WO2002022556A1 - Derives amides et utilisations associees - Google Patents

Derives amides et utilisations associees Download PDF

Info

Publication number
WO2002022556A1
WO2002022556A1 PCT/JP2001/007977 JP0107977W WO0222556A1 WO 2002022556 A1 WO2002022556 A1 WO 2002022556A1 JP 0107977 W JP0107977 W JP 0107977W WO 0222556 A1 WO0222556 A1 WO 0222556A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
group
carboxamide
tetrahydronaphthylene
substituent
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/007977
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Mitsuharu Nakamura
Takao Kamahori
Seigo Ishibuchi
Yoichi Naka
Hiroshi Sumichika
Katsuhiko Itoh
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Pharma Corporation filed Critical Mitsubishi Pharma Corporation
Priority to CN018187110A priority Critical patent/CN1474803B/zh
Priority to EP01967682.4A priority patent/EP1318140B9/en
Priority to JP2002526757A priority patent/JP4751567B2/ja
Priority to US10/380,502 priority patent/US7855297B2/en
Priority to CA002422342A priority patent/CA2422342C/en
Priority to DK01967682.4T priority patent/DK1318140T3/da
Priority to KR1020037003765A priority patent/KR100842791B1/ko
Priority to AU2001288045A priority patent/AU2001288045A1/en
Priority to AT01967682T priority patent/ATE509904T1/de
Publication of WO2002022556A1 publication Critical patent/WO2002022556A1/ja
Priority to US12/458,095 priority patent/US8198454B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/59—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/46—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Definitions

  • the present invention exhibits C5a receptor antagonism, autoimmune diseases such as rheumatism and systemic erythematosus, sepsis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, allergic diseases such as asthma, atherosclerosis, Prevention of myocardial infarction, cerebral infarction, psoriasis, Alzheimer's disease or ischemia-reperfusion, and important organ injuries (eg, pneumonia, nephritis, hepatitis, tengitis, etc.) due to leukocyte activation caused by trauma, burns, surgical invasion, etc.
  • the present invention relates to a therapeutically useful amide derivative, an optically active form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical use thereof.
  • the proteins of the complement system are enzymatically degraded to produce fragments having various physiological activities.
  • the complement component C5a is a sugar protein composed of 74 amino acids and having a molecular weight of about 11,000, and has a strong inflammation-inducing action.
  • C5a covers a wide variety of fields, including smooth muscle yield, contraction, increased vascularity, leukocyte migration, leukocyte granulation, reactive oxygen species production, enhanced antibody production, and induction of cytokine ⁇ TNF (turn or necrosis factor) and leukotriene production.
  • autoimmune diseases such as rheumatism and systemic erythematosus, sepsis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, allergic diseases such as asthma, atherosclerosis, myocardial infarction , Cerebral infarction, psoriasis, Alzheimer's disease and ischemia-reperfusion-causes of diseases such as important organ injuries due to leukocyte activation caused by trauma, burns, surgical invasion (eg, pneumonia, nephritis, hepatitis, hepatitis, etc.) Rev. Immuno 1., Vol. 12, pp. 775-808 (1994), Immunoharmalogy, Vol. 38, pp. 3-15 (1997), Cur r. Pharm. Des., Vol. 5, 737-755 (1999) And ID rugs, Vol. 2, pp. 686-693 (1999)].
  • allergic diseases such as asthma, atherosclerosis, myocardial infarction , Cerebral infarction, ps
  • non-peptidic low molecular weight compounds having C5a receptor antagonism are It can be expected as a new steroid-type anti-inflammatory drug. In addition, it can be expected as a drug for preventing and treating infectious diseases caused by bacteria and viruses that invade via C5a receptor.
  • C5a antagonists for example, the following patent applications have been published.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-182648 discloses a TAN-2474-related compound having a C5a antagonism.
  • WO99 / 07815 discloses a peptide derivative having a C5a receptor antagonistic activity
  • WO99 / 004406 discloses a C derivative. Cyclic peptide derivatives having 5a receptor antagonistic activity have been disclosed.
  • the present inventors have conducted intensive studies with the aim of finding non-peptide conjugates that exhibit C5a receptor antagonism. As a result, they have found that the amide derivative according to the present invention exhibits C5a receptor antagonistic activity, and have completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • R R 3 are the same or different and each is a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or an alkynyl which may have a substituent.
  • Arylalkyl group optionally substituted heteroarylalkyl group, optionally substituted alkoxy group aryloxy group, arylalkyloxy group, optionally substituted acyloxy group, Halogen atom, hydroxyl nitrosilane group, acyl group, mercapto group, alkylthio group, alkylsulfonyl group, amino group, alkylamino group, dialkylamino group, cyclic amino group, and optionally substituted rubamoyl group , An alkoxycarbonyl group, a carb
  • a, b, c, d, and e each represent a carbon atom, or one or two of a, b, c, d, and e each represent a nitrogen atom (however, the nitrogen atom is oxygen And the remainder may represent a carbon atom, and R 4 , R 5 , and R 6 may be the same or different, and each may have a hydrogen atom or a substituent.
  • Optionally substituted heteroaryl group optionally substituted arylalkyl group, optionally substituted heteroarylalkyl group, optionally substituted alkoxy group, aryloxy group Aryloxy group, aryloxy group optionally having substituent (s) Group, halogen atom, hydroxyl nitro group, cyano group, acyl group, mercapto alkylthio alkylsulfonyl group, amino group, alkylamino dialkylamino cyclic amino group optionally substituted carpa'moyl group, alkoxycarbonyl group, carboxyl A sulfaminoyl optionally substituted alkyl or haloalkyloxy group;
  • ⁇ represents a hydrogen atom, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent or a substituent.
  • each of W 2 represents the same or different alkylene (C n ) (wherein n represents an integer of 1 to 3) which may have a bond or a santan group,
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • Y is a bond, an oxygen atom, —CO—,-is 7 ) one (where: R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent.;), One SO ra — (formula In the formula, m represents an integer of 0 to 2.), —CON (R 8 ) — (wherein, R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent.) Or — N (R 9 ) CO-(wherein, R 9 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent.)
  • amide derivative (1) an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • RRR 3 is the same or different, and each is a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, a cycloalkyl substituent
  • a, b, c, d, and e all represent a carbon atom, or one or two of a, b, c, d, and e represent a nitrogen atom, and the remainder represents a carbon atom;
  • RR 5 and R 6 are the same or different, and each represents a hydrogen atom, an alkyl group optionally having a substituent, an alkenyl group optionally having a substituent, an alkynyl group optionally having a substituent.
  • A represents a hydrogen atom, a cycloalkyl group, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group or a cyclic amino group which may have a substituent,
  • W 2 is the same or different, and alkylene (C n ) ( n represents an integer of 1 to 3) which may have a bond or a substituent;
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • Y is a bond, an oxygen atom, —CO—, one N (R 7 ) — (where R 7 represents a hydrogen atom or an alkynole group which may have a substituent), and one SO m _ (formula In the formula, m represents an integer of 0 to 2.), —CON (R 8 ) 1 (wherein, R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent.) Or 1 N (R 9 ) CO- (wherein R 9 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent).
  • R 3 is the same or different and each is a hydrogen atom, an alkyl group or an alkoxy group having 2 to 4 carbon atoms, the amide derivative of the above 1, an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable form thereof. Salt.
  • R 3 in the general formula (1) is the same or different and is a hydrogen atom, an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 2 to 4 carbon atoms, and its optical activity
  • the body or a pharmaceutically acceptable salt thereof is the same or different and is a hydrogen atom, an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 2 to 4 carbon atoms, and its optical activity.
  • RRR 3 in the general formula (1) is the same or different and is a hydrogen atom, an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms or a methoxy group, an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salt.
  • R 5 and R 6 are the same or different, and each represents a hydrogen atom, Alkyl group which may have a substituent, alkoxy group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, a halogen atom, a hydroxyl group, an aminoalkylamino group, a dialkylamino cyclic amino group, a carboxyl haloalkyl group Or an amide derivative of the above 1, which is a haloalkyloxy group, an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4 , R 5 , and R 6 in the general formula (1) are the same or different, and each is a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, a substituent
  • An amide derivative of the above 1 which is a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a cyclic amino group, a carboxyl group or a haloalkyl group which may have an optically active form thereof or a pharmaceutically acceptable form thereof Salt.
  • a in the general formula (1) is an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent.
  • A is a phenyl which may have a substituent, a pyridyl group which may have a substituent, a pyrazolyl group which may have a substituent, and a substituent which may have a substituent.
  • A is a phenyl group which may have a substituent or the following formulas (Aa) to (Ac)
  • R 1D represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, or a cycloalkyl substituent.
  • Alkoxy group optionally having a substituent, halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, acyl mercapto group, alkylthio group, alkylsulfonyl group, amino group, alkylamino group, dialkylamino group, cyclic Represents a carboxyl group, a tetrazolyl group, an oxadiazolyl group, a sulfamoinole group, or a haloalkyl group, which is a nitrogen-containing heterocyclic group selected from the group consisting of: Pharmaceutically acceptable salts of
  • RR 3 is the same or different and each is a hydrogen atom, an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 2 to 4 carbon atoms, a, b, c, d, all of e are carbon atoms, or one of b or d is a nitrogen atom and the rest are carbon atoms,
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a methoxy group, a halogen atom or a hydroxyl group;
  • Z is — CH 2 —
  • A is a phenyl group which may have a substituent or the following formulas (Aa,) to (Ae,)
  • R 10a and R 11 R 12 are the same or different, and each represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent An aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, and a heteroaryl alkyl group which may have a substituent.
  • R 1 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, a cycloalkyl which substituents may have a substituent A heteroaryl group which may have a substituent; an arylalkyl group which may have a substituent; a heteroarylalkyl group or a haloalkyl group which may have a substituent.
  • N [(4-Dimethylaminophenyl) methyl] -1-N— (4-Isopropylphenyl) -1,1,2,3,4-tetrahydronaphthylene-1-carboxamide, N — [(4-dimethyla Minophenyl) methyl] —N— (4-isopropylphenyl) -1-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthylene-1-carboxamide,
  • N-[(1-Ethylvirazol-4-yl) methyl] -1-hydroxy-1-N- (4-isopropylphenyl) indane-1-carboxamide The amide derivative according to any one of the above 1 to 15, which is selected from the group consisting of: an optically active substance thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the amide derivative of any of the above 1 to 18 or an optically active form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • a therapeutic agent for the prevention of C5a-related diseases comprising an amide derivative according to any one of the above 1 to 18 or an optically active agent thereof, an active ingredient thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Diseases involving C5a include autoimmune disease, sepsis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, allergic disease, atherosclerosis, myocardial infarction, cerebral infarction, psoriasis, Alzheimer's disease Or ischemia-reperfusion-the above 20 preventive or therapeutic agents, which are important ⁇ -damages due to leukocyte activation caused by trauma, burns, or surgical invasion.
  • Diseases involving C5a include autoimmune disease, sepsis, adult respiratory distress syndrome, allergic disease, atherosclerosis, myocardial infarction, cerebral infarction, psoriasis, Alzheimer's disease or ischemia-reperfusion injury.
  • the above 20 preventive / therapeutic agents, which are important ⁇ -damages due to leukocyte activation caused by burns and surgical invasion.
  • An amide derivative according to any one of the above 1 to 18, a C5a receptor antagonist comprising, as an active ingredient, an optically active form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • C5a receptor antagonist of the above 23 which is a therapeutic drug.
  • “Substances that bind to C 5 a receptor” are C 5 a and C 5 a degradation products (eg, C 5 ades A rg lacking the carboxy-terminal arginine of C 5 a) It is a substance having an affinity for known or unknown C5a receptors.
  • a “C5a receptor antagonist” is a substance that inhibits the binding between a C5a receptor and a “substance that binds to a C5a receptor”.
  • C5a receptor antagonism means that a “substance that binds to C5a receptor” binds to C5a receptor-expressing cells via C5a receptor and causes some physiological changes (eg, if a effect of inhibiting the reaction causing intracellular C a 2 + increase in).
  • an alkyl group means a linear or branched alkyl having carbon number:! ⁇ 18, preferably 1 ⁇ 12, for example, Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, secondary butyl, tertiary butyl, isopentyl, pentyl, 3-methylbutyl, neopentyl, 1-ethyl Examples include rupentyl, hexyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, hexadecyl, and octyl decyl.
  • an alkenyl group refers to a linear or branched alkenyl having 2 to 18 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms, and more preferably 2 to 8 carbon atoms;
  • the alkynyl group includes, for example, ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 5-pentynyl, 2-octynyl, 2-dodecinyl and the like having 2 to 18 carbon atoms, preferably 2 carbon atoms. To 12 and more preferably 2 to 5 linear or branched alkynyl.
  • R 1 0 ⁇ R 1 2, R 1 0 a the alkoxy group, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, Isopuropokishi, Putokishi, Isoputokishi, secondary butoxy, tertiary butoxy, Penchiruokishi, Linear or branched, preferably alkoxy having 1 to 18 carbon atoms, such as 3-methylbutoxy, neopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, decyloxy, hexadesiloxy, and octyldecyloxy; Can be
  • R 1 0, as the Ashiruokishi group, for example, Asetokishi, propionyl Ruo alkoxy, Buchiriruokishi, isobutyryl O carboxymethyl, 2-Mechirupuchiri Ruokishi, 2, 2-dimethyl-butyryl O carboxymethyl, 3, 3 — C2-C9 alkanoyloxy, cyclopentylcarbonyloxy, cyclohexylcarbonyloxy, such as dimethylbutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, hexanoyloxy, heptanyloxy, octanoyloxy, nonanoyloxy, etc.
  • Examples thereof include arylalkylcarbonyl having 7 to 11 carbon atoms such as cycloalkylcarbonyloxy having 4 to 8 carbon atoms, benzoyloxy, and naphthoyloxy.
  • R 1 0 ⁇ 2 In 1 ⁇ ⁇ 11 6, R 1 0 ⁇ 2, R 1 0 a, Bruno, the androgenic atom chlorine, bromine, fluorine, iodine.
  • the acryl group is preferably, for example, 1 to 8 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, hexanol and octanol.
  • a cycloalkylcarbonyl having 4 to 8 carbon atoms such as alkanol having 2 to 8 carbon atoms, cyclopropylcarbonylyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, etc.
  • cycloalkyl moiety is the same as the above-mentioned cycloalkyl
  • benzoyl Toluoyl and naphthoyl such as aroyl having 7 to 11 carbon atoms, nicotinol, tenoyl, and heteroylcarbonyl such as floyl.
  • alkyl part is the above-mentioned "alkyl group” synonymous (linear or branched 1 to carbon atoms:? L 8, preferably from 1 to Alkylsulfonyl group), for example, a methylsulfonylethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group and the like.
  • alkyl Le portion represents alkylamino group as defined in the above "alkyl", for example, methyl Amino group Echiruamino Group, propylamino group, isopropylamino group, etc. I can do it.
  • each ⁇ alkyl part is as defined in the above "alkyl", be each alkyl the same, it becomes different Examples thereof include a dimethylamino group, a getylamino group, a dipropylamino group, a diisopropylamino group, an ethylmethylamino group, and a butylmethylamino group.
  • R ⁇ The cyclic amino group in R 12 , 10a and A is a ring member which may contain one or more oxygen atoms and sulfur atoms in addition to carbon atoms and nitrogen atoms. It is an 8-membered saturated cyclic amino group. For example, aziridinyl, azetidininole, pyrrolidinyl, piperidino, piperidyl, piperazino, piperazinyl, azepinyl, morpholino, morpholinyl, thiomorpholinyl, imidazo'lidinyl, heptanyl methyleneimino and the like.
  • the sulfamoyl group represents a sulfamoyl group which may be mono- or di-substituted by lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms, for example, sulfamoyl, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl And dimethylsulfamoyl.
  • the haloalkyl group is a halogen atom having the same meaning as the above “alkyl group” and the same as the above “halogen atom”. It represents an alkyl further substituted, and examples thereof include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, chloromethyl, and trichloromethyl.
  • R 4 ⁇ R 6, R 1. 1, R 12, R 10a, Oite the haloalkyl O alkoxy group in R lflb, "haloalkyl" is as defined above haloalkyl.
  • the haloalkyloxy group includes trifluoromethyloxy, 2,2,2-trifluoroethyloxy and the like.
  • the aryl group is, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2 _naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl Aryl having 6 to 14 carbon atoms, such as ril.
  • the aryl may have one or more substituents, and the substitution position is not particularly limited.
  • the substituent may form a ring, may be condensed with aryl, or may be partially reduced.
  • a heteroaryl refers to a heteroatom as a structural ⁇ atom other than a carbon atom, such as a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom. It is a 5- to 14-membered ring group containing one or more, and may be monocyclic or polycyclic, and may be partially reduced.
  • These heteroaryl groups may have one or more substituents, but the position of the substitution is not particularly limited, and inf
  • Ariru has the same meaning as defined above.
  • the ring may contain one or more hetero atoms such as a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and may be a heteroaryl (the “heteroaryl” herein has the same meaning as described above). Rings in which a part of the heteroaryl is reduced are also included.
  • alkoxycarbonyl group alkoxy part is as defined the above "alkoxy”.
  • alkoxycarbonyl group include, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonylpropoxycarbonyl group, And an isopropoxycarbonyl group and a tertiary butoxycarbonyl group.
  • the acylamino group has the same meaning as the above-mentioned “acyl”. Furthermore, alkylsulfonylamino and arylsulfonylamino are also included in acylamino, and the terms "alkyl” and “aryl” are as defined above. Examples of the acylamino group include acetoamide, benzamide and the like.
  • the alkylene group means an alkylene having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 2 carbon atoms, such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, octamethylene, nonamethylene, and decamethylene. Is mentioned.
  • the aryl alkyl means that the aryl moiety is the same as the above-mentioned ⁇ aryl group '', and the alkyl moiety is Straight- or branched-chain C1 to L2, preferably arylalkyl which is alkyl of 1 to 3;
  • arylalkyl include benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 1-naphthylmethyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 2-naphthylmethyl, 2- (2-naphthyl) ethyl and the like. Is mentioned.
  • the aryl portion of the arylalkyl may have one or more substituents, and the substitution position is not particularly limited.
  • heteroarylalkyl examples include 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-phenylmethyl, 3-phenylmethyl, 2-furylmethyl, 3-furylmethyl, 2-pyrrolylmethyl, 3-pyrrolylmethyl, 3-pyrazolylmethyl, 4-pyrazolylmethyl, 5-virazolylmethyl, 2-imidazolylmethyl, 4-imidazolylmethyl, 5-imidazolylmethyl, 2-oxazolylmethyl, 4-oxa Zolylmethyl, 5-oxazolylmethyl, 3-isoxazolylmethyl, 4-isoxazolylmethyl, 5-isoxazolylmethyl, 2-thiazolylmethyl, 4-thiazolylmethyl, 5-thiazolylmethyl, 3-isothiazolylmethyl , 4-isothiazolylmethyl, 5-isothiazolylmethyl, 2- (2-pyridyl) ethyl, 2- (3-pyridyl) ethyl, 2- (4-pyridyl
  • the optionally substituted carbamoyl group refers to a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and optionally substituted mono- or di-substituted olebamoyl groups. , Ethyl carbamoyl, dimethyl carnomoyl and the like.
  • R 1 ⁇ in R 6, R 1 1, R 1 2, R 1 0 a, A ⁇ Li one Ruokishi group, a Ariruokishi group ⁇ reel is synonymous with the "Ariru group".
  • aryloxy group include phenoxy and the like.
  • an arylalkyloxy group is an arylalkyloxy group in which the arylalkyl moiety has the same meaning as the above “arylalkyl” .
  • Examples of the arylalkyloxy group include benzyloxy and the like.
