KR100884709B1 - 신규한 아미드 유도체의 광학 활성체 및 그의 의약적 용도 - Google Patents

신규한 아미드 유도체의 광학 활성체 및 그의 의약적 용도 Download PDF

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타카오 카마호리
세이고 이시부치
요이치 나카
히로시 수미치카
카츠히코 이토
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Abstract

본 발명은 C5a 수용체 길항작용을 지닌 일반식 (1)의 아미드 유도체의 광학활성체에 관한 것이다:
Figure 112008021065433-pat00001
(식 중, 각 기호는 명세서에 기술된 바와 같다).
상기한 아미드 유도체의 광학적으로 활성인 형태 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 C5a에 의해 야기된 염증으로 인한 질병 및 증상의 예방 또는 치료[예를 들면, 류마티즘 및 전신 홍반성 낭창 등과 같은 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병, 또는 허혈 혹은 외상, 화상, 외과적 감염 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요 장기 손상증(예를 들면 폐렴, 신염, 간염, 췌염 등)]용으로 유망한 약물이다. 또한, 이들은 C5a 수용체를 매개하여 침입하는 세균 또는 바이러스에 의한 감염증의 예방 및 치료약으로서도 유용하다.
아미드 유도체

Description

신규한 아미드 유도체의 광학 활성체 및 그의 의약적 용도{OPTICALLY ACTIVE FORM OF NOVEL AMIDE DERIVATIVES AND MEDICINAL USE THEREOF}
본 발명은 C5a 수용체 길항적 작용을 나타내고 류마티즘 및 전신 홍반성 낭창 등과 같은 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병, 또는 허혈 재관류 혹은 외상, 화상, 외과적 감염 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요 장기 손상증(예를 들면 폐렴, 신염, 간염, 췌염 등)의 예방 또는 치료에 유용한 아미드 유도체의 광학적으로 활성인 형태, 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 그의 약제학적 용도에 관한 것이다.
보체계가 활성화되면, 보체계의 단백질은 효소분해되고, 각종 생리활성을 갖는 단편이 생산된다. 그 중의 하나인 보체성분 C5a는 74개의 아미노산으로 구성된 분자량 약 11,000의 당단백이고, 강력한 염증야기작용을 갖고 있다. C5a는 평활근수축, 혈관투과성 항진, 백혈구 유주, 백혈구 탈과립, 활성산소종 생산, 항체 생산의 증강, 및 사이토카인 또는 TNF(tumor necrosis factor), 루코트리엔의 생산 등의 유도 등, 다양한 작용을 가지고 있고, 류마티즘 및 전신 홍반성 낭창 등과 같은 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병, 또는 허혈 재관류 혹은 외상, 화상, 외과적 감염 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요 장기 손상증(예를 들면 폐렴, 신염, 간염, 췌염 등) 등의 질환의 원인물질로서 언급되고 있다 [Annu. Rev. Immunol., vol. 12, pp. 775-808 (1994), Immunopharmacology, vol. 38, pp. 3-15 (1997), Curr. Pharm. Des., vol. 5, pp. 737-755 (1999) and IDrugs, vol. 2, pp. 686-693 (1999)].
따라서, C5a 수용체 길항 작용을 갖는 비-펩티드성 저분자 화합물은 비스테로이드형의 신규한 항염증약으로서 기대될 수 있다. 또한, C5a 수용체를 매개하여 침입하는 세균 또는 바이러스에 의한 감염증의 예방 및 치료약으로서도 기대할 수 있다.
C5a 길항제에 관하여, 예를 들면, 이하와 같은 특허출원이 공개되어있다. JP-A-10-182648은 C5a 길항 작용을 갖는 TAN-2474 관련 화합물이 개시되어 있다. 또한, WO94/07815 명세서에서는 C5a 수용체 길항 작용을 갖는 펩티드 유도체가 개시되고, WO99/00406의 명세서에서는 C5a 수용체 길항 작용을 갖는 환상 펩티드 유도체가 개시되어 있다.
그렇지만, 현재까지는 C5a 작용을 저해하는 것에 의해, C5a가 야기하는 염증에 기인한 질환 또는 증후군을 예방 또는 치료하는 약제는 개발되어있지 않다.
본 발명자들은 상기 상황을 감안해서, C5a 수용체 길항 작용을 나타내는 비펩티드 화합물을 발견할 목적으로 예의 연구를 계속하였다. 그 결과, 본 발명에 관한 아미드 유도체가 C5a 수용체 길항작용을 나타내는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 다음을 제공한다.
1. 일반식(1)로 표시되는 아미드 유도체의 광학 활성체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure 112008021065433-pat00002
식 중,
R1, R2 및 R3는
같거나 서로 다르고 각각은 수소 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알케닐기, 임의적으로 치환기를 갖는 알키닐기, 임의적으로 치환기를 갖는 시클로알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 아릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 헤테로아릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 아릴알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 헤테로아릴알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알콕시기, 아릴옥시기, 아릴알킬옥시기, 임의적으로 치환기를 갖는 아실옥시기, 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 아실기, 머캅토기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클릭 아미노기, 임의적으로 치환기를 갖는 카르바모일기, 알콕시카보닐기, 카르복실기, 아실아미노기, 임의적으로 치환기를 갖는 설파모일기 또는 할로알킬기이고, 또는 R1, R2 및 R3 중 어느 두 개는 인접 탄소원자와 조합하여 링을 형성할 수 있고;
a, b, c, d 및 e는
각각 탄소 원자, 또는 a, b, c, d 및 e 중의 하나 또는 두 개는 질소 원자(여기서 질소 원자는 산소 원자에 결합하여 아민 옥사이드를 형성함) 및 나머지는 탄소 원자이며;
R4, R5 및 R6 는
같거나 서로 다르고 각각은 수소 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알케닐기, 임의적으로 치환기를 갖는 알키닐기, 임의적으로 치환기를 갖는 시클로알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 아릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 헤테로아릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 아릴알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 헤테로아릴알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알콕시기, 아릴옥시기, 아릴알킬옥시기, 임의적으로 치환기를 갖는 아실옥시기, 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 아실기, 머캅토기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 아미노 기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클릭 아미노기, 임의적으로 치환기를 갖는 카르바모일기, 알콕시카보닐기, 카르복실기, 아실아미노기, 임의적으로 치환기를 갖는 설파모일기, 할로알킬기 또는 할로알킬옥시기이고;
A는
수소 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 시클로알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 아릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 헤테로아릴기 또는 임의적으로 치환기를 갖는 시클릭 아미노기이며;
W1 및 W2 는
같거나 서로 다르고 각각은 결합 또는 임의적으로 치환기를 갖는 알킬렌(Cn)(여기서, n이 1 내지 3의 정수임)이고;
X는 산소 원자 또는 황 원자이며;
Y는 결합, 산소 원자, -CO-, -N(R7)-, -SOm-, -CON(R8)- 또는 -N(R9)CO-이고; 여기서, R7 은 수소 원자 또는 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기이며; m은 0 내지 2의 정수이고; R8 은 수소 원자 또는 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기이며; R9 은 수소 원자 또는 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기이고;
Z는 결합 또는 알킬렌기 임의적으로 치환기를 가짐(이하에서 가끔 아미드 유도체 (1)으로서 축약됨).
2. 상기 1 항에서, 일반식(1)에서,
R1, R2 및 R3는 같거나 서로 다르고 각각은 수소 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알케닐기, 임의적으로 치환기를 갖는 알키닐기, 시클로알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알콕시기, 임의적으로 치환기를 갖는 아실옥시기, 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 아실기, 머캅토기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클릭 아미노기, 카르바모일기, 알콕시카보닐기, 카르복실기, 테트라졸릴기, 옥시디아졸릴기, 설파모일기 또는 할로알킬기이고;
a, b, c, d 및 e 는 각각 탄소 원자, 또는 a, b, c, d 및 e 중의 하나 또는 두 개는 질소 원자 및 나머지는 탄소 원자이며;
R4, R5 및 R6 는 같거나 서로 다르고 각각은 수소 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알케닐기, 임의적으로 치환기를 갖는 알키닐기, 시클로알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알콕시기, 임의적으로 치환기를 갖는 아실옥시기, 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 아실기, 머캅토기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클릭 아미노기, 카르바모일기, 알콕시카보닐기, 카르복실기, 테트라졸릴기, 옥시디아졸릴기, 설파모일기 또는 할로알킬기이고;
A는 수소 원자, 시클로알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 아릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 헤테로아릴기 또는 시클릭 아미노기이며;
W1 및 W2 은 같거나 서로 다르고 각각은 결합 또는 임의적으로 치환기를 갖는 알킬렌(Cn)(여기서, n은 1 내지 3의 정수임)이고;
X는 산소 원자 또는 황 원자이며;
Y는 결합, 산소 원자, -CO-, -N(R7)-, -SOm-, -CON(R8)- 또는 -N(R9)CO-이고; 여기서, R7 은 수소 원자 또는 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기이며; m은 0 내지 2의 정수이고; R8 은 수소 원자 또는 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기이며; R9 은 수소 원자 또는 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기이고;
Z는 결합 또는 임의적으로 치환기를 갖는 알킬렌기인
아미드 유도체, 그의 광학적으로 활성인 형태 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
3. 상기 2 항에서, 일반식(1)에서 a, b, c, d 및 e는 모두 탄소 원자인 아미드 유도체, 그의 광학적으로 활성인 형태 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
4. 상기 1 항에서, 일반식(1)에서 R1, R2 및 R3 는 같거나 서로 다르고 각각은 수소 원자, 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 알콕시기인 아미드 유도체, 그의 광학적으로 활성인 형태 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
5. 상기 1 항에서, 일반식(1)에서 R1, R2 및 R3 는 같거나 서로 다르고 각각은 수소 원자, 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시기인 아미드 유도체, 그의 광학적으로 활성인 형태 또는 그의 약제학적 으로 허용가능한 염.
6. 상기 1 항에서, 일반식(1)에서 R1, R2 및 R3 는 같거나 서로 다르고 각각은 수소 원자, 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 메톡시기인 아미드 유도체, 그의 광학적으로 활성인 형태 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
7. 상기 1 항에서, 일반식(1)에서 R4, R5 및 R6 는 같거나 서로 다르고 각각은 수소 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알콕시기, 임의적으로 치환기를 갖는 아실옥시기, 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클릭 아미노기, 카르복실기, 할로알킬기 또는 할로알킬옥시기인 아미드 유도체, 그의 광학적으로 활성인 형태 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
8. 상기 1 항에서, 일반식(1)에서 R4, R5 및 R6 는 같거나 서로 다르고 각각은 수소 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알콕시기, 임의적으로 치환기를 갖는 아실옥시기, 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클릭 아미노기, 카르복실기 또는 할로알킬기인 아미드 유도체, 그의 광학적으로 활성인 형태 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
9. 상기 1 항에서, 일반식(1)의 Z는 -CH2-인 아미드 유도체, 그의 광학적으로 활성인 형태 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
10. 상기 1 항에서, 일반식(1)의 A는 임의적으로 치환기를 갖는 아릴기 또는 임의적으로 치환기를 갖는 헤테로아릴기인 아미드 유도체, 그의 광학적으로 활성인 형태 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
11. 상기 1 항에서, 일반식(1)의 A는 임의적으로 치환기를 갖는 페닐기, 임의적으로 치환기를 갖는 피리딜기, 임의적으로 치환기를 갖는 피라졸릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 티아졸릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 옥사졸릴기 또는 임의적으로 치환기를 갖는 티에닐기인 아미드 유도체, 그의 광학적으로 활성인 형태 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
12. 상기 1 항에서, 일반식(1)의 A는 임의적으로 치환기를 갖는 페닐기 또는 다음 일반식 (Aa) - (Ac)로 구성된 그룹으로부터 선택된 질소-함유 헤테로시클릭기인 아미드 유도체, 그의 광학적으로 활성인 형태 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure 112008021065433-pat00003
식 중 R10 은 수소 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알케닐기, 임의적으로 치환기를 갖는 알키닐기, 시클로알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알콕시기, 임의적으로 치환기를 갖는 아실옥시기, 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 아실기, 머캅토기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클릭 아미노기, 카르바모일기, 알콕시카보 닐기, 카르복실기, 테트라졸릴기, 옥시디아졸릴기, 설파모일기 또는 할로알킬기임.
*13. 상기 1 항에서, 일반식(1)의 X는 산소 원자인 아미드 유도체, 그의 광학적으로 활성인 형태 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
14. 상기 1 항에서, 일반식(1)의 -W1-Y-W2-는 -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는
-(CH2)2O-인 아미드 유도체, 그의 광학적으로 활성인 형태 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
15. 상기 1 항에서, 일반식(1)의 R1, R2 및 R3 는 같거나 서로 다르고 각각은 수소 원자, 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시기이고;
a, b, c, d 및 e 각각 탄소 원자이고, 또는 b 또는 d는 질소 원자이고 나머지는 탄소 원자이며;
R4, R5 및 R6 는 같거나 서로 다르고 각각은 수소 원자, 메톡시기, 할로겐 원자 또는 히드록실기이고;
Z는 -CH2-이며;
A는 임의적으로 치환기를 갖는 페닐기 또는 다음 일반식 (Aa')-(Ae')로 구성된 그룹으로부터 선택된 질소-함유 헤테로시클릭기인 아미드 유도체, 그의 광학적으로 활성인 형태 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure 112008021065433-pat00004
식 중, R10a, R11 및 R12 는 같거나 서로 다르고 각각은 수소 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 시클로알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 아릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 헤테로아릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 아릴알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 헤테로아릴알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알콕시기, 아릴옥시기, 아릴알킬옥시기, 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 알킬티오기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클릭 아미노기, 할로알킬기, 할로알킬옥시기, R13O(CH2)jO(CH2)kOCH2)lO- 또는 R13O(CH2)jO(CH2)kO-이고, 여기서, j, k 및 l은 각각 독립적으로 2 내지 10의 정수이며; R13 은 수소 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 시클로알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 아릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 헤테로아릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 아릴알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 헤테로아릴알킬기 또는 할로알킬기이고;
R10b 은 수소 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 시클로알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 아릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 헤테로아릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 아릴알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 헤테로아릴알킬기, 할로알킬기, 할로알킬옥시기, R13O(CH2)jO(CH2)kO(CH2)l- 또는 R13O(CH2)jO(CH2)k-이고, 여기서, j, k, l 및 R13은 상기에서 정의된 바와 같으며;
X는 산소 원자이고;
-W1-Y-W2- 는 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-임.
16. 상기 1 항 내지 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 화합물군으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 아미드 유도체, 그의 광학적으로 활성인 형태 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-에틸페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-에틸페닐)인단-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)크로만-4-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-6-메톡시인단-1-카르복 사미드,
N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-6-메톡시크로만-4-카르복사미드,
N-[(1,3-디옥사인단-5-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-4-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)인단-1-카르복사미드,
N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드, 및
N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-4-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)인단-1-카르복사미드.
17. 상기 1 항에서, 아미드 유도체가
N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드인 아미드 유도체, 그의 광학적으로 활성인 형태 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
18. 상기 1 항 내지 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 아미드 유도체가 다음의 화합물 군으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 아미드 유도체, 그의 광학적으로 활성인 형태 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
N-[(2,6-디메톡시피리딘-3-일)메틸]-5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(6-페녹시피리딘-3-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(6-디메틸아미노피리딘-3-일)메틸]-5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-에톡시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(5-에틸티오펜-2-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-플루오로-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-브로모페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-8-플루오로-5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(2,6-디메톡시피리딘-3-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-부틸페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-클로로페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-N-(4-메틸페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-에톡시페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-브로모페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(4-메틸아미노페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-5-히드록시-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-브로모페닐)-N-[(디메틸아미노페닐)메틸]-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-(2-톨릴메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(4-니트로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(3-톨릴)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(4-톨릴)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(2,4-디메틸페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(2-클로로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-에톡시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(4-옥사크로만-6-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(2-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(2-브로모페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-{[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(1-벤질피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-({1-[(4-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
*N-({1-[(4-클로로페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
*5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메톡시페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-({1-[(4-브로모페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
*N-({1-[(3-클로로페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
*N-({1-[(2-클로로페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
*5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
8-플루오로-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-({1-[(6-디메틸아미노피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
*N-({1-[3-(디메틸아미노페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
*N-[(2-에틸-4-트리플루오로메틸티아졸-5-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(1-이소프로필피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(1-프로필피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-{[1-(시클로헥실메틸)피라졸-4-일]메틸}-5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-{[1-(3-티에닐메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-{[1-(4-플루오로벤질)피라졸-4-일]메틸}-5-히드록시-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-{[1-(시클로헥실메틸)피라졸-4-일]메틸}-5-히드록시-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(2-피페리디노에틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-{[1-(시클로헥실메틸)피라졸-4-일]메틸}-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(1-헵틸피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(3-티에닐메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(1-부틸피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(3-메틸부틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(1-벤질피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[2-(2-피리딜)에틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(1-도데실피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(1-노닐피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-{[1-(2-부톡시에틸)피라졸-4-일]메틸}-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(6-모르폴리노피리딘-3-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-({1-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(6-모르폴리노피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(6-메톡시피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-[(1-이소프로필피라졸-4-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(2-티에닐메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-({1-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
*5-벤질옥시-N-({1-[2-(2-부톡시에톡시)에틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-({1-[2-(2-부톡시에톡시)에틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드, 및
N-({1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드.
19. 상기 1 항 내지 18 항 중의 한 항의의 아미드 유도체, 그의 광학적으로 활성인 형태 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물 .
20. 상기 1 항 내지 18 항 중 어느 한 항의 아미드 유도체, 그의 광학적으로 활성인 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는, C5a가 관련된 질병의 예방 또는 치료용 약물.
21. 상기 20 항에서, 질병이 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병, 또는 허혈 재관류, 외상, 화상 혹은 외과적 수술로 인해 야기된 백혈구 활성화로 인한 중요 장기 손상인 C5a가 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약물.
22. 상기 20 항에서, 질병이 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병, 또는 허혈 재관류, 외상, 화상 혹은 외과적 수술로 인해 야기된 백혈구 활성화로 인한 중요 장기 손상인 C5a가 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약물.
23. 상기 1 항 내지 18 항 중의 한 항의 아미드 유도체, 그의 광학적으로 활성인 형태 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로서 포함하는 C5a 수용체 길항제.
24. 상기 23 항에서, C5a 수용체를 통해 침입한 박테리아 또는 바이러스에 의해 야기된 감염성 질환의 예방 또는 치료제인 C5a 수용체 길항제.
25. 상기 23 항에서, 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 알레르기 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병, 또는 허혈 재관류, 외상, 화상 혹은 외과적 감염으로 인해 야기된 백혈구 활성화로 인한 중요 장기손상의 예방 또는 치료용 약물과 병용하여 사용되는, C5a 수용체 길항제.
26. 상기 1 항 내지 18 항 중 어느 한 항의 아미드 유도체, 그의 광학적으로 활성인 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로서 포함하는, 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병, 또는 허혈 재관류, 외상, 화상 혹은 외과적 감염으로 인해 야기된 백혈구 활성화로 인한 중요 장기 손상의 예방 또는 치료용 약물과의 병용 약물.
발명의 실시형태
본 명세서에서 사용된 용어는 다음과 같이 정의된다.
"C5a수용체와 결합하는 물질"은 C5a 또는 C5a의 분해물(예를 들면 C5a의 카복시 말단의 아르기닌이 결손된 C5a desArg), 또는 기지 또는 미지의 C5a 수용체에 친화성을 갖는 물질이다.
"C5a수용체 길항제"란 C5a수용체와 "C5a수용체와 결합하는 물질" 간의 결합을 저해하는 물질이다.
"C5a 수용체 길항 작용"은 "C5a수용체에 결합하는 물질"이 C5a수용체를 발현하는 세포에 대해, C5a수용체를 통해, 어떠한 생리적 변화(예를 들면, 세포내 Ca2+ 증가 등) 을 발생시키는 반응을 저해하는 작용이다.
본 명세서에서, 각 기호는 다음과 같이 정의된다.
R1 - R13, R10a 및 R10b에서, 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 이소펜틸, 펜틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸펜틸, 헥실, 2-에틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 헥사데실, 옥타데실 등과 같은 1 내지 18개, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
R1 - R6 및 R10에서, 알케닐기는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐, 4-메틸-3-펜테닐, 2-옥테닐, 2-도데세닐 등과 같은 2 내지 18개, 바람직하게는 2 내지 12개, 더욱 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐이다.
R1 - R6 및 R10에서, 알키닐기는 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 5-펜티닐, 2-옥티닐, 2-도데시닐 등과 같은 2 내지 18개, 바람직하게는 2 내지 12개, 가장 바람직하게는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐이다.
R1 - R6, R10 - R13 , R10b 및 A에서, 시클로알킬기는 예를 들면 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등과 같이 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬이다.
R1 - R6, R10 - R12 및 R10a에서, 알콕시는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2차 부톡시, 3차 부톡시, 펜틸옥시, 3-메틸부톡시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 데실옥시, 헥사데실옥시, 옥타데실옥시 등과 같이 1 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이다.
R1 - R6 및 R10에서, 아실옥시기는 예를 들면, 아세톡시, 프로피오닐옥시 , 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 2-메틸부티릴옥시, 2,2-디메틸부티릴옥시, 3,3-디메틸부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 헥사노일옥시, 헵타노일옥시, 옥타노일옥시, 노나노일옥시 등과 같은 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 알카노일옥시, 시클로펜틸카르보닐옥시, 시클로헥실카르보닐옥시 등과 같은 4 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬카르보닐옥시, 벤조일옥시, 나프토일옥시 등과 같은 아릴카르보닐옥시 등이다.
R1 - R6, R10 - R12 및 R10a에서, 할로겐 원자는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드이다.
R1 - R6 및 R10에서, 아실기는, 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 헥사노일, 옥타노일 등과 같은 1 내지 8개, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알카노일, 시클로프로필카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐 등과 같은 4 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬카르보닐(시클로알킬 부분은 상기에서 언급된 시클로알킬과 같다), 벤조일, 톨루오일, 나프토일 등과 같은 7 내지 11개의 탄소 원자를 갖는 아로일 ,니코티노일, 테노일, 푸로일 등과 같은 헤테로아릴카르보닐 등이다.
R1 - R6, R10 - R12 및 R10a에서, 알킬티오기는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 2차 부틸티오, 3차 부틸티오, 펜틸티오, 3-메틸부틸티오, 네오펜틸티오, 1-에틸펜틸티오, 헥실티오, 2-에틸부틸티오, 헵틸티오, 옥틸티오, 데실티오, 헥사데실티오, 옥타데실티오 등과 같은 1 내지 18개, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오이다.
R1 - R6 및 R10에서 알킬설포닐기는 알킬 부분이 상기에서 언급된 "알킬기"(1 내지 18개, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬)와 같은 알킬설포닐기이다. 그 예는 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, 프로필설포닐기 등을 포함한다.
R1 - R6, R10 - R12 및 R10a에서, 알킬아미노기는 알킬 부분이 상기에서 언급된 "알킬기"와 같은 알킬아미노기이다. 그의 예는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기 등을 포함한다.
R1 - R6, R10 - R12 및 R10a에서 디알킬아미노기는 각 알킬 부분은 상기에서 언급된 "알킬기"와 같고 각 알킬은 같거나 다를 수 있다. 그의 예는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 에틸메틸아미노기, 부틸메틸아미노기 등을 포함한다.
R1 - R6, R10 - R12, R10a 및 A에서 시클릭 아미노기는 탄소 원자 및 질소 원자 외에, 링-구성 원자로서 하나 이상의 산소 원자 및 황 원자를 포함할 수 있는 3 내지 8-원의 포화 시클릭 아미노기이다. 그의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리지닐, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지노, 피페라지닐, 아제피닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 헵타메틸렌이미노 등을 포함한다.
R1 - R6 에서, 설파모일기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 설파모일기이다. 그의 예는 설파모일, 메틸설파모일, 에틸설파모일, 디메틸설파모일 등을 포함한다.
R1 - R6, R10 - R13, R10a 및 R10b에서, 할로알킬기는 상기에서 언급된 "할로겐 원자"인 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬이고 여기서 알킬 부분은 상 기에서 언급된 "알킬기"와 같다. 그의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 클로로메틸, 트리클로로메틸 등을 포함한다.
R4 - R6, R11, R12, R10a 및 R10b에 대한 할로알킬옥시기에서, "할로알킬"은 상기에서 언급된 할로알킬에 대해 정의된 바와 같다. 할로알킬옥시기는 트리플루오로메틸옥시, 2,2,2-트리플루오로에틸옥시 등을 포함한다.
R1 - R6, R11 - R13, R10a, R10b 및 A에서 아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴 등과 같이 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴에 의해 예시된다. 아릴은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는데, 여기서 치환체는 특별히 제한되지 않는다. 치환체는 링을 형성할 수 있고, 링은 아릴과 축합될 수 있고 부분적으로 환원될 수 있다.
R1 - R6, R11 - R13, R10a, R10b 및 A에서, 헤테로아릴은 링을 구성하는 원자로서 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등 같은 헤테로 원자를 포함하는 5-14 원 링기이고, 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있고 부분적으로 환원될 수 있다. 헤테로아릴의 예는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속자졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 페나지닐, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다조티에닐, 1,3-디옥사인다닐, 4-옥사크로마닐 등을 포함한다. 이들 헤테로아릴기는 임의적으로 하나 이상의 치환기를 갖고, 치환 위치는 특히 제한되지 않는다. 다중 링인 경우 어떤 링도 치환될 수 있다. 결합은 존재하는 경우, 어떠한 링 상에도 존재할 수 있다.
R1, R2 및 R3 중의 두 개가 인접 탄소원자와 조합하여 링을 형성하는 경우, 아릴과 축합될 수 있고(여기서 "아릴"은 상기에서 정의된 바와 같다), 또는 부분적으로 환원될 수 있다. 부가적으로, 링은 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등과 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하여 헤테로아릴(여기서 "헤테로아릴"은 상기에서 정의된 바와 같다)을 형성하고, 헤테로아릴이 부분적으로 환원된 링도 또한 포함된다.
R1 - R6 및 R10에서, 알콕시카보닐기는 알콕시 부분이 상기에서 언급된 "알콕시기"와 같은 것이다. 알콕시카보닐기는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 3차 부톡시카르보닐기 등으로 예시된다.
R1 - R6에서, 아실아미노기는 아실기가 상기에서 언급된 "아실"과 같은 것이다. 부가적으로, 알킬설포닐아미노 및 아릴설포닐아미노도 아실아미노에 포함되고, 여기서 "알킬" 및 "아릴" 은 상기에서 정의된 바와 같다. 아실아미노기의 예는 아세트아미드, 벤즈아미드 등을 포함한다.
W1, W2 및 Z에서, 알킬렌기는 1 내지 10개, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이다. 그의 예는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌 등을 포함한다.
R1 - R6, R11, R12, R10a, R10b 및 R13에서, 아릴알킬은 식 중 아릴 부분이 상기에서 언급된 "아릴기"에 대해 정의된 바와 같고 알킬 부분이 1 내지 12개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 것이다. 아릴알킬의 예는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-(1-나프틸)에틸, 2-나프틸메틸, 2-(2-나프틸)에틸 등을 포함한다. 아릴알킬의 아릴 부분은 하나 이상의 치환기를 갖고, 치환 위치는 특히 제한되는 것이 아니다.
R1 - R6, R11, R12, R10a, R10b 및 R13에서, 헤테로아릴알킬기는 식 중 헤테로아릴 부분이 상기에서 언급된 "헤테로아릴기"에 대해 정의된 바와 같고 알킬 부분이 1 내지 12개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 것이다. 헤테로아릴알킬의 예는 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 2-푸릴메틸, 3-푸릴메틸, 2-피롤릴메틸, 3-피롤릴메틸, 3-피라졸릴메틸, 4-피라졸릴메틸, 5-피라졸릴메틸, 2-이미다졸릴메틸, 4-이미다졸릴메틸, 5-이미다졸릴메틸, 2-옥사졸릴메틸, 4-옥사졸릴메틸, 5-옥사졸릴메틸, 3-이속자졸릴메틸, 4-이속자졸릴메틸, 5-이속자졸릴메틸, 2-티아졸릴메틸, 4-티아졸릴메틸, 5-티아졸릴메틸, 3-이소티아졸릴메틸, 4-이소티아졸릴메틸, 5-이소티아졸릴메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(3-피리딜)에틸, 2-(4-피리딜)에틸, 2-(2-티에닐)에틸, 2-(3-티에닐)에틸, 2-(2-티아졸릴)에틸, 2-(4-티아졸릴)에틸, 2-(5-티아졸 릴)에틸 등을 포함한다. 헤테로아릴알킬기의 헤테로아릴 부분은 하나 이상의 치환기를 가질 수 있고, 치환 위치는 특히 제한되는 것이 아니다.
R1 - R6에서, 임의적으로 치환기를 갖는 카르바모일기는 임의적으로 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬에 의해 모노 또는 디-치환된 카르바모일기이다. 그의 예는 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일 등을 포함한다.
R1 - R6, R11, R12 및 R10a에서, 아릴옥시기는 아릴 부분이 상기에서 언급된 "아릴기"에 대해 정의된 바와 같은 것이다. 아릴옥시기의 예는 페녹시 등을 포함한다.
R1 - R6, R11, R12 및 R10a에서, 아릴알킬옥시기는 아릴알킬 부분이 상기에서 언급된 "아릴알킬"에 대해 정의된 바와 같은 것이다. 아릴알킬옥시기의 예는 벤질옥시 등을 포함한다.
본 발명에서, "임의적으로 치환기를 갖는" 의 치환기의 특이적 예는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아릴알킬옥시기, 아실옥시기, 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 아실기, 머캅토기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클릭 아미노기, 카르바모일기, 알콕시카보닐기, 카르복실기, 아실아미노기, 설파모일기, 할로알킬기, 할로알킬옥시기, 옥소기(2가 질소 원자를 치환할 때는 아민 옥사이드를 형성함을 조건으로 함), 테트라 히드로피란-2-일옥시, R13O(CH2)jO(CH2)kO(CH2)lO-, R13O(CH2)jO(CH2)kO- , R13O(CH2)jO-, R13O(CH2)jO(CH2)kO(CH2)l- , R13O(CH2)jO(CH2)k-, R13O(CH2)j- 등을 포함하며, 여기에서, j, k, l 및 R13은 상기에서 정의된 바와 같다. 이들 치환기는 여기서 언급된 치환기에 의해 임의적으로 추가로 치환될 수 있다. 부가적으로, 치환된 치환기는 여기서 언급된 치환기에 의해 임의적으로 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 아미드 유도체 (1), 그의 광학적으로 활성인 형태 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 예를 들면,
R1, R2 및 R3 는 같거나 서로 다르고 각각은 수소 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알케닐기, 임의적으로 치환기를 갖는 알키닐기, 시클로알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알콕시기, 임의적으로 치환기를 갖는 아실옥시기, 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 아실기, 머캅토기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클릭 아미노기, 카르바모일기, 알콕시카보닐기, 카르복실기, 테트라졸릴기, 옥시디아졸릴기, 설파모일기 또는 할로알킬기이고;
a, b, c, d 및 e 는 각각 탄소 원자이고, 또는 a, b, c, d 및 e 의 하나 또는 두개는 질소 원자 및 나머지는 탄소 원자이며;
R4, R5 및 R6 는 같거나 서로 다르고 각각은 수소 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알케닐기, 임의적으로 치환기를 갖는 알키닐기, 시클로알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알콕시기, 임의적으로 치환기를 갖는 아실옥시기, 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 아실기, 머캅토기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클릭 아미노기, 카르바모일기, 알콕시카보닐기, 카르복실기, 테트라졸릴기, 옥시디아졸릴기, 설파모일기 또는 할로알킬기이고;
A는 수소 원자, 시클로알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 아릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 헤테로아릴기 또는 시클릭 아미노기이며;
W1 및 W2 는 같거나 서로 다르고 각각은 결합 또는, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬렌(Cn)이고, 여기서 n은 1 내지 3의 정수이며;
X는 산소 원자 또는 황 원자이고;
Y는 결합, 산소 원자, -CO-, -N(R7)-, -SOm-, -CON(R8)- 또는 -N(R9)CO-이고;
여기서, R7 은 수소 원자 또는 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기이며; m은 0 내지 2의 정수이고; R8 은 수소 원자 또는 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기이며; R9 은 수소 원자 또는 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기이고;
Z는 결합 또는 임의적으로 치환기를 갖는 알킬렌기인 아미드 유도체 (1), 그의 광학적으로 활성인 형태 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 이 경우, a, b, c, d 및 e는 바람직하게는 모두 탄소 원자이다.
일반식(1)의 R1, R2 및 R3는 바람직하게는 같거나 또는 서로 다르고 각각은 수소 원자, 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 알콕시기, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 메톡시기이다.
R1으로서, 바람직한 것은 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시기이다. R2 및 R3로서, 바람직한 것은 수소 원자이다.
일반식(1)의 R4, R5 및 R6로서, 바람직한 것은 같거나 서로 다르고 각각은 수소 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알콕시기, 임의적으로 치환기를 갖는 아실옥시기, 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클릭 아미노기, 카르복실기, 할로알킬기 또는 할로알킬옥시기, 더욱 바람직한 것은 수소 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알콕시기, 임의적으로 치환기를 갖는 아실옥시기, 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클릭 아미노기, 카르복실기 또는 할로알킬기이다.
일반식(1)의 A로서, 바람직한 것은 임의적으로 치환기를 갖는 아릴기 또는 임의적으로 치환기를 갖는 헤테로아릴기, 더욱 바람직한 것은 임의적으로 치환기를 갖는 페닐기, 임의적으로 치환기를 갖는 피리딜기, 임의적으로 치환기를 갖는 피라졸릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 티아졸릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 옥사졸릴기 또는 임의적으로 치환기를 갖는 티에닐기, 더욱 바람직한 것은 임의적으로 치환기를 갖는 페닐기 또는 다음 일반식 (Aa)-(Ac)로 구성된 그룹으로부터 선택된 질소-함유 헤테로시클릭기; 또는 임의적으로 치환기를 갖는 페닐기 또는 다음 일반식 (Aa')-(Ae')로 구성된 그룹으로부터 선택된 질소-함유 헤테로시클릭기이다:
Figure 112008021065433-pat00005
(식 중 R10 은 수소 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알케닐기, 임의적으로 치환기를 갖는 알키닐기, 시클로알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알콕시기, 임의적으로 치환기를 갖는 아실옥시기, 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 아실기, 머캅토기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클릭 아미노기, 카르바모일기, 알콕시카보닐기, 카르복실기, 테트라졸릴기, 옥시디아졸릴기, 설파모일기 또는 할로알킬기이다);
Figure 112008021065433-pat00006
(식 중 R10a, R11 및 R12 는 같거나 서로 다르고 각각은 수소 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 시클로알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 아릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 헤테로아릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 아릴알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 헤테로아릴알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알콕시기, 아릴옥시기, 아릴알킬옥시기, 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 알킬티오기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클릭 아미노기, 할로알킬기, 할로알킬옥시기, R13O(CH2)jO(CH2)kO(CH2)lO- 또는 R13O(CH2)jO(CH2)kO-이고, 여기서, j, k, l 및 R13은 상기에서 정의된 바와 같으며;
R10b 는 수소 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 시클로알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 아릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 헤테로아릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 아릴알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 헤테로아릴알킬기, 할로알킬기, R13O(CH2)jO(CH2)kO(CH2)l- 또는 R13O(CH2)jO(CH2)k- 이고, 여기서, j, k, l 및 R13은 상기에서 정의된 바와 같다).
일반식(1)의 -W1-Y-W2-로서, -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -(CH2)2O- 가 바람직하다.
일반식(1)의 a, b, c, d 및 e가 바람직하게는 모두 탄소 원자, 또는 b(또는 d) 가 질소 원자이고 나머지가 탄소 원자인 것이 바람직하다.
일반식(1)의 R1, R2 및 R3 가 같거나 서로 다르고 각각은 수소 원자, 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시기인 경우,
a, b, c, d 및 e 각각은 탄소 원자, 또는, b 또는 d가 질소 원자이고 나머지는 탄소 원자이고,
R4, R5 및 R6 은 같거나 서로 다르고 각각은 수소 원자, 메톡시기, 할로겐 원자 또는 히드록실기이고,
*Z는 -CH2-이고,
A는 임의적으로 치환기를 갖는 페닐기 또는 다음 일반식 (Aa')-(Ae')로 구성된 그룹으로부터 선택된 질소-함유 헤테로시클릭기이며;
Figure 112008021065433-pat00007
(식 중 R10a, R11 및 R12 는 같거나 서로 다르고 각각은 수소 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 시클로알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 아릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 헤테로아릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 아릴알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 헤테로아릴알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알콕시기, 아릴옥시기, 아릴알킬옥시기, 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 알킬티오기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클릭 아미노기, 할로알킬기, 할로알킬옥시기, R13O(CH2)jO(CH2)kO(CH2)lO- 또는 R13O(CH2)jO(CH2)kO-이고, 여기서, j, k, l 및 R13은 상기에서 정의된 바와 같으며,
R10b 는 수소 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 시클로알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 아릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 헤테로아릴기, 임의적으로 치환기를 갖는 아릴알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 헤테로아릴알킬기, 할로알킬기, 할로알킬옥시기, R13O(CH2)jO(CH2)kO(CH2)l- 또는 R13O(CH2)jO(CH2)k-이며, 여기서, j, k, l 및 R13은 상기에서 정의된 바와 같고,
X는 산소 원자이고,
-W1-Y-W2- 는 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-인 것이 특히 바람직하다 .
일반식(1)의 X로서, 산소 원자가 바람직하다.
일반식(1)의 -W1-Y-W2- 로서, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3- 가 바람직하다.
일반식(1)의 Z로서, -CH2- 가 바람직하다.
아미드 유도체 (1)의 바람직한 예는 다음과 같다:
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-에틸페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-에틸페닐)인단-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)크로만-4-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-6-메톡시인단-1-카르복사미드,
N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-6-메톡시크로만-4-카르복사미드,
N-[(1,3-디옥사인단-5-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-4-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)인단-1-카르 복사미드,
N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드, 및
N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-4-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)인단-1-카르복사미드, 또한,
N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드, 및 부가적으로,
N-[(2,6-디메톡시피리딘-3-일)메틸]-5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(6-페녹시피리딘-3-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(6-디메틸아미노피리딘-3-일)메틸]-5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-에톡시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(5-에틸티오펜-2-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-플루오로-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-브로모페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라 히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-8-플루오로-5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(2,6-디메톡시피리딘-3-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-부틸페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-클로로페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-N-(4-메틸페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-에톡시페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히 드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-브로모페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(4-메틸아미노페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-5-히드록시-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-브로모페닐)-N-[(디메틸아미노페닐)메틸]-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-(2-톨릴메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(4-니트로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(3-톨릴)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(4-톨릴)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프 탈렌-1-카르복사미드,
N-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(2,4-디메틸페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(2-클로로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-에톡시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(4-옥사크로만-6-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라 히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(2-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(2-브로모페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-{[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(1-벤질피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-({1-[(4-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
*N-({1-[(4-클로로페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필 피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
*5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메톡시페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-({1-[(4-브로모페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
*N-({1-[(3-클로로페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
*N-({1-[(2-클로로페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
*5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
8-플루오로-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-({1-[(6-디메틸아미노피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
*N-({1-[3-(디메틸아미노페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
*N-[(2-에틸-4-트리플루오로메틸티아졸-5-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(1-이소프로필피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(1-프로필피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-{[1-(시클로헥실메틸)피라졸-4-일]메틸}-5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-{[1-(3-티에닐메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-{[1-(4-플루오로벤질)피라졸-4-일]메틸}-5-히드록시-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-{[1-(시클로헥실메틸)피라졸-4-일]메틸}-5-히드록시-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(2-피페리디노에틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-{[1-(시클로헥실메틸)피라졸-4-일]메틸}-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(1-헵틸피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(3-티에닐메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(1-부틸피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(3-메틸부틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(1-벤질피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[2-(2-피리딜)에틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(1-도데실피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(1-노닐피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-{[1-(2-부톡시에틸)피라졸-4-일]메틸}-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(6-모르폴리노피리딘-3-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-({1-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(6-모르폴리노피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(6-메톡시피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-[(1-이소프로필피라졸-4-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(2-티에닐메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-({1-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
*5-벤질옥시-N-({1-[2-(2-부톡시에톡시)에틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드,
N-({1-[2-(2-부톡시에톡시)에틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드, 및
N-({1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드.
일반식(1)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 산, 브롬산, 황산, 인산, 질산 등과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 아스코르브산 등과 같은 유기산과의 염, 알칼리 금속과의 염(리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리토 금속과의 염(칼슘, 마그네슘 등), 알루미늄 등과 같은 금속과의 염, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민 등과 같은 유기 염기와의 염에 의해 예시된다.
본 발명은 상기에서 언급된 일반식(1)의 화합물 또는 그의 염의 용매화물(예를 들면, 수화물), 체 내에서 일반식(1)의 화합물로 전환되도록 대사될 수 있는 프로드럭, 및 일반식(1)의 화합물의 활성 대사물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 어떠한 형태의 광학적으로 순수한 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다음 방법에 의해 생산가능한 반면, 생산 방법은 이에 제한되는 것이 아니다. 여기서 예시된 방법은 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있고 통상의 방법이 추가로 조합될 수 있다. 필요한 경우, 각 화합물은 통상의 방법에 의해 보호 및 탈보호된다.
일반식(1)의 X가 산소 원자인 화합물 (1a)는 다음 방법 1-3에 의해 제조될 수 있다.
방법 1: 화합물 (1a)의 생산 방법 1
Figure 112008021065433-pat00008
식 중 R1, R2, R3, R4, R5, R6, a, b, c, d, e, A, W1, W2, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같다.
단계 1에서, 공지의 아미드화 방법 또는 펩티드 합성 방법 등이 사용될 수 있다. 예를 들면, 반응은 축합제(예를 들면, 카르보디이미드(N,N-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 등), 디페닐포스포릴아지드, 카르보닐디이미다졸, 1-벤조트리아졸릴옥시 트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(Bop 시약), 2-클로로-N-메틸피리디늄 아이오다이드-트리부틸아민 시스템(Mukaiyama 방법), N-시클로헥실카르보디이미드-N'-메틸폴리스티렌 등의 존재 하에서, 불활성 용매 내에서 또는 용매 없이, 바람직하게는 -20℃ 내지 80℃의 온도에서 수행된다. 단계 1에서, 산-중화제 [예를 들면, 유기 염기(예를 들면, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 디메틸아닐린 등), 무기 염기(예를 들면, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화나트륨 등)] 등이 존재할 수 있다. 일반적으로, 단계 1의 반응은 24 시간 이내에 완료된다.
단계 1에서 화합물 (1a)는 화합물 (3)을 서로 다른 반응성 유도체로 전환시키는 것에 의해서도 생산될 수 있다. 화합물 (3)의 반응성 유도체가 산 할라이드(예를 들면, 산 염화물, 산 브롬화물 등) 또는 산 무수물(예를 들면, 대칭산 무수물, 저급 알킬 카보네이트의 혼합 산 무수물, 알킬 포스페이트의 혼합 산 무수물 등)인 경우, 화합물 (2)와의 반응은 일반적으로 불활성 용매 내에서 또는 용매 없이 -20℃ 내지 80℃의 온도에서 수행된다.
더욱이, 소위 활성 에스테르(4-니트로페닐 에스테르, 4-클로로벤질 에스테르, 4-클로로페닐 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, 숙신이미드 에스테르, 벤 조트리아졸 에스테르, 4-디메틸설포늄 페닐 에스테르 등)라 불리는 것이 화합물 (3)의 반응성 유도체로서 사용될 경우, 반응은 불활성 용매 내에서 또는 용매 없이 -20℃ 부터 용매의 환류 온도까지의 온도에서 일반적으로 수행된다.
상기에서 언급된 아미드화에서 사용되는 불활성 용매는 헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소류, 테트라히드로퓨란(이하에서 THF로 축약됨), 디옥산 등과 같은 에테르류, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르류, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤류, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등과 같은 알콜류, N,N-디메틸포름아미드(이하에서 DMF로 축약됨), 디메틸아세트아미드(이하에서 DMA로 축약됨) 등과 같은 아미드류, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 물 및 그의 혼합 용매 등으로 예시된다.
방법 2: 화합물 (1a) 생산 방법 2
Figure 112008021065433-pat00009
식 중 R1, R2, R3, R4, R5, R6, a, b, c, d, e, A, W1, W2, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고, L은 할로겐 원자, 메탄설포닐옥시 또는 파라-톨루엔설포닐옥시 등과 같은 이탈기이다.
화합물 (1a)는 화합물 (5)와 화합물 (4)를 반응시켜 생성될 수 있다.
단계 2에서, 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서, [예를 들면, 유기 염기(예를 들면, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 디메틸아닐린 등), 무기 염기(예를 들면, 염화 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화나트륨 등)] 등과 같은 산-중화제의 존재 하에서 -20℃부터 용매의 환류 온도까지의 온도에서 수행된다. 단계 2에서 사용된 용매는 헥산, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소류, THF, 디옥산 등과 같은 에테르류, 아세트산 에스테르 등과 같은 에스테르류, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤류, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등과 같은 알콜류, DMF, DMA 등과 같은 아미드류, 아세토니트릴, DMSO, 물 또는 그의 혼합 용매 등으로 예시된다.
방법 3: 화합물 (1a)의 생산 방법 3
Figure 112008021065433-pat00010
식 중 R1, R2, R3, R4, R5, R6, a, b, c, d, e, A, W1, W2, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고, Hal은 요오드 원자, 브롬 원자 또는 염소 원자이다.
화합물 (7)을 화합물 (6)과 반응시킴으로써 , 화합물 (1a)가 생성될 수 있다.
단계 3은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서, 유기 염기(예를 들면, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 디메틸아닐린 등) 또는 무기 염기(예를 들면, 수소화 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화나트륨 등) 같은 산-중화제, 필요한 경우, 구리, 요오드화 구리 등과 같은 촉매의 존재 하에서, -20℃부터 용매의 환류 온도까지의 온도에서 수행된다. 단계 3에서 사용된 용매는 헥산, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소류, THF, 디옥산 등와 같은 에테르류, 과 같은, 아세트산 에스테르 등과 같은 에스테르류, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤류, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등과 같은 알콜류, DMF, DMA 등과 같은 아미드류, 니트로벤젠, 아세토니트릴, DMSO, 물 또는 그의 혼합 용매 등으로 예시된다.
방법 4: 일반식(1)의 X가 황 원자인 화합물 (1b)의 생산 방법
Figure 112008021065433-pat00011
식 중 R1, R2, R3, R4, R5, R6, a, b, c, d, e, A, W1, W2, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같다.
화합물 (1b)은 상기-언급된 경로들 (단계 4)에 의해 화합물 (1a)로부터 제조될 수 있다.
단계 4는 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디 티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드(Lawesson's 시약), 이인산 펜타설파이드 등의 존재 하에서 수행된다 .
단계 4에서 사용된 용매는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, THF, 피리딘 등으로 예시된다. 반응은 일반적으로 0℃부터 용매의 환류 온도까지의 온도에서 수행된다. 반응 시간은 반응 온도에 따라서 다르고 일반적으로 1 시간 - 24 시간이다.
방법 5: 일반식(1)의 식 중 R4 가 히드록실기이고 R5 및 R6 가 수소 원자인 화합물 (9)의 생산 방법
Figure 112008021065433-pat00012
식 중 R1, R2, R3, a, b, c, d, e, A, W1, W2, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고, M은 히드록실-보호기이다.
화합물 (9)는 화합물 (8)의 보호기 M을 제거함으로써 생성될 수 있다(단계 5).
