CN109793713A - 一种用于麻醉的短效催眠镇静的药物组合物及其注射剂制备方法及应用 - Google Patents

Abstract

一种用于麻醉的短效催眠镇静的药物组合物及其注射剂制备方法及应用，可使患者很快恢复到正常的状态，且能够减少合成工艺流程，节约生产成本。本发明的化合物a尤其给术中维持和短小手术提供了一种新的选择，使病人恢复功能自主、苏醒的时间大大减少。特别是减少了苏醒期这段时间对患者不可预测的危害，使患者受益；化合物a的合成工艺简单，能够大力缩减生产成本，适合推广应用。用本发明所述的化合物a制得的注射剂或者其他剂型适用于全身麻醉的诱导及维持，尤其是在短小手术中恢复快，意识清楚，无意识障碍；适用于心脏病人非心脏手术及各类重症病人以及门诊短小手术；本品对循环功能影响小，不增加心脏疾病患者心脏负担。

Description

一种用于麻醉的短效催眠镇静的药物组合物及其注射剂制备 方法及应用

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其制剂制备方法，具体涉及一种用于麻醉的短效催眠镇静的药物组合物及其注射剂制备方法及应用。

背景技术

1990 年之后，近30多年全球全麻药无重要的新产品上市，而距1989年全麻药之王丙泊酚上市已经过去近30年。目前全球在研的麻醉剂35 个，但大多属于剂型改造。

尽管全世界每天都有成千上万例患者在全身麻醉下安全平稳地实施了手术治疗，但事实上，即使是目前最新的全麻药物，其毒性仍然是相当的高。按照治疗指数（即50%致死剂量与50%有效剂量的比值）进行比较，常规药物的治疗指数均超过数百或数千，而全麻药物的治疗指数一般界于3-5之间，可见全麻药物的应用本身就具有极高的风险。目前全身麻醉的安全实施只是得益于麻醉工作者的训练有素和丰富经验，包括日益发展的先进监测技术。

虽然目前因全身麻醉直接导致的死亡等严重并发症已十分少见，但恶心呕吐等并发症和循环抑制等不良反应仍相当常见。全身麻醉的安全、舒适和可控性仍有待进一步提高。但全麻药的国际研发疲软，增长缓慢。

对于理想的静脉注射麻醉药物，安全、快速的苏醒一直是一个非常重要的评价指标。目前临床上使用的麻醉药物都有药物蓄积作用导致的苏醒延迟问题，即使目前最广泛使用的丙泊酚，在连续输注后，也会有苏醒的延迟。这种延迟会增加病人的住院观察时间。同时也不能使患者很快恢复到正常的状态，患者易发生其他并发症，对患者十分不利。

在先申请的发明专利申请号为：CN200910193255.3，公开了一种用于麻醉的短效催眠镇静的化合物，具有更短和更可预知的作用和恢复时间。但是由于该化合物合成过程中工艺需要多个步骤的合成工艺，且多个中间产物需要进行元素分析和质谱分析等操作，造成操作繁琐，生产成本高，且合成工艺中，步骤越多，造成的损耗也越多，使得终产物的得率越低，最终提高整体的生产成本，不利于本产品的推广应用。且在先申请的化合物本申请的化合物1的基础上在苯环上增加了基团，是整体的空间阻力增大，影响了化学结构的稳定性，进而影响化合物的稳定性。

发明内容

本发明旨在克服上述现有技术的至少一种缺陷，提供一种用于麻醉的短效催眠镇静的药物组合物及其注射剂制备方法，以达到使患者很快恢复到正常的状态，且能够减少合成工艺流程，节约生产成本。

本发明采取的技术方案是，提供1. 一种用于麻醉的短效催眠镇静的药物组合物，包括化合物a，化合物a为（3-三氟甲氧基-4-羟基）苯基乙酸正丙酯，其结构式为：

。

进一步的，所述药物组合物还包括大豆油脂或药用级中长链植物油和卵磷脂，所述大豆油脂、卵磷脂与化合物a构成油相；还包括甘油、EDTA、氢氧化钠以及注射用水构成的水相。