  • substituents in “may have a substituent” include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynylcycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, and a heteroaryl group as defined above.
  • Heteroarylalkyl group alkoxy group, aryloxyarylalkyloxy group, acyloxy group, halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyanoasyl group, mercapto group, alkylthioalkylsulfonyl amino group, alkyl Amino group, dialkylamino group, cyclic amino group, carbamoyl group, alkoxycarbonyl group, Karubokishinore group, Ashiruamino group, a sulfamoyl group, a haloalkyl group, Haroa Rukiruokishi group, Okiso group (when substituted divalent nitrogen atom form a Aminoki Sid.), Tetrahydropyran one 2-Iruokishi, R 13 0 (CH 2 ) j O (CH 2 ) k 0 (CH 2 )!
  • Examples of the amide derivative (1) of the present invention, an optically active form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof include:
  • RR 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group optionally having a substituent, an alkenyl group optionally having a substituent, an alkynyl cycloalkyl optionally having a substituent, Alkoxy group which may have a group alkoxy group which may have a substituent, halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, acyl group, mercapto group, alkylthio group, alkylsulfonyl group, amino group, alkylamino group , A dialkylamino group, a cyclic amino group, a carbamoyl group, an alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, a tetrazolyl group, an oxdiazolyl group, a sulfamoyl group or a haloalkyl group,
  • a, b, c, d, and e all represent a carbon atom, or one or two of a, b, c, d, and e represent a nitrogen atom, and the remainder represents a carbon atom;
  • RRR 6 is the same or different, and each represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group, An alkoxy group which may have a substituent, May be substituted with an alkoxy group, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an acyl group, a mercapto group, an alkylthio group, an anoalkylsulfonyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a cyclic amino group, and a valvamoyl group , An alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, a tetrazolyl group, an oxaziazolyl sulfamoyl group or a noloalkyno
  • A represents a hydrogen atom, a cycloalkyl group, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group or a cyclic amino group which may have a substituent,
  • W 2 is the same or different, and each represents an alkylene (C n ) ( n represents an integer of 1 to 3) which may have a bond or a substituent;
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • Y is a bond, an oxygen atom, —CO—, —N (R 7 ) 1 (wherein R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent), and one SO tt — (formula In the formula, m represents an integer of 0 to 2.), —CON (R 8 ) — (wherein, R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent.) Or —N is 9 ) CO-(wherein, R 9 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent.)
  • RRR 3 in the general formula (1) is the same or different and is preferably a hydrogen atom, an alkyl group or an alkoxy group having 2 to 4 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • R 1 is an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 2 to 4 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 are a hydrogen atom.
  • R 5 and R 6 in the general formula (1) are the same or different, and each represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, An optionally substituted alkoxy group, halogen atom, hydroxyl amino group, alkylamino dialkylamino group, cyclic amino group, carboxyl group, haloalkyl group or haloalkyloxy group is preferable, and a hydrogen atom and a substituent are more preferable.
  • An alkyl group which may have a substituent an alkoxy group which may have a substituent, an acyloxy group which may have a substituent, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino cyclic amino group, and a carboxyl group Or a non-alkyl group.
  • a in the general formula (1) is preferably an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent, and more preferably a phenyl group which may have a substituent.
  • R lfl is a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or a substituent Alkynyl group, cycloalkyl group, alkoxy group which may have a substituent, acyloxyhalogen atom which may have a substituent, hydroxyl group, nitrocyano group, acyl group, mercapto group alkylthioalkylsulfonylamino Group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a cyclic aminocarbamoyl group, an alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, a tetrazo'linole group, an oxdiazolyl group, a sulfamoyl group or a haloalkyl group.) Group or
  • a phenyl group which may have a substituent or the following formulas (A a,) to (A e,)
  • I ⁇ o ⁇ R 11 ; ⁇ 12 are the same or different, and each represents a hydrogen atom, an alkyl which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, a substituent An aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, and a heteroalkyl group which may have a substituent.
  • alkoxy group which may have a substituent, aryloxy group, arylalkyloxy group, halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, alkylthioamino group, anolequinolamino group, dialkylamino group, cyclic amino group Haroaruki group, haloalkyl O alkoxy group, R 13 0 (CH 2) jO (CH 2) k 0 (CH 2)! 0— (where, k, 1, R 13 is as defined above. Or R 13 0 (CH 2 ) jO (CH 2 ) k 0- (wherein, j, k and R 13 are as defined above), and R 1 .
  • b is a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl which may or may not have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent
  • a nitrogen-containing heterocyclic group selected from the group consisting of
  • the —Wi-Y—W 2 — in the general formula (1) is preferably one (CH 2 ) 2 —, one (CH 2 ) 3 ⁇ or one (CH 2 ) 20 —.
  • b, c, d, and e in the general formula (1) all are preferably carbon atoms, or b (or d) is a nitrogen atom and the rest are carbon atoms.
  • RR 3 is the same or different and each represents a hydrogen atom, An alkyl group having 2 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 2 to 4 carbon atoms, wherein all of a, b, c, d and e are carbon atoms, or one of b or d is a nitrogen atom And the rest are carbon atoms,
  • RR 5 and R 6 are the same or different and are each a hydrogen atom, a methoxy group, a halogen atom or a hydroxyl group;
  • A is a phenyl group which may have a substituent or the following formulas (Aa,) to (Ae,)
  • Ri oa R 1 1 ! ⁇ 2 is the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • Optional alkoxy group aryloxy group, arylalkyloxy group, halogen atom, hydroxyl nitro group, cyano group, alkylthio group, amino group, alkylamino group, dialkylamino group, cyclic amino group, haloalkyl group, haloalkyl Okishi group, R 13 0 (CH 2) j 0 (CH 2) k 0 (CH 2) 1 0 - (. wherein, j, k, 1, R 13 is as defined above) or R 13 0 (CH (CH 2) k 0 - a (wherein, k, R 13 is as defined above).
  • R 1 0 b has a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, may have a substituent I cycloalkyl group, an optionally substituted Ariru group, a substituent Heteroaryl group arylalkyl group optionally having substituent (s), heteroarylalkyl group optionally having substituent (s), haloalkyl group, haloalkyloxy group, R
  • a nitrogen-containing heterocyclic group selected from the group consisting of
  • X is an oxygen atom
  • X in the general formula (1) is preferably an oxygen atom.
  • one (CH 2 ) 2 — or one (CH 2 ) 3 — is preferable.
  • Z in the general formula (1) is preferably one CH 2 —.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (1) is preferably a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid , Lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, salts with organic acids such as p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid or ascorbic acid, alkali metals (lithium, Salts with sodium, potassium, etc.), salts with alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), salts with metals such as aluminum, piperidine, piperazine, morpholine, genolamine, ethylenediamine, etc.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid,
  • a solvate of the compound of the general formula (1) or a salt thereof for example, water And the like, which are metabolized in vivo to be converted into the compound of the general formula (1).
  • a salt thereof for example, water And the like, which are metabolized in vivo to be converted into the compound of the general formula (1).
  • the active metabolite of the compound of the general formula (1) is a solvate of the compound of the general formula (1) or a salt thereof (for example, water And the like, which are metabolized in vivo to be converted into the compound of the general formula (1).
  • the compounds of the present invention include optically pure enantiomers, diastereomers, and mixtures thereof.
  • the compound of the present invention can be produced by the following methods, but the production method is not limited thereto.
  • the methods listed here may be used alone or in combination, or the methods may be combined. Further, if necessary, protection and deprotection of the Nayidani dairy product are carried out by a conventional method.
  • the compound (la) in which X in the general formula (1) is an oxygen atom can be produced according to the following methods 13 to 13.
  • a known amidation method or peptide synthesis method can be applied mutatis mutandis.
  • a condensing agent for example, carbodiimides (N, N-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl)) Monocarbodiimide
  • diphenylphosphoryl azide carbonyldiimidazole
  • 1-benzotriazolyloxytris dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate
  • Bop reagent 2-chloro-N-methylpyridinyl diamide
  • the reaction can be carried out in an inert solvent or in the absence of a solvent, preferably in the range of 120 ° C to 80 ° C, in the presence of a butylamine (Mukoyama method), N-cyclohexylcarbodiimide-N, -methylpolystyrene, or the like.
  • a deoxidizing agent eg, an organic base (eg, For example, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, dimethylaniline, etc.), inorganic bases (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, etc.)
  • an organic base eg, For example, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, dimethylaniline, etc.
  • inorganic bases eg, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, etc.
  • the reaction of Step 1 is completed within 24 hours.
  • the compound (la) in Step 1 can also be produced by converting the compound (3) into another reactive derivative.
  • the reactive derivative of the compound (3) is an acid halide (eg, acid chloride, acid bromide, etc.) or an acid anhydride (eg, symmetric acid anhydride, lower alkyl carbonate mixed acid anhydride, alkyl phosphoric acid mixed anhydride, etc.) )
  • the reaction with compound (2) is usually carried out in an inert solvent or without solvent at a temperature of from 120 ° C to 80 ° C.
  • a so-called active ester (4-nitrophenyl ester, 4-chlorobenzyl ester, 4-chlorophenylester, penfluorophenyl ester, succinimide)
  • active ester 4-nitrophenyl ester, 4-chlorobenzyl ester, 4-chlorophenylester, penfluorophenyl ester, succinimide
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent or without a solvent at a temperature of 120 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • Examples of the inert solvent used in the amidation reaction described above include hydrogen chlorides such as hexane, benzene, and toluene; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane; and tetrahydrofuran.
  • THF THF
  • ethers such as dioxane, esters such as acetate, ketones such as acetate and methyl ethyl ketone, alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol
  • N, N — Amides such as dimethylformamide (hereinafter abbreviated as DMF), dimethylacetamide (hereinafter abbreviated as DMA), acetonitrile, dimethylsulfoxide (hereinafter abbreviated as DMSO), water or a mixed solvent thereof, etc. Is raised.
  • DMF dimethylformamide
  • DMA dimethylacetamide
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • RRRRR 5 , R 6 , a, b, c, d, e, A, W 1 , WY, and Z are as defined above, and L is a halogen atom, methanesulfonyloxy, or paratoluenesulfonyl. Represents a leaving group such as oxy.
  • the compound (la) can be produced by reacting the compound (4) with the compound (5).
  • a deoxidizing agent eg, an organic base (eg, triethylamine, N_methylmorpholine, pyridine, dimethylaniline, etc.), an inorganic base (eg, sodium hydride, sodium hydrogen carbonate, In the presence of potassium carbonate, sodium hydroxide, etc.)
  • the reaction is carried out at a temperature from 20 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • solvent used in step 2 examples include hydrocarbons such as hexane, benzene, and toluene; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane; ethers such as THF and dioxane; Esters such as acetate, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, alcohols such as methanol, phenol, isopropyl alcohol, etc., amides such as DMF and DMAA, acetonitrile, DMSO, water or a mixture of these And the like.
  • hydrocarbons such as hexane, benzene, and toluene
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane
  • ethers such as THF and dioxane
  • Esters such as acetate, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, alcohols such as
  • the compound (la) can be produced by reacting the compound (7) with the compound (6).
  • Step 3 involves deacidification of an organic base such as triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, and dimethylaniline, or a base such as sodium hydrogenhydride, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, and sodium hydroxide in a solvent that does not inhibit the reaction.
  • the reaction is carried out in the presence of an agent and, if necessary, a catalyst such as copper or copper iodide at ⁇ 20 ° C. and a reflux temperature S of the solvent.
  • solvent used in step 3 examples include hexane, benzene, toluene, and other hydrocarbons; halogenated hydrocarbons, such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane; ethers, such as THF and dioxane; Esters such as acetate, ketones such as azetone and methyl ethyl ketone, alcohols such as methanol, ether, isopropyl alcohol, amides such as DMF and DMA, nitrobenzene, acetonitrile, DMSO, water or these And the like.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane
  • ethers such as THF and dioxane
  • Esters such as acetate, ketones such as azetone and methyl ethyl ketone, alcohols such as methanol, ether, isopropyl alcohol, amides such as DMF and D
  • Method 4 Method for preparing compound (lb) in which X in formula (1) is a zeo atom
  • the yidani (lb) can be produced from the yidani (la) by the above route (step 4).
  • a solvent that does not inhibit the reaction is used in 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-1,2,4-diphosphethane-1,2,4-disulfide (Lawesson's reagent)
  • the reaction is carried out in the presence of Gosyu-dani Nirin or the like.
  • Step 4 examples of the solvent used in Step 4 include benzene, toluene, xylene, THF, pyridine and the like.
  • the reaction is usually carried out at 0 ° C to the reflux temperature of the solvent, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, but it is usually 1 hour to 24 hours.
  • C Method 5 R 4 in general formula (1) is a hydroxyl group. Of compound (9) wherein R 5 and R 6 are hydrogen atoms
  • R 1 RR 3 , a, b, c, d, e, A, WW 2 , X, Y, and Z have the same meanings as described above, and M represents a hydroxyl-protecting group.
  • the compound (9) can be produced by removing the protecting group M of the compound (8) (step 5).
  • protecting group M for example, methyl, benzyl, substituted benzyl, benzyloxycarponyl and the like can be mentioned.
  • the removal of the protecting group can be carried out by a usual method such as hydrolysis, acid treatment, or hydrogenolysis using a metal catalyst (such as palladium carbon or Raney nickel), depending on the type of the protecting group.
  • a metal catalyst such as palladium carbon or Raney nickel
  • Compound (2) as a starting material for Method 1 can be produced by the following Method 6-8.
  • T represents an amino-protecting group such as acetyl or t-butoxycarbonyl
  • RRR a, b, c, d, e, A, Z, and L have the same meanings as in the above 3.
  • Compound (2) can be produced by reacting (10) with compound (5) in the presence of a base in a suitable solvent to give compound (11), and then removing the protecting group. Yes (Steps 6 and 7).
  • Examples of the solvent used in Step 6 include methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, methylene chloride, chloroform, THF, dioxane, benzene, toluene, xylene, DMF, DMSO, and the like.
  • the base used includes, for example, sodium hydride, sodium carbonate, carbonated lime, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, disopropylethylamine, pyridine and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent, but is usually from 0 to 140 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, and is usually from 1 hour to 24 hours.
  • This reaction can also be carried out in the absence of the protecting group T (when T represents a hydrogen atom), whereby the compound (2) can be produced.
  • the removal of the protecting group in step 7 can be performed by a usual method such as hydrolysis or acid treatment according to a conventional method, depending on the type of the protecting group.
  • one Z—A is —CH (R 11 ) -UA (U represents an alkylene which may have a substituent, and R 11 may be a hydrogen atom or a substituent.
  • U represents an alkylene which may have a substituent, and R 11 may be a hydrogen atom or a substituent.
  • the compound (15) is produced by condensing the compound (12) and the compound (13) in a solvent-free or suitable solvent to give a compound (14), and subsequently reducing the compound in a suitable solvent. (Steps 8 and 9).
  • the condensation reaction of compound (12) with compound (13) in step 8 can be carried out in the presence of an agent or by removing generated water from the reaction system using a Dean-Stark apparatus.
  • a normal swelling agent can be used as the dehydrating agent used in this reaction.
  • the agent include anhydrous magnesium sulfate and molecular sieves.
  • the solvent used in the reaction include methylene chloride, chloroform, benzene, toluene and xylene.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent, but is usually from 0 to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, and is usually from 1 hour to 24 hours.
  • Examples of the reducing agent used in Step 9 include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, formic acid, and sodium formate.
  • sodium triacetoxyborohydride or sodium borohydride cyanide is used as the reducing agent, the removal of water by the H ⁇ 7_R agent or the Dean-Stark device in step 8 can be omitted.
  • the solvent used in the reaction includes water, methanol, ethanol, propanol, THF dioxane, 1: 2-dichloroethane, acetic acid and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent, but is usually from 0 to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, and is usually from 1 hour to 24 hours.
  • Method 8 Method for producing a compound (18) in which one Z—A in the compound (2) is —CH 2 —U—A (where A and U are as defined above)
  • step 10 The reaction of compound (12) or a salt thereof with compound (16) in step 10 can be carried out in the same manner as in step 1.
  • Examples of the reducing agent used in the reduction reaction in step 11 include lithium hydride aluminum, borane, and the like.
  • the solvent used for the reduction reaction may be, for example, THF, dimethyl ether, hexane or the like; a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent, but is usually from 0 to 65 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, and is usually from 1 hour to 24 hours.
  • Compound (3) as a raw material can be produced by the following methods 9-10.
  • Compound (3) can be produced from compound (19) through steps 13-16.
  • Examples of the reducing agent used in the reduction reaction in step 13 include aluminum hydride aluminum lithium, sodium borohydride, lithium borohydride, diborane, and the like.
  • Solvents used in presentation 13 include, for example, water, methanol, ethanol, propanol, ether, THF, dioxane, acetic acid and the like. Alternatively, a mixed solvent thereof may be used.
  • the reaction time varies depending on the solvent, but is usually from 0 to 80 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually from 1 hour to 24 hours.
  • step 14 When L of compound (21) in step 14 is a chlorine atom, the reaction is usually carried out in an inert solvent or without solvent in the presence of thionyl chloride, methanesulfonyl chloride, paratoluenesulfonyl chloride or triphenylphosphine. If necessary, the reaction is performed at -20 ° C to 80 ° C in the presence of an organic base such as triethylamine.
  • the solvent used at this time includes, for example, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, DMF and the like; a mixed solvent thereof and the like.
  • L of compound (21) is methanesulfonyloxy or paratoluenesulfonyloxy
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent or in the absence of a solvent in the presence of methanesulfonyl chloride or paratoluenesulfonyl chloride in the presence of triethylamine.
  • the reaction is carried out at a temperature of from 120 ° C. to 80 ° C. in the presence of an organic base such as luamine.
  • the solvent used at this time includes, for example, methylene chloride, chloroform, ether, DMF, and a mixed solvent thereof.
  • Step 15 is performed in a solvent that does not inhibit the reaction, in the presence of sodium cyanide, potassium cyanide, tetraethylammonium cyanide, or the like, at a temperature from 120 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the solvent used in step 15 include water, methanol, ethanol, propanol, ether, DMF, DMS ⁇ , acetone, acetonitrile, or a combination thereof.
  • Step 16 is carried out in a solvent that does not inhibit the reaction, in the presence of an inorganic base (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, etc.) or an acid (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.)
  • an inorganic base eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, etc.
  • an acid eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
  • the reaction is carried out at a temperature of from 120 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the solvent used in step 16 include water, methanol, ethanol, propanol, ethylene glycol, ethylene glycol monomethyl ether, DME, acetic acid, formic acid, and a mixed solvent thereof.
  • Method 11 1 Preparation of compound (4), which is the raw material of Method 2
  • the compound (4) can be produced from the compound (12) and the compound (3). That is, the compound (4) is produced by reacting the compound (12) or a salt thereof with the compound (3) or a reaction thereof in an appropriate solvent without a solvent. (Process 17) o
  • step 17 The reaction of compound (3) with compound (12) or a salt thereof in step 17 can be carried out in the same manner as in step 1.
  • the compound (23) or a salt thereof is reacted with the compound (3) or a reaction thereof (1) without any solvent or in an appropriate solvent to produce the compound (7). it can.
  • step 18 The reaction of compound (3) with compound (23) or a salt thereof in step 18 can be carried out in the same manner as in step 1.
  • the product obtained in each of the above steps can be isolated and purified by a conventional method.
  • Some of the compounds of the general formula (1) of the present invention may be used in an appropriate solvent (eg, methanol, ethanol, etc.) in an acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid), if necessary.