보호기 M은 메틸, 벤질, 치환된 벤질, 벤질옥시카르보닐 등으로 예시된다.
보호기는 보호기의 종류에 따라, 가수분해, 산 처리, 금속 촉매(팔라듐 탄소, Raney-니켈 등)로 수소분해 같은 통상의 방법에 의해 제거될 수 있다.
출발 물질 화합물의 합성 방법
방법 1의 출발 물질인 화합물 (2)는 다음 방법 6 - 8에 의해 생산될 수 있다.
방법 6: 화합물 (2)의 생산 방법
Figure 112008021065433-pat00013
식 중 T는 아세틸, t-부톡시카르보닐 등과 같은 아미노-보호기이고, R1, R2, R3, a, b, c, d, e, A, Z 및 L은 상기에서 정의된 바와 같다.
화합물 (10) 및 화합물 (5)는 적절한 용매 내에서 염기의 존재 하에서 반응시켜 화합물 (11)을 얻고, 이후 보호기는 제거되어 화합물 (2)(단계 6 및 7)를 얻는다.
단계 6에서 사용된 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알콜, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, THF, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, DMF, DMSO 등으로 예시된다. 사용된 염기는 수소화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등으로 예시된다. 반응 온도는 용매에 따라서 다르지만, 일반적으로 0℃ - 140℃이고, 반응 시간은 반응 온도에 따라서 다르지만, 일반적으로 1 시간 내지 24 시간이다.
이 반응은 보호기 T 없이도(T 가 수소 원자인 경우) 수행될 수 있고, 이에 의해 화합물 (2)가 생산될 수 있다.
단계 7에서, 보호기는 통상의 방법 및 보호기의 종류에 따라서, 가수분해, 산 처리 등과 같은 통상의 방법에 의해 제거될 수 있다.
방법 7: 화합물 (2)에서, -Z-A가 -CH(R11)-U-A(U는 임의적으로 치환기를 갖는 알킬렌이고, R11 은 수소 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, A는 상기에서 정의된 바와 같은 것인 화합물 (15)의 생산 방법
Figure 112008021065433-pat00014
식 중 R1, R2, R3, a, b, c, d, e, A, R11 및 U는 상기에서 정의된 바와 같다.
화합물 (12) 및 화합물 (13)은 용매 없이 또는 적절한 용매 내에서 탈수 축합시켜 화합물 (14)를 얻고, 이 화합물은 이후 적절한 용매 내에서 환원되고, 이에 의해 화합물 (15)가 생산될 수 있다(단계 8 및 9).
단계 8에서 화합물 (12) 및 화합물(13)의 탈수 축합 반응은 탈수제의 존재 하에서 또는 생성된 물을 Dean-Stark 트랩으로 제거시켜 수행된다
이 반응에 사용된 탈수제로서, 통상의 탈수제 사용될 수 있다. 탈수제의 예는 무수 황산 마그네슘, 분자 체(molecular sieves) 등을 포함한다. 반응에 사용되는 용매는 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등 일 수 있다. 반응 온도는 용매에 따라서 다르지만, 일반적으로 0℃부터 150℃까지이고, 반응 시간은 반응 온도에 따라서 다르지만, 일반적으로 1 시간 - 24 시간이다.
단계 9에서 사용된 환원제는 수소화 붕소나트륨, 트리아세톡시 수소화 붕소 나트륨, 시안화 수소화 붕소 나트륨, 포름산, 포름산 나트륨 등으로 예시된다. 트리아세톡시 수소화 붕소 나트륨 또는 시안화 수소화 붕소 나트륨이 환원제로서 사용될 경우, 단계 8에서 탈수제 또는 Dean-Stark 트랩을 사용한 물의 제거는 생략될 수 있다. 반응에 사용되는 용매는, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, THF, 디옥산, 1,2-디클로로에탄, 아세트산 등 및, 그의 혼합 용매가 사용될 수 있다. 반응 온도는 용매에 따라서 다르지만, 일반적으로 0℃부터 80℃까지이고, 반응 시간은 반응 온도에 따라서 다르지만, 일반적으로 1 시간부터 24 시간까지이다.
방법 8: 화합물 (2)에서, -Z-A가 -CH2-U-A이고, 여기서 A 및 U는 상기에서 정의된 바와 같은 것인 화합물 (18)의 생산 방법
Figure 112008021065433-pat00015
식 중 R1, R2, R3, a, b, c, d, e, A 및 U는 상기에서 정의된 바와 같다.
화합물 (12) 또는 그의 염 및 화합물 (16) 또는 그의 반응성 유도체는 용매 없이 또는 적절한 용매 내에서 반응시켜 화합물 (17)을 얻고, 이 화합물은 이후 적절한 용매 내에서 환원제와 반응시키고, 이에 의해 화합물 (18)이 생산될 수 있다(단계 10 및 11).
단계 10에서 화합물 (12) 또는 그의 염의 화합물 (16)과의 반응은 단계 1에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
단계 11에서 환원용으로 사용되는 환원제는 리튬 알루미늄 수소화물, 보란 등으로 예시된다. 환원에 사용되는 용매는, 예를 들면, THF, 디에틸 에테르, 헥산 등; 또는 그의 혼합 용매이다. 반응 온도는 용매에 따라서 다르지만, 일반적으로 0℃부터 65℃까지이고, 반응 시간은 반응 온도에 따라서 다르지만, 일반적으로 1 시간부터 24 시간까지이다.
출발 물질인 화합물 (3)은 다음 방법 9 - 10에 의해 생산될 수 있다.
방법 9: 화합물 (3)의 생산 방법 1
Figure 112008021065433-pat00016
방법 1에서 사용되는 화합물 (3)은 R4, R5, R6, W1, W2 및 Y가 상기에서 정의된 바와 같은 것인 화합물 (19)로부터 문헌(Synthetic Communications, 12(10), 763 - 770, 1982)에 기술된 방법에 따라 생산될 수 있다(단계 12).
방법 10: 화합물 (3)의 생산 방법 2
Figure 112008021065433-pat00017
식 중 R4, R5, R6, W1, W2, Y 및 L은 상기에서 정의된 바와 같다.
화합물 (3)은 화합물 (19)로부터 단계 13 - 16을 통해 생산될 수 있다.
단계 13에서 환원용으로 사용되는 환원제는, 예를 들면, 리튬 알루미늄 수소화물, 수소화 붕소나트륨, 수소화 붕소 리튬, 디보란 등이다. 단계 13에서 사용된 용매는 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에테르, THF, 디옥산, 아세트산 등 또는 그의 혼합 용매이다. 반응 온도는 용매에 따라서 다르지만, 일반적으로 0℃부터 80℃이고, 반응 시간은 반응 온도에 따라서 다르지만, 일반적으로 1 시간부터 24 시간까지이다.
단계 14에서 화합물 (21)의 L이 염소 원자일 때, 반응은 일반적으로 불활성 용매 내에서 또는 용매 없이 의 존재 하에서 티오닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 파라-톨루엔설포닐 클로라이드 또는 트리페닐포스핀, 필요하면, 트리에틸아민 등과 같은 유기 염기의 공동-존재 하에서, -20℃ 내지 80℃의 온도에서 수행 된다. 이후 사용되는 용매는 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 에테르, DMF 등; 또는 그의 혼합 용매 등이다.
화합물 (21)의 L은 메탄설포닐옥시 또는 파라-톨루엔설포닐옥시이고, 반응은 일반적으로 불활성 용매 내에서 또는 용매 없이 메탄설포닐 클로라이드 또는 파라-톨루엔설포닐 클로라이드의 존재 하에서, 트리에틸아민 등과 같은 유기 염기의 공동-존재 하에서 -20℃ 내지 80℃의 온도에서 수행된다. 여기서 사용된 용매는, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에테르, DMF 또는 그의 혼합 용매 등이다.
단계 15는 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 시안화 나트륨, 시안화 칼륨, 테트라에틸암모늄 시아니드 등의 존재 하에서 -20℃부터 용매의 환류 온도까지의 온도에서 수행된다. 단계 15에서 사용된 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에테르, DMF, DMSO, 아세톤, 아세토니트릴 및 혼합 용매 등이다.
단계 16은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 무기 염기(예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 바륨 등) 또는 산(예를 들면, 염산, 브롬산, 황산 등)의 존재 하에서 -20℃부터 용매의 환류 온도까지의 온도에서 수행된다. 단계 16에서 사용된 용매는 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, DME, 아세트산, 포름산; 또는 그의 혼합 용매 등이다.
방법 11: 방법 2의 출발 물질인 화합물 (4)의 생산 방법
Figure 112008021065433-pat00018
식 중 R1, R2, R3, R4, R5, R6, a, b, c, d, e, W1, W2 및 Y는 상기에서 정의된 바와 같다.
화합물 (4)는 화합물 (12) 및 화합물 (3)으로부터 생산될 수 있다.
즉, 화합물 (4)는 화합물 (12) 또는 그의 염을 화합물(3) 또는 그의 반응성 유도체와 용매 없이 또는 적절한 용매 내에서 반응시켜 생산될 수 있다(단계 17).
단계 17에서 화합물 (3)과 화합물 (12) 또는 그의 염의 반응은 단계 1에서와 동일한 방법으로 수행된다.
방법 12: 방법 3의 출발 물질인 화합물 (7)의 생산 방법
Figure 112008021065433-pat00019
식 중 R4, R5, R6, A, W1, W2, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같다.
화합물 (7)은 화합물 (3)을 화합물 (23) 또는 그의 염과 반응시킴에 의해 생산될 수 있다(단계 18).
즉, 화합물 (23) 또는 그의 염 및 화합물 (3) 또는 그의 반응성 유도체를 용매 없이 또는 적절한 용매 내에서 반응시킴으로써, 화합물 (7)이 생산될 수 있다.
단계 18에서 화합물 (3) 및 화합물 (23) 또는 그의 염의 반응은 단계 1에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있다 .
상기 언급된 단계에서 얻어진 생성물은 통상의 방법에 의해 분리되거나 정제될 수 있다.
본 발명에서 일반식(1)의 화합물의 일부는 필요하면 적절한 용매(메탄올, 에탄올 등) 내에서, 산(염산, 황산, 브롬산, 인산, 질산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 시트르산, 말산, 만델산, 파라-톨루엔설폰산, 아세트산, 숙신산, 말론산, 락트산, 살리실산, 갈산, 피크르산, 탄산, 아스코르브산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산 등), 알칼리 금속(리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토금속(칼슘, 마그네슘 등), 알루미늄 등과 같은 금속, 또는 유기 염기(피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민 등)로 처리하여 염으로 전환될 수 있다.
얻어진 본 발명의 화합물의 결정이 용매화물이 아닌 경우, 본 발명의 화합물은 이 화합물을 물, 물-함유 용매 또는 기타 용매로 처리하여 용해화물로 전환시킬 수 있다
본 발명의 일반식(1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물은 C5a 수용체 길항적 작용을 나타내고 예를 들면, C5a에 기인한 염증으로 인한 질환 또는 증상[예를 들면, 류마티즘 및 전신 홍반성 낭창 등과 같은 자가면역 질환; 패혈증; 성인 호흡궁박증후군; 만성 폐색성 폐질환; 천식 등의 알레르기성 질환; 죽상 동맥경화증; 심근경색; 뇌경색; 건선; 알츠하이머병; 또는 허혈 또는 외상, 화상, 외과적 감염 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요 장기 손상증]과 같이 C5a가 수반된 질한의 예방 및 치료 약물로서 유용하다. 부가적으로, 이들은 C5a 수용체를 통해 침입한 박테리아 또는 바이러스에 기인한 감염성 질환의 예방 또는 치료 약물로서 유용하다.
일반식(1)의 본 발명의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물이 상기에서 언급된 예방 또는 치료에 사용될 때, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다. 환자에의 투여량은, 연령, 체중, 성별, 일반적 건강상태, 치료효과, 식사, 투여시간, 투여방법, 배설속도, 약물의 조합, 치료를 행하고 있는 병의 정도 등에 의해 다르다. 통상, 성인은 1인당, 1회마다 0.1 mg부터 500mg의 범위에서, 1일 1회부터 수회 경구투여하지만, 또한 성인 1인당, 1회마다 0.01 mg 부터 200 mg의 범위에서, 1일 1회부터 수회 비경구투여(바람직하게는 정맥내 투여)하는 것이 바람직하다.
전술한 바와 같이, 투여량은 여러 조건에 따라 변동할 수 있기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양이면 충분한 경우, 상기 범위 외의 투여량이 필요할 수도 있다.
본 발명의 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 그의 용매화물은, 의약조성물 또는 제제(예를 들면, 분말, 과립제, 정제, 환제, 캅셀제, 시럽제, 엘릭실제, 현탁제, 용액제 등)로서 경구적으로, 비경구적으로, 예를 들어 흡입법, 직장투여 또는 국소투여에 의해 사용할 수 있고, 적어도 하나의 본 발명 화합물을 단독으로, 또는 의약적으로 허용되는 담체(부형제, 결합제, 붕해제, 교미제, 유화제, 희석제 및/또는 용해보조제 등)와 혼합하여 사용할 수 있다.
약제학적 조성물은 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본명세서에 있어서 비경구는, 피하주사, 정맥내주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 또는 점적법 등을 포함하는 것이다. 주사용 조성물, 예를 들면 무균주사용 현탁물 또는 유성 현탁물은, 적당한 분산제, 습윤제 및 현탁제를 사용하여, 당해 분야에서 알려진 방법으로 조제할 수 있다.
경구투여용 고체 조성물로서는, 정제, 환제, 캅셀제, 산제, 과립제 등을 들 수 있다. 상기 고체 조성물에 있어서, 1종 또는 그 이상의 활성 화합물은, 적어도 하나의 첨가물, 예를 들면, 수크로스, 락토스, 만니톨, 말티톨, 글루코스, 히드록시프로필셀룰로스, 미결정 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리딘, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 덱스트란, 전분류, 한천, 아르기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸트 검, 아카시아, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 합성 또는 반-합성 폴리머 또는 글리세리드와 혼합할 수 있다.
부가적으로, 상기의 조성물은 첨가제를 포함할 수 있고, 예를 들면 스테아린산 마그네슘과 같은 활택제, 파라벤류, 솔빈류 등의 보존제, 아스코르브산, α-토코페롤, 시스테인 등의 항산화제, 섬유소글로콘산 칼슘 등과 같은 붕해제, 락토스와 같은 안정화제, 글루타민산 또는 아스파라긴산과 같은 용해보조제, 결합제, 증점제, 감미부가제, 향료, 향수제 등을 함유할 수 있다.
정제 또는 환제는 필요에 따라 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 스테아레이트 등의 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막시킬 수 있고, 또는 2 이상의 층으로 피막시켜도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 흡수된 물질의 캅셀을 포함할 수 있다.
경구투여를 위한 액체 조성물은, 약제학적으로 허용되는 용액제, 유탁제, 시럽제, 에릭시르 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제(정제수, 에탄올)를 포함할 수도 있다. 이 조성물은 불활성인 희석제 이외에 습윤제, 현탁액과 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수 있다.
이 밖의 경구투여 조성물로서는, 1 종 또는 그 이상의 활성물질을 포함하고, 그 자체 공지의 방법에 의해 제제화한 스프레이제를 들 수 있다.
비경구투여용 주사용 조성물은, 무균의 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함할 수 있다. 수성의 용액제 및 현탁제로서는 예를 들면 주사용 증류수 및 생리식염수를 들 수 있다. 비수용성의 용액제 및 현탁제로서는, 예를들면, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유, 에탄올, 폴리소르베이트 80 등을 들 수 있다. 상기 조성물은, 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예를 들면, 락토스 등), 용해보조제(예를 들면, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산과 같은 아미노산 등)과 같은 보조제를 포함할 수 있다. 이들은, 예를 들면 박테리아 보유 필터의 통과, 살균제의 배합 또는 자외선 등의 조사에 의해 무균화된다.
또한 주사용 조성물은, 무균의 고체 조성물을 제조하고, 예를 들면 동결 건조품을 사용 전에 무균화수 또는 무균의 주사용 용매에 용해시켜 사용할 수 있다.
그 외의 비경구투여조성물로서는, 1 또는 그 이상의 활성물질을 포함하고, 통상의 방법에 의해 처리시킨 외용 용액, 연고, 도포제, 좌제 등이 포함된다.
직장 투여용의 좌제는, 그 약물과 적당한 비자극성의 보형제, 예를 들면, 코코아버터, 폴리에틸렌글리콜류과 함께 상온에서 고체이지만, 장 내 온도에서 액체인 물질로, 직장 내에서 용해하는 것으로서 약물을 방출하는 성질의 물질과 혼합하여 제조할 수 있다.
아미드 유도체 (1), 그의 광학적으로 활성인 형태 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 C5a 수용체 길항제의 활성 성분으로서 유용하며, 상기 C5a 수용체 길항제는 C5a 수용체를 통해 침입한 세균 또는 바이러스에 의한 감염증의 예방 및 치료약으로서 이용될 수 있고, 또한, 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병, 또는 허혈 혹은 외상, 화상, 외과적 감염 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요 장기 손상증의 예방 또는 치료약과 병용해서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 일반식(1)에 따른 화합물, 그의 광학적 활성 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은, 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병, 또는 허혈 혹은 외상, 화상, 외과적 감염 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요 장기 손상증의 예방 또는 치료제와 병용하는 것에 의해 우수한 치료상의 효과를 기대할 수 있다. 여기서 "병용"이란, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염과 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증 후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병, 또는 허혈 혹은 외상, 화상, 외과적 감염 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요 장기 손상증의 예방 또는 치료제와의 병용 조성물, 및 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병, 또는 허혈 혹은 외상, 화상, 외과적 감염 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요 장기 손상증의 예방 또는 치료제의 작용증강제로서의 용도를 의미하고, 여기서, 2종 이상의 활성성분 화합물을 혼합하거나, 또는 혼합시키지 않고, 동시에 사용하는 경우 또는 시간차를 설계하여 사용하는 경우를 모두 포함하고, 조합된 사용 또는 병용을 포함하는 것이다.
상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물, 그의 광학적 활성 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 류마티즘 및 전신 홍반성 낭창 등과 같은 자가면역 질환; 패혈증; 성인 호흡궁박증후군; 만성 폐색성 폐질환; 천식 등의 알레르기성 질환; 죽상 동맥경화증; 심근경색; 뇌경색; 건선; 알츠하이머병; 또는 허혈 혹은 외상, 화상, 외과적 감염 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요 장기 손상증(예를 들어 폐렴, 신염, 간염, 췌염 등)의 예방 또는 치료제와의 병용 조성물, 및 자가면역 질환,패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병, 또는 허혈 혹은 외상, 화상, 외과적 감염 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요 장기 손상증의 예방 또는 치료제를 병용하는 것을 특징으로 하는 본 발명의 약제학적 약물은, 일 반식(1)로 표시되는 화합물, 그의 광학적 활성 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염과, 류마티즘 및 전신 홍반성 낭창 등과 같은 자가면역 질환; 패혈증; 성인 호흡궁박증후군; 만성 폐색성 폐질환; 천식 등의 알레르기성 질환; 죽상 동맥경화증; 심근경색; 뇌경색; 건선; 알츠하이머병; 또는 허혈 혹은 외상, 화상, 외과적 감염 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요 장기 손상증(예를 들어 폐렴, 신염, 간염, 췌염 등)의 예방 또는 치료제를 조합시키는 한, 그 사용 형태는 특히 한정되지 않는다.
예를 들면, (A) 일반식(1)로 표시되는 화합물, 그의 광학적 활성 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 (B) 류마티즘 및 전신 홍반성 낭창 등과 같은 자가면역 질환; 패혈증; 성인 호흡궁박증후군; 만성 폐색성 폐질환; 천식 등의 알레르기성 질환; 죽상 동맥경화증; 심근경색; 뇌경색; 건선; 알츠하이머병; 또는 허혈 혹은 외상, 화상, 외과적 감염 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요 장기 손상증(예를 들어 폐렴, 신염, 간염, 췌염 등)의 예방 또는 치료제를 각각 일반적으로 투여되는 제제로서 제제화해도 되고, 또는 이들을 미리 조합시킨 조성물을 사용해도 된다.
본 발명의 병용 약제학적 약물은 예를 들어, 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물, 그의 광학적 활성 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염과, 류마티즘 및 전신 홍반성 낭창 등과 같은 자가면역 질환; 패혈증; 성인 호흡궁박증후군; 만성 폐색성 폐질환; 천식 등의 알레르기성 질환; 죽상 동맥경화증; 심근경색; 뇌경색; 건선; 알츠하이머병; 또는 허혈 혹은 외상, 화상, 외과적 감염 등에 기인한 백 혈구 활성화에 의한 중요 장기 손상증(예를 들어 폐렴, 신염, 간염, 췌염 등)의 예방 또는 치료제와의 병용 조성물, 및 자가면역 질환,패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병, 또는 허혈 혹은 외상, 화상, 외과적 감염 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요 장기 손상증의 예방 또는 치료제를, 필요에 따라, 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 등을 사용해서 약제학적 제법용의 공지의 제조방법에 따라 혼합해서 얻어진 단일 제제로 하거나, 또는 필요에 따라 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 등을 사용해서 얻어진 그의 각각의 제제로 하거나, 또는 각각의 제제를 하나의 용기에 포함시킨 조합 제제(세트, 키트, 팩)로 하여도 좋다.
예를 들면, 본 발명의 병용 의약은, 일반식(1)로 표시되는 화합물, 그의 광학적 활성 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 제제와, 류마티즘 및 전신 홍반성 낭창 등과 같은 자가면역 질환; 패혈증; 성인 호흡궁박증후군; 만성 폐색성 폐질환; 천식 등의 알레르기성 질환; 죽상 동맥경화증; 심근경색; 뇌경색; 건선; 알츠하이머병; 또는 허혈 혹은 외상, 화상, 외과적 감염 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요 장기 손상증(예를 들어 폐렴, 신염, 간염, 췌염 등)의 예방 또는 치료제와의 병용 조성물, 및 자가면역 질환,패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병, 또는 허혈 혹은 외상, 화상, 외과적 감염 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요 장기 손상증의 예방 또는 치료제를 함유하는 제제를 동일 또는 상이한 제제와 조합해서 포장한 제제로서, 또는 일반식(1)로 표시되는 화합물, 그의 광학적 활성 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 제제와, 류마티즘 및 전신 홍반성 낭창 등과 같은 자가면역 질환; 패혈증; 성인 호흡궁박증후군; 만성 폐색성 폐질환; 천식 등의 알레르기성 질환; 죽상 동맥경화증; 심근경색; 뇌경색; 건선; 알츠하이머병; 또는 허혈 혹은 외상, 화상, 외과적 감염 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요 장기 손상증(예를 들어 폐렴, 신염, 간염, 췌염 등)의 예방 또는 치료제와의 병용 조성물, 및 자가면역 질환,패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병, 또는 허혈 혹은 외상, 화상, 외과적 감염 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요 장기 손상증의 예방 또는 치료제를 함유하는 조성물로서 사용하는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물, 그의 광학적 활성 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 병용 조성물로서 사용하는 경우, 그 조성비는 임의이지만, 병용하여 배합한 각종 약제의 종류 또는 역가 등의 요인에 따라서 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 양을 결정할 수 있다. 병용 약물로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 병용하는 약제의 투여량은, 각각 통상 사용되는 범위 내에서 적절히 결정되지만, 상승효과를 기대하여, 각각의 약제를 단독으로 사용하는 경우의 투여량에 비해 각각 적은 투여량으로 투여하는 것이 바람직하다.
류마티즘 및 전신 홍반성 낭창 등과 같은 자가면역 질환; 패혈증; 성인 호흡 궁박증후군; 만성 폐색성 폐질환; 천식 등의 알레르기성 질환; 죽상 동맥경화증; 심근경색; 뇌경색; 건선; 알츠하이머병; 또는 허혈 혹은 외상, 화상, 외과적 감염 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요 장기 손상증(예를 들어 폐렴, 신염, 간염, 췌염 등)의 예방 또는 치료제와의 병용 조성물, 및 자가면역 질환,패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병, 또는 허혈 혹은 외상, 화상, 외과적 감염 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요 장기 손상증의 예방 또는 치료제로서는, 항류마티스제(금제, 페니실라민, 부실아민, 로벤자리트, 악타리트, 살라조설파피리딘 등), 면역억제제(아자티오푸린, 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 브레퀴날 나트륨, 데옥시스페르구알린, 미조리빈, 미코페놀산 2-모르폴리노에틸 에스테르, 시클로스포린, 라파마이신, 타크롤리무스 수화물, 레플루노마이드, OKT-3, 항-TNF-α항체, 항-IL(interleukin)-6 항체 및 FTY720(EP627406-B1) 등), 스테로이드제(프레도니졸론, 메틸프레도니졸론, 덱사메타손, 히드로코르티손 등) 또는 비스테로이드성 항염증제(아스피린, 인도메타신, 인도메타신 파르네실레이트, 디클로페낙 나트륨, 알클로페낙, 암페낙 나트륨, 이부프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜 나트륨, 나프록센, 프라노프로펜, 잘토프로펜, 메페남산, 플루페남산, 톨페남산, 페닐부타존, 케토페닐부타존, 피록시캄, 테녹시캄, 안피록시캄 등), 항균제(겐타마이신, 토브라마이신, 세포탁심, 세프타지딤, 반코마이신, 에리스로마이신, 이미페넴, 메트로니다졸 등), 뇌순환 대사개선약(메클로페녹세이트, 이데베논, 인델록사진, 니세르골린, 프로펜토필린, 사이토크롬 C, 시티콜린, 이펜프로딜, 벤시클란, 시네파지 드, 오자그렐, 니조페논, 이부딜라스트, 펜톡시필린, 프로펜토필린, 빈포세틴, 브로빈카민, 디히드로에르고톡신, 목시실라이트, 딜라젭, 니카디핀, 시나리진, 플루나리진, 닐바디핀 등), 항-혈소판 응집 저해제(티클로피딘, 아스피린, 베라프로스트, 디피리다몰, 실로스타졸, 오자그렐, 사르포그렐레이트, 등), 항응고제(헤파린, 와파린 등), 혈전용해제(유로키나제, 조직 플라스미노겐 활성화제 등), 항알레르기제(크로모글산, 프란루카스트, 오자그렐, 세라트로다스트, 트라닐라스트, 암렉사녹스, 레피리나스트, 타자놀라스트, 페미롤라스트, 이부딜라스트, 수프라타스트, 케토티펜, 아젤라스틴, 옥사토미드, 테르페나딘, 메퀴타진, 에피나스틴, 아스테미졸, 라마트로반, 자피르루카스트 등), 단백분해 효소 저해제(가벡세이트, 나파모수타트, 아프로티닌 등), 아세틸콜린에스테라제 저해제(아리셉트 등) 등을 포함한다.
본 발명의 화학식(1)의 화합물의 광학적으로 활성인 형태 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 C5a 수용체 길항작용을 갖고, C5a가 야기하는 염증에 기인한 질환 또는 증후군[예를 들면, 류마티즘 및 전신 홍반성낭창 등과 같은 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병, 또는 허혈 혹은 외상, 화상, 외과적 감염 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요 장기 손상증(예를 들면 폐렴, 신염, 간염, 췌염 등]의 예방 또는 치료에 유용하다. 또, C5a 수용체를 매개하여 침입하는 세균 또는 바이러스에 의한 감염증의 예방 및 치료약으로서도 유용하다.
본 출원은, 일본에서 출원한 특허 출원 제 2000-280450호 및 제 2000-366813호를 기초로 하고, 그 내용은 본 명세서에 전체로서 포함되어 있다.
본 발명을 구체적으로 제조 실시예, 실시예, 제법 실시예 및 시험 실시예를 참고로 하여 하기에 설명하고, 이로써 제한하고자 하는 것은 아니다.
1H-NMR은 300 MHz에서 측정되었다. 1H-NMR의 화학 쉬프트는 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준으로서 사용하여 측정되었고 백만분율(ppm)로 상대적인 델타(δ) 값으로서 표현하였다. 커플링 상수로는, 명백한 멀리플리시티(multiplicity)가 s(singlet), d(doublet), t(triplet), q(quartet), sept(septet), m(multiplet), dd(double doublet), brs(broad singlet) 등을 헤르츠(Hz)로 나타내었다.
박층 크로마토그래피는 Merck사에 의해 제조되었고, 칼럼 크로마토그래피는 Fuji silysia chemical사에 의해 제조된 실리카겔을 사용하여 실행되었다.
제조 실시예 1
얼음-냉각하에 톨루엔(200 mL) 중 4-디메틸아미노벤즈알데히드(11 g) 용액에 4-이소프로필아닐린(10 g) 및 분자체 4A(20 g)를 가하고, 이 혼합물을 1일 동안 실온에서 교반하였다. 분자체 4A를 반응 혼합물로부터 여과하고, 수득한 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(200 mL)에 용해시키고 수소화 붕소나트륨(2.3 g)을 얼음-냉각하에 가하였다. 얻어진 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 증류시킨 후, 물을 잔류물에 가하고, 이 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(brine)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 (4-디메틸아미노페닐메틸)(4-이소프로필페닐)아민(13.6 g)을 수득하였다. 융점: 71-73℃
제조 실시예 2
출발물질로서 4-메톡시아닐린(8.25 g) 및 4-디메틸아미노벤즈알데히드(10.0 g)를 사용하여 제조 실시예 1과 동일한 방식의 반응 및 처리에 의해, (4-디메틸아미노페닐메틸)(4-메톡시페닐)아민(5 g)을 수득하였다. 융점: 92-94℃
제조 실시예 3
1,2-디클로로에탄(50 mL) 중 1-에틸피라졸-4-카복실산(2.34 g) 용액에 염화 티오닐(1.83 mL) 및 몇 방울의 DMF를 가하고, 이 혼합물을 70℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 염화 메틸렌(20 mL)을 잔류물에 가하였다. 얼음-냉각하에 염화 메틸렌(20 mL) 중 4-이소프로필아닐린(2.29 mL)의 용액을 이 용액에 가하였다. 이 혼합물의 온도를 실온으로 상승시키고 1 시간에서 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중조수(포화 탄산수소나트륨 수용액)에 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 에테르 및 헥산을 잔류물에 가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 회수하여 N-(4-이소프로필페닐)-1-에틸피라졸-4-카복스아미드(3.76 g)(융점: 141.0℃)를 수득하였다. 이 화합물(3.75 g)에 보란-THF 복합체/1 몰/L-THF 용액(BH3·THF 복합체/1M THF 용액)(29 mL)을 가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 1 mol/L-염산(60 mL)을 가하고, 이 혼합물을 1일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중조수에 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 [(1-에틸피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(1.95 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.21(6H,d,J=6.9Hz), 1.47(3H,t,J=7.3Hz), 2.81(1H,sept,6.9Hz), 3.57-3.78(1H,brs), 4.14(2H,q,J=7.3Hz), 4.15(2H,s), 6.62(2H,d,J=8.4Hz), 7.06(2H,d,J=8.4Hz), 7.36(1H,s), 7.47(1H,s).
제조 실시예 4
6-클로로니코틴산(3.15 g), 4-이소프로필아닐린(2.73 mL) 및 트리에틸아민(5.6 mL)을 DMF(150 mL)중에 용해시켰다. 1-하이드록시벤조트리아졸 일수화물(이하 HOBt·H2O로 약칭함)(3.22 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(이하 WSCI·HCl로 약칭함)(4.03 g)을 얼음-냉각하에 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 에테르를 잔류물에 가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 회수하여 N-(4-이소프로필페닐)-6-클로로피리딘-3-카복스아미드(4.72 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 2.91(1H,sept,6.9Hz), 7.24(2H,d,J=8.4Hz), 7.45(2H,d,J=8.4Hz), 7.52(2H,d,J=8.4Hz), 7.72-7.87(1H,m), 8.15(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 8.84(1H,d,J=2.4Hz).
N-(4-이소프로필페닐)-6-클로로피리딘-3-카복스아미드(1.00 g)를 THF(10 mL)에 용해시키고 소듐 메톡시드(0.21 g)를 가하였다. 이 혼합물을 1일 동안 50℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(4-이소프로필페닐)-6-메톡시피리딘-3-카복스아미드(0.76 g)를 수득하였다.
BH3-THF 복합체/1M THF 용액(6.3 mL)을 N-(4-이소프로필페닐)-6-메톡시피리딘-3-카복스아미드(0.76 g)에 가하고, 이 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 1 mol/L 염산(15 mL)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4-이소프로필페닐)[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]아민(0.62 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.20(6H,d,J=6.9Hz), 2.80(1H,sept,6.9Hz), 3.73- 3.87(1H,m), 3.93(3H,s), 4.22(2H,s), 6.59(2H,d,J=8.4Hz), 6.72(1H,d,J=8.4Hz), 7.04(2H,d,J=8.4Hz), 7.59(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 8.14(1H,d,J=2.4Hz).
제조 실시예 5
니트로메탄(5 mL)중 7-메톡시테트라론(22.3 g) 용액에 요오드화아연(0.65 g)을 가하였다. 화합물을 교반하면서, 트리메틸실릴 시아나이드(50 mL)를 얼음 냉각하에 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이 반응 혼합물을 물과 클로로포름에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 아세트산(200 mL) 및 진한 염산(200 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 이것에 염화주석(106 g)을 가하고, 얻어진 혼합물을 환류하에 1일 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 에테르를 잔류물에 가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 회수하여 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(8.1 g)을 수득하였다. 융점: 126-127℃
제조 실시예 6
출발물질로서 5-하이드록시-1-테트라론(20 g)을 사용하여 제조 실시예 5와 동일한 반응 및 처리법에 의해, 5-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(18.5 g)을 수득하였다. 이 화합물(18.5 g)을 DMF(105 mL) 및 톨루엔(42 mL)의 혼합 용매에 가하였다. 이어서, 여기에 브롬화 벤질(25.8 mL) 및 탄산칼륨(54 g)을 가하고, 이 혼합물을 8시간 동안 50-60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물 을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 메탄올(100 mL), 1,4-디옥산(100 mL) 및 1 mol/L 수산화나트륨 수용액(116 mL)을 잔류물에 가하였다. 이 혼합물을 5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하고, 수층을 진한 염산으로 산성화하였다. 이 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(20.4 g)을 수득하였다. 융점: 145-146℃
제조 실시예 7
출발물질로서 4-크로마논(5.1 g)을 사용하여 제조 실시예 5와 동일한 반응 및 처리법에 의해, 크로만-4-카복실산(4.1 g)을 수득하였다. 융점: 94.3℃
제조 실시예 8
출발물질로서 6-메톡시-4-크로마논(6.1 g)을 사용하여 제조 실시예 5와 동일한 반응 및 처리법에 의해, 6-메톡시크로만-4-카복실산(1.2 g)을 수득하였다. 융점: 97.4℃
제조 실시예 9
출발물질로서 6-메톡시-1-인다논(5.6 g)을 사용하여 제조 실시예 5와 동일한 반응 및 처리법에 의해, 6-메톡시인단-1-카복실산(2.6 g)을 수득하였다. 융점: 101.1℃
제조 실시예 10
출발물질로서 4-하이드록시-1-인다논(5 g)을 사용하여 제조 실시예 6과 동일한 반응 및 처리법에 의해, 4-벤질옥시인단-1-카복실산(1.4 g)을 수득하였다. 융점: 133.4℃
제조 실시예 11
염화 메틸렌(10 mL) 중 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(2 g) 용액에 염화 티오닐(1 mL)을 가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물 감압하에서 농축시키고, THF(5 mL)를 잔류물에 가하였다. 이 용액을 얼음-냉각하에 THF(10 mL) 중 4-이소프로필아닐린(1.53 g) 및 트리에틸아민(4.6 mL) 용액에 가하였다. 온도를 실온으로 상승시키고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 헥산을 잔류물에 가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 회수하여 N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(2.78 g)를 수득하였다. 융점: 163.1℃
제조 실시예 12
7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.62 g), 4-이소프로필아닐린(0.41 g) 및 트리에틸아민(0.84 mL)을 DMF(20 mL)에 용해시키고, HOBt·H2O(0.48 g) 및 WSCI·HCl(0.61 g)을 얼음 냉각하에 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 에테르를 잔류물에 가하였다. 침전된 고체를 여과하에 의해 회수하여 N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.70 g)를 수득하였다. 융점: 168-169℃
제조 실시예 13
테트라하이드로푸란(80 mL)중 에틸 피라졸-4-카복실레이트(13.0 g), 4-디메틸아미노피리딘(0.57 g) 및 트리에틸아민(15.5 mL)의 용액에 테트라하이드로푸란(20 mL)중 디-t-부틸 디카보네이트(24.3 g)를 실온에서 가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 1-(t-부틸옥시카보닐)피라졸-4-카복실레이트(22.1 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.37(3H,t,J=7.1Hz), 1.67(9H,s), 4.33(2H,q,J=7.1Hz), 8.06(1H,s), 8.56(1H,s).
에틸 (1-t-부틸옥시카보닐)피라졸-4-카복실레이트(17.0 g)를 무수테트라하이드로푸란(150 mL)에 용해시키고 1 mol/L 디이소부틸알루미늄 수화물/톨루엔 용액(142 mL)을 40분에 걸쳐 -78℃에서 가하였다. 반응 온도를 1.5시간 동안 0℃으로 상승시키고 메탄올-에테르(1:9)(100 mL), 주석산 나트륨 칼륨 4수화물(롯셀염) 포화 수용액(70 mL), 물(330 mL) 및 에테르(1 L)를 동일한 온도에서 반응 혼합물에 연속적으로 가하였다. 이 혼합물을 추가의 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통과시키고 여액을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(t-부틸옥시카보닐)-4-(하이드록시메틸)피라졸(5.92 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.64(9H,s), 4.61(2H,s), 7.69(1H,s), 8.03(1H,s).
제조 실시예 14
출발물질로서 5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(5.48 g) 및 4-이소프로필아닐린(3.90 mL)을 사용하여 제조 실시예 11에서와 같은 반응 및 처리법에 의해 5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(5.94 g)를 수득하였다. 융점: 170.4℃
제조 실시예 15
출발물질로서 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(1.51 g) 및 5-아미노-2-이소프로필피리딘(1.17 g)을 사용하여 제조 실시예 11에서와 동일한 반응 및 처리법에 의해, N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(2.18 g)를 수득하였다. 융점: 155.7℃
제조 실시예 16
출발물질로서 5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(1.06 g) 및 5-아미노-2-이소프로필피리딘(0.50 g)을 사용하여 제조 실시예 11에서와 같 은 반응 및 처리법에 의해, 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(1.08 g)를 수득하였다. 융점: 157.4℃
제조 실시예 17
출발물질로서 5-벤질옥시-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(2.30 g) 및 5-아미노-2-이소프로필피리딘(1.04 g)을 사용하여 제조 실시예 11에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, 5-벤질옥시-8-플루오로-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(2.83 g)를 수득하였다. 융점: 184.0℃
제조 실시예 18
디메틸포름아미드(30 mL)중 8-니트로크로만-4-카복실산(3.0 g) 및 4-이소프로필아닐린(2.0 g) 용액에 N-하이드록시벤조트리아졸 수화물(2.0 g) 및 1-에틸-3-(3’-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(2.8 g)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(4-이소프로필페닐)-8-니트로크로만-4-카복스아미드(4.1 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(6H,d,J=6.9Hz), 2.20-2.40(1H,m), 2.50-2.70(1H,m), 2.80-3.00(1H,m), 3.80-3.95(1H,m), 4.30-4.60(2H,m), 6.90-7.60(7H,m), 7.75-7.90(1H,m)
제조 실시예 19
출발물질로서 4-벤질옥시인단-1-카복실산(0.8 g) 및 2,4-디메톡시아닐린(0.5 g)을 사용하여 제조 실시예 18에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, 4-벤질옥시-N-(2,4-디메톡시페닐)인단-1-카복스아미드(0.96 g)를 수득하였다. 융점: 129.7℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.40-2.60(2H,m), 2.90-3.20(2H,m), 3.75(3H,s), 3.78(3H,s), 4.00-4.20(1H,m), 5.12(2H,s), 6.40-6.50(2H,m), 6.82(1H,d,J=8.0Hz), 7.01(1H,d,J=7.5Hz), 7.10-7.60(6H,m), 7.73(1H,brs), 8.24(1H,d,J=8.6Hz)
제조 실시예 20
출발물질로서 5-벤질옥시-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(1.34 g) 및 5-아미노-2-이소프로필피리딘(0.62 g)을 사용하여 제조 실시예 18에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(1.75 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.26(6H,d,J=6.9Hz), 1.55-1.80(1H,m), 1.85-2.00(2H,m), 2.20(3H,s), 2.40-2.55(1H,m), 2.55-2.75(1H,m), 2.95-3.10(2H,m), 3.80-3.90(1H,m), 5.10(2H,s), 6.83(1H,d,J=8.1Hz), 7.00-7.50(8H,m), 7.95-8.10(1H,m), 8.27(1H,d,J=2.4Hz)
제조 실시예 21
출발물질로서 5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(20.0 g) 및 5-아미노-2-메톡시피리딘(8.72 g)을 사용하여 제조 실시예 18에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, 5-벤질옥시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(23.9 g)를 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.62-1.69(1H,m), 1.96-2.05(3H,m), 2.64-2.69(2H,m), 3.82(3H,s), 3.81-3.85(1H,m), 5.11(2H,s), 6.71-6.89(3H,m), 7.05-7.10(1H,m), 7.30-7.49(5H,m), 7.92-7.96(1H,m), 8.39-8.40(1H,m), 10.20(1H,s)
제조 실시예 22
7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(5.0 g) 및 (R)-(+)-1-페네틸아민(3.13 mL)을 메탄올(50 mL)에 용해시키고 용매를 감압하에 증발시켜 조 결정형 물질(7.33 g)을 수득하였다. 메탄올 및 이소프로필 에테르의 혼합 용매로서 재결정하였다. 수득된 결정형 물질을 에틸 아세테이트와 1 mol/L-염산에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 (R)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.65 g)을 수득하였다.
광학 순도>99.9%e.e.
분석 조건
칼럼: CHIRALCEL OD (DAICEL)
전개 용매: 헥산/이소프로판올/아세트산=97/3/3
유속: 0.5 mL/분
UV 검출: 254 nm
유출 시간: 21.5 분
제조 실시예 23
7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(5.0 g) 및 (S)-(-)-1-페네틸아민(3.2 mL)을 메탄올(50 mL)에 용해시키고 용매를 감압하에 증발시켜 조 결정형 물질(7.33 g)을 수득하였다. 메탄올 및 이소프로필 에테르의 혼합 용매로부터 재결정하였다. 수득된 결정형 물질을 에틸 아세테이트와 1 mol/L-염산 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 (S)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.96 g)을 수득하였다.
광학 순도>99.9%e.e.
분석 조건
칼럼: CHIRALCEL OD (DAICEL)
전개 용매: 헥산/이소프로판올/아세트산=97/3/3
유속: 0.5 mL/분
UV 검출: 254 nm
유출 시간: 26 분
제조 실시예 24
출발물질로서 5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(2.82 g) 및 2-아미노-5-메틸피리딘(1.08 g)을 사용하여 제조 실시예 18에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, 5-벤질옥시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(2.00 g)를 수득하였다.
MS(ESI)m/z: 373[MH]+
실시예 1
Figure 112008021065433-pat00020
염화 메틸렌(10 mL) 중 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(1.0 g) 용액에 염화 티오닐(0.68 mL)을 가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물 감압하에서 농축시키고, THF(6 mL)를 잔류물에 가하였다. 이 용액을 얼음-냉각하에 THF(6 mL)중 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-에틸페닐)아민(1.2 g) 및 트리에틸아민(2 mL) 용액에 가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고 1일 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 결정형 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정하여 N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-에틸페닐)-1,2,3,4-테트라 하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.28 g)를 수득하였다. 융점: 109-110℃
실시예 2
Figure 112008021065433-pat00021
출발물질로서 인단-1-카복실산(0.46 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-에틸페닐)아민(0.6 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-에틸페닐)인단-1-카복스아미드(0.15 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(3H,t,J=7.3Hz), 2.00-2.20(1H,m), 2.25-2.45(1H,m), 2.63(2H,q,J=7.3Hz), 2.65-2.85(1H,m), 2.93(6H,s), 3.00-3.15(1H,m), 3.96(1H,t,J=7.9Hz), 4.73(1H,d,J=13.9Hz), 4.94(1H,d,J=13.9Hz), 6.64(2H,d,J=8.6Hz), 6.97(2H,d,J=7.9Hz), 7.00-7.20(8H,m).
실시예 3
Figure 112008021065433-pat00022
출발물질로서 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-카복실산(0.54 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-에틸페닐)아민(0.6 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 반응 및 처리법에 의해 N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-에틸페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-카복스아미드(0.2 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.17(3H,t,J=7.3Hz), 1.20-2.05(6H,m), 2.10-2.30(1H,m), 2.56(3H,q,J=7.3Hz), 2.92(6H,s), 3.69(1H,d,J=7.9Hz), 4.78(1H,d,J=13.9Hz), 4.90(1H,d,J=13.9Hz), 6.55-6.65(4H,m), 6.90-7.30(8H,m).
실시예 4
Figure 112008021065433-pat00023
1,2-디클로로에탄(20 mL)중 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(3.3 g) 용액에 염화 티오닐(2.1 mL)을 가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물 감압하에서 농축시키고, 염화 메틸렌(10 mL)을 잔류물에 가하였다. 이 용액을 얼음-냉각하에 염화 메틸렌(10 mL) 중 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(5.1 g) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1일 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그 네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 결정형 물질을 이소프로필 에테르로부터 재결정하여 N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(4.38 g)를 수득하였다. 융점: 121℃
실시예 5
Figure 112008021065433-pat00024
염화 메틸렌(3 mL) 중 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.24 g) 용액에 염화 티오닐(0.15 mL)을 가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물 감압하에서 농축시키고, THF(2 mL)를 잔류물에 가하였다. 이 용액을 THF(3 mL)중 (5-브로모-2-이소부톡시페닐)[(4-디메틸아미노페닐)메틸]아민(0.5 g) 및 수소화 나트륨(0.07 g) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1일 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 결정형 물질을 에틸 아세테이트로 재결정하여 N-(5-브로모-2-이소부톡시페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.3 g)를 수득하였다. 융점: 176-178℃
실시예 6
Figure 112008021065433-pat00025
N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.5 g) 및 브롬화 부틸(0.22 mL)을 DMF(3 mL)에 용해시키고 수소화 나트륨(0.08 g)을 얼음 냉각하에 가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 동일한 온도에서, 이어서 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-부틸-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.53 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3): 0.91(3H,t,J=7.3Hz), 1.26(6H,d,J=6.6Hz), 1.20-1.65(5H,m), 1.80-2.10(3H,m), 2.63(1H,dt,J=16.5Hz,4.6Hz), 2.75-3.00(2H,m), 3.65-3.80(3H,m), 6.95-7.30(8H,m).
실시예 7
Figure 112008021065433-pat00026
출발물질로서 N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.5 g) 및 2-모르폴리노-2-옥소에틸 클로라이드(0.33 g)를 사용하여 실시예 6에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-(4-이소프로필페닐)-N-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.43 g)를 수득하였다. 융점: 180℃
실시예 8
Figure 112008021065433-pat00027
출발물질로서 N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.75 g) 및 3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)프로필 브로마이드(0.52 mL)를 사용하여 실시예 6에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-(4-이소프로필페닐)-N-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.9 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.26(6H,d,J=7.3Hz), 1.40-2.10(13H,m), 2.63(1H,dt,J=16.5Hz,4.6Hz), 2.75-3.05(2H,m), 3.35-3.50(2H,m), 3.70-4.00(4H,m), 4.12(1H,dd,J=14.5Hz,7.3Hz), 6.95-7.30(8H,m).
