 기능을 실제로 초래하는 것으로 나타낸다. 방광 기능은 본 발명에 따른 조성물의 투여에 따라 유의적으로 신속하게 회복된다.
따라서, 본 발명은, (i) 유리딘 및/또는 이의 등가물 및 (ii) n-3 PUFA를 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 방광 기능을 회복 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 대상에서 방광 기능을 회복 또는 개선하기 위한 조성물의 제조를 위한, (i) 유리딘 및/또는 이의 등가물 및 (ii) n-3 PUFA의 용도로서 언급될 수 있다.
환언하면, 본 발명은, 대상에서 방광 기능을 회복 또는 개선하는 데 사용하기 위한, (i) 유리딘 및/또는 이의 등가물 및 (ii) n-3 PUFA를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 환자에서 방광 기능을 회복 또는 개선하는 데 사용하기 위한, (i) 유리딘 및/또는 이의 등가물과 (ii) n-3 PUFA의 조합물에 관한 것이다.
제 1의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 문맥에서 언급된 바와 같은 유리딘 및/또는 이의 등가물은 유리딘 모노포스페이트이다. 제 2의 바람직한 실시양태에서, n-3 PUFA는 EPA 및/또는 DHA, 바람직하게는 적어도 DHA로부터 선택된다. 제 3의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 콜린, B 바이타민(들) 및 항산화제들 중 하나 이상을 추가로 포함하며, 상기 B 바이타민(들)은 바람직하게는 적어도 엽산, 더욱 바람직하게는 적어도 엽산 및 바이타민 B6이거나 또는 포함한다. 제 4의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 적어도 콜린을 포함한다. 가장 바람직한 실시양태에서, 조성물은 콜린, 엽산, 바이타민 B6, 항산화제들 및 인지질들을 추가로 포함한다. 제 5의 바람직한 실시양태에서, 대상은 신경 장애로부터, 바람직하게는 척수 손상으로부터 고통받고 있거나, 이로부터 회복하고 있고/있거나, 이로부터 고통받은 환자이다. 제 6의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 100 ml 당 (i) 400 내지 800 mg의 UMP; (ii) (a) 100 내지 500 mg의 EPA 및 (b) 900 내지 1500 mg의 DHA를 포함하는 n-3 PUFA들; (iii) 50 내지 600 mg의 인지질들; (iv) 200 내지 600 mg의 콜린; (v) (a) 1 내지 5 μg의 바이타민 B12, (b) 0.5 내지 3 mg의 바이타민 B6 및 (c) 200 내지 600 μg의 엽산을 포함하는 바이타민 B; 및 (vi) (a) 20 내지 60 mg의 바이타민 E(알파-TE), (b) 60 내지 100 mg의 바이타민 C 및 (c) 40 내지 80 μg의 셀레늄을 포함하는 항산화제들을 포함한다. 제 7의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 액체이거나, 또는 액체로 재구성 가능한 고체이다.
상세한 설명
본 발명은, (i) 유리딘 및/또는 이의 등가물 및 (ii) n-3 PUFA를 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 (손상된) 방광 기능을 개선하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 콜린 및 B 바이타민(들) 및 바람직하게는 항산화제들, 더욱 바람직하게는 인지질들로부터 선택된 하나 이상을 추가로 포함한다.
대안적으로, 또한, 본 발명은 대상에서 (손상된) 방광 기능을 개선하는 데 사용하기 위한 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 상기한 바와 같이 그리고 더욱 상세하게는 이하 본원에서 특징지워진다. 또한, 본 발명은 대상에서 (손상된) 방광 기능을 개선하기 위한 조성물의 제조에 있어서 (i) 유리딘 및/또는 이의 등가물 및 (ii) n-3 PUFA의 용도에 관한 것이며, 상기 조성물은 상기한 바와 같이 그리고 더욱 상세하게는 이하 본원에서 특징지워진다.
성분들 (i) 및 (ii)는 치료 유효량으로 존재한다.
조성물
본 발명에 따른 방법 또는 용도 또는 조성물은 본 발명에 따른 조성물의 투여를 포함한다. 본 발명에 따른 조성물은 약학 제품 또는 영양 제품으로서 사용될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 물질들을 포함하는 약학 제품으로서 사용될 수 있다. 이러한 제품은 이후 정의된 바와 같은 일일 투약량을 하나 이상의 투약 단위로 함유할 수 있다. 투약 단위는 액체 형태 또는 고체 형태일 수 있으며, 후자의 경우, 일일 투약량은 하나 이상의 고체 투약 단위들에 의해 예를 들어 하나 이상의 캡슐 또는 정제 형태로 제공될 수 있다. 바람직하게는 장용을 위한 약학 제품은 고체 또는 액체 생약(galenical) 제제일 수 있다. 고체 생약 제제들의 예들은, 통상적인 생약 담체들과 함께 활성 성분들을 함유하는, 정제들, 캡슐들(예컨대, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 환제들, 향낭(sachet)들, 분말들, 과립들 등이다. 임의의 통상적인 담체 물질이 이용될 수 있다. 담체 물질은 경구 투여에 적합한 유기 또는 무기 불활성 담체 물질일 수 있다. 적합한 담체들은 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물성 오일 등을 포함한다. 또한, 풍미제들, 방부제들, 안정화제들, 유화제들, 완충제들 등과 같은 첨가제들은 약학적 배합의 허용되는 관행들에 따라 첨가될 수 있다. 개별적인 활성 성분들은 단일 조성물로 적합하게 투여되지만, 이들은 개별 투약 단위들로 투여될 수도 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 영양 제품, 예를 들어 영양 보충제로서, 정상적 다이어트(diet)에 대한 첨가제로서, 정상적 다이어트에 대한 강화제로서, 또는 완전한 영양소(nutrition)로서 사용될 수 있다. 영양 제품은 바람직하게는 지방, 단백질 및 탄수화물의 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분, 바람직하게는 모든 성분들을 포함한다. 영양 제품은, 조성물이 투여되는 대상에게 영양을 제공하는 영양소들의 존재, 특히 단백질, 지방, 소화성 탄수화물 및 식이섬유들의 존재에 의해 약학 제품과 상이한 것으로 이해된다. 미네랄들, 바이타민들, 유기산들 및 풍미제들과 같은 성분들을 추가로 포함할 수 있다. "뉴트러슈털 제품(nutraceutical product)"이라는 용어가 종종 문헌에서 사용될지라도, 이것은 약학 성분이나 약학적 목적을 지닌 영양 제품을 지칭한다. 따라서, 본 발명에 따른 영양 조성물은 또한 뉴트러슈털 제품에서 사용될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 제품은 지질 분획 그리고 적어도 하나의 탄수화물 및 단백질을 포함하며, 지질 조성물은 식료품의 20 내지 50 에너지%를 제공한다. 하나의 실시양태에서, 식료품은 ml 당 0.8 내지 1.4 kcal을 함유하는 액체 조성물이다.
