CN105232523A - 一种防治心血管疾病的天然药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种由多不饱和脂肪酸与碳苷黄酮组合成的抗心血管疾病的药物组合物，特别是一种以EPA和牡荆素为主要活性成分的药物。经实验研究表明，该组合物对于心血管系统疾病具有明显的改善和治疗作用。本发明所使用的原材料来源广泛、天然无毒、副作用小、成本较低，具有广阔的实际应用价值。

Description

一种防治心血管疾病的天然药物组合物及其应用

技术领域

本发属于医药、保健品领域，涉及一种治疗心血管疾病的天然药物组合物，具体地涉及一种由多不饱和脂肪酸与天然碳苷黄酮类化合物组成的药物组合物及其在治疗心血管疾病方面的应用。

背景技术

在心血管疾病是当今世界威胁人类健康最严重的疾病之一，其发病率和死亡率均超过肿瘤性疾病而跃居第一位。近年来，随着人口平均寿命的延长及人民生活质量的提高，心血管疾病患者逐渐增多，且发病年龄呈现日益年轻化的趋势。流行病学分析显示，全世界每年约1500万人死于心血管疾病，我国每年也有近400万人死于此病，占死亡人数的3/5以上，心血管疾病正逐渐取代其他病症成为中国人群乃至全球人口死亡的首要疾病。根据2014年最新的《中国心血管病报告》显示，截至2014年底，我国心血管病患者攀升至2.9亿人，其中高血压患者2.7亿人、脑卒中患者约700万人、心肌梗死患者250万人、心力衰竭患者450万人、肺心病患者500万人、风湿性心脏病患者250万人、先天性心脏病患者200万人。如果包含高血脂、糖尿病、冠心病、血栓、动脉粥样硬化等间接相关的循环系统疾病，患病人数及每年死亡人数将更为庞大。心血管系统疾病的发生主要与血压异常、血糖异常、血脂异常、代谢综合症、肥胖、不合理膳食、运动量减少、吸烟等众多因素相关。

心血管疾病的的发病机制是十分复杂的，且呈现动态过程。长期以来，抗心血管疾病新药的研发取得了长足发展，但临床上常用药物仍然是以单靶点作用的西药为主，这显然不足以控制多途径发病机制的心血管疾病，且西药往往伴随大量的副作用。随着研究的不断深入，基于复杂病机疾病的用药要求，复方药物的优势就更为突出，特别是以天然化合物成分开发的复方药物越来越受到市场的重视。随着心血管疾病发病率的逐年递增，这给社会医药开支带来极大的压力，但从另一个侧面讲，这也为新型抗心血管药物的开发提供了广阔的市场空间。我国动植物资源丰富，为开发纯天然复方抗心血管药物提供有力的资源保障。

发明内容

发明的一个目的是提供一种疗效确切、安全方便、副作用小的抗心血管药物组合物，具体地该组合物基本上是由多不饱和脂肪酸和碳苷黄酮组成的。

根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，所述多不饱和脂肪酸为二十二碳六烯酸（DHA）、二十碳五烯酸（EPA）、花生四烯酸（AA）、γ-亚麻酸（GLA）中的一种或多种；所述碳苷黄酮为牡荆素、异牡荆素、牡荆素葡萄糖苷、牡荆素鼠李糖苷、荭草素、异荭草素、夏佛托苷、异夏佛托苷、葫芦巴苷、葛根素、芒果苷等中的一种或多种。

根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，所述多不饱和脂肪酸及碳苷黄酮可以采用它们的衍生物或盐代替。

根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，本发明组合物优选以EPA加牡荆素或荭草素组成。

根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，组合物是由如下重量配比的原料构成：

EPA1-250份，碳苷黄酮1-250份；

进一步地，该组合物是由如下重量配比的原料构成：

EPA20-200份，碳苷黄酮15-180份；

更进一步地，该组合物是由如下重量配比的原料构成：

EPA50-120份，碳苷黄酮30-150份。

根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，其中还可以含有一种或多种具有相同或相似活性的其他活性成分。