실시예 9
Figure 112008021065433-pat00028
N-(4-이소프로필페닐)-N-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.24 g)를 아세트산: THF: 물(4: 2: 1)의 혼합 용매(7 mL)에 용해시키고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(3-하이드록시프로필)-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.12 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.27(6H,d,J=6.6Hz), 1.40-2.10(6H,m), 2.65(1H,dt,J=16.5Hz,4.6Hz), 2.75-3.05(2H,m), 3.60-3.90(4H,m), 3.95-4.15(4H,m), 6.95-7.30(8H,m).
실시예 10
Figure 112008021065433-pat00029
출발물질로서 티오크로만-4-카복실산(0.55 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.63 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)티오크로만-4-카복스아미드(0.3 g)를 수득하였다. 융점: 118℃
실시예 11
Figure 112008021065433-pat00030
출발물질로서 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(1.56 g) 및 (3-시아노프로필)(4-이소프로필페닐)아민(1.79 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-(3-시아노프로필)-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(1.56 g)를 수득하였다. 융점: 74-75℃
실시예 12
Figure 112008021065433-pat00031
1,2-디클로로에탄(20 mL)중 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(1.0 g) 용액에 염화 티오닐(2.1 mL)을 가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 교 반하면서 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물 감압하에서 농축시키고, 염화 메틸렌(10 mL)을 잔류물에 가하였다. 이 용액을 염화 메틸렌(10 mL) 중 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(1.3 g)에 얼음-냉각하에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1일 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.73 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(6H,d,J=7.3Hz), 1.43-1.45(1H,m), 1.86-2.01(2H,m), 2.25(3H,s), 2.54-2.79(1H,m), 2.70-3.00(2H,m), 2.93(6H,s), 3.68(1H,t,J=8.6Hz), 3.68(3H,s), 4.59(1H,d,J=14Hz), 6.51(1H,d,J=2.5Hz), 6.66(2H,dd,J=2.6,8.5Hz), 6.91-6.99(2H,m), 7.17(2H,dd,J=8.7,14Hz).
실시예 13
Figure 112008021065433-pat00032
출발물질로서 크로만-4-카복실산(0.5 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4- 이소프로필페닐)아민(0.63 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)크로만-4-카복스아미드(0.25 g)를 수득하였다. 융점: 110-112℃
실시예 14
Figure 112008021065433-pat00033
출발물질로서 1,1-디옥소티오크로만-4-카복실산(0.26 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.31 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,1-디옥소티오크로만-4-카복스아미드(0.07 g)를 수득하였다. 융점: 185-187℃
실시예 15
Figure 112008021065433-pat00034
출발물질로서 5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(2.0 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(1.91 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소 프로필페닐)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.48 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(6H,d,J=7.3Hz), 1.43-1.45(1H,m), 1.86-2.01(2H,m), 2.25(3H,s), 2.63(1H,t,5.9Hz), 2.80-2.99(1H,m), 2.70-3.00(2H,m), 2.94(6H,s), 3.68(1H,t,J=8.6Hz), 3.77(3H,s), 4.73(1H,d,J=14Hz), 4.95(1H,d,J=14Hz), 6.66(2H,d,J=8.0Hz), 6.68(2H,s), 6.97(2H,d,J=8.0Hz), 7.04-7.30(5H,m).
실시예 16
Figure 112008021065433-pat00035
출발물질로서 5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(2.0 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(1.91 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, 5-벤질옥시-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.76 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(6H,d,J=7.3Hz), 1.39-1.53(1H,m), 1.79-2.08(3H,m), 2.68-2.78(2H,m), 2.83-2.92(1H,m), 2.94(6H,s), 3.73(1H,t,J=8.6Hz), 4.72(1H,d,J=14Hz), 4.93(1H,d,J=14Hz), 5.03(2H,s), 6.61-6.74(4H,m), 6.94- 7.20(7H,m), 7.28-7.44(5H,m).
실시예 17
Figure 112008021065433-pat00036
5-벤질옥시-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.75 g)를 메탄올(60 mL)에 용해시키고 10% 팔라듐 탄소(0.5 g) 및 포름산 암모늄(1.5 g)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 물을 잔류물에 가하고, 침전된 조 결정형 물질을 에틸 아세테이트로 재결정하여 N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-5-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.5 g)를 수득하였다. 융점: 200-202℃
실시예 18
Figure 112008021065433-pat00037
출발물질로서 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(1.1 g) 및 (4-이소프로필페닐)[6-(테트라하이드로피란-2-일옥시)헥실]아민(2.0 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-(4-이소프로필페닐)-N-[6-(테트라하이 드로피란-2-일옥시)헥실]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(1.0 g)를 수득하였다. 실시예 9에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-(6-하이드록시헥실)-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.64 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.26(6H,d,J=7.3Hz), 1.20-2.10(13H,m), 2.63(1H,dt,J=16.5Hz,4.6Hz), 2.75-3.05(2H,m), 3.59(2H,t,J=5.9Hz), 3.65-3.80(3H,m), 6.95-7.30(8H,m).
실시예 19
Figure 112008021065433-pat00038
출발물질로서 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(0.5 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.7 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복스아미드(0.6 g)를 수득하였다. 융점: 170℃
실시예 20
Figure 112008021065433-pat00039
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(3.2 g)를 염화 메틸렌(60 mL)에 용해시키고, 삼브롬화 붕소(0.72 mL)를 얼음 냉각하에 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중조수와 클로로포름에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.36 g)를 수득하였다. 융점: 214-217℃
실시예 21
Figure 112008021065433-pat00040
출발물질로서 6-메톡시인단-1-카복실산(0.5 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.7 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리 법에 의해, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-6-메톡시인단-1-카복스아미드(0.53 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(6H,d,J=6.6Hz), 2.00-2.20(1H,m), 2.30-2.50(1H,m), 2.60-2.75(1H,m), 2.80-3.10(2H,m), 2.93(6H,s), 3.74(3H,s), 3.93(1H,t,J=7.9Hz), 4.68(1H,d,J=13.9Hz), 4.98(1H,d,J=13.9Hz), 6.60-6.75(4H,m), 6.90-7.20(7H,m).
실시예 22
Figure 112008021065433-pat00041
출발물질로서 7-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(1.0 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(1.07 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-이소프로필-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.53 g)를 수득하였다. 융점: 123-125℃
실시예 23
Figure 112008021065433-pat00042
출발물질로서 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.5 g) 및 [(1-에틸피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.57 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.12 g)를 수득하였다. 융점: 75-76℃
실시예 24
Figure 112008021065433-pat00043
출발물질로서 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.54 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.7 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.36 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(6H,d,J=6.6Hz), 1.35-1.55(1H,m), 1.75-2.10(3H,m), 2.55-2.70(1H,m), 2.75-3.00(2H,m), 2.94(6H,s), 3.60-3.70(1H,m), 3.74(3H,s), 4.70(1H,d,J=13.9Hz), 4.93(1H,d,J=13.9Hz), 6.50-6.75(4H,m), 6.90-7.20(7H,m).
실시예 25
Figure 112008021065433-pat00044
출발물질로서 6-메톡시크로만-4-카복실산(0.54 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.7 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-6-메톡시크로만-4-카복스아미드(0.3 g)를 수득하였다. 융점: 82-84℃
실시예 26
Figure 112008021065433-pat00045
출발물질로서 7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(1.0 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(1.40 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.53 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(6H,d,J=7.3Hz), 1.43-1.45(1H,m), 1.86-2.01(2H,m), 2.25(3H,s), 2.54-2.79(1H,m), 2.70-3.00(2H,m), 2.93(6H,s), 3.69(1H,t,J=8.6hz), 4.70(1H,d,J=14Hz), 4.98(1H,d,J=14Hz), 6.65(2H,d,J=8.5Hz), 6.80(1H,s), 6.91(2H,s), 6.96(2H,d,J=7.9Hz), 7.15(4H,dd,J=6.6,8.6Hz).
실시예 27
Figure 112008021065433-pat00046
출발물질로서 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(1.0 g) 및 [(4-클로로페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(1.3 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(4-클로로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.1 g)를 수득하였다. 융점: 122-123℃
실시예 28
Figure 112008021065433-pat00047
출발물질로서 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(1.0 g) 및 [(4-클로로페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(1.5 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(4-클로로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.58 g)를 수득하였다. 융점: 87-88℃
실시예 29
Figure 112008021065433-pat00048
출발물질로서 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(1.5 g) 및 [(4-브로모페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(2.21 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(4-브로모페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.526 g)를 수득하였다. 융점: 85℃
실시예 30
Figure 112008021065433-pat00049
출발물질로서 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(1.0 g) 및 [(1,3-디옥사인단-5-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(1.3 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(1,3-디옥사인단-5-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(1.3 g)를 수득하였다. 융점: 97-98℃
실시예 31
Figure 112008021065433-pat00050
출발물질로서 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.63 g) 및 [(4-시아노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.83 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(4-시아노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.63 g)를 수득하였다. 융점: 137-138℃
실시예 32
Figure 112008021065433-pat00051
출발물질로서 6-플루오로크로만-4-카복실산(1.96 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(2.68 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-6-플루오로-N-(4-이소프로필페닐)크로만-4-카복스아미드(2.89 g)를 수득하였다. 융점: 95-98℃
실시예 33
Figure 112008021065433-pat00052
출발물질로서 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.5 g) 및 [(1-에틸-3,5-디메틸피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.65 g)을 사용하여 실시예 4에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(1-에틸-3,5-디메틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.31 g)를 수득하였다. 옥살산을 이 화합물에 가하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하여, N-[(1-에틸-3,5-디메틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드 1/2 옥살산염 1/2 수화물(0.03 g)을 수득하였다. 융점: 142-143℃
실시예 34
Figure 112008021065433-pat00053
출발물질로서 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(1.5 g) 및 (4-이소프로필페닐)[(4-메틸티오페닐)메틸]아민(2.0 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(4-메틸티 오페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(1.4 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(6H,d,J=7.3Hz), 1.43-1.45(1H,m), 1.86-2.01(3.H,m), 2.25(3H,s), 2.47(3H,s), 2.53-2.61(1H,m), 2.71-2.97(2H,m), 3.70(3H,s), 3.72(1H,t,J=8.6Hz), 4.70(1H,d,J=14Hz), 5.04(1H,d,J=14Hz), 6.65(1H,d,J=2.7Hz), 6.67(1H,dd,J=2.7,8.6Hz), 6.93-6.99(3H,m), 7.16-7.22(6H,m).
실시예 35
Figure 112008021065433-pat00054
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(4-메틸티오페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(1.0 g)를 아세트산(10 mL)에 용해시키고 30% 과산화수소수(5.5 mL)를 실온에서 가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 가열하면서 교반하였다. 얻어진 혼합물에 물을 가하고 침전된 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 결정형 물질을 수득하였다. 결정형 물질을 에틸 아세테이트로 재결정하여 N-(4-이소프로필페닐)-N-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.61 g)를 수득하였다. 융점: 131-132℃
실시예 36
Figure 112008021065433-pat00055
출발물질로서 6-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(1.1 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(1.05 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, 6-벤질옥시-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.23 g)를 수득하였다. 융점: 107-109℃
실시예 37
Figure 112008021065433-pat00056
메탄올(8.6 mL)중 6-벤질옥시-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.75 g) 용액에 10% 팔라듐 탄소(0.09 g) 및 포름산 암모늄(0.44 g)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 수득한 조 결정형 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정하여 N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-6-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈 렌-1-카복스아미드(0.23 g)를 수득하였다. 융점: 169-171℃
실시예 38
Figure 112008021065433-pat00057
출발물질로서 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.45 g) 및 (4-부틸페닐)[(4-디메틸아미노페닐)메틸]아민(0.6 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-(4-부틸페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.35 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.92(3H,t,J=7.3Hz), 1.20-1.70(5H,m), 1.80-2.10(3H,m), 2.58(2H,t,J=7.3Hz), 2.50-2.70(1H,m), 2.75-3.00(1H,m), 2.94(6H,s), 3.70-3.80(1H,m), 4.72(1H,d,J=13.9Hz), 4.93(1H,d,J=13.9Hz), 6.64(2H,d,J=8.6Hz), 6.90-7.20(10H,m).
실시예 39
Figure 112008021065433-pat00058
출발물질로서 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.75 g) 및 [(1,3-디옥사인단-5-일)메틸](4-메톡시페닐)아민(0.93 g)을 사용하여 실시예 12 에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(1,3-디옥사인단-5-일)메틸]-N-(4-메톡시페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.15 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.43-1.45(1H,m), 1.86-2.01(3H,m), 2.52-2.63(1H,m), 2.70-2.90(2H,m), 3.73(3H,s), 3.79(3H,s), 3.72(1H,t,J=8.6hz), 4.63(1H,d,J=14Hz), 5.00(1H,d,J=14Hz), 5.93(2H,s), 6.50(1H,d,J=2.0Hz), 6.61-6.99(9H,m).
실시예 40
Figure 112008021065433-pat00059
출발물질로서 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(1.5 g) 및 [(4-메톡시페닐)메틸](4-메톡시페닐)아민(0.88 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-(4-메톡시페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.72 g)를 수득하였다. 융점: 89-90℃
실시예 41
Figure 112008021065433-pat00060
출발물질로서 6-클로로크로만-4-카복실산(0.66 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.83 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, 6-클로로-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)크로만-4-카복스아미드(0.36 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.80-2.00(1H,m), 2.10-2.20(1H,m), 2.80-3.00(1H,m), 2.94(6H,s), 3.65-3.75(1H,m), 3.90-4.05(1H,m), 4.40-4.50(1H,m), 4.73(1H,d,J=13.8Hz), 4.88(1H,d,J=13.8Hz), 6.60-7.30(11H,m).
실시예 42
Figure 112008021065433-pat00061
출발물질로서 6-브로모크로만-4-카복실산(0.54 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.57 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, 6-브로모-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)크로 만-4-카복스아미드(0.52 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.81-1.95(1H,m), 2.07-2.23(1H,m), 2.81-2.98(1H,m), 2.93(6H,s), 3.71(1H,t,J=6.2Hz), 3.91-4.03(1H,m), 4.38-4.50(1H,m), 4.71(1H,d,J=13.9Hz), 4.89(1H,d,J=13.9Hz), 6.60-6.72(3H,m), 6.91-7.25(8H,m).
실시예 43
Figure 112008021065433-pat00062
출발물질로서 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.31 g) 및 (4-이소프로필페닐)[(6-이소프로필피리딘-3-일)메틸]아민(0.46 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-(4-이소프로필페닐)-N-[(6-이소프로필피리딘-3-일)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.12 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.19(6H,d,J=6.9Hz), 1.37(6H,d,J=6.9Hz), 1.28-1.45(1H,m), 1.78-1.97(3H,m), 2.47-2.71(2H,m), 2.92(1H,sept,J=6.9Hz), 3.50(1H,sept,J=6.9Hz), 3.70(3H,s), 3.61-3.75(1H,m), 5.02(1H,d,J=13.9Hz), 5.13(1H,d,J=13.9Hz), 6.46(1H,d,J=2.4Hz), 6.71(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.28-7.41(4H,m), 8.01(1H,dd,J=3.6,8.1Hz), 8.40(1H,dd,J=1.8,8.4Hz), 8.61(1H,d,J=1.5Hz).
실시예 44
Figure 112008021065433-pat00063
출발물질로서 8-메톡시크로만-4-카복실산(0.64 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.83 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-8-메톡시크로만-4-카복스아미드(0.69 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.90-2.00(1H,m), 2.15-2.30(1H,m), 2.80-3.00(1H,m), 2.94(6H,s), 3.77(1H,t,J=6.3Hz), 3.84(3H,s), 4.00-4.20(1H,m), 4.50-4.65(1H,m), 4.71(1H,d,J=13.9Hz), 4.91(1H,d,J=13.9Hz), 6.55-7.25(11H,m).
실시예 45
Figure 112008021065433-pat00064
출발물질로서 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.70 g) 및 [(4-메톡시페닐)메틸](4-메톡시페닐)아민(0.97 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반 응 및 처리법에 의해, N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(1.33 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.47-1.52(1H,m), 1.86-2.03(3H,m), 3.78(3H,s), 3.80(3H,s), 4.76(1H,d,J=13.9Hz), 4.94(1H,d,J=13.9Hz), 6.80-7.16(12H,m).
실시예 46
Figure 112008021065433-pat00065
출발물질로서 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.50 g) 및 (4-이소프로필페닐)[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]아민(0.62 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-(4-이소프로필페닐)-N-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드를 수득하고, 이것을 에테르에 용해시키고 4N-염산/디옥산을 가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 회수하여 N-(4-이소프로필페닐)-N-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드 일염산염(0.47 g)을 수득하였다. 융점: 114-117℃
실시예 47
Figure 112008021065433-pat00066
출발물질로서 4-메톡시인단-1-카복실산(0.20 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.27 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-4-메톡시인단-1-카복스아미드(0.24 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(6H,d,J=6.9Hz), 2.08-2.09(1H,m), 2.31-2.38(1H,m), 2.63-2.72(1H,m), 2.86-2.92(1H,m), 2.94(6H,s), 3.79(3H,s), 3.94-4.00(1H,m), 4.71(1H,d,J=13.9Hz), 4.93(1H,d,J=13.9Hz), 6.63-6.68(3H,m), 6.75(1H,d,J=7.5Hz), 6.95-6.98(3H,m), 7.01-7.18(4H,m).
실시예 48
Figure 112008021065433-pat00067
출발물질로서 5-메톡시인단-1-카복실산(0.50 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.80 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처 리법에 의해, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-5-메톡시인단-1-카복스아미드(1.00 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(6H,d,J=6.9), 2.08-2.09(1H,m), 2.31-2.38(1H,m), 2.63-2.77(1H,m), 2.86-2.93(1H,m), 2.93(6H,s), 3.76(3H,s), 3.90(1H,t,J=8.6hz), 4.71(1H,d,J=13.9Hz), 4.92(1H,d,J=13.9Hz), 6.63-6.73(4H,m), 6.95-7.02(3H,m), 7.01(2H,d,J=8.7Hz), 7.17(2H,d,J=8.3Hz).
실시예 49
Figure 112008021065433-pat00068
출발물질로서 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(1.5 g) 및 [(1-벤질피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(2.22 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(1-벤질피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(1.64 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.27(6H,d,J=6.9Hz), 1.37-1.53(1H,m), 1.77-2.07(3H,m), 2.52-2.66(1H,m), 2.69-2.83(1H,m), 2.91(1H,sept,J=6.9Hz), 3.60-3.73(1H,m), 3.65(3H,s), 4.58(1H,d,J=13.9Hz), 4.85(1H,d,J=13.9Hz), 5.24(2H,s), 6.45(1H,d,J=2.4Hz), 6.67(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.03(2H,d,J=8.4Hz), 7.13-7.45(9H,m).
실시예 50
Figure 112008021065433-pat00069
출발물질로서 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.31 g) 및 (4-이소프로필페닐)[(4-메톡시페닐)메틸]아민(0.38 g)을 사용하여 실시예 4에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-(4-이소프로필페닐)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.37 g)를 수득하였다. 융점: 83-85℃
실시예 51
Figure 112008021065433-pat00070
출발물질로서 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.58 g) 및 [(6-에틸피리딘-3-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.71 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(6-에틸피리딘-3-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.69 g)를 수 득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(6H,d,J=6.9Hz), 1.28(3H,t,J=7.7Hz), 1.40-1.57(1H,m), 1.70-2.05(3H,m), 2.50-2.64(1H,m), 2.71-2.95(4H,m), 3.70(3H,s), 3.64-3.79(1H,m), 4.80(1H,d,J=13.9Hz), 4.96(1H,d,J=13.9Hz), 6.47(1H,d,J=2.4Hz), 6.67(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.00(2H,d,J=8.4Hz), 7.12(1H,d,J=8.4Hz), 7.21(2H,d,J=8.4Hz), 7.68(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 8.29(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 52
Figure 112008021065433-pat00071
출발물질로서 4-벤질옥시인단-1-카복실산(0.7 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.7 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, 4-벤질옥시-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)인단-1-카복스아미드(1.5 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(6H,d,J=6.9Hz), 2.00-2.20(1H,m), 2.30-2.45(1H,m), 2.65-2.80(1H,m), 2.85-3.00(1H,m), 2.94(6H,s), 3.05-3.20(1H,m), 3.95-4.05(1H,m), 4.72(1H,d,J=13.8Hz), 4.94(1H,d,J=13.8Hz), 5.06(2H,s), 6.60- 6.80(4H,m), 6.90-7.45(12H,m).
실시예 53
Figure 112008021065433-pat00072
출발물질로서 4-벤질옥시-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)인단-1-카복스아미드(1.19 g)를 사용하여 실시예 37에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-4-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)인단-1-카복스아미드(0.57 g)를 수득하였다. 융점: 158-160℃
실시예 54
Figure 112008021065433-pat00073
톨루엔(10 mL)중 N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.79 g) 용액에 Lawesson 시약(0.9 g)을 가하고 이 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마 토그래피에 의해 정제하여 N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카보티오아미드(0.19 g)를 수득하였다. 융점: 123-125℃
실시예 55
Figure 112008021065433-pat00074
출발물질로서 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.31 g) 및 [(6-디메틸아미노피리딘-3-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.24 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(6-디메틸아미노피리딘-3-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드를 수득하였다. 이것을 에테르에 용해시키고, 4 mol/L-염산/디옥산(0.30 mL)을 가하였다. 용매를 증발시켰다. 수득한 조 결정형 물질을 에틸 아세테이트-헥산로부터 재결정하여 N-[(6-디메틸아미노피리딘-3-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드 염산염 1/2수화물(0.43 g)을 수득하였다. 융점: 158-160℃
실시예 56
Figure 112008021065433-pat00075
출발물질로서 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.31 g) 및 (4-이소프로필페닐)[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]아민(0.38 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-(4-이소프로필페닐)-N-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드를 수득하였다. 에테르에 용해시키고 4 mol/L-염산/디옥산(0.40 mL)을 가하였다. 용매를 증발시키고, 에테르를 잔류물에 가하였다. 침전된 결정형 물질을 여과에 의해 회수하여 N-(4-이소프로필페닐)-N-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드 염산염 1/2 수화물(0.54 g)을 수득하였다. 융점: 108-110℃
실시예 57
Figure 112008021065433-pat00076
출발물질로서 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.31 g) 및 [(1-에틸피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.37 g)을 사용하여 실시예 4에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.45 g)를 수득하였다. 융점: 111-113℃
실시예 58
Figure 112008021065433-pat00077
출발물질로서 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.31 g) 및 [(2-디메틸아미노피리딘-3-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.40 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(2-디메틸아미노피리딘-3-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.58 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.17(6H,d,J=6.9Hz), 1.31-1.48(1H,m), 1.70-2.05(3H,m), 2.48-2.68(2H,m), 2.89(1H,sept,J=6.9Hz), 3.04(6H,s), 3.60-3.76(4H,m), 4.93(1H,d,J=13.9Hz), 5.12(1H,d,J=13.9Hz), 6.49(1H,d,J=2.4Hz), 6.72(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.14(1H,dd,J=6.0,7.3Hz), 7.32(2H,d,J=8.4Hz), 7.38(2H,d,J=8.4Hz), 7.95(1H,d,J=7.4Hz), 8.07(1H,dd,J=1.3,5.8Hz).
실시예 59
Figure 112008021065433-pat00078
출발물질로서 5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.31 g) 및 [(1-에틸피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.37 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.52 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.37-1.52(1H,m), 1.45(3H,t,J=7.3Hz), 1.67-2.05(3H,m), 2.57-2.71(2H,m), 2.92(1H,sept,J=6.9Hz), 3.70(1H,t,J=6.2Hz), 3.77(3H,s), 4.11(2H,q,J=7.3Hz), 4.58(1H,d,J=13.9Hz), 4.84(1H,d,J=13.9Hz), 6.54(1H,d,J=7.7Hz), 6.65(1H,d,J=7.7Hz), 6.98-7.10(3H,m), 7.22(2H,d,J=8.4Hz), 7.33(1H,s), 7.41(1H,s).
실시예 60
Figure 112008021065433-pat00079
출발물질로서 6-메톡시인단-1-카복실산(0.29 g) 및 [(1-에틸피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.37 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-6-메톡시인단-1-카복스아미드(0.35 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.45(3H,t,J=7.3Hz), 2.03-2.15(1H,m), 2.26-2.39(1H,m), 2.61-2.73(1H,m), 2.87-3.03(2H,m), 3.74(3H,s), 3.93(1H,t,J=8.1Hz), 4.12(2H,q,J=7.3Hz), 4.66(1H,d,J=13.9Hz), 4.79(1H,d,J=13.9Hz), 6.68(1H,d,J=2.4Hz), 6.69(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 7.00-7.10(3H,m), 7.23(2H,d,J=8.4Hz), 7.32(1H,s), 7.40(1H,s).
실시예 61
Figure 112008021065433-pat00080
출발물질로서 5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.56 g) 및 [(1-에틸피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.49 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, 5-벤질옥시-N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.72 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.39-1.55(1H,m), 1.45(3H,t,J=7.3Hz), 1.78-2.09(3H,m), 2.68-2.80(2H,m), 2.92(1H,sept,J=6.9Hz), 3.72(1H,t,J=6.2Hz), 4.13(2H,q,J=7.3Hz), 4.58(1H,d,J=13.9Hz), 4.84(1H,d,J=13.9Hz), 5.03(2H,s), 6.56(1H,d,J=7.7Hz), 6.70(1H,d,J=7.7Hz), 6.98-7.12(3H,m), 7.20-7.42(9H,m).
5-벤질옥시-N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.72 g)를 사용하여 실시예 37에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-5-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.33 g)를 수득하였다. 융점: 212-215℃
실시예 62
Figure 112008021065433-pat00081
출발물질로서 N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.49 g) 및 1-메탄설포닐옥시-2-(4-메톡시페닐)에탄(0.38 g)을 사용하여 실시예 6에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-(4-이소프로필페닐)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미 드(0.15 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.57(1H,m), 1.78-2.09(3H,m), 2.51-2.63(1H,m), 2.69-2.97(4H,m), 3.65-4.15(9H,m), 6.51(1H,d,J=2.4Hz), 6.67(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.75-6.88(2H,m), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.06-7.29(6H,m).
실시예 63
Figure 112008021065433-pat00082
출발물질로서 N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.49 g) 및 1-메탄설포닐옥시-3-(4-메톡시페닐)프로판(0.40 g)을 사용하여 실시예 6에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-(4-이소프로필페닐)-N-[3-(4-메톡시페닐)프로필]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.41 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.53(1H,m), 1.81-2.09(5H,m), 2.51-2.64(3H,m), 2.70-2.85(1H,m), 2.93(1H,sept,J=6.9Hz), 3.68-3.87(9H,m), 6.57(1H,d,J=2.4Hz), 6.67(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.80(2H,d,J=8.4Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.08(2H,d,J=8.4Hz), 7.14-7.33(4H,m).
실시예 64
Figure 112008021065433-pat00083
출발물질로서 N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.49 g) 및 1-메탄설포닐옥시-4-(4-메톡시페닐)부탄(0.43 g)을 사용하여 실시예 6에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-(4-이소프로필페닐)-N-[4-(4-메톡시페닐)부틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.25 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.68(5H,m), 1.80-2.05(3H,m), 2.50-2.62(3H,m), 2.71-2.83(1H,m), 2.93(1H,sept,J=6.9Hz), 3.64-3.88(9H,m), 6.56(1H,d,J=2.4Hz), 6.67(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.80(2H,d,J=8.4Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.05(2H,d,J=8.4Hz), 7.13(2H,d,J=8.4Hz), 7.24(2H,d,J=8.4Hz).
실시예 65
Figure 112008021065433-pat00084
출발물질로서 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.56 g) 및 [(1-에틸피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.49 g)을 사용하여 실시예 4에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, 7-벤질옥시-N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.61 g)를 수득하였다. 융점: 100-101℃
실시예 66
Figure 112008021065433-pat00085
출발물질로서 4-벤질옥시인단-1-카복실산(0.54 g) 및 [(1-에틸피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.49 g)을 사용하여 실시예 4에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, 4-벤질옥시-N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)인단-1-카복스아미드(0.79 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.45(3H,t,J=7.3Hz), 2.04-2.18(1H,m), 2.24-2.39(1H,m), 2.65-2.80(1H,m), 2.92(1H,sept,J=6.9Hz), 3.06-3.20(1H,m), 3.98(1H,t,J=6.2Hz), 4.12(2H,q,J=7.3Hz), 4.65(1H,d,J=13.9Hz), 4.79(1H,d,J=13.9Hz), 5.06(2H,s), 6.67(1H,d,J=7.7Hz), 6.70(1H,d,J=7.7Hz), 7.00-7.10(3H,m), 7.20-7.43(9H,m).
실시예 67
Figure 112008021065433-pat00086
출발물질로서 인단-1-카복실산(0.24 g) 및 [(1-에틸피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.37 g)을 사용하여 실시예 4에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)인단-1-카복스아미드(0.23 g)를 수득하였다. 융점: 83-84℃
실시예 68
Figure 112008021065433-pat00087
출발물질로서 6-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.56 g) 및 [(1-에틸피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.49 g)을 사용하여 실시예 4에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, 6-벤질옥시-N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.65 g)를 수득하였다. 융점: 122-124℃
실시예 69
Figure 112008021065433-pat00088
출발물질로서 6-플루오로크로만-4-카복실산(0.29 g) 및 [(1-에틸피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.37 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-6-플루오로-N-(4-이소프로필페닐)크로만-4-카복스아미드(0.42 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.27(6H,d,J=6.9Hz), 1.46(3H,t,J=7.3Hz), 1.84-1.97(1H,m), 2.08.2.20(1H,m), 2.94(1H,sept,J=6.9Hz), 3.72(1H,t,J=6.2Hz), 3.89-4.00(1H,m), 4.12(2H,q,J=7.3Hz), 4.35-4.45(1H,m), 4.62(1H,d,J=13.9Hz), 4.79(1H,d,J=13.9Hz), 6.55(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.69-6.83(2H,m), 7.04(2H,d,J=8.4Hz), 7.21-7.31(3H,s), 7.40(1H,s).
실시예 70
Figure 112008021065433-pat00089
출발물질로서 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-카복실산(0.29 g) 및 [(1-에틸피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.37 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-카복스아미드(0.36 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(6H,d,J=6.9Hz), 1.47(3H,t,J=7.3Hz), 1.60-1.74(4H,m), 1.79-1.91(1H,m), 1.92-2.02(1H,m), 2.12-2.24(1H,m), 2.48-2.60(1H,m), 2.85(1H,sept,J=6.9Hz), 3.66(1H,dd,J=1.5,9.6Hz), 4.14(2H,q,J=7.3Hz), 4.63(1H,d,J=13.9Hz), 4.83(1H,d,J=13.9Hz), 6.61-6.77(2H,m), 6.93-7.13(6H,m), 7.32(1H,s), 7.45(1H,s).
실시예 71
Figure 112008021065433-pat00090
출발물질로서 크로만-4-카복실산(0.27 g) 및 [(1-에틸피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.37 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)크로만-4-카복스아미드(0.52 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.45(3H,t,J=7.3Hz), 1.86- 1.98(1H,m), 2.10-2.22(1H,m), 2.94(1H,sept,J=6.9Hz), 3.76(1H,t,J=6.2Hz), 3.92-4.03(1H,m), 4.13(2H,q,J=7.3Hz), 4.39-4.49(1H,m), 4.62(1H,d,J=13.9Hz), 4.80(1H,d,J=13.9Hz), 6.74-6.89(3H,m), 7.00-7.12(3H,m), 7.25(2H,d,J=8.4Hz), 7.32(1H,s), 7.38(1H,s).
실시예 72
Figure 112008021065433-pat00091
출발물질로서 6-메톡시크로만-4-카복실산(0.31 g) 및 [(1-에틸피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.37 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-6-메톡시크로만-4-카복스아미드(0.39 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.45(3H,t,J=7.3Hz), 1.85-1.97(1H,m), 2.12.2.24(1H,m), 2.94(1H,sept,J=6.9Hz), 3.67(3H,s), 3.74(1H,t,J=6.2Hz), 3.87-3.99(1H,m), 4.12(2H,q,J=7.3Hz), 4.33-4.45(1H,m), 4.57(1H,d,J=13.9Hz), 4.85(1H,d,J=13.9Hz), 6.40(1H,d,J=2.4Hz), 6.62-6.76(2H,m), 7.06(2H,d,J=8.4Hz), 7.25(2H,d,J=8.4Hz), 7.32(1H,s), 7.41(1H,s).
실시예 73
출발물질로서 7-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.33 g) 및 [(1-에틸피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.37 g)을 사용하여 실시예 12에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.46 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.17(6H,dd,J=2.6,6.9Hz), 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.41-1.57(1H,m), 1.46(3H,t,J=7.3Hz), 1.82-2.07(3H,m), 2.68-2.80(2H,m), 2.92(1H,sept,J=6.9Hz), 3.71(1H,t,J=6.2Hz), 4.12(2H,q,J=7.3Hz), 4.43(1H,d,J=13.9Hz), 5.01(1H,d,J=13.9Hz), 6.74(1H,s), 6.95(1H,d,J=(0.8Hz), 7.07(2H,d,J=8.4Hz), 7.22(2H,d,J=8.4Hz), 7.36(1H,s), 7.46(1H,s).
실시예 74
Figure 112008021065433-pat00093
출발물질로서 7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.29 g) 및 [(1-에틸피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.37 g)을 사용하여 실시예 4에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.41 g)를 수득하였다. 융점: 110-112℃
실시예 75
Figure 112008021065433-pat00094
7-벤질옥시-N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.48 g)를 사용하여 실시예 37에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-7-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.34 g)를 수득하였다. 융점: 169-170℃
실시예 76
Figure 112008021065433-pat00095
4-벤질옥시-N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)인단-1-카복 스아미드(0.70 g)를 사용하여 실시예 37에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-4-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)인단-1-카복스아미드(0.51 g)를 수득하였다. 융점: 205-206℃
실시예 77
Figure 112008021065433-pat00096
6-벤질옥시-N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.56 g)를 사용하여 실시예 37에서와 같은 반응 및 처리법에 의해, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-6-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.42 g)를 수득하였다. 융점: 146-147℃
실시예 78
Figure 112008021065433-pat00097
5-메톡시인단-1-카복실산(0.29 g) 및 [(1-에틸피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.37 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 4와 같은 방법으로 반응 및 처리하여 N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-5-메톡시인단-1- 카복사미드(0.47 g)를 얻었다. 녹는점: 115-116℃
실시예 79
Figure 112008021065433-pat00098
1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.26 g) 및 [(1-벤질피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.46 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(1-벤질피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.55 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.39-1.55(1H,m), 1.82-2.02(3H,m), 2.58-2.70(1H,m), 2.78-2.98(2H,m), 3.71(1H,t,J=6.2Hz), 4.61(1H,d,J=13.9Hz), 4.83(1H,d,J=13.9Hz), 5.26(2H,s), 6.88(1H,d,J=8.4Hz), 6.98-7.13(5H,m), 7.16-7.24(4H,m), 7.28-7.43(2H,m).
실시예 80
Figure 112008021065433-pat00099
5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.56 g) 및 [(1-벤질 피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.61 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-[(1-벤질피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.67 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.53(1H,m), 1.77-2.07(3H,m), 2.67-2.77(2H,m), 2.91(1H,sept,J=6.9Hz), 3.70(1H,t,J=6.2Hz), 4.58(1H,d,J=13.9Hz), 4.84(1H,d,J=13.9Hz), 5.02(2H,s), 5.26(2H,s), 6.54(1H,d,J=7.7Hz), 6.69(1H,d,J=7.7Hz), 6.93-7.07(3H,m), 7.13-7.47(14H,m).
5-벤질옥시-N-[(1-벤질피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.66 g)를 사용하여 실시예 37과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(1-벤질피라졸-4-일)메틸]-5-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.47 g)를 얻었다. 녹는점: 130.1℃
실시예 81
Figure 112008021065433-pat00100
5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.39 g) 및 (4-이소프로필페닐)[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]아민(0.35 g)을 출발 물질로서 사용하여 실 시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.36 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.57(1H,m), 1.78-2.10(3H,m), 2.70-2.80(1H,m), 2.90(1H,sept,J=6.9Hz), 3.74(1H,t,J=6.2Hz), 3.93(3H,s), 4.79(1H,d,J=13.9Hz), 4.89(1H,d,J=13.9Hz), 5.03(2H,s), 6.62(1H,d,J=7.5Hz), 6.67-6.75(2H,m), 6.97-7.12(3H,m), 7.17-7.47(7H,m), 7.63(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 7.89(1H,d,J=2.4Hz).
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.36 g)를 사용하여 실시예 37과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.25 g)를 얻었다. 녹는점: 157.9℃
실시예 82
Figure 112008021065433-pat00101
1-(tert-부틸옥시카보닐)-4-(하이드록시메틸)피라졸(3.98 g)을 염화 메틸 렌(50 mL)에 용해시키고, 염화 메탄설포닐(1.63 mL)을 얼음냉각하에서 첨가하였다. 이 혼합물을 하루 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물과 클로로포름에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 얻었다(4.20 g). 흰색의 무정형의 고체(5.20 g)를 잔류물을 사용하여 실시예 6과 같은 방법으로 반응 및 처리하여 얻고, N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(5.96 g)를 4 mol/L-HCl/디옥산(50 mL)에 용해하였다. 이 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산을 잔류물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하여, N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(피라졸-4-일)메틸]-N-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드 염산염(4.17 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.19(6H,d,J=6.9Hz), 1.25-1.42(1H,m), 1.78-1.98(3H,m), 2.46-2.71(2H,m), 2.91(1H,sept,J=6.9Hz), 3.60(1H,t,J=6.2Hz), 3.66(3H,s), 4.70(1H,d,J=13.9Hz), 4.81(1H,d,J=13.9Hz), 5.24(2H,s), 6.42(1H,d,J=2.4Hz), 6.69(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.24(2H,d,J=8.4Hz), 7.34(2H,d,J=8.4Hz), 7.83(2H,s).
실시예 83
Figure 112008021065433-pat00102
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.44 g) 및 브롬화 사이클로펜틸(0.12 mL)을 DMF(5 mL)에 용해시키고, 수소화 나트륨(0.09 g)을 얼음냉각하에서 첨가하였다. 이 혼합물을 같은 온도에서 30분간 교반하고, 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 수집하고, 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[(1-사이클로펜틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.38 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.57(1H,m), 1.62-2.20(11H,m), 2.52-2.65(1H,m), 2.70-2.84(1H,m), 2.89(1H,sept,J=6.9Hz), 3.66(3H,s), 3.70(1H,t,J=6.2Hz), 4.50(1H,d,J=13.9Hz), 4.60(1H,quint,J=6.9Hz), 4.92(1H,d,J=13.9Hz), 6.43(1H,d,J=2.4Hz), 6.66(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz), 7.05(2H,d,J=8.4Hz), 7.22(2H,d,J=8.4Hz), 7.34(2H,s), 7.44(2H,s).
실시예 84
Figure 112008021065433-pat00103
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.44 g) 및 요오드화 이소프로필(0.11 mL)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 83과 같은 방법으로 반응 및 처리하여 , N-(4-이소프로필페닐)-N-[(1-이소프로필피라졸-4-일)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.26 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.36-1.53(1H,m), 1.47(6H,d,J=6.9Hz), 1.79-2.06(3H,m), 2.52-2.65(1H,m), 2.70-2.84(1H,m), 2.92(1H,sept,J=6.9Hz), 3.68(3H,s), 3.70(1H,t,J=6.2Hz), 4.44(1H,quint,J=6.9Hz), 4.50(1H,d,J=13.9Hz), 4.94(1H,d,J=13.9Hz), 6.43(1H,d,J=2.4Hz), 6.66(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz), 7.05(2H,d,J=8.4Hz), 7.22(2H,d,J=8.4Hz), 7.35(2H,s), 7.44(2H,s).
실시예 85
Figure 112008021065433-pat00104
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.44 g) 및 요오드화 에틸(0.09 mL)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 83과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.31 g)를 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 옥살산(0.07 g)을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하여 N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드 옥살산염(0.06 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.36-1.53(1H,m), 1.32(3H,t,J=6.9Hz), 1.77-1.98(3H,m), 2.47-2.70(2H,m), 2.90(1H,sept,J=6.9Hz), 3.59(1H,t,J=6.2Hz), 3.64(3H,s), 4.07(2H,q,J=6.9Hz), 4.56(1H,d,J=13.9Hz), 4.80(1H,d,J=13.9Hz), 6.41(1H,d,J=2.4Hz), 6.69(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz), 7.19(2H,d,J=8.4Hz), 7.27(1H,s), 7.33(2H,d,J=8.4Hz), 7.53(1H,s).
실시예 86
Figure 112008021065433-pat00105
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.44 g) 및 요오드화 프로필(0.01 mL)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 83과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-이소프로필페닐)-N-[(1-프로필피라졸-4-일)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.31 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.88(3H,t,J=6.9Hz), 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.54(1H,m), 1.77-2.04(5H,m), 2.52-2.64(1H,m), 2.70-2.84(1H,m), 2.92(1H,sept,J=6.9Hz), 3.65-3.75(1H,m), 3.68(3H,s), 4.02(2H,t,J=6.9Hz), 4.07(2H,q,J=6.9Hz), 4.55(1H,d,J=13.9Hz), 4.88(1H,d,J=13.9Hz), 6.44(1H,d,J=2.4Hz), 6.66(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 6.98(2H,d,J=8.4Hz), 7.22(2H,d,J=8.4Hz), 7.35(1H,s), 7.40(1H,s).
실시예 87
Figure 112008021065433-pat00106
1-(tert-부틸옥시카보닐)-4-(하이드록시메틸)피라졸(578 mg) 및 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(1.17 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 82와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드 염산염(790 mg)을 얻었다. 녹는점: 184.7℃
실시예 88
Figure 112008021065433-pat00107
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드 염산염(0.79 g) 및 요오드화 에틸(0.12 mL)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 83과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.43 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.45(3H,t,J=7.3Hz), 1.40-1.57(1H,m), 1.75-2.07(3H,m), 2.65-2.77(2H,m), 2.72(1H,sept,J=6.9Hz), 3.64(1H,t,J=6.2Hz), 4.14(2H,q,J=7.3Hz), 4.61(1H,d,J=13.9Hz), 4.85(1H,d,J=13.9Hz), 5.03(2H,s), 6.53(1H,d,J=7.7Hz), 6.72(1H,d,J=7.7Hz), 7.03(1H,t,J=7.7Hz), 7.24-7.43(8H,m), 8.39(1H,d,J=1.5Hz).
실시예 89
Figure 112008021065433-pat00108
5-벤질옥시-N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.43 g)를 사용하여 실시예 37과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-5-하이드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.33 g)를 얻었다. 녹는점: 172.8℃
실시예 90
Figure 112008021065433-pat00109
에탄올(300 mL)중의 N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(29.9 g)중의 용액에 4 mol/L-HCl/디옥산(17.5 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 침전된 흰색 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올:물(2:3)에서 재결정하여 N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드 염산염 1/2 수화물(24.1 g)을 얻었다. 녹는점: 146.9℃
실시예 91
Figure 112008021065433-pat00110
(R)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.65 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(1.0 g)을 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하였다. 얻어진 고체를 에틸 아세테이트에 용해하였다. 여기에 4 mol/L-HCl/에틸 아세테이트(1 mL)를 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 침전된 고체를 에탄올로부터 재결정하여 (R)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드 염산염 1/2 에탄올(0.20 g)을 얻었다.
녹는점: 151-159℃
광학 순도 99.8%e.e.
분석 조건
컬럼: CHIRALCEL OD (DAICEL)
전개 용매: 헥산/이소프로판올=85/15
유속: 0.5 mL/min
UV 검출: 254 nm
체류 시간: 26 min
[α]D= +113.5°(24℃, 메탄올, c=1.0)
실시예 92
Figure 112008021065433-pat00111
(S)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.95 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(1.48 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 91과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, (S)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드 염산염 1/2 에탄올(1.09 g)을 얻었다. 녹는점: 154-159℃
광학 순도 99.5%e.e.
분석 조건
컬럼: CHIRALCEL OD (DAICEL)
전개 용매: 헥산/이소프로판올=85/15
유속: 0.5 mL/min
UV 검출: 254 nm
체류 시간: 21.5 min
[α]D= -113.1( 20℃, 메탄올, c=1.0)
*실시예 93
Figure 112008021065433-pat00112
7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.63 g) 및 (4-아세틸페닐)[(4-메톡시페닐)메틸]아민(0.78 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-아세틸페닐)-7-메톡시-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.33 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.39-1.57(1H,m), 1.81-2.08(3H,m), 2.59(3H,s), 2.70-2.85(1H,m), 3.60-3.70(1H,m), 3.72(3H,s), 3.79(3H,s), 4.75(1H,d,J=13.9Hz), 5.07(1H,d,J=13.9Hz), 6.50(1H,d,J=2.4Hz), 6.69(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.76-6.86(2H,m), 6.97(2H,d,J=8.4Hz), 7.10-7.22(4H,m), 7.90-7.98(2H,m).
실시예 94
Figure 112008021065433-pat00113
7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.41 g) 및 {[4-(디에톡시메틸)페닐]메틸}(4-이소프로필페닐)아민(0.65 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올:1 mol/L-염 산(1:2)의 혼합 용매(15 mL)에 용해시키고, 3시간 동안 환류중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[(4-포밀페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.42 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.58(1H,m), 1.85-2.10(3H,m), 2.50-2.63(1H,m), 2.70-2.85(1H,m), 2.89(1H,sept,J=6.9Hz), 3.71(3H,s), 3.75-3.84(1H,m), 4.89(1H,d,J=13.9Hz), 5.10(1H,d,J=13.9Hz), 6.53(1H,d,J=2.4Hz), 6.68(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.02(2H,d,J=8.4Hz), 7.20(2H,d,J=8.4Hz), 7.45(2H,d,J=8.4Hz), 7.81(2H,d,J=8.4Hz), 9.98(1H,s).
실시예 95
Figure 112008021065433-pat00114
N-[(4-포밀페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.42 g)를 에탄올:테트라히드로푸란(2:1)의 혼합 용매(10 mL)에 용해시키고, 수소화 붕소나트륨(0.15 g)을 얼음냉각하에서 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 에서 교반하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-{[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸}-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.25 g)를 얻었다. 녹는점: 143.2℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.58(1H,m), 1.82-2.10(3H,m), 2.51-2.65(1H,m), 2.72-2.87(1H,m), 2.89(1H,sept,J=6.9Hz), 3.71(3H,s), 3.68-3.79(1H,m), 4.68(2H,s), 4.75(1H,d,J=13.9Hz), 5.08(1H,d,J=13.9Hz), 6.52(1H,d,J=2.4Hz), 6.68(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.92-7.06(3H,m), 7.18(2H,d,J=8.4Hz), 7.26-7.37(4H,m).
실시예 96
Figure 112008021065433-pat00115
7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.62 g) 및 [(4-브로모페닐)메틸](4-옥틸페닐)아민(1.12 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-브로모페닐)메틸]-7-메톡시-N-(4-옥틸페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(1.15 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.87(3H,t,J=4.5Hz), 1.20-1.38(12H,m), 1.42-1.58(1H,m), 1.82- 2.08(3H,m), 2.52-2.65(3H,m), 2.71-2.85(1H,m), 3.70(3H,s), 3.67-3.81(1H,m), 4.72(1H,d,J=14.1Hz), 5.00(1H,d,J=14.0Hz), 6.48(1H,d,J=2.5Hz), 6.68(1H,dd,J=2.6,8.4Hz), 6.91-7.01(3H,m), 7.10-7.18(4H,m), 7.37-7.45(2H,m).