본 발명의 조성물은 전형적으로 장관(enteral) 조성물, 즉 경구 투여를 위해 의도된 것이다. 이것은 바람직하게는 액체 형태로 투여된다. 바람직하게는, 조성물은 추가의 성분들이 용해되거나 현탁되는 물을 포함한다.
따라서, 조성물은, 바람직하게는 액체이거나, 또는 액체로, 바람직하게는 물로 재구성 가능하여 액체 조성물을 수득하는 고체(전형적으로 분말 또는 정제, 바람직하게는 분말)이다. 이후 정의되는 성분들의 투약량들은 예를 들어 일일 투약량일 수 있거나, 또는 100 ml 당 농도로 존재할 수 있다. 또한, 후자의 정의는 재구성 가능한 고형물에 적용되며, 액체로 재구성한 후에 결정되어야 한다.
유리딘
본 조성물은 (i) 유리딘 및/또는 이의 등가물을 포함한다. 유리딘 등가물은 당해 분야에 공지되어 있으며, 전형적으로 데옥시 유리딘(데옥시리보실 유라실), 유리딘 포스페이트(UMP, dUMP, UDP, UTP), 뉴클레오베이스 유라실, 아실화된 유리딘 유도체들(예컨대, C1-6 아실화된 유리딘) 및/또는 에스테르(예컨대, C1-6 아실화된 유도체)를 포함한다. 조성물은 바람직하게는 (i) 유리딘(리보실 유라실), 데옥시 유리딘(데옥시리보실 유라실), 유리딘 포스페이트(UMP, dUMP, UDP, UTP), 뉴클레오베이스 유라실, 아실화된 유리딘 유도체들 및 이들의 혼합물, 더욱 바람직하게는 유리딘 모노포스페이트(uridine monophosphate)(UMP), 유리딘 다이포스페이트(uridine diphosphate)(UTP) 및 유리딘 트라이포스페이트(uridine triphosphate)(UTP)로부터 선택된 유리딘 포스페이트를 포함한다. 가장 바람직하게는, 조성물은 UMP를 포함하는 데, 이는 UMP가 신체에 의해 가장 효율적으로 흡수되기 때문이다. 따라서, 본 조성물에서의 UMP의 함유는, 가장 낮은 투약량에서의 높은 효능 및/또는 대상에게의 낮은 부피의 투여를 가능하게 한다.
바람직하게는, UMP에 의해 성분 (i)의 적어도 50 중량%가 제공되고, 더욱 바람직하게는 적어도 75 중량%, 가장 바람직하게는 적어도 95 중량%가 제공된다. 투여될 투약량은 UMP로서 편리하게 주어진다. 따라서, 유리딘 공급원의 양은 UMP 양과 동일한 몰을 사용하여 편리하게 계산된다.
바람직하게는, 본 발명의 방법은, (a) 하루 당 0.1 내지 6 g, 바람직하게는 0.2 내지 3 g, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 2 g, 및/또는 (b) 100 ml (액체) 조성물 당 0.1 내지 6 g, 바람직하게는 100 ml (액체) 조성물 당 0.2 내지 3 g, 더욱 바람직하게는 100 ml (액체) 조성물 당 0.4 내지 2 g의 양으로, 유리딘(유리딘 및 이의 등가물들의 누적량)의 투여를 포함한다. 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 유리딘은 바람직하게는 적어도 0.1 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 0.7 중량%, 가장 바람직하게는 적어도 2.5 중량%, 및/또는 최대 5 중량%, 더욱 바람직하게는 최대 3 중량%, 가장 바람직하게는 최대 2.5 중량%로 존재한다.
시티딘
유리딘에 덧붙여 또는 그 대신에, 조성물은 또한 시티딘 및/또는 이의 등가물을 함유할 수 있다. 시티딘 등가물들은 당해 분야에 공지되어 있으며, 전형적으로 데옥시시티딘(데옥시리보실 시토신), 시티딘 포스페이트(UMP, dUMP, UDP, UTP), 뉴클레오베이스 시토신, 아실화된 시티딘 유도체들(예컨대, C1-6 아실화된 시티딘) 및/또는 에스테르(예컨대, C1-6 알카노에이트 에스테르)를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 조성물은 추가로 적용될 수 있는 시티딘, 시티딘 포스페이트(CMP, CDP, CTP, 바람직하게는 CMP), 시티콜린(CDP-콜린)으로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.
바람직하게는 본 발명의 방법은, (i) 하루 당 0.1 내지 6 g, 바람직하게는 하루 당 0.2 내지 3 g, 더욱 바람직하게는 하루 당 0.4 내지 2 g 및/또는 (ii) 100 ml (액체) 조성물 당 0.1 내지 6 g, 바람직하게는 100 ml (액체) 조성물 당 0.2 내지 3 g, 더욱 바람직하게는 100 ml (액체) 조성물 당 0.4 내지 2 g의 양으로, 시티딘(시티딘 및 이의 등가물들의 누적량)이다. 조성물의 총 중량을 기준으로, 시티딘은 바람직하게는 적어도 0.1 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 0.7 중량%, 가장 바람직하게는 적어도 2.5 중량%, 및/또는 최대 5 중량%, 더욱 바람직하게는 최대 3 중량%, 가장 바람직하게는 최대 2.5 중량%로 존재한다.
n-3 PUFA
본 조성물은 (ii) n-3 다중불포화된 지방산(polyunsaturated fatty acid)(PUFA), 바람직하게는 n-3 LC-PUFA를 포함한다. 본 발명과 관련하여, LC-PUFA(장쇄 PUFA)는 18개 이상의 탄소 원자들의 쇄 길이를 갖는다.