根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，其中所说的其他活性成分选自天然植物提取物和化学合成药物。

根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，其中还可以含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明的另一个目的是提供如上限定的药物组合物在生产用于预防和治疗心血管疾病中的应用。所述心血管疾病包括但不限于动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、脑血栓、高血压、高血糖、高血脂、心肌梗死、缺血性肺心病等疾病。

本发明涉及基本上由多不饱和脂肪酸和碳苷黄酮组成的新的药物组合物，尤其是涉及一种由EPA和牡荆素或荭草素组成的药物组合物，以及该组合物在生产预防和治疗心血管疾病中的应用。

众所周知，以EPA和DHA为代表的多不饱和脂肪酸具有广泛的药理作用,有益于人体健康。EPA与DHA是哺乳动物自身不能合成的营养物质,是人体必需的高度不饱和脂肪酸，在人体生长、发育过程中有着极为重要的作用。EPA在促进婴幼儿智力发育、促进神经系统发育、抗炎、保护心血管系统、抗癌等方面具有积极作用。EPA降低心血管疾病发生率的途径是多种多样的，主要是通过改善脂质代谢降低心血管疾病的发生率。如EPA可以降低血清甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白的水平，增加高密度脂蛋白水平来减少血管中脂质的沉积，增强血管内皮细胞功能，预防动脉粥样硬化。同时EPA能抑制内源性胆固醇的合成,增加胆固醇的排泄，改变脂蛋白中脂肪酸组成，增加血液流动性，从而预防心血管疾病。

碳苷是结构较为特殊的一类苷类化合物，碳苷黄酮是碳苷类化合物中为数最多的一类。碳苷黄酮（C-glycosylflavones）是指糖与黄酮母核通过C-C键连接的一类黄酮苷。根据黄酮母核结构不同，碳苷黄酮可分为黄酮、黄酮醇、二氢黄酮、二氢黄酮醇、异黄酮、二氢查耳酮、酮、黄烷-3-醇等。碳苷黄酮以芹菜素和木犀草素为苷元的最多。所连接的糖苷大多与黄酮母核A环的C-6或C-8位相连，糖基主要包括葡萄糖、鼠李糖、木糖、阿拉伯糖等。部分碳苷黄酮中含有2个糖，连接在不同的碳位，或者2个糖以不同的顺序相连。部分碳苷黄酮中有乙酰基、羟基苯甲酰基、芥子酰基、香豆酰基等取代。碳苷黄酮具有溶解度小，难于酸水解的共同特点。碳苷黄酮具有广泛的药理活性，包括抗氧化、保护心血管系统、降血糖、保肝、兴奋子宫平滑肌、治疗甲状腺疾病、杀虫、抗病毒、抗辐射等作用。碳苷黄酮对于心血管系统的作用是多方面的，可能与改善细胞钙离子超载、抑制呼吸氧爆发、抑制细胞凋亡和炎症反应等有关，具体地可能与丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase，MAPK）通路、NF-κB相关通路及过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisomeproliferatoractivatedreceptorgamma，PPARγ）相关通路的调节有关。碳苷黄酮相对于其他黄酮类化合物具有较好的稳定性，这更有利于产品的开发。

本发明组合物结合了EPA在血脂调节和碳苷黄酮在抗心肌缺血性损伤、降血糖、抗氧化等方面的优点，制备出的药物经药理研究表明具有降血脂、抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血性损伤、抗氧化等广泛的抗心血管疾病作用。因此本发明组合物可以作为一种新的抗心血管病药物，广泛用于临床心血管疾病的预防和治疗。