실시예 97
Figure 112008021065433-pat00116
8-(벤질옥시)크로만-4-카복실산(0.47 g) 및 (4-이소프로필페닐)[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]아민(0.43 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 8-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]크로만-4-카복사미드(0.61 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.88-2.02(1H,m), 2.11-2.24(1H,m), 2.91(1H,sept,J=6.9Hz), 3.79(1H,t,J=6.3Hz), 3.92(3H,s), 4.05-4.16(1H,m), 4.51-4.61(1H,m), 4.78(1H,d,J=13.9Hz), 4.87(1H,d,J=13.9Hz), 5.12(2H,s), 6.48-6.57(1H,m), 6.65-6.75(3H,m), 6.98(2H,d,J=8.4Hz), 7.19-7.43(7H,m), 7.60(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 7.88(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 98
Figure 112008021065433-pat00117
8-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]크로만-4-카복사미드(0.58 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 17과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 8-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]크로만-4-카복사미드(0.35 g)를 얻었다.
녹는점: 141.2℃
실시예 99
Figure 112008021065433-pat00118
5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.42 g) 및 [(2,6-디메톡시피리딘-3-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.43 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-[(2,6-디메톡시피리딘-3-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.71 g)를 얻었다.
상기 화합물(0.70 g)을 사용하여 실시예 17과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(2,6-디메톡시피리딘-3-일)메틸]-5-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.41 g)를 얻었다. 녹는점: 190.5℃
실시예 100
Figure 112008021065433-pat00119
5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.42 g) 및 (4-이소프로필페닐)[(6-펜옥시피리딘-3-일)메틸]아민(0.47 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(6-펜옥시피리딘-3-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.42 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.55(1H,m), 1.77-2.09(3H,m), 2.67-2.87(2H,m), 2.88(1H,sept,J=6.9Hz), 3.70-3.80(1H,m), 4.82(1H,d,J=14.2Hz), 4.90(1H,d,J=14.2Hz), 5.01(2H,s), 6.62(1H,d,J=7.7Hz), 6.74(1H,d,J=8.5Hz), 6.85(1H,d,J=8.5Hz), 6.97-7.42(15H,m), 7.71-7.79(1H,m), 7.94(1H,d,J=2.3Hz).
실시예 101
Figure 112008021065433-pat00120
메탄올(3 mL)중의 5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(6-펜옥시피리딘-3- 일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.42 g) 용액에 10% 팔라듐 탄소(0.05 g) 및 포름산 암모늄(0.23 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 하루동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(6-펜옥시피리딘-3-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드를 얻었다. 상기 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4 mol/L-염산/디옥산(0.20 mL)을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하여 5-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(6-펜옥시피리딘-3-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드 염산염(0.11 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.19(6H,d,J=6.9Hz), 1.27-1.43(1H,m), 1.73-2.00(3H,m), 2.67-2.87(2H,m), 2.89(1H,sept,J=6.9Hz), 3.51-3.71(1H,m), 4.79(1H,d,J=14.7Hz), 4.92(1H,d,J=14.7Hz), 6.46(1H,d,J=7.5Hz), 6.62(1H,d,J=7.8Hz), 6.84-6.92(1H,m), 7.00(1H,d,J=8.4Hz), 7.07-7.47(9H,m), 7.70(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 7.91(1H,d,J=2.1Hz).
실시예 102
Figure 112008021065433-pat00121
5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.56 g) 및 [(6-디메 틸아미노피리딘-3-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.54 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-[(6-디메틸아미노피리딘-3-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.83 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.53(1H,m), 1.77-2.10(3H,m), 2.61-2.78(2H,m), 2.89(1H,sept,J=6.9Hz), 3.08(6H,s), 3.67-3.77(1H,m), 4.71(1H,d,J=14.1Hz), 4.85(1H,d,J=14.1Hz), 5.03(2H,s), 6.48(1H,d,J=8.7Hz), 6.64(1H,d,J=7.8Hz), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 6.95-7.09(3H,m), 7.19(2H,d,J=8.4Hz), 7.23-7.44(5H,m), 7.54(1H,dd,J=2.4,8.7Hz), 7.86(1H,d,J=2.1Hz).
실시예 103
Figure 112008021065433-pat00122
5-벤질옥시-N-[(6-디메틸아미노피리딘-3-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.83 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 17과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(6-디메틸아미노피리딘-3-일)메틸]-5-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.33 g)를 얻었다.
녹는점: 186.6℃
실시예 104
Figure 112008021065433-pat00123
5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.85 g) 및 (4-이소프로필페닐)[(1-페닐피라졸-4-일)메틸]아민(0.87 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(1-페닐피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(1.21 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.41-1.57(1H,m), 1.80-2.10(3H,m), 2.65-2.84(2H,m), 2.93(1H,sept,J=6.9Hz), 3.71-3.82(1H,m), 4.70(1H,d,J=14.4Hz), 4.92(1H,d,J=14.4Hz), 5.03(2H,s), 6.60(1H,d,J=7.7Hz), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 7.00-7.16(3H,m), 7.22-7.48(10H,m), 7.58(1H,s), 7.66(2H,d,J=7.6Hz), 7.95(1H,s).
실시예 105
Figure 112008021065433-pat00124
메탄올(10 mL) 중의 5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(1-페닐피라졸-4- 일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(1.04 g)의 용액에 10% 팔라듐 탄소(0.10 g) 및 포름산 암모늄(0.59 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 하루동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(1-페닐피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.76 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.36-1.51(1H,m), 1.78-2.08(3H,m), 2.50-2.71(2H,m), 2.93(1H,sept,J=6.9Hz), 3.70-3.81(1H,m), 4.72(1H,d,J=14.4Hz), 4.94(1H,d,J=14.4Hz), 6.36(1H,d,J=7.8Hz), 6.42(1H,d,J=7.5Hz), 6.75(1H,d,J=7.8Hz), 7.12(1H,d,J=8.4Hz), 7.21-7.33(3H,m), 7.39-7.49(2H,m), 7.53(1H,brs), 7.59(1H,s), 7.69(2H,d,J=7.5Hz), 8.01(1H,s).
실시예 106
Figure 112008021065433-pat00125
디메틸포름아미드(10mL) 중의 N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-6-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.66 g)의 용액에 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민 염산염(0.26 g) 및 탄산 칼륨(0.62 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃로 가열하면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드 1/5 수화물(0.1 g)을 얻었다. 녹는점: 132.6℃
MS(ESI)m/z: 514[MH]+
실시예 107
Figure 112008021065433-pat00126
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-6-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.66 g) 및 2-브로모에탄올(0.16 mL)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 106과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-6-(2-하이드록시에톡시)-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.28 g)를 얻었다. 녹는점: 141.4℃
실시예 108
Figure 112008021065433-pat00127
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-5-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.66 g) 및 2-브로모에탄올(0.32 mL)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 106과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-5-(2-하이드록시에톡시)-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.49 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.20-1.30(6H,m), 1.35-1.50(1H,m), 1.70-2.10(3H,m), 2.60-2.70(2H,m), 2.80-3.00(1H,m), 2.94(6H,s), 3.65-3.75(1H,m), 3.85-4.00(2H,m), 4.00-4.10(2H,m), 4.72(1H,d,J=13.8Hz), 4.91(1H,d,J=13.8Hz), 6.60-6.70(4H,m), 6.90-7.20(7H,m).
실시예 109
Figure 112008021065433-pat00128
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.5 g) 및 요오드화 에틸(0.14 mL)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 106과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 7-에톡시-N-{[4-(에틸메틸아미노)페닐]메틸}-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.1 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.12(3H,t,J=7.2Hz), 1.23(6H,d,J=6.9Hz), 1.37(3H,t,J=6.9Hz), 1.30-1.55(1H,m), 1.80-2.10(3H,m), 2.50-2.65(1H,m), 2.70-3.00(2H,m), 2.90(3H,s), 3.39(2H,q,J=7.2Hz), 3.60-3.70(1H,m), 3.75-4.00(2H,m), 4.53(1H,d,J=13.8Hz), 5.08(1H,d,J=13.8Hz), 6.45-6.70(4H,m), 6.85-7.20(7H,m).
실시예 110
Figure 112008021065433-pat00129
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.5 g) 및 요오드화 에틸(0.14 mL)을 디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 수소화 나트륨(0.07 g)을 얼음냉각하에서 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-에톡시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.27 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(6H,d,J=6.9Hz), 1.37(3H,t,J=7.0Hz), 1.30-1.60(1H,m), 1.80-2.10(3H,m), 2.50-2.65(1H,m), 2.70-3.00(2H,m), 2.94(6H,s), 3.60- 3.75(1H,m), 3.75-3.95(2H,m), 4.54(1H,d,J=13.9Hz), 5.09(1H,d,J=13.9Hz), 6.45-6.55(1H,m), 6.60-6.70(3H,m), 6.85-7.00(3H,m), 7.05-7.20(4H,m).
실시예 111
Figure 112008021065433-pat00130
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.5 g) 및 브롬화 부틸(0.18 mL)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 110과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 7-부톡시-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.15 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.98(3H,t,J=7.3Hz), 1.23(6H,d,J=6.9Hz)1.40-1.60(3H,m), 1.65-2.10(5H,m), 2.50-2.65(1H,m), 2.70-3.00(2H,m), 2.94(6H,s), 3.65-3.70(1H,m), 3.75-3.90(2H,m), 4.54(1H,d,J=13.9Hz), 5.10(1H,d,J=13.9Hz), 6.45-6.55(1H,m), 6.60-6.70(3H,m), 6.85-7.00(3H,m), 7.10-7.20(4H,m).
실시예 112
Figure 112008021065433-pat00131
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.5 g) 및 2-요오도프로판(0.17 mL)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 106과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-이소프로폭시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(35 mg)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.10-1.35(12H,m), 1.35-1.55(1H,m), 1.80-2.10(3H,m), 2.50-2.65(1H,m), 2.70-3.00(2H,m), 2.94(6H,s), 3.60-3.80(1H,m), 4.30-4.45(1H,m), 4.53(1H,d,J=13.8Hz), 5.10(1H,d,J=13.8Hz), 6.45-6.55(1H,m), 6.60-6.75(3H,m), 6.85-7.05(3H,m), 7.10-7.25(4H,m).
실시예 113
Figure 112008021065433-pat00132
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-5-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.66 g) 및 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민 염산염(0.32 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 106과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.54 g)를 얻었다. 상기 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 옥살산을 첨가하였다. 침전된 고체를 에틸 아세테이트에서 재결정하여 5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드 옥살산염 1/4 수화물(93.8 mg)을 얻었다.
녹는점: 155.7℃
실시예 114
Figure 112008021065433-pat00133
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.5 g), 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민 염산염(0.36 g) 및 요오드화 나트륨(0.51 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 110과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(36 mg)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.55(1H,m), 1.70-2.05(5H,m), 2.33(6H,s), 2.50-2.95(3H,m), 2.94(6H,s), 3.60-3.70(1H,m), 3.85-4.05(2H,m), 4.64(1H,d,J=13.9Hz), 4.99(1H,d,J=13.9Hz), 6.50-6.75(4H,m), 6.90-7.20(7H,m).
실시예 115
Figure 112008021065433-pat00134
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-5-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.66g) 및(5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)메틸 클로라이드(0.38 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 106과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-[(5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)메톡시]-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.16 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.50(1H,m), 1.75-2.10(3H,m), 2.64(2H,t,J=6.6Hz), 2.85-2.95(1H,m), 2.94(6H,s), 2.65-2.75(1H,m), 3.84(2H,t,J=9.3Hz), 4.23(2H,t,J=9.3Hz), 4.61(2H,s), 4.72(1H,d,J=14.1Hz), 4.91(1H,d,J=14.1Hz), 5.67(1H,s), 6.60-6.75(4H,m), 6.90-7.20(7H,m).
실시예 116
Figure 112008021065433-pat00135
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-5-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.66 g) 및 3-클로로-N,N-디메틸프로필아민 염산염(0.32 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 106과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-5-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.5 g)를 얻었다. 옥살산을 상기 화합물에 첨가하였다. 이소프로필 알콜에서 재결정화하여 N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-5-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드 옥살산염 4/5 수화물(0.18 g)을 얻었다.
녹는점: 100.8℃
실시예 117
Figure 112008021065433-pat00136
5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(2.3 g) 및 메틸 4-{[(4-이소프로필페닐)아미노]메틸}벤조에이트(2.3 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 메틸 4-{[N-(5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카보닐)-N-(4-이소프로필페닐)아미노]메틸}벤조에이트(2.56 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.60(1H,m), 1.80-2.10(3H,m), 2.70-2.76(2H,m), 2.80-2.95(1H,m), 3.72-3.82(1H,m), 3.92(3H,s), 4.90(1H,d,J=14.2Hz), 5.04(1H,d,J=14.2Hz), 5.03(2H,s), 6.64(1H,d,J=7.7Hz), 6.73(1H,d,J=8.1Hz), 6.95-7.45(12H,m), 7.97(2H,d,J=8.3Hz).
실시예 118
Figure 112008021065433-pat00137
메탄올(14 mL) 및 1 mol/L-수산화 나트륨 수용액(7 mL)을 메틸 4-{[N-(5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카보닐)-N-(4-이소프로필페닐)아미노]메틸}벤조에이트(2.56 g)에 첨가하고, 이 혼합물을 50-60℃로 가열하면서 교반하였다. 반응을 종료한 후에, 반응 혼합물을 농축 염산으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-{[N-(5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카보닐)-N-(4-이소프로필페닐)아미노]메틸}}벤조산(2 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.60(1H,m), 1.80-2.15(3H,m), 2.70-2.80(2H,m), 2.82-2.95(1H,m), 3.72-3.85(1H,m), 4.94(1H,d,J=14.1Hz), 5.06(1H,d,J=14.1Hz), 5.03(2H,s), 6.66(1H,d,J=7.8Hz), 6.73(1H,d,J=8.1Hz), 6.90-7.50(12H,m), 8.04(2H,d,J=8.4Hz).
실시예 119
Figure 112008021065433-pat00138
4-{[N-(5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카보닐)-N-(4-이소프로필페닐)아미노]메틸}벤조산(2 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 17과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 4-{[N-(5-하이드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카보닐)-N-(4-이소프로필페닐)아미노]메틸}벤조산 이수화물(0.13 g)을 얻었다. 녹는점: 231.4℃
실시예 120
Figure 112008021065433-pat00139
1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.7 g) 및 [(5-에틸티오펜-2-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(1.04 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(5-에틸티오펜-2-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.18 g)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 418[MH]+
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.30(3H,t,J=7.5Hz), 1.40-1.60(1H,m), 1.80-2.10(3H,m), 2.55-2.70(1H,m), 2.82(2H,q,J=7.5Hz), 2.72-3.00(2H,m), 3.65-3.80(1H,m), 4.90(1H,d,J=14.6Hz), 5.03(1H,d,J=14.6Hz), 6.56(1H,d,J=3.4Hz), 6.62(1H,d,J=3.4Hz), 6.90-7.30(8H,m).
실시예 121
Figure 112008021065433-pat00140
5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(1.13 g) 및 [(5-에틸티오펜-2-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(1.04 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-[(5-에틸티오펜-2-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(1.01 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.29(3H,t,J=7.5Hz), 1.35-1.55(1H,m), 1.80-2.10(3H,m), 2.81(2H,q,J=7.5Hz), 2.60-3.00(3H,m), 3.70-3.80(1H,m), 4.90(1H,d,J=14.4Hz), 5.03(1H,d,J=14.4Hz), 5.03(2H,s), 6.50-6.75(4H,m), 7.00-7.12(3H,m), 7.15-7.50(7H,m).
실시예 122
Figure 112008021065433-pat00141
8-벤질옥시크로만-4-카복실산(0.54 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.51 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 8-벤질옥시-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)크로만-4-카복사미드(1 g)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 535[MH]+
상기 화합물을 실시예 17과 같은 방법으로 반응 및 처리하여 N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-8-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)크로만-4-카복사미드(0.7 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.90-2.30(2H,m), 2.85-3.10(1H,m), 2.94(6H,s), 3.70-3.85(1H,m), 4.00-4.20(1H,m), 5.00-5.15(1H,m), 4.70(1H,d,J=13.8Hz), 4.90(1H,d,J=13.8Hz), 5.47(1H,s), 6.45-6.85(5H,m), 6.90-7.30(6H,m).
실시예 123
Figure 112008021065433-pat00142
*7-벤질옥시크로만-4-카복실산(0.6 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.57 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 7-벤질옥시-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)크로만-4-카복사미드(1.2 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.80-2.00(1H,m), 2.05-2.25(1H,m), 2.85-3.05(1H,m), 2.94(6H,s), 3.65-3.75(1H,m), 3.90-4.05(1H,m), 4.40-4.55(1H,m), 4.69(1H,d,J=13.9Hz), 4.91(1H,d,J=13.9Hz), 4.99(2H,s), 6.40-7.45(16H,m).
실시예 124
Figure 112008021065433-pat00143
7-벤질옥시-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)크로만-4-카복사미드(1.0 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 17과 같은 방법으로 반응 및 처 리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)크로만-4-카복사미드(0.54 g)를 얻었다. 녹는점: 173.1℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.80-2.00(1H,m), 2.10-2.25(1H,m), 2.94(6H,s), 2.80-3.05(1H,m), 3.65-3.75(1H,m), 3.85-4.00(1H,m), 4.35-4.50(1H,m), 4.77(1H,d,J=13.9Hz), 4.86(1H,d,J=13.9Hz), 5.87(1H,s), 6.18(1H,d,J=2.5Hz), 6.26(1H,dd,J=2.5Hz,8.3Hz), 6.60-7.30(9H,m).
실시예 125
Figure 112008021065433-pat00144
8-시아노크로만-4-카복실산(0.7 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.92 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 8-시아노-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)크로만-4-카복사미드(1.0 g)를 얻었다. 녹는점: 178.8℃
*1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.80-2.30(2H,m), 2.80-3.10(1H,m), 2.94(6H,s), 3.65-3.80(1H,m), 4.10-4.25(1H,m), 4.55-4.70(1H,m), 4.72(1H,d,J=13.8Hz), 4.85(1H,d,J=13.8Hz), 6.60-7.50(11H,m).
실시예 126
*
Figure 112008021065433-pat00145
8-시아노-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)크로만-4-카복사미드(0.9 g)를 아세톤(12.8 mL)중에 용해시키고, 1 mol/L-수산화 나트륨 수용액(6.4 mL) 및 30% 과산화수소수(3.8 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-카바모일-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)크로만-4-카복사미드(21 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 472[MH]+
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.90-2.25(2H,m), 2.80-3.10(1H,m), 2.94(6H,s), 3.75-3.90(1H,m), 4.10-4.30(1H,m), 4.60-4.80(1H,m), 4.72(1H,d,J=13.9Hz), 4.88(1H,d,J=13.9Hz), 5.87(1H,brs), 6.55-6.70(2H,m), 6.85-7.30(8H,m), 7.73(1H,brs), 8.04(1H,dd,J=1.6,7.7Hz).
실시예 127
Figure 112008021065433-pat00146
7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.41 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.57 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-플루오로-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.85 g)를 얻었다. 상기 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4 mol/L-HCl/디옥산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하여 N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-플루오로-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드 염산염(0.85 g)을 얻었다. 녹는점: 165.6℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.19(6H,d,J=6.9Hz), 1.30-1.50(1H,m), 1.70-2.00(3H,m), 2.40-2.75(2H,m), 2.75-3.05(1H,m), 2.99(6H,s), 3.40-3.90(1H,m), 4.75(1H,d,J=14.7Hz), 4.92(1H,d,J=14.7Hz), 6.70-6.85(1H,m), 6.90-7.35(10H,m).
실시예 128
Figure 112008021065433-pat00147
7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.41 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-메톡시페닐)아민(0.54 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-플루오로-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드를 얻었다. 상기 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4 mol/L-HCl/디옥산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하여 N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-플루오로-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드 염산염 1/2 수화물(0.52 g)을 얻었다. 녹는점: 125.4℃
실시예 129
Figure 112008021065433-pat00148
7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.41 g) 및 (4-브로모페닐)[(4-디메틸아미노페닐)메틸]아민(0.64 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-브로모페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐) 메틸]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.26 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.40-1.70(1H,m), 1.75-2.10(3H,m), 2.55-2.90(2H,m), 2.95(6H,s), 3.55-3.70(1H,m), 4.71(1H,d,J=14.1Hz), 4.92(1H,d,J=14.1Hz), 6.60-7.20(9H,m), 7.40-7.60(2H,m).
실시예 130
Figure 112008021065433-pat00149
5-벤질옥시-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.5 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.45 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-8-플루오로-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.73 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-2.10(4H,m), 2.55-2.95(3H,m), 2.94(6H,s), 3.70-3.85(1H,m), 4.71(1H,d,J=14.6Hz), 4.86(1H,d,J=14.6Hz), 5.01(2H,s), 6.60-6.85(4H,m), 7.00-7.45(11H,m).
실시예 131
Figure 112008021065433-pat00150
5-벤질옥시-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-8-플루오로-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.73 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 17과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-8-플루오로-5-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.19 g)를 얻었다.
녹는점: 209.0℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.60(1H,m), 1.65-2.05(3H,m), 2.40-2.55(1H,m), 2.60-2.80(1H,m), 2.85-3.00(1H,m), 2.94(6H,s), 3.70-3.80(1H,m), 4.67(1H,d,J=14.1Hz), 4.98(1H,d,J=14.1Hz), 6.20-6.30(1H,m), 6.40-6.55(1H,m), 6.60-6.70(2H,m), 6.90-7.20(6H,m), 7.61(1H,s).
실시예 132
Figure 112008021065433-pat00151
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1- 카복사미드(2.03 g)를 디메틸포름아미드(27 mL)에 용해시키고, 수소화 나트륨(0.20 g)을 얼음냉각하에서 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 같은 온도에서 교반하였다. 디메틸포름아미드(6 mL) 중의 3-클로로메틸-2,6-디메톡시피리딘(0.95 g)의 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-벤질옥시-N-[(2,6-디메톡시피리딘-3-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(1.43 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.29(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.65(1H,m), 1.75-2.15(3H,m), 2.60-2.80(2H,m), 2.95-3.15(1H,m), 3.55-3.75(1H,m), 3.69(3H,s), 3.89(3H,s), 4.78(1H,d,J=14.1Hz), 4.97(1H,d,J=14.1Hz), 5.03(2H,s), 6.25(1H,d,J=8.0Hz), 6.63(1H,d,J=7.7Hz), 6.72(1H,d,J=8.0Hz), 7.06(1H,t,J=7.9Hz), 7.14(1H,d,J=8.3Hz), 7.25-7.45(6H,m), 7.55(1H,d,J=8.0Hz), 8.30(1H,d,J=2.3Hz).
실시예 133
Figure 112008021065433-pat00152
트리플루오로아세트산(2.4 mL)중의 5-벤질옥시-N-[(2,6-디메톡시피리딘-3- 일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.83 g)의 용액에 티오아니솔(0.49 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 하루 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중조수에 붓고, 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[(2,6-디메톡시피리딘-3-일)메틸]-5-하이드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.36 g)를 얻었다.
녹는점: 164.0℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.29(6H,d,J=6.9Hz), 1.35-1.60(1H,m), 1.75-2.10(3H,m), 2.45-2.70(2H,m), 2.95-3.15(1H,m), 3.60-3.75(1H,m), 3.70(3H,s), 3.89(3H,s), 4.82(1H,d,J=14.1Hz), 4.95(1H,d,J=14.1Hz), 6.08(1H,s), 6.26(1H,d,J=8.1Hz), 6.44(1H,d,J=7.8Hz), 6.51(1H,d,J=7.8Hz), 6.87(1H,t,J=7.8Hz), 7.16(1H,d,J=8.1Hz), 7.34(1H,dd,J=2.4Hz,8.1Hz), 7.54(1H,d,J=8.1Hz), 8.31(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 134
Figure 112008021065433-pat00153
5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.5 g) 및 [(4-디메틸 아미노페닐)메틸](6-이소프로필피리딘-3-일)아민(0.48 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.39 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.29(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-2.10(4H,m), 2.60-3.10(3H,m), 2.94(6H,s), 3.55-3.70(1H,m), 4.72(1H,d,J=14.6Hz), 4.96(1H,d,J=14.6Hz), 5.04(2H,s), 6.50-7.50(14H,m), 8.30(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 135
Figure 112008021065433-pat00154
5-벤질옥시-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.39 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 17과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-5-하이드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(60 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 444[MH]+
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.29(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.70(1H,m), 1.75-2.15(3H,m), 2.50- 2.70(2H,m), 2.95(6H,s), 3.00-3.10(1H,m), 3.55-3.70(1H,m), 4.79(1H,d,J=14.1Hz), 4.89(1H,d,J=14.1Hz), 5.72(1H,s), 6.40-7.30(9H,m), 8.30(1H,d,J=2.1Hz).
실시예 136
Figure 112008021065433-pat00155
5-벤질옥시-8-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.5 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.45 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-8-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.6 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.50-1.75(2H,m), 1.90-2.05(2H,m), 2.11(3H,s), 2.45-2.60(1H,m), 2.85-3.05(2H,m), 2.93(6H,s), 3.60-3.65(1H,m), 4.64(1H,d,J=13.9Hz), 4.87(1H,d,J=13.9Hz), 5.02(2H,s), 6.55-6.70(3H,m), 6.85-7.45(12H,m).
실시예 137
Figure 112008021065433-pat00156
5-벤질옥시-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-8-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.5 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 133과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-5-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-8-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.34 g)를 얻었다. 녹는점: 189.5℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.50-1.75(2H,m), 1.90-2.10(2H,m), 2.09(3H,s), 2.30-2.50(1H,m), 2.70-3.00(2H,m), 2.93(6H,s), 3.60-3.70(1H,m), 4.72(1H,d,J=13.8Hz), 4.83(1H,d,J=13.8Hz), 5.72(1H,s), 6.35-6.75(4H,m), 7.00-7.30(6H,m).
실시예 138
Figure 112008021065433-pat00157
5-클로로메틸-2-메톡시피리딘(0.63 g) 및 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.87 g)를 출발 물질로서 사용 하여 실시예 132와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(1.23 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.29(6H,d,J=7.0Hz), 1.40-1.60(1H,m), 1.80-2.15(3H,m), 2.65-2.80(2H,m), 3.00-3.20(1H,m), 3.60-3.75(1H,m), 3.92(3H,s), 4.81(1H,d,J=14.3Hz), 4.90(1H,d,J=14.3Hz), 5.04(2H,s), 6.50-6.80(3H,m), 7.00-7.50(7H,m), 7.60-7.70(1H,m), 7.87(1H,d,J=2.2Hz), 8.02(1H,s), 8.32(1H,d,J=2.3Hz).
실시예 139
Figure 112008021065433-pat00158
트리플루오로아세트산(7 mL)중의 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3- 일)-N-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(1.23 g)의 용액에 티오아니솔(1.40 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 하루 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중조수와 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하였다. 여기에 4 mol/L-HCl/디옥산(0.63 mL)을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하여 수집하여 5-하이드록시-N-(6-이소프로필피리딘- 3-일)-N-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드 이염산염(0.43 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 432[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.35-1.60(1H,m), 1.70-2.00(3H,m), 2.30-2.60(2H,m), 3.20-3.45(1H,m), 3.45-3.70(1H,m), 3.83(3H,s), 4.60-5.10(2H,m), 6.45-6.70(2H,m), 6.80-7.00(2H,m), 7.30-8.25(4H,m), 8.80(1H,s).
실시예 140
Figure 112008021065433-pat00159
7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.39 g) 및 (4-이소프로필페닐)[(4-피롤리디노페닐)메틸]아민(0.56 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(4-피롤리디노페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.3 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.3Hz), 1.35-1.60(1H,m), 1.80-2.10(7H,m), 2.50-2.65(1H,m), 2.70-2.95(2H,m), 3.20-3.35(4H,m), 3.69(3H,s), 3.60-3.80(1H,m), 4.56(1H,d,J=13.8Hz), 5.07(1H,d,J=13.8Hz), 6.40-7.20(11H,m).
실시예 141
Figure 112008021065433-pat00160
7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.39 g) 및 {[4-(이미다졸-1-일)페닐]메틸}(4-이소프로필페닐)아민(0.55 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-{[4-(이미다졸-1-일)페닐]메틸}-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드 1/2 수화물(0.28 g)을 얻었다.
녹는점: 110.7℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.60(1H,m), 1.80-2.10(3H,m), 2.50-2.68(1H,m), 2.70-3.00(2H,m), 3.72(3H,s), 3.65-3.80(1H,m), 4.84(1H,d,J=14.2Hz), 5.06(1H,d,J=14.2Hz), 6.52(1H,d,J=2.5Hz), 6.60-6.70(1H,m), 6.90-7.10(3H,m), 7.15-7.50(8H,m), 7.86(1H,s).
실시예 142
Figure 112008021065433-pat00161
2,4-디메틸-5-(하이드록시메틸)티아졸(0.65 g)을 염화 메틸렌(15 mL)에 용해시키고, 염화 메탄설포닐(0.37 mL)을 얼음냉각하에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 및 클로로포름에서 교반하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물 및 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(1.8 g)를 실시예 132와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-[(2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(1.64 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.70(1H,m), 1.80-2.10(3H,m), 2.00(3H,s), 2.60-2.80(2H,m), 2.64(3H,s), 3.00-3.20(1H,m), 3.60-3.75(1H,m), 4.93(1H,d,J=15.0Hz), 5.01(1H,d,J=15.0Hz), 5.04(2H,s), 6.61(1H,d,J=7.5Hz), 6.73(1H,d,J=8.1Hz), 7.00-7.50(8H,m), 8.37(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 143
Figure 112008021065433-pat00162
5-벤질옥시-N-[(2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(1.64 g)를 출발 물질로서 사용하여 실 시예 139와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸]-5-하이드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드 이염산염 5/2 수화물(0.72 g)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 436[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.27(6H,d,J=6.9Hz), 1.10-1.50(1H,m), 1.65-2.05(3H,m), 1.94(3H,s), 2.35-2.55(2H,m), 2.65(3H,s), 3.10-3.30(1H,m), 3.45-3.60(1H,m), 4.92(1H,d,J=15.4Hz), 5.02(1H,d,J=15.4Hz), 6.46(1H,d,J=7.6Hz), 6.63(1H,d,J=7.9Hz), 6.90(1H,t,J=7.8Hz), 7.59(1H,d,J=8.2Hz), 7.89(1H,d,J=8.3Hz), 8.56(1H,s).
실시예 144
Figure 112008021065433-pat00163
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(1.2 g) 및 3-하이드록시메틸-6-(2-메톡시에톡시)피리딘(0.55 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 142와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(1.07 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.29(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.60(1H,m), 1.80-2.10(3H,m), 2.65-2.80(2H,m), 2.95-3.15(1H,m), 3.45(3H,s), 3.60-3.70(1H,m), 3.70-3.80(2H,m), 4.40-4.50(2H,m), 4.80(1H,d,J=15Hz), 4.90(1H,d,J=15Hz), 5.03(2H,s), 6.57(1H,d,J=7.8Hz), 6.73(1H,d,J=7.8Hz), 6.78(1H,d,J=8.4Hz), 7.06(1H,t,J=7.8Hz), 7.17(1H,d,J=8.4Hz), 7.20-7.45(6H,m), 7.60(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz), 7.85(1H,d,J=2.1Hz), 8.33(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 145
Figure 112008021065433-pat00164
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(1.07 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 133과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-하이드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]메틸}}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.72 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.16(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.55(1H,m), 1.75-2.10(4H,m), 2.50-2.65(2H,m), 3.00-3.20(1H,m), 3.45(3H,s), 3.60-3.70(1H,m), 3.70-3.80(2H,m), 4.40-4.50(2H,m), 4.83(1H,d,J=14.4Hz), 4.90(1H,d,J=14.4Hz), 6.30-6.45(2H,m), 6.70-6.90(2H,m), 7.10-7.35(2H,m), 7.61(1H,dd,J=2.4Hz,8.5Hz), 7.86(1H,d,J=2.2Hz), 8.34(1H,d,J=2.3Hz).
실시예 146
Figure 112008021065433-pat00165
7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.82 g) 및 [(5-에틸티오펜-2-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(1.04 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(5-에틸티오펜-2-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.26 g)를 얻었다. MS (ESI)m/z: 448 [MH]+
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=7.0Hz), 1.29(3H,t,J=7.6Hz), 1.35-1.55(1H,m), 1.80-2.10(3H,m), 2.50-2.65(1H,m), 2.70-3.00(2H,m), 2.80(2H,q,J=7.6Hz), 3.70(3H,s), 3.60-3.80(1H,m), 4.73(1H,d,J=14.6Hz), 5.19(1H,d,J=14.6Hz), 6.50-6.70(4H,m), 6.90-7.30(5H,m).
실시예 147
Figure 112008021065433-pat00166
5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.54 g) 및 {[4-(이미다졸-1-일)페닐]메틸}(4-이소프로필페닐)아민(0.55 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-{[4-(이미다졸-1-일)페닐]메틸}-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.62 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=7.2Hz), 1.40-1.60(1H,m), 1.80-2.15(3H,m), 2.70-2.80(2H,m), 2.80-3.00(1H,m), 3.70-3.85(1H,m), 4.93(1H,d,J=14.1Hz), 5.01(1H,d,J=14.1Hz), 5.04(2H,s), 6.65(1H,d,J=7.8Hz), 6.73(1H,d,J=7.8Hz), 6.95-7.50(16H,m), 7.87(1H,s).
실시예 148
Figure 112008021065433-pat00167
5-벤질옥시-N-{[4-(이미다졸-1-일)페닐]메틸}-N-(4-이소프로필페닐)- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.62 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 133과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-하이드록시-N-{[4-(이미다졸-1-일)페닐]메틸}-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.36 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.60(1H,m), 1.80-2.15(3H,m), 2.50-2.75(2H,m), 2.85-3.00(1H,m), 3.70-3.85(1H,m), 4.97(2H,s), 6.45-6.60(2H,m), 6.80-7.10(4H,m), 7.15-7.45(7H,m), 7.89(1H,s).
실시예 149
Figure 112008021065433-pat00168
1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.70 g) 및 (4-부틸페닐)[(4-디메틸아미노페닐)메틸]아민(0.54 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-부틸페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.81 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.92(3H,t,J=7.4Hz), 1.26-1.37(2H,m), 1.50-1.52(1H,m), 1.55-1.64(2H,m), 1.89-1.91(1H,m), 1.95-2.04(2H,m), 2.58(2H,t,J=7.4Hz), 2.65-2.67(1H,m), 2.82-2.85(1H,m), 2.94(6H,s), 3.70-3.75(1H,m), 4.72(1H,d,J=13.9Hz), 4.93(1H,d,J=13.9Hz), 6.63(2H,m), 6.94-7.13(10H,m).
실시예 150
Figure 112008021065433-pat00169
1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.34 g) 및 (4-에틸페닐)[(4-모르폴리노페닐)메틸]아민(0.59 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-에틸페닐)-N-[(4-모르폴리노페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.60 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(3H,t,J=7.8Hz), 1.47-1.51(1H,m), 1.87-1.91(1H,m), 1.94-2.05(2H,m), 2.63(2H,q,J=7.8Hz), 2.59-2.67(1H,m), 2.80-2.85(1H,m), 3.16(4H,t,J=4.8Hz), 3.71-3.76(1H,m), 3.87(4H,t,J=4.8Hz), 4.75(1H,d,J=13.8Hz), 4.94(1H,d,J=13.8Hz), 6.81-6.84(2H,m), 6.95-7.17(10H,m).
실시예 151
Figure 112008021065433-pat00170
1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.34 g) 및 (4-에틸페닐)(2-피페리디노에틸)아민(0.47 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반 응 및 처리하여, N-(4-에틸페닐)-N-(2-피페리디노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.65 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22-1.28(4H,m), 1.43-1.60(7H,m), 1.94-2.01(2H,m), 2.39-2.56(6H,m), 2.63-2.70(3H,m), 2.78-2.90(1H,m), 3.61-3.75(2H,m), 4.10-4.17(1H,m), 7.00-7.13(3H,m), 7.18-7.28(5H,m).
실시예 152
Figure 112008021065433-pat00171
1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.70 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](6-메톡시피리딘-3-일)아민(0.49 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.54 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.45-1.54(1H,m), 1.86-2.02(3H,m), 2.63-2.71(1H,m), 2.80-2.91(1H,m), 2.94(6H,s), 3.66-3.71(1H,m), 3.91(3H,s), 4.71(1H,d,J=13.9Hz), 4.92(1H,d,J=13.9Hz), 6.62-6.66(3H,m), 6.95-6.98(1H,m), 7.03-7.12(5H,m), 7.19(1H,dd,J=2.7,8.7Hz), 7.89(1H,d,J=2.5Hz).
실시예 153
Figure 112008021065433-pat00172
1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.34 g) 및 [(4-벤질옥시페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.66 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-벤질옥시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.52 g)를 얻었다. 녹는점: 120-121℃
실시예 154
Figure 112008021065433-pat00173
N-[(4-벤질옥시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.39 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 17과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-하이드록시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.23 g)를 얻었다. 녹는점: 156℃
실시예 155
Figure 112008021065433-pat00174
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.52 g) 및 3-클로로-N,N-디메틸프로필아민 염산염(0.49 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 83과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-({1-[3-(디메틸아미노)프로필]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(1.1 g)를 얻었다. 상기 화합물을 사용하여 실시예 105와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-({1-[3-(디메틸아미노)프로필]피라졸-4-일}메틸)-5-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.73 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.43-1.46(1H,m), 1.81-2.05(5H,m), 2.21-2.27(8H,m), 2.57-2.62(2H,m), 2.92(1H,sept,J=6.9Hz), 3.68-3.73(1H,m), 4.13(2H,t,J=6.9Hz), 4.61(1H,d,J=14.3Hz), 4.83(1H,d,J=14.3Hz), 6.36(1H,d,J=7.8Hz), 6.43(1H,d,J=7.8Hz), 6.81(1H,t,J=7.8Hz), 7.06(2H,d,J=8.3Hz), 7.22(2H,d,J=8.3Hz), 7.36(1H,s), 7.42(1H,s).
실시예 156
Figure 112008021065433-pat00175
5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.63 g) 및 (4-에틸페닐)[(4-모르폴리노페닐)메틸]아민(0.56 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-(4-에틸페닐)-N-[(4-모르폴리노페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.75 g)를 얻었다. 상기 화합물을 사용하여 실시예 17과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-에틸페닐)-5-하이드록시-N-[(4-모르폴리노페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.51 g)를 얻었다. 녹는점: 200℃
실시예 157
Figure 112008021065433-pat00176
5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.66 g) 및 (4-부틸페닐)[(4-디메틸아미노페닐)메틸]아민(0.55 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-(4-부틸페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.98 g)를 얻었다. 상기 화합물을 사용하여 실시예 17과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-부틸페 닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-5-하이드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.44 g)를 얻었다. 녹는점: 138℃
실시예 158
Figure 112008021065433-pat00177
5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.72 g) 및 (4-에틸페닐)(2-피페리디노에틸)아민(0.50 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-(4-에틸페닐)-N-(2-피페리디노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(1.19 g)를 얻었다. 상기 화합물을 사용하여 실시예 105와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-에틸페닐)-5-하이드록시-N-(2-피페리디노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.77 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.35-2.00(9H,m), 2.42-2.57(7H,m), 2.67(2H,q,J=7.6Hz), 3.48(1H,s), 3.65-3.75(3H,m), 4.06-4.13(1H,m), 6.34(1H,d,J=7.8Hz), 6.66(1H,d,J=7.8Hz), 6.81(1H,d,J=7.8Hz), 7.21-7.26(4H,m).
실시예 159
Figure 112008021065433-pat00178
5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(1.94 g) 및 [(3,4-디벤질옥시페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(2.5 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-[(3,4-디벤질옥시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(2.64 g)를 얻었다. 상기 화합물을 사용하여 실시예 17과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(3,4-디하이드록시페닐)메틸]-5-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(1.35 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(6H,m), 137-1.42(1H,m), 1.82-1.97(6H,m), 2.35-2.43(1H,m), 2.48-2.55(1H,m), 2.89(1H,sept,J=6.9Hz), 3.71-3.76(1H,m), 4.70(1H,d,J=13.8Hz), 4.82(1H,d,J=13.8Hz), 6.30(1H,dd,J=2.0,8.0Hz), 6.47(1H,d,J=8.0Hz), 6.61(2H,t,J=7.7Hz), 6.90-6.98(4H,m), 7.17(2H,d,J=8.4Hz).
실시예 160
Figure 112008021065433-pat00179
5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(0.59 g) 및 [(4-벤질옥시페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.58 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-[(4-벤질옥시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.74 g)를 얻었다. 상기 화합물을 사용하여 실시예 17과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-하이드록시-N-[(4-하이드록시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.33 g)를 얻었다. 녹는점: 241-243℃
실시예 161
Figure 112008021065433-pat00180
5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산(1.0 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](6-메톡시피리딘-3-일)아민(0.91 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(1.35 g)를 얻었다. 상기 화합물을 사용하여 실시예 105와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-5-하이드록시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.34 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.45-1.5(1H,m), 1.81-2.05(3H,m), 2.59-2.62(2H,m), 2.94(6H,s), 3.65-3.70(1H,m), 3.92(3H,m), 4.83(2H,s), 6.38(1H,d,J=7.8Hz), 6.46(1H,d,J=7.8Hz), 6.64-6.71(3H,m), 6.82(1H,d,J=7.8Hz), 7.05-7.09(2H,m), 7.19-7.22(2H,m), 7.91(1H,brs).
실시예 162
Figure 112008021065433-pat00181
아닐린(93.1 mg)을 디클로로에탄(5 mL)에 용해시키고, 4-디메틸아미노벤즈알데하이드(149 mg), 아세트산(0.06 mL) 및 트리아세톡시 수소화 붕소 나트륨(0.42 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 하루 상온에서 교반하였다. 포화 중조수(2 mL)를 상기 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 수성 층을 규조토의 컬럼으로 흡착하였다. 얻어진 유기층을 감압하에서 농축하고, 디클로로메탄(5 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 상기 용액에 디클로로메탄(5 mL)중의 7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복실산 클로라이드(0.23 g)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 하루 동안 상온에서 교반하였다. 포화 중조수(2 mL)를 상기 반응 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 수성 층을 규조토의 컬럼에서 흡착하였다. 얻어진 유기층을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-N-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(260 mg)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.42-1.54(1H,m), 1.83-2.04(3H,m), 2.53-2.86(2H,m), 2.93(6H,s), 3.65-3.72(1H,m), 3.70(3H,s), 4.62(1H,d,J=13.9Hz), 5.08(1H,d,J=13.9Hz), 6.53(1H,d,J=2.5Hz), 6.62-6.69(3H,m), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.05-7.13(3H,m), 7.30-7.34(4H,m).
*실시예 163
Figure 112008021065433-pat00182
아닐린 대신에 4-메톡시아닐린(0.12 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 162와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.12 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.43-1.55(1H,m), 1.80-2.05(3H,m), 2.56-2.62(1H,m), 2.70-2.85(1H,m), 2.93(6H,s), 3.66-3.70(1H,m), 3.70(3H,s), 3.79(3H,s), 4.57(1H,d,J=13.8Hz), 5.05(1H,d,J=13.8Hz), 6.51(1H,d,J=2.5Hz), 6.62-6.69(3H,m), 6.81-6.85(2H,m), 6.93-6.97(3H,m), 7.09-7.13(2H,m).
실시예 164
Figure 112008021065433-pat00183
아닐린 대신에 4-사이클로헥실아닐린(0.18 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 162와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-사이클로헥실페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.088 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.34-2.03(14H,m), 2.44-2.61(2H,m), 2.71-2.85(1H,m), 2.93(6H,s), 3.68-3.72(1H,m), 3.68(3H,s), 4.58(1H,d,J=13.9Hz), 5.06(1H,d,J=13.9Hz), 6.51(1H,d,J=2.5Hz), 6.63-6.68(3H,m), 6.93-6.98(3H,m), 7.12-7.16(4H,m).
실시예 165
Figure 112008021065433-pat00184
아닐린 대신에 3,4-디메틸아닐린(0.12 g)을 출발 물질로서 사용하여실시예 162와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(3,4-디 메틸페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.29 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.35-1.51(1H,m), 1.86-2.02(3H,m), 2.21(3H,s), 2.23(3H,s), 2.51-2.63(1H,m), 2.69-2.83(1H,m), 2.93(6H,s), 3.69(3H,s), 3.69-3.74(1H,m), 4.50-4.65(1H,m), 4.96-5.08(1H,m), 6.52(1H,d,J=2.4Hz), 6.62-6.68(3H,m), 6.73-6.76(1H,m), 6.86(1H,d,J=1.7Hz), 6.94(1H,d,J=8.5Hz), 7.05(1H,d,J=8.5Hz), 7.06-7.12(2H,m).
실시예 166
Figure 112008021065433-pat00185
*아닐린 대신에 3,4-디클로로아닐린(0.16 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 162와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-(3,4-디클로로페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.14 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.42-1.56(1H,m), 1.80-2.03(3H,m), 2.55-2.82(2H,m), 2.94(6H,s), 3.60-3.69(1H,m), 3.71(3H,s), 3.58-3.70(1H,m), 4.97-5.05(1H,m), 6.45-6.46(1H,m), 6.62-6.71(3H,m), 6.85-6.88(1H,m), 6.96-6.98(1H,m), 7.05-7.09(2H,m), 7.20(1H,brs), 7.39(1H,d,J=8.4Hz).
*실시예 167
Figure 112008021065433-pat00186
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(4-니트로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(1.2 g)를 에탄올(8.1 mL)에 용해시키고, 염화 주석(1.5 g) 및 농축 염산(2.7 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 환류하면서 가열하였다. 반응 혼합물 감압하에서 농축하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 중조수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 얻어진 고체를 클로로포름 및 디이소프로필 에테르의 혼합 용매에서 재결정하여 N-[(4-아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(1.0 g)를 얻었다.
녹는점: 115-117℃
실시예 168
Figure 112008021065433-pat00187
아닐린 대신에 4-모르폴리노아닐린(0.18 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 162와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-N-(4-모르폴리노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.33 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.40-1.47(1H,m), 1.82-2.05(3H,m), 2.56-2.84(2H,m), 2.93(6H,s), 3.13-3.16(4H,m), 3.66-3.73(1H,m), 3.69(3H,s), 3.83-3.86(4H,m), 4.57(1H,d,J=13.8Hz), 5.05(1H,d,J=13.8Hz), 6.52(1H,s), 6.62-6.68(3H,m), 6.80-6.83(2H,m), 6.93-7.02(3H,m), 7.13(2H,d,J=8.4Hz).
실시예 169
Figure 112008021065433-pat00188
아닐린 대신에 2,6-디메틸아닐린(0.12 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 162와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(2,6-디 메틸페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.16 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24-1.28(1H,m), 1.89-2.10(3H,m), 2.10(6H,s), 2.40-2.45(1H,m), 2.76-2.83(1H,m), 2.90(6H,s), 3.72-3.78(3H,m), 3.77(3H,s), 6.49(1H,s), 6.66(2H,d,J8.6=Hz), 6.80-6.88(4H,m), 7.00-7.05(2H,m), 7.08-7.11(1H,m).
실시예 170
Figure 112008021065433-pat00189
아닐린 대신에 3,4-디메톡시아닐린(0.15 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 162와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-(3,4-디메톡시페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.18 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.40-1.51(1H,m), 1.82-2.05(3H,m), 2.56-2.62(1H,m), 2.72-2.81(1H,m), 2.93(6H,s), 3.66-3.74(1H,m), 3.69(6H,s), 3.87(3H,s), 4.53-4.63(1H,m), 5.00-5.10(1H,m), 6.45(1H,d,J=2.1Hz), 6.52(1H,d,J=2.1Hz), 6.63-6.69(4H,m), 6.78(1H,d,J=8.7Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.12(2H,d,J=8.7Hz).