바람직하게는 성분 (ii)는, 도코사헥사에노산(22:6; DHA), 에이코사펜타에노산(20:5; EPA), 도코사펜타에노산(22:5 ω-3; DPA) 및 이들의 혼합물로부터 선택되며, 바람직하게는 DHA 및 EPA 중 적어도 하나이다. 바람직하게는, 본 조성물은 적어도 DHA, 더욱 바람직하게는 DHA 및 EPA를 함유한다. EPA는 DPA(ω-3)로 전환되며, 이는 DPA가 DHA로 연속적으로 전환되는 것을 증가시킨다. 따라서, 본 조성물은 바람직하게는 유의적인 양의 EPA를 함유하며, 따라서 생체 내 DHA 형성을 추가로 자극한다. 성분 (ii), 바람직하게는 DHA 및/또는 EPA는 바람직하게는 트라이글리세라이드들, 다이글리세라이드들, 모노글리세라이드들, 자유 지방산들 또는 그의 염들 또는 에스테르들, 인지질들, 리소포스포리피드들, 글리세롤 에테르들, 지단백질들, 세라미드들, 당지질들 또는 이들의 조합물들로서 제공된다. 바람직하게는, 본 조성물은 적어도 DHA를 트라이글리세라이드 형태로 포함한다. 적합한 n-3 PUFA, n-3 LC-PUFA 및/또는 DHA 공급원들은 참치 기름, (다른) 물고기 기름들, DHA 풍부 알킬 에스테르들, 조류(algae) 오일, 달걀 노른자, 또는 n-3 LC-PUFA가 풍부한 인지질, 예컨대 포스파티딜세린-DHA를 포함한다.
DHA는 바람직하게는 하루 당 500 내지 5000 mg, 더욱 바람직하게는 하루 당 750 내지 4000 mg, 가장 바람직하게는 하루 당 1000 내지 3000 mg의 양으로 투여된다. 본 발명에 따른 조성물 중의 DHA 함량은, 바람직하게는 환자에 의한 하루 당 DHA 섭취량이 환자의 총 체중 kg 당 50 내지 1000 mg DHA, 더욱 바람직하게는 100 내지 800 mg/kg, 더욱 바람직하게는 250 내지 700 mg/kg, 가장 바람직하게는 350 내지 600 mg/kg이다. 적어도 존재한다면, EPA는 바람직하게는 하루 당 500 내지 5000 mg, 더욱 바람직하게는 하루 당 750 내지 4000 mg, 가장 바람직하게는 하루 당 1000 내지 3000 mg의 양으로 투여된다. 이들 EPA의 양은 이것이 단독으로 사용되거나, 또는 바람직하게는 DHA와 함께 사용되는 경우에 적용된다.
DHA 및 EPA가 둘다 존재하는 경우, DHA 대 EPA의 중량비는 바람직하게는 1보다 크고, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 10:1, 더욱 바람직하게는 3:1 내지 8:1이다. 일일 투약량의 관점에서, 본 방법은 바람직하게는 하루 당 500 내지 5000 mg, 더욱 바람직하게는 하루 당 750 내지 4000 mg , 가장 바람직하게는 하루 당 1000 내지 3000 mg의 n-3 LC-PUFA(더욱 바람직하게는 DHA + EPA + DPA, 가장 바람직하게는 DHA + EPA)의 투여를 포함한다.
단위 투약량의 관점에서, 총 지방산들의 n-3 LC-PUFA(더욱 바람직하게는 DHA + EPA + DPA, 가장 바람직하게는 DHA + EPA)의 비율은 바람직하게는 5 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 80 중량% , 가장 바람직하게는 15 내지 70 중량%이다. 본 조성물은, 총 지방산들을 기준으로 5 내지 95 중량%의 DHA, 바람직하게는 총 지방산들을 기준으로 10 내지 75 중량%의 DHA, 더욱 바람직하게는 총 지방산들을 기준으로 10 내지 60 중량%의 DHA를 포함한다. 본 조성물은 총 지방산들을 기준으로 5 내지 95 중량%의 EPA, 바람직하게는 10 내지 75 중량%, 가장 바람직하게는 15 내지 60 중량%를 포함하는 것이 바람직하다.
조성물의 총 중량을 기준으로, n-3 PUFA는 바람직하게는 적어도 0.1 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 0.8 중량%, 가장 바람직하게는 적어도 1.4 중량%, 및/또는 최대 5 중량%, 더욱 바람직하게는 최대 3 중량%, 가장 바람직하게는 최대 2.5 중량%로 존재한다. 조성물의 총 중량을 기준으로, DHA는 바람직하게는 0.25 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 2.4 중량%, 가장 바람직하게는 0.9 내지 1.5 중량%로 존재한다. 조성물의 총 중량을 기준으로, EPA는 바람직하게는 0.05 내지 2.5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 1.0 중량%, 가장 바람직하게는 0.35 내지 0.8 중량%로 존재한다.
상기 언급된 비율들 및 양들은 맛(taste)(너무 높은 LC-PUFA 수준은 맛을 감소시켜서 순응도(compliance)를 감소시킴), 저-부피의 제형들을 유지하면서 최적의 효과를 보장하는 DHA와 이의 전구체들 사이의 균형을 포함하는 몇 가지 측면을 고려하고 최적화한다.
추가 지질 성분들
n-3 PUFA들 다음에, 조성물은 바람직하게는 추가 지질들, 예컨대 n-6 PUFA 또는 n-6 LC-PUFAs(예컨대, 알파-리놀렌산(alpha-linolenic acid)(ALA), 리놀레산(linoleic acid)(LA)) 및 인지질들을 포함한다.
조성물의 ALA 함량은 낮은 수준들로 유지되는 것이 바람직하다. 조성물이 척수 손상 환자들에게 특히 유익하기 때문에, 고도로 불포화된 지방산들의 과도한 공급은, ALA의 생체 내 공급이 신경 외상에서 신경보호제인 것으로 관찰되었지만, 과산화 PUFA들의 효과로 인하여 손상 조직에 대한 추가 손상의 위험을 증가시키는 것으로 생각된다(King 등, J. Neurosci. (26) 17:4672-4680). ALA 농도는 바람직하게는 모든 지방산들의 중량을 기준으로 2.0 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 1.5 중량% 미만, 특히 1.0 중량% 미만의 수준으로 유지된다.
LA 농도들은 모든 지방산들의 중량을 기준으로 정상 수준들, 즉 20 내지 30 중량%로 유지될 수 있지만, 하나의 실시양태에서, LA 농도는 또한 총 지방산을 기준으로 15 중량% 미만의 양까지 그리고 심지어 10 중량% 미만의 양까지 유의적으로 감소된다. LA 농도들은 바람직하게는 지방산의 적어도 1 중량%이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물 중 n-3 PUFA:n-6 PUFA의 중량 비율은 바람직하게는 0.3 내지 7의 범위로, 바람직하게는 1.4:1 내지 5.9:1의 범위로, 더욱 바람직하게는 3:1 내지 5.5:1의 범위로, 가장 바람직하게는 3:1 내지 5:1의 범위로, 특히 5:1 미만으로 존재한다. n-6 LC-PUFA의 양은 바람직하게는 조성물 중의 지방산들의 총 중량을 기준으로 50 중량% 미만이며, 바람직하게는 5 내지 40 중량%의 범위로, 더욱 바람직하게는 8 내지 30 중량%의 범위로 존재한다.