本发明组合含有作为活性成分的EPA和碳苷黄酮，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。必要时，本发明组合物还可以含有一种或多种具有相同或相似作用的天然或化学合成的其他活性成分。天然来源的其他活性成分包括但不限于牡荆叶、牡荆子、木豆、含羞草、牛筋草、紫花地丁、西番莲、山楂叶、钩藤、绞股蓝、银杏叶、黄芩、荷叶、红景天、甘草、金莲花、小叶榕、丹参、川芎、山豆根、蒲黄、红花、苦参等或它们的有效部位和提取物。化学合成的其他活性成分包括但不限于硝酸甘油、硝酸异山梨酯、硝苯地平、盐酸地尔硫卓、普萘洛尔、普罗帕酮、卡托普利、伊贝沙坦、米罗地尔、洛伐他丁、苯扎贝特、安妥明、吉非贝特等。本发明组合物通过调血脂、降血压、抗心肌缺血性损伤、抗氧化等多途径改善心血管病系统症状，对于冠心病、脑血栓、心肌梗死、动脉粥样硬化等心血管疾病具有较好的预防和治疗作用。

本发明组合物可以按照制药工业中已知的方法制备成片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、栓剂、溶液剂、混悬剂等。其中优选的是适用于经胃肠道给药的胶囊剂和片剂。在制备相应经口服给药的制剂时，可以使用蔗糖、乳糖、半乳糖、玉米淀粉、明胶、微晶纤维素、微粉硅胶、羧甲基纤维素等作为载体或赋形剂。

此外，也可以采用制药工业中已知手段和辅助性成分将本发明组合物制备成适合于胃肠道外途径给药的溶液剂或混悬剂，可以使用蒸馏水、注射用水、等渗氯化钠溶液或葡萄糖溶液，或者低浓度磷酸盐缓冲溶液作为载体或者稀释剂。可以在在这些胃肠道外给药制剂中加入一种或多种其他辅助成分或添加剂，例如可使用抗坏血酸作为抗氧化剂，使用苯甲酸钠等作为防腐剂。在这些制剂中，还可以含有其他适当的增溶剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、分散剂或表面活性剂。

以下实施例旨在进一步说明本发明组合物，而不是限制本发明。在不违背本发明精神和原则的前提下，对发明个别技术步骤进行的任何改动或改变都将落入本发明保护范围内。

具体实施方式

实施例1

将100gEPA用200g微晶纤维素吸收混匀，添加150g牡荆素，然后加入200g玉米淀粉、100g微晶纤维素、100g羧甲基淀粉钠、50g聚维酮K30，混合均匀后制粒、干燥、整粒，装入1号胶囊，制成2000粒即得胶囊剂。

实施例2

将100gEPA用200g微晶纤维素吸收混匀，添加150g荭草素，然后加入200g玉米淀粉、100g微晶纤维素、100g羧甲基淀粉钠、50g聚维酮K30，混合均匀后制粒、干燥、整粒，装入1号胶囊，制成2000粒即得胶囊剂。

实施例3

将60gEPA用180g微晶纤维素吸收混匀，添加130g荭草素，然后加入260g玉米淀粉、125g微晶纤维素、125g羧甲基淀粉钠、60g聚维酮K30，混合均匀后制粒、干燥、整粒，加入适量润滑剂压成片剂，片重0.5g左右。

实施例4

将80gEPA用180g微晶纤维素吸收混匀，添加110g牡荆素，然后加入260g玉米淀粉、125g微晶纤维素、125g羧甲基淀粉钠、60g聚维酮K30，混合均匀后制粒、干燥、整粒，加入适量润滑剂压成片剂，片重0.5g左右。

实施例5

称取70g聚乙二醇4000，在水浴上融化，然后加入60gEPA、45g牡荆素或荭草素，搅拌均匀，倾入保温箱中，调节恒温装置，使药液在80-90℃下滴入冷却过的液体石蜡中，滴完后，将药丸倒在滤纸上吸干石蜡油，制成滴丸剂。

实施例6

分别称取EPA20g、荭草素30g，加入甘油三乙酸酯25g、聚乙二醇60070g、吐温-8015g、维生素C10g等辅料溶解混匀后在软胶囊机上压制成软胶囊。

实施例7

将120gEPA用220g微晶纤维素吸收混匀，添加120g葛根素，然后加入260g玉米淀粉、125g微晶纤维素、125g羧甲基淀粉钠、60g聚维酮K30，混合均匀后制粒、干燥、整粒，然后装袋制成颗粒剂，每袋2.5g左右。