실시예 171
Figure 112008021065433-pat00190
아닐린 대신에 3,4,5-트리메톡시아닐린(0.18 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 162와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.22 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.42-1.59(1H,m), 1.80-2.05(3H,m), 2.52-2.64(1H,m), 2.71-2.85(1H,m), 2.92(6H,s), 3.67-3.85(13H,m), 4.58(1H,d,J=13.8Hz), 5.04(1H,d,J=13.8Hz), 6.22(2H,s), 6.51(1H,d,J=2.4Hz), 6.63-69.73(3H,m), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.14-7.16(2H,m).
실시예 172
Figure 112008021065433-pat00191
아닐린 대신에 4-시아노아닐린(0.12 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 162와 같은 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-시아노페닐)-N-[(4-디메틸아미노페 닐)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카복사미드(0.097 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.20-1.27(1H,m), 1.79-2.05(3H,m), 2.55-2.65(1H,m), 2.70-2.84(1H,m), 2.94(6H,s), 3.55-3.66(1H,m), 3.72(3H,s), 4.72(1H,d,J=14.1Hz), 5.03(1H,d,J=14.1Hz), 6.47(1H,d,J=2.4Hz), 6.62(2H,d,J=8.1Hz), 6.70(1H,dd,J=2.4,8.1Hz), 6.97(1H,d,J=8.1Hz), 7.05(2H,d,J=8.1Hz), 7.18-7.20(2H,m), 7.63-7.66(2H,m).
실시예 173
Figure 112008021065433-pat00192
아닐린 대신 2-플루오로아닐린(0.11 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(2-플루오로페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.41 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.42-1.54(1H,m), 1.79-2.08(3H,m), 2.55-2.61(1H,m), 2.71-2.85(1H,m), 2.92(6H,s), 3.58-3.68(1H,m), 3.69(1.5H,s), 3.76(1.5H,s), 4.16(0.5H,d,J=14.1Hz), 4.39(0.5H,d,J=14.1Hz), 5.28(0.5H,d,J=14.1Hz), 5.52(0.5H,d,J=14.1Hz), 6.48-6.49(0.5H,m), 6.59-6.70(3.5H,m), 6.93-7.25(7H,m).
실시예 174
Figure 112008021065433-pat00193
아닐린 대신 3-플루오로아닐린(0.11 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(3-플루오로페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.26 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.42-1.50(1H,m), 1.86-2.02(3H,m), 2.56-2.83(2H,m), 2.93(6H,s), 3.65-3.69(1H,m), 3.70(3H,s), 4.62(1H,d,J=13.9Hz), 5.04(1H,d,J=13.9Hz), 6.48(1H,d,J=2.4Hz), 6.62-6.70(3H,m), 6.80-7.11(6H,m), 7.26-7.31(1H,m).
실시예 175
Figure 112008021065433-pat00194
아닐린 대신 4-플루오로아닐린(0.11 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-플루오로페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.36 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.38-1.56(1H,m), 1.79-2.05(3H,m), 2.52-2.65(1H,m), 2.71-2.82(1H,m), 2.93(6H,s), 3.61-3.67(1H,m), 3.71(3H,s), 4.60(1H,d,J=13.8Hz), 5.04(1H,d,J=13.8Hz), 6.49(1H,d,J=2.4Hz), 6.61-6.70(3H,m), 6.94-7.10(7H,m).
실시예 176
Figure 112008021065433-pat00195
아닐린 대신 3-시아노아닐린(0.12 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(3-시아노페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.14 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.42-1.51(1H,m), 1.79-2.05(3H,m), 2.54-2.83(2H,m), 2.94(6H,s), 3.48-3.62(1H,m), 3.73(3H,s), 4.67(1H,d,J=14.1Hz), 5.01(1H,d,J=14.1Hz), 6.47(1H,d,J=2.4Hz), 6.62(2H,d,J=8.7Hz), 6.70(1H,dd,J=2.4,8.1Hz), 6.97(1H,d,J=8.1Hz), 7.05(2H,d,J=8.7Hz), 7.26-7.35(2H,m), 7.46(1H,t,J=7.8Hz), 7.60(1H,d,J=7.8Hz).
실시예 177
Figure 112008021065433-pat00196
아닐린 대신 2-클로로아닐린(0.12 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(2-클로로페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.24 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.40-1.55(1H,m), 1.73-2.12(3H,m), 2.50-2.65(1H,m), 2.70-2.84(1H,m), 2.93(6H,s), 3.40-3.52(1H,m), 3.64(1.5H,s), 3.76(1.5H,s), 3.85(0.5H,d,J=14.0Hz), 3.97(0.5H,d,J=14.1Hz), 5.64(0.5H,d,J=14.1Hz), 5.80(0.5H,d,J=14.0Hz), 6.46-6.47(0.5H,m), 6.60-6.71(3H,m), 6.81-6.82(1H,m), 6.88-6.98(1.5H,m), 7.04-7.16(3H,m), 7.24-7.32(1H,m), 7.50-7.55(1H,m).
실시예 178
Figure 112008021065433-pat00197
아닐린 대신 3-클로로아닐린(0.12 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(3-클로로페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메 톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.23 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.42-1.51(1H,m), 1.79-2.05(3H,m), 2.54-2.83(2H,m), 2.93(6H,s), 3.63-3.68(1H,m), 3.69(3H,s), 4.62(1H,d,J=14.0Hz), 5.03(1H,d,J=14.0Hz), 6.48(1H,d,J=2.5Hz), 6.62-6.70(3H,m), 6.91-7.11(6H,m), 7.23-7.29(1H,m).
실시예 179
Figure 112008021065433-pat00198
아닐린 대신 4-클로로아닐린(0.12 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-클로로페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.30 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.45-1.53(1H,m), 1.78-2.03(3H,m), 2.55-2.82(2H,m), 2.93(6H,s), 3.61-3.68(1H,m), 3.71(3H,s), 4.61(1H,d,J=13.9Hz), 5.03(1H,d,J=13.9Hz), 6.48(1H,d,J=2.4Hz), 6.61-6.70(3H,m), 6.94-7.07(3H,m), 7.07-7.10(2H,m), 7.21-7.32(2H,m).
실시예 180
Figure 112008021065433-pat00199
아닐린 대신 o-톨루이딘(0.11 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-N-(2-메틸페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.22 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.37-1.50(1H,m), 1.81-2.10(3H,m), 2.26(3H,s), 2.53-2.61(1H,m), 2.70-2.82(1H,m), 2.93(6H,s), 2.42-2.53(1H,m), 3.61(1.8H,s), 3.74(1.2H,s), 3.97(0.6H,d,J=13.5Hz), 4.33(0.4H,d,J=13.5Hz), 5.19(0.4H,d,J=13.5Hz), 5.58(0.6H,d,J=13.5Hz), 6.48-7.26(11H,m).
실시예 181
Figure 112008021065433-pat00200
아닐린 대신 m-톨루이딘(0.11 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-N-(3-메틸페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.23 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30-1.40(1H,m), 1.80-1.95(3H,m), 2.29(3H,s), 2.50-2.72(2H,m), 2.86(6H,s), 3.61-3.67(1H,m), 3.67(3H,s), 4.64(1H,d,J=13.9Hz), 4.83(1H,d,J=13.9Hz), 6.45(1H,d,J=2.4Hz), 6.63(2H,d,J=8.4Hz), 6.70(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.92-7.02(4H,m), 7.08(1H,s), 7.15(1H,d,J=7.5Hz), 7.26-7.31(1H,m).
실시예 182
Figure 112008021065433-pat00201
아닐린 대신 p-톨루이딘(0.11 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-N-(4-메틸페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.27 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30-1.40(1H,m), 1.79-1.97(3H,m), 2.29(3H,s), 2.48-2.68(2H,m), 2.86(6H,s), 3.57-3.62(1H,m), 3.67(3H,s), 4.63(1H,d,J=13.9Hz), 4.83(1H,d,J=13.9Hz), 6.45-6.46(1H,m), 6.60-6.70(3H,m), 6.95-7.25(7H,m).
실시예 183
Figure 112008021065433-pat00202
아닐린 대신 2-이소프로필아닐린(0.14 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(2-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.12 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.01-1.05(3H,m), 1.13-1.23(3H,m), 1.23-1.40(1H,m), 1.71-1.98(3H,m), 2.51-2.70(3H,m), 2.85(6H,m), 2.92-3.05(0.5H,m), 3.13-3.23(0.5H,m), 3.61(1.5H,s), 3.70(1.5H,s), 4.09(0.5H,d,J=14.1Hz), 4.26(0.5H,d,J=14.1Hz), 5.09(0.5H,d,J=14.1Hz), 5.32(0.5H,d,J=14.1Hz), 6.45(1H,d,J=2.4Hz), 6.63(2H,d,J=8.6Hz), 6.64-6.73(1H,m), 6.85-7.04(4H,m), 7.14-7.18(1H,m), 7.31-7.39(1H,m), 7.45-7.49(1H,m).
실시예 184
Figure 112008021065433-pat00203
아닐린 대신 3-이소프로필아닐린(0.14 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(3-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.28 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.07-1.12(6H,m), 1.27-1.42(1H,m), 1.82-1.90(3H,m), 2.49-2.68(3H,m), 2.86(6H,s), 3.56-3.60(1H,m), 3.66(3H,s), 4.60(1H,d,J=14.1Hz), 4.92(1H,d,J=14.1Hz), 6.44(1H,d,J=2.4Hz), 6.62-6.71(3H,m), 6.93-7.02(5H,m), 7.20(1H,d,J=7.8Hz), 7.32(1H,d,J=7.8Hz).
실시예 185
Figure 112008021065433-pat00204
아닐린 대신 2-메톡시아닐린(0.12 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-N-(2-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.29 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.32-1.42(1H,m), 1.74-1.92(3H,m), 2.49-2.68(2H,m), 2.85(6H,s), 3.47-3.51(1H,m), 3.63(1.5H,s), 3.71(1.5H,s), 3.82(1.5H,s), 3.84(1.5H,s), 3.99(0.5H,d,J=14.1Hz), 4.11(0.5H,d,J=14.1Hz), 5.17(0.5H,d,J=14.1Hz), 5.33(0.5H,d,J=14.1Hz), 6.46(0.5H,d,J=2.4Hz), 6.60-6.70(3.5H,m), 6.89-7.03(5H,m), 7.16(1H,d,J=8.4Hz), 7.30-7.35(1H,m).
실시예 186
Figure 112008021065433-pat00205
아닐린 대신 3-메톡시아닐린(0.12 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-N-(3-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.20 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.33-1.42(1H,m), 1.81-1.96(3H,m), 2.55-2.70(2H,m), 2.86(6H,s), 3.65(3H,s), 3.70(3H,s), 3.61-3.73(1H,m), 4.62(1H,d,J=14.2Hz), 4.91(1H,d,J=14.2Hz), 6.46(1H,d,J=2.4Hz), 6.46-6.76(5H,m), 6.91-7.02(4H,m), 7.32(1H,t,J=8.0Hz).
실시예 187
Figure 112008021065433-pat00206
아닐린 대신 4-에톡시아닐린(0.14 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-에톡시페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.28 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.25-1.40(1H,m), 1.27(3H,t,J=6.9Hz), 1.78-1.94(3H,m), 2.54-2.64(2H,m), 2.86(6H,s), 3.57-3.63(1H,m), 3.67(3H,s), 3.99(2H,q,J=6.9Hz), 4.58(1H,d,J=14.1Hz), 4.87(1H,d,J=14.1Hz), 6.44(1H,d,J=2.4Hz), 6.63(2H,d,J=8.4Hz), 6.70(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.91-7.09(7H,m).
실시예 188
Figure 112008021065433-pat00207
아닐린 대신 4-브로모아닐린(0.17 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-브로모페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.25 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.36-1.47(1H,m), 1.79-1.94(3H,m), 2.51-2.64(2H,m), 2.86(6H,s), 3.55-3.60(1H,m), 3.67(3H,s), 4.65(1H,d,J=14.1Hz), 4.88(1H,d,J=14.1Hz), 6.44(1H,d,J=2.4Hz), 6.63(2H,d,J=8.7Hz), 6.67-6.73(1H,m), 6.95-7.03(3H,m), 7.16(2H,d,J=8.4Hz), 7.62(2H,d,J=8.4Hz).
실시예 189
Figure 112008021065433-pat00208
아닐린 대신 2,4-디클로로아닐린(0.16 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(2,4-디클로로페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.12 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.42-1.56(1H,m), 1.75-1.86(1H,m), 1.97-2.05(2H,m), 2.56-2.63(1H,m), 2.72-2.82(1H,m), 2.94(6H,s), 3.40-3.48(1H,m), 3.65(1.5H,s), 3.75(1.5H,s), 3.82(0.5H,d,J=14.0Hz), 3.92(0.5H,d,J=14.1Hz), 5.63(0.5H,d,J=14.1Hz), 5.78(0.5H,d,J=14.0Hz), 6.41-6.42(0.5H,m), 6.60-6.82(4.5H,m), 6.94-7.15(4H,m), 7.54-7.55(1H,m).
실시예 190
*
Figure 112008021065433-pat00209
아닐린 대신 2,4-디메틸아닐린(0.12 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(2,4-디메틸페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.29 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.40-1.50(1H,m), 1.80-2.07(3H,m), 2.20(1.8H,s), 2.22(1.2H,s), 2.23(1.8H,s), 2.30(1.2H,s), 1.52-1.60(1H,m), 1.72-1.81(1H,m), 2.92(6H,m), 3.45-3.57(1H,m), 3.60(1.8H,s), 3.73(1.2H,s), 3.95(0.6H,d,J=13.6Hz), 4.30(0.4H,d,J=13.7Hz), 5.24(0.4H,d,J=13.7Hz), 5.56(0.6H,d,J=13.6Hz), 6.48-7.17(10H,m).
실시예 191
Figure 112008021065433-pat00210
아닐린 대신 2,4,6-트리메틸아닐린(0.14 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.095 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.37-1.49(1H,m), 1.69-1.93(3H,m), 1.90(3H,s), 2.12(3H,s), 2.28(3H,s), 2.52-2.62(1H,m), 2.73-2.80(1H,m), 2.91(6H,s), 3.41-3.45(1H,m), 3.69(3H,s), 4.17(1H,d,J=13.5Hz), 5.5(1H,d,J=13.5Hz), 6.53-6.69(4H,m), 6.80-6.84(1H,m), 6.94(2H,d,J=8.1Hz), 7.11-7.25(2H,m).
실시예 192
Figure 112008021065433-pat00211
아닐린 대신 2,4-디메톡시아닐린(0.15 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(2,4-디메톡시페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.39 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.37-1.45(1H,m), 1.74-1.93(3H,m), 2.55-2.63(2H,m), 2.85(3H,s), 2.86(3H,s), 3.50-3.54(1H,m), 3.63-3.83(9H,m), 3.89(0.5H,d,J=14.1Hz), 3.99-4.05(0.5H,m), 5.16(0.5H,d,J=14.2Hz), 5.32(0.5H,d,J=14.1Hz), 6.44-6.70(6H,m), 6.77-6.81(1H,m), 6.92-7.03(3H,m).
실시예 193
Figure 112008021065433-pat00212
아닐린 대신 5-아미노-1,3-디옥사인단(0.14 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(1,3-디옥사인단-5-일)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.12 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.37-1.43(1H,m), 1.79-1.94(3H,m), 2.55-2.64(2H,m), 2.87(6H,s), 3.64-3.66(1H,m), 3.67(3H,s), 4.55-4.62(1H,m), 4.82-4.89(1H,m), 6.04-6.06(2H,m), 6.45(1H,d,J=2.4Hz), 6.57-6.72(4H,m), 6.82-6.83(1H,m), 6.89-7.03(4H,m).
실시예 194
Figure 112008021065433-pat00213
아닐린 대신 4-디메틸아미노아닐린(0.14 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-디메틸아미노페닐)-N-[(4-디메틸아미노페 닐)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.16 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30-1.40(1H,m), 1.78-1.94(3H,m), 2.56-2.64(2H,m), 2.87(12H,s), 3.64-3.68(1H,m), 3.66(3H,s), 4.56(1H,d,J=14.1Hz), 4.85(1H,d,J=14.1Hz), 6.45(1H,d,J=2.4Hz), 6.62-6.71(5H,m), 6.93-7.02(5H,m).
실시예 195
Figure 112008021065433-pat00214
N-[(4-아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(6.47 g)를 디-tert-부틸 디카보네이트(용매량)를 사용하여 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중조수와 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체(6.55 g)를 얻었다. 고체로부터, 2.0 g을 디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(0.34 g)을 냉각 하에 가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 30 분간 교반하고, 요오드화 메틸(0.28 mL)을 반응 혼합물에 가한 후, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 얻어진 잔류물을 4 몰/L-HCl/디옥산(5 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 1 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중조수와 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(4-메틸아미노페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(1.45 g)를 얻었다.
*1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.17(3H,d,J=6.9Hz), 1.19(3H,d,J=6.9Hz), 1.30-1.39(1H,m), 1.80-1.94(3H,m), 2.50-2.64(2H,m), 2.61(3H,s), 2.88(1H,sept,J=6.9Hz), 3.55-3.60(1H,m), 3.67(3H,s), 4.56(1H,d,J=14.1Hz), 4.87(1H,d,J=14.1Hz), 6.43-6.46(3H,m), 6.68-6.72(1H,m), 6.91-6.97(3H,m), 7.10(2H,d,J=8.4Hz), 7.28(2H,d,J=8.4Hz).
실시예 196
Figure 112008021065433-pat00215
N-[(4-아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.33 g)와 요오드화 에틸(0.07 mL)을 출발물질로 사 용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-에틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.29 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.13-1.18(9H,m), 1.31-1.35(1H,m), 1.83-1.93(3H,m), 2.49-2.70(2H,m), 2.86(1H,sept,J=6.9Hz), 2.99(2H,q,J=7.1Hz), 3.39-3.58(1H,m), 3.68(3H,s), 4.57(1H,d,J=14.2Hz), 4.90(1H,d,J=14.2Hz), 6.47-6.50(3H,m), 6.69(1H,dd,J=2.5,8.4Hz), 6.92-6.96(3H,m), 7.11(2H,d,J=8.3Hz), 7.26(2H,d,J=8.3Hz).
실시예 197
Figure 112008021065433-pat00216
N-[(4-아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.33 g)와 브롬화 벤질(0.1 mL)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-벤질아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.13 g)를 얻었다.
녹는점: 135-138 ℃
실시예 198
Figure 112008021065433-pat00217
N-[(4-아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.41 g)와 브롬화 펜틸(0.14 mL)을 출발물질로 사용하여 실시예 162와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(4-펜틸아미노페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.19 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.90-0.95(3H,m), 1.23(6H,d,J=6.9Hz), 1.36-1.64(7H,m), 1.85-2.04(3H,m), 2.54-2.61(1H,m), 2.71-2.92(2H,m), 3.08(2H,t,J=7.1Hz), 3.59(1H,brs), 3.66-3.71(1H,m), 3.69(3H,s), 4.55(1H,d,J=13.9Hz), 5.05(1H,d,J=13.9Hz), 6.49-6.53(3H,m), 6.67(1H,dd,J=2.6,8.3Hz), 6.93-6.98(3H,m), 7.05-7.08(2H,m), 7.16(2H,d,J=8.3Hz).
실시예 199
Figure 112008021065433-pat00218
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(4-메틸아미노페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.77 g)를 에탄올(8 mL)에 용해시키고, 부틸 알데히드(250 mg)와 시안화 수소화 붕소 나트륨(0.22 g)을 가하였다. 아세트산을 이 용액에 pH 5-6까지 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중조수와 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-{[4-(부틸메틸아미노)페닐]메틸}-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.51 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.94(3H,t,J=7.3Hz), 1.22(6H,d,J=6.9Hz), 1.22-1.57(5H,m), 1.87-2.02(3H,m), 2.52-2.60(1H,m), 2.73-2.86(2H,m), 2.89(3H,s), 3.25(2H,t,J=6.9Hz), 3.67(3H,s), 3.67-3.73(1H,m), 4.54(1H,d,J=13.8Hz), 5.08(1H,d,J=13.8Hz), 6.53(1H,d,J=2.4Hz), 6.58(2H,d,J=8.7Hz), 6.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.92(1H,d,J=8.4Hz), 6.99(2H,d,J=8.4Hz), 7.11-7.22(4H,m).
실시예 200
Figure 112008021065433-pat00219
출발물질로서 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.47 g)과 (4-브로모페닐)[(4-디메틸아미노페닐)메틸]아민(0.70 g)을 실시예 12와 같은 방법으로 반응시키고 처리하였다. 얻어진 고체를 에틸 아세테이트(4 mL)에 용해시켰다. 여기에 4 몰/L-HCl/에틸 아세테이트(0.35 mL)를 가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 모아 N-(4-브로모페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드 염산염(0.65 g)을 얻었다. 녹는점: 104-113 ℃
실시예 201
Figure 112008021065433-pat00220
7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.50 g)과 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-메톡시페닐)아민(0.62 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 200과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드 염산염(0.79 g)을 얻었다. 녹는점: 152 ℃
실시예 202
Figure 112008021065433-pat00221
5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.57 g)과 [(4-디메틸아미노페닐)메틸]-4-메톡시페닐)아민(0.51 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 12와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-7-메톡시-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.83 g)를 얻었다. 이 화합물을 사용하여 실시예 17과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-5-하이드록시-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.33 g)를 얻었다. 녹는점: 195-197 ℃
실시예 203
Figure 112008021065433-pat00222
5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.57 g)과 [(4-디메틸아미노페닐)메틸]페닐아민(0.61 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 12와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.80 g)를 얻었다. 이 화합물을 사용하여 실시예 17과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-5-하이드록시-N-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.083 g)를 얻었다. 녹는점: 138-143 ℃
실시예 204
Figure 112008021065433-pat00223
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.65 g)와 4-(클로로메틸)-2-메틸티아졸(0.30 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 132와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.58 g)를 얻었다. 이 화합물(0.51 g)을 사용하여 실시예 133과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, 5-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.22 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.48(1H,m), 1.82-1.90(1H,m), 1.92-2.00(2H,m), 2.58-2.60(2H,m), 2.68(3H,s), 2.89(1H,sept,J=6.9Hz), 3.80-3.84(1H,m), 5.01(2H,s), 6.23(1H,d,J=7.8Hz), 6.48(1H,d,J=7.8Hz), 6.72(1H,d,J=7.8Hz), 7.11(1H,s), 7.17-7.25(4H,m), 7.69(1H,s).
실시예 205
Figure 112008021065433-pat00224
5-벤질옥시-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.63 g)와 4-(클로로메틸)-2-메틸티아졸(0.30 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 132와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-(4-메톡시페닐)-N-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.64 g)를 얻었다. 이 화합물(0.50 g)을 사용하여 실시예 133과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, 5-하이드록시-N-(4-메톡시페닐)-N-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.31 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.39-1.45(1H,m), 1.79-1.84(1H,m), 1.90-2.00(2H,m), 2.55-2.59(2H,m), 2.69(3H,s), 3.78-3.83(1H,m), 3.79(3H,s), 4.97(1H,d,J=14.9Hz), 5.02(1H,d,J=14.9Hz), 6.25(1H,d,J=7.8Hz), 6.48(1H,d,J=7.8Hz), 6.74(1H,t,J=7.8Hz), 6.86-6.88(2H,m), 7.08(1H,s), 7.13-7.23(2H,m), 7.34(1H,s).
실시예 206
Figure 112008021065433-pat00225
5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.57 g)과 (4-브로모페 닐)[(4-디메틸아미노페닐)메틸]아민(0.61 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 12와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-(4-브로모페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(1.14 g)를 얻었다. 이 화합물을 사용하여 실시예 133과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-브로모페닐)-N-[(디메틸아미노페닐)메틸]-5-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.23 g)를 얻었다. 녹는점: 218-220 ℃
실시예 207
Figure 112008021065433-pat00226
2-톨루알데히드(120 mg)의 1,2-디클로로에탄(5 mL) 용액에 4-이소프로필아닐린(171 μL), 아세트산(57.2 μL)과 트리아세톡시 수소화 붕소 나트륨(445 mg)을 가하고, 이 혼합물을 1 일간 교반하였다. 포화 중조수(2 mL)를 반응 용액에 가하고, 혼합물을 ExtruteNT-3(Merck) 칼럼에 적용시키고 10 분 후 에틸 아세테이트(10 mL)로 용출시켰다. 얻어진 용액을 Sep-Pak 플러스 실리카(Waters)로 처리하고, 얻어진 용액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 염화 메틸렌(5 mL)에 용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘(30 mg), 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(250 mg) 및 N-사이클로헥실카보디이미드-N'-메틸폴리스티렌 HL(1.5 g)을 가하였다. 이 혼합물을 1 일간 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에 여과시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, THF(5 mL)와 Ambersep 900 OH(800 mg)를 가하였다. 이 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 여과하였다. Amberlyst 15(1 g)를 가하고, 이 혼합물을 1 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-(2-톨릴에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(106 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 428[MH]+
실시예 208
Figure 112008021065433-pat00227
2-톨루알데히드 대신 1-나프트알데히드(156 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(1-나프틸)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(258.9 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 464[MH]+
실시예 209
Figure 112008021065433-pat00228
2-톨루알데히드 대신 2,4-디클로로벤즈알데히드(175 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(258.8 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 482[MH]+
실시예 210
Figure 112008021065433-pat00229
2-톨루알데히드 대신 4-니트로벤즈알데히드(151 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(4-니트로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(218.9 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 459[MH]+
실시예 211
Figure 112008021065433-pat00230
2-톨루알데히드 대신 3-톨루알데히드(120 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-(3-톨릴메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(145.4 mg)를 얻었다. MS (ESI) m/z: 428 [MH]+
실시예 212
Figure 112008021065433-pat00231
2-톨루알데히드 대신 4-톨루알데히드(120 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-(4-톨릴메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(116.4 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 428[MH]+
실시예 213
Figure 112008021065433-pat00232
2-톨루알데히드 대신 2-플루오로벤즈알데히드(124 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(148 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 432[MH]+
실시예 214
Figure 112008021065433-pat00233
2-톨루알데히드 대신 3-플루오로벤즈알데히드(124 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(190.9 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 432[MH]+
실시예 215
Figure 112008021065433-pat00234
2-톨루알데히드 대신 4-플루오로벤즈알데히드(124 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(184.2 mg) 를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 432[MH]+
실시예 216
Figure 112008021065433-pat00235
2-톨루알데히드 대신 3-시아노벤즈알데히드(131 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(3-시아노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(191 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 439[MH]+
실시예 217
Figure 112008021065433-pat00236
2-톨루알데히드 대신 2,4-디메틸벤즈알데히드(134 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(2,4-디메틸페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(119.4 mg) 를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 442[MH]+
실시예 218
Figure 112008021065433-pat00237
2-톨루알데히드 대신 2,5-디메틸벤즈알데히드(134 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(2,5-디메틸페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(123.3 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 442[MH]+
실시예 219
Figure 112008021065433-pat00238
2-톨루알데히드 대신 2-메톡시벤즈알데히드(136 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(190.9 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 444[MH]+
실시예 220
Figure 112008021065433-pat00239
2-톨루알데히드 대신 3-메톡시벤즈알데히드(136 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-이소프로필페닐)-N-[(3-메톡시페닐)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(173.1 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 444[MH]+
실시예 221
Figure 112008021065433-pat00240
2-톨루알데히드 대신 2-클로로벤즈알데히드(141 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(2-클로로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(117.5 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 448[MH]+
실시예 222
Figure 112008021065433-pat00241
2-톨루알데히드 대신 3-클로로벤즈알데히드(141 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(3-클로로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(197.6 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 448[MH]+
실시예 223
Figure 112008021065433-pat00242
2-톨루알데히드 대신 2,3-디플루오로벤즈알데히드(142 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(130.2 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 450[MH]+
실시예 224
Figure 112008021065433-pat00243
2-톨루알데히드 대신 2,4-디플루오로벤즈알데히드(142 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(179.1 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 450[MH]+
실시예 225
Figure 112008021065433-pat00244
2-톨루알데히드 대신 2,5-디플루오로벤즈알데히드(142 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(2,5-디플루오로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(212.6 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 450[MH]+
실시예 226
Figure 112008021065433-pat00245
2-톨루알데히드 대신 2,6-디플루오로벤즈알데히드(142 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(87.8 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 450[MH]+
실시예 227
Figure 112008021065433-pat00246
2-톨루알데히드 대신 3,4-디플루오로벤즈알데히드(142 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(126.6 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 450[MH]+
실시예 228
Figure 112008021065433-pat00247
2-톨루알데히드 대신 3,5-디플루오로벤즈알데히드(142 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(151 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 450[MH]+
실시예 229
Figure 112008021065433-pat00248
2-톨루알데히드 대신 2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드(150 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(1,3-디옥사인단-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(184.4 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 458[MH]+
실시예 230
Figure 112008021065433-pat00249
2-톨루알데히드 대신 4-에톡시벤즈알데히드(150 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(4-에톡시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(177.4 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 458[MH]+
실시예 231
Figure 112008021065433-pat00250
2-톨루알데히드 대신 3,4-에틸렌디옥시벤즈알데히드(164 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(4-옥사크로만-6-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(167.6 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 472[MH]+
실시예 232
Figure 112008021065433-pat00251
2-톨루알데히드 대신 4-프로폭시벤즈알데히드(164 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(4-프로폭시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(172.6 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 472[MH]+
실시예 233
Figure 112008021065433-pat00252
2-톨루알데히드 대신 3,5-디메톡시벤즈알데히드(166 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(3,5-디메톡시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(199.9 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 474[MH]+
실시예 234
Figure 112008021065433-pat00253
2-톨루알데히드 대신 2,3-디메톡시벤즈알데히드(166 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(332 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 474[MH]+
실시예 235
Figure 112008021065433-pat00254
2-톨루알데히드 대신 2,4-디메톡시벤즈알데히드(166 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(69.3 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 474[MH]+
실시예 236
Figure 112008021065433-pat00255
2-톨루알데히드 대신 2,5-디메톡시벤즈알데히드(166 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(2,5-디메톡시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(122.5 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 474[MH]+
실시예 237
Figure 112008021065433-pat00256
2-톨루알데히드 대신 2,6-디메톡시벤즈알데히드(166 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(2,6-디메톡시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(248.9 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 474[MH]+
실시예 238
Figure 112008021065433-pat00257
2-톨루알데히드 대신 3,4-디메톡시벤즈알데히드(166 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(3,4-디메톡시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(96.1 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 474[MH]+
실시예 239
Figure 112008021065433-pat00258
2-톨루알데히드 대신 2-트리플루오로메틸벤즈알데히드(174 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(2-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(179.1 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 482[MH]+
실시예 240
Figure 112008021065433-pat00259
2-톨루알데히드 대신 3-트리플루오로메틸벤즈알데히드(174 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(186.2 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 482[MH]+
실시예 241
Figure 112008021065433-pat00260
2-톨루알데히드 대신 4-트리플루오로메틸벤즈알데히드(174 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(207.9 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 482[MH]+
실시예 242
Figure 112008021065433-pat00261
2-톨루알데히드 대신 2,3-디클로로벤즈알데히드(175 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(2,3-디클로로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(302.3 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 482[MH]+
실시예 243
Figure 112008021065433-pat00262
2-톨루알데히드 대신 2,6-디클로로벤즈알데히드(175 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(93.1 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 482[MH]+
실시예 244
Figure 112008021065433-pat00263
2-톨루알데히드 대신 3,4-디클로로벤즈알데히드(175 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(288.2 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 482[MH]+
실시예 245
Figure 112008021065433-pat00264
2-톨루알데히드 대신 3,5-디클로로벤즈알데히드(175 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(304.4 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 482[MH]+
실시예 246
Figure 112008021065433-pat00265
2-톨루알데히드 대신 2-브로모벤즈알데히드(185 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(2-브로모페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(157.6 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 492[MH]+
실시예 247
Figure 112008021065433-pat00266
2-톨루알데히드 대신 3-브로모벤즈알데히드(185 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(3-브로모페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(214.4 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 492[MH]+
실시예 248
Figure 112008021065433-pat00267
2-톨루알데히드 대신 2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드(196 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(365.1 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 504[MH]+
실시예 249
Figure 112008021065433-pat00268
2-톨루알데히드 대신 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드(196 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(139.3 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 504[MH]+
실시예 250
Figure 112008021065433-pat00269
2-톨루알데히드 대신 3-페녹시벤즈알데히드(198 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(3-페녹시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(153.8 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 506[MH]+
실시예 251
Figure 112008021065433-pat00270
2-톨루알데히드 대신 4-페녹시벤즈알데히드(198 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(4-페녹시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(188.1 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 506[MH]+
실시예 252
Figure 112008021065433-pat00271
2-톨루알데히드 대신 2,3,5-트리클로로벤즈알데히드(209 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(2,3,5-트리클로로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(400.7 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 516[MH]+
실시예 253
Figure 112008021065433-pat00272
2-톨루알데히드 대신 2,3,6-트리클로로벤즈알데히드(209 mg)를 출발물질로 사용하여 실시예 207과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(2,3,6-트리클로로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(112.7 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 516[MH]+
실시예 254
Figure 112008021065433-pat00273
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(5.94 g)와 1-(tert-부톡시카보닐)-4-(하이드록시메틸)피라졸(2.95 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 82와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(3.00 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=7.0Hz), 1.44-1.50(1H,m), 1.82-2.05(3H,m), 2.69-2.74(2H,m), 2.87-2.94(1H,m), 3.70-3.75(1H,m), 4.69(1H,d,J=14.4Hz), 4.86(1H,d,J=14.4Hz), 6.58(1H,d,J=7.8Hz), 6.70(1H,d,J=7.8Hz), 7.01-7.07(3H,m), 7.21-7.42(7H,m), 7.51(2H,s).
실시예 255
Figure 112008021065433-pat00274
N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나 프탈렌-1-카복스아미드(1.32 g)와 메틸 브로모아세테이트(0.31 mL)를 출발물질로 사용하여 실시예 83과 같은 방법으로 반응 및 처리하여, 메틸 2-(4-{[N-(4-이소프로필페닐)-N-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일카보닐)아미노]메틸}피라졸-1-일)아세테이트(0.35 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.37-1.53(1H,m), 1.78-2.07(3H,m), 2.52-2.62(1H,m), 2.68-2.85(1H,m), 2.92(1H,sept,J=6.9Hz), 3.64-3.73(1H,m), 3.69(3H,s), 3.77(3H,s), 4.60(1H,d,J=13.9Hz), 4.87(1H,d,J=13.9Hz), 4.88(2H,s), 6.45(1H,d,J=2.4Hz), 6.66(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.06(2H,d,J=8.4Hz), 7.23(2H,d,J=8.4Hz), 7.42(1H,s), 7.49(1H,s).
실시예 256
Figure 112008021065433-pat00275
메틸 2-(4-{[N-(4-이소프로필페닐)-N-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일카보닐)아미노]메틸}피라졸-1-일)아세테이트(0.34 g)를 에탄올: THF(2:1) 혼합용매에 용해시키고, 수소화 붕소나트륨(0.11 g)과 염화 리튬(0.12 g)을 여기에 가하였다. 이 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 물과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-{[1-(2-하이드록시에틸)피라졸-4-일]메틸}-N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.23 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.20(6H,d,J=6.9Hz), 1.28-1.45(1H,m), 1.77-1.99(3H,m), 2.47-2.71(2H,m), 2.91(1H,sept,J=6.9Hz), 3.52-3.62(1H,m), 3.64(3H,s), 3.68(2H,t,J=5.6Hz), 4.08(2H,t,J=5.6Hz), 4.57(1H,d,J=13.9Hz), 4.76(1H,d,J=13.9Hz), 6.40(1H,d,J=2.4Hz), 6.69(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz), 7.19(2H,d,J=8.4Hz), 7.25(1H,s), 7.33(2H,d,J=8.4Hz), 7.52(1H,s).
실시예 257
Figure 112008021065433-pat00276
N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-5-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(1.00 g)와 에틸 브로모아세테이트(0.40 mL)를 출발물질로 사용하여 실시예 106과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, 에틸 2-(5-{N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)카바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일옥시)아세테이트(1.09 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.28(3H,t,J=7.1Hz), 1.45(3H,t,J=7.1Hz), 1.39-1.56(1H,m), 1.78-2.06(3H,m), 2.61-2.85(2H,m), 2.92(1H,sept,J=6.9Hz), 3.64-3.74(1H,m), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 4.18(2H,q,J=7.1Hz), 4.56(2H,s), 4.59(1H,d,J=13.9Hz), 4.83(1H,d,J=13.9Hz), 6.53(1H,d,J=8.1Hz), 6.59(1H,d,J=8.1Hz), 7.01(1H,t,J=8.1Hz), 7.05(2H,d,J=8.4Hz), 7.22(2H,d,J=8.4Hz), 7.33(1H,s), 7.41(1H,s).
실시예 258
Figure 112008021065433-pat00277
N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-6-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(1.00 g)를 출발물질로 사용하여 실시예 106과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, 에틸 2-(5-{N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)카바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)아세테이트(1.11 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.30(3H,t,J=7.1Hz), 1.45(3H,t,J=7.1Hz), 1.39-1.57(1H,m), 1.79-2.02(3H,m), 2.52-2.67(1H,m), 2.74-2.89(1H,m), 2.92(1H,sept,J=6.9Hz), 3.59-3.69(1H,m), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 4.25(2H,q,J=7.1Hz), 4.54(2H,s), 4.59(1H,d,J=13.9Hz), 4.81(1H,d,J=13.9Hz), 6.58(1H,d,J=2.4Hz), 6.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.82(1H,d,J=8.4Hz), 7.04(2H,d,J=8.4Hz), 7.22(2H,d,J=8.4Hz), 7.33(1H,s), 7.40(1H,s).
실시예 259
Figure 112008021065433-pat00278
N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-7-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(1.00 g)를 출발물질로 사용하여 실시예 106과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, 에틸 2-(8-{N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)카바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)아세테이트(0.94 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.31(3H,t,J=7.1Hz), 1.45(3H,t,J=7.1Hz), 1.37-1.55(1H,m), 1.78-2.05(3H,m), 2.51-2.65(1H,m), 2.70-2.84(1H,m), 2.92(1H,sept,J=6.9Hz), 3.61-3.72(1H,m), 4.14(2H,q,J=7.1Hz), 4.27(2H,q,J=7.1Hz), 4.51(2H,s), 4.65(1H,d,J=13.9Hz), 4.76(1H,d,J=13.9Hz), 6.50(1H,d,J=2.4Hz), 6.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.05(2H,d,J=8.4Hz), 7.23(2H,d,J=8.4Hz), 7.31(1H,s), 7.42(1H,s).
실시예 260
Figure 112008021065433-pat00279
4-메톡시인단-1-카복실산(0.29 g)과 [(1-에틸피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.37 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 12와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-4-메톡시인단-1-카복스아미드(0.39 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.31(3H,t,J=7.1Hz), 2.01-2.17(1H,m), 2.24-2.39(1H,m), 2.60-2.75(1H,m), 2.92(1H,sept,J=6.9Hz), 3.00-3.12(1H,m), 3.79(3H,s), 3.96(1H,t,J=6.2Hz), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 4.65(1H,d,J=13.9Hz), 4.79(1H,d,J=13.9Hz), 6.66(2H,d,J=8.4Hz), 6.99-7.16(3H,m), 7.23(2H,d,J=8.4Hz), 7.31(1H,s), 7.39(1H,s).
실시예 261
Figure 112008021065433-pat00280
N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-5-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.42 g)와 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민 염산염(0.22 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 106과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, 5-[2-(디메틸아미노)에틸옥시]-N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.15 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.45(3H,t,J=7.1Hz), 1.39-1.53(1H,m), 1.71-2.07(3H,m), 2.35(6H,s), 2.56-2.69(2H,m), 2.75(2H,t,J=5.8Hz), 2.92(1H,sept,J=6.9Hz), 3.66-3.75(1H,m), 4.04(2H,t.J=5.8Hz), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 4.58(1H,d,J=13.9Hz), 4.83(1H,d,J=13.9Hz), 6.54(1H,d,J=8.1Hz), 6.64(1H,d,J=8.1Hz), 6.98-7.10(3H,m), 7.22(2H,d,J=8.4Hz), 7.33(1H,s), 7.41(1H,s).
실시예 262
Figure 112008021065433-pat00281
에틸 2-(5-{N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)카바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)아세테이트(0.56 g)를 출발물질로 사용하여 실시예 256과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-6-(2-하이드록시에톡시)-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.46 g)를 얻었다. 녹는점: 137.3 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.45(3H,t,J=7.3Hz), 1.40-1.55(1H,m), 1.80-2.12(3H,m), 2.53-2.68(1H,m), 2.77-3.00(2H,m), 3.59-3.69(1H,m), 3.87-3.95(2H,m), 3.97-4.05(2H,m), 4.13(2H,q,J=7.3Hz), 4.60(1H,d,J=13.9Hz), 4.81(1H,d,J=13.9Hz), 6.60(1H,d,J=2.4Hz), 6.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.82(1H,d,J=8.4Hz), 7.04(2H,d,J=8.4Hz), 7.23(2H,d,J=8.4Hz), 7.33(1H,s), 7.40(1H,s).
실시예 263
Figure 112008021065433-pat00282
에틸 2-(5-{N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)카바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일옥시)아세테이트(0.60 g)를 출발물질로 사용하여 실시예 256과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-5-(2-하이드록시에톡시)-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.46 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.45(3H,t,J=7.1Hz), 1.39-1.55(1H,m), 1.77-2.19(3H,m), 2.60-2.72(2H,m), 2.92(1H,sept,J=6.9Hz), 3.66-3.73(1H,m), 3.87-3.96(2H,m), 4.03(2H,t,J=4.3Hz), 4.13(2H,q,J=7.1Hz), 4.59(1H,d,J=13.9Hz), 4.83(1H,d,J=13.9Hz), 6.57(1H,d,J=8.1Hz), 6.65(1H,d,J=8.1Hz), 6.97-7.10(3H,m), 7.22(2H,d,J=8.4Hz), 7.33(1H,s), 7.40(1H,s).
실시예 264
Figure 112008021065433-pat00283
에틸 2-(8-{N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)카바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)아세테이트(0.47 g)를 출발물질로 사용하여 실시예 256과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-7-(2-하이드록시에톡시)-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.40 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.45(3H,t,J=7.1Hz), 1.39-1.55(1H,m), 1.69-2.05(3H,m), 2.51-2.84(3H,m), 2.93(1H,sept,J=6.9Hz), 3.63-3.72(1H,m), 3.82-3.98(4H,m), 4.13(2H,q,J=7.1Hz), 4.43(1H,d,J=13.9Hz), 4.99(1H,d,J=13.9Hz), 6.41(1H,d,J=2.4Hz), 6.66(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz), 7.08(2H,d,J=8.4Hz), 7.24(2H,d,J=8.4Hz), 7.44(2H,s).
실시예 265
Figure 112008021065433-pat00284
N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-6-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.42 g)와 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민 염산염(0.22 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 106과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, 6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.19 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.43(3H,t,J=7.1Hz), 1.40-1.53(1H,m), 1.69-2.04(3H,m), 2.31(6H,s), 2.52-2.67(1H,m), 2.69(2H,t,J=5.8Hz), 2.73-2.90(1H,m), 2.92(1H,sept,J=6.9Hz), 3.60-3.70(1H,m), 4.00(2H,t,J=5.8Hz), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 4.58(1H,d,J=13.9Hz), 4.82(1H,d,J=13.9Hz), 6.59(1H,d,J=2.4Hz), 6.66(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.80(1H,d,J=8.4Hz), 7.04(2H,d,J=8.4Hz), 7.22(2H,d,J=8.4Hz), 7.32(1H,s), 7.40(1H,s).
실시예 266
Figure 112008021065433-pat00285
N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-7-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.42 g)와 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민 염산염(0.22 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 106과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, 7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.15 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.43(3H,t,J=7.1Hz), 1.39-1.56(1H,m), 1.77-2.07(3H,m), 2.33(6H,s), 2.50-2.83(4H,m), 2.92(1H,sept,J=6.9Hz), 3.63-3.73(1H,m), 3.94(2H,t,J=5.8Hz), 4.13(2H,q,J=7.1Hz), 4.63(1H,d,J=13.9Hz), 4.78(1H,d,J=13.9Hz), 6.48(1H,d,J=2.4Hz), 6.68(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz), 7.06(2H,d,J=8.4Hz), 7.23(2H,d,J=8.4Hz), 7.32(1H,s), 7.41(1H,s).
실시예 267
Figure 112008021065433-pat00286
N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-5-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.42 g)와 3-클로로-N,N-디메틸프로필아민 염산염(0.24 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 106과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, 5-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프 로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드를 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 옥살산(0.12 g)을 가하였다. 침전된 고체를 여과로 모아 5-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드 3/2 옥살산염(0.36 g)을 얻었다. 녹는점: 142.6 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.44(3H,t,J=7.1Hz), 1.36-1.57(1H,m), 1.72-2.07(3H,m), 2.14-2.31(2H,m), 2.52-2.67(2H,m), 2.88(6H,s), 2.92(1H,sept,J=6.9Hz), 3.20-3.47(2H,m), 3.67-3.78(1H,m), 3.92-4.08(2H,m), 4.14(2H,q,J=7.1Hz), 4.58(1H,d,J=13.9Hz), 4.80(1H,d,J=13.9Hz), 6.53(1H,d,J=8.1Hz), 6.59(1H,d,J=8.1Hz), 6.96-7.10(3H,m), 7.24(2H,d,J=8.4Hz), 7.36(1H,s), 7.40(1H,s).
실시예 268
Figure 112008021065433-pat00287
N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-5-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.46 g)와 1,4-디브로모부탄(1.33 mL)을 출발물질로 사용하여 실시예 106과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, 5-(4-브로모부톡시)-N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나 프탈렌-1-카복스아미드(0.52 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.51(1H,m), 1.45(3H,t,J=7.1Hz), 1.66-2.10(7H,m), 2.57-2.69(2H,m), 2.92(1H,sept,J=6.9Hz), 3.48(2H,t,J=5.8Hz), 3.65-3.75(1H,m), 3.94(2H,t,J=5.8Hz), 4.13(2H,q,J=7.1Hz), 4.58(1H,d,J=13.9Hz), 4.84(1H,d,J=13.9Hz), 6.54(1H,d,J=8.4Hz), 6.62(1H,d,J=8.4Hz), 6.96-7.09(3H,m), 7.22(2H,d,J=8.4Hz), 7.33(1H,s), 7.41(1H,s).
실시예 269
Figure 112008021065433-pat00288
5-(4-브로모부톡시)-N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.52 g)의 아세토니트릴(10 mL) 용액에 디메틸아민 염산염(0.69 g)과 탄산칼륨(1.30 g)을 가하고, 이 혼합물을 1.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물과 클로로포름에 분배시켰다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-[4-(디메틸아미노)부톡시]-N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.27 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.57(1H,m), 1.45(3H,t,J=7.1Hz), 1.64-2.07(7H,m), 2.31(6H,s), 2.39-2.71(4H,m), 2.92(1H,sept,J=6.9Hz), 3.65-3.76(1H,m), 3.92(2H,t,J=5.8Hz), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 4.58(1H,d,J=13.9Hz), 4.83(1H,d,J=13.9Hz), 6.53(1H,d,J=8.0Hz), 6.62(1H,d,J=8.0Hz), 6.96-7.10(3H,m), 7.22(2H,d,J=8.4Hz), 7.33(1H,s), 7.41(1H,s).