油相和水相通过现有技术中的高剪切技术，高剪切技术具有卓越的混合、粉碎、分散、乳化等功能，对于油水混合物有特别显著的乳化混匀的效果，能有效解决乳化难题。与传统的生产工艺相比，具有能耗低、生产成本低、产品质量高等优势。

本发明还提供一种用于麻醉的短效催眠镇静注射剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：

S1：制备油相混合物：大豆油脂、卵磷脂和化合物a水浴加热混匀；

S2：制备水相混合物：甘油、EDTA、注射用水和氢氧化钠混合液；

S3：将油相混合物和水相混合物置于高剪切混合机中混匀，得高剪切混匀物；

S4：将所述步骤S3中的高剪切混匀物置于高压均质机中混合后过滤，得滤液；

S5：将所述步骤S4中的滤液经过灌封、灭菌、捡漏、灯检、成品检验得到注射剂。

为了使得本产品起效快，一般将本产品制成注射制剂。

本方案中，大豆油脂、卵磷脂和化合物a水浴加热混匀，水浴温度在55~65℃，优选的为60℃，一方面实现加速混匀。另一方面不会破坏有效成分的结构，保证产品的稳定性。甘油、EDTA、注射用水和氢氧化钠同样用水浴加热混匀，水浴温度在55~65℃，优选的为60℃，实现充分混匀。再将油相混合物和水相混合物通过高剪切混合机，15000-17000rpm， 剪切3-5遍，实现充分的乳化。

高压均质机也称“高压流体纳米匀质机”，它可以使悬浊液状态的物料在超高压（最高可达60000psi）作用下，高速流过具有特殊内部结构的容腔（高压均质腔），使物料发生物理、化学、结构性质等一系列变化，最终达到均质的效果。

进一步，本专利要求化合物a，其结构式为，在制备用于麻醉的短效催眠镇静药物中的应用。化合物a为药物的主要成分，辅助成分还包括大豆油脂或药用级中长链植物油和卵磷脂，所述大豆油脂、卵磷脂与化合物a构成油相；以及甘油、EDTA、氢氧化钠以及注射用水构成的水相。

本专利为一种苯基乙酸正丙脂，具体为（3-三氟甲氧基-4-羟基）苯基乙酸正丙脂，其在制备用于麻醉的短效催眠镇静注射剂中的应用时，该注射剂包括（3-三氟甲氧基-4-羟基）苯基乙酸正丙脂、大豆油脂（或药用级中长链植物油）和卵磷脂，所述中长链植物油或大豆油、卵磷脂与（3-三氟甲氧基-4-羟基）苯基乙酸正丙脂构成油相。以及甘油、EDTA、氢氧化钠以及注射用水构成的水相。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

（1）本发明的化合物a尤其给术中维持和短小手术提供了一种新的选择，使病人恢复功能自主、苏醒的时间大大减少。特别是减少了苏醒期这段时间对患者不可预测的危害（30~60分钟以上）使患者受益。且本药物在体内清除迅速，减少术后伴发症。且本发明的化合物合成工艺简单，能够大力缩减生产成本，适合推广应用。

（2）本发明所述的化合物a制得的注射剂或者其他剂型适用于全身麻醉的诱导及维持，尤其是在短小手术中恢复快，意识清楚，无意识障碍；适用于心脏病人非心脏手术及各类重症病人以及门诊短小手术；且本品对循环功能影响小，不增加心脏疾病患者心脏负担。

（3）本发明所述的化合物a是在先申请的发明专利申请号为：CN200910193255.3的化合物制备过程中的中间产物，同一发明人在后续研究在先专利时发现其中间产物具有同样麻醉及镇静的药效，且该化合物相对于在先专利在制备工艺上更加简单，且具有更高的化学稳定性。