본 조성물은 인지질들을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 인지질(들)이 본 발명에 따른 조성물에 존재한다. 하나 이상의 인지질(들)은 포스파티드산(phophatidic acid)(PA), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine)(PE), 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine)(PC), 포스파티딜세린(phosphatidylserine)(PS) 및 포스포이노시타이드(phosphoinositide)(PI)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 조성물은 바람직하게는 100 ml 당 0.01 내지 1 g, 더욱 바람직하게는 100 ml 당 0.05 내지 0.5 g, 가장 바람직하게는 100 mg 당 80 내지 600 mg의 양으로 적어도 하나의 인지질을 포함한다. 적어도 하나의 인지질은 바람직하게는 레시틴에 의해 제공된다.
추가 성분들
본 발명에 따른 조성물은 추가 성분들, 예를 들어 콜린 및 바이타민 B(들), 바람직하게는 둘다, 더욱 바람직하게는 항산화제들로부터 선택된 하나 이상의 것들을 포함할 수 있다. 콜린, 바이타민 B(들), 특히 엽산 및 바이타민 B6, 및 항산화제들, 특히 바이타민 C 및/또는 E 중 하나 이상, 바람직하게는 이들 모두가 존재하는 것이 바람직한 데, 이는 척수 손상이 이들 성분들에서의 영양 결핍들을 초래하는 것을 시사하였기 때문이었다(Fraser 2014). 이와 같이, 콜린, 바이타민 B(들), 특히 바이타민 B12, 및 항산화제들, 특히 셀레늄, 바이타민 C 및/또는 E의 존재는 척수 손상으로 고통받는 환자들의 총체적인 건강에 기여할 수 있다.
콜린
본 조성물은 바람직하게는 콜린을 포함한다. 콜린은 그 자체로서, 또는 콜린 등가물로서 예컨대 염 또는 에스테르 형태, 또는 이들의 임의의 조합의 형태로 존재할 수 있다. 콜린 염은 바람직하게는 콜린 클로라이드, 콜린 바이타르트레이트, 또는 콜린 스테아레이트로부터 선택된다. 콜린 에스테르는 바람직하게는 포스파티딜콜린 및 리소-포스파티딜 콜린으로부터 선택된다.
본 방법은 바람직하게는 하루 당 50 mg의 콜린, 바람직하게는 하루 당 80 내지 3000 mg의 콜린, 더욱 바람직하게는 하루 당 100 내지 2000 mg의 콜린, 가장 바람직하게는 하루 당 150 내지 1000 mg의 콜린의 투여를 포함한다. 본 조성물은 바람직하게는 액체 조성물 100 ml 당 80 내지 3000 그램의 콜린, 바람직하게는 100 ml 당 100 내지 2000 mg의 콜린, 바람직하게는 조성물 100 ml 당 200 내지 1000 mg의 콜린, 가장 바람직하게는 조성물 100 ml 당 200 내지 600 mg의 콜린을 포함한다. 상기 수치들은 콜린을 기준으로 하며, 콜린 등가물들 또는 공급원들의 양들은 콜린에 대한 몰당량을 고려하여 계산될 수 있다.
바이타민 B
본 조성물은 하나 이상의 바이타민 B(들)을 추가로 포함할 수 있다. 바이타민 B는 바이타민 B1(싸이아민), 바이타민 B2(리보플라빈), 바이타민 B3(니아신 또는 니아신아미드), 바이타민 B5(판토텐산), 바이타민 B6(피리독신, 피리독살 또는 피리독신, 또는 피리독신 하이드로클로라이드), 바이타민 B7(비오틴), 바이타민 B9(엽산 또는 폴레이트), 및 바이타민 B12(각종 코발라민)를 추가로 포함할 수 있다. 기능적 등가물들이 이들 용어 내에 포함된다. 용어 "바이타민 B12"는 당해 분야에 공지된 모든 코발라민 등가물들을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명과 관련하여 바이타민 B는 바이타민 B6, 바이타민 B12 및 바이타민 B9의 군으로부터 선택된 적어도 하나, 더욱 바람직하게는 적어도 2개를 포함한다. 더욱 바람직하게는 조성물은 적어도 바이타민 B6 및/또는 B9, 가장 바람직하게는 바이타민 B6, B9 및 B12를 포함한다.
바이타민 B는 유효 복용량으로 투여되어야 하는 데, 복용량은 사용되는 바이타민 B의 유형에 의존한다. 경험적으로, 미국 국립 과학원(U.S. National Academy of Sciences)의 IOM(Institute of Medicine)에 의해, 또는 식품 과학위원회(Scientific Committee on Food)(EU의 과학위원회(scientific committee))에 의해, 여기에서 개시된 정보 및 선택적으로 제한된 양의 일상적인 테스트에서 권장되는 바와 같이, 공지된 다이어트 권장사항들을 기초로 하여 적합한 최소 또는 최대 용량이 선택될 수 있다. 비록 더욱 낮은 복용량이 이미 효과적일지라도, 최소 복용량은 예측된 평균 요구량(estimated average requirement)(EAR)에 근거할 수 있다. 최대 복용량은 일반적으로 IOM에 의해 권장된 바와 같이 허용 가능한 최고 흡입 수준(upper intake level)(UL)을 초과하지 않는다.
본 발명에 따른 조성물에 존재하는 경우, 바이타민 B6은 통상적으로 일일 투약량을 0.1 내지 100 mg의 범위로, 특히 0.5 내지 25 mg의 범위로, 더욱 특히는 0.5 내지 5mg의 범위로 제공하는 양으로 존재한다. 본 조성물은 바람직하게는 (액체) 생성물 100 g 당 0.1 내지 100 mg의 바이타민 B6, 더욱 바람직하게는 (액체) 생성물 100 g 당 0.5 내지 5 mg의 바이타민 B6, 더욱 바람직하게는 (액체) 생성물 100 g 당 0.5 내지 5 mg의 바이타민 B6를 포함한다.
영양 조성물 또는 약제에 존재할 때, 바이타민 B9는 통상적으로 50 내지 5000 μg의 범위로, 특히 100 내지 1000 μg의 범위로, 더욱 특히 200 내지 800 μg의 범위로 존재한다. 본 조성물은 바람직하게는 (액체) 생성물 100 g 당 50 내지 5000μg의 바이타민 B9, 더욱 바람직하게는 (액체) 생성물 100 g 당 100 내지 1000μg의 바이타민 B9, 더욱 바람직하게는 (액체) 생성물 100 g 당 200 내지 800μg의 엽산을 포함한다. 바이타민 B9는 엽산, 폴린산, 폴레이트들의 메틸화된, 메테닐화된 및 포밀화된 형태들, 이들의 염들 또는 에스테르들(예컨대, C1-6 알킬 에스테르)을 포함하는 폴레이트(folate)로서, 뿐만 아니라 하나 이상의 글루탐산을 갖는 이들의 유도체, 및 모두가 환원된 또는 산화된 형태로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 바이타민 B9는 엽산으로서 제공된다.