  • Maleic sulfonic acid Maleic sulfonic acid, maleic sulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, cunic acid, malic acid, mandelic acid, paratoluenesulfonic acid, acetic acid, succinic acid, malonic acid, lactic acid, salicylic acid, gallic acid, picric acid Metals such as acids, carbonic acid, ascorbic acid, trifluoroacetic acid, tartaric acid, etc., alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), aluminum, and organic bases (piperidine, Perazine, morpholine, diethanolamine, ethylenediamine, etc.).
  • a solvate can be obtained by treating the compound of the present invention with water, an aqueous solvent or another solvent.
  • Diseases or syndromes caused by inflammation caused by inflammation eg, autoimmune diseases such as rheumatism and systemic lupus erythematosus; sepsis; adult respiratory distress syndrome; chronic obstructive pulmonary disease; allergic diseases such as asthma; atherosclerosis Myocardial infarction; Cerebral infarction; Psoriasis; Alzheimer's disease; Important organ damage due to leukocyte activation due to ischemia reperfusion, trauma, burns, surgical invasion, etc.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is used for the above-mentioned prophylaxis treatment, it is usually administered orally or parenterally, systemically or locally. It is administered in the form of Dosage to patients depends on age, weight, gender, general health, therapeutic effect, diet, administration time, administration method, excretion rate, drug combination It depends on the severity of the disease being treated. It is usually administered orally once to several times daily, per adult, in the range of 0.1 111 to 500 111 per dose, or 0.01 mg to 20 mg per adult, once per day. It is desirable to administer parenterally (preferably intravenously) once to several times a day in the O mg range.
  • the dose may vary depending on various conditions, so that a dose smaller than the above dose may be sufficient, or administration beyond the above range may be necessary.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is used orally or parenterally (for example, by inhalation, rectal or local administration). And can be used as pharmaceutical compositions or preparations (eg, powders, granules, tablets, pills, capsules, syrups, elixirs, suspensions, solutions, etc.).
  • One compound of the present invention may be used alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier (such as a powder, a binder, a disintegrant, a flavor, a flavor, an emulsifier, a diluent and / or a solubilizing agent).
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as a powder, a binder, a disintegrant, a flavor, a flavor, an emulsifier, a diluent and / or a solubilizing agent.
  • the pharmaceutical composition can be formulated according to a usual method.
  • parenteral includes subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, and infusion.
  • injectable preparations for example, sterile injectable suspensions or oily suspensions can be prepared according to the known art using those suitable dispersing agents, wetting agents and suspending agents. it can.
  • Solid substances for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, and granules.
  • the one or more active compounds are at least one additive, such as sucrose, lactose, mannitol, maltitol, glucose, corn starch, talc, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch. , Polyvinylpyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, dextran, starch, agar, alginate, chitin, chitosan, pectin, tragacanth gum, arabian gum, gelatin, collagen, casein, albumin, Synthetic, semi-synthetic polymers or glycerides Can be mixed with such.
  • compositions may also contain further additives, such as lubricants such as magnesium stearate, preservatives such as parabens, sorbins, ascorbic acid, hytotocopherol, cysteine and the like.
  • lubricants such as magnesium stearate
  • preservatives such as parabens, sorbins, ascorbic acid, hytotocopherol, cysteine and the like.
  • Antioxidants, disintegrants such as calcium cellulose glucolate, stabilizers such as lactose, solubilizing agents such as glutamic acid or aspartic acid, binders, thickeners, sweeteners, flavors It may contain a bulking agent, a fume agent and the like.
  • the key or pill may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropyl cell mouth, hydroxypropyl methyl cell mouth sugar, etc., if necessary. May be coated. It may also contain capsules of absorbable substances such as gelatin.
  • a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropyl cell mouth, hydroxypropyl methyl cell mouth sugar, etc.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, emulsions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert diluents (purified j ⁇ , ethanol ) May be included.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Other oral dosage forms include sprays, which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se.
  • compositions for parenteral administration may include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection or physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, olive oil, ethanol, polysorbate 80 and the like.
  • the above composition may further contain auxiliary agents such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizers (eg, lactose), solubilizing agents (eg, amino acids such as arginine, glutamic acid, and aspartic acid). May be included. These can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, by the incorporation of a bactericide or by irradiation.
  • Injectable textiles produce a sterile solid composition, for example, using freeze-dried products It can also be used by dissolving it in sterilized water or a sterile solvent for injection before use.
  • parenteral compositions include topical solutions, ointments, salves, suppositories, etc., containing one or more active substances and formulated in a conventional manner.
  • Suppositories for rectal administration show the drug and suitable nonirritating excipients, such as cocoa butter and polyethylene glycols, which are solid at room temperature but liquid at intestinal tract temperature. It can be manufactured by mixing with a substance that releases a drug by dissolving inside.
  • suitable nonirritating excipients such as cocoa butter and polyethylene glycols
  • the amide derivative (1) of the present invention, an optically active form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as an active ingredient of a C5a receptor antagonist, and such a C5a receptor antagonist is ,
  • an optically active form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used for autoimmune diseases such as rheumatism and systemic erythematodes; sepsis; adult respiratory distress. Syndrome; chronic obstructive pulmonary disease; allergic disease such as asthma; atherosclerosis; myocardial infarction; cerebral infarction; psoriasis; Alzheimer's disease; ischemia reperfusion, trauma, burns, leukocytes caused by surgical invasion, etc.
  • a preventive drug for active ⁇ -damage eg, pneumonia, nephritis, hepatitis, Tengitis, etc.
  • the “combination” refers to a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an autoimmune disease such as rheumatism or systemic erythematosus; sepsis; adult respiratory distress syndrome; chronic obstructive pulmonary disease; Atherosclerosis; Myocardial infarction; Cerebral infarction; Psoriasis; Alzheimer's disease; Critical recommended damage due to leukocyte activation due to ischemia reperfusion, trauma, burns, surgical invasion, etc. Prevention of pneumonia, nephritis, hepatitis, ⁇ inflammation, etc.
  • an autoimmune disease such as rheumatism or systemic erythematosus; sepsis; adult respiratory distress syndrome; chronic obstructive pulmonary disease; Atherosclerosis; Myocardial infarction; Cerebral infarction; Psoriasis; Alzheimer's disease; Critical recommended damage due to leukocyte activation due to ischemia reperfusion, trauma, burns,
  • Autoimmune diseases such as erythematosus and systemic lupus erythematosus; sepsis; adult respiratory distress syndrome; chronic obstructive pulmonary disease; allergic diseases such as asthma; atherosclerosis; myocardial infarction; cerebral infarction; psoriasis; Alzheimer's disease; Prevention of vital organ damage (eg, pneumonia, nephritis, hepatitis, Tengitis, etc.) due to leukocyte activation caused by ischemia reperfusion, trauma, burns, surgical invasion, etc.
  • vital organ damage eg, pneumonia, nephritis, hepatitis, Tengitis, etc.
  • the medicament of the present invention which is used in combination with a prophylactic or therapeutic agent for the prevention of diseases (for example, pneumonia, nephritis, hepatitis, Tengitis, etc.), comprises a compound represented by the general formula (1), an optically active compound thereof, Pharmaceutically acceptable salts thereof and autoimmune diseases such as rheumatism and systemic lupus erythematosus; sepsis; adult respiratory distress syndrome; chronic obstructive pulmonary disease; allergic diseases such as asthma; atherosclerosis; Cardiomyocardial infarction; cerebral infarction; psoriasis; Alzheimer's disease; important injuries due to leukocyte activation caused by ischemia reperfusion, trauma, burns, surgical invasion, etc.
  • diseases for example, pneumonia, nephritis, hepatitis, Tengitis, etc.
  • autoimmune diseases such as rheumatism and systemic lupus erythematosus; sepsis; adult respiratory distress syndrome; chronic
  • the form of use is not particularly limited as long as it is combined with the prophylactic and / or therapeutic drug.
  • A a compound represented by the general formula (1), an optically active form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (B) an autoimmune disease such as rheumatism or systemic lupus erythematosus; sepsis; adult respiratory distress.
  • Drugs for preventing and treating important ⁇ -damage may be distributed as preparations that can be administered ordinarily.
  • the composition may be a combined composition.
  • Examples of the concomitant drug of the present invention include: A compound represented by (1), an optically active form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an autoimmune disease such as rheumatism or systemic lupus erythematosus; sepsis; adult respiratory distress syndrome group; chronic obstructive pulmonary disease; Atherosclerosis; Myocardial infarction; Cerebral infarction; Psoriasis; Alzheimer's disease; Significant damage caused by leukocyte activation due to ischemia reperfusion, trauma, burns, surgical invasion, etc.
  • an autoimmune disease such as rheumatism or systemic lupus erythematosus
  • sepsis erythematosus
  • adult respiratory distress syndrome group chronic obstructive pulmonary disease
  • Atherosclerosis Myocardial infarction
  • Cerebral infarction Cerebral infarction
  • Psoriasis Alzheimer's disease
  • the concomitant drug of the present invention comprises a compound containing the compound represented by the general formula (1), an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an autoimmune disease such as rheumatism or systemic lupus erythematosus.
  • Sepsis adult respiratory distress syndrome; chronic obstructive pulmonary disease; allergic diseases such as asthma; atherosclerosis; myocardial infarction; J ; infarction; psoriasis; Alzheimer's disease; ischemia reperfusion, trauma, burns, Prevention of critical organ damage (eg, pneumonia, nephritis, hepatitis, Tengitis, etc.) due to leukocyte activation caused by surgical invasion, etc.
  • critical organ damage eg, pneumonia, nephritis, hepatitis, Tengitis, etc.
  • an autoimmune disease such as rheumatism or systemic lupus erythematosus; sepsis; adult respiratory distress syndrome; chronic obstruction Pulmonary disease; Allergic disease such as asthma; Atherosclerosis; Myocardial infarction; Cerebral in
  • the composition ratio is arbitrary, but the type, potency, etc.
  • the amount of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be determined depending on the factors.
  • the present invention The dose of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the concomitant drug are appropriately determined within the range usually used.However, when each drug is used alone in order to expect a synergistic effect. It is preferable to administer a smaller dose than each dose.
  • Autoimmune diseases such as rheumatism and systemic lupus erythematosus; sepsis; adult respiratory distress syndrome; chronic obstructive pulmonary disease; allergic diseases such as asthma; atherosclerosis; myocardial infarction; cerebral infarction; psoriasis; Anti-rheumatic drugs (gold preparations) are used to prevent important organ injuries (eg, pneumonia, nephritis, hepatitis, Teng inflammation, etc.) due to leukocyte activation caused by ischemia reperfusion, trauma, burns, surgical invasion, etc.
  • organ injuries eg, pneumonia, nephritis, hepatitis, Teng inflammation, etc.
  • Thin layer chromatography was performed using Merck Co., Ltd., and column chromatography was performed using Fuji Siri Chemical Co., Ltd.
  • 1-Ethylpyrazol-4 mono-rubonic acid 2.34 To 1,2-dichloroethane (5 OmL) solution, add 1.83 mL of thionyl chloride and a few drops of DMF, and 1.5 hours at 70 ° C. It was stirred. The reaction solution was concentrated in ME, and 2 OmL of methylene chloride was added to the residue. A solution of 2.29 mL of 4-isopropylaniline in methylene chloride (2 OmL) was added to the solution under ice-cooling. The temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • reaction solution was added to saturated aqueous sodium bicarbonate, extracted with chloroform, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off, ether and hexane were added to the residue, and the precipitated solid was collected by filtration to give N- (4-isopropylphenyl) -1-ethyl thiazole-41-carboxamide. 76 g were obtained (melting point 141.0 ° C).
  • 29 mL of a borane-THF complex /: Imo 1 / L-THF solution (BH 3 .THF complex Z1M THF solution) was added to 3.75 g of the mixture, and the mixture was heated under reflux for an hour.
  • the solvent was distilled off, and to the residue were added 100 mL of methanol, 100 mL of 1,4-dioxane, and 116 mL of 1 mo 1ZL aqueous sodium hydroxide solution, followed by stirring at 50 ° C for 5 hours.
  • the reaction solution was partitioned between water and ethyl acetate.
  • the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid, and then extracted with chloroform. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 20.4 g of 5-benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid. 145_146 ° C
  • Ethyl (1-tert-butyloxycarbonyl) pyrazolyl 4-carboxylate (17.0 g) is dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (15 OmL), and the mixture is treated at 178 ° C with lmo 1 / L diisobutylaluminum hydride / toluene solution 142 mL was added over 40 minutes.
  • the reaction temperature was raised to 0 ° C over 1.5 hours, and at the same temperature, 10 OmL of methanol ether (1: 9) and 7 OmL of saturated aqueous solution of sodium potassium tartrate tetrahydrate (Roshell salt) were added.
  • 5_benzyloxy 8 _fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthylene_1_carboxylic acid 2.30 g and 5-amino-2-isopropylpyridine 1.04 g were used as starting materials in the same manner as in Preparation Example 11 By the reaction treatment, 5-benzyloxy-18-fluoro-1-N- (6-isopropylpyridine-13-yl) 1-1,2,
  • Example 1 As in Example 1 using 0.46 g of indane-1-carboxylic acid and 0.6 g of [(4-dimethylaminophenyl) methyl] (4-ethylphenyl) amine To give 0.15 g of N — [(4-dimethylaminophenyl) methyl] —N— (4-ethylphenyl) indane-11-carboxamide.
  • 1,2,3,4-tetrahydronaphthylene 1 1-stroke rubonic acid 0.24g ⁇
  • methylene chloride (3mL) solution add 0.15mL of thionyl chloride and heat with stirring for 3 hours Refluxed.
  • the reaction mixture was concentrated in flE, 2 mL of THF was added to the residue, and the solution was added with 0.5 g of (5-promo-2-isobutoxyphenyl) [(4-dimethylaminophenyl) methyl] amine and 0.5 g of sodium hydrogen sodium.
  • a solution of 07 g in THF (3 mL) was added. The temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 24 hours.
  • the reaction treatment was carried out in the same manner as in Example 1 by using 0.55 g of thiochroman-1-butanoic acid rubonic acid and 0.63 g of [(4-dimethylaminophenyl) methyl] (4-isopropylphenyl) amine as starting materials. 0.3 g of N — [(4-dimethylaminophenyl) methyl] -1-N— (4-isopropylphenyl) thiochroman-4-carboxamide was obtained. Melting point 118 ° C
  • Example 1 was repeated using starting materials of 56 g of 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthylene-1-carboxylic acid and 1.79 g of (3-cyanopropyl) (4-isopropylphenyl) amine. In the same manner, N- (3-cyanop pill) -1-N- (4-isopropylphenyl) -17-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthylene-1-carboxamide 1.56 g I got 74-75 ° C
  • 1,2,3,4-tetrahydronaphthylene-1-carboxylic acid 1. lg and (4-isopropylphenyl) [6- (tetrahydropyran-2-yloxy) hexyl] amine 2. Og as starting material The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain N 1 (4 ⁇ sopropylphenyl) 1 N— [6- (tetrahydropyran-12-yloxy) hexyl] -1,2,3 1.0 g of 1,4-tetrahydronaphthylene-1-carboxamide was obtained.
  • N-[(4-Dimethylaminophenyl) methyl] -1-N- (4-isopropylphenyl) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-11-carboxamide 3.2 g of methylene chloride After dissolving in 60 mL, 0.72 mL of boron tribromide was added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature.
  • Example 12 The same reaction as in Example 12 was carried out using 0.5 g of 6-methoxyindane-1-carboxylic acid and 0.7 g of [(4-dimethylaminophenyl) methyl] (4-isopropylphenyl) amine as starting materials. Thus, 0.53 g of N — [(4-dimethylaminophenyl) methyl] —N— (4-isopropylphenyl) -16-methoxyindane-11-carboxamide was obtained.
  • Example 8 As in Example 1 using 1.0 g of 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid and 1.3 g of [(4-chlorophenyl) methyl] (4-isopropylphenyl) amine as starting materials N-[(4-chlorophenyl) methyl] -N- (4-isopropylphenyl) -l, 2,3,4-tetrahydronaphthylene-l-carboxamide 0.1g I got Melting point 122-123 ° C
  • Example 8
  • 6-Fluorochroman-IV 1.96 g of rubonic acid and 1.68 g of [. (4-dimethylaminophenyl) methyl] (4-isopropylphenyl) amine 2.68 g as a starting material ⁇ — [(4-Dimethylaminophenyl) methyl] —6-fluoro-N— (4-isopropylphenyl) chromane
  • a reaction treatment was carried out in the same manner as in Example 12 by using 0.64 g of 8-methoxychroman-1.4-ruburonic acid and 0.83 g of [(4-dimethylaminophenyl) methyl] (4-isopropylphenyl) amine as starting materials. 0.69 g of N — [(4-dimethylaminophenyl) methyl] -1-N— (4-isopropylphenyl) -18-methoxychroman-14-carboxamide was obtained.
  • Example 1 Starting with 0.70 g of 1,2,3,4-tetrahydronaphthylene benzene and 0.77 g of [(4-methoxyphenyl) methyl] (4-methoxyphenyl) amine as starting materials By carrying out the reaction treatment in the same manner as in 12,-[(4-methoxyphenyl) methyl] -1-N- (4-methoxyphenyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthylene-1-carboxamide 1.33 g was obtained.
  • a reaction treatment was carried out in the same manner as in Example 12 by using 0.20 g of 4-methoxyindane-111-rubonic acid and 0.27 g of [(4-dimethylaminophenyl) methyl] (4-isopropylphenyl) amine as starting materials. 0.24 g of N — [(4-dimethylaminophenyl) methyl] —N— (4-isopropylphenyl) -14-methoxyindane-11-carboxamide was obtained.
  • Example 4 Starting with 0.31 of 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthylene-1-31-carbonic acid and 38 g of (4-isopropylphenyl) [(4-methoxyphenyl) methyl] amine as starting materials The reaction is carried out in the same manner as described above to obtain N- (4-Isopropylphenyl) -1-N-[(4-methoxyphenyl) methyl] -17-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1- Carboxamide 0.
  • N- (4-isopropylphenyl) -1-N-[(5-methoxypyridine-1-yl) methyl] -1-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthylene-1-carboxamide I got This was dissolved in ether, 0.4 mol of 4 mol ZL-dioxane hydrochloride was added, and the solvent was distilled off.
  • N- (4-Isopropylphenyl) -1-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthylene-1-carboxamide 0.49 g and 1-methanesulfonyloxy 2- (4-methoxyphenyl)
  • benzene as a starting material »N- (4-Isopropylphenyl) -1-N_ [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] —7-methoxy 0.15 g of 1,1,2,3,4-tetrahydronaphthylene-1-carboxamide was obtained.
  • N- (4-isopropylphenyl) 17-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthylene-1-carboxamide 0.49 g and 1-methanesulfonyloxy 3- (4-methoxyphenyl)
  • N- (4-Isopropylphenyl) -1-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthylene-1-carboxamide 0.49 g and 1-methanesulfonyloxy-1- (4-methoxyphenyl)
  • N- (4-isopropylphenyl) -1-N- [4- (4-methoxyphenyl) butyl] -7-methoxy-1 There was obtained 0.25 g of 2,1,3,4-tetrahydronaphthylene-l-carboxamide.
  • N- (4-Isopropylphenyl) -1-7-methoxy-N-[(pyrazole-4-yl) methyl] -1-1,2,3,4-tetrahydronaphthylene_1-carboxamide 0.44 g and iodide N-[(1-ethylpyrazol-1-yl) methyl] -N- (4-isopropylphenyl) -17-methoxy was obtained by reacting 0.09 mL of chill as a starting material in the same manner as in Example 83. There was obtained 0.31 g of 1,1,2,3,4-tetrahydronaphthylene-11-carboxamide.

