JP2007504225A - 脂質系および使用方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、特定相対比のω−３、ω−６およびω−９脂肪酸を含有する脂質系およびこうした脂質系を使用するための方法に関する。本脂質系は、独立して使用してもよいし、栄養製品の成分として使用してもよい。本発明の脂質系は、ω−３脂肪酸、ω−６脂肪酸およびω−９脂肪酸を含有することができ、ω−６脂肪酸のω−３脂肪酸に対する比率は、好ましくは０．２５：１と３：１の間であり、ω−９脂肪酸のω−３脂肪酸に対する比率は、好ましくは０．４：１と３：１の間である。本発明は、脂質系またはこの脂質系を含有する栄養製品を個体に投与するための方法にも関する。

Description

本発明は、特別な比率のω−３、ω−６およびω−９脂肪酸を含有する脂質系、ならびにこうした脂質系を使用するための方法に関する。開示する脂質系は、独立した使用に適し、または栄養製品の成分として適する。

血糖調節は、２型糖尿病の個体を治療する際の第一目標である。しかし、糖調節だけでは、糖尿病の血管合併症または血管疾患の危険性は排除されない。血管合併症および血管疾患は、一般に循環器系の動脈および特に冠状動脈の拡張（血管拡張）および収縮（血管収縮）能力を害する。血管合併症は、２型糖尿病の最も重症な症状の代表例である。例えば、冠動脈、大脳動脈および抹消動脈のアテローム性動脈硬化症は、糖尿病でない個体と比較して糖尿病の個体では２から４倍も一般的であり、糖尿病患者ではこれらの状態がより早期に発生し、より急速に進行する。糖尿病の主な血管合併症には、下肢虚血および神経障害（切断につながることがある）、腎臓病、心臓発作、ならびに網膜障害（失明につながることがある）の発生率増加が挙げられる。加えて、糖尿病の個体が臨床的血管疾患を発現すると、糖尿病でない個体より不良な生存予後を受ける。食事血糖調節は、糖尿病の個体にとって第一目標であるが、血糖調節だけでは、血管疾患の危険性増大が完全には相殺されない。

２型糖尿病の基礎をなす代謝的原因は、インスリンにより媒介される糖廃棄の複合欠陥（インスリン抵抗性）および／または膵臓細胞によるインスリンの分泌不良であり、すなわち、２型糖尿病の人々は、インスリンを適切に使用または分泌することがもはやできない。２型糖尿病における血管合併症の加速発現は、インスリン抵抗性とインスリン抵抗性に随伴する危険因子のランダムでない集中発生とが併さった結果である。これらの危険因子には、高血圧（血管疾患の７５％までが、高血圧の糖尿病個体において発生する）、アテローム生産性がより高いリポ蛋白（小型で密度が高いＬＤＬおよび高トリグリセリドリポ蛋白）のレベル上昇、低いＨＤＬコレステロールレベル、ならびに止血（血液凝固）因子およびＣ−反応性蛋白質（炎症のマーカー）のレベル上昇が挙げられる。一括して言うと、糖尿病の個体に集中発生するこれらの状態は、血管内皮細胞機能損傷または障害ならびに血管疾患加速を導き得る。従って、血糖耐性を増進し、および、糖尿病患者の血管疾患の危険性を低減する治療が、望ましい。

こうした治療には、脂肪酸などの一定の食事成分の摂取の調節および最適化を試みる食事を挙げることができる。脂肪酸は、カルボン酸であり、炭素鎖の長さおよび飽和特性に基づき分類されている。短鎖脂肪酸は、２から約４個の炭素を有し、一般には飽和している。中鎖脂肪酸は、約６から約１０個の炭素を有し、一般にこれも飽和している。長鎖脂肪酸は、約１２から約２４個またはそれ以上の炭素を有し、飽和していてもよいし、不飽和であってもよい。長鎖脂肪酸には、１つまたはそれ以上の二重結合（不飽和）があり、これが、それぞれ、「一不飽和」および「多不飽和」という用語のもとである。

長鎖脂肪酸は、生化学者にはよく理解されている命名法に従って、脂肪酸の二重結合の数および位置によって類別される。多くの場合、生化学者は、長鎖多不飽和脂肪酸（ＬＣＰＵＦＡ）を炭素鎖中の二重結合の位置に基づく系列または族に分類する。ＬＣＰＵＦＡが属する族は、脂肪酸のメチル末端に最も近い二重結合の位置によって決定される。例えば、ω−３系列（またはｎ−３系列）は、脂肪酸のメチル末端から３番目の炭素の位置に最初の二重結合を有し、ω−６系列（またはｎ−６系列）は、６番目の炭素の位置にこの最初の二重結合を有し、ω−９系列（またはｎ−９系列）は、９番目の炭素まで二重結合がない。例えば、α−リノレイン酸は、炭素原子数１８の鎖長を有し、ならびに３つの二重結合を有し、この最初の二重結合がメチル末端から３番目の炭素に位置することから、これはω−３族の構成員となる。一見して脂肪酸に関するこのすべての情報が得られる簡易（ｓｈｏｒｔ ｈａｎｄ）命名法が開発された。この命名法は、［鎖長］：［二重結合数］ｎ−［脂肪酸のメチル末端に最も近い二重結合の位置］である。従って、α−リノレイン酸（ＡＬＡ）は、「Ｃ１８：３ｎ−３」と呼ばれる。同様に、ドコサヘキサン酸（ＤＨＡ）は、炭素原子数２２の鎖長とメチル末端から３番目の炭素で始まる６つの二重結合とを有し、故に、「Ｃ２２：６ｎ−３」と呼ばれる。もう１つのＬＣＰＵＦＡは、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）であり、これは、「Ｃ２０：５ｎ−３」と呼ばれる。

ω−３脂肪酸が豊富な食事は、低い２型糖尿病発生率と関連付けられている。主として、研究は、魚油中にあるω−３脂肪酸ＥＰＡ（Ｃ２０：５ｎ−３）およびＤＨＡ（Ｃ２２：６ｎ−３）に集中している。ＡＬＡ（Ｃ１８：３ｎ−３）は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサン酸（ＤＨＡ）と同じように熱心に研究されてきたもう１つのω−３脂肪酸である。α−リノレイン酸（ＡＬＡ）は、デサチュラーゼおよびエロンガーゼなどの酵素を伴う多数の酵素的段階により、体内でエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサン酸に代謝され得る。糖尿病に対するα−リノレイン酸の恩恵に関して動物モデルで行われた調査では、種々雑多な結果が報告されている。例えば、２つの研究により、遺伝的インスリン抵抗性動物モデルにおいて糖代謝に対するα−リノレイン酸の効果が評定されている。Ｋａｔｏら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅ ４６，４８９−４９２（２０００）では、遺伝的インスリン耐性糖尿病マウス（ＫＫ−Ａｙ）において、強制栄養によりα−リノレイン酸を毎日投与した２１日後、インスリンに対する血糖応答に有意な改善が認められた。Ｈｕｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２５９，８５−９０（１９９９）では、α−リノレイン酸が豊富なエノ油を含有する高脂肪食を遺伝的インスリン耐性糖尿病マウス（ＫＫ−Ａｙ）に与えた。Ｈｕｎらは、Ｋａｔｏらとは対照的に、ω−６多不飽和脂肪酸が豊富な大豆油、または飽和および一不飽和脂肪酸しか含有しないラードを含む食事を消費したマウスと比較して、８週間後、血糖値に有意な差がないことを見出した。

他の研究では、２型糖尿病またはインスリン耐性のヒトにおいて糖代謝に対する亜麻仁（ｌｉｎｓｅｅｄ）（アマニ（ｆｌａｘｓｅｅｄ））油カプセルの効果が評定されている。ＭｃＭａｎｕｓら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ １９，４６３−４６７（１９９６）は、亜麻仁油または魚油、いずれかを含有するカプセルを消費した２型糖尿病の個体について、３ヵ月後、空腹時の糖もしくはインスリンレベル、またはインスリン感受性には差がないと報告した。Ｇｏｈら，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ４０，４５−５２（１９９７）は、２型糖尿病の個体が亜麻仁油または魚油を含有するオイルカプセルを消費した場合、３ヵ月後、空腹時の糖またはインスリンレベルに差がないと報告した。対照的に、Ｎｅｓｔｅｌら，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ａｎｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７，１１６３−１１７０（１９９６）は、インスリン耐性のマーカーを有する肥満個体が、マーガリンとして提供されたα−リノレイン酸が豊富な食物およびアマニ油を用いて作ったマフィンを消費したとき、インスリン感受性が低下したことを報告した。

幾つかの特許が、ω−３、ω−６およびω−９脂肪酸を含有する脂質プロフィールの使用を開示している。ＤｅＭｉｃｈｅｌｅらの米国特許第５，７８０，４５１号（「’４５１特許」）は、明記されている百分率範囲内のω−３、ω−６およびω−９脂肪酸を利用する、潰瘍性大腸炎の人のための栄養製品を開示している。この’４５１特許のω−６脂肪酸のω−３脂肪酸に対する比率は、０．２５：１から４．０：１（重量に基づく比率）の範囲内であると開示されている。’４５１特許において使用されている幾つかのω−３脂肪酸のうち、エイコサペンタエン酸は、最も優勢であり（重量に基づく好ましい範囲で、１６．０％から１９．６％）、α−リノレイン酸は、最も劣勢である（重量に基づく好ましい範囲は、１．５％から２．１％）。明記されているリノール酸のα−リノレイン酸に対する比率は、３．０から１０．０（重量に基づく比率）の範囲内である。

Ｃａｓｈｍｅｒｅらの米国特許第４，９２１，８７７号は、糖不耐性の人が使用するための液体栄養製品を開示している。この’８７７特許の表１には、大豆油、高オレイン酸ベニバナ油、および大豆レシチンを含む好ましい成分が開示されている。これらの成分により、ω−９脂肪酸（オレイン酸）、ω−６脂肪酸（リノール酸）およびω−３脂肪酸（α−リノレイン酸）を含有する脂質系が作られる。この系のω−３成分は、比較的低い重量パーセント（この脂質系の約１．２％）でしか存在しない。

他の特許には、ω−６脂肪酸のω−３脂肪酸に対する最適な比率が明記されているが、ω−９脂肪酸のω−３脂肪酸に対する最適な比率は開示されていない。例えば、Ｇａｒｌｅｂらの米国特許第５，３０８，８３２号には、神経損傷の人が使用するための栄養製品が開示されている。この’８３２特許には、多成分脂質ブレンド（’８３２特の表８参照）が開示されており、１から６の重量％範囲のω−６脂肪酸のω−３脂肪酸に対する比率が明記されている。ω−９脂肪酸のω−３脂肪酸に対する好ましい比率は、開示されていない。Ｂａｌｎｄの米国特許第５，９２２，７０４号（「’７０４特許」）にも、人用の栄養補足物が開示されている。この’７０４特許には、リノール酸（ω−６）およびα−リノレイン酸（ω−３）の１：２の比率での使用が開示されている。ω−９脂肪酸のω−３脂肪酸に対する好ましい比率は、開示されていない。

（発明の要約）
本発明の１つの実施態様は、脂質系を提供する。ω−３、ω−６およびω−９族各々からの長鎖多不飽和脂肪酸（ＬＣＰＵＦＡ）が、本脂質系に包含される。重量％に基づき、約０．２５：１から約３：１のω−６ ＬＣＰＵＦＡのω−３ ＬＣＰＵＦＡに対する比率の範囲。重量％に基づき、約０．４：１から約３：１のω−９ ＬＣＰＵＦＡのω−３ ＬＣＰＵＦＡに対する比率の範囲。場合により、炭素原子数が１２より多い飽和脂肪酸を、本脂質系に、全脂質１００ｇあたり約４７ｇ未満のレベルでさらに加えてもよい。好ましくは、幾つかの油を併用して、上に明記したω−６脂肪酸対ω−３脂肪酸比およびω−９脂肪酸対ω−３脂肪酸比を達成することができる。