实施例8

取25gEPA、75g芒果苷，添加常用药用辅料如维生素C、羧甲基淀粉钠、EDTA等制备成临床可接受的口服液。

药效学实验

试验例1本发明组合物对垂体后叶素（Pit）致急性心肌缺血心电图的影响

取健康、心电图正常大鼠70只，随机分为7组，每组10只，雌雄各半。各组每天灌胃给药1次，连续给药7天，正常对照组给予等量生理盐水。给药剂量见表1，阳性药物对照组为丹参滴丸。本发明组合物按实施例1、2制备，给药剂量按组合物实际有效成分含量计算。末次给药后1小时，各组均于舌下静脉注射Pit，剂量为1U/kg体重。注射完后记录20min的心电图，测量注射垂体后叶素30秒内ST段及T波变化情况，结果见表1。

表1发明组合物对垂体后叶素（Pit）致急性心肌缺血心电图的影响

注：与对照组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001

如表1，对照组在给予垂体后叶素后，心电图ST段和T波均明显抬高，表明造模成功。与对照组相比，各实验组对于垂体后叶素诱发的大鼠急性心肌缺血性心电图的变化有都明显的改善作用。但综合来看，本发明组合物相对于单独应用EPA、牡荆素、荭草素效果更为明显。

试验例2本发明组合物对异丙肾上腺素诱导的小鼠心肌缺血模型的影响

取小鼠80只，按体重分为8组，于第7日开始每日灌胃给药一次，剂量见表（按有效成分含量计算），正常对照组和模型组灌胃等量生理盐水。给药第6-8天，正常对照组皮下注射生理盐水10ml/kg，其余组皮下注射异丙肾上腺素4mg/kg，于末次给予异丙肾上腺素后24小时，眶静脉取血后，测定小鼠血清中乳酸脱氢酶（LDL）和磷酸肌酸激酶（CPK）含量，取心肌组织测定丙二醛（MDA）含量。结果见表2。

表2本发明组合物对异丙肾上腺素诱导的小鼠心肌缺血模型的影响

注：与对照组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001

结果表明，牡荆素、荭草素、EPA单独及联合使用均能显著降低由异丙肾上腺素所致的心肌缺血小鼠血清中LDH、CPK的活性，以及心肌组织中丙二醛的含量。但综合比较，EPA与牡荆素或荭草素联合应用其效果明显优于其他试验组，显示本发明组合成分之间具有明显的协同增效作用。

试验例3本发明组合物对高脂饲料诱发的高血脂症模型大鼠的影响

大鼠购回后适应饲养一周后，按血清总胆固醇（TC）水平进行分组：正常对照组、高血脂模型组、阳性药物对照组（吉非罗齐）、EPA组、牡荆素组、荭草素组、本发明组合物组（按实施例1、2制备）。正常对照组和模型组给予等体积蒸馏水，连续灌胃5天后，除正常对照组外，其余各组动物均每天饲喂10ml/kg的脂肪乳（内含8%，猪油16%，3号胆盐3%，甲基硫氧嘧啶0.25%，丙二醇18%和吐温-8016%）并按表3剂量灌胃给药，连续饲喂两周后，各组大鼠禁食16小时后采血测定血清总胆固醇（TC）及甘油三酯（TG）。

表3本发明组合物对高脂饲料诱发的高血脂症模型大鼠的影响

注：与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01

从表3可以看出，各实验组的血脂水平呈现明显的下降趋势，其中对于血清总胆固醇的调节较为显著。本发明组合物在调节血脂的效果上明显优于单独使用EPA、牡荆素或荭草素，说明EPA联合碳苷黄酮类化合物如牡荆素、荭草素等能取得显著的协同增效作用。

试验例4本发明组合物对异丙肾上腺素所致心肌缺血耐缺氧的影响

取雄性小鼠80只，按体重分为8组，按表4所示剂量灌胃给药1周，每日给药1次，于末次给药后30分钟，除空白对照组外，其余试验组皮下注射异丙肾上腺素5ml/kg,15分钟后做耐缺氧实验。记录小鼠耐缺氧时间如表4。