본 발명에 따른 조성물에 존재하는 경우, 바이타민 B12는 통상적으로 일일 투약량을 0.5 내지 100 μg의 범위로, 특히 1 내지 10 μg의 범위로, 더욱 특히 1.5 내지 5 μg의 범위로 제공하는 양으로 존재한다. 본 조성물은 바람직하게는 (액상) 생성물 100 g 당 0.5 내지 100 μg의 바이타민 B12, 더욱 바람직하게는 (액체) 생성물 100 g 당 1 내지 10 μg의 바이타민 B12, 더욱 바람직하게는 (액체) 생성물 100 g 당 1.5 내지 5 μg의 바이타민 B12를 포함한다.
항산화제
본 조성물은 항산화제들을 추가로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 바이타민 C, 바이타민 E 및 셀레늄으로부터 선택될 수 있다. 조성물이 바이타민 C 및 바이타민 E 둘다를 포함하는 것이 특히 바람직하고, 가장 바람직하게는 본 발명에 따른 조성물은 바이타민 C, 바이타민 E 및 셀레늄을 포함한다. 항산화제들은 본 발명에 따른 조성물에 포함되는 것이 바람직한 데, 이는 이들이 식이성 PUFA로부터 야기되는 손상 부위에 대한 산화적 손상을 방지할 수 있기 때문이다.
바이타민 C는 이의 기능적 등가물들을 포함하며, 일일 투약량을 20 내지 2000 mg의 범위로, 특히 30 내지 500 mg의 범위로, 더욱 특히 75 내지 150 mg의 범위로 제공하는 양으로 존재할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 바이타민 C는 조성물 100 ml 당 20 내지 2000 mg의 범위, 특히 30 내지 500 mg의 범위, 더욱 특히 75 내지 150 mg의 범위의 양으로 존재한다.
바이타민 E는 당해 분야에 공지된 바이타민 E 활성을 갖는 화합물들, 전형적으로는 토코페롤 및/또는 이의 등가물을 지칭한다. 바이타민 E는 일일 투약량을 10 내지 300 mg의 범위로, 특히 30 내지 200 mg의 범위로, 더욱 특히 35 내지 100 mg의 범위로 제공하는 양으로 존재할 수 있다. 이러한 양들의 바이타민 E는 본 발명에 따른 조성물에 존재하는 식이성 PUFA로부터 기인하는 손상 부위에 대한 산화 적 손상을 방지한다. 하나의 실시양태에서, 토코페롤 및/또는 등가물은 조성물 100 ml 당 10 내지 300 mg의 범위, 특히 30 내지 200 mg의 범위, 더욱 특히 35 내지 100 mg의 범위의 양으로 존재한다. 이 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "토코페롤 및/또는 이의 등가물"은 토코페롤들(예컨대, 알파- 및 감마-), 토코트리에놀, 이들의 약학적 및/또는 영양학적으로 허용 가능한 유도체들 및 이들의 임의 조합을 포함한다. 상기 수치들 당해 분야에서 인정된 바와 같이 알파-토코페롤 등가물(알파-TE)을 기준으로 한다.
본 조성물은 셀레늄을 함유하는 것이 바람직하다. 셀레늄의 항산화제 활성은 유리하게는 뇌 영역들에 대한 손상들을 예방 및/또는 억제한다. 바람직하게는, 조성물은 액체 생성물 100 ml 당 0.01 및 5 mg의 셀레늄, 바람직하게는 액체 생성물 100 ml 당 0.02 및 0.1 mg의 셀레늄을 포함한다. 일일 투여되는 셀레늄의 양은 바람직하게는 0.01 mg 초과, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 0.5 mg이다.
상기의 관점에서, 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 유리딘 및/또는 이의 등가물, n-3 LC-PUFA DHA 및 EPA, 인지질들, 콜린, 엽산, 바이타민 B12 및 바이타민 B6를 전술된 임의의 형태들, 등가물들 또는 유도체들로 포함한다. 조성물은 바람직하게는 유리딘 및/또는 UMP, n-3 LC-PUFA DHA 및 EPA, 인지질들, 콜린, 엽산, 바이타민 B12, 바이타민 B6, 바이타민 C, 바이타민 E 및 셀레늄을 전술된 임의의 형태들, 등가물들 또는 유도체들로 포함한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 하루 투약량 당 또는 액체 125 ml 당 하기의 것들을 포함한다:
(i) 400 내지 1000 mg, 바람직하게는 500 내지 700 mg, 더욱 바람직하게는 약 625 mg의 UMP,
(ii-a) 100 내지 500 mg, 바람직하게는 200 내지 400 mg, 더욱 바람직하게는 약 300 mg의 EPA,
(ii-b) 900 내지 2000 mg, 바람직하게는 950 내지 1300 mg, 더욱 바람직하게는 약 1200 mg의 DHA,
(iii) 50 내지 600 mg, 바람직하게는 60 내지 200 mg, 더욱 바람직하게는 약 106 mg의 인지질들,
(iv) 200 내지 800 mg, 바람직하게는 300 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 400 mg의 콜린,
(v-a) 1 내지 5 μg, 바람직하게는 2 내지 4 μg, 더욱 바람직하게는 약 3 μg의 바이타민 B12,
(v-b) 0.5 내지 3 mg, 바람직하게는 0.5 내지 2 mg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg의 바이타민 B6,
(v-c) 200 내지 800 μg, 바람직하게는 300 내지 500 μg, 더욱 바람직하게는 약 400 μg의 엽산,
(vi-a) 20 내지 80 mg, 바람직하게는 30 내지 50 mg, 더욱 바람직하게는 약 40 mg의 바이타민 E(알파-토코페롤 등가물들(알파-TE)),
(vi-b) 60 내지 150 mg, 바람직하게는 60 내지 90 mg, 더욱 바람직하게는 약 80 mg의 바이타민 C, 및
(vi-c) 40 내지 100 μg, 바람직하게는 45 내지 65 μg, 더욱 바람직하게는 약 60 μg의 셀레늄.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 일일 투약량 당 또는 액체 125 ml 당 하기의 것을 포함한다:
(i) 600 내지 1500 mg, 바람직하게는 700 내지 1050 mg, 더욱 바람직하게는 약 940 mg의 UMP,
(ii-a) 150 내지 750 mg, 바람직하게는 320 내지 600 mg, 더욱 바람직하게는 약 450 mg의 EPA,
(ii-b) 1000 내지 3000 mg, 바람직하게는 1400 내지 2000 mg, 더욱 바람직하게는 약 1800 mg의 DHA,
(iii) 75 내지 900 mg, 바람직하게는 110 내지 300 mg, 더욱 바람직하게는 약 160 mg의 인지질들,
(iv) 300 내지 120 mg, 바람직하게는 450 내지 750 mg, 더욱 바람직하게는 약 600 mg의 콜린,
(v-a) 1.5 내지 7.5 μg, 바람직하게는 4 내지 6 μg, 더욱 바람직하게는 약 4.5 μg의 바이타민 B12,
(v-b) 0.75 내지 4.5 mg, 바람직하게는 1.2 내지 3 mg, 더욱 바람직하게는 약 1.5 mg의 바이타민 B6,
(v-c) 300 내지 1200 μg, 바람직하게는 450 내지 750 μg, 더욱 바람직하게는 약 600 μg의 엽산,
(vi-a) 30 내지 120 mg, 바람직하게는 45 내지 75mg, 더욱 바람직하게는 약 60 mg의 바이타민 E(알파-토코페롤 등가물들(알파-TE)),
(vi-b) 70 내지 225 mg, 바람직하게는 90 내지 135 mg, 더욱 바람직하게는 약 120 mg의 바이타민 C, 및
(vi-c) 50 내지 150 μg, 바람직하게는 65 내지 100 μg, 더욱 바람직하게는 약 80 μg의 셀레늄.