本実施態様の脂質系は、糖不耐性の個体の耐糖能を改善することができ、インスリン抵抗性の個体のインスリン感受性を改善することができ、および血管疾患の危険性のある個体において血管疾患の危険性を低減することができる、最適化された比率の必須および非必須脂肪酸を提供するものである。この脂質系は、糖不耐性の個体、インスリン抵抗性の個体および血管疾患の危険性のある個体に投与することができる。本脂質系は、糖不耐性の個体、インスリン抵抗性の個体または血管疾患の危険性のある個体以外にも投与することができる。

本発明の脂質系は、経口的に許容されるあらゆる剤形およびこれらの組合せで個体に投与することができる。栄養配合物には、経腸配合物、経口配合物、成人用配合物、小児用配合物、および乳児用配合物が挙げられる。栄養配合物は、この配合物の全カロリー量の約５から約３５％を提供する蛋白質成分、全カロリー量の約１０から約９５％を提供する炭水化物成分、および全カロリー量の約５から約７０％を提供する脂質成分を含有する。本明細書に記載する栄養配合物は、食事の補足物または単独の栄養源として使用することができる。

本発明のもう１つの実施態様は、糖不耐性の個体の耐糖能を改善するための方法を提供する。本実施態様の方法は、本明細書に記載する脂質系の投与を含む。

本発明のもう１つの実施態様は、インスリン抵抗性の個体のインスリン感受性を改善するための方法を提供する。本実施態様の方法は、本明細書に記載する脂質系の投与を含む。

本発明のもう１つの実施態様は、血管疾患の危険性のある個体において血管疾患の危険性を低減するための方法を提供する。本実施態様の方法は、本明細書に記載する脂質系の投与を含む。

（詳細な説明）
ここで用いる用語「脂質」は、水に不溶性である共通特性を有し、ならびにクロロホルムおよびエーテルなどの極性が低い有機溶媒により細胞から抽出することができる、生体系関連物質の不均質な群を一般に示す。

用語「構造グリセリド」または「構造脂質」は、グリセロール骨格上の特定の位置に特定の脂肪アシル残基を有する油または脂肪を指す。グリセリドは、グリセロール（１，２，３−プロパントリオール）と脂肪酸のアシル残基とのエステルであり、アシルグリセロールとしても知られている。グリセロール分子の１箇所のだけを脂肪酸でエステル化すると、「モノグリセリド」が生成し、２箇所をエステル化すると、「ジグリセリド」が生成し、グリセロールの三箇所すべてを脂肪酸でエステル化すると、「トリグリセリド」または「トリアシルグリセロール」が生成する。グリセリドは、すべてのエステル化位置が同じ脂肪酸を有する場合には「単純」と呼ばれ、異なる脂肪酸を伴う場合には「混合」と呼ばれる。グリセロール骨格の炭素は、ｓｎ−１、ｓｎ−２およびｓｎ−３と表され、ｓｎ−２が中央にあり、ｓｎ−１およびｓｎ−３は、エステル化のためには立体化学的に等価である。天然油および脂肪は、３個の脂肪アシル残基が、同じであってもよいし、なくてもよいトリグリセリド、すなわち単純トリグリセリドと混合トリグリセリドの両方、から主として成る。用語「長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）」は、炭素原子数が１２より多い脂肪酸（長鎖脂肪酸−「ＬＣＦＡ」）を含有するトリグリセリドを意味し、これに対して用語「中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）」は、炭素原子数６から１０の脂肪酸を含有するトリグリセリドを意味する。

「高ＭＵＦＡ、低飽和脂肪酸食」は、脂肪摂取量の１０％未満が飽和脂肪酸である一方で、ＭＵＦＡが主脂肪酸である食事を指す。

脂質系をここに開示する。この脂質系は、独立した使用に適し、または栄養製品の成分として適する。組成中の特定の脂肪酸のレベルは、相対量または比で表すことができる。ここでは、多くの場合、長鎖多不飽和脂肪酸（ＬＣＰＵＦＡ）族間の比率を論じる。例えば、脂質組成中にω−６脂肪酸が６０重量％レベルで存在し、同組成中にω−３脂肪酸が３０重量％レベルで存在する場合、ω−６対ω−３比は、全脂肪酸レベルまたは個々の酸の重量もしくは体積にかかわらず、２：１である。この要領でＬＣＰＵＦＡ族間の関係の説明は、比率が無次元であり、故に比較数が容易に得られるため、有用である。

本発明の１つの実施態様は、脂質系を提供する。ω−３、ω−６およびω−９族各々からのＬＣＰＵＦＡが、本脂質系に包含される。約０．２５：１から約３：１、好ましくは約０．３：１から約２．５：１、およびさらに好ましくは約０．７３：１のω−６ ＬＣＰＵＦＡ対ω−３ ＬＣＰＵＦＡについての重量％に基づく比率範囲を提供する。約０．４：１から約３：１、好ましくは約１：１から約３：１、およびさらに好ましくは約２：１のω−９ ＬＣＰＵＦＡ対ω−３ ＬＣＰＵＦＡについての重量％に基づく比率範囲を提供する。

炭素原子数が１２より多い飽和脂肪酸を、１００ｇの全脂質あたり約４７ｇ未満、好ましくは１００ｇの全脂質あたり約２０ｇ未満、およびさらに好ましくは１００ｇの全脂質あたり約１０ｇのレベルで、本脂質系にさらに加えることができ、これらを提供する。

この脂質系による使用に適するω−３脂肪酸の例には、α−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−３）、ステアリドン酸（Ｃ１８：４ｎ−３）、エイコサペンタエン酸（Ｃ２０：５ｎ−３）、ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ｎ−３）、ドコサヘキサエン酸（Ｃ２２：６ｎ−３）、およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。α−リノレイン酸が、好ましいω−３脂肪酸の例である。

この脂質系による使用に適するω−６脂肪酸の例には、リノール酸（Ｃ１８：２ｎ−６）、γ−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−６）、エイコサジエン酸（Ｃ２０：２ｎ−６）、アラキドン酸（Ｃ２０：４ｎ−６）、ジ−ホモ−γ−リノレイン酸（Ｃ２０：３ｎ−６）、およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。リノール酸が、好ましいω−６脂肪酸の例である。

この脂質系による使用に適するω−９脂肪酸の例には、オレイン酸（Ｃ１８：１ｎ−９）、エライジン酸（Ｃ１８：１ｎ−９）、エイコセン酸（Ｃ２０：１ｎ−９）、エルカ酸（Ｃ２２：１ｎ−９）、ネルボン酸（Ｃ２４：１ｎ−９）、およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。当該技術分野における見識者は、エライジン酸（Ｃ１８：１ｎ−９）、エルカ酸（Ｃ２２：１ｎ−９）が、毒性の点であまり好ましくないことを了解していることだろう。オレイン酸が、好ましいω−９脂肪酸の例である。
１７から５４％のα−リノレイン酸、１７から２１％のリノール酸、１９から５２％のオレイン酸、および４７％未満の飽和脂肪酸を含む典型的な脂質系の一例は、これらの要件を満たすことができる。

これらの脂肪酸は、多くの場合、天然油中に存在する。本発明に有用な油の例には、アマニ油、高オレイン酸ベニバナ油、トウモロコシ油、および大豆レシチンが挙げられるが、これらに限定されない。アマニ油（カナダ、サスカチェワン州、サスカトゥーンのＢｉｏｒｉｇｉｎａｌ Ｆｏｏｄ ＆ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｒｐ．（「Ｂｉｏｒｉｇｉｎａｌ」）、およびコネチカット州、ウィルトンのＡｒｉｓｔａ Ｉｎｄｕｓ．（「Ａｒｉｓｔａ」）から入手可能）は、約１５から２０％の間のオレイン酸（ω−９）、約１２から１７％の間のリノール酸（ω−６）および約５０から６５％の間のα−リノレイン酸（ω−３）を含有する。高オレイン酸ベニバナ油（カルフォルニア州、リッチモンドのＣａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｏｉｌｓ Ｃｏｒｐ．（「Ｃａｌｉｆｏｍｉａ Ｏｉｌｓ」、およびＡｒｉｓｔａから入手可能）は、約７５から８０％の間のオレイン酸（ω−９）および約１２から１７％の間のリノール酸（ω−６）を含有する。トウモロコシ油（Ａｒｉｓｔａから入手可能）は、約５５から６０％の間のリノール酸（ω−６）および約２５から３０％の間のオレイン酸（ω−９）を含有する。大豆レシチン（インディアナ州、フォートウェインのＣｅｎｔｒａｌ Ｓｏｙａから入手可能）は、約７から９％の間のα−リノレイン酸（ω−３）、約５５から６０％の間のリノール酸（ω−６）および約１２から１５％の間のオレイン酸（ω−９）を含有する。天然油は、脂肪酸含量が変動するため、本発明に従って使用する油の特定のバッチの量は、このバッチの脂肪酸含量に依存して変動し得る。

１つまたはそれ以上のω−３、ω−６またはω−９脂肪酸を含有する天然油の他の例には、オリーブ油（Ａｒｉｓｔａ）、カノーラ油（オンタリオ州、オークヴィルのＣａｎＡｍｅｒａ Ｆｏｏｄｓ，Ｉｎｃ．、およびＡｒｉｓｔａ）、綿実油（Ａｒｉｓｔａ）、ラッカセイ油（Ａｒｉｓｔａ）、米ぬか油（Ａｒｉｓｔａ）、なたね油（英国、ケント州のＣＹＢ Ｇｒｏｕｐ ＰＬＣ）、大豆油（Ａｒｉｓｔａ）、オオマツヨイグサ油（Ｂｉｏｒｉｇｉｎａｌ）、ルリヂサ油（Ｂｉｏｒｉｇｉｎａｌ、およびＡｒｉｓｔａ）、ベニバナ油（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｏｉｌｓ）、ヒマワリ油（Ａｒｉｓｔａ）、高オレイン酸ヒマワリ油（Ａｒｉｓｔａ）、マグロ油（Ａｒｉｓｔａ）、およびイワシ油（Ａｒｉｓｔａ）が挙げられるが、これらに限定されない。エノ油などの一般に市販されていない他の天然油も、本発明で使用することができる。

飽和脂肪酸を提供する一方で、比較的有意な量のω−３、ω−６またはω−９脂肪酸を提供する、他の潜在的に有用な天然油には、ヤシ油（Ａｒｉｓｔａ）、パーム核油（アーカンソー州のＵＳＡ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．（「ＵＳＣｈｅｍｉｃａｌｓ」））、パーム油（Ａｒｉｓｔａ）、カカオ脂油（ＵＳＣｈｅｍｃａｌｓ）、および他の中鎖トリグリセリド油が挙げられるが、これらに限定されない。市販の天然油源は、容易に利用することができ、当業者には公知であり、本明細書に挙げたものに限定されると見なすべきではない。これらの天然油は、上に示した供給業者から入手することができる。本発明の範囲は、公知の天然油のこのリストによって、または栄養製品における使用が知られている油によっても限定されるものとは解釈せず、将来開発される可能性があるあらゆる油の使用を包含するものとする。加えて、本発明の範囲は、上に挙げた特定比率を有する現在知られているまたは将来開発される新規（例えば、単細胞、植物、哺乳動物、または画分（例えばエチルエステル））、トランスジェニック、合成または精製油の使用を包含するものと解釈する。