附图说明

图1 为脂肪乳剂注射剂的制备工艺流程图。

图2为不同给药组小鼠持续给药后谷草转氨酶含量图。

图3为不同给药组小鼠持续给药后谷丙转氨酶含量图。

图4为不同给药组小鼠持续给药后尿素氮含量图。

图5为不同给药组小鼠持续给药后肌酐含量图。

具体实施方式

本发明附图仅用于示例性说明，不能理解为对本发明的限制。为了更好说明以下实施例，附图某些部件会有省略、放大或缩小，并不代表实际产品的尺寸；对于本领域技术人员来说，附图中某些公知结构及其说明可能省略是可以理解的。

实施例1

本实施例提供一种化合物a：(3-三氟甲氧基-4-羟基)苯基乙酸正丙酯的合成方法，具体如下。

其中化合物a1的合成工艺为：

将2-三氟甲氧基苯酚35.6g，乙醛酸(40％)37ml、纯化水60ml加入到带有机械搅拌、温度计的500ml三口烧瓶中，冰浴冷却至10℃以下，缓慢滴加10％的氢氧化钠溶液160ml，并维持此温度，加完氢氧化钠溶液，温度缓慢升到室温，维持室温反应20小时。溶液用2×50ml乙酸乙酯提取，后用浓盐酸调整PH约为3，用NaCl饱和，用3×100ml乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层用3×100ml饱和盐水洗涤，无水MgSO4干燥过夜，减压蒸去溶剂，乙酸乙酯与石油醚混合溶剂重结晶，真空干燥得固体a1：25.3g。

化合物a2的工艺如下：

在带有机械搅拌、温度计的500ml三口烧瓶中将化合物a1：25.3g溶于100ml的二氯甲烷中，加入吡啶47g，冰水浴冷却，在氮气保护下缓慢加入乙酸酐5.1g，混合物室温搅拌TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)监控直至反应完全(约5小时)，然后加入250ml乙醚，用1N盐酸洗涤，将混合物用10％的碳酸氢钠溶液4×50ml萃取，用浓盐酸调整PH约为4～5，再用3×100ml乙醚萃取，硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得化合物a2：20.5g。

化合物a3的合成工艺如下：

将化合物a2：16.8g溶于250ml的甲醇中，加入到500ml氢化釜中加入2.5g氢氧化钯，通入氢气常压氢化至吸收氢气约1.1升，过滤催化剂，减压蒸去甲醇，得淡黄色油状物a3：10.8g。

化合物a的合成如下：

将化合物a3：2.78g溶于100ml正丙醇中，加入5滴浓硫酸加热回流反应24小时，减压蒸去约80ml正丙醇，加入100ml乙醚，用饱和碳酸氢钠3×10ml、饱和盐水3×10ml洗涤，硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸去乙醚，得淡黄色油状物化合物a：1.8g。

元素分析结果：C12H13F3O4C51.76H4.70

质谱分析结果：M/Z[M+H+]278。

实施例2

脂肪乳剂注射剂：注射剂 Wt％：化合物a 1.0%，大豆油 10%，卵磷脂 1.2%，EDTA 2%，氢氧化钠适量，注射用水调节至100ml。具体的工艺流程如图1所示。其中高剪切技术和高压均质机的参数为现有技术的一般设置参数。

大豆油脂、卵磷脂和化合物a水浴加热混匀，水浴温度在55~65℃，优选的为60℃，一方面实现加速混匀。另一方面不会破坏有效成分的结构，保证产品的稳定性。甘油、EDTA、注射用水和氢氧化钠同样用水浴加热混匀，水浴温度在55~65℃，优选的为60℃，实现充分混匀。再将油相混合物和水相混合物通过高剪切混合机，15000-17000rpm，剪切3~5遍，实现充分的乳化。乳化完成之后过滤，并灌封于灭菌好的安瓿瓶中，再灭菌、检漏、灯检、成品检验得到最终的成品。