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

明細書
新規アミド誘導体およびその医薬としての用途
技術分野
本発明は C 5 a受容体拮抗作用を示し、 リゥマチや全身性ェリテマトーデス 等の自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 喘息等の アレルギー性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 アルヅハイマ一 病または虚血再灌流ゃ外傷、 火傷、 外科侵襲等に起因する白血球活性化による重 要臓器損傷症 （例えば肺炎、 腎炎、 肝炎、 滕炎等） の予防.治療に有用なアミド 誘導体、 その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩とその医薬用途に関 する。
.
補体系が活性ィ匕されると、 補体系タンパク質が酵素分解され、 種々の生理活 性を有する断片が産生される。 その 1つである補体成分 C 5 aは 74個のアミノ 酸から構成される分子量約 11， 000の糖夕ンパクであり、 強力な炎症惹起作 用を有している。 C 5 aは平滑筋収,縮、 血管^ 性亢進、 白血球遊走、 白血球の 粒、 活性酸素種産生、 抗体産生の増強およびサイトカインゃ TNF (turn or necrosis f a c t o r)、 ロイコトリェンの産生誘導等、 多岐 にわたる作用を有しており、 リゥマチや全身性ェリテマト一デス等の自己免疫疾 患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 喘息等のアレルギー性疾 患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 アルツハイマー病および虚血再 灌流ゃ外傷、 火傷、 外科侵襲等に起因する白血球活性ィ匕による重要臓器損傷症 (例えば肺炎、 腎炎、 肝炎、 脬炎等）等の疾患の原因物質と言われている [An nu. Rev. Immuno 1. ， 第 12卷， 775— 808頁 （1994年） ， Immuno harma c o logy,第 38卷， 3— 15頁 （ 1997年） , Cur r. Pharm. Des. ， 第 5卷， 737— 755頁 （ 1999年） お よび ID rugs,第 2卷， 686— 693頁 （1999年） ] 。
従って、 C 5 a受容体拮抗作用を有する非ペプチド性の低分子化合物は、 非ス テロイド型の新規な抗炎症薬として期待できる。 また、 C 5 a受容体を介して侵 入する細菌やウィルスによる感染症の予防および治療薬としても期待できる。
C 5 a拮抗剤について、 たとえば以下のような特許出願が公開されている。 特開平 1 0— 1 8 2 6 4 8号公報には、 C 5 a拮抗作用を有する TAN— 2 4 7 4関連化合物が開示されている。 また、 W0 9 4/0 7 8 1 5号明細書には、 C 5 a受容体拮抗作用を有するぺプチド誘導体が開示され、 W〇 9 9 /0 0 4 0 6 号明細書には、 C 5 a受容体拮抗作用を有する環状べプチド誘導体が開示されて いる。
しかしながら現在までのところ、 C 5 aの作用を阻害することにより、 C 5 a が引き起こす炎症に起因する疾患または症候群を予防または治療する薬剤は開発 されていない。
発明の開示
本発明者らは上記の事情に鑑み、 C 5 a受容体拮抗作用を示す非ぺプチドィ匕 合物を見出す目的で鋭意研究を重ねた。 その結果、 本発明に係るアミド誘導体が C 5 a受容体拮抗作用を示すことを見出し、 本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明とは以下の通りである。
1 . 一般式 （1 )
Figure imgf000004_0001
[式中、 \ R\ R3はそれぞれ同一または異なって、 水素原子、 置換基を有 してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基、 置換基を有しても よいアルキニル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有しても よいァリール基、 置換基を有してもよいへテロアリール基、 置換基を有してもよ ぃァリールアルキル基 置換基を有してもよいへテロアリールアルキル基、 置換 基を有してもよいアルコキシ基 ァリールォキシ基、 ァリールアルキルォキシ基、 置換基を有してもよいァシルォキシ基、 ハロゲン原子、 水酸 ニトロ シァ ノ基、 ァシル基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 アルキルスルホニル基、 アミ ノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 環状アミノ基、 置換基を有して もよい力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 カルボキシル ァシルアミ ノ基、 置換基を有してもよいスルファモイル基またはハロアルキル基を示すか、 あるいは R R2および R3のいずれか 2つと隣接する炭素原子が一緒になつて環 を形成してもよく、
a、 b、 c、 d、 eは全て炭素原子を示すか、 あるいは a、 b、 c、 d、 eのい ずれか 1または 2個が窒素原子を示し （但し、 このときの窒素原子は酸素原子と 結合してアミンォキシドを形成してもよい。 )、 かつ残りが炭素原子を示し、 R4、 R5、 R6はそれそれ同一または異なって、 水素原子、 置換基を有してもよ いアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル 置換基を有してもよいアル キニル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル 置換基を有してもよいァリ —ル 置換基を有してもよいへテロアリール基、 置換基を有してもよいァリ一 ルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロアリールアルキル基、 置換基を有し てもよいアルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ァリ一ルアルキルォキシ基、 置換基 を有してもよいァシルォキシ基、 ハロゲン原子、 水酸 ニトロ基、 シァノ基、 ァシル基、 メルカプト アルキルチオ アルキルスルホニル基、 アミノ基、 アルキルアミノ ジアルキルアミノ 環状アミノ基 置換基を有してもよい カルパ'モイル基、 アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 ァシルアミノ 置換基を有してもよいスルファモイル ノヽ口アルキル基またはハロアルキルォ キシ基を示し、
Αは水素原子、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置 ί奐基を有してもよい ァリール基、 置換基を有してもよいへテロアリ一ル基または置換基を有してもよ い環状アミノ基を示し、 警ヽ W2はそれぞれ同一または異なって、 結合または置 ί奐基を有してもよいアル キレン （Cn ) (式中、 nは 1から 3の整数を表す。 ) を示し、
Xは酸素原子または硫黄原子を示し、
Yは結合、 酸素原子、 — C O—、 - は7 ) 一 (式中、 ： R7は水素原子または置 換基を有してもよいアルキル基を表す。 ；）、 一 S Ora— （式中、 mは 0から 2の 整数を表す。 ) 、 —C O N (R8 ) - (式中、 R8は水素原子または置換基を有し てもよいアルキル基を表す。 ） または— N (R9 ) C O - (式中、 R9は水素原子 または置換基を有してもよいアルキル基を表す。 ） を示し、
Zは結合または置換基を有してもよいアルキレンを示す。 ] で表されるアミド誘 導体 （以下、 アミド誘導体 ( 1 ) と略すこともある。 ） 、 その光学活性体または それらの製薬上許容される塩。
2 . 一般式 （ 1 ) の、
R R R3がそれそれ同一または異なって、 水素原子、 置換基を有してもよ いアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル 置換基を有してもよいアル キニル基、 シクロアルキル 置換基を有してもよいアルコキシ基、 置換基を有 してもよいァシルォキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァシ ル基、 メルカプト アルキルチオ基、 アルキルスルホニル基、 アミノ基、 アル キルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 環状アミノ基、 力ルバモイル アルコキ シカルボニル基、 カルボキシル基、 テトラゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 スル ファモイル基またはハロアルキル基を示し、
a、 b、 c、 d、 eが全て炭素原子を示すか、 あるいは a、 b、 c、 d、 eのい ずれか 1または 2個が窒素原子を示し、 かつ残りが炭素原子を示し、
R R5、 R6がそれそれ同一または異なって、 水素原子、 置換基を有してもよ いアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基、 置換基を有してもよいアル キニル基、 シクロアルキル基、 置換基を有してもよいアルコキシ基 置換基を有 してもよいァシルォキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ シァノ ァシ ル基、 メルカプト基、 アルキルチォ基、 アルキルスルホニル基、 アミノ基、 アル キルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 環状アミノ基、 力ルバモイリレ基 アルコキ シカルボニル基、 カルボキシル基、 テトラゾリル ォキサジァゾリル基、 スル ファモイル基またはハロアルキル基を示し、
Aが水素原子、 シクロアルキル基 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を 有してもよいへテロアリ一ル基または環状ァミノ基を示し、
、 W2がそれそれ同一または異なって、 結合または置換基を有してもよいアル キレン （Cn) (式中、 nは 1から 3の整数を表す。 ) を示し、
Xが酸素原子または硫黄原子を示し、
Yが結合、 酸素原子、 — CO-、 一 N (R7) ― (式中、 R7は水素原子または置 換基を有してもよいアルキノレ基を表す。 ）、 一 SOm_ (式中、 mは 0から 2の 整数を表す。 ） 、 —CON (R8) 一 （式中、 R8は水素原子または置換基を有し てもよいアルキル基を表す。 ） または一 N (R9) CO- (式中、 R9は水素原子 または置換基を有してもよいアルキル基を表す。 ） を示し、
Zが結合または置換基を有してもよいアルキレンを示す、 上記 1のアミド誘導；^ その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
3. 一般式 (1) の a、 b、 c、 d、 eが全て炭素原子である、 上記 2のアミ ド誘導体、 その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
4. 一般式 （1) の 、 R3がそれぞれ同一または異なって、 水素原子、 炭素数 2から 4のアルキル基またはアルコキシ基である上記 1のアミド誘導体、 その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
5. —般式 （1) の 、 R3がそれぞれ同一または異なって、 水素原子、 炭素数 2から 4のアルキル基または炭素数 2から 4のアルコキシ基である上記 1 のアミド誘導体、 その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
6. 一般式 （1) の R R R3がそれそれ同一または異なって、 水素原子、 炭素数 2から 4のアルキル基またはメトキシ基である上記 1のアミド誘導体、 そ の光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
7. 一般式 （1) の 、 R5、 R6がそれぞれ同一または異なって、 水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルコキシ棊、 置換基 を有してもよいァシルォキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基 アミノ アルキルァ ミノ基、 ジアルキルアミノ 環状アミノ基 カルボキシル ハロアルキル基 またはハロアルキルォキシ基である上記 1のアミド誘導 その光学活性体また はそれらの製薬上許容される塩。
8. 一般式 （1) の R4、 R5、 R6がそれそれ同一または異なって、 水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基 置換基を有してもよいアルコキシ基、 置換基 を有してもよいァシルォキシ基 ハロゲン原子、 水酸基、 ァミノ基 アルキルァ ミノ基、 ジアルキルアミノ基、 環状アミノ基、 カルボキシル基またはハロアルキ ル基である上記 1のアミド誘導 その光学活性体またはそれらの製薬上許容さ れる塩。
9. 一般式 (1) の Zが一 CH2—である上記 1のアミド誘導体、 その光学活 性体またはそれらの製薬上許容される塩。
10. 一般式 (1) の Aが置換基を有してもよいァリ一ル基または置換基を有 してもよいへテロアリール基である上記 1のアミド誘導 その光学活性体また はそれらの製薬上許容される塩。
11. 一般式 (1) の Aが置換基を有してもよいフエ二ル 置換基を有して もよいピリジル基、 置換基を有してもよいピラゾリル基、 置換基を有してもよい チアゾリル基、 置換基を有してもよいォキサゾリノレ基または置換基を有してもよ いチェニル基である上記 1のアミド誘導体、 その光学活性体またはそれらの製薬 上許容される塩。
12. 一般式 (1) の Aが置換基を有してもよいフエニル基または下記の式 (Aa)〜 （Ac)
R ，1
Figure imgf000008_0001
1。 -
(Aa) (Ab) (Ac) (式中、 R1Dは水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有しても よいアルケニル 置換基を有してもよいアルキニル基、 シクロアルキル 置 換基を有してもよいアルコキシ 置換基を有してもよいァシルォキシ基、 ハロ ゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァシル メルカプト基、 アルキルチ ォ基、 アルキルスルホニル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ 基、 環状アミノ 力ルバモイル アルコキシカルボ二ル カルボキシル基、 テトラゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 スルファモイノレ基またはハロアルキル基 を表す。 ） からなる群より選ばれる含窒素複素環基である上記 1のアミド誘導体、 その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
13. 一般式 ( 1 ) の Xが酸素原子である上記 1のァミド誘導 その光学活 性体またはそれらの製薬上許容される塩。
14. 一般式 (1) の一W1— Y— W2—が一 （CH2) 2—、 一 (CH2) 3—ま たは一 （CH2) 20—である上記 1のアミド誘導体、 その光学活' I"生体またはそれ らの製薬上許容される塩。
15. 一般式 (1) の 、 R R3がそれぞれ同一または異なって、 水素原 子、 炭素数 2から 4のアルキル基または炭素数 2から 4のアルコキシ基であり、 a、 b、 c、 d、 eの全てが炭素原子であるか、 あるいは bまたは dのいずれか 一方が窒素原子であり、 かつ残りが炭素原子であり、
R5、 R6がそれぞれ同一または異なって、 水素原子、 メトキシ基 ハロゲ ン原子または水酸基であり、
Zが— CH2—であり、
Aが置換基を有してもよいフエニル基または下記の式 （Aa， ) 〜 （Ae， )
Figure imgf000009_0001
(Aa») (Ab') (Ad') (Ae') [式中、 R1 0 a , R1 1 R1 2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基 置 換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいへテロアリール基 置換 基を有してもよいァリ一ルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロアリ一ルァ ルキル 置換基を有してもよいアルコキシ ァリールォキシ ァリ一ルァ ルキルォキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 アルキルチオ基 アミノ基、 アルキルアミノ基 ジアルキルアミノ基、 環状アミノ基、 ハロアルキ ル基、 ハロアルキルォキシ R130 (CH2) jO (CH2) k 〇 (CH2) ！ 0 一 （式中、
Figure imgf000010_0001
kおよび 1はそれぞれ独立して 2から 10の整数を表し、 R1 3は水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいシクロ アルキル 置換基を有してもよいァリ一ル 置換基を有してもよいへテロア リール基、 置換基を有してもよいァリールアルキル ¾ 置換基を有してもよいへ テロアリールアルキル基またはハロアルキル基を示す。 ） または R130 (CH 2) jO (CH2) k 0 — （式中、 j、 k、 R13は前記と同義である。 ） を示し、 R1Qbは水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基 置換基を有してもよい シクロアルキル基 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいへ テロアリール基、 置換基を有してもよいァリールアルキル基、 置換基を有しても よいへテロアリールアルキル基、 ハロアルキル基、 ノ、口アルキルォキシ R1 30 (CH2) O (CH2) k 0 (CH2) ! 一 （式中、 j、 k、 1、 R13は前記 と同義である。 ） または 130 (CH2) jO (CH2) k - (式中、 j、 k、 R 13は前記と同義である。 ） を表す。 ] の群から選ばれる含窒素複素環基であり、 Xが酸素原子であり、
— W1— Y— W2—が一 （CH2) 2—または一 （CH2) 3—である上記 1のアミド 誘導体、 その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
16. アミド誘導体が
N— [ (4ージメチルアミノフヱニル） メチル] 一 N— （4一ェチルフエ二 ル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、 N— [ (4ージメチルアミノフヱニル） メチル] 一 N— （4一ェチルフヱニ ル） ィンダン一 1一カルボキサミド、
N— [ (4ージメチルアミノフヱニル） メチル] 一 N— （4一イソプロピルフ ェニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、 N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] — N— (4—イソプロピルフ ェニル） 一 7—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カル ボキサミド、
N- [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] — N— (4—イソプロピルフ ェニル） クロマン一 4—カルボキサミ ド、
N- [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] —5—ヒドロキシ一 N— (4 一イソプロピルフエニル） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルポキサミド、
N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 N— （4一イソプロピルフ ェニル） 一 6—メトキシィンダン一 1—カルボキサミド、
N- [ (1_ェチルピラゾ一ル_4_ィル） メチル] 一 N— (4—イソプロピ ルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、 N- [ (4ージメチルアミノフヱニル） メチル] —N— (4—イソプロピルフ ェニル） 一 6—メトキシクロマン一 4—カルボキサミド、
N - [ (1, 3—ジォキサインダン一5—ィル） メチル] 一 N— (4—イソプ 口ピルフエニル） 一 7—メトキシー 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N— [ (4ージメチルアミノフヱニル） メチル] _4—ヒドロキシ一 N— （4 —イソプロピルフエニル） インダン一 1一カルボキサミド、
N- [ (1—ェチルピラゾ一ルー 4一ィル） メチル] 一 5—ヒドロキシー N— (4—イソプロピルフエ二ル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1 —カルボキサミド、 および
N- [ ( 1ーェチルビラゾールー 4—ィル） メチル] 一 4—ヒドロキシ一 N— (4一イソプロピルフエニル） インダン一 1—カルボキサミド からなる群より選ばれる上記 1から 15のいずれかのアミド誘導体、 その光学活 性体またはそれらの製薬上許容される塩。
17. アミド誘導体が
N— [ ( 1ーェチルビラゾールー 4一ィル） メチル] —5—ヒドロキシー N 一 （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナ フタレン一 1一カルボキサミド
である、 上記 1のアミド誘導体、 その光学活性体またはそれらの製薬上許容され る塩。
18. アミド誘導体が
N- [ (2, 6—ジメトキシピリジン一3—ィル） メチル] 一 5—ヒドロキ シ一 N— （4一イソプロピルフエニル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕 レン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— （4—イソプロピルフヱニル） 一N— [ (6—フヱノ キシピリジン一 3—ィル） メチル]一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン —1一カルボキサミド、
N- [ (6—ジメチルァミノピリジン一 3—ィル） メチル] 一 5—ヒドロキ シー N— (4—イソプロピルフエニル） 一1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕 レン一 1—カルボキサミド、
N— [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] —7—エトキシ一N— (4 —イソプロピルフエニル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルポキサミド、 .
N— [ (5—工チルチオフェン一 2—ィル） メチル] 一： N— （4—イソプロ ピルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド、
N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] _ 7—フルオロー N— (4 —イソプロピルフエニル） 一1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフ夕レン一 1—力 ルポキサミド、 .