실시예 270
Figure 112008021065433-pat00289
1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(0.35 g)과 (4-이소프로필페닐)[(1-페닐피라졸-4-일)메틸]아민(0.58 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 12와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-(4-이소프로필페닐)-N-[(1-페닐피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.42 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.41-1.60(1H,m), 1.83-2.09(3H,m), 2.59-2.72(1H,m), 2.79-3.00(2H,m), 3.70-3.81(1H,m), 4.72(1H,d,J=14.4Hz), 4.89(1H,d,J=14.4Hz), 6.90-6.99(1H,m), 7.00-7.17(5H,m), 7.21-7.31(3H,m), 7.37-7.47(2H,m), 7.58(1H,s), 7.66(2H,d,J=9.0Hz), 7.94(1H,s).
실시예 271
Figure 112008021065433-pat00290
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.27 g)의 염화 메틸렌(2 mL) 용액에 황산 수소 테트라-n-부틸암모늄(0.66 g), 2-(클로로메틸)피리딘 염산염(0.19 g) 및 1 mol/L-수산화나트륨 수용액(2.26 mL)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 클로로포름에 분배시켰다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-{[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.19 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.56(1H,m), 1.78-2.07(3H,m), 2.61-2.82(2H,m), 2.91(1H,sept,J=6.9Hz), 3.67-3.77(1H,m), 4.64(1H,d,J=14.4Hz), 4.86(1H,d,J=14.4Hz), 5.01(2H,s), 5.40(2H,s), 6.59(1H,d,J=7.7Hz), 6.69(1H,d,J=8.2Hz), 6.87-7.08(4H,m), 7.15-7.49(10H,m), 7.57-7.66(1H,m), 8.56(1H,d,J=5.7Hz).
실시예 272
Figure 112008021065433-pat00291
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-{[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.19 g)를 출발물질로 사용하여 실시예 101과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, 5-하이드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-{[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드 염산염(0.08 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 481[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.19(6H,d,J=6.9Hz), 1.27-1.42(1H,m), 1.70-2.00(3H,m), 2.37-2.57(2H,m), 2.91(1H,sept,J=6.9Hz), 3.50-3.60(1H,m), 4.66(1H,d,J=14.7Hz), 4.73(1H,d,J=14.7Hz), 5.56(2H,s), 6.41(1H,d,J=7.5Hz), 6.60(1H,d,J=7.8Hz), 6.85(1H,t,J=7.8Hz), 7.10-7.22(3H,m), 7.27-7.37(3H,m), 7.59-7.68(1H,m), 7.74(1H,s), 8.14(1H,m), 8.73(1H,d,J=4.5Hz).
실시예 273
Figure 112008021065433-pat00292
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드 염산염(0.36 g) 및 브롬화 벤질(0.18 mL)을 출발물질로 사용하여 실시예 271과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-[(1-벤질피라졸-4-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.34 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.54(1H,m), 1.76-2.06(3H,m), 2.61-2.78(2H,m), 3.08(1H,sept,J=6.9Hz), 3.58-3.68(1H,m), 4.60(1H,d,J=14.7Hz), 4.84(1H,d,J=14.7Hz), 5.01(2H,s), 5.24(2H,s), 6.52(1H,d,J=7.8Hz), 6.70(1H,d,J=8.1Hz), 6.98(1H,t,J=8.0Hz), 7.11-7.18(3H,m), 7.22-7.43(11H,m), 8.38(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 274
Figure 112008021065433-pat00293
5-벤질옥시-N-[(1-벤질피라졸-4-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.34 g)를 출발물질로 사용하여 실시예 101과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-[(1-벤질피라졸-4-일)메틸]-5-하이드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드 염산염(0.27 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.37-1.55(1H,m), 1.72-1.95(3H,m), 2.37-2.58(3H,m), 3.23-3.39(1H,m), 4.63-4.90(2H,m), 5.27(2H,s), 6.46(1H,d,J=7.5Hz), 6.64(1H,d,J=7.8Hz), 6.87(1H,t,J=7.8Hz), 7.05-7.15(2H,m), 7.23-7.38(4H,m), 7.60-7.88(2H,m), 8.03-8.18(1H,m), 8.69-8.82(1H,m).
실시예 275
Figure 112008021065433-pat00294
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드 염산염(0.78 g) 및 2-(클로로메틸)피리딘 염산염(0.49 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 271과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.74 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.57(1H,m), 1.78-2.07(3H,m), 2.61-2.82(2H,m), 3.08(1H,sept,J=6.9Hz), 3.58-3.67(1H,m), 4.66(1H,d,J=14.4Hz), 4.86(1H,d,J=14.7Hz), 5.03(2H,s), 5.41(2H,s), 6.54(1H,d,J=7.8Hz), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 6.90-7.03(2H,m), 7.15-7.50(10H,m), 7.58-7.67(1H,m), 8.39(1H,d,J=2.4Hz), 8.57(1H,dd,J=(0.6,4.8Hz).
실시예 276
Figure 112008021065433-pat00295
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.72 g)를 출발물질로 사용하여 실시예 139와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, 5-하이드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드 이염산염(0.56 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 482[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.37-1.55(1H,m), 1.70-1.95(3H,m), 2.34-2.58(2H,m), 3.24-3.65(2H,m), 4.50-5.05(2H,m), 5.62(2H,s), 6.49(1H,d,J=7.7Hz), 6.54(1H,d,J=7.9Hz), 6.87(1H,t,J=7.8Hz), 7.23(1H,d,J=7.9Hz), 7.31-7.43(1H,m), 7.63-7.90(3H,m), 8.05-8.29(2H,m), 8.63-.79(2H,m).
실시예 277
Figure 112008021065433-pat00296
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드 염산염(0.78 g) 및 3-(클로로메틸)피리딘 염산염(0.49 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 271과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(3-피리딜메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.68 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.55(1H,m), 1.75-2.07(3H,m), 2.60-2.82(2H,m), 3.09(1H,sept,J=6.9Hz), 3.57-3.67(1H,m), 4.61(1H,d,J=14.5Hz), 4.84(1H,d,J=14.5Hz), 5.03(2H,s), 5.28(2H,s), 6.49(1H,d,J=7.7Hz), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 7.00(1H,t,J=7.9Hz), 7.18(1H,d,J=8.3Hz), 7.23-7.51(10H,m), 8.38(1H,d,J=2.4Hz), 8.50(1H,d,J=2.0Hz), 8.57(1H,dd,J=1.6,4.8Hz).
실시예 278
Figure 112008021065433-pat00297
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(3-피리딜메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.66 g)를 출발물질로 사용하여 실시예 139와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, 5-하이드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(3-피리딜메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드 이염산염(0.51 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 482[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.33-1.53(1H,m), 1.69-1.93(3H,m), 2.36-2.61(2H,m), 3.20-3.64(2H,m), 4.60-4.96(2H,m), 5.55(2H,s), 6.47(1H,d,J=7.6Hz), 6.65(1H,d,J=7.8Hz), 6.87(1H,t,J=7.8Hz), 7.30-7.44(1H,m), 7.68-7.92(2H,m), 7.98-8.16(2H,m), 8.27(1H,d,J=8.1Hz), 8.61-.82(2H,m), 8.88(1H,d,J=5.1Hz).
실시예 279
Figure 112008021065433-pat00298
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드 염산염(0.78 g) 및 4-플루오로벤질 클로라이드(0.36 mL)를 출발물질로 사용하여 실시예 271과 동일한 방법으로 반응 및 처리하 여, 5-벤질옥시-N-({1-[(4-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.76 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.37-1.53(1H,m), 1.77-2.07(3H,m), 2.60-2.81(2H,m), 3.08(1H,sept,J=6.9Hz), 3.57-3.66(1H,m), 4.60(1H,d,J=14.5Hz), 4.84(1H,d,J=14.5Hz), 5.03(2H,s), 5.22(2H,s), 6.49(1H,d,J=7.7Hz), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 6.92-7.05(3H,m), 7.11-7.20(3H,m), 7.24-7.44(8H,m), 8.36(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 280
Figure 112008021065433-pat00299
5-벤질옥시-N-({1-[(4-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(0.76 g)를 출발물질로 사용하여 실시예 139와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여, N-({1-[(4-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-하이드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드 염산염(0.59 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 499[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.29(6H,d,J=6.9Hz), 1.33-1.50(1H,m), 1.68-1.94(3H,m), 2.34-2.60(2H,m), 3.20-3.63(2H,m), 4.60-4.87(2H,m), 5.26(2H,s), 6.45(1H,d,J=7.6Hz), 6.63(1H,d,J=7.8Hz), 6.86(1H,t,J=7.8Hz), 7.07-7.22(4H,m), 7.25-7.37(1H,m), 7.57-7.78(2H,m), 7.92-8.10(1H,m), 8.59-8.75(1H,m).
실시예 281
Figure 112008021065433-pat00300
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 4-클로로벤질 클로라이드(0.48 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-({1-[(4-클로로페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.76 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.37-1.57(1H,m), 1.77-2.07(3H,m), 2.60-2.82(2H,m), 3.09(1H,sept,J=6.9Hz), 3.57-3.67(1H,m), 4.59(1H,d,J=14.5Hz), 4.84(1H,d,J=14.5Hz), 5.03(2H,s), 5.22(2H,s), 6.49(1H,d,J=7.7Hz), 6.72(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,t,J=7.9Hz), 7.11(2H,d,J=8.4Hz), 7.17(1H,d,J=8.3Hz), 7.24-7.43(10H,m), 8.37(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 282
Figure 112008021065433-pat00301
5-벤질옥시-N-({1-[(4-클로로페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.76 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-({1-[(4-클로로페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.65 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 515[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.29(6H,d,J=6.9Hz), 1.36-1.53(1H,m), 1.67-1.95(3H,m), 2.33-2.57(2H,m), 3.17-3.67(2H,m), 4.59-4.89(2H,m), 5.27(2H,s), 6.45(1H,d,J=7.8Hz), 6.63(1H,d,J=7.8Hz), 6.86(1H,t,J=7.8Hz), 7.15(2H,d,J=8.4Hz), 7.22-7.36(1H,m), 7.41(2H,d,J=8.4Hz), 7.57-7.78(2H,m), 7.90-8.08(1H,m), 8.58-8.72(1H,m).
실시예 283
Figure 112008021065433-pat00302
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 4-(트리플루오로메틸)벤질 클로라이드(0.48 g)를 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.84 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.37-1.57(1H,m), 1.78-2.07(3H,m), 2.60-2.82(2H,m), 3.09(1H,sept,J=6.9Hz), 3.58-3.68(1H,m), 4.61(1H,d,J=14.5Hz), 4.85(1H,d,J=14.5Hz), 5.03(2H,s), 5.31(2H,s), 6.49(1H,d,J=7.7Hz), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 6.96(1H,t,J=7.9Hz), 7.18(1H,d,J=8.3Hz), 7.23-7.46(10H,m), 7.60(2H,d,J=8.2Hz), 8.38(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 284
Figure 112008021065433-pat00303
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.83 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.67 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 549[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.27(6H,d,J=6.9Hz), 1.33-1.50(1H,m), 1.70-1.96(3H,m), 2.34-2.59(2H,m), 3.12-3.67(2H,m), 4.64-4.87(2H,m), 5.40(2H,s), 6.45(1H,d,J=7.5Hz), 6.62(1H,d,J=7.8Hz), 6.84(1H,t,J=7.7Hz), 7.22-7.40(3H,m), 7.57-7.77(4H,m), 7.89-8.05(1H,m), 8.56-8.71(1H,m).
실시예 285
Figure 112008021065433-pat00304
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 3-클로로메틸-6-이소프로필피리딘(0.51 g)을 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(6-이소프로필피리딘-3-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.77 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.28(6H,d,J=6.9Hz), 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.37-1.54(1H,m), 1.77-2.07(3H,m), 2.60-2.82(2H,m), 2.99-3.17(2H,m), 3.57-3.67(1H,m), 4.61(1H,d,J=14.7Hz), 4.83(1H,d,J=14.4Hz), 5.03(2H,s), 5.24(2H,s), 6.50(1H,d,J=7.8Hz), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 6.99(1H,t,J=8.0Hz), 7.10-7.19(2H,m), 7.25-7.45(9H,m), 8.38(1H,d,J=2.4Hz), 8.42(1H,d,J=2.1Hz).
실시예 286
Figure 112008021065433-pat00305
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(6-이소프로필피리딘-3-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.76 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(6-이소프로필피리딘-3-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.57 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 524[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.35(6H,d,J=6.9Hz), 1.37-1.50(1H,m), 1.70-1.97(3H,m), 2.34-2.60(2H,m), 3.23-3.62(3H,m), 4.63-4.88(2H,m), 5.52(2H,s), 6.47(1H,d,J=7.5Hz), 6.64(1H,d,J=8.1Hz), 6.87(1H,t,J=7.8Hz), 7.30-7.45(1H,m), 7.72-7.89(2H,m), 7.96-8.16(2H,m), 8.25(1H,dd,J=1.8,8.1Hz), 8.58-8.78(2H,m).
실시예 287
Figure 112008021065433-pat00306
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 5-(클로로메틸)-2,4-디메틸티아졸(0.49 g)을 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-({1-[(2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.92 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.37-1.57(1H,m), 1.77-2.09(3H,m), 2.34(3H,s), 2.39(3H,s), 2.67-2.83(2H,m), 3.09(1H,sept,J=6.9Hz), 3.57-3.67(1H,m), 4.59(1H,d,J=14.4Hz), 4.82(1H,d,J=14.4Hz), 5.03(2H,s), 5.31(2H,s), 6.50(1H,d,J=7.5Hz), 6.72(1H,d,J=8.1Hz), 7.01(1H,t,J=8.0Hz), 7.18(1H,d,J=8.4Hz), 7.24-7.42(8H,m), 8.36(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 288
Figure 112008021065433-pat00307
5-벤질옥시-N-({1-[(2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.91 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-({1-[(2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.35 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 516[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.29(6H,d,J=6.9Hz), 1.34-1.50(1H,m), 1.70-1.95(3H,m), 2.34(3H,s), 2.37-2.57(2H,m), 2.62(3H,s), 3.17-3.67(2H,m), 4.60-4.85(2H,m), 5.43(2H,s), 6.44(1H,d,J=7.7Hz), 6.63(1H,d,J=7.9Hz), 6.87(1H,t,J=7.8Hz), 7.25-7.39(1H,m), 7.60-7.80(2H,m), 7.92-8.07(1H,m), 8.57-8.72(1H,m).
실시예 289
Figure 112008021065433-pat00308
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 4-메톡시벤질 클로라이드(0.41 mL)를 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메톡시페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.69 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.37-1.53(1H,m), 1.75-2.07(3H,m), 2.60-2.82(2H,m), 3.08(1H,sept,J=6.9Hz), 3.57-3.67(1H,m), 3.79(3H,s), 4.59(1H,d,J=14.4Hz), 4.83(1H,d,J=14.4Hz), 5.03(2H,s), 5.19(2H,s), 6.50(1H,d,J=7.5Hz), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 6.86(2H,d,J=6.3Hz), 6.99(1H,t,J=8.1Hz), 7.10-7.18(3H,m), 7.23-7.45(8H,m), 8.37(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 290
Figure 112008021065433-pat00309
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메톡시페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.69 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 101에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메톡시페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.54 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 511[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.27(6H,d,J=6.9Hz), 1.31-1.50(1H,m), 1.70-1.96(3H,m), 2.35-2.60(2H,m), 3.10-3.70(2H,m), 3.73(3H,s), 4.61-4.85(2H,m), 5.18(2H,s), 6.43(1H,d,J=7.7Hz), 6.62(1H,d,J=7.9Hz), 6.80-6.92(3H,m), 7.11(2H,d,J=8.4Hz), 7.22-7.34(1H,m), 7.51-7.68(2H,m), 7.83-7.97(1H,m), 8.52-8.67(1H,m).
실시예 291
Figure 112008021065433-pat00310
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 4-클로로메틸-1-에틸피라졸(0.43 g)을 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-({1-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.58 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.46(3H,t,J=7.2Hz), 1.38-1.55(1H,m), 1.73-2.07(3H,m), 2.60-2.80(2H,m), 3.08(1H,sept,J=6.9Hz), 3.57-3.66(1H,m), 4.14(2H,q,J=7.2Hz), 4.58(2H,s), 4.65(1H,d,J=14.7Hz), 4.78(1H,d,J=14.4Hz), 5.02(2H,s), 6.16(1H,s), 6.52(1H,d,J=7.7Hz), 6.72(1H,d,J=5.1Hz), 7.03(1H,t,J=7.9Hz), 7.17(1H,d,J=8.3Hz), 7.23-7.56(9H,m), 8.35(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 292
Figure 112008021065433-pat00311
5-벤질옥시-N-({1-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.44 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-({1-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.34 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 499[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.28(6H,d,J=6.9Hz), 1.32(3H,t,J=7.2Hz), 1.38-1.50(1H,m), 1.70-1.96(3H,m), 2.36-2.58(2H,m), 3.08-3.50(2H,m), 4.08(2H,q,J=7.2Hz), 4.58-4.81(2H,m), 5.10(2H,s), 6.43(1H,d,J=7.5Hz), 6.62(1H,d,J=8.1Hz), 6.87(1H,t,J=7.7Hz), 7.18-7.36(2H,m), 7.48-7.68(3H,m), 7.82-7.97(1H,m), 8.50-8.63(1H,m).
실시예 293
Figure 112008021065433-pat00312
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.66 g) 및 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.31 g)를 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 메틸 4-[(4-{[N-(5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르보닐)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)아미노]메틸}피라졸-1-일)메틸]벤조에이트(0.61 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.37-1.54(1H,m), 1.77-2.08(3H,m), 2.60-2.82(2H,m), 3.09(1H,sept,J=6.9Hz), 3.58-3.68(1H,m), 3.91(3H,s), 4.62(1H,d,J=14.5Hz), 4.85(1H,d,J=14.5Hz), 5.03(2H,s), 5.31(2H,s), 6.50(1H,d,J=7.7Hz), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 6.98(1H,t,J=7.9Hz), 7.14-7.46(12H,m), 8.01(1H,dd,J=1.7,8.3Hz), 8.38(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 294
Figure 112008021065433-pat00313
메틸 4-[(4-{[N-(5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르보닐)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)아미노]메틸}피라졸-1-일)메틸]벤조에이트(0.61 g)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 101에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 메틸 4-[(4-{[N-(5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르보닐)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)아미노]메틸}피라졸-1-일)메틸]벤조에이트 염산염(0.51)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 539[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.28(6H,d,J=6.9Hz), 1.35-1.50(1H,m), 1.72-1.97(3H,m), 2.36-2.60(2H,m), 3.15-3.70(2H,m), 3.85(3H,s), 4.65-4.90(2H,m), 5.38(2H,s), 6.45(1H,d,J=7.6Hz), 6.62(1H,d,J=7.8Hz), 6.85(1H,t,J=7.8Hz), 7.21(2H,d,J=8.3Hz), 7.29-7.42(1H,m), 7.58-7.75(1H,m), 7.90-8.02(4H,m), 8.58-8.71(1H,m).
실시예 295
Figure 112008021065433-pat00314
메틸 4-[(4-{[N-(5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르보닐)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)아미노]메틸}피라졸-1-일)메틸]벤조에이트(0.36 g)를 에탄올: 1 mol/L-수산화나트륨 수용액(1:1)의 혼합 용매(4 mL) 내에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 물 및 톨루엔 사이에서 분배시켰다. 시트르산을 상기 혼합물이 산성화될 때까지 수층에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 내에 용해시켰다. 거기에 4 mol/L-HCl/디옥산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여 4-[(4-{[N-(5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르보닐)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)아미노]메틸}피라졸-1-일)메틸]벤조산 염산염(0.27 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 525[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.26(6H,d,J=6.9Hz), 1.33-1.51(1H,m), 1.70- 1.98(3H,m), 2.34-2.60(2H,m), 3.07-3.60(2H,m), 4.65-4.89(2H,m), 5.37(2H,s), 6.44(1H,d,J=7.5Hz), 6.61(1H,d,J=7.8Hz), 6.85(1H,t,J=7.7Hz), 7.18(2H,d,J=7.9Hz), 7.27-7.40(1H,m), 7.52-7.73(2H,m), 7.80-7.97(3H,m), 8.50-8.68(1H,m).
실시예 296
Figure 112008021065433-pat00315
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 4-브로모벤질 클로라이드(0.75 g)를 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-({1-[(4-브로모페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.83 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.54(1H,m), 1.75-2.07(3H,m), 2.61-2.82(2H,m), 3.09(1H,sept,J=6.9Hz), 3.57-3.67(1H,m), 4.59(1H,d,J=14.4Hz), 4.84(1H,d,J=14.7Hz), 5.03(2H,s), 5.20(2H,s), 6.48(1H,d,J=7.5Hz), 6.72(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,t,J=7.8Hz), 7.05(2H,d,J=8.1Hz), 7.17(1H,d,J=8.1Hz), 7.25-7.49(10H,m), 8.37(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 297
Figure 112008021065433-pat00316
5-벤질옥시-N-({1-[(4-브로모페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.83 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-({1-[(4-브로모페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.68 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 559,561[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.29(6H,d,J=6.9Hz), 1.34-1.52(1H,m), 1.69-1.95(3H,m), 2.34-2.58(2H,m), 3.18-3.66(2H,m), 4.62-4.90(2H,m), 5.26(2H,s), 6.44(1H,d,J=7.6Hz), 6.63(1H,d,J=7.8Hz), 6.86(1H,t,J=7.8Hz), 7.08(2H,d,J=8.4Hz), 7.23-7.42(1H,m), 7.54(2H,d,J=8.3Hz), 7.59-7.79(2H,m), 7.92-8.10(1H,m), 8.60-8.79(1H,m).
실시예 298
Figure 112008021065433-pat00317
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 3-클로로벤질 클로라이드(0.38 mL)를 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-({1-[(3-클로로페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.77 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.56(1H,m), 1.87-2.07(3H,m), 2.62-2.83(2H,m), 3.09(1H,sept,J=6.9Hz), 3.58-3.68(1H,m), 4.62(1H,d,J=14.4Hz), 4.84(1H,d,J=14.4Hz), 5.03(2H,s), 5.23(2H,s), 6.51(1H,d,J=7.5Hz), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 6.93-7.19(3H,m), 7.24-7.47(11H,m), 8.40(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 299
Figure 112008021065433-pat00318
5-벤질옥시-N-({1-[(3-클로로페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.77 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-({1-[(3-클로로페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.62 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 515[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.34-1.54(1H,m), 1.70-1.96(3H,m), 2.37-2.62(2H,m), 3.21-3.70(2H,m), 4.60-4.92(2H,m), 5.30(2H,s), 6.46(1H,d,J=7.6Hz), 6.63(1H,d,J=7.8Hz), 6.86(1H,t,J=7.8Hz), 7.02-7.12(1H,m), 7.20(1H,s), 7.27-7.44(3H,m), 7.62-7.82(2H,m), 7.93-8.12(1H,m), 8.63-8.85(1H,m).
실시예 300
Figure 112008021065433-pat00319
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 2-클로로벤질 클로라이드(0.38 mL)를 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-({1-[(2-클로로페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.77 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.55(1H,m), 1.76-2.08(3H,m), 2.61-2.82(2H,m), 3.08(1H,sept,J=6.9Hz), 3.57-3.67(1H,m), 4.66(1H,d,J=14.4Hz), 4.84(1H,d,J=14.4Hz), 5.03(2H,s), 5.38(2H,s), 6.53(1H,d,J=7.5Hz), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 6.96-7.06(2H,m), 7.13-7.45(12H,m), 8.38(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 301
Figure 112008021065433-pat00320
5-벤질옥시-N-({1-[(2-클로로페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.76 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-({1-[(2-클로로페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.61 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 515[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.32-1.53(1H,m), 1.70- 1.98(3H,m), 2.36-2.61(2H,m), 3.21-3.67(2H,m), 4.64-4.90(2H,m), 5.37(2H,s), 6.47(1H,d,J=7.6Hz), 6.64(1H,d,J=7.9Hz), 6.79-6.91(2H,m), 7.23-7.50(4H,m), 7.57-7.85(2H,m), 7.93-8.17(1H,m), 8.62-8.94(1H,m).
실시예 302
Figure 112008021065433-pat00321
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 4-메틸벤질 클로라이드(0.42 g)를 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.66 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.53(1H,m), 1.77-2.07(3H,m), 2.33(3H,s), 2.62-2.80(2H,m), 3.08(1H,sept,J=6.9Hz), 3.57-3.64(1H,m), 4.60(1H,d,J=14.4Hz), 4.84(1H,d,J=14.7Hz), 5.03(2H,s), 5.21(2H,s), 6.50(1H,d,J=7.8Hz), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 6.99(1H,t,J=8.0Hz), 7.03-7.18(5H,m), 7.24-7.42(8H,m), 8.37(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 303
Figure 112008021065433-pat00322
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.66 g)를 출발물질로서 사용하여 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.55 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 495[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.35-1.52(1H,m), 1.68-1.95(3H,m), 2.27(3H,s), 2.34-2.58(2H,m), 3.25-3.63(2H,m), 4.65-4.91(2H,m), 5.21(2H,s), 6.45(1H,d,J=7.6Hz), 6.64(1H,d,J=7.8Hz), 6.86(1H,t,J=7.8Hz), 7.03(2H,d,J=8.0Hz), 7.14(2H,d,J=7.9Hz), 7.25-7.40(1H,m), 7.64-7.86(2H,m), 7.99-8.17(1H,m), 8.66-8.82(1H,m).
실시예 304
Figure 112008021065433-pat00323
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 2-(클로로메틸)-5-메틸피리딘(0.43 g)을 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.71 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.57(1H,m), 1.74-2.09(3H,m), 2.32(3H,s), 2.61-2.80(2H,m), 3.08(1H,sept,J=6.9Hz), 3.58-3.67(1H,m), 4.65(1H,d,J=14.5Hz), 4.85(1H,d,J=14.5Hz), 5.03(2H,s), 5.36(2H,s), 6.54(1H,d,J=7.7Hz), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 6.89(1H,d,J=8.0Hz), 7.01(1H,t,J=7.9Hz), 7.17(1H,d,J=8.3Hz), 7.24-7.49(9H,m), 8.38(2H,s).
실시예 305
*
Figure 112008021065433-pat00324
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.71 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.62 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 496[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.33-1.55(1H,m), 1.71-1.97(3H,m), 2.43(3H,s), 2.36-2.59(2H,m), 3.29-3.64(2H,m), 4.62-4.91(2H,m), 5.67(2H,s), 6.49(1H,d,J=7.7Hz), 6.65(1H,d,J=7.9Hz), 6.88(1H,t,J=7.8Hz), 7.28-7.41(2H,m), 7.72-7.96(2H,m), 8.12-8.29(2H,m), 8.63-8.80(2H,m).
실시예 306
Figure 112008021065433-pat00325
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 6-클로로메틸-3-메톡시피리딘(0.47 g)을 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.63 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.41-1.57(1H,m), 1.76-2.09(3H,m), 2.61-2.82(2H,m), 3.08(1H,sept,J=6.9Hz), 3.68-3.77(1H,m), 3.84(3H,s), 4.65(1H,d,J=14.5Hz), 4.84(1H,d,J=14.5Hz), 5.03(2H,s), 5.33(2H,s), 6.54(1H,d,J=7.7Hz), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 6.95-7.05(2H,m), 7.11-7.19(2H,m), 7.25-7.47(8H,m), 8.25(1H,d,J=2.9Hz), 8.37(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 307
Figure 112008021065433-pat00326
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.61 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 101에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-히 드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.46 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 512[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.37-1.54(1H,m), 1.71-1.95(3H,m), 2.36-2.60(2H,m), 3.31-3.65(2H,m), 3.89(3H,s), 4.67-4.90(2H,m), 5.49(2H,s), 6.49(1H,d,J=7.6Hz), 6.65(1H,d,J=7.8Hz), 6.88(1H,t,J=7.8Hz), 7.24(1H,d,J=8.8Hz), 7.29-7.42(1H,m), 7.71-7.96(3H,m), 8.13-8.29(1H,m), 8.44(1H,d,J=2.7Hz), 8.70-8.84(1H,m).
실시예 308
Figure 112008021065433-pat00327
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 2-클로로메틸-6-메틸피리딘(0.43 g)을 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.75 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.56(1H,m), 1.77-2.10(3H,m), 2.55(3H,s), 2.62-2.83(2H,m), 3.08(1H,sept,J=6.9Hz), 3.58-3.68(1H,m), 4.66(1H,d,J=1.4Hz), 4.86(1H,d,J=14.7Hz), 5.03(2H,s), 5.37(2H,s), 6.54(1H,d,J=7.8Hz), 6.64-6.75(2H,m), 6.94-7.08(2H,m), 7.18(1H,d,J=8.1Hz), 7.25-7.55(9H,m), 8.39(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 309
Figure 112008021065433-pat00328
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.74 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.63 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 496[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.29(6H,d,J=6.9Hz), 1.32-1.53(1H,m), 1.70-1.99(3H,m), 2.34-2.58(2H,m), 2.72(3H,s), 3.15-3.34(1H,m), 3.45-3.62(1H,m), 4.72(1H,d,J=15.6Hz), 4.83(1H,d,J=14.7Hz), 5.68(2H,s), 6.48(1H,d,J=7.5Hz), 6.63(1H,d,J=7.8Hz), 6.88(1H,t,J=7.8Hz), 7.07(1H,d,J=8.1Hz), 7.29-7.48(1H,m), 7.61-8.32(5H,m), 8.57-8.74(1H,m).
실시예 310
Figure 112008021065433-pat00329
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 2-(클로로메틸)-4-메틸피리딘(0.53 g)을 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.67 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.57(1H,m), 1.75-2.08(3H,m), 2.31(3H,s), 2.60-2.82(2H,m), 3.08(1H,sept,J=6.9Hz), 3.57-3.69(1H,m), 4.67(1H,d,J=14.4Hz), 4.85(1H,d,J=14.4Hz), 5.03(2H,s), 5.36(2H,s), 6.55(1H,d,J=7.5Hz), 6.72(1H,d,J=7.8Hz), 6.80(1H,s), 6.93-7.06(2H,m), 7.13-7.50(9H,m), 8.33-8.46(2H,m).
실시예 311
Figure 112008021065433-pat00330
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.67 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.57 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 496[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.35-1.51(1H,m), 1.70-1.97(3H,m), 2.36-2.62(5H,m), 3.19-3.39(1H,m), 3.45-3.64(1H,m), 4.71(1H,d,J=14.0Hz), 4.85(1H,d,J=14.1Hz), 5.69(2H,s), 6.49(1H,d,J=7.7Hz), 6.64(1H,d,J=7.9Hz), 6.87(1H,t,J=7.8Hz), 7.25-7.47(2H,m), 7.63-8.20(4H,m), 8.62-8.80(2H,m).
실시예 312
Figure 112008021065433-pat00331
1-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-(히드록시메틸)피라졸(1.41 g) 및 5-벤질옥시-8-플루오로-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(2.83 g)를 출발물질로서 사용하여 실시예 82에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-8-플루오로-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(1.62 g)을 얻었다.
융점: 194.7℃
실시예 313
Figure 112008021065433-pat00332
5-벤질옥시-8-플루오로-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.79 g) 및 2-(클로로메틸)피리딘 염산염(0.49 g)을 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-8-플루오로-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(2-피리 딜메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.69 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.32(6H,d,J=6.9Hz), 1.43-1.58(1H,m), 1.65-2.02(3H,m), 2.55-2.82(2H,m), 3.10(1H,sept,J=6.9Hz), 3.60-3.70(1H,m), 4.57(1H,d,J=14.6Hz), 4.87(1H,d,J=14.6Hz), 5.00(2H,s), 5.41(2H,s), 6.61-6.77(2H,m), 6.90(1H,d,J=7.9Hz), 7.14-7.48(10H,m), 8.59-8.68(1H,m), 8.43(1H,d,J=2.4Hz), 8.53-8.60(1H,m).
실시예 314
Figure 112008021065433-pat00333
5-벤질옥시-8-플루오로-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.69 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 8-플루오로-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.69 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 500[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.32(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.57(1H,m), 1.63- 1.92(3H,m), 2.33-2.60(2H,m), 3.26-3.44(1H,m), 3.50-3.65(1H,m), 4.60(1H,d,J=14.7Hz), 4.87(1H,d,J=15.0Hz), 5.64(2H,s), 6.58-6.78(2H,m), 7.23(1H,d,J=7.8Hz), 7.36(1H,s), 7.64-7.87(3H,m), 8.00-8.13(1H,m), 8.19-8.36(1H,m), 8.44-8.58(1H,m), 8.78(1H,d,J=5.1Hz).
실시예 315
Figure 112008021065433-pat00334
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 3-(벤질옥시)-6-(클로로메틸)피리딘(0.81 g)을 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-({1-[(5-(벤질옥시)피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.75 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.37-1.54(1H,m), 1.77-2.07(3H,m), 2.60-2.80(2H,m), 3.08(1H,sept,J=6.9Hz), 3.57-3.67(1H,m), 4.65(1H,d,J=14.7Hz), 4.84(1H,d,J=14.7Hz), 5.02(2H,s), 5.09(2H,s), 5.33(2H,s), 6.54(1H,d,J=7.5Hz), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 6.98(2H,t,J=8.3Hz), 7.13-7.48(15H,m), 8.32(1H,d,J=2.7Hz), 8.37(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 316
Figure 112008021065433-pat00335
5-벤질옥시-N-({1-[(5-(벤질옥시)피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.74 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 101에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-({1-[(5-히드록시피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.57 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 498[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.57(1H,m), 1.70-1.97(3H,m), 2.33-2.63(2H,m), 3.26-3.67(2H,m), 4.62-4.93(2H,m), 5.56(2H,s), 6.48(1H,d,J=7.6Hz), 6.65(1H,d,J=7.8Hz), 6.88(1H,t,J=7.8Hz), 7.28-7.44(2H,m), 7.68-7.95(3H,m), 8.08-8.23(1H,m), 8.37(1H,d,J=2.7Hz), 8.67-8.83(1H,m).
실시예 317
Figure 112008021065433-pat00336
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 2-클로로메틸-5-에틸피리딘(0.58 g)을 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-({1-[(5-에틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.75 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(3H,t,J=7.6Hz), 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.37-1.55(1H,m), 1.77-2.07(3H,m), 2.63(2H,q,J=7.6Hz), 2.65-2.82(2H,m), 3.08(1H,sept,J=6.9Hz), 3.58-3.68(1H,m), 4.66(1H,d,J=14.5Hz), 4.85(1H,d,J=14.5Hz), 5.03(2H,s), 5.37(2H,s), 6.55(1H,d,J=7.7Hz), 6.71(1H,d,J=8.0Hz), 6.91(1H,d,J=8.0Hz), 7.01(1H,t,J=8.2Hz), 7.17(1H,d,J=8.4Hz), 7.25-7.50(9H,m), 8.38(1H,d,J=2.3Hz), 8.40(1H,d,J=1.9Hz).
실시예 318
Figure 112008021065433-pat00337
5-벤질옥시-N-({1-[(5-에틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.75 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-({1-[(5-에틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.61 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 510[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.22(3H,t,J=7.5Hz), 1.29(6H,d,J=6.9Hz), 1.32-1.53(1H,m), 1.70-1.97(3H,m), 2.33-2.57(2H,m), 2.74(2H,q,J=7.5Hz), 3.20-3.37(1H,m), 3.43-3.63(1H,m), 4.62-4.90(2H,m), 5.63(2H,s), 6.48(1H,d,J=7.5Hz), 6.64(1H,d,J=7.8Hz), 6.87(1H,t,J=7.8Hz), 7.28(1H,d,J=8.1Hz), 7.32-7.42(1H,m), 7.65-7.91(2H,m), 8.02-8.27(2H,m), 8.57-8.77(2H,m).
실시예 319
Figure 112008021065433-pat00338
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 2-클로로메틸-3-메틸피리딘(0.53 g)을 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.75 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.54(1H,m), 1.72-2.07(3H,m), 2.30(3H,s), 2.59-2.79(2H,m), 3.08(1H,sept,J=6.9Hz), 3.56-3.66(1H,m), 4.63(1H,d,J=14.4Hz), 4.81(1H,d,J=14.4Hz), 5.03(2H,s), 5.42(2H,s), 6.54(1H,d,J=7.8Hz), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 6.93-7.03(1H,m), 7.09-7.19(2H,m), 7.23-7.50(9H,m), 8.36(1H,d,J=2.1Hz), 8.42(1H,dd,J=1.2,4.8Hz).
실시예 320
Figure 112008021065433-pat00339
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.74 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.65 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 496[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.29(6H,d,J=6.9Hz), 1.32-1.52(1H,m), 1.70-1.97(3H,m), 2.30(3H,s), 2.38-2.60(2H,m), 3.17-3.33(1H,m), 3.43-3.60(1H,m), 4.60-4.86(2H,m), 5.70(2H,s), 6.46(1H,d,J=7.5Hz), 6.63(1H,d,J=7.8Hz), 6.87(1H,t,J=7.8Hz), 7.23-7.37(1H,m,), 7.58-8.09(4H,m), 8.25(1H,d,J=7.8Hz), 8.54-8.70(2H,m).
실시예 321
Figure 112008021065433-pat00340
5-벤질옥시-8-플루오로-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.81 g) 및 2-클로로메틸-4-메틸피리딘(0.54 g)을 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-8-플루오로-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.77 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.43-1.57(1H,m), 1.67-2.03(3H,m), 2.31(3H,s), 2.57-2.84(2H,m), 3.09(1H,sept,J=6.9Hz), 3.60-3.72(1H,m), 4.58(1H,d,J=14.4Hz), 4.87(1H,d,J=14.4Hz), 5.00(2H,s), 5.36(2H,s), 6.62-6.77(3H,m), 7.02(1H,d,J=4.8Hz), 7.19(1H,d,J=8.1Hz), 7.24-8.07(8H,m), 8.35-8.45(2H,m).
실시예 322
Figure 112008021065433-pat00341
5-벤질옥시-8-플루오로-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.76 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 8-플루오로-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.64 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 514[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.56(1H,m), 1.61-1.93(3H,m), 2.33-2.59(5H,m), 3.18-3.37(1H,m), 3.50-3.63(1H,m), 4.59(1H,d,J=14.7Hz), 4.84(1H,d,J=14.7Hz), 5.68(2H,s), 6.60-6.77(3H,m), 7.26(1H,s), 7.36(1H,m), 7.63-8.05(4H,m), 8.41-8.53(1H,m), 8.73(1H,d,J=6.0Hz).
실시예 323
Figure 112008021065433-pat00342
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 2-클로로메틸-4-트리플루오로메틸피리딘(0.67 g)을 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.79 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.57(1H,m), 1.75-2.07(3H,m), 2.59-2.81(2H,m), 3.09(1H,sept,J=6.9Hz), 3.59-3.68(1H,m), 4.69(1H,d,J=14.7Hz), 4.85(1H,d,J=14.7Hz), 5.03(2H,s), 5.48(2H,s), 6.54(1H,d,J=7.8Hz), 6.72(1H,d,J=8.1Hz), 7.00(1H,t,J=7.8Hz), 7.10-7.47(10H,m), 7.55(1H,s), 8.42(1H,d,J=2.4Hz), 8.76(1H,d,J=5.1Hz).
실시예 324
Figure 112008021065433-pat00343
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.78 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.63 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 550[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.29(6H,d,J=6.9Hz), 1.35-1.53(1H,m), 1.68-1.95(3H,m), 2.35-2.59(2H,m), 3.16-3.34(1H,m), 3.44-3.62(1H,m), 4.63-4.92(2H,m), 5.53(2H,s), 6.46(1H,d,J=7.5Hz), 6.63(1H,d,J=7.8Hz), 6.85(1H,t,J=7.8Hz), 7.28-7.42(2H,m), 7.60-8.06(4H,m), 8.58-8.75(1H,m), 8.84(1H,d,J=5.1Hz).
실시예 325
Figure 112008021065433-pat00344
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 5-부틸-2-클로로메틸피리딘(0.66 g)을 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-({1-[(5-부틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.76 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.92(3H,t,J=7.2Hz), 1.21-1.68(11H,m), 1.78-2.07(3H,m), 2.59(2H,t,J=7.2Hz), 2.67-2.79(2H,m), 3.08(1H,sept,J=6.9Hz), 3.57-3.67(1H,m), 4.66(1H,d,J=14.4Hz), 4.85(1H,d,J=14.4Hz), 5.03(2H,s), 5.34(2H,s), 6.55(1H,d,J=7.8Hz), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 6.89(1H,d,J=7.8Hz), 7.01(1H,t,J=7.8Hz), 7.17(1H,d,J=8.1Hz), 7.24-7.48(10H,m), 8.38(1H,s).
실시예 326
Figure 112008021065433-pat00345
5-벤질옥시-N-({1-[(5-부틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.76 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-({1-[(5-부틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.62 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 538[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.90(3H,t,J=7.2Hz), 1.18-1.63(11H,m), 1.71-1.97(3H,m), 2.37-2.60(2H,m), 2.70(2H,t,J=7.2Hz), 3.13-3.32(1H,m), 3.43-3.61(1H,m), 4.72(1H,d,J=13.5Hz), 4.82(1H,d,J=14.7Hz), 5.59(2H,s), 6.47(1H,d,J=7.5Hz), 6.63(1H,d,J=7.8Hz), 6.87(1H,t,J=7.8Hz), 7.21(1H,d,J=8.1Hz), 7.29-7.42(1H,m), 7.58-8.19(4H,m), 8.55-8.72(2H,m).
실시예 327
Figure 112008021065433-pat00346
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 3-클로로메틸-2,6-디메톡시피리딘(0.56 g)을 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-({1-[(2,6-디메톡시피리딘-3-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.69 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.55(1H,m), 1.76-2.08(3H,m), 2.60-2.81(2H,m), 3.08(1H,sept,J=6.9Hz), 3.57-3.67(1H,m), 3.90(3H,s), 3.94(3H,s), 4.63(1H,d,J=14.4Hz), 4.80(1H,d,J=14.4Hz), 5.03(2H,s), 5.15(2H,s), 6.27(1H,d,J=8.1Hz), 6.53(1H,d,J=7.8Hz), 6.72(1H,d,J=8.1Hz), 7.01(1H,t,J=7.8Hz), 7.16(1H,d,J=8.1Hz), 7.23-7.44(9H,m), 8.37(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 328
Figure 112008021065433-pat00347
5-벤질옥시-N-({1-[(2,6-디메톡시피리딘-3-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.68 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-({1-[(2,6-디메톡시피리딘-3-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.16 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 542[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.26(6H,d,J=6.9Hz), 1.30-1.50(1H,m), 1.69-1.95(3H,m), 2.32-2.59(2H,m), 3.07-3.26(1H,m), 3.40-3.57(1H,m), 3.85(3H,s), 3.88(3H,s), 4.58-4.85(2H,m), 5.12(2H,s), 6.35(1H,d,J=8,1Hz), 6.43(1H,d,J=7.5Hz), 6.62(1H,d,J=7.8Hz), 6.86(1H,t,J=7.7Hz), 7.26(2H,d,J=8.1Hz), 7.43-7.62(2H,m), 7.75-7.92(1H,m), 8.43-8.63(1H,m).
실시예 329
Figure 112008021065433-pat00348
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.20 g) 및 4-클로로메틸-2-에틸티아졸(0.49 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 132에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-[(2-에틸티아졸-4-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.30 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.29(6H,d,J=6.9Hz), 1.38(3H,t,J=7.5Hz), 1.45-1.57(1H,m), 1.83-2.08(3H,m), 2.60-2.81(2H,m), 3.01(2H,q,J=7.5Hz), 3.07(1H,sept,J=6.9Hz), 3.68-3.78(1H,m), 4.88(1H,d,J=14.7Hz), 5.02(2H,s), 5.09(1H,d,J=14.7Hz), 6.63(1H,d,J=7.8Hz), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 7.03(1H,t,J=7.8Hz), 7.10(1H,s), 7.20(1H,d,J=8.1Hz), 7.23-7.45(5H,m), 7.60(1H,dd,J=2.7,8.4Hz), 8.47(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 330
Figure 112008021065433-pat00349
5-벤질옥시-N-[(2-에틸티아졸-4-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.28 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-[(2-에틸티아졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.85 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 436[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.24-1.57(10H,m), 1.73-2.00(3H,m), 2.32-2.60(2H,m), 2.98(2H,q,J=7.4Hz), 3.19-3.45(1H,m), 3.52-3.70(1H,m), 4.80-5.11(2H,m), 6.40-6.58(1H,m), 6.63(1H,d,J=7.8Hz), 6.87(1H,t,J=7.8Hz), 7.30-8.02(2H,m), 8.22-8.48(1H,m), 8.80-8.93(1H,m).
실시예 331
Figure 112008021065433-pat00350
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 4-클로로메틸-2-에틸티아졸(0.49 g)을 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-({1-[(2-에틸티아졸-4-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이 소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.66 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.37(3H,t,J=7.5Hz), 1.41-1.57(1H,m), 1.77-2.08(3H,m), 2.60-2.80(2H,m), 3.01(2H,q,J=7.5Hz), 3.09(1H,sept,J=6.9Hz), 3.59-3.68(1H,m), 4.66(1H,d,J=14.4Hz), 4.84(1H,d,J=14.7Hz), 5.03(2H,s), 5.26(2H,s), 6.55(1H,d,J=7.8Hz), 6.72(1H,d,J=8.1Hz), 6.82(1H,s), 7.03(1H,t,J=7.8Hz), 7.18(1H,d,J=8.4Hz), 7.22-7.50(8H,m), 8.38(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 332
Figure 112008021065433-pat00351
5-벤질옥시-N-({1-[(2-에틸티아졸-4-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.65 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-({1-[(2-에틸티아졸-4-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.56 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 516[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.18-1.52(10H,m), 1.70-1.97(3H,m), 2.34-2.60(2H,m), 2.95(2H,q,J=7.5Hz), 3.18-3.39(1H,m), 3.45-3.62(1H,m), 4.60-4.88(2H,m), 5.32(2H,s), 6.47(1H,d,J=7.5Hz), 6.63(1H,d,J=7.8Hz), 6.87(1H,t,J=7.8Hz), 7.14(1H,s), 7.22-7.38(1H,m), 7.57-7.81(2H,m), 7.97-8.13(1H,m), 8.60-8.88(1H,m).
실시예 333
Figure 112008021065433-pat00352
1-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-(히드록시메틸)피라졸(1.74 g) 및 N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(2.15 g)를 출발물질로서 사용하여 실시예 82에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(1.99 g)을 얻었다. 융점: 217.3℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.36(6H,d,J=6.9Hz), 1.42-1.60(1H,m), 1.75-2.00(3H,m), 2.55-2.80(2H,m), 3.52(1H,sept,J=6.9Hz), 3.60-3.77(1H,m), 4.70-5.02(2H,m), 6.98-7.18(4H,m), 7.85(2H,s), 8.00(1H,d,J=8.7Hz), 8.33-8.53(1H,m), 8.98(1H,d,J=2.1Hz).
실시예 334
Figure 112008021065433-pat00353
염화 메틸렌(10 mL) 중의 N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.99 g)의 용액에 황산 수소 테트라-n-부틸암모늄(0.82 g), 2-클로로메틸-4-메틸피리딘 염산염(0.86 g) 및 1 mol/L-수성 수산화나트륨 용액(24.0 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하루동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 및 클로로포름 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드를 얻었다. 이 화합물을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고 , 4 mol/L-HCl/디옥산(2.4 mL)을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여 N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.61 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 480[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.60(1H,m), 1.72-2.00(3H,m), 2.50(3H,s), 2.57-2.80(2H,m), 3.23-3.42(1H,m), 3.53-3.68(1H,m), 4.60-4.94(2H,m), 5.45(2H,s), 6.95-7.20(5H,m), 7.27-7.43(1H,m), 7.60-7.93(3H,m), 8.01-8.22(1H,m), 8.40(1H,d,J=2.7Hz), 8.67-8.85(1H,m).