これらの食品用の油に加えて、本発明のＬＣＰＵＦＡは、構造脂質に配合することができ、所望される場合には栄養配合物および／または補足物に配合することができる。構造脂質は、当該技術分野では公知である。構造脂質の簡潔な説明は、ＩＮＦＯＲＭ，第８巻，１０号，１００４頁，表題「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ｌｉｐｉｄｓ ａｌｌｏｗ ｆａｔ ｔａｉｌｏｒｉｎｇ」（１９９７年１０月）において見出すことができる。米国特許第４，８７１，７６８号も参照のこと。この特許は、本明細書に参照により組込まれている。主として、構造脂質は、同じグリセロール骨格上に中鎖脂肪酸と長鎖脂肪酸の混合物を有するトリアシルグリセロールである。構造脂質および経腸配合物におけるこれらの使用も、米国特許第６，１９４，３７９号および同第６，１６０，００７号に記載されている。これらの特許の内容は、本明細書に参照により組込まれている。

好ましくは、幾つかの油を併用して、上に明記したω−６脂肪酸対ω−３脂肪酸比およびω−９対ω−３脂肪酸比を達成する。本発明の要件に見合う脂質系の例は、表１に挙げる割合でのアマニ油、高オレイン酸ベニバナ油およびトウモロコシ油の組合せである。

３０から９０％のアマニ油、０から６０％の高オレイン酸ベニバナ油および０から１０％のトウモロコシ油を含む脂質系は、上に明記した要件を満たすことができる。場合により、乳化剤として作用するように、大豆レシチンを脂肪系の０から７％添加してもよい。表１に挙げた天然油の組合せにより、表２に挙げる脂肪酸プロフィールが得られる（ＨＰ Ｍｏｄｅｌ ５８９０ ｓｅｒｅｉｅｓ ＩＩ ｐｌｕｓ ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ（ペンシルバニア州、エイボンデールのＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ））とＯｍｅｇａｗａｘ ３２０ 石英ガラス毛管カラム（０．３２ｍｍ ｘ ３０ｍ ｘ ０．２５μｍ、ペンシルバニア州、ベルフォンテのＳｕｐｅｌｃｏ）を使用し、ガスクロマトグラフィーによって判定）。

個々の天然油の脂肪酸組成は、バッチによって変動するため、油の組合せにおけるω−３、ω−６およびω−９脂肪酸の正確な重量百分率も変動するであろう。表１および表２に記載した脂質系の例では、ω−６脂肪酸のω−３脂肪酸に対する、すなわちリノール酸のα−リノレイン酸に対する比率は、約０．７：１である。またω−９脂肪酸のω−３脂肪酸に対する、すなわちオレイン酸のα−リノレイン酸に対する比率は、約２．０：１である。この脂質系は、上に記載した要件に見合うものであり、下で説明する試験において使用した（グループ２の脂質系参照）。

本実施態様の脂質系は、糖不耐性の個体の耐糖能を改善することができ、インスリン抵抗性の個体のインスリン感受性を改善することができ、および血管疾患の危険性のある個体において血管疾患の危険性を低減することができる、最適化された比率の必須および非必須脂肪酸を提供するものである。この脂質系は、糖不耐性の個体、インスリン抵抗性の個体および血管疾患の危険性のある個体に投与することができる。本脂質系は、糖不耐性の個体、インスリン抵抗性の個体または血管疾患の危険性のある個体以外にも投与することができる。好ましくは、本発明の脂質系を投与する個体はヒトであるが、本発明の範囲は、ヒトに限定されない。

グルコース不耐性の個体は、食事炭水化物、例えばグルコース、に対して、過度な血糖応答を有する。上で説明した脂質系を糖不耐性の個体に投与することにより、食後の血糖応答を最小にすることができる。耐糖能の改善は、糖不耐性の個体の過度な血糖応答を低減することを意味する。個体が、食事炭水化物に対して過度な血糖応答を有するかどうかは、この個体が、調節されたレベルの糖（経口耐糖能試験）または他の炭水化物源もしくは食事を消費してから２時間後までの血糖値を評価することにより、判定することができる。糖不耐性の個体の耐糖能の改善は、標準的な耐糖能試験によって判定してもよいし、当業者には公知の他のいずれかの試験によって判定してもよい。

インスリン抵抗性の個体のインスリン感受性の改善は、インスリンによって媒介される糖廃棄を増加させること、すなわちインスリンに対する抵抗性を最小にすることを意味する。インスリン抵抗性の個体に上で説明した脂質を投与することによって、食後のインスリン感受性を改善することができる。インスリン感受性は、耐糖能試験中にいかに血中インスリンが変動するかを側定することにより（すなわち、血糖を調節するには少ないインスリンしか分泌されなけれは、インスリン抵抗性の改善のしるしとなる）、または個体にインスリンを投与し、この後、血糖値をモニターすることにより（すなわち、インスリン投与後に血糖値が降下したら、感受性のしるしとなる）、評価することができる。インスリン抵抗性の個体のインスリン感受性の改善は、標準的なインスリン耐性試験によって判定してもよいし、当業者には公知の他のいずれかの試験法によっても判定してもよい。

糖調節とインスリン感受性改善および適正な食事との併用は、血管疾患の危険性のある個体における血管疾患の危険性の低減に役立つ。従って、血管疾患の危険性のある個体に上で説明した脂質系を投与することにより、血管疾患の危険性を低減することができる。血管疾患の危険性のある個体における血管疾患の危険性の低減は、個体の循環器系の動脈が血管拡張する、すなわち増加した血流の必要に応じて拡張する、能力の改善を意味する。血管疾患の様々な危険性には、血管機能障害または血中脂質レベル上昇が挙げられるが、これらに限定されない。障害を起こし得る血管機能のタイプには、血管拡張、血流（減少する）、および血圧（高くなる）が挙げられるが、これらに限定されない。また、上昇し得る血中脂質のタイプには、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸が挙げられるが、これらに限定されない。血管疾患の危険性の低減は、血管機能改善、すなわち、血管拡張改善、血流増加および血圧低下、または血中脂質、すなわちトリグリセリドおよび遊離脂肪酸、のレベル低下によって示される。血管疾患の危険性が低減されたかどうかを判定するために個体を試験する方法は、当業者には周知である（すなわち、血圧の測定、四肢の脈圧の測定、超音波による動脈径の測定）。

本発明の脂質系は、栄養補助食品の形態で、または栄養製品として、個体に投与することができる。
本実施態様の脂質系は、経口的に許容されるあらゆる剤形およびこれらの組合せで投与することができる。こうした剤形の例には、例えば、咀しゃく錠、急速溶解性錠剤、発泡錠、再構成用粉末、エリキシル、液剤、溶液、懸濁液、乳剤、錠剤、多層錠、二層錠、カプセル、ソフトゼラチンカプセル、ハードゼラチンカプセル、カプレット、ロゼンジ、咀しゃくロゼンジ、ビード、粉末、顆粒、粒子、微粒子、分散性顆粒、カシェ剤、およびこれらの組合せが挙げられる。上の剤形の製造は、通常の当業者には周知である。

一般に、「ビヒクルまたは担体」を使用して、脂質系を配合することができる。上に挙げた医薬剤形に加えて、栄養になる「ビヒクルまたは担体」には、ＦＤＡ法定食品カテゴリー：通常食品、特別食用の食品、栄養補助食品および医療用食品が挙げられるが、これらに限定されない。一般的に言うと、栄養製品は、脂質、蛋白質および炭水化物などの多量栄養素を、所期の使用者の年齢および状態によって変わる相対量で含有する。栄養製品は、多くの場合、ビタミン、ミネラルおよび微量ミネラルなどの微量栄養素も含有する。「特別食用の食品」は、身体的、生理学的、病理学的事情のために存在する特別な食事の必要性を、食事に栄養を補うことにより、または食事の単独品目として供給することにより補うためのものである。「栄養補助食品」は、錠剤、カプセルまたは液体形態での摂取により食事を補うための製品であり、通常食品としてのまたは食べ物もしくは食事の単独品目としての使用を代表するものではない。「医療用食品」は、腸内で消費されるようにまたは経腸投与するために医師の監督下で調合される食品であり、認知されている科学的原理に基づく固有栄養所要量が医療評価により設定されている疾病または状態に対する特別な食事管理を目的とした食品である。これらの栄養製品は、当業者には公知の一般的で従来的な技法によって製造することができる。

本発明の脂質系は、例えば濃縮液の形態で個体に投与することができる。シロップ、蜜剤およびエリキシルを本脂質系と混合して、香味を改善することができる。水中油型乳剤は、水混和性であり、故に油性が隠蔽されるため、経口使用によりよく適する。乳剤は、薬学分野では周知である。本発明の脂質系は、当業者には周知の技法を使用して製造することができる。一般的に言うと、乳化剤を油に溶解する。この乳化剤／油混合物を水に直接添加して、水中油型乳剤を作る。または、乳化剤を水に溶解し、攪拌しながらこの乳化剤／水性溶液に油を添加する。典型的な天然乳化剤の例には、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、アラビアゴム、トラガカントゴム、ツノマタおよびペクチンが挙げられる。これらの混合には、乳化した物理的状態を達成するために物理的操作が必要である。乳化装置には、多種多様な攪拌機、ホモジナイザー、コロイドミルおよび超音波装置が挙げられる。本発明の脂質系の乳剤は、従来どおりの容器で保管することができ、少量だが正確な量または単位用量に分配することができる。特徴として、こうした用量は、ピペットと圧縮可能な弾性バルブの集成滴下装置、または目盛り付き計量容器を使用して分配される。

本発明の主題の組成物は、２４時間の間に部分的な分割量で１回またはそれ以上投与してもよいし、２４時間の間に１回量を投与してもよいし、２４時間の間に２回量を投与してもよいし、２４時間の間に２回量より多くを投与してもよい。２４時間の間に、分割、２回分または他の複数回分の用量を同時に摂取してもよいし、異なる時に摂取してもよい。目標用量は、高ＭＵＦＡ低飽和脂肪酸食では１日あたり少なくとも１ｇの上で説明したｎ−３脂肪酸であり、高ＭＵＦＡ低飽和脂肪酸食では１日あたり少なくとも３ｇのｎ−３脂肪酸が好ましい。

また、本発明の脂質系は、ソフトゼラチンカプセル（より一般的にはソフトゲルとして知られている）で投与することができる。ソフトゲルは、多数の異なるタイプの医薬品およびビタミン製品を含有する経口剤形として、製薬業界で幅広く使用されている。ソフトゲルは、非常に様々な大きさおよび形（丸形、卵形、楕円形、管形、および他の特別なタイプの形、例えば星形、を含む）で利用することができる。様々な色の完成カプセルまたはソフトゲルを製造することができる。剤皮に乳白剤を加えてもよい。ソフトゲルは、脂質、より詳細には油性溶液、懸濁液または乳剤を封入するために主として利用される。一般に使用される充填材料は、植物、動物または鉱物油、液体炭化水素、揮発性油およびポリエチレングリコールである。

本発明の脂質系を含有するソフトゼラチンカプセルは、当業者には周知の技法を使用して製造することができる。米国特許第４，９３５，２４３号、同第４，８１７，３６７号および同第４，７４４，９８８号は、ソフトゼラチンカプセルの製造に関する。製造のばらつきは、薬学分野の技術者には勿論周知である。一般に、ソフトゲルは、主としてゼラチン、可塑剤および水で製造した外皮、ならびにこの外皮の中に収容される内容物を含む。内容物は、このゼラチン外皮と相溶性である多種多様な物質から選択することができる。