적용
본 발명에 따른 조성물은, 대상에서 (손상된) 방광 기능을 회복 또는 개선하기 위한, 또는 방광 기능의 회복을 개선하기 위한 것이다. 또한, 본 용도는 방광 기능 또는 방광 제어(의 회복)를 자극시키는 것, 방광 기능 또는 방광 제어의 회복을 개선하는 것, 자율 방광 기능을 개선하는 것, 요실금을 치료하고/하거나 예방하는 것, 누출 방광을 치료하고/하거나 예방하는 것으로 언급될 수 있다. 본 발명에서, "예방"은 또한 "~의 위험 또는 발생을 감소시키는 것"으로 언급될 수 있다. 본 발명에서, 손상된 방광 기능은 임의의 형태, 예컨대 실금(예를 들면, 절박 실금, 범람 실금), 경직성(spastic) 방광, 요축적(urinary retention), 저산소성 방광, 빈뇨, 야간뇨, 과민성 방광, (가득찬) 방광 감각의 감소 또는 상실, 배출 후 잔뇨의 증가를 취할 수 있다.
손상된 방광 기능은 바람직하게는 신경 장애와 관련되거나 또는 이에 의해 야기된다. 바람직한 실시양태에서, 손상된 방광 기능은 척수 손상 또는 외상성 뇌 손상, 가장 바람직하게는 척수 손상과 관련되거나, 또는 이에 의해 야기된다. 환언하면, 본 발명에 따른 조성물은 척수 손상 또는 외상성 뇌 손상 후에, 가장 바람직하게는 척수 손상 후에 (손상된) 방광 기능을 개선하기 위한 것이다. 환언하면, 본 발명에 따른 조성물은 신경 장애로부터, 특히 척수 손상 또는 외상성 뇌 손상으로부터, 가장 바람직하게는 척수 손상으로부터 고통받고 있거나, 이로부터 회복하고 있고/있거나, 이로부터 고통받은 환자에서 (손상된) 방광 기능을 개선하기 위한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 대상은 신경 장애로부터 고통받고 있거나, 이로부터 회복하고 있고/있거나, 이로부터 고통받은 환자이며, 바람직하게는 환자는 신경 장애로부터 고통받고 있다. 이 실시양태에서, 용도는 또한 "신경성 방광 기능이상의 치료 및/또는 예방" 또는 "신경성 방광의 치료 및/또는 예방"으로 지칭될 수 있다.
신경계 장애는 뇌 손상, 척수 손상, 천수 손상 및 말초신경 손상과 같은 환자의 신경계에서의 임의 유형의 손상일 수 있다. 배뇨 중추간에 요구되는 협동으로 인해, 이들 부위 중 어느 부위에서나 손상은 신경성 방광 기능이상을 흔히 발생시킨다. 특히 바람직한 실시양태에서, 환자는 척수 손상으로부터 고통받고 있거나, 이로부터 회복하고 있고/있거나 이로부터 고통받았으며, 바람직하게는 환자는 척수 손상으로부터 고통받고 있다.
뇌 손상(교뇌(pons) 또는 그 이상에서의 병변 부위)은 교뇌 배뇨 중추(Pontine Micturition Center) 제어가 손상되거나 파괴될 수 있으며, 이로 인해 배출 제어의 상실이 초래될 수 있다. 흔히, 원시적인 배출은 손상되지 않으며, 사람은 절박 실금이 될 것이다. 뇌 병변들에 의한 손상된 방광 제어는 전형적으로 절박 실금 및 경직성 방광의 형태를 취한다. 임의 유형의 뇌 손상은 손상된 방광 기능을 초래할 수 있으며, 뇌 손상은 바람직하게는 뇌졸중, 뇌 종양, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 뇌수종, 뇌성 마비 및 샤이-드레거(Shy-Drager) 증후군으로부터 선택된다.
척수 손상(교뇌와 천골부의 척수 사이의 병변 부위)은 전형적으로 중추 신경계의 (완전한 또는 부분적인) 셧다운(shutdown)을 일으키며, 이의 재활성화는 영향받은 기관들의 과도한 자극 및 경련을 초래할 수 있다. 천수 위의 척수의 수준에서의 손상은 교뇌 배뇨 중추와 엉치 배뇨 중추 사이의 정보 지연의 상실을 초래하며, 종종 교상(suprapontine) 병변들과 동일한 형태의 실금을 초래한다. 그러나, 척수 손상 후의 초기 단계 동안, 환자는 흔히 반사 신경계 셧다운 및 엉성한(areflexive) 배뇨근을 초래하는 척수 쇼크의 상태로 존재할 것이다. 그러므로, 최초 몇 주 동안 사람은 배출 불가능하며, 이는 다루지 않으면 생명을 위협할 수 있다. 6 내지 8주 후에 엉치 배뇨 중추와의 연결이 그대로 유지되기 때문에, 사람은 반사적으로 배출 가능할 수 있다. 이는 절박 실금을 초래한다. 더욱이, 신경계의 재활성화는 영향받은 기관들의 과도한 자극 및 경련을 초래할 수 있으며, 이는 괄약근과 배뇨근 사이의 경직성 방광 및 곤란증(dyssynergia)을 초래할 수 있다. 척수 손상에 의해 초래된 손상된 방광 제어는, 전형적으로 절박 실금 및 경직성 방광의 형태를 취한다. 임의 유형의 척수 손상은 손상된 방광 기능을 초래할 수 있으며, 척수 손상은 바람직하게는 외상성 척수 손상, 하반신마비, 사지마비, 다발성 경화증 및 골수 교합증으로부터 선택된다.