실시예 335
*
Figure 112008021065433-pat00354
N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.95 g) 및 2-클로로메틸-5-메톡시피리딘(0.83 g)을 출발물질로서 사용하여 실시예 334에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.97 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 496[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.37-1.59(1H,m), 1.77-2.02(3H,m), 2.46-2.82(5H,m), 3.21-3.42(1H,m), 3.52-3.71(1H,m), 4.60- 4.98(2H,m), 5.70(2H,s), 6.98-7.17(4H,m), 7.28-7.52(2H,m), 7.75(2H,d,J=5.4Hz), 7.85-8.00(1H,m), 8.09-8.26(1H,m), 8.74(2H,d,J=6.0Hz).
실시예 336
Figure 112008021065433-pat00355
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.78 g) 및 6-클로로메틸-2-(디메틸아미노)피리딘(0.46 g)을 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-({1-[(6-디메틸아미노피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.43 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.39-1.63(1H,m), 1.77-2.08(3H,m), 2.60-2.83(2H,m), 3.05(6H,s), 3.08(1H,sept,J=6.9Hz), 3.57-3.67(1H,m), 4.66(1H,d,J=14.4Hz), 4.85(1H,d,J=14.4Hz), 5.03(2H,s), 5.22(2H,s), 6.19(1H,d,J=7.2Hz), 6.40(1H,d,J=8.4Hz), 6.55(1H,d,J=7.5Hz), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 7.01(1H,t,J=8.0Hz), 7.16(1H,d,J=8.4Hz), 7.23-7.44(8H,m), 7.51(1H,s), 8.40(1H,d,J=2.1Hz).
실시예 337
Figure 112008021065433-pat00356
5-벤질옥시-N-({1-[(6-디메틸아미노피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.43 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 101에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-({1-[(6-디메틸아미노피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.30 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 525[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.28(6H,d,J=6.9Hz), 1.33-1.51(1H,m), 1.70-1.96(3H,m), 2.35-2.60(2H,m), 3.15-3.32(1H,m), 3.17(6H,m), 3.43-3.64(1H,m), 4.72(1H,d,J=14.1Hz), 4.81(1H,d,J=14.4Hz), 5.46(2H,s), 6.09(1H,d,J=7.2Hz), 6.46(1H,d,J=7.5Hz), 6.63(1H,d,J=7.8Hz), 6.82-6.97(2H,m), 7.30-7.43(1H,m), 7.57-7.85(3H,m), 7.90-8.07(1H,m), 8.55-8.68(1H,m).
실시예 338
Figure 112008021065433-pat00357
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 3-(디메틸아미노)벤질 클로라이드(0.51 g)를 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-({1-[3-(디메틸아미노페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.46 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.39-1.55(1H,m), 1.75-2.07(3H,m), 2.58-2.80(2H,m), 2.93(6H,s), 3.08(1H,sept,J=6.9Hz), 3.57-3.67(1H,m), 4.61(1H,d,J=14.4Hz), 4.84(1H,d,J=14.7Hz), 5.03(2H,s), 5.20(2H,s), 6.47-6.59(3H,m), 6.62-6.75(2H,m), 6.95-7.04(1H,m), 7.11-7.45(10H,m), 8.38(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 339
Figure 112008021065433-pat00358
5-벤질옥시-N-({1-[3-(디메틸아미노페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.46 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 101에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-({1-[3-(디메틸아미노페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.33 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 524[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.28(6H,d,J=6.9Hz), 1.33-1.50(1H,m), 1.67-1.93(3H,m), 2.33-2.57(2H,m), 3.00(6H,s), 3.11-3.31(1H,m), 3.42-3.63(1H,m), 4.60-4.86(2H,m), 5.28(2H,s), 6.45(1H,d,J=7.8Hz), 6.63(1H,d,J=7.8Hz), 6.75-6.90(2H,m), 7.17-7.41(4H,m), 7.57-7.75(2H,m), 7.85-8.03(1H,m), 8.53-8.71(1H,m).
실시예 340
Figure 112008021065433-pat00359
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 2-(디메틸아미노)벤질 클로라이드(0.51 g)를 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-({1-[(2-(디메틸아미노)페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.43 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.36-1.56(1H,m), 1.68-2.07(3H,m), 2.66(6H,s), 2.65-2.81(2H,m), 3.08(1H,sept,J=6.9Hz), 3.57-3.67(1H,m), 4.64(1H,d,J=14.4Hz), 4.84(1H,d,J=14.4Hz), 5.02(2H,s), 5.40(2H,s), 6.52(1H,d,J=7.8Hz), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 6.88(1H,d,J=6.6Hz), 6.94-7.06(2H,m), 7.16(2H,d,J=8.1Hz), 7.22-7.45(9H,m), 8.38(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 341
Figure 112008021065433-pat00360
5-벤질옥시-N-({1-[(2-(디메틸아미노)페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.43 g)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 101에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-({1-[(2-(디메틸아미노)페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.32 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 524[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.28(6H,d,J=6.9Hz), 1.31-1.52(1H,m), 1.70-1.96(3H,m), 2.33-2.59(2H,m), 3.08(6H,s), 3.15-3.33(1H,m), 3.44-3.61(1H,m), 4.62-4.87(2H,m), 5.68(2H,s), 6.46(1H,d,J=7.5Hz), 6.63(1H,d,J=7.8Hz), 6.87(1H,d,J=7.8Hz), 7.00(1H,d,J=7.2Hz), 7.27-7.51(3H,m), 7.60-8.05(4H,m), 8.57-8.70(1H,m).
실시예 342
Figure 112008021065433-pat00361
N-(4-이소프로필페닐)-8-니트로크로만-4-카르복사미드(4.1 g) 및 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-(히드록시메틸)피라졸(2.4 g)을 출발물질로서 사용하여 실시예 82에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-(4-이소프로필페닐)-8-니트로-N-[(피라졸-4-일)메틸]크로만-4-카르복사미드(2.9 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.27(6H,d,J=6.9Hz), 1.90-2.25(2H,m), 2.85-3.05(1H,m), 3.60-3.85(2H,m), 4.05-4.25(1H,m), 4.50-4.70(1H,m), 4.72(1H,d,J=14.4Hz), 4.80(1H,d,J=14.4Hz), 6.87(1H,t,J=7.9Hz), 7.00-7.15(3H,m), 7.20-7.35(2H,m), 7.49(2H,s), 7.70(1H,d,J=1.4Hz).
실시예 343
Figure 112008021065433-pat00362
N-(4-이소프로필페닐)-8-니트로-N-[(피라졸-4-일)메틸]크로만-4-카르복사미드(2.9 g) 및 요오드화 에틸(1.1 mL)을 출발물질로서 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필 페닐)-8-니트로크로만-4-카르복사미드(2.9 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.27(6H,d,J=6.9Hz), 1.45(3H,t,J=7.2Hz), 1.90-2.05(1H,m), 2.10-2.20(1H,m), 2.85-3.05(1H,m), 3.70-3.80(1H,m), 4.13(2H,q,J=7.2Hz), 4.05-4.25(1H,m), 4.50-4.65(1H,m), 4.64(1H,d,J=14.1Hz), 4.75(1H,d,J=14.1Hz), 6.87(1H,t,J=7.8Hz), 6.95-7.10(3H,m), 7.20-7.40(4H,m), 7.65-7.75(1H,m).
실시예 344
Figure 112008021065433-pat00363
에탄올(43 mL) 및 물(18 mL)의 혼합 용매에 철(0.43 g) 및 염화 암모늄(0.06 g)을 첨가하고, 에탄올(10 mL)내 N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-8-니트로크로만-4-카르복사미드(0.9 g)의 용액을 가열하면서 한방울씩 적가시키고 50℃-70℃에서 교반시켰다. 50℃-70℃에서 3 시간 동안 가열시킨 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 8-아미노-N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)크로만-4-카르복사미드(0.66 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.27(6H,d,J=6.9Hz), 1.45(3H,t,J=7.3Hz), 1.85- 2.00(1H,m), 2.10-2.25(1H,m), 2.85-3.00(1H,m), 3.60-3.80(3H,m), 4.00-4.20(1H,m), 4.12(2H,q,J=7.3Hz), 4.45-4.55(1H,m), 4.60(1H,d,J=14.4Hz), 4.81(1H,d,J=14.4Hz), 6.30(1H,d,J=7.5Hz), 6.50-6.56(1H,m), 6.63(1H,t,J=7.6Hz), 6.95-7.40(6H,m).
실시예 345
Figure 112008021065433-pat00364
4-벤질옥시-N-(2,4-디메톡시페닐)인단-1-카르복사미드(0.96 g) 및 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-(히드록시메틸)피라졸(0.47 g)을 출발물질로서 사용하여 실시예 82에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 4-벤질옥시-N-(2,4-디메톡시페닐)-N-[(피라졸-4-일)메틸]인단-1-카르복사미드(0.43 g)를 얻었다. 이 화합물(0.43 g) 및 요오드화 에틸(0.28 mL)을 사용하여 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 4-벤질옥시-N-(2,4-디메톡시페닐)-N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]인단-1-카르복사미드(0.36 g)를 얻었다. 이 화합물(0.36 g)을 사용하여 실시예 17에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-(2,4-디메톡시페닐)-N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-4-히드록시인단-1-카르복사미드(0.21 g)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 422[MH]+
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.44(3H,t,J=7.2Hz), 2.00-2.50(2H,m), 2.55-2.80(1H,m), 2.90-3.20(1H,m), 3.55-4.40(8H,m), 4.11(2H,q,J=7.2Hz), 5.00-5.25(1H,m), 5.90-7.50(9H,m).
실시예 346
Figure 112008021065433-pat00365
7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복실산(0.41 g) 및 [(1-에틸피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.51 g)을 출발물질로서 사용하여 실시예 12에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-7-플루오로-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.33 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.26(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.60(1H,m), 1.46(3H,t,J=7.2Hz), 1.80-2.15(3H,m), 2.55-3.05(3H,m), 3.60-3.75(1H,m), 4.14(2H,q,J=7.2Hz), 4.59(1H,d,J=14.4Hz), 4.83(1H,d,J=14.4Hz), 6.55-6.65(1H,m), 6.75-6.85(1H,m), 6.95-7.10(3H,m), 7.20-7.40(2H,m), 7.31(1H,s), 7.43(1H,s).
실시예 347
Figure 112008021065433-pat00366
8-시아노크로만-4-카르복실산(0.7 g) 및 [(1-에틸피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민(0.84 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 12에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 8-시아노-N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)크로만-4-카르복사미드(1.2 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.27(6H,d,J=7.0Hz), 1.45(3H,t,J=7.4Hz), 1.85-2.20(2H,m), 2.85-3.05(1H,m), 3.70-3.80(1H,m), 4.05-4.25(1H,m), 4.12(2H,q,J=7.4Hz), 4.63(1H,d,J=14.3Hz), 4.75(1H,d,J=14.3Hz), 4.50-4.70(1H,m), 6.85(1H,t,J=7.7Hz), 7.00-7.15(3H,m), 7.20-7.50(5H,m).
실시예 348
Figure 112008021065433-pat00367
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-8-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.75 g) 및 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-(히드록시메틸)피라졸(0.84 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 82에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-8-메틸-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.22 g)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 495[MH]+
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.33(6H,d,J=6.9Hz), 1.50-1.80(2H,m), 1.82-2.10(2H,m), 2.05(3H,s), 2.45-2.60(1H,m), 2.80-3.20(2H,m), 3.50-3.60(1H,m), 4.57(1H,d,J=14.5Hz), 4.86(1H,d,J=14.5Hz), 5.01(2H,s), 6.68(1H,d,J=8.3Hz), 6.88(1H,d,J=8.2Hz), 7.20-7.55(9H,m), 8.45(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 349
Figure 112008021065433-pat00368
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-8-메틸-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.5 g) 및 2-클로로메틸-4-메틸피리딘 염산염(0.36 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-8-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.45 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.33(6H,d,J=6.9Hz), 1.55-1.75(2H,m), 1.80-2.00(2H,m), 2.03(3H,s), 2.31(3H,s), 2.45-2.60(1H,m), 2.85-3.00(1H,m), 3.02-3.20(1H,m), 3.50-3.60(1H,m), 4.54(1H,d,J=14.5Hz), 4.82(1H,d,J=14.5Hz), 5.01(2H,s), 5.35(2H,s), 6.67(1H,d,J=8.3Hz), 6.79(1H,s), 6.87(1H,d,J=8.3Hz), 7.02(1H,d,J=4.8Hz), 7.15-7.50(9H,m), 8.41(1H,d,J=5.0Hz), 8.46(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 350
Figure 112008021065433-pat00369
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-8-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.45 g)를 출발물질로서 사용하여, 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-8-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.27 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 510[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.28(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-2.05(4H,m), 1.92(3H,s), 2.20-2.70(5H,m), 3.10-3.25(1H,m), 3.40-3.50(1H,m), 4.60(1H,d,J=14.4Hz), 4.75(1H,d,J=14.4Hz), 5.60(2H,s), 6.54(1H,d,J=7.2Hz), 6.70(1H,d,J=8.1Hz), 7.17(1H,brs), 7.34(1H,brs), 7.50-7.95(4H,m), 8.51(1H,brs), 8.67(1H,d,J=5.7Hz).
실시예 351
Figure 112008021065433-pat00370
2-에틸-5-히드록시메틸-4-메틸티아졸(0.63 g) 및 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.8 g)를 출발물질로서 사용하여, 실시예 142에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-[(2-에틸-4-메틸티아졸-5-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.3 g)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 540[MH]+
실시예 352
Figure 112008021065433-pat00371
5-벤질옥시-N-[(2-에틸-4-메틸티아졸-5-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.3 g)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 N-[(2-에틸-4-메틸티아졸-5-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.83 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 450[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.26(6H,d,J=6.9Hz), 1.26(3H,t,J=7.5Hz), 1.30-1.50(1H,m), 1.70-2.00(3H,m), 1.94(3H,s), 2.35-2.60(2H,m), 2.94(2H,q,J=7.5Hz), 3.10-3.25(1H,m), 3.40-3.60(1H,m), 4.92(1H,d,J=14.6Hz), 5.04(1H,d,J=14.6Hz), 6.45(1H,d,J=7.5Hz), 6.63(1H,d,J=7.8Hz), 6.89(1H,t,J=7.8Hz), 7.56(1H,d,J=8.1Hz), 7.75-7.90(1H,m), 8.52(1H,brs).
실시예 353
Figure 112008021065433-pat00372
2-에틸-5-히드록시메틸-4-트리플루오로메틸티아졸(0.63 g) 및 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.2 g)를 출발물질로서 사용하여, 실시예 142에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-[(2-에틸-4-트리플루오로메틸티아졸-5-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.4 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.40(3H,t,J=7.5Hz), 1.45-1.65(1H,m), 1.80-2.10(3H,m), 2.65-2.80(2H,m), 3.02(2H,q,J=7.5Hz), 2.95-3.20(1H,m), 3.65-3.80(1H,m), 5.04(2H,s), 5.19(2H,s), 6.59(1H,d,J=7.8Hz), 6.75(1H,d,J=7.8Hz), 7.08(1H,t,J=7.8Hz), 7.20-7.45(7H,m), 8.37(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 354
Figure 112008021065433-pat00373
5-벤질옥시-N-[(2-에틸-4-트리플루오로메틸티아졸-5-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.4 g)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 133에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 N-[(2-에틸-4-트리플루오로메틸티아졸-5-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.22 g)를 얻었다.
융점: 164.0℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(6H,d,J=7.0Hz), 1.40(3H,t,J=7.6Hz), 1.45-1.70(1H,m), 1.80-2.20(3H,m), 2.50-2.75(2H,m), 3.03(2H,q,J=7.6Hz), 3.00-3.20(1H,m), 3.65-3.80(1H,m), 5.19(2H,s), 5.58(1H,s), 6.45-6.60(2H,m), 6.93(1H,t,J=7.8Hz), 7.20-7.50(2H,m), 8.37(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 355
Figure 112008021065433-pat00374
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.35 g)의 디메틸포름아미드 중의 용액에 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민 염산염(0.12 g) 및 수소화 나트륨(0.035 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 하루 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다 . 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실시예 17에서와 동일한 방법으로 반응시키고 처리시켜 N-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.18 g)를 얻었다. 융점: 92℃
실시예 356
Figure 112008021065433-pat00375
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.36 g)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 17에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.14 g)를 얻었다. 융점: 247℃
실시예 357
Figure 112008021065433-pat00376
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.41 g) 및 요오드화 이소프로필(0.16 mg)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(1-이소프로필피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.47 g)를 얻었다. 실시예 17에서와 동일한 방법으로이 화합물을 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(1-이소프로필피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.22 g)를 얻었다. 융점: 185℃
실시예 358
Figure 112008021065433-pat00377
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.50 mg) 및 브로모시클로펜탄(0.12 mL)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-[(1-시클로펜틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프 탈렌-1-카르복사미드(0.54 g)를 얻었다. 실시예 17에서와 동일한 방법으로 이 화합물을 반응 및 처리시켜, N-[(1-시클로펜틸피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.27 g)를 얻었다. 융점: 173℃
실시예 359
Figure 112008021065433-pat00378
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.52 g) 및 요오드화 메틸(0.073 mL)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.49 g)를 얻었다. 실시예 17에서와 동일한 방법으로 이 화합물을 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.33 g)를 얻었다. 융점: 215℃
실시예 360
Figure 112008021065433-pat00379
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히 드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.50 g) 및 1-브로모프로판(0.1 mL)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(1-프로필피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.52 g)를 얻었다. 실시예 17에서와 동일한 방법으로 이 화합물을 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(1-프로필피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.31 g)를 얻었다. 융점: 161℃
실시예 361
Figure 112008021065433-pat00380
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.12 g) 및 에틸 브로모아세테이트(0.31 mL)를 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 에틸 2-(4-{[N-(5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르보닐)-N-(4-이소프로필페닐)아미노]메틸}피라졸-1-일)아세테이트(0.66 g)를 얻었다. 이 화합물을 에탄올(20 mL)에 용해시키고, 1 mol/L-수성 수산화나트륨 용액(1.22 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 1 mol/L-염산(1.22 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물(0.58 g)을 실시예 17에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 2-(4-{[N-(5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르보닐)-N-(4-이소프로필페닐)아미노]메틸}피라졸-1-일)아세트산(0.23 g)을 얻었다. 융점: 180-182℃
실시예 362
Figure 112008021065433-pat00381
에틸 2-(4-{[N-(5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르보닐)-N-(4-이소프로필페닐)아미노]메틸}피라졸-1-일)아세테이트(1.0 g)를 테트라히드로퓨란: 에탄올(1: 2) 용액(10 mL) 내에 용해시키고, 염화 리튬(0.30 g) 및 수소화붕소나트륨(0.27 g)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다 . 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배시켰다 . 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물(0.91 g)을 실시예 17에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-히드록시-N-{[1-(2-히드록시에틸)피라졸-4-일]메틸}-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.25 g)를 얻었다. 융점: 110-114℃
실시예 363
Figure 112008021065433-pat00382
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.02 g) 및 1-브로모-3-(2-옥사닐옥시)프로판(0.45 mL)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-({1-[3-(2-옥사닐옥시)프로필]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.65 g)를 얻었다. 이 화합물을 메탄올(30 mL) 내에 용해시키고, 4 mol/L-HCl/디옥산(0.1 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물 내로 포화 중조수(2 mL)를 부었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 물과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물(0.94 g)을 실시예 105에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-{[1-(3-히드록시프로필)피라졸-4-일]메틸}-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.58 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.48(6H,d,J=6.9Hz), 1.41-1.44(1H,m), 1.82-1.98(5H,m), 2.57(2H,brs), 2.92(1H,sept,J=6.9Hz), 3.48-3.52(2H,m), 3.68-3.73(1H,m), 4.19(2H,t,J=6.2Hz), 4.57(1H,d,J=14.3Hz), 4.83(1H,d,J=14.3Hz), 6.40(2H,t,J=8.7Hz), 6.80(1H,t,J=7.8Hz), 7.07(2H,d,J=8.1Hz), 7.22-7.26(2H,m), 7.34(1H,s), 7.47(1H,s), 8.14(1H,brs).
실시예 364
Figure 112008021065433-pat00383
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.33 g) 및 (브로모메틸)시클로헥산(0.142 mL)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-{[1-(시클로헥실메틸)피라졸-4-일]메틸}-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.26 g)를 얻었다. 이 화합물을 실시예 105에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-{[1-(시클로헥실메틸)피라졸-4-일]메틸}-5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.18 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.84-0.92(2H,m), 1.11-1.44(12H,m), 1.63-1.77(6H,m), 1.91-1.99(1H,m), 2.43-2.52(2H,m), 2.89(1H,sept,J=6.9Hz), 3.50-3.55(1H,m), 3.86(2H,d,J=7.2Hz), 4.65(2H,s), 6.40(1H,d,J=7.8Hz), 6.59(1H,d,J=7.8Hz), 6.86(1H,t,J=7.8Hz), 7.12(2H,d,J=8.4Hz), 7.21(1H,s), 7.28(2H,d,J=8.4Hz), 7.41(1H,s).
실시예 365
Figure 112008021065433-pat00384
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.37 g) 및 3-(클로로메틸)티오펜(0.21 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-{[1-(3-티에닐메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.16 g)를 얻었다. 이 화합물(0.11 g)을 실시예 133에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-{[1-(3-티에닐메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.054 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.45(1H,m), 1.76-2.01(3H,m), 2.55-2.60(2H,m), 2.92(1H,sept,J=6.9Hz), 3.67-3.72(1H,m), 4.67(1H,d,J=14.4Hz), 4.79(1H,d,J=14.4Hz), 5.23(2H,s), 6.33(1H,d,J=7.8Hz), 6.38(1H,d,J=7.8Hz), 6.74(1H,t,J=7.8Hz), 6.94-6.96(1H,m), 7.04(2H,d,J=8.1Hz), 7.11-7.12(1H,m), 7.20-7.30(3H,m), 7.41(2H,s), 7.53(1H,brs).
실시예 366
Figure 112008021065433-pat00385
5-벤질옥시-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(2.98 g) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(히드록시메틸)피라졸(1.83 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 82에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(4-메톡시페닐)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.74 g)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 468[MH]+
실시예 367
Figure 112008021065433-pat00386
5-벤질옥시-N-(4-메톡시페닐)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.56 g) 및 4-플루오로벤질 클로라이드(0.172 mL)를 출발물질로서 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-{[1-(4-플루오로벤질)피라졸-4-일]메틸}-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.60 g)를 얻었다. 이 화합물을 실시예 133에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-{[1-(4-플루오로벤질)피라졸-4-일]메틸}-5-히드록시-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.42 g)를 얻었다.
융점: 143-146℃
실시예 368
Figure 112008021065433-pat00387
5-벤질옥시-N-(4-메톡시페닐)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.62 g) 및 요오드화 에틸(0.13 mL)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.55 g)를 얻었다. 이 화합물(0.40 g)을 실시예 133에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.30 g)를 얻었다. 융점: 211-213℃
실시예 369
Figure 112008021065433-pat00388
5-벤질옥시-N-(4-메톡시페닐)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.56 g) 및 (브로모메틸)시클로헥산(0.20 mL)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-{[1-(시클로헥실메틸)피라졸-4-일]메틸}-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.55 g)를 얻었다. 이 화합물(0.45 g)을 사용하여 실시예 133에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-{[1-(시클로헥실메틸)피라졸-4-일]메틸}-5-히드록시-N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.36 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.84-0.92(2H,m), 1.12-1.23(3H,m), 1.32-1.46(3H,m), 1.63-1.75(6H,m), 1.90-1.94(1H,m), 2.40-2.56(2H,m), 3.53-3.58(1H,m), 3.74(3H,s), 3.83(2H,d,J=1(0.8Hz), 4.60(1H,d,J=14.7Hz), 4.66(1H,d,J=14.7Hz), 6.40(1H,d,J=7.8Hz), 6.62(1H,d,J=7.8Hz), 6.86(1H,t,J=78Hz), 6.93-6.96(2H,m), 7.10-7.13(2H,m), 7.20(1H,s), 7.41(1H,s), 9.19(1H,s).
실시예 370
Figure 112008021065433-pat00389
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.77 g) 및 4-(클로로메틸)피리딘(0.49 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(4-피리딜메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.67 g)를 얻었다. 이 화합물을 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(4-피리딜메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.58 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 482[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.28(6H,d,J=6.9Hz), 1.35-1.43(1H,m), 1.80-2.00(3H,m), 2.38-2.55(2H,m), 3.22-3.28(1H,m), 3.53(1H,brs), 4.73(1H,d,J=14.3Hz), 4.84(1H,d,J=14.3Hz), 5.68(2H,s), 6.47(1H,d,J=7.8Hz), 6.64(1H,d,J=7.8Hz), 6.87(1H,d,J=7.8Hz), 7.43(1H,s), 7.57(2H,d,J=6.6Hz), 7.66-7.69(1H,m), 7.83(1H,s), 8.00(1H,brs), 8.61(1H,brs), 8.89(2H,d,J=6.6Hz).
실시예 371
Figure 112008021065433-pat00390
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.77 g) 및 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염산염(0.55 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(2-피페리디노에틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.76 g)를 얻었다. 이 화합물을 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(2-피페리디노에틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.54 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 502[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.32-1.40(1H,m), 1.65-1.91(7H,m), 2.47-2.52(3H,m), 2.81-2.86(2H,m), 3.18-3.57(5H,m), 4.61(2H,d,J=6.6Hz), 4.63-4.87(2H,m), 5.10(2H,brs), 6.49(1H,d,J=7.8Hz), 6.66(1H,d,J=7.8Hz), 6.88(1H,t,J=7.8Hz), 7.36(1H,brs), 7.76(2H,brs), 8.15(1H,brs), 8.68(1H,brs), 11.1(1H,brs).
실시예 372
Figure 112008021065433-pat00391
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.72 g) 및 (브로모메틸)시클로헥산(0.25 mL)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-{[1-(시클로헥실메틸)피라졸-4-일]메틸}-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.86 g)를 얻었다. 이 화합물을 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-{[1-(시클로헥실메틸)피라졸-4-일]메틸}-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.63 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 487[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.83-1.91(21H,m), 2.46-2.52(2H,m), 3.23(1H,brs), 3.52(1H,brs), 3.86(2H,d,J=7.1Hz), 4.74(2H,brs), 6.45(1H,d,J=7.8Hz), 6.63(1H,d,J=7.8Hz), 6.88(1H,t,J=7.8Hz), 7.26(1H,brs), 7.49(1H,brs), 7.65(1H,brs), 7.93(1H,brs), 8.61(1H,brs).
실시예 373
Figure 112008021065433-pat00392
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.72 g) 및 1-브로모헵탄(0.283 mL)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-[(1-헵틸피라졸-4-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라 히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.86 g)를 얻었다. 실시예 139에서와 동일한 방법으로 이 화합물을 반응 및 처리시켜, N-[(1-헵틸피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.62 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 489[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.82-0.87(3H,m), 1.10-1.43(15H,m), 1.63-1.91(5H,m), 2.46-2.54(2H,m), 3.31(1H,brs), 3.54(1H,brs), 4.02(2H,t,J=6.9Hz), 4.72-4.77(2H,m), 6.47(1H,d,J=7.8Hz), 6.64(1H,d,J=7.8Hz), 6.88(1H,t,J=7.8Hz), 7.27(1H,brs), 7.55(1H,brs), 7.74(1H,brs), 8.03(1H,brs), 8.68(1H,brs).
실시예 374
Figure 112008021065433-pat00393
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.72 g) 및 3-클로로메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸 염산염(0.38 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-({1-[(5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트 라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.92 g)를 얻었다. 실시예 139에서와 동일한 방법으로 이 화합물을 반응 및 처리시켜, N-({1-[(5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.50 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 529[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.28(6H,d,J=6.8Hz), 1.34-1.44(1H,m), 1.80-1.91(3H,m), 2.46-2.55(2H,m), 3.21(1H,brs), 3.51(1H,brs), 4.11-4.29(4H,m), 4.66-4.81(2H,m), 5.35(2H,m), 6.45(1H,d,J=7.8Hz), 6.64(1H,d,J=7.8Hz), 6.81-6.91(2H,m), 7.37(1H,brs), 7.59-7.61(1H,m), 7.74(1H,brs), 7.93(1H,brs), 8.85(1H,brs), 9.98(1H,brs).
실시예 375
Figure 112008021065433-pat00394
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.72 g) 및 (브로모메틸)시클로프로판(0.174 mL)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-{[1-(시클로프로필메틸)피라졸-4-일]메틸}-N-(6-이소프로필 피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.80 g)를 얻었다. 실시예 139에서와 동일한 방법으로 이 화합물을 반응 및 처리시켜, N-{[1-(시클로프로필메틸)피라졸-4-일]메틸}-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.58 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 445[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.26-(0.30(2H,m), 0.45-(0.51(2H,m), 1.12-1.20(1H,m), 1.32(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.50(1H,m), 1.81-1.91(3H,m), 2.47-2.51(2H,m), 3.34(1H,brs), 3.55(1H,brs), 3.91(2H,d,J=6.9Hz), 4.76(2H,brs), 6.49(1H,d,J=7.8Hz), 6.65(1H,d,J=7.8Hz), 6.89(1H,t,J=7.8Hz), 7.28(1H,brs), 7.59(1H,brs), 7.79(1H,brs), 8.07(1H,brs), 8.70(1H,brs).
실시예 376
Figure 112008021065433-pat00395
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.72 g) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염(0.33 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-{[1-(2-모르폴리노에틸)피라졸-4-일]메틸}-N-(6-이소프 로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.69 g)를 얻었다. 실시예 139에서와 동일한 방법으로 이 화합물을 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-{[1-(2-모르폴리노에틸)피라졸-4-일]메틸}-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.34 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 504[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.50(1H,m), 1.81-1.91(3H,m), 2.43-2.54(2H,m), 3.05(1H,brs), 3.24(1H,brs), 3.52-3.57(4H,m), 3.81-3.89(4H,m), 4.58-5.20(6H,m), 6.48(1H,d,J=7.8Hz), 6.64(1H,d,J=7.8Hz), 6.90(1H,t,J=7.8Hz), 7.35(1H,brs), 7.47-7.73(2H,m), 8.05(1H,brs), 8.63(1H,brs), 11.7(1H,brs).
실시예 377
Figure 112008021065433-pat00396
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.72 g)의 디메틸포름아미드(5 mL) 내 용액에 트리에틸아민(0.23 mL) 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드(0.22 mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아 세테이트에 분배시켰다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5-벤질옥시-N-{[1-(시클로헥실카르보닐)피라졸-4-일]메틸}-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.67 g)를 얻었다. 실시예 139에서와 동일한 방법으로 이 화합물을 반응 및 처리시켜, N-{[1-(시클로헥산카르보닐)피라졸-4-일]메틸}-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.23 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 501[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.15-2.00(20H,m), 2.43(2H,brs), 2.58-2.64(1H,m), 3.40-3.44(1H,m), 3.66(1H,brs), 4.73-7.89(2H,m), 6.89(1H,d,J=7.8Hz), 7.01(1H,d,J=7.8Hz), 7.16(1H,t,J=7.8Hz), 7.57-7.66(2H,m), 7.86-7.89(2H,m), 8.25-8.26(1H,m), 8.87(1H,brs).
실시예 378
Figure 112008021065433-pat00397
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.83 g) 및 3-(클로로메틸)티오펜(0.27 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-{[1-(3-티에닐메틸)피라졸-4-일]메틸}-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.48 g)를 얻었다. 실시예 139에서와 동일한 방법으로 이 화합물을 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(3-티에닐메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.39 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 487[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(6H,d,J=6.8Hz), 1.42(1H,m), 1.79-1.91(3H,m), 2.46-2.51(2H,m), 3.30(1H,brs), 3.53-3.57(1H,m), 4.76(2H,m), 5.26(2H,s), 6.45(1H,d,J=7.8Hz), 6.64(1H,d,J=7.8Hz), 6.87-6.94(2H,m), 7.24-7.28(2H,m), 7.49-7.52(1H,m), 7.61(1H,brs), 7.73(1H,brs), 8.02(1H,brs), 8.68(1H,brs).
실시예 379
Figure 112008021065433-pat00398
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.83 g) 및 4-(클로로메틸)-2-메틸티아졸(0.55 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-({1-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.73 g)를 얻었다. 실시예 139에서와 동일한 방법으로 이 화합물을 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.62 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 502[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.33(6H,d,J=6.9Hz), 1.41-1.50(1H,m), 1.83-1.91(3H,m), 2.41-2.50(2H,m), 2.63(3H,s), 3.40-3.45(1H,m), 3.57(1H,brs), 4.70-4.85(2H,m), 5.31(2H,s), 6.49(1H,d,J=7.8Hz), 6.66(1H,d,J=7.8Hz), 6.88(1H,d,J=7.8Hz), 7.19(1H,s), 7.32(1H,brs), 7.67-7.70(1H,m), 7.87-7.89(1H,m), 8.21(1H,brs), 8.80(1H,brs).
*실시예 380
Figure 112008021065433-pat00399
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.83 g) 및 1-브로모부탄(0.322 mL)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-[(1-부틸피라졸-4-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.66 g)를 얻었다. 실시예 139에서와 동일한 방법으로 이 화합물을 반응 및 처리시켜, N-[(1-부틸피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.41 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 447[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.82-0.84(3H,m), 1.07-1.20(2H,m), 1.35(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.51(1H,m), 1.62-1.92(5H,m), 2.47-2.52(2H,m), 3.43-3.57(2H,m), 3.99-4.06(2H,m), 4.70-5.20(2H,m), 6.50(1H,d,J=7.7Hz), 6.68(1H,d,J=7.7Hz), 6.89(1H,t,J=7.7Hz), 7.33(1H,brs), 7.60(1H,brs), 7.92-7.95(1H,m), 8.25(1H,brs), 8.82(1H,brs).
실시예 381
Figure 112008021065433-pat00400
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.83 g) 및 브롬화 이소부틸(0.326 mL)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(2-메틸프로필)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.16 g)를 얻었다. 실시예 19에서와 동일한 방법으로 이 화합물을 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(2-메틸프로필)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.11 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 447[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.75(6H,d,J=6.9Hz), 1.29(6H,d,J=6.9Hz), 1.35-1.47(1H,m), 1.81-1.94(3H,m), 2.46-2.52(3H,m), 3.29(1H,brs), 3.50-3.60(1H,m), 3.83(2H,d,J=6.9Hz), 4.76(2H,brs), 6.47(1H,d,J=7.8Hz), 6.64(1H,d,J=7.8Hz), 6.88(1H,t,J=7.8Hz), 7.24-7.31(1H,m), 7.51(1H,brs), 7.74(1H,brs), 8.02(1H,brs), 8.67(1H,brs).
실시예 382
Figure 112008021065433-pat00401
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.83 g) 및 1-브로모-3-메틸부탄(0.359 mL)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시 켜 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(3-메틸부틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.60 g)를 얻었다. 실시예 139에서와 동일한 방법으로 이 화합물을 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(3-메틸부틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.45 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 461[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.85(6H,d,J=6.6Hz), 1.34(6H,d,J=6.9Hz), 1.43-1.54(1H,m), 1.56-1.63(2H,m), 1.85-1.92(3H,m), 2.43-2.52(3H,m), 3.41-3.65(2H,m), 4.02-4.08(2H,m), 4.70-5.20(2H,m), 6.49(1H,d,J=7.8Hz), 6.67(1H,d,J=7.8Hz), 6.89(1H,t,J=7.8Hz), 7.22-7.31(1H,m), 7.61(1H,brs), 7.90-7.92(1H,m), 8.22(1H,brs), 8.81(1H,brs).
실시예 383
Figure 112008021065433-pat00402
5-벤질옥시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(20.0 g) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(히드록시메틸)피라졸(12.0 g)을 사용하여, 실시예 82에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르 복사미드 염산염(18.8 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 469[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.38-1.49(1H,m), 1.75-1.82(2H,m), 1.90-2.00(1H,m), 2.52-2.55(2H,m), 3.57(1H,t,J=6.8Hz), 3.84(3H,s), 4.71(2H,s), 5.08(2H,s), 6.59-6.62(1H,m), 6.83-6.90(2H,m), 7.02-7.07(1H,m), 7.31-7.46(7H,m), 7.60-7.64(1H,m), 8.04(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 384
Figure 112008021065433-pat00403
5-벤질옥시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.94 g) 및 브롬화 벤질(0.285 mL)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-[(1-벤질피라졸-4-일)메틸]-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.31 g)를 얻었다. 실시예 139에서와 동일한 방법으로 이 화합물을 반응 및 처리시켜, N-[(1-벤질피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.087 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 469[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.36-1.43(1H,m), 1.75-1.79(2H,m), 1.86-2.00(1H,m), 2.43-2.57(2H,m), 3.49-3.55(1H,m), 3.85(3H,s), 4.68(2H,s), 5.28(2H,s), 6.40(1H,d,J=7.8Hz), 6.60(1H,d,J=7.8Hz), 6.82-6.88(2H,m), 7.09(2H,d,J=6.5Hz), 7.25-7.36(4H,m), 7.57-7.62(2H,m), 8.01(1H,d,J=2.4Hz), 9.20(1H,brs).
실시예 385
Figure 112008021065433-pat00404
5-벤질옥시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.94 g) 및 2-(클로로메틸)피리딘 염산염(0.33 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-{[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.28 g)를 얻었다. 실시예 139에서와 동일한 방법으로 이 화합물을 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-{[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.085 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 470[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.35-1.43(1H,m), 1.74-1.80(2H,m), 1.87-1.95(1H,m), 2.43-2.56(2H,m), 3.50-3.55(1H,m), 3.85(3H,s), 4.65-5.00(3H,m), 5.51(2H,m), 6.43(1H,d,J=7.8Hz), 6.61(1H,d,J=7.8Hz), 6.83-6.90(2H,m), 7.03(1H,d,J=7.8Hz), 7.34(1H,s), 7.55(1H,t,J=6.3Hz), 7.64(1H,dd,J=2.7,8.7Hz), 7.73(1H,s), 8.00-8.07(2H,m), 8.66-8.67(1H,m).
실시예 386
Figure 112008021065433-pat00405
5-벤질옥시-N-[(피라졸-4-일)메틸]-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.936 g) 및 4-(트리플루오로메틸)벤질 클로라이드(0.592 mL)를 출발물질로서 사용하여, 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-{[1-(4-트리플루오로메틸벤질)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.25 g)를 얻었다. 이 화합물을 실시예 133에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-{[1-(4-트리플루오로메틸벤질)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.53 g)를 얻었다.
융점: 199-200℃
실시예 387
Figure 112008021065433-pat00406
5-벤질옥시-N-[(피라졸-4-일)메틸]-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.70 g) 및 2-(2-클로로에틸)피리딘(0.42 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-({1-[2-(2-피리딜)에틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.45 g)를 얻었다. 실시예 139에서와 동일한 방법으로 이 화합물을 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-({1-[2-(2-피리딜)에틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.31 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 484[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.37-1.41(1H,m), 1.71-1.77(2H,m), 1.87-1.92(1H,m), 2.44-2.52(2H,m), 3.47-3.57(3H,m), 3.86(3H,s), 4.54-4.68(4H,m), 6.40(1H,d,J=7.7Hz), 6.63(1H,d,J=7.7Hz), 6.86-6.91(2H,m), 7.12(1H,s), 7.53-7.58(2H,m), 7.72(1H,d,J=8.0Hz), 7.86-7.90(1H,m), 7.94(1H,d,J=2.5Hz), 8.38-8.41(1H,m), 8.81(1H,d,J=4.9Hz).
실시예 388
Figure 112008021065433-pat00407
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.83 g) 및 2-(2-클로로에틸)피리딘(0.42 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[2-(2-피리딜)에틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.56 g)를 얻었다. 실시예 139에서와 동일한 방법으로 이 화합물을 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[2-(2-피리딜)에틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.41 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 496[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.32(6H,d,J=6.9Hz), 1.37-1.46(1H,m), 1.79-1.92(3H,m), 2.44-2.56(2H,m), 3.34(1H,brs), 3.51-3.60(1H,m), 3.58(2H,t,J=6.6Hz), 4.61(2H,t,J=6.6Hz), 4.73-4.78(2H,m), 6.46(1H,d,J=7.8Hz), 6.66(1H,d,J=7.8Hz), 6.90(1H,t,J=7.8Hz), 7.20(1H,brs), 7.61(1H,brs), 7.76(2H,d,J=7.7Hz), 7.86-7.92(1H,m), 8.04(1H,brs), 8.46(1H,t,J=7.7Hz), 8.63(1H,brs), 8.82(1H,d,J=5.0Hz).
실시예 389
Figure 112008021065433-pat00408
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.96 g) 및 브롬화 도데실(0.719 mL)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-[(1-도데실피라졸-4-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.29 g)를 얻었다. 실시예 139에서와 동일한 방법으로 이 화합물을 반응 및 처리시켜, N-[(1-도데실피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.54 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 559[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.82-0.87(3H,m), 1.12-1.45(19H,m), 1.32(6H,d,J=6.9Hz), 1.64-1.73(2H,m), 1.82-1.92(3H,m), 2.40-2.56(2H,m), 3.30-3.40(1H,m), 3.55(1H,brs), 4.02(2H,t,J=6.7Hz), 4.74-4.82(2H,m), 6.48(1H,d,J=7.8Hz), 6.66(1H,d,J=7.8Hz), 6.89(1H,t,J=7.8Hz), 7.28(1H,brs), 7.56(1H,brs), 7.78(1H,brs), 8.07(1H,brs), 8.72(1H,brs).
실시예 390
Figure 112008021065433-pat00409
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.96 g) 및 브롬화 노닐(0.57 mL)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(1-노닐피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.20 g)를 얻었다. 실시예 139에서와 동일한 방법으로 이 화합물을 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(1-노닐피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.81 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 517[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.85(3H,t,J=6.6Hz), 1.12-1.45(13H,m), 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.68(2H,tt,J=6.9Hz), 1.81-1.91(3H,m), 2.40-2.55(2H,m), 3.33(1H,brs), 3.54(1H,brs), 4.02(2H,t,J=6.9Hz), 4.69-4.81(2H,m), 6.47(1H,d,J=7.8Hz), 6.65(1H,d,J=7.8Hz), 6.88(1H,t,J=7.8Hz), 7.27(1H,brs), 7.55(1H,brs), 7.76(1H,brs), 8.05(1H,brs), 8.69(1H,brs).
실시예 391
Figure 112008021065433-pat00410
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(3.26 g) 및 에틸 7-브로모헵타노에이트(2.0 mL)를 출발물질로서 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 에틸 7-(4-{[N-(5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르보닐)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)아미노]메틸}피라졸-1-일)헵타노에이트(4.25 g)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 637[MH]+
실시예 392
Figure 112008021065433-pat00411
에틸 7-(4-{[N-(5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르보닐)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)아미노]메틸}피라졸-1-일)헵타노에이트(2.0 g)를 에탄올(100 mL)에 용해시키고, 1 mol/L-수성 수산화나트륨 용액(6.60 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 1 mol/L-염산(6.60 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 7-(4-{[N-(5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르보닐)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)아미노]메틸}피라졸-1-일)헵탄산(1.80 g)을 얻었다. 실시예 139에서와 동일한 방법으로 이 화합물을 반응 및 처리시켜, 7-(4-{[N-(5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르보닐)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)아미노]메틸}피라졸-1-일)헵탄산 염산염(0.84 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 519[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.13-1.51(7H,m), 1.32(6H,d,J=6.8Hz), 1.64-1.73(2H,m), 1.80-1.99(3H,m), 2.18(2H,t,J=7.2Hz), 2.40-2.57(2H,m), 3.36(1H,brs), 3.55(1H,brs), 4.02(2H,t,J=6.9Hz), 4.68-4.81(2H,m), 6.48(1H,d,J=7.8Hz), 6.65(1H,d,J=7.8Hz), 6.89(1H,t,J=7.8Hz), 7.28(1H,brs), 7.56(1H,brs), 7.80(1H,brs), 8.08(1H,brs), 8.74(1H,brs).
실시예 393
Figure 112008021065433-pat00412
에틸 7-(4-{[N-(5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르보닐)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)아미노]메틸}피라졸-1-일)헵타노에이트(2.2 g)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 256에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-{[1-(7-히드록시헵틸)피라졸-4-일]메틸}-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.30 g)를 얻었다. 실시예 139에서와 동일한 방법으로 이 화합물을 반응 및 처리시켜, 5-히드록시-N-{[1-(7-히드록시헵틸)피라졸-4-일]메틸}-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.48 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 505[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.04-1.40(15H,m), 1.64-1.73(2H,m), 1.85-1.91(3H,m), 2.50-2.52(2H,m), 3.36(2H,t,J=6.4Hz), 3.36-3.40(1H,m), 3.56(1H,brs), 4.02(2H,t,J=6.4Hz), 4.79(2H,brs), 6.48(1H,d,J=7.8Hz), 6.66(1H,d,J=7.8Hz), 6.89(1H,t,J=7.8Hz), 7.29(1H,brs), 7.57(1H,brs), 7.85(1H,brs), 8.13(1H,brs), 8.77(1H,brs).
실시예 394
Figure 112008021065433-pat00413
에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르(1 mL) 및 트리에틸아민(1.6 mL)의 디클로로메탄(20 mL) 내 용액에 얼음-냉각 하에서 메탄설포닐 클로라이드(0.88 mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 클로로포름에 분배시키고, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물 및 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(1.0 g)을 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-{[1-(2-부톡시에틸)피라졸-4-일]메틸}-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프 탈렌-1-카르복사미드(0.58 g)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 581[MH]+
실시예 395
Figure 112008021065433-pat00414
5-벤질옥시-N-{[1-(2-부톡시에틸)피라졸-4-일]메틸}-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.58 g)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 N-{[1-(2-부톡시에틸)피라졸-4-일]메틸}-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.25 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 491[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.82(3H,t,J=7.3Hz), 1.15-1.24(2H,m), 1.29(6H,d,J=6.6Hz), 1.36-1.43(3H,m), 1.81-1.91(3H,m), 2.41-2.51(2H,m), 3.21-3.32(1H,m), 3.32(2H,t,J=6.6Hz), 3.53(1H,brs), 3.65(2H,t,J=5.4Hz), 4.18(2H,t,J=5.4Hz), 4.70-4.77(2H,m), 6.47(1H,d,J=7.8Hz), 6.63(1H,d,J=7.8Hz), 6.89(1H,t,J=7.8Hz), 7.27(1H,brs), 7.55(1H,brs), 7.68(1H,brs), 7.96(1H,brs), 8.63(1H,brs).
실시예 396
Figure 112008021065433-pat00415
디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(1 mL) 및 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.0 g)를 출발물질로서 사용하여, 실시예 394에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.76 g)를 얻었다. MS(ESI)m/z: 583[MH]+
실시예 397
Figure 112008021065433-pat00416
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.76 g)를 출발 물 질로서 사용하여, 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.20 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 493[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.40(1H,m), 1.81-1.91(3H,m), 2.51(2H,m), 3.19(3H,s), 3.28-3.32(1H,m), 3.36-3.39(2H,m), 3.44-3.47(2H,m), 3.48-3.52(1H,m), 3.70(2H,t,J=5.4Hz), 4.19(2H,t,J=5.4Hz), 4.71-4.78(2H,m), 6.49(1H,d,J=7.8Hz), 6.64(1H,d,J=7.8Hz), 6.89(1H,t,J=7.8Hz), 7.28(1H,brs), 7.58(1H,brs), 7.76(1H,brs), 8.04(1H,brs), 8.70(1H,brs).