N- (4一プロモフヱニル） 一 N— [ (4ージメチルァミノフエニル） メチ ル] — 7—フルオロー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルポキ サミド、
N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] —8—フルオロー 5—ヒド 口キシ一 N— （4—イソプロピルフエニル） 一1, 2， 3， 4—テトラヒドロナ フタレン一 1—カルボキサミド、
N— [ (2， 6—ジメトキシピリジン一 3—ィル） メチル] 一 5—ヒドロキ シ一 N- (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N— [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] 一 5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ 夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
[ (6—メトキシピリジン一 3—ィル） メチル ] — 1, 2， 3， 4ーテトラヒド 口ナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N— [ (2, 4—ジメチルチアゾ一ルー 5 _ィル） メチル "I —5—ヒドロキ シ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N— （4ーブチルフヱニル） 一 N— [ (4ージメチルァミノフエニル） メチ ル] — 5—ヒドロキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン _ 1—カルボ キサミド、
N— [ (4ージメチルアミノフヱニル） メチル] 一 7—メトキシー N— (4 ーメトキシフエニル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1_カルボ キサミド、
N— （4ークロロフヱニル） 一 N_ [ (4ージメチルァミノフエニル） メチ ル] 一 7—メトキシ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド、
N— [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] 一 7—メトキシー N— (4 —メチルフエニル） 一1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド、
N— [ (4—ジメチルアミノフヱニル） メチル] — N— （4一エトキシフエ ニル） 一7—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボ キサミド、
N— （4一ブロモフエニル） 一N— [ (4ージメチルァミノフエニル） メチ ル] — 7—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン _ 1—カルボキ サミド、
N— (4—イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシ一N— [ (4—メチルァ ミノフエニル） メチル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1一カル ボキサミド、
N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 5—ヒドロキシ—N— (4—メトキシフエニル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルポキサミド、
5—ヒドロキシ一N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [ (2—メチル チアゾール一4一ィル） メチル] — 1, 2, 3, 4—テトヒドロナフ夕レン一 1 一カルボキサミ ド、
N— （4—プロモフヱニル） 一 N— [ (ジメチルァミノフエニル） メチル] _5—ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサ ^ド、
N— (4—イソプロピルフエニル） 一7—メトキシー N— （2—トリルメチ ル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N— [ (2, 4—ジクロロフエニル） メチル] — N— (4—イソプロピルフ ェニル） 一 7—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カル ボキサミド、
N— （4—イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシ一 N— [ (4一二トロフ ェニル） メチル] —1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサ ミド、、
N- (4一イソプロピルフエニル） 一7—メトキシ一 N— [ (3—トリル） メチル] 一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1_カルボキサミド、 N— (4—イソプロピルフヱニル） —7—メトキシ一 N— [ (4一トリル） メチル ] — 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、 N— [ (2—フルオロフヱニル） メチル] — N— (4—イソプロピルフエ二 ル） 一 7—メトキシ一 1, 2, 3., 4—テトラヒドロナフ夕レン一； L—カルボキ サミド、
N- [ (4一フルオロフヱニル） メチル] — N— (4—イソプロピルフエ二 ル） 一 7—メトキシー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン _ 1—カルボキ サミド、
N- [ (2, 4—ジメチルフエニル） メチル] 一 N— (4—イソプロピルフ ェニル） 一 7—メトキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カル ボキサミド、
N- (4一イソプロピルフエニル） 一7—メトキシー N— [ (2—メトキシ フエニル） メチル ] —1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド、
N- [ (2—クロ口フエニル） メチル] — N— (4—イソプロピルフヱニ ル） _7_メトキシ一1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン _ 1—カルボキ サミド、
N— [ (2， 4—ジフルオロフェニル) メチル] -N- (4—イソプロピル フエニル） 一 7—メトキシ一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1_力 ルポキサミド、
N— [ (2， 6—ジフルオロフヱニル） メチル] 一 N— (4—イソプロピル フエニル） 一7—メトキシ一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—力 ルポキサミド、
N— [ (4一エトキシフヱニル） メチル] 一 N— （4—イソプロピルフエ二 ル） 一 7—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキ サミド、
N- (4—イソプロピルフエニル） 一7—メトキシー N— [ (4—ォキサク ロマン一 6—ィル） メチル] 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一 カルボキサミド、
N- [ (2, 3—ジメトキシフヱニル） メチル] — N— (4—イソプロピル フエ二ル） 一 7—メトキシ一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルポキサミド、
N- [ (2, 4—ジメトキシフヱニル） メチル] 一 N— (4—イソプロピル フエニル） 一 7—メトキシ一1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—力 ルポキサミド、
N— （4一^ ソプロピルフエニル） 一7—メトキシー N— [ (2—トリフル ォロメチルフエニル） メチル] —1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1 一カルボキサミ ド、
N- (4—イソプロピルフエニル） 一7—メトキシ一 N— [ (4—トリフル ォロメチルフエニル） メチル] 一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1 一カルボキサミ ド、
N- [ (2—プロモフヱニル） メチル] — N— (4—イソプロピルフエ二 ル） 一 7—メトキシ一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド、
N— （4—イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシ一N— [ (2, 3， 4— トリメトキシフエ二ル） メチル ] — 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一 N— （4一イソプロピルフヱニル） 一N— { [1— (2- ピリジルメチル） ピラゾールー 4一ィル] メチル } — 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N- [ (1—ベンジルピラゾールー 4一ィル） メチル] —5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロ ナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
{ [1- (2—ピリジルメチル） ピラゾールー 4一ィル] メチル } — 1， 2， 3: 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N- ( {1- [ (4一フルオロフヱニル） メチル] ピラゾ一ル一 4ーィル } メチル） 一 5—ヒドロキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N— （ {1一 [ (4—クロロフ ニル） メチル] ピラゾールー 4ーィル } メ チル） 一5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1- [ (4一トリフルォロメチルフヱニル） メチル] ピラゾ一ルー 4—ィ ル} メチル） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、 5—ヒドロキシ一N— （6—イソプロピルピリジン一 3 Tル） 一 N—
( {1- [ (4ーメトキシフヱニル） メチル] ピラゾ一ルー 4ーィル } メチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N— ( {1 - [ (4—プロモフエニル） メチル] ピラゾ一ル一 4—ィル } メ チル） 一 5—ヒドロキシ一 N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N- ( {1- [ (3—クロ口フエニル) メチル] ピラゾールー 4—ィル } メ チル） 一5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N- ( {1- [ (2—クロロフヱニル） メチル] ピラゾ、一ル一4ーィル } メ チル） ー5—ヒドロキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル) 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1- [ (4—メチルフヱニル） メチル] ピラゾールー 4ーィル } メチル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1- [ (5—メチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾ一ルー 4ーィル } メチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、 5—ヒドロキシ _N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1- [ (5—メトキシピリジンー2—ィル） メチル] ピラゾールー 4—ィ ル} メチル） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、 5—ヒドロキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1- [ (6—メチルピリジンー2—ィル） メチル] ピラゾールー 4ーィル } メチル） 一1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1 - [ (4—メチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾ一ルー 4ーィル } メチル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、 8—フルオロー 5—ヒドロキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィ ル） 一 N— { [ 1- (2—ピリジルメチル） ピラゾ一ルー 4—ィル] メチル } 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1— [ (4—トリフルォロメチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾール —4—ィル] " メチル） 一1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボ キサミド、
N— ( {1一 [ (6—ジメチルァミノピリジン一 2—ィル) メチル] ピラゾ ール— 4—ィル } メチル） 一 5—ヒドロキシ一 N— （6—イソプロピルピリジン —3—ィル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン _ 1一カルボキサミド、 N— （ {1一 [3— (ジメチルァミノフエニル) メチル] ピラゾールー 4— ィル } メチル） 一5—ヒドロキシー N— （6—イソプロピルピリジン一3—ィ ル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N- [ (2—ェチルー 4一トリフルォロメチルチアゾ一ル— 5—^ル） メチ ル] —5—ヒドロキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ベンジルォキシー N— (4一イソプロピルフエニル） 一 N— [ (1ーィ ソプロピルピラゾールー 4一ィル） メチル] —1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナ フタレン一 1一カルボキサミド、 5—ヒドロキシ _N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [ (1—メチル ピラゾールー 4—ィル） メチル] 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ベンジルォキシ一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [ (1ープ 口ピルピラゾール一 4—ィル） メチル ] 一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕 レン一 1一カルボキサミド、
N— { [1- (シクロへキシルメチル） ピラゾールー 4—ィル] メチル } - 5—ヒドロキシ一N— （4—イソプロピルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロナフ夕レン _ 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— (4—イソプロピルフエニル） 一N— { [1- (3— チェニルメチル） ピラゾールー 4—ィル] メチル } - 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N- { [1一 （4—フルォロベンジル） ピラゾ一ル一 4一ィル] メチル } 一 5—ヒドロキシー N— (4—メトキシフエ二ル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒド 口ナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N- [ ( 1一ェチルピラゾ一ル一 4一ィル） メチル] —5—ヒドロキシ一 N 一 （4—メトキシフエニル） 一1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1— カルボキサミド、
N— { [1- (シクロへキシルメチル） ピラゾール一 4一ィル] メチル } - 5—ヒドロキシ一 N— (4—メトキシフエニル) 一 1， 2, 3, 4—テトラヒド ロナフタレン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— { [1一 （2—ピペリジノエチル） ピラゾールー 4—ィル] メチル } - 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N— { [1— (シクロへキシルメチル） ピラゾールー 4—ィル] メチル } 一 5—ヒドロキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1， 2, 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N- [ ( 1一へプチルビラゾ'一ル一4一ィル） メチル] 一 5—ヒドロキシー N— ( 6—イソプロピルピリジン一3 _ィル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ ナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
5-ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
{ [1- (3—チェニルメチル） ピラゾール一4—ィル] メチル } 一 1, 2, 33 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1- [ (2—メチルチアゾール一4—ィル） メチル] ピラゾールー 4ーィ ル} メチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、 N— [ (1—ブチルピラゾ、一ル一4一ィル） メチル] 一 5—ヒドロキシー N ― (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナ フタレン一 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
{ [1— (3—メチルプチル） ピラゾール一 4—ィル] メチル } —1, 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタレン一 1_カルボキサミド、
N- [ (1一ベンジルピラゾ一ルー 4一ィル） メチル] —5—ヒドロキシ一 N— （6—メトキシピリジン一 3—ィル） 一1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ タレン一 1一カルボキサミド、 ,.
5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1— [2— （2—ピリジル） ェチル] ピラゾールー 4—ィル } メチル） 一 1: 2, 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N- [ (1ードデシルビラゾール一 4—ィル） メチル] 一 5—ヒドロキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ ナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
[ (1ーノニルビラゾールー 4一ィル） メチル] —1, 2, 3, 4—テトラヒド 口ナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N- { [1- (2—ブトキシェチル） ピラゾール一 4一ィル] メチル } 一 5 —ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1， 2， 3, 4 ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1— [2- (2—メトキシエトキシ） ェチル] ピラゾールー 4ーィル } メチ ル） -1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一 N— （4—イソプロピルフヱニル） 一 N— [ (6—モルホ リノピリジン一 3—ィル） メチル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン 一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— (4一イソプロピルフエニル) 一 N— ( {1 - [ (4 一メチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾールー 4ーィル } メチル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一 N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1- [ (6—モルホリノピリジン一 2—ィル） メ'チル] ピラゾール一 4—ィ ル} メチル） ー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、 5—ヒドロキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一N—
( {1一 [ (6—メトキシピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾ一ルー 4ーィ ル} メチル） 一1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— [ ( 1—イソプロピルピラゾール一 4—ィル） メチ ル] — N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） _1， 2, 3, 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 N— (6—イソプロピル ピリジン一 3—ィル） 一7—メトキシ一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレ ンー 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3 _ィル） 一 N—
{ [1- (2—チェニルメチル） ビラゾ、一ルー 4—ィル] メチル } —1, 2, 33 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N— （ {1_ [ (5—クロロチオフヱン一 2—ィル） メチル] ピラゾールー 4—ィル } メチル） 一5—ヒドロキシ一 N— （6—イソプロピルピリジン一 3— ィル） ー1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、 5—ベンジルォキシ一 N— ( {1一 [2- (2—ブトキシエトキシ） ェチ ル] ピラゾ一ルー 4—ィル } メチル） 一 N— （6—イソプロピルピリジン _3— ィル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N- ( {1- [2- (2—ブトキシエトキシ） ェチル] ピラゾールー 4—ィ ル} メチル） 一 5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、 および
N- ( {1- [2- (2—エトキシエトキシ） ェチル] ピラゾーノレ一 4ーィ ル} メチル） 一 N— (6—イソプロピルピリジン— 3—ィル） ー5—ヒドロキシ — 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一1—カルボキサミドからなる群よ り選ばれる上記 1から 15のいずれかのアミド誘導体、 その光学活性体またはそ れらの製薬上許容される塩。
19. 上記 1から 18のいずれかのアミド誘導 その光学活性体またはそれ らの製薬上許容される塩と製薬上許容される添加剤とを含有してなる医薬組成物。 20. 上記 1から 18のいずれかのアミド誘導体、 その光学活' I·生体またはそれ らの製薬上許容される塩を有効成分としてなる、 C 5 aが関与する疾患の予防' 治療薬。
21. C 5 aが関与する疾患が、 自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 アレルギー性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾 癬、 アルヅハイマ一病または虚血再灌流ゃ外傷、 火傷、 外科侵襲に起因する白血 球活性化による重要 β損傷症である上記 20の予防 .治療薬。
22. C 5 aが関与する疾患が、 自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 アレルギー性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 アルヅハイマー 病または虚血再灌流ゃ外傷、 火傷、 外科侵襲に起因する白血球活性ィ匕による重要 β損傷症である上記 20の予防 ·治療薬。
23. 上記 1から 18のいずれかのアミド誘導 その光学活'性体またはそれ らの製薬上許容される塩を有効成分としてなる C 5 a受容体拮抗剤。
24. C 5 a受容体を介して侵入する細菌やウィルスによる感染症の予防 ·治 療薬である上記 2 3の C 5 a受容本拮抗剤。
2 5 . 自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 ァレ ルギ一性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 アルヅハイマー病ま たは虚血再灌流ゃ外傷、 火傷、 外科侵襲に起因する白血球活性化による重要臓器 損傷症の予防'治療剤と併用して使用することを特徴とする、 上記 2 3の C 5 a 受容体拮抗剤。
2 6 . 上記 1から 1 8のいずれかのアミド誘導体、 その光学活性体またはそれ らの製薬上許容される塩を有効成分とする、 自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮 迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 アレルギー性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 アルヅハイマ一病または虚血再灌流ゃ外傷、 火傷、 外科侵襲に起 因する白血球活性ィ匕による重要 損傷症の予防 .治療剤との併用剤。
発明の実施の形態
本明細書において使用するいくつかの用語について次のように定義する。
「C 5 a受容体と結合する物質」 とは C 5 aおよび C 5 aの分解物 （例えば C 5 aのカルボキシ末端のアルギニンが欠損した C 5 a d e s A r g) であり、 さらには C 5 a以外の既知もしくは未知の C 5 a受容体に親和性を有する物質で ある。
「C 5 a受容体拮抗剤」 とは C 5 a受容体と 「C 5 a受容体と結合する物 質」 との結合を阻害する物質である。
「C 5 a受容体拮抗作用」 とは「C 5 a受容体と結合する物質」 が C 5 a受 容体を発現した細胞に C 5 a受容体を介して結合し、 何らかの生理的変化 （例え ば細胞内 C a2 +の増加等） を生じさせる反応を阻害する作用である。
本明細書において、 各記号の定義は次の通りである。
！^〜!^1 3、 R1 0 a R10 b において、 アルキル基とは、 炭素数:!〜 1 8、 好ましくは 1〜 1 2の直鎖または分枝鎖状のアルキルを示し、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 第二級ブチル、 第三級 ブチル、 イソペンチル、 ペンチル、 3—メチルブチル、 ネオペンチル、 1ーェチ ルペンチル、 へキシル、 2—ェチルブチル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシ ル、 ドデシル、 へキサデシル、 ォク夕デシルなどが挙げられる。