一般的に言うと、ゼラチンカプセル製造システムは、３つの主要システムから成る：シート形成ユニット、カプセル形成ユニット、およびカプセル回収ユニット。ゼラチンホッパーによりゼラチンがタンクに供給され、そこでゼラチンはヒータによって溶融される。溶融されたゼラチンは、延展ボックスに送り込まれ、そこで所望の大きさ、形および厚さのゼラチンシートが形成され、この延展ボックスから冷却ドラムに吐き出される。この冷却ドラムにより、ゼラチンシートは、カプセル形成ユニットに輸送されるにつれて冷却される。冷却された一対のゼラチンシートは、カプセル形成ユニット内の所望のダイヘッドが装着された一対のダイロールの間に挿入される。同時に、内溶液用ノズルが、２枚のゼラチンシートの間に所望の量の内容液を吐き出すように配置される。吐き出しのタイミングは、ゼラチンシートを互いに接触させるにつれて、ダイヘッドによって造られるくぼみに内容液が充填されるように調整し、これによって充填されたカプセルを作ることができる。形成されたゼラチンカプセルは、ダイロールかき取りブラシによりダイヘッドから取り除かれる。続いて、ゼラチンカプセルは、保管用のバルクコンテナーに回収された後、所望の容器に詰められる。得られたゼラチンカプセルは、この後、市場の要求に応じて包装される（すなわち、単位用量、ロール、バルクボトル、ブリスターパックなど）。

ソフトゲルは、他の経口投与形態より多くの利点をもたらす。例えば、これらは、無味無臭であり、容易に飲み込むことができ、これらの膨潤性および水への溶解性により、活性物質の胃での容易な放出が確実なものとなる。ＬＣＰＵＦＡは酸化および光による影響を受けやすいので、ソフトゲルカプセルは、本発明の好ましい送達方法である。

一般に、単位投薬量は、少なくとも１ｇの脂肪酸を本発明の比率で含むソフトゲルカプセル１個である。一般に、１日あたり少なくとも１個のソフトゲルカプセルを投与し、好ましくは１日あたり少なくとも３個のソフトゲルカプセルを投与する。

場合により、２型糖尿病に関連した追加栄養を本脂質系の乳剤およびソフトゲルカプセル剤形に追加してもよい。当業者は、酸化防止剤ビタミンＥ、ベータカロチン、ビタミンＣ、セレン、ＢＨＡおよびＢＨＴなどの一定の微量栄養素が、糖尿病の人々にとって潜在的に有益であることを承知している。

本発明のもう１つの実施態様は、栄養製品を提供する。この実施態様の栄養製品は、上で説明した脂質系を多量栄養素と併せて含む。多量栄養素には、蛋白質、炭水化物およびこれらの混合物が挙げられる。ビタミン、ミネラルおよび微量ミネラルなどの微量栄養素もこの栄養製品に含めることができる。本発明の栄養製品は、糖不耐性の個体の耐糖能を改善することができ、インスリン抵抗性の個体のインスリン感受性を改善することができ、および血管疾患の危険性のある個体において血管疾患の危険性を低減することができる最適化された比率の必須脂肪酸を提供する。本栄養製品は、糖不耐性の個体、インスリン抵抗性の個体および血管疾患の危険性のある個体に投与することができる。本栄養製品は、糖不耐性の個体、インスリン抵抗性の個体または血管疾患の危険性のある個体以外にも投与することができる。好ましくは、本発明の栄養製品を投与する個体はヒトであるが、本発明の範囲は、ヒトに限定されない。

栄養配合物には、経腸配合物、経口配合物、成人用配合物、小児用配合物、および乳児用配合物が挙げられる。栄養配合物は、この配合物の全カロリー量の約５から約３５％を提供する蛋白質成分、全カロリー量の約１０から約９５％を提供する炭水化物成分、および全カロリー量の約５から約７０％を提供する脂質成分を含有する。本明細書に記載する栄養配合物は、食事の補足物または単独の栄養源として使用することができる。必要とされるカロリーおよび栄養の量は人によって異なり、年齢、体重および身体の状態といった可変要素に依存する。適切なカロリーおよび栄養量を供給するために必要な栄養配合物の量は、この適切なカロリーおよび栄養量をこうした配合物に配合することができるような通常の当業者によって決定され得る。

例として、配合物が、成人人口用に設計される場合、蛋白質成分は、前記栄養配合物の全カロリー量の約９から約３０％を構成することができ、炭水化物成分は、前記栄養配合物の全カロリー量の約１５から約９０％を構成することができ、および脂質成分は、前記栄養配合物の全カロリー量の約５から約５０％を構成することができる。成人用栄養配合物は、一般に、液体、半固体、固体または粉末形態であり得る。

もう１つの例として、配合物が、成人以外の人口用に設計される場合、蛋白質成分は、前記栄養配合物の全カロリー量の約８から約２５％を構成することができ、炭水化物成分は、前記栄養配合物の全カロリー量の約３５から約５０％を構成することができ、および脂質成分は、前記栄養配合物の全カロリー量の約３０から約６０％を構成することができる。これらの範囲は、単に例として提供するものであり、制限を目的とするものではない。

本発明のＬＣＰＵＦＡ比を達成するために、あらゆる食品用油、構造脂質、脂肪酸およびこれらの組合せを栄養配合物に添加することができる。一般に、本栄養配合物の脂肪系は、３０から９０％のアマニ油、０から５９％の高オレイン酸ベニバナ油および０から７％のトウモロコシ油を含む。

本発明の栄養製品に利用することができる蛋白質は、ヒトが消費するために適するあらゆる蛋白質を含む。こうした蛋白質は、当業者には周知であり、こうした製品を製造する際、容易に選択することができる。一般に利用することができる適する蛋白質の例には、カゼイン、乳清、乳蛋白質、大豆、エンドウ、米、トウモロコシ、蛋白加水分解物およびこれらの混合物が挙げられる。蛋白質は、無傷の形態、加水分解された形態および遊離アミノ酸としての形態を含む種々の形態で供給することができる。より栄養学的に完全でバランスのとれたアミノ酸プロフィールをもたらすために、蛋白質源に様々な遊離アミノ酸を補足してもよい。適する遊離アミノ酸の例には、トリプトファン、チロシン、シスチン、タウリン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−アルギニンおよびカルニチンが挙げられるが、これらに限定されない。上で述べたように、本栄養製品中の蛋白質の典型的な量は、全カロリーの約５％から約３５％、さらに好ましくは全カロリーの約１５％から約２５％である。

市販の蛋白質源は、容易に利用することができ、当業者には公知である。例えば、カゼイン塩、乳清、カゼイン塩加水分解物、乳清加水分解物、および乳蛋白質は、カリフォルニア州、サンタローザのＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｍｉｌｋ Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手することができる。大豆蛋白質および大豆蛋白加水分解物は、ミズーリ州、セントルイスのＰｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから入手することができる。エンドウ蛋白質は、オハイオ州、ロディのＦｅｉｎｋｏｓｔ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ Ｃｏｍｐａｎｙから入手することができる。米蛋白質は、カリフォルニア州、レースロップのＣａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手することができる。トウモロコシ蛋白質は、アイオワ州、キーオカックのＥｎｅｒＧｅｎｅｔｉｃｓ Ｉｎｃ．から入手することができる。
栄養製品用の炭水化物源の例には、トウモロコシ、タピオカ、米またはバレイショから得られる、蝋様または非蝋様形態での、加水分解物されたまたは無傷の、天然および／または化学変性デンプンが挙げられる。炭水化物の他の例には、トウモロコシデンプン加水分解物、マルトデキストリン、グルコースポリマー、スクロース、マルトース、ラクトース、トウモロコシシロップ、固体トウモロコシシロップ、グルコース、フルクトース、高フルクトーストウモロコシシロップ、および消化不能オリゴ糖、例えばフルクトオリゴ糖（ＦＯＳ）が挙げられる。上に挙げたいずれか１つ炭水化物、または適切な場合にはこれらのあらゆる組合せを利用することができる。他の適する炭水化物は、当業者には容易にわかることだろう。上で述べたように、本栄養製品中の炭水化物の典型的な量は、全カロリーの約１０％から約９５％、さらに好ましくは全カロリーの約１５％から約９０％である。

上に挙げた炭水化物についての市場の供給源は、容易に利用することができ、当業者には公知である。例えば、固体トウモロコシシロップは、インディアナ州、ハモンドのＣｅｒｅｓｔａｒ ＵＳＡ Ｉｎｃ．から入手することができる。グルコースおよび米系シロップは、カリフォルニア州、レースロップのＣａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手することができる。様々なトウモロコシシロップおよび高フルクトーストウモロコシシロップを、ミネソタ州、ミネアポリスのＣａｒｇｉｌから入手することができる。フルクトースは、イリノイ州、ディケーターのＡ．Ｅ．Ｓｔａｌｅｙから入手することができる。マルトデキストリン、グルコースポリマー、トウモロコシデンプン加水分解物は、インディアナ州、ハモンドのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｍａｉｚｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手することができる。スクロースは、ニューヨーク州、ニューヨークのＤｏｍｉｎｏ Ｓｕｇａｒ Ｃｏｒｐ．から入手することができる。ラクトースは、ウイスコンシン州、バラブーのＦｏｒｅｍｏｓｔから入手することができ、ＦＯＳなどの消化不能オリゴ糖は、コロラド州、ゴールデンのＧｏｌｄｅｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｍｐａｎｙから入手することができる。

本発明の栄養組成物は、一般に、ビタミンおよびミネラルを含有する。ビタミンおよびミネラルが日々の食事に欠かせないことは理解される。当業者は、正常な生理機能に必要であることが知られている一定のビタミンおよびミネラルについて最低必要量が設定されていることを認識している。当業者は、適切な追加量のビタミンおよびミネラル成分を栄養組成物に供給して、こうした組成物の加工および保管中のなんらかの損失を補うことが必要であることも了解している。加えて、当業者は、クロム、カルニチン、タウリンおよびビタミンＥなどの一定の微量栄養素が、糖尿病の人々にとって潜在的に有益であること、ならびに２型糖尿病の人々は代謝回転がより速いので、アスコルビン酸などの一定の微量栄養素について、より多くの食事要求量が存在し得ることを了解している。

単独の栄養源として使用される完全栄養製品のためのビタミンおよびミネラル系の例は、ビタミン類Ａ、Ｂ_１、Ｂ_２、Ｂ_６、Ｂ_１２、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、ベータ−カロチン、ビオチン、葉酸、パントテン酸、ナイアシン、およびコリン、ミネラル類カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、リン、および塩化物、微量ミネラル類鉄、亜鉛、マンガン、銅、およびヨウ素、超微量ミネラル類クロム、モリブデン、セレン、ならびに条件付必須栄養素類ｍ−イノシトール、カルニチンおよびタウリンについてのＲＤＩの少なくとも１００％を、約３５０Ｋｃａｌから約５６００Ｋｃａｌで一般に含む。

栄養補足物として使用される栄養製品のためのビタミンおよびミネラル系の例は、ビタミン類Ａ、Ｂ_１、Ｂ_２、Ｂ_６、Ｂ_１２、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、ベータ−カロチン、ビオチン、葉酸、パントテン酸、ナイアシン、およびコリン、ミネラル類カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、リン、および塩化物、微量ミネラル類鉄、亜鉛、マンガン、銅、およびヨウ素、超微量ミネラル類クロム、モリブデン、セレン、ならびに条件付必須栄養素類ｍ−イノシトール、カルニチンおよびタウリンについてのＲＤＩの少なくとも２５％を、１回分に、または約５０Ｋｃａｌから約８００Ｋｃａｌで、一般に含む。