천수 손상(천골부의 척수 및/또는 신경 뿌리의 병변 부위)은 방광이 가득찼을 때를 감지하는 데 어려움을 느끼거나 또는 심지어 불가능을 초래할 수 있으며(감각 신경성 방광), 가득찬 방광을 느낄 때 소변을 제거하는 데 어려움을 초래할 수 있다(운동 신경성 방광). 천수의 손상은 전형적으로 방광 벽이 연신될 때 감지하는 데 불가능할 수 있게 된다. 자발적 또는 반사적 배출이 없으며, 이는 방광을 수축하는 데 불가능할 수 있게 한다. 그러므로, 과다 실금이 존재하지 않는다면(방광 내부의 압력이 괄약근이 자제를 잔존시키도록 유지할 수 있는 압력보다 높을 때), 사람은 소변을 눌 수 없게 된다. 천수 손상에 의해 초래된 손산된 방광 제어는 과다 실금 및 요축적의 형태를 취한다. 임의 유형의 천수 손상은 손상된 방광 기능을 초래할 수 있으며, 천수 손상은 바람직하게는 천수 종양, 탈장된 디스크, 분쇄된 골반, 요추 척추후궁절제술, 근치 자궁절제술, 복부신경 절제술 및 계류척수(Tethered Cord) 증후군으로부터 선택된다.
말초 신경 손상(말초 신경들에서의 병변 부위)은 방광으로의 신결들을 손상시키거나 심지어 파괴할 수 있으며, 이는 다시 방광 충전의 감지의 상실을 초래할 수 있다. 방광을 자극하는 말초 신경들의 수준에서의 손상은 방광에 및 방광으로부터 신호를 수용할 수 없게 될 것이다. 더 이상 방광 충전의 감지, 또는 반사적 또는 자발적 배출에 대한 능력이 존재하지 않는다. 전형적으로, 환자는 배뇨근(운동 신경성 방광)을 수축시킬 수 없다. 말초 신경 손상에 의해 손상된 방광 제어는 전형적으로 과도한 실금, 소변 정체 및 저수축성(hypocontractile) 방광의 형태를 취한다. 임의의 유형의 말초 신경 손상은 손상된 방광 기능을 초래할 수 있고, 말초 신경 손상은 바람직하게는 당뇨병, 당뇨병성 낭포증 AIDS, 소아마비, 길랑-바레 증후군, 헤르페스, 포진, 대상 포진, 악성 빈혈 및 신경매독(neurosyphilis (tabes dorsalis))으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 신경계 장애는 하반신마비, 사지 마비, 다발성 경화증 및 골수 양전술, 파킨슨병, 뇌졸중, 외상성 척수 손상 또는 외상성 뇌 손상으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 신경계 장애는 외상성 손상, 바람직하게는 외상성 뇌 손상 또는 외상성 척수 손상, 더욱 바람직하게는 외상성 척수 손상이다. 특히, 척수 손상으로부터의 완전한 회복이 대부분 불가능하며 징후들이 전체 생애에 걸쳐 지속됨에 따라, 척수 손상 환자들은 본 발명에 따른 조성물로부터 이점을 갖는다. 이러한 환자들의 경우, 손상된 사다리 제어(ladder control)로부터의 불편함이 가장 크다.
전술된 바와 같은 조성물들은 영양 요법, 영양 보조제로서, 의료용 식품으로서, 특수 의료용 식품으로서 또는 영양 보충제로서 사용될 수 있다. 이러한 제품은 본 발명에 따른 손상에서 회복 및/또는 재활 도중 하루 당 50 내지 250 mL, 전형적으로 125 ml를 1회, 2회 또는 3회 섭취할 수 있다. 바람직한 일일 투약량은 100 내지 500 mL의 범위로, 더욱 바람직하게는 125 내지 375 mL의 범위로, 가장 바람직하게는 200 내지 300 mL의 범위로 존재한다.
바람직하게는, 조성물은 장관으로 투여된다. 투여는 바람직하게는 하루 당 적어도 1회 발생하지만, 대안적 투약량 정량은 이들 수치로부터 계산될 수 있다.
실시예
실시예 1
이 프로젝트에는 암컷 성체 Sprague-Dawley 래트들(~ 250g)이 사용되었다. 모든 동물들의 척수는 정적 압축 모델을 사용하여 흉부 수준 T12(T12)에서 손상시켰다(Nystrom et al., Acta Neurologica Scandinavica, 1998, 78, 460-6; Huang et al., European Journal of Neuroscience, 2007, 23, 273-8). 수술 후, 래트들을 부작용에 대해 정기적으로 모니터링하고, 손상 후 최초 2주 동안 하루 당 무게를 측정 한 다음, 매주 2회 무게를 측정하였다. 수술 후 첫주 동안, 방광들을 하루 당 2회 검사하고, 필요할 때 손으로 표시한 다음, 배출 반사가 다시 회복될 때까지 하루 당 1회 실시하였다.
래트들을 수술 전에 대조군 및 본 발명의 다이어트 군들을 무작위로 만들었다. 대조군에서의 래트들은 규칙적인 AIN-93M계 래트 먹이(chow)(N = 9)를 받았지만, 본 발명의 군에서의 래트들은 4주 동안 450 mg/kg의 일일 투약량으로 보충된 동일한 래트 먹이를 함유하는 본 발명의 다이어트로 먹였다(N = 9). 다이어트 둘다는 동위원소적이며(isoenergetic), 모든 기본적인 다이어트 요건들을 충족하였다. 이들은 표준 바이타민 혼합물(AIN-93-VX) 및 미네랄 혼합물(AIN-93-MX)을 함유하였다. 사용된 지방 블렌드들과 관련하여, 뿐만 아니라 다수의 보충된 영양소들과 관련하여 상이한 2개의 다이어트들의 조성은 콜린, B-바이타민들, 항산화제들, 유리딘 모노포스페이트(uridine monophosphate)(UDP) 및 레시틴을 포함하였다. 다이어트들의 상세한 조성은 표 1 및 2에 제시된다. 지질 산화를 예방하기 위해, 모든 다이어트들은 사용할 때까지 -20 ℃에서 저장되었다. 다이어트들은 동물들에게 단단한 펠렛으로서 제공되었다. 치료군들 둘다로부터의 모든 래트들은 하루 당 다이어트 펠렛들을 받았다. 다이어트 치료는 수술로부터 회복 직후 시작되었는 데, 일단 래트들은 다시 이들의 케이지 내에 넣고, 케이지 당 최대 4마리의 래트들을 사육하였다. 각 케이지에서 섭취된 먹이의 양은 하루 당 모니터링하였다. 하루 당 평균 섭취량들은 모든 치료 군들에서 유사하였다.