R1〜： R6、 R1 0 において、 アルケニル基とは、 炭素数 2〜1 8、 好ましくは 2 - 1 2 , より好ましくは 2〜8の直鎖または分枝鎖状のアルケニルを示し、 例 えば、 ビニル、 ァリル、 1一プロぺニル、 イソプロぺニル、 2—ブテニル、 3 - ブテニル、 2—ペンテニル、 4一ペンテニル、 3—メチルー 2—ブテニル、 5— へキセニル、 4ーメチルー 3—ペンテニル、 2—ォクテニル、 2 _ドデセニルな どが挙げられる。
R^R6 , R1 0 において、 アルキニル基としては、 例えば、 ェチニル、 2— プロピニル、 2—ブチニル、 5—ペンチニル、 2—ォクチニル、 2—ドデシニル などの炭素数 2〜1 8、 好ましくは 2〜1 2、 より好ましくは 2〜5の直鎖また は分枝鎖状のアルキニルなどが挙げられる。
R1〜； R6、 R1 0〜R1 3、 R1 0 a , Rl fl b、 Αにおいて、 シクロアルキル基 としては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロ ヘプチルなどの好ましくは炭素数が 3〜 7であるシクロアルキルが挙げられる。
R^R6. R1 0〜R1 2、 R1 0 aにおいて、 アルコキシ基としては、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ィソプロポキシ、 プトキシ、 ィソプトキシ、 第二級ブトキシ、 第三級ブトキシ、 ペンチルォキシ、 3—メチルブトキシ、 ネオ ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ、 デシルォ キシ、 へキサデシルォキシ、 ォク夕デシルォキシなどの直鎖状または分岐鎖状の 好ましくは炭素数が 1〜 1 8であるアルコキシなどが挙げられる。
1^〜1?_6、 R1 0 において、 ァシルォキシ基としては、 例えば、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチリルォキシ、 イソブチリルォキシ、 2—メチルプチリ ルォキシ、 2， 2—ジメチルブチリルォキシ、 3， 3—ジメチルブチリルォキシ、 バレリルォキシ、 イソバレリルォキシ、 へキサノィルォキシ、 ヘプタノィルォキ シ、 ォクタノィルォキシ、 ノナノィルォキシなどの炭素数 2〜 9のアルカノィル ォキシ、 シクロペンチルカルボニルォキシ、 シクロへキシルカルボニルォキシな どの炭素数 4〜 8のシクロアルキルカルボニルォキシ、 ベンゾィルォキシ、 ナフ トイルォキシなどの炭素数 7〜 1 1のァリールカルボニルォキシなどが挙げられ る。
1^〜116、 R1 0 〜 2、 R1 0 aにおいて、 ノ、ロゲン原子とは塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素である。
R1〜： R6、 R1 0 において、 ァシル基としては、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソプチリル、 バレリル、 イソバレリル、 へキサノィ ル、 ォク夕ノィルなどの炭素数 1〜8、 好ましくは 2〜8のアルカノィル、 シク 口プロピルカルボ二リレ、 シクロペンチルカルボニル、 シクロへキシルカルボニル などの炭素数 4〜 8のシクロアルキルカルボニル （シクロアルキル部は前記シク 口アルキルと同義である。 ） 、 ベンゾィル、 トルオイル、 ナフトイルなどの炭素 数 7〜1 1のァロイル、 ニコチノィル、 テノィル、 フロイルなどのへテロァリ一 ルカルボニルなどが挙げられる。
1^〜116、 R1 0 〜 2、 R1 0 a において、 アルキルチオ基とは、 直鎖状ま たは分岐鎖状の炭素数 1〜： L 8、 好ましくは 1 ~ 1 2のアルキルチオを示し、 例 えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチォ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 イソプチルチオ、 第二級プチルチオ、 第 級プチルチオ、 ペンチルチオ、 3—メ チルブチルチオ、 ネオペンチルチオ、 1—ェチルペンチルチオ、 へキシルチオ、 2—ェチルブチルチオ、 へプチルチオ、 ォクチルチオ、 デシルチオ、 へキサデシ ルチオ、 ォク夕デシルチオなどが挙げられる。
1^〜1?_6、 R1 0 において、 アルキルスルホニル基とは、 アルキル部が上記 「アルキル基」 と同義 （直鎖状または分岐鎖状の炭素数 1〜： L 8、 好ましくは 1 〜 1 2のアルキル） であるアルキルスルホ二ル基を示し、 例えば、 メチルスルホ 二ル ェチルスルホニル基、 プロピルスルホニル基などが挙げられる。
1^〜116、 R1 0〜R1 2、 R1 0 a において、 アルキルアミノ基とは、 アルキ ル部が上記「アルキル」 と同義であるアルキルアミノ基を示し、 例えば、 メチル ァミノ基 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基などが挙 げられる。
！^1〜：^6、 R10〜 2、 R10aにおいて、 ジアルキルアミノ基とは、 各ァ ルキル部が上記「アルキル基」 と同義であり、 各アルキルは同一であっても、 異 なっていても良く、 例えば、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基 ジプロピル アミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 ェチルメチルァミノ基、 プチルメチルアミ ノ基などが挙げられる。
〜 、 R 〜： R12、 10a , Aにおける環状アミノ基とは、 環構顧 子として、 炭素原子と窒素原子以外に、 酸素原子および硫黄原子を 1ないし 2以 上含んでいてもよい 3〜8員環の飽和環状アミノ基である。例えば、 アジリジニ ル、 ァゼチジニノレ、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 ピペリジル、 ピペラジノ、 ピぺ ラジニル、 ァゼピニル、 モルホリノ、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 イミダ ゾ'リジニル、 ヘプ夕メチレンィミノなどが挙げられる。
R1〜； R6において、 スルファモイル基とは、 炭素数 1〜 3の低級アルキルで モノまたはジ置換されてもよぃスルファモイル基を示し、 例えば、 スルファモイ ル、 メチルスルファモイル、 ェチルスルファモイル、 ジメチルスルファモイル等 が挙げられる。
〜 、 R10〜： R13、 R10a , R10bにおいて、 ハロアルキル基とは、 アルキル部が前記「アルキル基」 と同義であり、 かつ前記「ハロゲン原子」 と同 義であるハロゲン原子で 1またはそれ以上置換されたアルキルを示し、 例えば、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2， 2， 2—トリフ ルォロェチル、 クロロメチル、 トリクロロメチルなどが挙げられる。
R4〜R6、 R1.1、 R12、 R10a , Rlflb におけるハロアルキルォキシ基に おいて、 「ハロアルキル」 は前記ハロアルキルと同義である。 ハロアルキルォキ シ基とは、 トリフルォロメチルォキシ、 2, 2， 2—トリフルォロェチルォキシ などが挙げられる。
R1~R\ R1 1 ~ R13 Rlfla、 R10b , Αにおいて、 ァリール基とは、 例えば、 フエニル、 1一ナフチル、 2 _ナフチル、 1—アントリル、 2—アント リルなどの炭素数 6〜1 4のァリールが挙げられる。 ァリールは、 1または 2以 上の置換基を有していてもよく、 置換位置は特に限定されない。 置換基は環を形 成してもよく、 ァリールと縮合されていてもよく、 部分的に還元されていてもよ い。
1^〜116、 ！^ 1〜：^1 3、 R1 0 a、 R1 0 b、 Aにおいて、 ヘテロァリールと は、 璟構 β¾ 子として炭素原子以外に、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子等のへテ 口原子を 1または 2以上含む、 5〜1 4員環の基であり、 また、 単環式であって も多環式であってもよく、 部分的に還元されていてもよい。例えば、 ピリジル、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 ピラゾリル、 ィミダゾリル、 ォキサゾリル、 ィソ ォキサゾリル、 チアゾリル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 インド リル、 インドリニル、 ベンゾフラニル、 2， 3—ジヒドロベンゾフラニル、 ベン ゾチェニル、 ベンズォキサゾリル、 ベンズィミダゾリル、 ベンゾチアゾリル、 キ ノリノレ、 イソキノリル、 キノキサリニル、 キナゾリニル、 フエナジニル、 テトラ ゾリル、 ォキサジァゾリル、 ィミダゾチェニル、 1 , 3—ジォキサインダ'ニル、 4—ォキサクロマニル等が挙げられる。 これらのヘテロァリ一ル基は、 1または 2以上の置換基を有していてもよいが、 その置換位置は特に限定はなく、 多環式 の場合はいずれの環が置換されていてもよい。 また、 結合手は可能であればいず れの環からでていてもよい。
R\ R2および R3のいずれか 2つと隣接する炭素原子が一緒になつて環を形成 する場合、 ァリール （ここでいう 「ァリール」は前記と同義である。 ） と縮合し ていてもよく、 部分的に還元されていてもよい。 また、 当該環は窒素原子、 酸素 原子、 硫黄原子等のへテロ原子を 1または 2以上含んで、 ヘテロァリール （ここ でいう 「ヘテロァリール」 は前記と同義である。 ） となってもよく、 さらに当該 ヘテロァリールの一部が還元された環も包含する。
1^〜116、 R1 0 において、 アルコキシカルボニル基としては、 アルコキシ部 が上記「アルコキシ基」 と同義である。 アルコキシカルボニル基としては、 例え ば、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポ二ル プロポキシカルポニル基、 ィソプロポキシカルボニル基、 第三級ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
R1〜： R6において、 ァシルァミノ基とは、 ァシル基が前記「ァシル」 と同義 であるものである。 さらに、 アルキルスルホニルァミノ、 ァリールスルホニルァ ミノもァシルァミノに含まれ、 ここでいう 「アルキル」、 「ァリール」 は前記と 同義である。 ァシルァミノ基としては、 例えば、 ァセトアミド、 ベンズアミド等 が挙げられる。
、 、 Zにおいて、 アルキレン基とは、 炭素数 1〜1 0、 好ましくは 1 〜2のアルキレンを示し、 例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラ メチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ォクタメチレン、 ノナメチレン、 デカメチレンなどが挙げられる。
1^〜1 6、 1、 R1 2、 R1 () a、 R1 Q b、 Rt 3 において、 ァリールアルキ ルとは、 ァリール部が前記「ァリール基」 と同義であり、 かつアルキル部が直鎖 状または分岐鎖状の炭素数 1〜； L 2、 好ましくは 1〜3のアルキルであるァリ一 ルアルキルである。 ァリールアルキルとしては、 例えば、 ベンジル、 2—フエ二 ルェチル、 3—フエニルプロピル、 1—ナフチルメチル、 2— ( 1—ナフチル） ェチル、 2—ナフチルメチル、 2— ( 2—ナフチル） ェチル等が挙げられる。 ァ リ一ルアルキルのァリ一ル部は、 1または 2以上置換基を有していてもよく、 置 換位置は特に限定されない。
R1〜！ l6、 R1 1 H1 2、 R1 Q a、 R1 Q b、 R1 3 において、 ヘテロァリール アルキル基とは、 ヘテロァリール部が前記「ヘテロァリール基」 と同義であり、 かつアルキル部が直鎖状または分岐鎖状の炭素数: I〜： L 2、 好ましくは 1〜3の アルキルであるへテロアリ一ルアルキルである。 へテロアリ一ルアルキルとして は、 例えば、 2—ピリジルメチル、 3—ピリジルメチル、 4一ピリジルメチル、 2—チェニルメチル、 3—チェニルメチル、 2—フリルメチル、 3—フリルメチ ル、 2—ピロリルメチル、 3—ピロリルメチル、 3—ピラゾ 'リルメチル、 4ーピ ラゾリルメチル、 5—ビラゾリルメチル、 2—イミダゾリルメチル、 4—イミダ ゾリルメチル、 5—イミダゾリルメチル、 2—ォキサゾリルメチル、 4—ォキサ ゾリルメチル、 5—ォキサゾリルメチル、 3—イソキサゾリルメチル、 4一イソ キサゾリルメチル、 5—イソキサゾリルメチル、 2—チアゾリルメチル、 4—チ ァゾリルメチル、 5—チアゾリルメチル、 3—イソチアゾリルメチル、 4一イソ チアゾリルメチル、 5—イソチアゾリルメチル、 2— ( 2—ピリジル） ェチル、 2— ( 3—ピリジル） ェチル、 2— ( 4—ピリジル） ェチル、 2— （ 2—チェ二 ル） ェチル、 2— （3—チェニル） ェチル、 2— （2—チアゾリル） ェチル、 2 - ( 4一チアゾリル） ェチル、 2— （5—チアゾリル） ェチル等が挙げられる。 ヘテロァリールアルキル基のへテロアリ一ル部は、 1または 2以上置換基を有し ていてもよく、 置換位置は特に限定されない。
〜 において、 置換基を有してもよい力ルバモイル基とは、 炭素数 1 ~ 3の低級アルキルでモノまたはジ置換基を有してもよい力ルバモイノレ基を示し、 例えば、 力ルバモイル、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカ ルノ モイル等が挙げられる。
R1〜： R6、 R1 1、 R1 2、 R1 0 aにおいて、 ァリ一ルォキシ基とは、 ァ リール部が前記「ァリール基」 と同義であるァリールォキシ基である。 ァリール ォキシ基としては、 例えば、 フエノキシ等が挙げられる。
Ri〜R6、 R1 1 , R1 2、 ： R1 Q aにおいて、 ァリールアルキルォキシ基 とは、 ァリールアルキル部が前記「ァリ一ルアルキル」 と同義であるァリールァ ルキルォキシ基である。 ァリールアルキルォキシ基としては、 例えば、 ベンジル ォキシ等が挙げられる。
本発明において、 「置換基を有してもよい」 における置換基の具体例として は、 上述と同定義の、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル シクロアルキ ル基、 ァリール基、 ァリールアルキル基、 ヘテロァリール基、 ヘテロァリ一ルァ ルキル基、 アルコキシ基、 ァリ一ルォキシ ァリールアルキルォキシ基、 ァシ ルォキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ ァシル基、 メルカプ ト基、 アルキルチォ アルキルスルホニル基 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基 環状アミノ基、 力ルバモイル基 アルコキシカルボニル基、 カルボキシノレ基、 ァシルァミノ基、 スルファモイル基、 ハロアルキル基、 ハロア ルキルォキシ基、 ォキソ基（但し、 2価の窒素原子に置換する場合はアミンォキ シドを形成する。 ） 、 テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ、 R130 (CH2) j O (CH2) k 0 (CH2) ！ 0- (式中、 j、 k、 1、 R13は前記と同義であ る。 ） 、 R130 (CH2) 」0 (CH2) k 0— (式中、 !、 k、 R13は前記と同 義である。 ） 、 R130 (CH2) j O- (式中、 R13は前記と同義であ る。 ） 、 R130 (CH2) (CH2) k 0 (CH2) ! 一 （式中、 j、 k、 1、 R13は前記と同義である。 ) 、 R130 (CH2) j O (CH2) k (式中、 j、 k、 R13は前記と同義である。 ） 、 R130 (CH2) j— (式中、 j、 R13は前 記と同義である。 ） などが挙げられる。 また、 これらの置換基はここで挙げた置 換基によってさらに置換されていてもよい。 さらに置換された置換基はその上さ らにここで挙げた置換基によって置換されていてもよい。
本発明のアミド誘導体（1)、 その光学活性体またはそれらの製薬上許容さ れる塩としては、 例えば、
R R2、 R3がそれぞれ同一または異なって、 水素原子、 置換基を有してもよ いアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基 置換基を有してもよいアル キニル シクロアルキル 置換基を有してもよいアルコキシ 置換基を有 してもよいァシルォキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基 ニトロ基、 シァノ基、 ァシ ル基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 アルキルスルホニル基、 アミノ基、 アル キルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 環状アミノ基、 力ルバモイル基、 アルコキ シカルボニル基、 カルボキシル基、 テトラゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 スル ファモイル基またはハロアルキル基を示し、
a、 b、 c、 d、 eが全て炭素原子を示すか、 あるいは a、 b、 c、 d、 eのい ずれか 1または 2個が窒素原子を示し、 かつ残りが炭素原子を示し、
R R R6がそれそれ同一または異なって、 水素原子、 置換基を有してもよ いアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル 置換基を有してもよいアル キニル基、 シクロアルキル基、 置換基を有してもよいアルコキシ基、 置換基を有 してもよいァシルォキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基 シァノ基、 ァシ ル基、 メルカプト基 アルキルチオ基、 ァノレキルスルホニル基、 アミノ基 アル キルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 環状アミノ基、 力ルバモイル基、 アルコキ シカルボニル基、 カルボキシル基、 テトラゾリル基、 ォキサジァゾリル スル ファモイル基またはノヽロアルキノレ基を示し、
Aが水素原子、 シクロアルキル基、 置換基を有してもよいァリール基 置換基を 有してもよいへテロアリ一ル基または環状ァミノ基を示し、
警ヽ W2がそれそれ同一または異なって、 結合または置換基を有してもよいアル キレン （Cn ) (式中、 nは 1から 3の整数を表す。 ） を示し、
Xが酸素原子または硫黄原子を示し、
Yが結合、 酸素原子、 - C O—、 - N (R7 ) 一 (式中、 R7は水素原子または置 換基を有してもよいアルキル基を表す。 ）、 一 S Ott— （式中、 mは 0から 2の 整数を表す。 ） 、 —C O N (R8 ) ― (式中、 R8は水素原子または置換基を有し てもよいアルキル基を表す。 ） または- N は9 ) C O - (式中、 ： R9は水素原子 または置換基を有してもよいアルキル基を表す。 ） を示し、
Zが結合または置換基を有してもよいアルキレンであるアミド誘導体（1 )、 そ の光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩が挙げられ、 この時、 a、 b、 c、 d、 eが全て炭素原子であるのが好ましい。
一般式 （1 ) の R R R3としては、 それぞれ同一または異なって、 水素 原子、 炭素数 2から 4のアルキル基またはアルコキシ基であるのが好ましく、 よ り好ましくは水素原子、 炭素数 2から 4のアルキル基または炭素数 2から 4のァ ルコキシ基であり、 さらに好ましくは水素原子、 炭素数 2から 4のアルキル基ま たはメトキシ基である。
R 1において好ましいものは炭素数 2から 4のアルキル基または炭素数 2から 4のアルコキシ基である。 R2、 R3において好ましいものは水素原子である。 一般式 （1 ) の 、 R5、 R6としては、 それそれ同一または異なって、 水素 原子、 置換基を有してもよいアルキル 置換基を有してもよいアルコキシ基、 置換基を有してもよいァシルォキシ基、 ハロゲン原子、 水酸 アミノ基 アル キルアミノ ジアルキルアミノ基、 環状アミノ基、 カルボキシル基、 ハロアル キル基またはハロアルキルォキシ基が好ましく、 より好ましくは水素原子、 置換 基を有してもよいアルキル基、 置 基を有してもよいアルコキシ基、 置換基を有 してもよいァシルォキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基 アルキルアミノ 基、 ジアルキルアミノ 環状アミノ基、 カルボキシル基またはノヽロアルキル基 である。
一般式 （1 ) の Aとしては、 置換基を有してもよいァリール基または置換基を 有してもよいへテロアリ一ル基が好ましく、 より好ましくは置換基を有してもよ いフエニル基、 置換基を有してもよいピリジル基、 置換基を有してもよいピラゾ リル基、 置換基を有してもよいチアゾリル 置換基を有してもよいォキサゾリ ル基あるいは置換基を有してもよいチェニル基であり、 さらに好ましくは置換基 を有してもよいフエニル基または下記の式 （A a)〜（A c )
Figure imgf000032_0001
(Aa) (Ab) (Ac) (式中、 Rl flは水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有しても よいアルケニル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 シクロアルキル基、 置 換基を有してもよいアルコキシ基、 置換基を有してもよいァシルォキシ ハロ ゲン原子、 水酸基、 ニトロ シァノ基、 ァシル基、 メルカプト基 アルキルチ ォ アルキルスルホ二ル アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ 基、 環状アミノ 力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 テトラゾ'リノレ基、 ォキサジァゾリル基、 スルファモイル基またはハロアルキル基 を表す。 ) からなる群より選ばれる含窒素複素環基であるか、
置換基を有してもよいフエニル基または下記の式 （A a， )〜（A e， )
Figure imgf000033_0001
(Aa1) (Ab1) (Ad') (AC)
[式中、 I^ o ^ R1 1 ;^1 2はそれそれ同一または異なって、 水素原子、 置換基を有してもよいアルキル 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置 換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいへテロァリ一ル基、 置換 基を有してもよいァリ一ルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロァリ一ルァ ルキル基、 置換基を有してもよいアルコキシ基、 ァリ一ルォキシ基、 ァリ一ルァ ルキルォキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 アルキルチォ アミノ基、 ァノレキノレアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 環状アミノ基 ハロアルキ ル基、 ハロアルキルォキシ基、 R130 (CH2) jO (CH2) k 0 (CH2) ！ 0— (式中、
Figure imgf000033_0002
k、 1、 R13は前記と同義である。 ） または R130 (CH2) jO (CH2) k 0- (式中、 j、 k、 R13は前記と同義である。 ） を示し、 R1 。 bは水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよ ぃシクロアルキル 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよい ヘテロァリ—ル基 置換基を有してもよいァリールアルキル基、 置換基を有して もよいへテロァリールアルキル ハロアルキル基、 R130 (CH2) jO (C H2) k 0 (CH2) ！ (式中、 j、 k、 1、 R 13は前記と同義である。 ） ま たは R130 (CH2) jO (CH2) k 一 (式中、 k、 R13は前記と同義であ る。 ） を表す。 ] からなる群より選ばれる含窒素複素環基が挙げられる。
一般式 （1) の— Wi-Y— W2—としては、 一 (CH2) 2—、 一 (CH2) 3 - または一 （CH2) 20—が好ましい。
一般式 （1) の a、 b、 c、 d、 eとしては、 全て炭素原子、 または b (あ るいは d ) が窒素原子であり残りが炭素原子が好ましい。
一般式 (1) の 、 R R3が、 それぞれ同一または異なって、 水素原子、 炭素数 2から 4のアルキル基または炭素数 2から 4のアルコキシ基であり、 a、 b、 c、 d、 eの全てが炭素原子であるか、 あるいは bまたは dのいずれか 一方が窒素原子であり、 かつ残りが炭素原子であり、
R R5、 R6がそれぞれ同一または異なって、 水素原子、 メトキシ基、 ハロゲ ン原子または水酸基であり、
Zがー CH2—であり、
Aが置換基を有してもよいフエニル基または下記の式 （Aa， )〜（Ae， )
Figure imgf000034_0001
(Aa') (Ab*) (Ac') (Ad») (Ae*)
[式中、 Ri o a R1 1 !^ 2はそれそれ同一または異なって、 水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置 換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいへテロアリール 置換 基を有してもよいァリ一ルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロァリ一ルァ ルキル基、 置換基を有してもよいアルコキシ基 ァリールォキシ基、 ァリ一ルァ ルキルォキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基 ニトロ基、 シァノ基、 アルキルチォ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 環状アミノ基、 ハロアルキ ル基、 ハロアルキルォキシ基、 R130 (CH2) j 0 (CH2) k 0 (CH2) 1 0 - (式中、 j、 k、 1、 R13は前記と同義である。 ） または R130 (CH (CH2) k 0 - (式中、 k、 R13は前記と同義である。 ） を示し、 R1 0 bは水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよ ぃシクロアルキル基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよい ヘテロァリ—ル基 置換基を有してもよいァリールアルキル基、 置換基を有して もよいへテロァリールアルキル塞、 ハロアルキル基、 ハロアルキルォキシ基、 R
130 (CH2) jO (CH2) k 0 (CH2) ！ 一 （式中、 j、 k、 1、 R13は前 記と同義である。 ） または R130 (CH2) jO (CH2) k - (式中、 j、 k、 R 13は前記と同義である。 ） を表す。 ] からなる群より選ばれる含窒素複素環 基であり、
Xが酸素原子であり、 かつ
ー警—Y— —ifi- (CH2) 2—または— （CH2) 3—である場合が特に好ま しい。
一般式 （1) の Xとしては、 酸素原子が好ましい。
一般式 (1) の一 ^—Υ— W2—としては、 一 (CH2) 2—または一 （CH 2) 3—が好ましい。
一般式 （1) の Zとしては一 CH2—が好ましい。
アミド誘導体 (1) の好ましい具体例は、 以下の通りである。
N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] — N— (4—ェチルフエ二 ル） ー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N— [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] — N— （4一ェチルフエ二 ル） ィンダン一 1一カルボキサミド、
N- [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] 一 N— （4—イソプロピルフ ェニル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1—カルボキサミド、
N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] -N- (4一イソプロピルフ ェニル） 一 7—メトキシ— 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カル ボキサミド、