表4本发明组合物对异丙肾上腺素所致心肌缺血耐缺氧的影响

注：与对照组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001

实验结果表明，EPA、荭草素、牡荆素以及本发明组合物都能明显提高心肌缺血小鼠的耐缺氧能力，能显著延长模型小鼠在缺氧环境中的生存时间。综合实验数据可以看出本发明组合物相对于单独应用的EPA、荭草素、牡荆素具有明显优势，提示本发明组合具有协同作用。

试验例5本发明组合物对血瘀模型大鼠血液流变学指标的影响

取大鼠80只，随机分成8组，每组10只，雌雄各半，按照表5剂量连续灌胃给药一周，末次给药前一天，除正常对照组外各组大鼠皮下注射盐酸肾上腺素0.8mg/kg两次，每次间隔8小时。首次注射4小时候将大鼠置于0-2℃冰水中刺激10分钟。禁食不禁水12小时后，末次给药一次，给药后1小时以水合氯醛麻醉，腹主动脉采血，肝素钠抗凝，血液粘度计测定全血比粘度（高切变率120/s，低切变率30/s）、血浆比粘度，结果见表5。

表5本发明组合物对血瘀模型大鼠血液流变学指标的影响

注：与对照组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01

与正常组比较，模型组大鼠全血比粘度、血浆比粘度都明显提高，说明造模成功。EPA、牡荆素、荭草素单独使用都能明显降低模型大鼠全血比粘度、血浆比粘度，说明EPA、牡荆素、荭草素都能改善血液流变学。综合表5数据，本发明组合物相对于单独使用的EPA、牡荆素、荭草素具有更为明显的改善模型大鼠血液流变学的作用。

Claims (9)

1.一种防治心血管疾病的天然药物组合物，其特征在于，它是以多不饱和脂肪酸和碳苷黄酮类化合物为主要活性成分，添加药学上可接受的辅料和/或其他活性成分制备而成的药物制剂。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述多不饱和脂肪酸为二十二碳六烯酸（DHA）、二十碳五烯酸（EPA）、花生四烯酸（AA）、γ-亚麻酸（GLA）中的一种或多种；所述碳苷黄酮为牡荆素、异牡荆素、牡荆素葡萄糖苷、牡荆素鼠李糖苷、荭草素、异荭草素、夏佛托苷、异夏佛托苷、葫芦巴苷、葛根素、芒果苷、等中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述组合物，其特征在于所述多不饱和脂肪酸以EPA为优，所述碳苷黄酮以牡荆素为优。

4.根据权利要求3所述组合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料组成：

EPA1-250份，碳苷黄酮1-250份；

进一步地，该组合物是由如下重量配比的原料构成：

EPA20-200份，碳苷黄酮15-180份；

更进一步地，该组合物是由如下重量配比的原料构成：

EPA50-120份，碳苷黄酮30-150份。

5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述其他活性成分选自具有类似药理作用的天然药物或化学合成药物。

6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述其他活性成分中天然药物包括但不限于牡荆叶、牡荆子、木豆、含羞草、牛筋草、紫花地丁、西番莲、山楂叶、钩藤、绞股蓝、银杏叶、黄芩、荷叶、红景天、甘草、金莲花、小叶榕、丹参、川芎、山豆根、蒲黄、红花、苦参等或它们的有效部位和提取物。

7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述其他活性成分中化学合成药物包括但不限于硝酸甘油、硝酸异山梨酯、硝苯地平、盐酸地尔硫卓、普萘洛尔、普罗帕酮、卡托普利、伊贝沙坦、米罗地尔、洛伐他丁、苯扎贝特、安妥明、吉非贝特等。

8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物制剂以经口给药的药物制剂为主，包括但不限于颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服液、散剂。

9.根据权利要求1-8制备的药物组合物在生产用于预防和治疗心血管疾病中的应用，所述心血管疾病包括但不限于动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、脑血栓、高血压、高血糖、高血脂、心肌梗死、缺血性肺心病等疾病。