合成甘味料を栄養製品に添加して、この配合物の官能特性を改善することもできる。適する合成甘味料の例には、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファームＫおよびスクラロースが挙げられる。望ましくは、本発明の栄養製品は、経口消費のために魅力的な外観および許容される味を本栄養製品にもたらすために、着香料および／または着色剤も含むであろう。有用な着香料の例には、例えば、ストロベリー、ピーチ、バターペカン、チョコレート、バナナ、ラズベリー、オレンジ、ブルーベリーおよびバニラが一般に挙げられる。

本発明の栄養製品は、当業者には周知の技法を使用して製造することができる。液体栄養製品用には、一般的に言うと、すべての油、いずれかの乳化剤、線維および脂溶性ビタミンを含有する、油と線維のブレンドを製造する。炭水化物、およびミネラルをともに、および水中の蛋白質を混合することにより、３つより多くのスラリー（炭水化物および２つの蛋白質）を別々に製造する。この後、これらのスラリーを油ブレンドと混合する。得られた混合物を均質にし、熱処理し、水溶性ビタミンで標準化し、着香し、この液体を最終的に滅菌するか、乾燥させて粉末を製造する。または、均質化した配合物を未希釈で保持し、プディングとして適切な容器に充填してもよいし、乾燥させて粉末を作ってもよい。この後、この製品を包装する。一般に、包装に末端消費者が使用するための（すなわち、糖尿病患者により消費されるように）用法が表示されるだろう。バー、クッキーなどのような固体栄養組成物も当業者に公知の技法を利用して製造することができる。例えば、これらは、当該技術分野において公知であるような冷間押出法を使用して製造することができる。こうした組成物を製造するには、一般に、粉末成分のすべてをドライブレンドすることとなる。こうした構成成分には、一般に、蛋白質、ビタミンプレミックス、一定の炭水化物などが挙げられる。この後、脂溶性成分をブレンドし、上記粉末プレミックスと混合する。および最後に一切の液体成分をこの組成物に混ぜ入れ、プラスチック様組成物またはドウを造る。

上のプロセスは、塑性物質を得るためのものであり、この後、これを冷間成形または押出しとして知られている手順により、さらなる物理的または化学的変化の発生を伴わずに成形することができる。このプロセスでは、塑性物質を比較的低圧でダイに通し、これによって所望の形状を付与する。この後、得られた押出物を適切な位置で切断して、所望の重量の製品を得る。所望される場合には、この後、美味しさを向上させるために、この固体製品を被覆し、販売するために包装する。一般に、包装に末端消費者が使用するための（すなわち、糖尿病患者により消費されるように）用法が表示されるだろう。

本発明の固体栄養製品を焼くか加熱押出しによって製造して、シリアル、クッキーおよびクラッカーを造ることもできる。当該技術分野における見識者は、所望の最終製品を造るために利用することができる多くの製造プロセスのうちの１つを選択することができるだろう。

本発明のもう１つの実施態様は、糖不耐性の個体の耐糖能を改善するための方法を提供する。本実施態様の方法は、上で説明したような脂質系を投与することを含む。上で論じたように、上で説明した脂質系または上で説明した脂質系が配合された栄養製品もしくは栄養補助食品の投与により、糖不耐性の個体の耐糖能を改善することができる。

本発明のもう１つの実施態様は、インスリン抵抗性の個体のインスリン感受性を改善するための方法を提供する。本実施態様の方法は、上で説明したような脂質系を投与することを含む。上で論じたように、上で説明した脂質系または上で説明した脂質系が配合された栄養製品もしくは栄養補助食品の投与により、インスリン抵抗性の個体のインスリン感受性を改善することができる。

本発明のもう１つの実施態様は、血管疾患の危険性のある個体において血管疾患の危険性を低減するための方法を提供する。本実施態様の方法は、上で説明したような脂質系を投与することを含む。上で論じたように、上で説明した脂質系または上で説明した脂質系が配合された栄養製品もしくは栄養補助食品の投与により、血管疾患の危険性のある個体において血管疾患の危険性を低減することができる。

（実施例Ａ）
表３は、１，０００キログラムの本発明の未着香液体栄養製品を製造するための材料表を提示するものである。この製造の詳細な説明は、後述する。

本発明の液体栄養製品は、４つのスラリーを調製し、これらをブレンドし、加熱処理し、標準化し、包装し、滅菌することによって製造した。表３からの材料表を使用して、１０００キログラムの液体栄養製品を製造するためのプロセスを下で詳細に説明する。

攪拌しながら約８２キログラムの水を約６５℃から約７１℃の温度に先ず加熱することによって、炭水化物／ミネラルスラリーを調製する。攪拌しながら必要量のクエン酸ナトリウムおよびジェランガム（米国、カリフォルニア州、サンディエゴのｔｈｅ Ｋｅｌｃｏ，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄにより、製品名「Ｋｅｌｃｏｇｅｌ」で配給されているもの）を添加し、５分間攪拌する。必要量の超微量ミネラル／微量ミネラル（ＵＴＭ／ＴＭ）プレミックス（ニューヨーク州、スケネクタディのＦｏｒｔｉｔｅｃｈにより配給されているもの）を添加する。このスラリーの色は、緑色を帯びた黄色である。前記ミネラルが完全に分散されるまで、攪拌を継続する。この後、攪拌しながら必要量の次のミネラルを添加する：クエン酸カリウム、塩化カリウム、塩化クロム、塩化マグネシウムおよびヨウ化カリウム。次に、第一のマルトデキストリン（米国、アイオワ州、マスカティーンのＧｒａｉｎ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより、製品名「Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ−１００」で配給されているもの）およびフルクトースを高速攪拌下でスラリーに添加し、溶解させる。攪拌しながら必要量のマルチトール粉末（アイオワ州、キーオカックのＲｏｑｕｅｔｔｅ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．により、製品名「Ｍａｌｔｉｓｏｒｂ Ｐｏｗｄｅｒ Ｐ３５ＳＫ」で配給されているもの）、マルチトールシロップ（ニュージャージー州、フェアローンのＡｌＧｒｏｕｐ Ｌｏｎｚａにより、製品名「Ｈｙｓｔａｒ５８７５」で配給されているもの）、フルクトオリゴ糖（米国、コロラド州、ゴールデンのＧｏｌｄｅｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｍｐａｎｙにより、製品呼称「Ｎｕｔｒｉｆｌｏｒａ−Ｐ Ｆｒｕｃｔｏ−ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ Ｐｏｗｄｅｒ（９６％）」で配給されているもの）および第二のマルトデキストリン（日本、兵庫県の松谷化学工業株式会社（Ｍａｔｓｕｔａｎｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．）により、製品名「Ｆｉｂｅｒｓｏｌ ２（Ｅ）」で配給されているもの）を添加し、完全に溶解するまで充分に攪拌する。必要量の超微紛リン酸三カルシウムを、攪拌しながらこのスラリーに添加する。完成した炭水化物／ミネラルスラリーは、他のスラリーとブレンドするまで、１２時間以下の間、約６５℃から約７１℃の温度で、攪拌しながら保持する。

必要量の高オレイン酸ベニバナ油およびカノーラ油を併せ、攪拌しながら約５５℃から約６５℃の温度に加熱することにより、油中の線維のスラリーを調製する。攪拌しながらこの加熱された油に必要量の次の成分を添加する：大豆レシチン（インディアナ州、フォートウェインのＣｅｎｔｒａｌ Ｓｏｙａ Ｃｏｍｐａｎｙにより、製品名「Ｃｅｎｔｒｏｃａｐ １６２」で配給されているもの）、ビタミンＤ、Ｅ、Ｋプレミックス（イリノイ州、シカゴのＶｉｔａｍｉｎｓ Ｉｎｃ．によって配給されているもの）、ビタミンＡおよびベータカロチン。必要量の大豆多糖類（ミズーリ州、セントルイスのＰｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌにより、製品名「Ｆｉｂｒｉｍ ３００」で配給されているもの）をこの加熱された油にゆっくりと分散させる。完成した油／線維スラリーは、他のスラリーとブレンドするまで、１２時間以下の間、約５５℃から約６５℃の温度で、中速で攪拌しながら保持する。

水中の第一の蛋白質のスラリーを、２９３キログラムの水を６０℃から６５℃に加熱することにより調製する。攪拌しながら必要量の２０％クエン酸カリウム溶液を添加し、１分間保持する。必要量の酸カゼインを高速攪拌下で添加し、この直後に必要量の２０％水酸化ナトリウムを添加する。前記カゼインが溶解するまで、攪拌を高速で維持する。このスラリーを、中速で攪拌しながら約６０℃から６５℃で保持する。

水中の第二蛋白質のスラリーを、約７７キログラムの水を攪拌しながら約４０℃の温度に先ず加熱することにより調製する。カゼインカルシウムを添加し、このスラリーを、このカゼイン塩が完全に分散されるまで充分に攪拌する。攪拌を続けながらスラリーをゆっくりと６０℃から６５℃に温める。このスラリーを、他のスラリーとブレンドするまで、１２時間以下の間、保持する。

３４４キログラムの蛋白質スラリー１を８４キログラムの蛋白質スラリー２とブレンドすることにより、バッチを組み立てる。攪拌しながら、３７キログラムの油／線維スラリーを添加する。少なくとも１分間待った後、２１６キログラムの炭水化物／ミネラルスラリーを、前の段階からのブレンドスラリーに攪拌しながら添加し、得られたブレンドスラリーを約５５℃から約６０℃の温度で維持する。このブレンドバッチのｐＨを１Ｎの水酸化カリウムで６．４５から６．７５のｐＨに調整する。

１分以上、２時間以下待った後、次のように、このブレンドスラリーを脱気、超高温処理および均質化する：容積ポンプを使用して、この手順のためのブレンドスラリーを供給する、ブレンドスラリーを約７１℃から約８２℃の温度に加熱する、加熱されたスラリーを１０から１５インチＨｇで脱気する、この加熱スラリーを一段ホモジナイザーにて９００から１１００ゲージｐｓｉで乳化させる、乳化したスラリーをプレート／コイルヒーターに通し、約９９℃から約１１０℃に予熱する、予熱されたスラリーを、蒸気の注入により、最低保持時間約５秒で、約１４６℃の温度に超高温加熱する、ＵＨＴ処理スラリーの温度を、冷水冷却器に通すことにより、約９９℃から約１１０℃に低下させる、このＵＴＲ処理スラリーの温度を、プレート／コイル熱交換器に通すことにより、約７１℃から約７６℃にさらに低下させる、このＵＴＲ処理スラリーを３９００から４１００／４００から６００ゲージｐｓｉで均質化する、均質化されたスラリーを、少なくとも１６秒間、約７４℃から約８０℃の温度の保持管に通す、この均質化スラリーを、熱交換器に通すことにより、約１℃から約７℃の温度に冷却する、および、このＵＨＴ処理し、均質化されたスラリーを、攪拌しながら約１℃から約７℃の温度で保管する。

上の段階が完了した後、品質調整のために適切な分析試験を行う。

水溶性ビタミン（ＷＳＶ）溶液を別途調製し、加工したブレンドスラリーに添加する。

このビタミン溶液は、攪拌しながら９．４キログラムの水に次の成分を添加することにより調製する：ＷＳＶプレミックス（ミシガン州、ホランドのＪ．Ｂ．Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって配給されているもの）、ビタミンＣ、塩化コリン、Ｌ−カルニチン、タウリン、イノシトール、葉酸、塩酸ピリドキシンおよびシアノコバラミン。必要量の４５％水酸化カリウムスラリーを添加して、ｐＨを７と１０の間にする。