N— [ ( 4ージメチルァミノフェニル) メチル] -N- (4一イソプロピルフ ェニル） クロマン一 4一カルボキサミド、
N— [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] 一 5—ヒドロキシ一 N— (4 —イソプロピルフエニル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—力 ルポキサミド、
N— [ (4ージメチルアミノフヱニル） メチル] 一 N— (4—イソプロピルフ ェニル） 一 6—メトキシィンダン一 1一カルボキサミド、
N— [ (1一ェチルピラゾ一ルー 4一ィル） メチル] —N— （4一イソプロピ ルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、 N- [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] 一 N— (4—イソプロピルフ ェ:！ル） 一 6—メトキシクロマン一 4—カルボキサミド、
N- [ (1, 3—ジォキサインダン一 5 _ィル） メチル] — N— （4—イソプ 口ピルフエニル） 一 7—メトキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] ー4ーヒドロキシー N— (4 ーィソプロピルフエニル） ィンダン— 1一カルボキサミド、
N- [ (1—ェチルビラゾールー 4 _ィル） メチル] —5—ヒドロキシ一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1 一カルボキサミ ド、 および
N- [ ( 1—ェチルビラゾールー 4一ィル） メチル] —4ーヒドロキシ一N— (4—イソプロピルフエニル） インダン一 1—カルボキサミドが挙げられ、 さら に
N- [ ( 1—ェチルビラゾール一 4一ィル） メチル] _ 5—ヒドロキシ一N 一 ( 6—ィソプロピルピリジン一 3—ィル) —1, 2， 3, 4ーテトラヒドロナ フタレン一 1—カルボキサミド
が挙げられ、 その上、
N— [ (2, 6—ジメトキシピリジン _3—ィル） メチル] —5—ヒドロキシ 一 N— （4—イソプロピルフエニル） 一1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レ ン一 1一力ルポキサミド、
5—ヒドロキシ一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一N— [ (6—フヱノ キシピリジン一 3—ィル) メチル] — 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン - 1一カルボキサミド、
N— [ (6—ジメチルァミノピリジン _ 3—ィル） メチル] —5—ヒドロキ シー N— (4—イソプロピルフエニル） 一1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕 レン一 1—カルボキサミド、
N— [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] 一 7—エトキシ一N— (4 —イソプロピルフエニル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—力 ルポキサミド、
N- [ (5—ェチルチオフェン一 2—ィル） メチル] 一 N— (4—イソプロ ピルフエニル） 一1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1—カルボキサミ ド'、
N- [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] —7—フルオロー N— (4 一イソプロピルフエニル） 一1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—力 ルポキサミド、
N— （4—ブロモフエニル） 一 N— [ (4ージメチルァミノフエニル） メチ ル] 一 7—フルオロー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキ サミド、
N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 8—フルオロー 5—ヒド ロキシ一N_ (4—イソプロピルフエニル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナ フ夕レン一 1一カルボキサミド、
N- [ (2, 6—ジメトキシピリジン一 3—ィル） メチル] ー5—ヒドロキ シ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ 夕レン一 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
[ (6—メトキシピリジン一 3—ィル） メチル ] —1, 2， 3, 4—テトラヒド 口ナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N— [ (2, 4—ジメチルチアゾールー 5—ィル） メチル] 一 5—ヒドロキ シー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド、
N— (4—ブチルフエニル） 一 N— [ (4ージメチルァミノフエニル） メチ ル] — 5—ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボ キサミド、
N— [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] 一 7—メトキシー N— (4 —メトキシフエ二ル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボ キサミド、
N— (4—クロロフヱニル） 一 N— [ (4—ジメチルアミノフヱニル） メチ ル] 一 7—メトキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド、
N— [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] —7—メトキシー N— (4 —メチルフエニル） 一1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1—カルボキ サミド、
N— [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] — N— （4—エトキシフエ ニル） 一7—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボ キサミド、
N— (4—ブロモフエニル) -N- [ (4ージメチルァミノフエニル) メチ ル ] ー7—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド、
N— （4一イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシ一 N— [ (4ーメチルァ ミノフエニル） メチル] — 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カル ボキサミド、
N- [ (4ージメチルァミノフエニル) メチル] —5—ヒドロキシ一N—
(4ーメトキシフエ二ル) — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルポキサミド、
5—ヒドロキシ一 N— （4一イソプロピルフエニル） 一 N— [ (2—メチル チアゾールー 4—ィル） メチル] 一 1, 2, 3, 4—テトヒドロナフ夕レン一 1 —カルボキサミド、
N— （4一プロモフヱニル） 一 N— [ (ジメチルアミノフヱニル） メチル] —5—ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサ ミド、、 N— (4—イソプロピルフエニル） 一7—メトキシー N— （2—トリルメチ ル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン _ 1—カルボキサミド、
N- [ (2, 4ージクロ口フエニル） メチル] — N— (4—イソプロピルフ ェニル） 一7—メトキシー 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カル ボキサミド、
N- (4—イソプロピルフエニル） 一7—メトキシー N— [ (4一二トロフ ェニル） メチル] 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサ ^
N— （4一イソプロピルフヱニル） 一7—メトキシー N— [ (3—トリル） メチル] 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン _ 1—カルボキサミド、 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシ一N— [ (4一トリル） メチル] 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N- [ (2—フルオロフェニル） メチル] — N— （4—イソプロピルフエ二 ル） 一 7—メトキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド、
N- [ (4一フルオロフェニル） メチル] 一 N— (4—イソプロピルフエ二 ル） 一 7—メトキシ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一: L一カルボキ サミド、
N— [ (2, 4—ジメチルフ： ϋニル） メチル] — Ν— （4一イソプロピルフ ェニル） 一 7—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カル ボキサミド、
Ν— （4—イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシ一Ν— [ (2—メトキシ フエニル） メチル] ― 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキ サミド、
Ν— [ (2—クロロフヱニル） メチル] -Ν- (4一イソプロピルフエ二 ル） 一 7—メトキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド、
Ν— [ (2, 4—ジフルオロフヱニル） メチル] —Ν— (4—イソプロピル フエニル） 一 7—メトキシー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン _ 1一力 ルポキサミド、
N— [ (2， 6—ジフルオロフヱニル） メチル] — N— (4—イソプロピル フエニル） _7—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン _ 1—力 ルポキサミド、
N- [ (4—エトキシフヱニル） メチル] 一 N— （4一イソプロピルフエ二 ル） 一 7—メトキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド、
N— (4—イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシ一N— [ (4—ォキサク ロマン一 6—ィル） メチル] _1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一 カルボキサミド、
N- [ (2, 3—ジメトキシフヱニル） メチル] — N— (4—イソプロピル フエニル） 一 7—メトキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルポキサミド、
N— [ (2, 4—ジメトキシフエ二ル） メチル] — N— （4—イソプロピル フエニル） ー7—メトキシー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルポキサミド、
N— (4—イソプロピルフエニル） 一7—メトキシ一 N— [ (2—トリフル ォロメチルフエニル） メチル] 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1 一カルボキサミ ド、
N— (4—イソプロピルフエニル） 一7—メトキシー N— [ (4一トリフル ォロメチルフエニル） メチル] 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1 一カルボキサミ ド、
N— [ (2—ブロモフヱニル） メチル] 一 N— (4—イソプロピルフエ二 ル） 一 7—メトキシー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド、
N- (4一イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシー N— [ (2， 3, 4— トリメトキシフエ二ル） メチル] —1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルポキサミド、
5—ヒドロキシー N— （4—イソプロピルフエニル） 一 N_ { [1- (2— ピリジルメチル） ピラゾ一ルー 4一ィル] メチル } — 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N- [ (1一ベンジルピラゾール—4一ィル） メチル] —5—ヒドロキシー N- (6—イソプロビルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ ナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
{ [1- (2—ピリジルメチル） ピラゾール一4一ィル] メチル } —1， 2, 3: 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド、
N- ( {1 - [ (4—フルオロフヱニル） メチル] ピラゾ一ルー 4ーィル } メチル） 一 5—ヒドロキシ一 N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1: 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルポキサミド、
N— ( {1— [ (4—クロロフヱニル） メチル] ピラゾ一ルー 4—ィル } メ チル） — 5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
5-ヒドロキシ一 N— （6—イソプロピルピリジン一 3 -ィル） 一 N—
( {1- [ (4一トリフルォロメチルフヱニル） メチル] ピラゾ一ルー 4ーィ ル} メチル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、 5—ヒドロキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1一 [ (4ーメトキシフヱニル） メチル] ピラゾールー 4ーィル } メチル） —1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルポキサミド、
N - ( {1 - [ (4一プロモフエ二ル) メチル] ピラゾールー 4—ィル } メ チル） 一 5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N- ( {1- [ (3—クロロフヱニル） メチル] ピラゾールー 4ーィル } メ チル） 一5—ヒドロキシ一 N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、 N— ( {1— [ (2—クロロフヱニル） メチル] ピラゾールー 4ーィル } メ チル） 一5—ヒドロキシ一N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1- [ (4一メチルフエニル） メチル] ピラゾール一 4—ィル } メチル） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1- [ (5—メチルピリジン _ 2—ィル） メチル] ピラゾ一ル一 4ーィル } メチル） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、 5—ヒドロキシ一N— (6—イソプロピルピリジンー3—ィル） 一 N—
( {1- [ (5—メトキシピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾールー 4ーィ ル} メチル） ー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、 5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1- [ ( 6—メチルピリジン一 2—ィル) メチル] ピラゾールー 4—ィル } メチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、 5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1- [ (4—メチルピリジン一 2—ィル) メチル] ピラゾール一 4—ィル } メチル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、 8 _フルォロ一 5—ヒドロキシ一N— ( 6—イソプロピルピリジン一 3—ィ ル） _N— { [1— （2—ピリジルメチル） ピラゾールー 4—ィル] メチル } - 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1- [ (4—トリフルォロメチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾール -4 ^レ} メチル） _1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボ キサミド、
N- ( {1- [ (6—ジメチルァミノピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾ ール一 4ーィル } メチル） 一 5—ヒドロキシ一N— (6—イソプロピルピリジン —3—ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、 N— （ {1一 [3— （ジメチルアミノフヱニル） メチル] ピラゾ一ルー 4— ィル } メチル） 一 5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一3—ィ ル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N- [ (2—ェチルー 4—トリフルォロメチルチアゾ一ルー 5—ィル） メチ ル] 一 5—ヒドロキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 23 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
5—ベンジルォキシ一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [ (1—ィ ソプロピルピラゾ一ルー 4一ィル） メチル] —1, 2, 3, 4—テトラヒドロナ フ夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [ (1一メチル ピラゾールー 4一ィル） メチル] 一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
5—ベンジルォキシ— N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N_ [ (1—プ 口ピルピラゾ一ルー 4—ィル） メチル] — 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕 レン一 1一カルボキサミド、
N— { [1- (シクロへキシルメチル) ピラゾ一ルー 4一ィル] メチル } 一 5—ヒドロキシ一N— (4—イソプロピルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一N— （4一イソプロピルフエニル） 一 N— { [1— (3- チェニルメチル） ピラゾールー 4—ィル] メチル } —1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N- { [1- (4—フルォロベンジル） ピラゾール一 4—ィル] メチル } 一 5—ヒドロキシ一 N— （4ーメトキシフエ二ル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒド 口ナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N- [ (1—ェチルビラゾールー 4一ィル） メチル] 一 5—ヒドロキシ一 N 一 (4—メトキシフエニル) —1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1— カルボキサミド、
N- { [1一 (シクロへキシルメチル) ピラゾ一ルー 4一ィル] メチル } 一 5—ヒドロキシ一 N— (4—メトキシフエニル） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒド 口ナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一N—
{ [1一 （2—ピベリジノエチル） ピラゾ一ルー 4一ィル] メチル } — 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N— { [1— （シクロへキシルメチル） ピラゾ一ルー 4一ィル] メチル } - 5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N- [ (1—へプチルビラゾールー 4一ィル） メチル] 一 5—ヒドロキシー N- (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロ ナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— (6 _イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一N—
{ [ 1 - (3—チェニルメチル） ピラゾールー 4一ィル] メチル } 一 1， 2， 3: 4ーテトラヒドロナフタレン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一 N— (6 _イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1一 [ (2—メチルチアゾ一ルー 4—ィル） メチル] ピラゾール—4ーィ ル} メチル） ー1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N— [ ( 1—プチルビラゾール一4一ィル） メチル] —5—ヒドロキシー N ― (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1, 2, 3， 4—テトラヒドロナ フタレン一 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
{ [1- (3—メチルプチル） ピラゾールー 4—ィル] メチル } —1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド、
N— [ ( 1一ベンジルピラゾ一ルー 4一ィル) メチル] —5—ヒドロキシー N— (6—メトキシピリジン一 3—ィル） 一；！， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ 夕レン一 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1— [2— （2—ピリジル） ェチル] ピラゾール一4—ィル } メチル） 一 13 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N— [ (1—ドデシルビラゾールー 4一ィル） メチル] —5—ヒドロキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ ナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
[ ( 1—ノニルピラゾ一ルー 4一ィル） メチル] —1, 2, 3, 4ーテトラヒド 口ナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N- { [1 - (2—ブトキシェチル） ピラゾールー 4—ィノレ] メチル } -5 —ヒドロキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1， 2， 3, 4 ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1- [2- (2—メトキシエトキシ） ェチル] ピラゾ一ルー 4ーィル } メチ ル） 一1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レンー1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [ (6—モルホ リノピリジン一 3—ィル） メチル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン 一 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一 N— (4—イソプロピルフヱニル） 一 N— ( {1- [ (4 一メチルピリジン一 2—ィル) メチル] ピラゾールー 4一^ レ} メチル） - 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1- [ (6—モルホリノピリジン一 2 _ィル） メチル] ピラゾ、一ル一4—ィ ル} メチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、 5—ヒドロキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1- [ (6—メトキシピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾールー 4ーィ ル} メチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、 5—ヒドロキシー N— [ ( 1—イソプロピルピラゾ '一ルー 4—ィル） メチ ル] — N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、 N- [ (4ージメチルアミノフヱニル） メチル]— N— (6—イソプロピル ピリジン一3—ィル） ー7—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レ ンー 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一N—
{ [1- (2—チェニルメチル） ピラゾ一ルー 4一ィル] メチル } —1， 2, 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N— （ {1一 [ (5—クロロチオフヱン一 2—ィル） メチル] ピラゾ一ル一 4ーィル } メチル） _ 5—ヒドロキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一 3— ィル） 一1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
5—ベンジルォキシ— N— ( {1一 [2- (2—ブトキシエトキシ） ェチ ル] ピラゾ一ルー 4 ^レ} メチル） 一N— （6—イソプロピルピリジン一 3— ィル） _1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N- ( {1- [2- (2—ブトキシエトキシ） ェチル] ピラゾ一ル— 4ーィ ル} メチル） 一5—ヒドロキシ一 N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） —1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、 および