표 1: 다이어트 조성물(조성물 100 g 당 g)
대조군 다이어트 본 발명의 다이어트
옥수수 전분 35.6 31.3
카제인(> 85 % 단백질) 14.0 14.0
옥수수 덱스트린 15.5 15.5
수크로스 10.0 10.0
덱스트로스 10.0 10.0
섬유 5.0 5.0
미네랄 혼합물(AIN-93M-MX) 3.5 3.5
바이타민 혼합물(AIN-93-VX) 1.0 1.0
오일 블렌드
- 콩기름 1.9 0.0
- 코코넛유 0.9 0.1
- 옥수수 기름 2.2 0.1
- DHA25 오일(Nippon Suisan Kaisha, LTD, Tokyo, Japan) 0.0 4.5
- EPA 28/12 (Biosearch Life, Granada, Spain) 0.0 0.3
UMP 다이소듐(24 % H2O) 0.0 1.5
dl-α-토코페릴 아세테이트(500 IU/g) 0.0 0.705
피리독신-HCL 0.0 0.0053
엽산(90 %) 0.0 0.0011
시아노코발라민(만니톨 중 0.1 %) 0.0 0.0065
콜린 바이타르트레이트 0.25 0.25
콜린 클로라이드 0.0 0.67
소듐 셀레나이트 0.0 0.00036
tert-뷰틸하이드로퀴논 0.0008 0.0008
L-시스틴 0.18 0.18
표 2: 지방산 프로파일(조성물 100 g 당 g)
대조군 다이어트 본 발명의 다이어트
C-18:1n9 1.041 0.656
C-18:2n6 (LA) 2.181 0.158
C-20:4n6 (AA) 0.00 0.092
C-18:3n3 (ALA) 0.107 0.038
C-20:5n3 (EPA) 0.00 0.433
C-22:6n3 (DHA) 0.00 1.117
총 n-6 2.181 0.316
총 n-3 0.107 1.663
n-3/n-6 0.049 5.265
GraphPad Prism 버전 6(GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA)을 사용하여 통계 테스트들을 수행하였다. 데이터 세트들은 Student's t 테스트들 또는 양방향 반복 측정 ANOVA로 분석한 다음, 적절한 경우 Bonferroni의 post hoc 비교 테스트를 사용한 post hoc 분석으로 분석하였다. 모든 데이터들은 평균 ± S.E.M으로 주어진다. P < 0.05는 통계적으로 유의하다고 간주되었다.
본 발명의 다이어트를 먹인 래트들의 군과 표준 유지 다이어트를 먹인 래트들의 군의 비교에서는, 방광 배출에 대한 능력이 본 발명의 다이어트로 치료된 래트들에서 유의적이게 더욱 빨리 회복되었음을 제시하였다(방광 회복까지의 날짜(대조군 다이어트) = 8.8 ± 1.8; (본 발명의 다이어트) = 3.9 ± 1.1, P < 0.05). 본 발명의 다이어트 군에서, 7마리 중 4 마리의 래트들은 수술 후 2일째까지 방광의 완전한 제어를 이미 회복하였으며, 모든 래트들은 8일째까지 방광 기능을 회복하였다. 대조군에서, 단지 6마리 중 2마리만이 수술 후 10일째까지 방광 배출을 회복하였으며, 모든 래트들은 12일째까지 방광 기능을 회복하였다.
실시예 2
본 발명에 따른 액체 조성물은 매회 125 ml 당 하기의 것들을 포함한다.
· 4.9 g의 지방 · 40 mg의 바이타민 E(알파-TE)
· 300 mg의 EPA · 80 mg의 바이타민 C
· 1200 mg의 DHA · 60 μg의 셀레늄
· 106 mg의 인지질 · 3 μg의 바이타민 B12
· 400 mg의 콜린 · 1 mg의 바이타민 B6
· 625 mg의 UMP · 400 μg의 엽산

Claims (13)

  1. (i) 유리딘 및/또는 이의 등가물 및 (ii) n-3 PUFA를 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는,
    대상에서 방광 기능을 회복 또는 개선하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    대상은, 신경계 장애, 바람직하게는 척수 손상으로부터 고통받고 있거나, 이로부터 회복하고 있고/있거나, 이로부터 고통받은 환자인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n-3 PUFA는 EPA 및/또는 DHA로부터 선택되는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    하루 당 500 내지 5000 mg의 DHA가 투여되는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물은 콜린을 추가로 포함하고, 바람직하게는 B 바이타민을 추가로 포함하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물은 인지질, 콜린, 바이타민 B 및 항산화제를 추가로 포함하는 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    조성물은 콜린, 바이타민 B6 및 엽산을 포함하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    유리딘 및/또는 이의 등가물은 유리딘 모노포스페이트인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물은 125 ml 당 또는 하루 투약량 당 하기의 것들을 포함하는 방법:
    (ⅰ) 400 내지 800 mg의 UMP;
    (ii) (a) 100 내지 500 mg의 EPA 및 (b) 900 내지 1500 mg의 DHA를 포함하는 n-3 PUFA;
    (iii) 50 내지 600 mg의 인지질;
    (iv) 200 내지 600 mg의 콜린;
    (v) (a) 1 내지 5 μg의 바이타민 B12, (b) 0.5 내지 3 mg의 바이타민 B6 및 (c) 200 내지 600 μg의 엽산을 포함하는 바이타민 B; 및
    (vi) (a) 20 내지 60 mg의 바이타민 E(알파-TE), (b) 60 내지 100 mg의 바이타민 C 및 (c) 40 내지 80 μg의 셀레늄을 포함하는 항산화제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물은 액체, 또는 액체로 재구성 가능한 고체인 방법.
  11. (i) 유리딘 및/또는 이의 등가물 및 (ii) n-3 PUFA를 포함하는,
    대상에서 방광 기능을 회복 또는 개선하는 데 사용하기 위한 조성물.
  12. 대상에서 방광 기능을 회복 또는 개선하기 위한 조성물의 제조를 위한,
    (i) 유리딘 및/또는 이의 등가물 및 (ii) n-3 PUFA의 용도.
  13. 대상은, 신경계 장애, 바람직하게는 척수 손상으로부터 고통받고 있거나, 이로부터 회복하고 있고/있거나, 이로부터 고통받은 환자인,
    제11항에 따른 조성물, 또는 제12항에 따른 용도.
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