品質調整試験の分析結果を基に、適切な量の水を攪拌しながらバッチに添加して、全固形分約２１％を達成する。加えて、８．８キログラムのビタミン溶液を、攪拌しながらこの希釈したバッチに添加する。生成物のｐＨを調整して、最適な製品安定性を達成することができる。この後、完成製品を適する容器に入れ、最後に滅菌する。

（実施例Ｂ）
実施例Ａで説明した栄養製品の代替製品形態は、半個体またはプディングである。この製品は、次のことを加えて、加熱処理および均質化段階まで実施例Ａの場合のように製造する。２つの追加のデンプン（イリノイ州、ディケーターのＡ．Ｅ．Ｓｔａｌｅｙにより、ＲｅｓｉｓｔａおよびＭｉｒａｃｌｅａｒの製品名で配給されているもの）を、製品の全固形分の４．５重量／重量％で、炭水化物スラリーに添加する。水溶性ビタミンおよび任意の香味を未希釈のブレンドに添加する。このプディングを全固形分約３０重量／重量％から３２重量／重量％で適切な容器に充填し、最後に滅菌する。または、このプディングを適切な容器に無菌充填する。

（実施例Ｃ）
実施例Ａで説明した栄養製品のもう一つの製品形態は、粉末である。本製品は、加熱処理および均質化段階まで実施例Ａの場合のように製造する。水溶性ビタミンおよび任意の香味を未希釈のブレンドに添加する。このブレンドを、全固形分約４５％から５５％で塔式乾燥機にポンプ輸送する。典型的な乾燥機のパラメータは次のとおりである：ノズル圧は、１４００から２４００ゲージｐｓｉｇであり、液体流量は、最大１０ｇｐｍであり、流入空気温は、最高２１１℃であり、流出空気温は、８７から１０４℃であり、乾燥室圧は、水の−０．２から＋０．２インチである。

嵩密度、分散性、粒径、湿分および物理的安定性を調節するために、具体的な噴霧ノズル、ノズル圧、乾燥温度および細かい再注入パラメータは、この日の乾燥状態に依存して変動する。粉末は、乾燥機の吐き出しコーンから粉末冷却器に進み、そこで約４３℃に冷却される。冷却された粉末は、適切な容器に充填するまで保管する。

（実施例Ｄ）
本発明の栄養製品は、栄養バーとして配合することもできる。如何なる点においても本発明を限定するつもりはないが、単に一般的な指針として、栄養バーのための典型的は配合を表４に記載する。

表４の成分百分率を利用する栄養バーの典型的なカロリー分布は、蛋白質として全カロリーの約１５％、脂肪として全カロリーの約２５％、および炭水化物として全カロリーの約６０％である。

栄養バー組成物は、当該技術分野において公知であるような冷間押出法を使用して製造される。一般に、このような組成物を調製するために、粉末成分のすべてをドライブレンドすることとなる。こうした構成成分には、一般に、蛋白質、ビタミンプレミックス、一定の炭水化物などが挙げられる。この後、脂溶性成分をブレンドし、上記粉末プレミックスと混合する。および最後に一切の液体成分をこの組成物に混ぜ入れ、プラスチック様組成物またはドウを造る。

上のプロセスは、塑性物質を得るためのものであり、この後、これを冷間成形または押出しとして知られている手順により、さらなる物理的または化学的変化の発生を伴うことなく成形することができる。このプロセスでは、塑性物質を比較的低圧でダイに通し、これによって所望の形状を付与し、得られた押出物を適切な位置で切断して、所望の重量の製品を得る。

この物質は、例えば、断面の小さなダイに通してリボンを形成してもよく、これを、規則正しい間隔で動作するギロチン型カッターの下を所定の速度で動くベルトに載せて運ぶ。この場合、一般に、このカッターは、リボンを切断するが、下にあるベルトは切断しないように調整された研ぎ澄まされた刃から成るが、ワイヤーから成ることもある。両方の場合、原理は同じであり、切断プロセスは、移動するリボンを同等の重量および寸法の切片に切断することができる間隔で行われる。一般に、これは、切断行程の時間調整および適切なレベルでのベルト速度の維持によって達成されるが、より多様性に富むこのメカニズムのコンピュータ制御バージョンも存在する。または、この物質を断面の大きなダイに通し、この後、振動ナイフまたはワイヤーによりダイレベルで薄片に切断し、これを移動ベルトの上に落とし、そうして運び去る。この物質は、シートとして押出すこともでき、この後、これを、スタンプ型カッター、例えばクッキー型カッター、で適切な形状に切断する。最後に、この物質は、偏心カムを装着した回転ダイでチャンバに押し込むことができ、こうして形成された材料を円筒形ダイの回転の一定地点でこのチャンバから押し出す。

成形後、形成した製品は、移送ベルトまたは他のタイプの材料搬送機により、これをさらに加工することができるか簡易包装することができる領域に移動させる。一般に、説明したタイプの栄養バーは、材料（チョコレート、複合チョコレートコーティングまたは他のタイプの被覆材料であり得る）中でエンローブ処理する（被覆する）こととなる。こうした場合すべてにおいて、被覆材料は、室温では固体であるが、過度な温度、例えば３１℃では液体である脂肪と、官能的特性を付与する他の材料から成る。被覆物は、バーを液体被覆物の落下カーテンに通し、これと同時にバーの下面に被覆物を塗布することができるプレートまたはローラーの上を通過させることにより、溶融している間にバーに塗布し、過剰の被覆物は、エアジェットにより吹き飛ばす。最後に、このエンローブ処理されたバーを冷却トンネルに通し、そこで冷凍エアカーテンにより熱を除去し、被覆物を固化させる。

（実験Ｉ）
ＭＵＦＡおよびω−３ ＰＵＦＡが豊富な配合物が、糖の調節およびインスリン感受性、ならびにＮＩＤＤＭ／インスリン抵抗性の定着した動物モデルにおける血管機能を改善することができるかどうかを判定するために試験を行った。

週齢６から７週で体重約４０ｇの雄のマウス（ｏｂ／ｏｂ）を、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（メイン州、バーハーバー）から購入した。これらの動物は、概してインスリン抵抗性であり、上昇した血漿糖値を有した。マウスを、餌および水を自由に入手できるマイクロアイソレータ・ケージに１ケージあたり５匹で収容した。動物たちを実験施設に一週間順応させ、この後、食後の糖レベルおよび体重を基に、４つの食事治療のうちの１つに無作為に振り分けた。各食事治療の脂肪酸ブレンドを作るために使用した天然油の組合せを表５に示す。

ω−３、ω−６およびω−９脂肪酸組成ならびに表５に記載した各油ブレンドの相対比を下の表６に示す。

変性Ｇｌｕｃｅｒｎａ（登録商標）ＯＳ（オハイオ州、コロンバスのＲｏｓｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）をこの試験の基礎配合物として使用し、実験配合物を８オンス缶で調製した。脂肪の量を増加し、炭水化物の量を減少させることにより、Ｇｌｕｃｅｒｎａ（登録商標）ＯＳを変性した。蛋白質含量は、同じままであった。各実験食の組成を下の表７に記載する。使用した液体配合物は、等カロリー、等窒素であり、上に記載した脂質ブレンドのみが異なるものであった。

３つの高ω−３食（グループ２、３および４）は、同様のω−６脂肪酸対ω−３脂肪酸比を有するが、グループ２は、ω−９対ω−３比がグループ３および４と異なっていた。グループ３および４は、グループ２に比べて、比較的高レベルのエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸ならびに比較的低いレベルのα−リノレイン酸も含有した。最終的な脂肪酸組成を、ＨＰ Ｍｏｄｅｌ ５８９０ ｓｅｒｉｅｓ ＩＩ ｐｌｕｓ ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ（ペンシルバニア州、エイボンデールのＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）と、Ｏｍｅｇａｗａｘ ３２０ 石英ガラス毛管カラム（０．３２ｍｍ ｘ ３０ｍ ｘ ０．２５μｍ、ペンシルバニア州、ベルフォンテのＳｕｐｅｌｃｏ）を使用して検証した。

全６０匹のマウスを４つの実験グループに割り当てた（マウス ｎ＝１５／グループ）。マウスは、液体配合食として上で説明した実験食のうちの１つと水を適宜消費した。この液体配合食は、目盛り付きガラス飲用瓶により動物に与えた。各実験液体配合食の新たな缶を１日１回、各ゲージに供給した。前の給餌からの残りの一切の液体配合食を測定して、１ケージあたりの２４時間の摂取量を判定した。マウス１匹あたりの液体配合食の合計消費量を、２４時間の間に消費された全量を１ケージあたりのマウスの合計数で割ることにより決定した。この給餌規制飼育をこの試験期間を通して継続した。同時に行う別の試験のための対照として供給した固体のエサ（ｃｈｏｗ）を消費した、年齢を合わせた１５匹のマウスの５つ目のグループを、食物摂取と成長率の比較のための参照グループとして使用した。

四週間の実験食消費後、遊離脂肪酸およびトリグリセリドを測定し、食事負荷試験またはインスリン耐性試験を行った。遊離脂肪酸およびトリグリセリドは、ＥＬＩＳＡ（ニューハンプシャー州、ウインダムのＡＬＰＣＯ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）によって測定した。２８日の実験食消費後の遊離脂肪酸およびトリグリセリドレベルを表８に示す。ＥＰＡ（グループ３）およびＤＨＡ（グループ４）の脂肪酸レベルは、対照グループ１（Ｐ＜０．０５）とは有意に異なり、リノレイン酸グループ２の脂肪酸レベルは、対照グループについて測定されたレベルより低い。

リノレイン酸、ＥＰＡおよびＤＨＡグループ（グループ２、３および４、それぞれ）についてのトリグリセリドレベルは、対照グループ１（Ｐ＜０．０５）と有意に異なる。容易にわかるように、本発明の脂肪酸ブレンドは、脂肪酸およびトリグリセリドレベルを低下させる。

食事負荷試験（「ＭＴＴ」）をマウスｎ＝１０／グループで行って、最終の第４週の間の食後の糖代謝を評価した。動物たちは、先ず３時間絶食させ、この後、初期ベースライン血液サンプルを糖分析のために採取した。この後、動物たちにＭＴＴ配合物での強制栄養を施し、追加サンプルを、強制栄養後１５、３０、６０および１２０分の時点で採取した（これらの時点から±５分で得られたサンプルは、分析には含まれていない）。ＭＴＴ配合物は、Ｅｎｓｕｒｅ Ｐｌｕｓ（登録商標）Ｖａｎｉｌｌａ（イリノイ州、アボットパークのＲｏｓｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から成るものであった。与えたＭＴＴ配合物の用量は、体重に基づくものであり、（消化不能および利用不能炭水化物を考慮に入れていない、包装に貼られたラベルの全炭水化物に基づき）１キログラムあたり１．５グラムの炭水化物をもたらすように計算した。

図１は、４週間の食事治療後のベースライン調整したＭＴＴの血糖の結果に関する曲線下面積の棒グラフである。（データをベースライン調整した後の）データに当てはまる曲線下面積は、グループ１（対照ＭＵＦＡ）については１６，６７６±１７５３、グループ２（リノレイン酸）については１０，５３２±１４００、グループ３（ＥＰＡ）については９，００９±１２５８、およびグループ４（ＤＨＡ）については７，８６７±３８である。グループ２、３および４すべてが、対照グループ１と比較すると、Ｐ＜０．０５で統計上有意に達する。容易にわかるように、ω−３脂肪酸を含有する各グループは、標準混合食後に糖応答が低下した。