실시예 398
Figure 112008021065433-pat00417
5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복실산(0.56 g) 및 (4-이소프로필페닐)[(6-모르폴리노피리딘-3-일)메틸]아민(0.62 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 12에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(6-모르폴리노피리딘-3-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.90 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.21(6H,d,J=6.9Hz), 1.31-1.51(1H,m), 1.73-2.09(3H,m), 2.49-2.70(2H,m), 2.90(1H,sept,J=6.9Hz), 3.49(4H,t,J=5.0Hz), 3.68-3.79(1H,m), 3.83(4H,t,J=4.8Hz), 4.73(1H,d,J=14.1Hz), 4.86(1H,d,J=14.1Hz), 5.03(2H,s), 6.55-6.65(2H,m), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 6.97-7.10(3H,m), 7.17-7.45(7H,m), 7.69(1H,dd,J=2.1,8.7Hz), 7.93(1H,d,J=2.1Hz).
실시예 399
Figure 112008021065433-pat00418
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(6-모르폴리노피리딘-3-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.88 g)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 105에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(6-모르폴리노피리딘-3-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.51 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.21(6H,d,J=6.9Hz), 1.32-1.51(1H,m), 1.73-2.08(3H,m), 2.49-2.69(2H,m), 2.88(1H,sept,J=6.9Hz), 3.36-3.58(4H,m), 3.69-3.90(5H,m), 4.78(1H,d,J=14.2Hz), 4.85(1H,d,J=14.2Hz), 6.34(1H,d,J=7.9Hz), 6.46(1H,d,J=7.7Hz), 6.62(1H,d,J=8.8Hz), 6.78(1H,t,J=7.8Hz), 7.02(2H,d,J=7.9Hz), 7.20(2H,d,J=8.3Hz), 7.59(1H,dd,J=2.1,8.7Hz), 7.93(1H,d,J=2.0Hz), 7.90-8.38(1H,brs).
실시예 400
Figure 112008021065433-pat00419
5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복실산(0.56 g) 및 (4-이소프로필페닐){[6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]메틸}아민(0.60 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 12에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-{[6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.52 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.59(1H,m), 1.77-2.10(3H,m), 2.67-2.79(2H,m), 2.90(1H,sept,J=6.9Hz), 3.45(3H,s), 3.68-3.81(3H,m), 4.39-4.50(2H,m), 4.78(1H,d,J=14.1Hz), 4.89(1H,d,J=14.1Hz), 5.03(2H,s), 6.61(1H,d,J=7.8Hz), 6.72(1H,d,J=8.1Hz), 6.77(1H,d,J=8.7Hz), 6.98(2H,d,J=8.4Hz), 7.06(1H,t,J=8.1Hz), 7.17-7.44(7H,m), 7.61(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 7.86(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 401
Figure 112008021065433-pat00420
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-{[6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.88 g)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 17에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-{[6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.35 g)를 얻었다. 융점: 153℃
실시예 402
Figure 112008021065433-pat00421
N-({1-[(4-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.55 g) 의 클로로포름(10 mL) 내 용액에 m-클로로퍼벤조산(0.29 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 클로로포름에 분배시켰다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-({1-[(4-플 루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필-1-옥시도피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.13 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 515[MH]+
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.38-1.57(1H,m), 1.78-2.05(3H,m), 2.48-2.67(2H,m), 3.57-3.80(2H,m), 4.61(1H,d,J=14.7Hz), 4.82(1H,d,J=15.0Hz), 5.23(2H,s), 6.33(1H,d,J=7.8Hz), 6.49(1H,d,J=7.8Hz), 6.80(1H,t,J=8.0Hz), 6.95-7.10(3H,m), 7.13-7.29(4H,m), 7.42(2H,d,J=2.1Hz), 8.15-8.30(1H,brs).
실시예 403
Figure 112008021065433-pat00422
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.62 g) 및 2-(클로로메틸)-4-메틸피리딘 염산염(0.46 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-({1-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.53 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.35-1.53(1H,m), 1.75-2.08(3H,m), 2.30(3H,s), 2.60-2.80(2H,m), 2.91(1H,sept,J=6.9Hz), 3.65-3.77(1H,m), 4.65(1H,d,J=14.4Hz), 4.85(1H,d,J=14.4Hz), 5.02(2H,s), 5.37(2H,s), 6.58(1H,d,J=7.8Hz), 6.70(1H,d,J=8.1Hz), 6.76(1H,s), 6.92-7.09(4H,m), 7.17-7.51(9H,m), 8.41(1H,d,J=4.8Hz).
실시예 404
Figure 112008021065433-pat00423
5-벤질옥시-N-(4-이소프로필페닐)-N-({1-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.53 g)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 133에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-({1-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.50 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.35-2.08(4H,m), 2.30(3H,s), 2.49-2.68(2H,m), 2.91(1H,sept,J=6.9Hz), 3.64-3.76(1H,m), 4.68(1H,d,J=14.4Hz), 4.83(1H,d,J=14.4Hz), 5.03-5.18(1H,brs), 5.38(2H,s), 6.45(2H,t,J=7.8Hz), 6.73-6.86(2H,m), 6.98-7.12(3H,m), 7.18-7.32(2H,m), 7.46(1H,s), 7.50(1H,s), 8.42(1H,d,J=5.1Hz).
실시예 405
Figure 112008021065433-pat00424
5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-({1-[4-메틸피리딘-2-일]메틸}피라졸-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.50 g)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 402에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-히드록시-N-(4-이소프로필페닐)-N-({1-[(4-메틸-1-옥시도피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.16 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H,d,J=6.9Hz), 1.35-1.52(1H,m), 1.76-2.07(3H,m), 2.27(3H,s), 2.52-2.67(2H,m), 2.92(1H,sept,J=6.9Hz), 3.66-3.80(1H,m), 4.69(1H,d,J=14.5Hz), 4.88(1H,d,J=14.5Hz), 5.56(2H,s), 6.43(2H,d,J=7.9Hz), 6.51(1H,d,J=1.6Hz), 6.78(1H,t,J=7.8Hz), 7.00-7.17(3H,m), 7.20-7.31(2H,m), 7.54(1H,s), 7.58(1H,s), 8.18(1H,d,J=6.6Hz).
실시예 406
Figure 112008021065433-pat00425
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 5-클로로메틸-2-에톡시피리딘(0.51 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-({1-[(6-에톡시피리딘-3-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.67 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.38(3H,t,J=7.1Hz), 1.39-1.57(1H,m), 1.78-2.08(3H,m), 2.60-2.80(2H,m), 3.08(1H,sept,J=6.9Hz), 3.57-3.67(1H,m), 4.35(2H,q,J=7.1Hz), 4.59(1H,d,J=14.4Hz), 4.83(1H,d,J=14.4Hz), 5.03(2H,s), 5.17(2H,s), 6.49(1H,d,J=7.8Hz), 6.65-6.77(2H,m), 7.01(1H,t,J=8.0Hz), 7.17(1H,d,J=8.4Hz), 7.22-7.48(9H,m), 8.04(1H,d,J=2.4Hz), 8.36(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 407
Figure 112008021065433-pat00426
5-벤질옥시-N-({1-[(6-에톡시피리딘-3-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.66 g)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 101에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 N-({1-[(6-에톡시피리딘-3-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.54 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 526[MH]+
실시예 408
Figure 112008021065433-pat00427
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.65 g) 및 6-클로로메틸-2-모르폴리노피리딘(0.29 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(6-모르폴리노피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.44 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.39-1.57(1H,m), 1.77-2.08(3H,m), 2.60-2.81(2H,m), 3.09(1H,sept,J=6.9Hz), 3.49(4H,t,J=4.8Hz), 3.58-3.69(1H,m), 3.80(4H,t,J=5.0Hz), 4.66(1H,d,J=14.4Hz), 4.85(1H,d,J=14.4Hz), 5.03(2H,s), 5.23(2H,s), 6.28(1H,d,J=7.2Hz), 6.46-6.58(2H,m), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 7.00(1H,t,J=7.8Hz), 7.18(1H,d,J=8.4Hz), 7.25-7.51(9H,m), 8.39(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 409
Figure 112008021065433-pat00428
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(6-모르폴리노피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.44 g)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 101에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(6-모르폴리노피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.30 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 567[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.34-1.52(1H,m), 1.68-1.93(3H,m), 2.34-2.58(2H,m), 3.20-3.70(10H,m), 5.30(2H,s), 6.13(1H,d,J=7.2Hz), 6.47(1H,d,J=7.8Hz), 6.64(1H,d,J=7.8Hz), 6.78-6.90(2H,m), 7.27-7.44(1H,m), 7.61(1H,t,J=7.8Hz), 7.67-7.83(2H,m), 7.97-8.17(1H,m), 8.61-8.80(1H,m).
실시예 410
Figure 112008021065433-pat00429
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 5-클로로메틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘(0.61 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(1-{[6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]메틸}피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.77 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.57(1H,m), 1.75-2.05(3H,m), 2.60-2.80(2H,m), 3.08(1H,sept,J=6.9Hz), 3.39-3.49(3H,m), 3.55-3.65(1H,m), 3.68-3.78(2H,m), 4.42-4.51(2H,m), 4.59(1H,d,J=14.7Hz), 4.83(1H,d,J=14.4Hz), 5.03(2H,s), 5.17(2H,s), 6.49(1H,d,J=7.8Hz), 6.72(1H,d,J=8.1Hz), 6.80(1H,t,J=9.3Hz), 7.01(1H,t,J=7.8Hz), 7.17(1H,d,J=8.4Hz), 7.24-7.48(9H,m), 8.03(1H,d,J=2.4Hz), 8.37(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 411
Figure 112008021065433-pat00430
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(1-{[6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]메틸}피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.76 g)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 101에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(1-{[6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]메틸}피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.55 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 556[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.34-1.53(1H,m), 1.68-1.93(3H,m), 2.35-2.60(2H,m), 3.29-3.67(7H,m), 4.29-4.39(2H,m), 4.63-4.90(2H,m), 5.22(2H,s), 6.45(1H,d,J=7.6Hz), 6.64(1H,d,J=7.8Hz), 6.77- 6.90(2H,m), 7.22-7.38(1H,m), 7.55(1H,dd,J=2.4,8.5Hz), 7.60-7.89(2H,m), 8.00-8.16(2H,m), 8.67-8.82(1H,m).
실시예 412
Figure 112008021065433-pat00431
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 6-클로로메틸-2-메톡시피리딘(0.47 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(6-메톡시피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.44 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.60(1H,m), 1.77-2.08(3H,m), 2.61-2.82(2H,m), 3.09(1H,sept,J=6.9Hz), 3.60-3.70(1H,m), 3.88(3H,s), 4.66(1H,d,J=14.7Hz), 4.86(1H,d,J=14.4Hz), 5.03(2H,s), 5.28(2H,s), 6.53(2H,t,J=6.6Hz), 6.64(1H,d,J=8.4Hz), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 7.00(1H,t,J=7.8Hz), 7.18(1H,d,J=8.4Hz), 7.25-7.56(9H,m), 8.39(1H,d,J=2.1Hz).
실시예 413
Figure 112008021065433-pat00432
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(6-메톡시피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.43 g)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 101에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[(6-메톡시피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.34 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 512[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.27(6H,d,J=6.9Hz), 1.31-1.53(1H,m), 1.69-1.99(3H,m), 2.34-2.60(2H,m), 3.13-3.32(1H,m), 3.43-3.62(1H,m), 3.80(3H,s), 4.65-4.90(2H,m), 5.29(2H,s), 6.39(1H,d,J=7.2Hz), 6.46(1H,d,J=7.8Hz), 6.62(1H,d,J=7.8Hz), 6.73(1H,d,J=8.4Hz), 6.86(1H,t,J=7.8Hz), 7.25-7.44(1H,m), 7.55-8.05(4H,m), 8.49-8.73(1H,m).
실시예 414
Figure 112008021065433-pat00433
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.78 g) 및 요오드화 이소프로필(0.30 mL)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-[(1-이소프로필피라졸-4-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.68 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.39-1.58(7H,m), 1.78-2.07(3H,m), 2.62-2.83(2H,m), 3.09(1H,sept,J=6.9Hz), 3.58-3.68(1H,m), 4.47(1H,sept,J=6.6Hz), 4.58(1H,d,J=14.7Hz), 4.90(1H,d,J=14.4Hz), 5.03(2H,s), 6.52(1H,d,J=7.8Hz), 6.72(1H,d,J=8.1Hz), 7.02(1H,t,J=7.8Hz), 7.19(1H,d,J=8.1Hz), 7.25-7.47(8H,m), 8.38(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 415
Figure 112008021065433-pat00434
5-벤질옥시-N-[(1-이소프로필피라졸-4-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3- 일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.67 g)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 101에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-히드록시-N-[(1-이소프로필피라졸-4-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.52 g)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 433[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.22-1.60(13H,m), 1.72-1.98(3H,m), 2.36-2.64(2H,m), 3.21-3.63(2H,m), 4.30-5.07(3H,m), 6.46(1H,d,J=7.6Hz), 6.63(1H,d,J=7.8Hz), 6.88(1H,t,J=7.8Hz), 7.20-7.37(1H,m), 7.47-7.63(1H,m), 7.68-7.87(1H,m), 7.97-8.13(1H,m), 8.59-8.80(1H,m).
실시예 416
Figure 112008021065433-pat00435
7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복실산(0.41 g) 및 [(4-디메틸아미노페닐)메틸](6-이소프로필피리딘-3-일)아민(0.54 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 12에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.13 g)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 458[MH]+
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.29(6H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.65(1H,m), 1.80-2.10(3H,m), 2.50-2.85(2H,m), 2.93(6H,s), 3.00-3.15(1H,m), 3.55-3.65(1H,m), 3.69(3H,s), 4.60(1H,d,J=13.8Hz), 5.07(1H,d,J=13.8Hz), 6.48(1H,d,J=2.4Hz), 6.55-6.75(3H,m), 6.90-7.30(5H,m), 8.29(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 417
Figure 112008021065433-pat00436
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.96 g) 및 2-(클로로메틸)티오펜(0.25 g)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(2-티에닐메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.95 g)를 얻었다. 이 화합물을 반응 및 처리시켜 실시예 133에서와 동일한 방법으로 , 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(2-티에닐메틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.41 g)를 얻었다. 융점: 125-129℃
실시예 418
Figure 112008021065433-pat00437
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.44 g) 및 2-클로로-5-(클로로메틸)티오펜(0.79 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 83에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-({1-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.37 g)를 얻었다. 이 화합물을 실시예 133에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, N-({1-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.37 g)를 얻었다. 융점: 98-101℃
실시예 419
Figure 112008021065433-pat00438
디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르(1.0 mL) 및 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.96 g)를 이용해서, 실시예 394에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-({1-[2-(2-부톡시에톡시)에틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.94 g)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 625[MH]+
실시예 420
Figure 112008021065433-pat00439
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-({1-[2-(2-부톡시에톡시)에틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.94 g)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 N-({1-[2-(2-부톡시에톡시)에틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.48 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 535[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.85(3H,t,J=7.2Hz), 1.21-1.48(11H,m), 1.80- 1.85(3H,m), 2.51(2H,brs), 3.26(2H,t,J=6.5Hz), 3.42-3.58(6H,m), 3.71(2H,t,J=5.2Hz), 4.20(2H,t,J=5.2Hz), 4.73-4.82(2H,m), 6.50(1H,d,J=7.7Hz), 6.67(1H,d,J=7.7Hz), 6.90(1H,t,J=7.7Hz), 7.32(1H,brs), 7.61(1H,brs), 7.92(1H,brs), 8.21(1H,brs), 8.81(1H,brs).
실시예 421
Figure 112008021065433-pat00440
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(1.5 mL) 및 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.72 g)를 실시예 394에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜, 5-벤질옥시-N-({1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.89 g)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 597[MH]+
실시예 422
Figure 112008021065433-pat00441
5-벤질옥시-N-({1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.00 g)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-히드록시-N-({1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.15 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 507[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.06(3H,t,J=7.0Hz), 1.32(1H,d,J=6.8Hz), 1.43-1.48(1H,m), 1.81-1.91(3H,m), 2.50(2H,brs), 3.34-3.55(8H,m), 3.70(2H,t,J=5.3Hz), 4.19(2H,t,J=5.3Hz), 4.71-4.79(2H,m), 6.48(1H,d,J=7.7Hz), 6.65(1H,d,J=7.7Hz), 6.90(1H,t,J=7.7Hz), 7.29(1H,brs), 7.59(1H,brs), 7.79(1H,brs), 8.08(1H,brs), 8.72(1H,brs).
실시예 423
Figure 112008021065433-pat00442
7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복실산(0.64 g) 및 (4-이소프로필페닐){[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸}아민(1.0 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 12에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 N-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-N-{[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.58 g)를 얻었다. 융점: 125-127℃
실시예 424
Figure 112008021065433-pat00443
5-벤질옥시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.94 g) 및 2-클로로메틸-4-메틸피리딘 염산염(0.71 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.90 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.39-1.57(1H,m), 1.76-2.12(3H,m), 2.31(3H,s), 2.61-2.82(2H,m), 3.62-3.82(1H,m), 3.93(3H,s), 4.65(1H,d,J=14.4Hz), 4.84(1H,d,J=14.4Hz), 5.03(2H,s), 5.36(2H,s), 6.55(1H,d,J=7.8Hz), 6.68-6.83(3H,m), 6.95-7.07(8H,m), 7.98(1H,d,J=2.4Hz), 8.41(1H,d,J=5.1Hz).
실시예 425
Figure 112008021065433-pat00444
5-벤질옥시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.90 g)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 101에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-히드록시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-({1-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.67 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 484[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.22-1.51(1H,m), 1.80-2.00(3H,m), 2.35-2.62(5H,m), 3.47-3.57(1H,m), 3.84(3H,s), 4.67(1H,d,J=14.6Hz), 4.76(1H,d,J=14.7Hz), 5.71(2H,s), 6.45(1H,d,J=7.7Hz), 6.63(1H,d,J=7.8Hz), 6.80-6.92(2H,m), 7.24(1H,s), 7.38(1H,s), 7.70(1H,dd,J=2.6,8.7Hz), 7.77(1H,d,J=5.8Hz), 7.85(1H,s), 8.07(1H,d,J=2.4Hz), 8.74(1H,d,J=5.9Hz).
실시예 426
Figure 112008021065433-pat00445
5-벤질옥시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.94 g) 및 2-클로로메틸-5-메틸피리딘 염산염(0.71 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-({1-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.94 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.39-1.57(1H,m), 1.76-2.12(3H,m), 2.31(3H,s), 2.61-2.82(2H,m), 3.62-3.82(1H,m), 3.93(3H,s), 4.65(1H,d,J=14.4Hz), 4.84(1H,d,J=14.4Hz), 5.03(2H,s), 5.35(2H,s), 6.54(1H,d,J=7.7Hz), 6.64-6.77(2H,m), 6.88(1H,d,J=8.0Hz), 7.01(1H,t,J=7.9Hz), 7.23-7.52(9H,m), 7.97(1H,d,J=2.5Hz), 8.38(1H,d,J=1.7Hz).
실시예 427
Figure 112008021065433-pat00446
5-벤질옥시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-({1-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.94 g)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 101에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-히드록시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-({1-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.73 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 484[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30-1.52(1H,m), 1.68-1.98(3H,m), 2.33-2.57(5H,m), 3.45-3.57(1H,m), 3.85(3H,s), 4.66(1H,d,J=15.0Hz), 4.74(1H,d,J=14.7Hz), 5.61(2H,s), 6.43(1H,d,J=7.5Hz), 6.62(1H,d,J=7.8Hz), 6.79-6.93(2H,m), 7.22(1H,d,J=8.1Hz), 7.34(1H,s), 7.65(1H,dd,J=2.7,8.7Hz), 7.79(1H,s), 8.02-8.18(2H,m), 8.68(1H,s).
실시예 428
Figure 112008021065433-pat00447
5-벤질옥시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-[(피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.94 g) 및 6-클로로메틸-2-(디메틸아미노)피리딘(0.68 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 271에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-({1-[(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.31 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.38-1.67(1H,m), 1.73-2.07(3H,m), 2.61-2.82(2H,m), 3.04(6H,s), 3.59-3.72(1H,m), 3.93(3H,s), 4.64(1H,d,J=14.4Hz), 4.83(1H,d,J=14.4Hz), 5.03(2H,s), 5.21(2H,s), 6.18(1H,d,J=7.2Hz), 6.40(1H,d,J=8.4Hz), 6.54(1H,d,J=7.5Hz), 6.62-6.76(2H,m), 7.01(1H,t,J=8.0Hz), 7.21-7.52(9H,m), 7.99(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 429
Figure 112008021065433-pat00448
5-벤질옥시-N-({1-[(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.31 g)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 101에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 N-({1-[(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)메틸]피라졸-4-일}메틸)-5-히드록시-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 이염산염(0.20 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 513[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30-1.50(1H,m), 1.68-2.00(3H,m), 2.34-2.58(2H,m), 3.17(6H,s), 3.30-3.78(1H,m), 3.84(3H,s), 4.67(1H,d,J=14.8Hz), 4.74(1H,d,J=14.7Hz), 5.45(2H,s), 6.06(1H,d,J=7.1Hz), 6.43(1H,d,J=7.6Hz), 6.61(1H,d,J=7.8Hz), 6.80-6.97(3H,m), 7.35(1H,s), 7.60-7.81(3H,m), 8.06(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 430
Figure 112008021065433-pat00449
5-벤질옥시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.43 g) 및 5-클로로메틸-2-에틸-4-메틸티아졸(0.68 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 132에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-[(2-에틸-4-메틸티아졸-5-일)메틸]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.92 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.33(3H,t,J=7.5Hz), 1.40-1.57(1H,m), 1.75-2.12(6H,m), 2.36(3H,s), 2.66-2.80(2H,m), 2.92(2H,q,J=7.6Hz), 3.68-3.81(1H,m), 5.03(2H,s), 5.10(1H,d,J=15.0Hz), 5.17(1H,d,J=15.0Hz), 6.72(1H,d,J=3.3Hz), 6.75(1H,d,J=2.7Hz), 6.88-7.00(1H,m), 7.07(1H,t,J=8.0Hz), 7.25-7.52(6H,m), 8.40(1H,d,J=2.1Hz).
실시예 431
Figure 112008021065433-pat00450
5-벤질옥시-N-[(2-에틸-4-메틸티아졸-5-일)메틸]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.92 g)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 101에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 N-[(2-에틸-4-메틸티아졸-5-일)메틸]-5-히드록시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 염산염(0.57 g)을 얻었다. MS(ESI)m/z: 422[MH]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(3H,t,J=7.5Hz), 1.35-1.50(1H,m), 1.73-1.99(3H,m), 2.16(3H,s), 2.34(3H,s), 2.42-2.58(2H,m), 3.10(2H,q,J=7.5Hz), 3.62-3.77(1H,m), 5.03(2H,s), 6.44(1H,d,J=7.6Hz), 6.43(1H,d,J=7.7Hz), 6.85(1H,t,J=7.8Hz), 7.40(1H,d,J=8.0Hz), 7.80(1H,dd,J=2.1,8.1Hz), 8.42(1H,d,J=2.3Hz).
실시예 432
Figure 112008021065433-pat00451
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.53 g) 및 2-(2-부톡시에톡시)-5-(히드록시메틸)피리딘(0.30 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 142에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-{[6-(2-부톡시에톡시)피리딘-3-일]메틸}-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.40 g)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 608[MH]+
실시예 433
Figure 112008021065433-pat00452
5-벤질옥시-N-{[6-(2-부톡시에톡시)피리딘-3-일]메틸}-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.40 g)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 139에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 N-{[6-(2-부톡시에톡시)피리딘-3-일]메틸}-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.10 g)를 얻었다. MS(ESI)m/z: 518[MH]+
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.92(3H,t,J=7.2Hz), 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.20-2.15(8H,m), 2.50-2.70(2H,m), 3.00-3.20(1H,m), 3.54(2H,t,J=6.6Hz), 3.60-3.70(1H,m), 3.75-3.85(2H,m), 4.40-4.50(2H,m), 4.83(1H,d,J=14.1Hz), 4.90(1H,d,J=14.1Hz), 6.35-6.50(2H,m), 6.75-6.90(2H,m), 7.19(1H,d,J=8.4Hz), 7.25-7.35(1H,m), 7.61(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 7.85(1H,d,J=2.4Hz), 8.34(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 434
Figure 112008021065433-pat00453
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(2.05 g) 및 4-클로로메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸(1.02 g)을 출발물질로서 사용하여, 실시예 132에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸- 4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(1.70 g)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 563[MH]+
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(6H,d,J=7.2Hz), 1.40-1.65(1H,m), 1.75-2.10(3H,m), 2.60-2.85(2H,m), 3.00-3.20(1H,m), 3.60-3.70(1H,m), 4.55-4.75(3H,m), 4.87(1H,d,J=14.4Hz), 5.03(2H,s), 6.51(1H,d,J=7.8Hz), 6.73(1H,d,J=7.8Hz), 7.04(1H,t,J=7.8Hz), 7.15-7.60(9H,m), 8.39(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 435
Figure 112008021065433-pat00454
5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.81 g)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 17에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리시켜 5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(0.23 g)를 얻었다. 융점: 127.7℃
MS(ESI)m/z: 473[MH]+
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.29(6H,d,J=6.3Hz), 1.35-1.55(1H,m), 1.75-2.10(3H,m), 2.50-2.70(2H,m), 3.00-3.20(1H,m), 3.60-3.70(1H,m), 4.55-4.75(3H,m), 4.85(1H,d,J=14.5Hz), 6.35-6.45(2H,m), 6.82(1H,t,J=7.8Hz), 6.91(1H,brs), 7.20-7.55(4H,m), 8.40(1H,d,J=2.3Hz).
제제 실시예 1
본 발명의 화합물(50 mg)을 반죽기 내에서 락토스(98 mg), 옥수수전분(45 mg) 및 히드록시프로필 셀룰로스(3 mg)와 함께 강하게 반죽한다. 반죽된 제품을 200 메쉬 체를 통해 통과시키고, 50℃에서 건조시키고 24 메쉬 체를 통해 통과시킨다. 탈크(3 mg) 및 마그네슘 스테아레이트(1 mg)를 9 mm 직경 파운더(pounder)를 사용하여 혼합시키고 200 mg 무게의 정제를 얻는다. 이들 정제는 필요한 경우 당-코팅 또는 필름-코팅될 수 있다.
약제학적 제제 실시예 1
다음 성분을 함유한 정제가 통상의 방법에 의해 생산되었다.
성분 정제 당
실시예 4의 화합물 10 mg
락토스 125 mg
옥수수 전분 75 mg
탈크 4 mg
마그네슘 스테아레이트 1 mg
총량 215 mg
약제학적 제제 실시예 2
다음 성분을 함유한 캅셀제가 통상의 방법에 의해 생산되었다 .
성분 캅셀 당
실시예 4의 화합물 10 mg
락토스 165 mg
옥수수 전분 20 mg
탈크 5 mg
캡슐 무게 200 mg
약제학적 제제 실시예 3
다음 성분을 함유한 연고가 통상의 방법에 의해 제조되었다.
성분 용량
실시예 4의 화합물 0.2 g
백색 페트롤라툼 97.8 g
액체 파라핀 2 g
총량 100 g
약제학적 제제 실시예 4
다음 성분을 함유한 주사제가 통상의 방법에 의해 제조되었다.
성분 용량
실시예 4의 화합물 0.2 g
염화나트륨 0.9 g
주사용 정제수 적당량
총량 100 g
약제학적 제제 실시예 5
다음 성분을 함유한 점안제가 통상의 방법에 의해 제조되었다.
성분
실시예 4의 화합물 0.1 g
염화나트륨 0.3 g
멸균 정제수 적당량
총량 100 g
일반식(1)의 화합물의 우수한 약리학적 효과는 다음 일련의 시험에 의해 입증된다.
*시험예 1: C5a 수용체 결합 분석
C5a 및 시험 화합물 사이의 C5a 수용체 결합저해 작용은 C5a수용체를 발현하는 사람 세포주 U-937(human histiocytic lymphoma line)과 [125I]-사람 C5a(Amersham Pharmacia Biotech)를 MultiScreen(MILLIPORE) 중에서 반응시키고 수용체 결합시험에 의해 평가하였다. 우선, U-937 세포를 1 mM 디부티릴 시클릭 AMP(dcAMP, SIGMA)에서 2일간 자극하여 C5a 수용체를 발현시켜(dcAMP-U-937 세포), 결합 버퍼[50 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.5% 소혈청 알부민(BSA, SIGMA), 0.02% NaN3(pH 7.2)]에 현탁한 후, -80℃에서 보존하였다. 결합시험은, 실험 직전 에 용해시킨 1×105 개의 세포/ 50 μL의 dcAMP-U-937 세포현탁액, 25 μL의 시험화합물용액(시험 화합물을 N,N-디메틸포름아미드에 최종 농도 10 mmol/L로 용해시키고, 결합용 완충액으로 희석함으로써 얻어짐) 및 25μL의 [125I]-C5a 용액(최종농도 200 pM)을 MultiScreen의 각 앰풀에 첨가하여 개시하였다. 비특이적 결합산출을 위해서는 시험 화합물 용액 대신에 비표지 C5a(최종농도 20 nM) 또는 결합용 완충액을 함유하는 웰을 준비하였다. 4℃에서 2시간, 인큐베이션한 후, 흡인여과 및 300 μL의 결합 버퍼의 첨가를 4회 반복하는 것에 의해, 비결합성분을 제거하였다. MultiScreen을 건조시킨 후, 필터 상의 방사활성을, 감마카운터를 이용하여 측정하였다. 시험화합물의 C5a 결합 저해율(%저해)의 산출은, 시험화합물 미첨가시에 있어서의 카운트치를 Total, 비표지 C5a를 첨가한 때의 카운트치를 Non, 시험 화합물 첨가시의 카운트치를 Test로 하여 이하의 식에 의해 행하였다.
%저해=100-[(Test-Non)/(Total-Non)]×100
또한 [125I]-인간 C5a결합을 50% 저해하는 시험화합물의 농도(IC50치)를 2점 보간법에 의해 산출하였다. 이 평가계에 있어서, 실시예 4의 화합물의 IC50치는 104nmol/L였다.
시험예 2: C5a자극 호중구의 세포내 Ca2 +농도증가에 대한 작용
사람 말초정맥혈로부터 Lympholyte-poly(Cedarlane)를 이용해서 호중구 분획을 분취하고 1% 태아소혈청(FBS)을 첨가한 Hank's Balanced Salt Solution(HBSS, GIBCO BRL)에 현탁하였다. 다음에, 호중구 분획(5×106개/mL)에 최종농도 5μM의 Fura 2-AM(DOJINDO)을 첨가하고, 37℃에서 40분간 인큐베이션하였다. 원심분리에 의해 세포를 세정 후, 1×106개/mL의 농도로 현탁하였다. 세포내 Ca2 + 농도의 측정은 형광분광광도계(CAF-110, JASCOCorporation)를 사용하고, 340nm와 380nm에서 여기한 때의 500nm에 있어서의 광학강도(전자를 Ex340 치, 후자를 Ex380 치라 칭함)로부터 산출하였다. 초기에, 측정 5분 전에 교반자를 넣은 큐베트에 450μL의 호중구현탁액(1×106개/mL)을 분주하고, 37℃로 가온하였다. 연이어, 37℃로 설정한 CAF-110에 세트해서 측정을 개시한 후, 바로 50μL의 시험화합물 용액을 첨가하였다. 약 45초 후에 5μL의 재조합형 인간 C5a(최종농도 100 pmol/L)를 첨가하고, 약 1분간, 측정을 계속하였다. 연속하여, 최종농도 0.2% Triton X-100를 첨가하고, 세포를 용해시키고, 그 때의 Ex 340치인 sb2치 및 Ex340 치/Ex380 치인 Rmax치를 측정하였다. 다음에, 최종농도 3 mmol/L의 EGTA를 첨가하고 그 때의 Ex340치인 sf2 치 및 Ex340치/Ex380치인 Rmin치를 측정하였다. 이러한 측정결과로부터 이하의 식에 의해 세포내 Ca2 + 농도를 산출하였다.
세포내 Ca2 +농도(nmol/L)=[(Ex340치/Ex380치)-Rmin치]/[Rmax치-(Ex340치/
Ex380치)] X 224 X (sf2/sb2)
또, 식 중의 Ex340치/Ex380치는 측정 전체 기간의 각 연속점에 있어서의 수 치이다.
시험화합물에 의한 C5a자극 호중구에 있어서의 세포내 Ca2 +농도증가의 저해율(%저해)의 산출은, 시험화합물 미첨가시에 있어서의 C5a에 의해 유도된 세포내 Ca2+농도증가의 피크치를 Max, 시험화합물 미첨가 및 C5a미자극시에 있어서의 세포내 Ca2 +농도의 피크치를 Min, 시험화합물 첨가시에 있어서의 C5a에 의해 유도된 세포내 Ca2 +농도증가의 피크치를 Test로 하여 이하의 식에 의해 행하였다.
%저해=100-[(Test-Min)/(Max-Min)]x100
또한, C5a자극호중구에 있어서의 세포내 Ca2 + 농도증가를 50% 저해하는 시험화합물의 농도(IC50치)를 2점 보간법에 의해 산출하였다.
실시예 4의 화합물의 IC50치는 5mmol/L였다. 또, 3μmol/L의 실시예 4의 화합물을 첨가하여도 세포내 Ca2 +의 증가를 유도하는 일은 없었고, 길항 작용은 확인되지 않았다.
시험예 3: C5a-자극 호중구의 활성산소종 생산에 대한 작용
사람 말초정맥혈로부터 Lympholyte-poly(Cedarlane)를 이용한 호중구 분획을 분취하고, 1% 태아소혈청(FBS) 및 1mmol/L의 루미놀(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)을 첨가한 Balanced Salt Solution(HBSS, GIBCO BRL)에 현탁하였다. 활성산소종의 측정은 96웰 플레이트 대응의 루미노미터(MicroLumat, Berthold)를 사용하였다. 즉, 1×105개/150μL의 호중구 현탁액 및 25μL의 시험화합물 용액(시험 화합물을 N,N-디메틸포름아미드에 최종 농도 10 mmol/L로 용해시키고, 1% FBS를 첨가한 HBSS로 희석함으로써 얻어짐)을 웰에 첨가하고, 37℃로 설정한 MicroLumat에 세트하고, 약 5분간 방치하였다. 계속하여, 25μL의 C5a(최종농도 3nmol/L)를 첨가한 후, 루미놀을 활성산소종의 반응에 의해 생산된 발광을 15분간, 경시적으로 측정하였다. 시험화합물에 의한 C5a자극 호중구에 있어서의 활성산소종생산의 저해율(%저해)의 산출은, 시험화합물 미첨가시에 있어서 C5a에 의해 유도된 활성산소종 생산 피크치를 Max, 시험화합물 미첨가, 및 C5a미자극시에 있어서의 활성산소종 생산의 피크치를 Min, 시험화합물 첨가시에 있어서 C5a에 의해 유도된 활성산소종 생산의 피크치를 Test로 하여 이하의 식에 의해 산출하였다.
%저해=100-[(Test-Min)/(Max-Min)]×100
부가적으로, C5a자극 호중구에 있어서의 활성산소종 생산을 50% 저해하는 시험화합물의 농도(IC50 치)를 2점 보간법에 의해 산출하였다.
실시예 4의 화합물의 IC50치는 10nmol/L였다.
시험예 4: C5a자극 호중구의 유주능에 대한 작용
사람 말초정맥혈로부터 Lympholyte-poly(Cedarlane)를 사용하여 호중구 분획을 분취하고, 0.1% 소혈청 알부민(BSA)을 첨가한 RPMI1640 배지(GIBCO BRL)에 현탁하였다. 다음에, 그 호중구분획(5×106개/mL)에 최종농도 5μM의 Calcein- AM(FUNAKOSHI)을 첨가하고, 37℃에 있어서 30분간 인큐베이션하였다. 원심분리에 의해 세포를 세정후, 1×106개/mL의 농도로 현탁하였다. 유주의 평가는 호중구를 케모탁시셀(포어사이즈 3 μm, KURABO) 내에 첨가하고, 케모탁시셀 외에 유주하는 호중구를 측정하는 것에 의해 실시하였다. 초기에, 24 웰플레이트에 100pmol/L 의 C5a 용액을 500 μL/웰 첨가한 후, 케모탁시셀을 웰에 세트하였다. 연이어, 케모탁시셀의 내측에 호중구 현탁액과 시험화합물 용액을 200μL 씩 첨가한 후, 37℃, 5%CO2의 조건하에서 90 분간 인규베이션하였다. 반응종료후, 케모탁시셀을 충분히 진탕한 후, 세포용해액(10% SDS, 0.01 mol/L HCl)을 100μL 첨가하였다. 각 웰의 형광강도를 Cyto Fluor II에서 측정하였다(Ex:485, Em:530). 시험화합물에 의한 C5a 자극호중구의 유주의 저해율(%저해)의 산출은, 시험화합물 미첨가시에 있어서의 C5a자극에 의해 유주한 호중구의 형광강도를 Max, 시험화합물 미첨가, 및 C5a미자극시에 유주한 호중구의 형광강도를 Min, 시험화합물 첨가시에 있어서 C5a자극에 의해 유주한 호중구 형광강도를 Test로 하여 이하의 식에 의해 산출된다.
% 저해 = 100-[(Test-Min)/(Max-Min)]×100
부가적으로, C5a자극 호중구에 있어서의 활성산소종 생산을 50% 저해하는 시험화합물의 농도(IC50 치)를 2점 보간법에 의해 산출하였다
실시예 4의 화합물의 IC50치는 100nmol/L였다.
시험예 5: 원숭이에서의 C5a유도 호중구 감소에 대한 작용
cynomolgus 원숭이에 시험화합물을 정맥내, 피하, 또는 경구로 투여한다. 이후 사람 C5a(SIGMA)를 정맥내 투여한다. 말초 호중구 수를 시간 경과에 따라 측정하고, 말초 호중구 수의 감소에 대한 시험화합물의 억제 작용이 평가된다.
시험예 6: 원숭이에서 콜라겐 관절염에 대한 작용
cynomolgus의 등부분에 소 유래 타입 II 콜라겐(Collagen ResearchCenter)을 완전 Freund's 보조제 H37Rv(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)와 함께 시험 개시일 및 21일 째에 2회 피내 접종한다. 접종 후 22일째부터 33일까지 시험화합물을 경구투여한다. 사지의 목관절종창이 0(변화없음) 내지 3(5지의 부종)의 점수에 따라 관찰한다. 각각의 원숭이의 관절종창 점수는 사지의 합계 점수로 표시한다.
시험예 7: 독성 시험
단회 투여 독성 시험에서는, 암수 SD계 래트(3마리/군) 및 Cynomolgus 원숭이(1마리/군)에 피시험 화합물을 투여하여 사망예의 유무, 일반적인 상태 및 체중을 지표로 하여, 단회 투여에 있어서의 독성을 평가하였다. 또한, 반복투여독성 시험에서는, 암수 SD계 래트(6마리/군) 및 암수 Cynomolgus(2마리/군)에 피시험 화합물을 반복투여하고, 일반상태, 체중, 섭취량, 혈액학적 검사, 혈액에 대한 생화학적 검사, 장기중량 및 부검(병리조직검사를 포함)을 지표로 하여, 반복투여에 있어서의 피시험 화합물의 독성을 평가한다.
시험예 8: 래트에 있어서의 생물학적 이용률 평가
SD계 수컷 래트(5마리/군)에 피시험 화합물을 정맥내 투여 및 경구투여한 후, 경시적으로 채혈하고, 고속액체크로마토그래피를 사용하여 혈장중 약물농도를 측정한다. 다음 식에 의해 생물학적 이용률(BA)을 산출한다.
[(경구투여시의 AUC/정맥내 투여시의 AUC) × (정맥내 투여시의 투여량/경구투여시의 투여량)] ×100
AUC: 혈장중 농도 - 시간 곡선하 면적

Claims (11)

  1. 일반식(1)로 표시되는 아미드 유도체의 광학 활성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008056524509-pat00457
    식 중,
    R1, R2 및 R3는
    같거나 서로 다르고 각각은 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴알킬기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아릴알킬옥시기, 아실옥시기, 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 아실기, 머캅토기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클릭 아미노기, 카르바모일기, 알콕시카보닐기, 카르복실기, 아실아미노기, 설파모일기 또는 할로알킬기이며, 또는 R1, R2 및 R3 중 어느 두 개는 인접 탄소원자와 조합하여 링을 형성할 수 있고;
    a, b, c, d 및 e는
    각각 탄소 원자, 또는 a, b, c, d 및 e 중의 하나 또는 두 개는 질소 원자(단, 여기서 질소 원자는 산소 원자에 결합하여 아민 옥사이드를 형성할 수 있음) 및 나머지는 탄소 원자이며;
    R4, R5 및 R6 는
    같거나 서로 다르고 각각은 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴알킬기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아릴알킬옥시기, 아실옥시기, 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 아실기, 머캅토기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클릭 아미노기, 카르바모일기, 알콕시카보닐기, 카르복실기, 아실아미노기, 설파모일기, 할로알킬기 또는 할로알킬옥시기이고;
    A는
    시클로알킬기, 아릴기, 또는 헤테로아릴기이고;
    W1 및 W2 는
    같거나 서로 다르고 각각은 결합 또는 알킬렌(-CnH2n-)(여기서, n은 1 내지 3의 정수임)이며;
    X는
    산소 원자 또는 황 원자이고;
    Y는
    결합, 산소 원자, -CO-, -N(R7)-, -SOm-, -CON(R8)- 또는 -N(R9)CO-이고; 여기서, R7 은 수소 원자 또는 알킬기이며; m은 0 내지 2의 정수이고; R8 은 수소 원자 또는 알킬기이며; R9 은 수소 원자 또는 알킬기이고;
    Z는 알킬렌기이며;
    단, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴알킬기, 알콕시기, 아실옥시기, 카르바모일기, 설파모일기 및 알킬렌기는
    알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아릴알킬옥시기, 아실옥시기, 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 아실기, 머캅토기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클릭아미노기, 카르바모일기, 알콕시카보닐기, 카르복실기, 아실아미노기, 설파모일기, 할로알킬기, 할로알킬옥시기, 옥소기(단, 2가 질소 원자를 치환할 때는 아민 옥사이드를 형성함을 조건으로 함), 테트라히드로피란-2-일옥시, R13O(CH2)jO(CH2)kO(CH2)lO-, R13O(CH2)jO(CH2)kO-, R13O(CH2)jO-, R13O(CH2)jO(CH2)kO(CH2)l-, R13O(CH2)jO(CH2)k- 및 R13O(CH2)j- 로 구성된 그룹에서 선택되는 치환기로 일 또는 다-치환되거나 비치환되고, 여기에서 j, k 및 l은 각각 독립적으로 2 내지 10의 정수이며; R13은 수소원자, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴알킬기 또는 할로알킬기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 일반식 (1')로 표시되는 아미드 유도체의 광학 활성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008056524509-pat00458
    R1, R2 및 R3는 같거나 서로 다르고 각각은 수소 원자 또는 알킬기이고;
    a, b, c, d 및 e 는 각각 탄소 원자이거나, 또는 a, b, c, d 및 e 중의 하나 는 질소 원자 (단, 여기서 질소 원자는 산소 원자와 결합하여 아민 옥사이드를 형성할 수 있음)이고 나머지는 탄소 원자이며;
    R4, R5 및 R6 는 같거나 서로 다르고 각각은 수소 원자, 알콕시기, 또는 히드록실기이고;
    A는 아릴기 또는 헤테로아릴기이며;
    Z는 알킬렌기이고;
    단, 상기 알킬기, 알콕시기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 알킬렌기는
    알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아릴알킬옥시기, 아실옥시기, 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 아실기, 머캅토기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클릭아미노기, 카르바모일기, 알콕시카보닐기, 카르복실기, 아실아미노기, 설파모일기, 할로알킬기, 할로알킬옥시기, 옥소기(단, 2가 질소 원자를 치환할 때는 아민 옥사이드를 형성함을 조건으로 함), 테트라히드로피란-2-일옥시, R13O(CH2)jO(CH2)kO(CH2)lO-, R13O(CH2)jO(CH2)kO-, R13O(CH2)jO-, R13O(CH2)jO(CH2)kO(CH2)l-, R13O(CH2)jO(CH2)k- 및 R13O(CH2)j- 로 구성된 그룹에서 선택되는 치환기로 일 또는 다-치환되거나 비치환되고, 여기에서 j, k 및 l은 각각 독립적으로 2 내지 10의 정수이며; R13은 수소원자, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴알킬기 또는 할로알킬기이다.
  3. 제 1항에 있어서, 일반식 (1)에서 a, b, c, d 및 e는 모두 탄소 원자이거나, 또는 a, c, d 및 e가 모두 탄소 원자이고, b가 질소 원자인 아미드 유도체의 광학 활성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (1) 또는 일반식 (1')의 R1 및 R2 가 수소 원자이고, 일반식 (1) 또는 일반식 (1')의 R3가 이소프로필인 아미드 유도체의 광학 활성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (1) 또는 일반식 (1')의 R4 및 R5가 수소 원자이고, 일반식 (1) 또는 일반식 (1')의 R6가 메톡시기 또는 하이드록실기인 아미드 유도체의 광학 활성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (1) 또는 일반식 (1')의 Z가 -CH2-인 아미드 유도체의 광학 활성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (1) 또는 일반식 (1')의 A가 페닐 또는 피라졸릴이고,
    단, 상기 페닐 및 피라졸릴은 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아릴알킬옥시기, 아실옥시기, 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 아실기, 머캅토기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클릭아미노기, 카르바모일기, 알콕시카보닐기, 카르복실기, 아실아미노기, 설파모일기, 할로알킬기, 할로알킬옥시기, 옥소기(단, 2가 질소 원자를 치환할 때는 아민 옥사이드를 형성함을 조건으로 함), 테트라히드로피란-2-일옥시, R13O(CH2)jO(CH2)kO(CH2)lO-, R13O(CH2)jO(CH2)kO-, R13O(CH2)jO-, R13O(CH2)jO(CH2)kO(CH2)l-, R13O(CH2)jO(CH2)k- 및 R13O(CH2)j- 로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환기로 일 또는 다-치환되며, 여기에서 j, k 및 l은 각각 독립적으로 2 내지 10의 정수이고; R13은 수소원자, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴알킬기 또는 할로알킬기인 아미드 유도체의 광학 활성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (1) 또는 일반식 (1')의 A가 디메틸아미노페닐 또는 에틸피라졸릴인 아미드 유도체의 광학 활성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1항의 아미드 유도체의 광학 활성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 자가면역질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병, 및 허혈 재관류, 외상, 화상 혹은 외과적 감염으로 인해 야기된 백혈구 활성화로 인한 중요 장기 손상으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약물.
  10. 제 1항의 아미드 유도체의 광학 활성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, C5a 수용체를 통해 침입한 박테리아 또는 바이러스에 의해 야기된 감염성 질환의 예방 또는 치료용 약물.
  11. 자가면역질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병, 및 허혈 재관류, 외상, 화상 혹은 외과적 감염으로 인해 야기된 백혈구 활성화로 인한 중요 장기 손상으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약물과 병행하여 사용하기 위한, 제 1항의 아미드 유도체의 광학 활성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 병용 약물.
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