实施例3

本实施例对化合物a对比阳性药丙泊酚进行小鼠麻醉动物模型实验。

浙江医学科学院实验动物实验中心购小白鼠，将小白鼠（小鼠均健康无伤，体重50～55g，在试验前及试验的观察期内，均按正常饲养条件饲养）置于透明玻璃罩中，露出尾巴，经由尾部静脉快速注射(4～5秒匀速注射完毕)，剂量从0.15～1.0ml，并产生大约2分钟的麻醉持续时间（麻醉效果判断标准：给药后动物倒下，全身无力，对皮肤疼痛反应消失、肌肉松弛、呼吸平顺，表明已达到适宜的麻醉效果）。

与丙泊酚单次直注观察。通过观察，两种药的起效时间相差不大，化合物a起效更明显。苏醒时间化合物a给药组尤为突出，且苏醒完全，具有很好的临床意义。

小鼠连续5次维持条件计量给药。丙泊酚组小鼠苏醒时间延长10分钟，苏醒不完全，苏醒平稳。化合物a组苏醒时间40s苏醒完全，苏醒平稳。

实施例4

本实施例为测试小鼠ED50、LD50以及TI。

浙江医学科学院实验动物实验中心购35g白鼠60只。丙泊酚组和化合物a组各用30只。

分组	均重	数量	ED50	LD50	TI
						丙泊酚组	35.4g	30	0.25mg	1.0mg	4
化合物a组	35.1g	30	0.5mg	2.2mg	4.4

由上表可知，与丙泊酚组相比，化合物a组的治疗指数TI值相对更大，说明化合物a在发挥治疗作用时所承担的风险（危险性）越小。

实施例5

小鼠持续给药肝、肾功能检测，检测结果如图2~5所示，与正常组和中长链丙泊酚组相比，本发明的化合物a没有明显的肝肾毒性，在小鼠体内代谢稳定，代谢速度快，且不同个体测定结果差异小。

结果显示本发明的注射剂对小鼠

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明技术方案所作的举例，而并非是对本发明的具体实施方式的限定。凡在本发明权利要求书的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1. 一种用于麻醉的短效催眠镇静的药物组合物，其特征在于，包括化合物a，其结构式为。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药用级中长链植物油或大豆油和卵磷脂，所述药用级中长链植物油或大豆油、卵磷脂与化合物a构成油相；还包括甘油、EDTA、氢氧化钠以及注射用水构成的水相。

3.一种用于麻醉的短效催眠镇静注射剂的制备方法，利用权利要求1所述的药物组合物制备，其特征在于，所述方法包括以下步骤：S1：制备油相混合物：药用级中长链植物油或大豆油、卵磷脂和化合物a水浴加热混匀；

S2：制备水相混合物：甘油、EDTA、注射用水和氢氧化钠水浴加热混匀；

S3：将油相混合物和水相混合物置于高剪切混合机中混匀，得高剪切混匀物；

S4：将所述步骤S3中的高剪切混匀物置于高压均质机中混合后过滤，得滤液；

S5：将所述步骤S4中的滤液经过灌封、灭菌、捡漏、灯检、成品检验得到注射剂。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，水浴加热的温度为55~65℃。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，水浴加热的温度为60℃。

6.一种药物组合物在制备用于麻醉的短效催眠镇静药物中的应用，其特征在于，该药物组合物包括化合物a，其结构式为。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物组合物还包括药用级中长链植物油或大豆油和卵磷脂，所述药用级中长链植物油或大豆油、卵磷脂与化合物a构成油相；还包括甘油、EDTA、氢氧化钠以及注射用水构成的水相。

8.一种苯基乙酸正丙脂在制备用于麻醉的短效催眠镇静药物中的应用，其特征在于，所述苯基乙酸正丙脂的结构式为。

9.一种药物组合物在制备用于麻醉的短效催眠镇静注射剂中的应用，其特征在于，所述药物组合物包括（3-三氟甲氧基-4-羟基）苯基乙酸正丙脂、药用级中长链植物油或大豆油和卵磷脂，所述药用级中长链植物油或大豆油、卵磷脂与（3-三氟甲氧基-4-羟基）苯基乙酸正丙脂构成油相。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物组合物还包括甘油、EDTA、氢氧化钠以及注射用水构成的水相。