インスリン耐性試験（「ＩＴＴ」）を、各食事グループの残りのマウス（すなわち、マウスｎ＝５／グループ）において、最後の第４週の間、行った。ＩＴＴマウスはＭＴＴを受けず、ＭＴＴマウスはＩＴＴを受けなかったことに留意すること。動物は、先ず３時間絶食させ、この後、初期ベースライン血液サンプルを採取した。この後、動物たちにインスリンを腹腔内注射し（体重１ｋｇあたり２Ｕ）、追加の血液サンプルを、注射後１５、３０、６０および１２０分の時点で採取した（これらの時点から±５分で得られたサンプルは、分析には含まれていない）。

図２は、４週間の食事治療後のベースライン調整したＩＴＴの血糖の結果に関する曲線下面積の棒グラフである。（データをベースライン調整した後の）データに当てはまる曲線下面積は、グループ１（対照ＭＵＦＡ）については−９７５±２，４３５、グループ２（リノレイン酸）については−１２，１６２±４，１３５、グループ３（ＥＰＡ）については−１，０７１±２，２７１、およびグループ４（ＤＨＡ）については７９９±１，３６８である。グループ２は、対照グループ１と比較すると、Ｐ＜０．０５で有意に異なる。容易にわかるように、α−リノレイン酸を与えたグループ２の糖尿病マウスだけが、インスリン感受性改善を実証した。

（実験ＩＩ）
第二の試験は、一不飽和脂肪酸が豊富な配合物およびω−３ ＰＵＦＡを補足した一不飽和脂肪酸が豊富な配合物での食事介入が、インスリン非依存性糖尿病のマウスモデルにおいて血管機能を改善することができるかどうかを判定するために行った。単離された大動脈輪において内皮依存性血管作用剤、カルバコールが弛緩を誘導する能力を判定した。雄ｏｂ／ｏｂマウスおよびこれらの痩身の同腹子の６つのグループに実験食を４週間与えた。マウスは、上の実験Ｉで説明した仕方と同じ要領で保持した。比較のために、ｏｂ／ｏｂマウスのグループおよびこれらの痩身の同腹子のグループに標準的なエサの食事を与えた。実験１の場合のように、Ｇｌｕｃｅｒｎａ（登録商標）ＯＳ（オハイオ州、コロンバスのＲｏｓｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）組成物をこの試験の基本配合物として使用し、実験配合物を８オンス缶で調製した。脂肪の量を増加し、表９に記載する脂質系を配合することにより、Ｇｌｕｃｅｒｎａ（登録商標）ＯＳを変性した。

４週間の給餌規制飼育の後、各動物に麻酔し、胸部大動脈を迅速に除去し、直ちに変性クレブス溶液（ＮａＣｌ １２０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ ４．７ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＨ_２ＰＯ_４ １．２ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＳＯ_４ １．５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ_２ ２．５ｍｍｏｌ／Ｌ、デキストロース １１ｍｍｏｌ／Ｌ、およびＮａＨＣＯ_３ ２０ｍｍｏｌ／Ｌを含有）に移し入れた。２倍の倍率のもとで、これらの大動脈の脂肪および結合組織を取り除き、内皮の完全性を保つように細心の注意を払って１から２ｍｍ幅の動脈切片を取り出した。この後、これらの動脈切片を、同変性クレブス溶液が入っている３７℃の１０ｍＬ器官槽の中で、二つのワイヤーフック間の０．５ｇの静止張力下、垂直に吊り下げた。これらの組織は、１０分間隔で組織をすすぎながら、６０から９０分間、９５％Ｏ_２および５％ＣＯ_２（３７℃でｐＨ７．４）で平衡させた。一方のフックは、支持体に固定し、他方は、等尺性筋収縮力（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ ｆｏｒｃｅ）変換器（Ｍｏｄｅｌ ＦＴ０３、ロードアイランド州のＧｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続した。等尺性張力の変化をＧｒａｓｓ ｐｈｙｓｉｏｇｒａｐｈ（Ｍｏｄｅｌ ７Ｄ、ロードアイランド州のＧｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で継続的にモニターし、ＰＯＮＥＭＡＮ ｄａｔａ ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ（オハイオ州のＧｏｕｌｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ）で記録した。

内皮依存性または内皮非依存性弛緩を生じさせるために、大動脈輪をフェニレフリン（１０^−５Ｍ）で再び収縮させ、カルバコールに対する累積濃度−効果曲線を作成した。追加と追加の間に効果がプラトーに達する時間を見込んで、作動薬濃度を二分の一ログモル濃度増分で追加した。カルバコール曲線を１０^−９から４．５ｘ１０^−５Ｍの間の濃度について作成した。カルバコール曲線作成後、大動脈輪を、６０分間、１０分間ごとにすすぐことにより、基本緊張に戻した。フェニレフリンによって誘導された各々の収縮は、フェニレフリン誘導前収縮率としてカルバコール誘導弛緩を計算するための内標準として使用した。血管内皮損傷を暗示するカルバコールの血管緊張低下３５％未満を示した大動脈輪は、分析から除外した。各動脈切片から実際の最大弛緩（Ｅ_ｍａｘ）を決定し、最大効果の５０％を生じさせる作動薬の濃度（ＥＣ_５０）を、非線形回帰曲線当てはめ（カリフォルニア州、サンディエゴのＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）により計算し、ＥＣ_５０の正対数（ｐＥＣ_５０）として報告した。各動物治療グループについての平均Ｅ_ｍａｘおよびｐＥＣ_５０データを表１０に示す。グループ間の統計学的な差は、ｐｏｓｔ−ｈｏｃ Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓまたは対応のないスチューデントｔ検定でＡＮＯＶＡにより判定した。

表１０の値から容易にわかるように、グループ２（非糖尿病、痩身、標準的なエサ）の動脈組織は、予想どおり、グループ１（ｏｂ／ｏｂ−標準的なエサ）の動脈組織より大きなｐＥＣ５０およびＥｍａｘ値を達成した。図３および４は、収縮率対カルバコール濃度としてデータをグラフにすることによりこのデータを説明するものである。図３は、ｏｂ／ｏｂ 糖尿病の肥満マウスモデルについての参照食として役立つ、エサを与えた動物、グループ１および２、からのデータのグラフである。

加えて、ｎ−３脂肪酸を含有するおよび含有しない液体配合物を消費した動物（グループ３ ｏｂ／ｏｂ−対照ＭＵＶＡ配合物、グループ４ ｏｂ／ｏｂ−リノール酸を含有する配合物、グループ５ ｏｂ／ｏｂ−ＥＰＡを含有する配合物）も、標準的なエサを消費した参照グループ１の動物と比較すると、血管緊張低下応答に有意な改善を示した。加えて、配合食を消費したｏｂ／ｏｂ動物についてのｐＥＣ５０は、非糖尿病、痩身、標準的なエサ（グループ２）と比較して差がなかった。ｎ−３ ＰＵＦＡを含有する対照配合物（グループ３）を消費した動物からの組織においてＥｍａｘの有意な改善はなかったが、Ｃ１８：３ｎ−３またはＥＰＡを含有する配合物を消費した動物からの組織は、対照配合物と比較して改善された（片側ｔ検定により、Ｐ＝０．０９８５、グループ４対グループ３、片側ｔ検定により、Ｐ＝０．０２７９、グループ５対グループ３）。ｎ−３配合食を消費したｏｂ／ｏｂ動物（グループ４およびグループ５）についてのＥｍａｘは、非糖尿病、痩身、標準的なエサ（グループ２）と比較して差がなかった。図４は、ｏｂ／ｏｂ エサ 参照グループ１およびｏｂ／ｏｂ ＭＵＦＡ対照グループ３と比較した、実験変動データ、グループ４および５、をグラフで示すものである。

上で論じたように、糖不耐性の個体の耐糖能を改善する、インスリン抵抗性の個体のインスリン感受性を改善する、または血管疾患の危険性のある個体において血管疾患の危険性を低減する栄養製品は、こうした個体に非常に有益であろう。これらの試験が実証するように、明記した相対量でω−３、ω−６およびω−９脂肪酸を含む脂質系が、これらの利益をもたらす。これらの試験が実証するように、上で説明した脂質系は、糖不耐性の個体の耐糖能を改善し、インスリン抵抗性の個体のインスリン感受性を改善し、血管疾患の危険性のある個体において血管疾患の危険性を低減する。

様々な実施態様を上に提供したが、当業者には、開示した実施態様の変形および変更を行うことができ、これらは、特許請求の範囲に記載する本発明に属するものである。本明細書に記載する実施態様は、単なる例である。本開示によって、当業者は、代替要素を有する実施態様を製造し、使用することができ、これらは、同じく、特許請求の範囲に列挙する本発明の要素に相当する。従って、本特許請求の範囲の解釈範囲は、本特許請求の範囲の文字通りの言葉と異ならない、または非現実的に異ならない他の実施態様を包含し得る。

データをベースライン調整した後の、４週間の食事治療後の食事負荷試験の血糖の結果の曲線下面積の棒グラフである。グループ１ 対照ＭＵＦＡブレンド、グループ２ リノレイン酸ブレンド、グループ３ ＥＰＡブレンド、およびグループ４ ＤＨＡブレンド。 データをベースライン調整した後の、４週間の食事治療後のインスリン耐性試験の血糖の結果の曲線下面積の棒グラフである。グループ１ 対照ＭＵＦＡブレンド、グループ２ リノレイン酸ブレンド、グループ３ ＥＰＡブレンド、およびグループ４ ＤＨＡブレンド。 収縮率対カルバコール濃度を比較する血管応答のグラフである。グループ１ ｏｂ／ｏｂ エサ 参照（▲）、グループ２ 痩身 エサ 非糖尿病参照（●）。 収縮率対カルバコール濃度を比較する血管応答のグラフである。グループ１ Ｏｂ／ｏｂ エサ 参照（黒▲）、グループ３ ｏｂ／ｏｂ 対照ＭＵＦＡブレンド（青●）、グループ４ ｏｂ／ｏｂ リノレイン酸ブレンド（黄色▲）、グループ５ ｏｂ／ｏｂ ＥＰＡブレンド（緑▲）。

Claims (45)

1. α−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−３）、ω−６脂肪酸およびω−９脂肪酸を含み、
   前記ω−６脂肪酸の前記α−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−３）に対する比率が、約０．２５：１から約３：１であり、ならびに
   前記ω−９脂肪酸の前記α−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−３）に対する比率が、約０．４：１から約３：１である脂質系。
2. 前記ω−６脂肪酸の前記α−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−３）に対する比率が、約０．３：１から約２．５：１である、請求項１に記載の脂質系。
3. 前記ω−９脂肪酸の前記α−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−３）に対する比率が、約１：１から約３：１である、請求項１に記載の脂質系。
4. 炭素原子数が１２より多い飽和脂肪酸をさらに含み、前記飽和脂肪酸が、脂質１００ｇあたり約４７ｇ未満の量で存在する、請求項１に記載の脂質系。
5. 前記ω−６脂肪酸が、リノール酸（Ｃ１８：２ｎ−６）、γ−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−６）、エイコサジエン酸（Ｃ２０：２ｎ−６）、アラキドン酸（Ｃ２０：４ｎ−６）、ジ−ホモ−γ−リノレイン酸（Ｃ２０：３ｎ−６）、およびこれらの組合せから成る群より選択される、請求項１に記載の脂質系。
6. 前記ω−９脂肪酸が、オレイン酸（Ｃ１８：１ｎ−９）、エライジン酸（Ｃ１８：１ｎ−９）、エイコセン酸（Ｃ２０：１ｎ−９）、エルカ酸（Ｃ２２：１ｎ−９）およびネルボン酸（Ｃ２４：１ｎ−９）、ならびにこれらの組合せから成る群より選択される、請求項１に記載の脂質系。
7. 脂質系の全重量を基準にして、約１７から約５４％のα−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−３）、約１７から約２１％のリノール酸（Ｃ１８：２ｎ−６）、約１９から約５２％のオレイン酸（Ｃ１８：１ｎ−９）、および約４７％未満の飽和脂肪酸を含む、請求項１に記載の脂質系。
8. 約３０から約９０％のアマニ油、約０から約５９％の高オレイン酸ベニバナ油、および約０から約７％のトウモロコシ油を含む、請求項１に記載の脂質系。
9. 液体栄養製品、固体栄養製品、半固体栄養製品、乳濁液として提供される製品、粉末として提供される製品、およびソフトゼラチンカプセルとして提供される製品から成る群より選択される、請求項１に記載の脂質系を含む製品。
10. 請求項１に記載の脂質系を投与することを含む、糖不耐性の個体の耐糖能を改善するための方法。
11. 請求項１に記載の脂質系を投与することを含む、インスリン抵抗性の個体のインスリン感受性を改善するための方法。
12. 請求項１に記載の脂質系を投与することを含む、血管疾患の危険性のある個体において血管疾患の危険性を低減するための方法。
13. 請求項９に記載の栄養製品を投与することを含む、個体に栄養を提供するための方法。
14. ａ）α−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−３）、ω−６脂肪酸およびω−９脂肪酸を含み、
    ｉ）前記ω−６脂肪酸の前記α−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−３）に対する比率が、０．２５：１と３：１の間であり、および
    ｉｉ）前記ω−９脂肪酸の前記α−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−３）に対する比率が、０．４：１と３：１の間である脂質系、ならびに
    ｂ）全カロリー量の約５から約３５％を提供する蛋白質成分、全カロリー量の約１０から約９５％を提供する炭水化物、および全カロリー量の約５から約７０％を提供する脂質成分
    を含む、栄養製品。
15. 前記ω−６脂肪酸の前記α−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−３）に対する比率が、約０．３：１から約２．５：１である、請求項１４に記載の栄養製品。
16. 前記ω−９脂肪酸の前記α−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−３）に対する比率が、約１：１から約３：１である、請求項１４に記載の栄養製品。
17. 炭素原子数が１２より多い飽和脂肪酸をさらに含み、前記飽和脂肪酸が、脂質１００ｇあたり４７ｇ未満の量で存在する、請求項１４に記載の栄養製品。
18. 前記ω−６脂肪酸が、リノール酸（Ｃ１８：２ｎ−６）、γ−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−６）、エイコサジエン酸（Ｃ２０：２ｎ−６）、アラキドン酸（Ｃ２０：４ｎ−６）、ジ−ホモ−γ−リノレイン酸（Ｃ２０：３ｎ−６）、およびこれらの組合せから成る群より選択され、ならびに前記ω−９脂肪酸が、オレイン酸（Ｃ１８：１ｎ−９）、エライジン酸（Ｃ１８：１ｎ−９）、エイコセン酸（Ｃ２０：１ｎ−９）、エルカ酸（Ｃ２２：１ｎ−９）およびネルボン酸（Ｃ２４：１ｎ−９）、ならびにこれらの組合せから成る群より選択される、請求項１４に記載の栄養製品。
19. 約１７から約５４％のα−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−３）、約１７から約２１％のリノール酸（Ｃ１８：２ｎ−６）、約１９から約５２％のオレイン酸（Ｃ１８：１ｎ−９）、および約４７％未満の飽和脂肪酸を含む、請求項１４に記載の栄養製品。
20. 約３０から約９０％のアマニ油、約０から約５９％の高オレイン酸ベニバナ油、および約０から約７％のトウモロコシ油を含む、請求項１４に記載の栄養製品。
21. 請求項１４に記載の栄養製品を投与することを含む、糖不耐性の個体の耐糖能を改善するための方法。
22. 請求項１４に記載の栄養製品を投与することを含む、インスリン抵抗性の個体のインスリン感受性を改善するための方法。
23. 請求項１４に記載の栄養製品を投与することを含む、血管疾患の危険性のある個体において血管疾患の危険性を低減するための方法。
24. 請求項１４に記載の栄養製品を投与することを含む、個体に栄養を提供するための方法。
25. ω−３脂肪酸、ω−６脂肪酸およびω−９脂肪酸を含み、
    前記ω−６脂肪酸の前記ω−３脂肪酸に対する比率が、０．２５：１と３：１の間であり、および
    前記ω−９脂肪酸の前記ω−３脂肪酸に対する比率が、０．４：１と３：１の間である脂質系を、糖不耐性の個体に投与することを含む、糖不耐性の個体の耐糖能を改善するための方法。
26. 前記ω−６脂肪酸の前記ω−３脂肪酸に対する比率が、０．３：１と２．５：１の間である、請求項２５に記載の方法。
27. 前記ω−９脂肪酸の前記ω−３脂肪酸に対する比率が、１：１と３：１の間である、請求項２５に記載の方法。
28. 前記ω−３脂肪酸が、α−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−３）、ステアリドン酸（Ｃ１８：４ｎ−３）、エイコサペンタエン酸（Ｃ２０：５ｎ−３）、ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ｎ−３）、ドコサヘキサエン酸（Ｃ２２：６ｎ−３）、およびこれらの組合せから成る群より選択され、前記ω−６脂肪酸が、リノール酸（Ｃ１８：２ｎ−６）、γ−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−６）、エイコサジエン酸（Ｃ２０：２ｎ−６）、アラキドン酸（Ｃ２０：４ｎ−６）、ジ−ホモ−γ−リノレイン酸（Ｃ２０：３ｎ−６）、およびこれらの組合せから成る群より選択され、ならびに前記ω−９脂肪酸が、オレイン酸（Ｃ１８：１ｎ−９）、エライジン酸（Ｃ１８：１ｎ−９）、エイコセン酸（Ｃ２０：１ｎ−９）、エルカ酸（Ｃ２２：１ｎ−９）およびネルボン酸（Ｃ２４：１ｎ−９）、ならびにこれらの組合せから成る群より選択される、請求項２５に記載の方法。
29. 前記脂質系が、約１７から約５４％のα−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−３）、約１７から約２１％のリノール酸（Ｃ１８：２ｎ−６）、約１９から約５２％のオレイン酸（Ｃ１８：１ｎ−９）、および約４７％未満の飽和脂肪酸を含む、請求項２５に記載の方法。
30. 前記脂質系が、約３０から約９０％のアマニ油、約０から約５９％の高オレイン酸ベニバナ油、および約０から約７％のトウモロコシ油を含む、請求項２５に記載の方法。
31. ω−３脂肪酸、ω−６脂肪酸およびω−９脂肪酸を含み、
    前記ω−６脂肪酸の前記ω−３脂肪酸に対する比率が、０．２５：１と３：１の間であり、および
    前記ω−９脂肪酸の前記ω−３脂肪酸に対する比率が、０．４：１と３：１の間である脂質系を、インスリン抵抗性の個体に投与することを含む、インスリン抵抗性の個体のインスリン感受性を改善するための方法。
32. 前記ω−６脂肪酸の前記ω−３脂肪酸に対する比率が、０．３：１と２．５：１の間である、請求項３１に記載の方法。
33. 前記ω−９脂肪酸の前記ω−３脂肪酸に対する比率が、１：１と３：１の間である、請求項３１に記載の方法。
34. 前記ω−３脂肪酸が、α−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−３）、ステアリドン酸（Ｃ１８：４ｎ−３）、エイコサペンタエン酸（Ｃ２０：５ｎ−３）、ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ｎ−３）、ドコサヘキサエン酸（Ｃ２２：６ｎ−３）、およびこれらの組合せから成る群より選択され、前記ω−６脂肪酸が、リノール酸（Ｃ１８：２ｎ−６）、γ−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−６）、エイコサジエン酸（Ｃ２０：２ｎ−６）、アラキドン酸（Ｃ２０：４ｎ−６）、ジ−ホモ−γ−リノレイン酸（Ｃ２０：３ｎ−６）、およびこれらの組合せから成る群より選択され、ならびに前記ω−９脂肪酸が、オレイン酸（Ｃ１８：１ｎ−９）、エライジン酸（Ｃ１８：１ｎ−９）、エイコセン酸（Ｃ２０：１ｎ−９）、エルカ酸（Ｃ２２：１ｎ−９）およびネルボン酸（Ｃ２４：１ｎ−９）、ならびにこれらの組合せから成る群より選択される、請求項３１に記載の方法。
35. 前記脂質系が、約１７から約５４％のα−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−３）、約１７から約２１％のリノール酸（Ｃ１８：２ｎ−６）、約１９から約５２％のオレイン酸（Ｃ１８：１ｎ−９）、および約４７％未満の飽和脂肪酸を含む、請求項３１に記載の方法。
36. 前記脂質系が、約３０から約９０％のアマニ油、約０から約５９％の高オレイン酸ベニバナ油、約０から約７％のトウモロコシ油、および約０から約７％の大豆レシチンを含む、請求項３１に記載の方法。
37. ω−３脂肪酸、ω−６脂肪酸およびω−９脂肪酸を含み、
    前記ω−６脂肪酸の前記ω−３脂肪酸に対する比率が、０．２５：１と３：１の間であり、および
    前記ω−９脂肪酸の前記ω−３脂肪酸に対する比率が、０．４：１と３：１の間である脂質系を、血管疾患の危険性のある個体に投与することを含む、血管疾患の危険性のある個体において血管疾患の危険性を低減するための方法。
38. 前記ω−６脂肪酸の前記ω−３脂肪酸に対する比率が、０．３：１と２．５：１の間である、請求項３７に記載の方法。
39. 前記ω−９脂肪酸の前記ω−３脂肪酸に対する比率が、１：１と３：１の間である、請求項３７に記載の方法。
40. 前記ω−３脂肪酸が、α−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−３）、ステアリドン酸（Ｃ１８：４ｎ−３）、エイコサペンタエン酸（Ｃ２０：５ｎ−３）、ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ｎ−３）、ドコサヘキサエン酸（Ｃ２２：６ｎ−３）、およびこれらの組合せから成る群より選択され、前記ω−６脂肪酸が、リノール酸（Ｃ１８：２ｎ−６）、γ−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−６）、エイコサジエン酸（Ｃ２０：２ｎ−６）、アラキドン酸（Ｃ２０：４ｎ−６）、ジ−ホモ−γ−リノレイン酸（Ｃ２０：３ｎ−６）、およびこれらの組合せから成る群より選択され、ならびに前記ω−９脂肪酸が、オレイン酸（Ｃ１８：１ｎ−９）、エライジン酸（Ｃ１８：１ｎ−９）、エイコセン酸（Ｃ２０：１ｎ−９）、エルカ酸（Ｃ２２：１ｎ−９）およびネルボン酸（Ｃ２４：１ｎ−９）、ならびにこれらの組合せから成る群より選択される、請求項３７に記載の方法。
41. 前記脂質系が、約１７から約５４％のα−リノレイン酸（Ｃ１８：３ｎ−３）、約１７から約２１％のリノール酸（Ｃ１８：２ｎ−６）、約１９から約５２％のオレイン酸（Ｃ１８：１ｎ−９）、および約４７％未満の飽和脂肪酸を含む、請求項３７に記載の方法。
42. 前記脂質系が、約３０から約９０％のアマニ油、約０から約５９％の高オレイン酸ベニバナ油、および約０から約７％のトウモロコシ油を含む、請求項３７に記載の方法。
43. 前記血管疾患の危険性が、血管機能障害である、請求項３７に記載の方法。
44. 前記血管機能障害が、血管拡張障害、血流低下および高血圧から成る群より選択される、請求項４３に記載の方法。
45. 前記血管疾患の危険性が、血中脂質レベル上昇である、請求項４３に記載の方法。

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