N- ( {1一 [2— （2—エトキシエトキシ） ェチル] ピラゾール一4—ィ ル} メチル） -N- (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル) —5—ヒドロキシ —1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミドが挙げられる。 一般式 （1) の化合物の製薬上許容しうる塩としては、 好ましくは塩酸、 臭 化水素酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸等の無機酸との塩、 酢酸、 プロピオン酸、 コハク 酸、 グリコール酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 カンファー スルホン酸又はァスコルビン酸等の有機酸との塩、 アルカリ金属 （リチウム、 ナ トリウム、 カリウム等） との塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム 等） との塩、 アルミニウムなどの金属との塩、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホ リン、 ジェ夕ノールァミン、 エチレンジァミン等の有機塩基との塩が挙げられる 本発明において、 一般式 （1) の化合物またはその塩の溶媒和物 （例えば水 和物等） 、 生体内において代謝されて前記一般式 (1) の化合物に変換されるプ ロドラッグ、 または一般式 ( 1 ) の化合物の活性代謝物も含むものである。
更に本発明の化合物において、 光学的に純粋な対掌体、 ジァステレオマーあ るいはこれら混合物のいずれの形態も包含する。
本発明の化合物は、 以下の方法によって製造することが出来るが、 その製造 方法はこれらに限定されるものではない。 ここで挙げた方法は単独でも組み合わ せてもよく、 さらに 法を組み合わせてもよい。 また必要に応じて、 名ィ匕合物 は常法により保護や脱保護を行う。
一般式 ( 1 ) の Xが酸素原子である化合物 ( l a ) は、 下記の方法 1一 3に 従い製造することができる。
方法 1 ：化合物 ( l a ) の製法 1
Figure imgf000047_0001
(式中、 Ε R2、 R3、 R4、 R R6、 a、 b、 c、 d、 e、 A、 、 W \ Y、 Zは前記と同義である。 ）
工程 1は公知のアミド化法あるいはペプチド合成法などが準用でき、 例えば、 縮合剤 （例えば、 カルボジィミド類 （N , N—ジシクロへキシルカルボジィミド、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一カルポジイミドなど） 、 ジ フヱニルホスホリルアジド、 カルボ二ルジィミダゾール、 1—ベンゾトリァゾリ ルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥム ·へキサフルォロホスフェート (B o p試薬） 、 2—クロロー N—メチルピリジニゥムョ一ダイドートリプチル アミン系 （向山法） 、 N—シクロへキシルカルボジイミドー N， ーメチルポリス チレンなどの存在下、 不活性溶媒中または無溶媒で、 好ましくは一 2 0 °Cから 8 0 °Cにて行うことができる。 また、 工程 1は、 脱酸剤 [例えば、 有機塩基 （例え ば、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 ジメチルァニリンな ど） 、 無機塩基 （例えば、 炭 素ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウ ムなど） ] などが存在しても良い。通常、 工程 1の反応は 2 4時間以内に終了す る。
また、 工程 1における化合物 ( l a) は、 ィ匕合物 ( 3 ) を別の反応性誘導体 に変換することによつても製造することができる。化合物 ( 3 ) の反応性誘導体 が酸ハライド （例えば、 酸クロリド、 酸プロミドなど） または酸無水物 （例えば、 対称酸無水物、 低級アルキル炭酸混合酸無水物、 アルキルリン酸混合酸無水物な ど） の場合、 化合物 ( 2 ) との反応は、 通常、 不活性溶媒中または無溶媒で、 一 2 0 °Cから 8 0 °Cにて行われる。
さらに、 ィ匕合物 ( 3 ) の反応 '性誘導体として、 いわゆる活性エステル （4— ニトロフエニルエステル、 4 _クロ口べンジルエステル、 4—クロ口フエニルェ ステル、 ペン夕フルオロフェニルエステル、 コハク酸イミドエステル、 ベンゾト リアゾールエステル、 4 -ジメチルスルホニゥムフェニルエステルなど) を用い る場合、 反応は通常、 不活性溶媒中あるいは無溶媒で一 2 0 °Cから溶媒の還流温 度にて行われる。
以上に述べたアミド化反応に用いられる不活性溶媒としては、 へキサン、 ベ ンゼン、 トルエンなどの炭ィ匕水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロ ェ夕ンなどのハロゲン化炭化水素類、 テトラヒドロフラン （以下、 T H Fと略 す。 ）、 ジォキサンなどのエーテル類、 酢酸エステルなどのエステル類、 ァセト ン、 メチルェチルケトンなどのケトン類、 メタノール、 エタノール、 イソプロピ ルアルコールなどのアルコール類、 N， N—ジメチルホルムアミド （以下、 DM Fと略す。 ） 、 ジメチルァセ夕ミド （以下、 DMAと略す。 ） などのアミド類、 ァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド （以下、 DM S Oと略す。 ）、 水または これらの混合溶媒などがあげられる。
方法 2 ：化合物 ( l a) の製法 2
Figure imgf000049_0001
(4)
(式中、 R R R R R5、 R6、 a、 b、 c、 d、 e、 A、 W1, W Y、 Zは前記と同義であり、 Lはハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシま たはパラトルエンスルホニルォキシ等の脱離基を表す。 ）
ィ匕合物 (4) を化合物 (5) と反応させることに化合物 (l a) を製造する ことができる。
工程 2は、 反応を阻害しない溶媒中、 脱酸剤 [例えば、 有機塩基（例えば、 トリェチルァミン、 N_メチルモルホリン、 ピリジン、 ジメチルァニリンなど）、 無機塩基（例えば、 水素化ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 水 酸化ナトリウムなど） ] などの存在下、 — 20°Cから溶媒の還流温度にて行われ る。 工程 2に用いられる溶媒としては、 へキサン、 ベンゼン、 トルエンなどの炭 化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメ夕ン、 ジクロロェ夕ンなどのハロゲン化炭 化水素類、 THF、 ジォキサンなどのエーテル類、 酢酸エステルなどのエステル 類、 ァセトン、 メチルェチルケトンなどのケトン類、 メタノール、 工夕ノール、 イソプロピルアルコールなどのアルコール類、 DMF、 DM Aなどのアミド類、 ァセトニトリル、 DMSO、 水またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。
方法 3 ：化合物 (l a) の製法 3
Figure imgf000049_0002
(6) (7) (la) (式中、 II1、 R R R\ R5、 R6、 a、 b、 c、 d、 e、 A、 、 W2、 Y、 Zは前記と同義であり、 Halはヨウ素原子、 臭素原子または塩素原子を表 す。 )
ィ匕合物 (7) を化合物 (6) と反応させることにより化合物 (l a) を製造 することができる。
工程 3は、 反応を阻害しない溶媒中、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホ リン、 ピリジン、 ジメチルァニリンなどの有機塩基あるいは、 水素ィ匕ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウムなどの 塩基の脱酸剤、 また必要に応じて銅、 ヨウ化銅などの触媒存在下、 — 20°Cから溶媒の還流 S にて行われる。 工程 3に用いられる溶媒としては、 へキサン、 ベンゼン、 トルェ ンなどの炭ィ匕水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ンなどのハ ロゲン化炭化水素類、 THF、 ジォキサンなどのエーテル類、 酢酸エステルなど のエステル類、 ァゼトン、 メチルェチルケトンなどのケトン類、 メ夕ノール、 ェ 夕ノール、 イソプロピルアルコールなどのアルコール類、 DMF、 DMAなどの アミド類、 ニトロベンゼン、 ァセトニトリル、 DMSO、 水またはこれらの混合 溶媒等があげられる。
方法 4 ：一般式 (1) の Xがィォゥ原子である化合物 (l b) の製法
Figure imgf000050_0001
(la) (lb)
(式中、 R R2、 R R4、 R5、 R6、 a、 b、 c、 d、 e、 A、 、 W Y、 Zは前記と同義である。 ）
ィ匕合物 (l b) は、 ィ匕合物 (l a) より上記の経路によって製造することが できる （工程 4) 。 工程 4は、 反応を阻害しない溶媒中、 2, 4—ビス （4—メトキシフエ二 ル） 一 1, 3—ジチア一 2, 4—ジフォスフエタン一 2, 4—ジスルフイ ド （L awe s s o n' s試薬） 、 五硫ィ匕ニリンなどの存在下にて行われる。
工程 4に用いられる溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 THF、 ピリジンなどが挙げられる。 反応は通常 0°Cから溶媒の還流温度にて行 なわれ、 反応時間は反応温度によって異なるが、 通常 1時間から 24時間である c 方法 5 ：—般式 (1) の R4が水酸基であり、 かつ R5および： 6が水素原子で ある化合物 (9) の製法
Figure imgf000051_0001
(8) (9)
(式中、 R1 R R3、 a、 b、 c、 d、 e、 A、 W W2、 X、 Y、 Zは前 記と同義であり、 Mは水酸基の保護基を表す。 )
ィ匕合物 (9) は、 ィ匕合物 (8) の保護基 Mを除去することにより製造するこ とができる （工程 5)。
保護基 Mとしては、 例えば、 メチル、 ベンジル、 置換ベンジル、 ベンジルォ キシカルポニルなどが挙げられる。
保護基の除去は、 保護基の種類に応じ、 加水分解、 酸処理、 金属触媒（パラ ジゥム炭素、 ラネ一ニッケルなど） を用いた水素化分解等の通常の方法で行うこ とができる。
原料化合物の合成法
方法 1の原料となる化合物 (2) は、 下記の方法 6— 8により製造すること ができる。
方法 6 ：化合物 (2) の製法
Figure imgf000052_0001
(10) (11) (2)
(式中、 Tはァセチル、 t一ブトキシカルボニルなどアミノ基の保護基を示し、 R R R a、 b、 c、 d、 e、 A、 Z、 Lは前 Ϊ3と同義である。 ） ィ匕合物 (10) と化合物 (5) を塩基の存在下、 適切な溶媒中で反応させ化 合物 （1 1) とし、 続いて保護基を除去することにより、 化合物 (2) を製造す ることができる （工程 6、 7) 。
工程 6で用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロ パノール、 イソプロピルアルコール、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 THF、 ジ ォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 DMF、 DMSOなどが挙げられる。 用いられる塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リゥム、 炭 素ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 トリェチル ァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジンなどが挙げられる。 反応温度は 溶媒によって異なるが、 通常 0から 140°Cであり、 反応時間は反応温度によつ て異なるが、 通常 1時間から 24時間である。
また、 本反応は保護基 Tがない状態 （Tが水素原子を示す場合） でも行うこ とができ、 ィ匕合物 (2) を製造することができる。
工程 7での保護基の除去は、 保護基の種類に応じて、 常法に従って加水分解、 酸処理等の通常の方法で行うことができる。
方法 7 ：化合物 (2) 中、 一 Z— Aがー CH (R11) -U-A (Uは置換基を 有してもよいアルキレンを示し、 R11は水素原子、 置換基を有してもよいアルキ ル、 ァリールまたはへテロアリールを示し、 Aは前記と同義である） である化合 物 （15) の製法
Figure imgf000053_0001
(12) (14) (15)
(式中、 R R2、 R3、 a、 b、 c、 d、 e、 A、 R"、 Uは前記と同義で ある。 ）
ィ匕合物 (12) と化合物 (13) を無溶媒あるいは適切な溶媒中、 縮合 させ化合物 (14) とし、 続いて適切な溶媒中この化合物を還元することにより、 化合物 (15) を製造することができる （工程 8、 9)。
工程 8の化合物 (12) と化合物 (13) の 縮合反応は、 剤存在下 または生成する水を Dean— Star k装置で反応系から除去することによつ て行なうことができる。
本反応に使用する脱水剤は通常の膨 lR剤を用いることができる。 J«剤とし ては、 例えば、 無水硫酸マグネシウム、 モレキュラーシーブスなどが挙げられる c 反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレン等が挙げられる。反応温度は溶媒によって異なるが、 通 常 0から 150°Cであり、 反応時間は反応温度によって異なるが、 通常 1時間か ら 24時間である。
工程 9に用いられる還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム、 シアン化水素化ホウ素ナトリウム、 ぎ酸、 ぎ酸ナトリウム などが挙げられる。 また、 還元剤としてトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム またはシアン化水素ィ匕ホウ素ナトリウムを用いる場合、 工程 8の H½7_R剤または D e an-St ar k装置による水の除去は省くことができる。反応に用いられる 溶媒は、 水、 メタノール、 ェ夕ノ一ル、 プロパノ一ル、 THF ジォキサン、 1: 2—ジクロロェタン、 酢酸などがあげられ、 またはこれらの混合溶媒でも良い。 反応温度は溶媒によって異なるが、 通常 0から 80°Cであり、 反応時間は反応温 度によって異なるが、 通常 1時間から 24時間である。
方法 8：化合物 (2) 中、 一 Z— Aが— CH2— U— A (式中、 A、 Uは前記と 同義である） である化合物 (18) の製法
R，
bへつ- H
Figure imgf000054_0001
A - U
(12) (17) (18)
(式中、 1^、 R2、 R3、 a、 b、 c、 d、 e、 A、 Uは前記と同義である。 ） ィ匕合物 （12) またはその塩と化合物 (16) またはその反応性誘導体を無 溶媒あるいは適切な溶媒中で反応させることにより、 ィ匕合物 (17) とし、 続い て適切な溶媒中で還元剤と反応させることにより、 ィ匕合物 （18) を 2製造するこ とができる （工程 10、 11) 。
工程 10での化合物 (12) またはその塩と化合物 （16) との反応は、 ェ 程 1と同様にして行うことができる。
工程 11での還元反応に用いられる還元剤は、 例えば、 水素化リチウムアル ミニゥム、 ボランなどが挙げられる。 還元反応に用いられる溶媒は、 例えば、 T HF、 ジェチルェ一テル、 へキサンなど；これらの混合溶媒でも良い。反応温度 は溶媒によって異なるが、 通常 0から 65°Cであり、 反応時間は反応温度によつ て異なるが、 通常 1時間から 24時間である。
原料となる化合物 (3) は、 下記の方法 9— 10により製造することができ る。
方法 9：化合物 (3) の製法 1 wY,w2 工程 12
Figure imgf000055_0001
(19) (3) 方法 1にて用いられるィ匕合物 （3) は、 文献 （Synthet i c Com muni cat i ons, 12 (10) ， 763— 770頁， 1982年） に記 載の方法に準じて、 ィ匕合物 (19) (式中、 R R5、 R6、 W W2、 Yは前 記と同義である。 ） より製造することができる （工程 12) o
方法 10 ：化合物 (3) の製法 2
Figure imgf000055_0002
工程 15
(3)
(式中、 R4、 R5、 R6、 Wヽ 、 Y、 Lは前記と同義である。 ） 化合物 ( 3 ) は化合物 （19) より工程 13— 16を経て製造することがで きる。
工程 13の還元反応に用いられる還元剤としては、 例えば、 水素ィ匕アルミ二 ゥムリチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 ジボランなど が挙げられる。 f呈 13で用いられる溶媒は、 例えば、 水、 メ夕ノ一ル、 ェ夕ノ ール、 プロパノール、 エーテル、 THF、 ジォキサン、 酢酸などが挙げられ、 ま たはこれらの混合溶媒でも良い。反応 ί¾は溶媒によって異なるが、 通常 0から 8 0°Cであり、 反応時間は反応温度によって異なるが、 通常 1時間から 2 4時間 である。
工程 1 4における化合物 （2 1 ) の Lが塩素原子の場合、 その反応は通常、 不活性溶媒中または無溶媒で、 塩化チォニル、 メタンスルホニルクロリド、 パラ トルエンスルホニルクロリドまたはトリフエニルホスフィンの存在下、 必要に応 じてトリエチルァミン等の有機塩基共存下にて _ 2 0 °Cから 8 0 °Cにて行われる。 この時用いられる溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素、 エーテル、 DMFなど；これらの混合溶媒等が挙げられる。
また、 化合物 ( 2 1 ) の Lがメタンスルホニルォキシまたはパラトルエンスル ホニルォキシの場合、 その反応は、 通常、 不活性溶媒中または無溶媒で、 メタン スルホニルクロリドまたはパラトルエンスルホニルクロリドの存在下、 トリエチ ルァミン等の有機塩基共存下にて、 一2 0 °Cから 8 0 °Cにて行われる。 この時用 いられる溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ェ一テル、 DM Fまたはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
工程 1 5は、 反応を阻害しない溶媒中、 シアン化ナトリウム、 シアン化カリ ゥム、 テトラエチルアンモニゥムシアニドなどの存在下、 一 2 0°Cから溶媒の還 流温度にて行われる。 工程 1 5で用いられる溶媒としては、 水、 メタノール、 ェ 夕ノール、 プロパノール、 エーテル、 DMF、 DM S〇、 アセトン、 ァセトニト リルまたはこれらの昆合溶媒等が挙げられる。
工程 1 6は、 反応を阻害しない溶媒中、 無機塩基 （例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム、 水酸化バリウムなど） または酸 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） 存在下、 一 2 0 °Cから溶媒の還流温度にて行われる。 工程 1 6に用い られる溶媒としては、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ェ チレングリコール、 エチレングリコ一ルモノメチルェ一テル、 DME、 酢酸、 ギ 酸；これらの混合溶媒等が挙げられる。
方法 1 1 ：方法 2の原料である化合物 （4 ) の製法
Figure imgf000057_0001
(12) (3)
(式中、 R1 R R3、 R R R6、 a、 b、 c、 d、 e、 、 W2、
Yは前記と同義である。 ）
ィ匕合物 (4) は、 ィ匕合物 (12) と化合物 (3) より製造することができる。 すなわち、 ィ匕合物 ( 12) またはその塩と化合物 (3) またはその反応'注誘 導体を無溶媒あるいは適切な溶媒中で反応させることにより、 ィ匕合物 （4) を製 造することができる （工程 17) o
工程 17における化合物 (3) と化合物 （12) またはその塩との反応は、 工程 1と同様にして行うことができる。
方法 12 ：方法 3の原料である化合物 (7) の製法
Figure imgf000057_0002
(3) (7) (式中、 R4、 R5、 R6、 A、 、 W2、 Y、 Zは前記と同義である。 ） ィ匕合物 (7) は、 ィ匕合物 (3) と化合物 (23) またはその塩との反応より製 造することができる （工程 18) o
すなわち、 化合物 (23) またはその塩と化合物 (3) またはその反応' 1·生誘 導体を無溶媒あるいは適切な溶媒中で反応させることにより、 ィ匕合物 (7) を製 造することができる。
工程 18での化合物 (3) と化合物 (23) またはその塩との反応は、 工程 1と同様にして行うことができる。 上記各工程で得られた生成物は、 常法により単離および精製することができ る。 本発明の、 一般式 （1 ) の化合物の一部は、 必要に応じて適切な溶媒 （メ夕 ノール、 ェ夕ノール等） 中、 酸 （塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 リン酸、 硝酸、 メ夕 ンスルホン酸、 ェ夕ンスルホン酸、 フマル酸、 マレイン酸、 安息香酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 マンデル酸、 パラトルエンスルホン酸、 酢酸、 コハク酸、 マロン酸、 乳酸、 サリチル酸、 没食子酸、 ピクリン酸、 炭酸、 ァスコルビン酸、 トリフルォ 口酢酸、 酒石酸等） やアルカリ金属 （リチウム、 ナトリウム、 カリウム等） 、 ァ ルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） 、 アルミニウム等の金属又は有 機塩基 （ピペリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 ジエタノールァミン、 エチレン ジァミン等） と処理することによって塩とすることができる。
また、 得られた本発明化合物の結晶が溶媒和物等でない場合、 本発明化合物 を水、 含水溶媒またはその他の溶媒と処理することにより、 溶媒和物とすること ができる。
一般式 （1 ) で示される本発明の化合物、 その製薬上許容しうる塩またはそ の溶媒和物は、 C 5 a受容体拮抗作用を示し、 C 5 aが関与する疾患、 例えば C 5 aが引き起こす炎症に起因する疾患あるいは症候群 [例えば、 リウマチや全身 性エリテマト一デス等の自己免疫疾患；敗血症；成人呼吸窮迫症候群；慢性閉塞 性肺疾患；喘息等のアレルギー性疾患；粥状動脈硬化症；心筋梗塞；脳梗塞；乾 癬；アルヅハイマ一病；虚血再灌流、 外傷、 火傷、 外科侵襲等に起因する白血球 活性化による重要臓器損傷症 （例えば、 肺炎、 腎炎、 肝炎、 滕炎など） など] の 予防'治療薬として有用であり、 さらに、 C 5 a受容体を介して侵入する細菌や ウィルスによる感染症の予防'治療薬として有用である。
一般式 ( 1 ) で示される本発明の化合物、 その製薬上許容し得る塩またはそ の溶媒和物を前記の予防 '治療に使用する場合、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与される。 患者への投与量は、 年令、 体重、 性別、一 般的健康状態、 治療効果、 食事、 投与時間、 投与方法、 排泄速度、 薬物の組み合 わせ、 治療を行なっている病気の程度等により異なる。通常、 成人一人あたり、 一回につき 0 . 1 111 から5 0 0 111 の範囲で、 一日一回から数回経口投与する か、 または成人一人あたり、 一回につき 0 . 0 l mgから 2 0 O mgの範囲で、 一日一回から数回非経口投与 （好ましくは静脈内投与） することが望ましい。 前述したように、 投与量は種々の条件により変動し得るので、 上記投与量よ りも少ない量で十分な場合、 また上記範囲を越えた投与が必要な場合もある。 一般式 （1 ) で示される本発明の化合物、 その製薬上許容しうる塩、 または その溶媒和物は、 経口的または非経口的に （例えば吸入法、 直腸投入あるいは局 所投与など） 使用することができ、 医薬組成物あるいは製剤 （例えば、 粉末、 顆 粒剤、 錠剤、 ピル剤、 カプセル剤、 シロヅプ剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 溶液剤 等） として使用することができ、 それらは少なくとも一つの本発明化合物を単独 で、 あるいは医薬として許容される担体（唐剤、 結合剤、 崩壊剤、 矯味剤、 矯 臭剤、 乳化剤、 希釈剤および/または溶解補助剤など） と混合して用いることが できる。
医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。 本明細書に おいて非経口とは、 皮下注射、 静脈内注射、 筋肉内注射、 腹腔内注射、 あるいは 点滴法などを含むものである。注射用 ¾¾物、 例えば無菌注射用懸濁物あるいは 油性懸濁物は、 適当な分散化剤、 湿化剤または懸濁ィ匕剤を用いて、 当該分野で知 られた方法で調製することができる。
経口投与のための固体 物とレては、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 頼 粒剤等が挙げられる。 上記固体組成物において、 1またはそれ以上の活性化合物 は、 少なくとも 1の、添加物、 例えばショ糖、 ラクト一ス、 マンニトール、 マルチ トール、 グルコース、 コーンスターチ、 タルク、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マ グネシゥム、 デキストラン、 でんぷん類、 寒天、 アルギネート類、 キチン類、 キ トサン類、 ぺクチン類、 トラガントガム類、 ァラビヤゴム類、 ゼラチン類、 コラ 一ゲン類、 カゼイン、 アルブミン、 合成、 半合成のポリマー類またはグリセリド 類と混合することができる。
また、 上記の組成物は、 さらなる添加物を含むことができ、 例えばステアリ ン酸マグネシウムのような潤滑剤、 パラベン類、 ソルビン類などの保存剤、 ァス コルビン酸、 ひ一トコフエロール、 システィンなどの抗酸化剤、 繊維素グルコ一 ル酸カルシウムのような崩壊剤、 ラクトースのような安定化剤、 グルタミン酸ま たはァスパラギン酸のような溶解補助剤、 結合剤、 増粘剤、 甘味付加剤、 フレー バ一付加剤、 パ一ヒューム剤等を含有していてもよい。
鍵剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセル口一 ス、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レートなどの胃溶性あるいは腸溶 性物質のフィルムで被膜してもよいし、 また 2以上の層で被膜してもよい。 さら にゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルを含んでいてもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される溶液剤、 乳濁剤、 シロ ヅプ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 （精 j<、 エタノール） を含んでいてもよい。 この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。 その他の経口投与, 物としては、 1またはそれ以上の活性物質を含み、 それ自 体公知の方法により処方されるスプレー剤が挙げられる。
非経口投与のための注射用組成物は、 無菌の水性または非水性の溶液剤、 懸 濁剤、 乳濁剤を含んでいてもよい。水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば、 注 射用蒸留水または生理食塩水が挙げられる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 オリ一ブ油、 ェ夕ノ —ル、 ポリソルベート 8 0等が挙げられる。 上記組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤 剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラクトース等） 、 溶解補助剤 （例えば、 アルギニン、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸のようなアミノ酸等） のような補助 剤を含んでいてもよい。 これらは、 例えばバクテリア保留フィルターを通すろ過、 殺菌剤の配合まだは照射によつて無菌化される。
また注射用繊物は、 無菌の固体組成物を製造し、 例えば凍結乾燥品を使用 前に無菌化水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
その他の非経口投与組成物としては、 1またはそれ以上の活性物質を含み、 常法により処方される外用溶液、 軟膏剤、 塗布剤、 坐剤等が含まれる。
直腸投与用の坐剤は、 その薬物と適切な非刺激性の補形剤、 例えば、 ココア バター、 ポリエチレングリコ一ル類といった常温では固体であるが腸管の温度で は液体の物性を示し、 直腸内で溶解することで薬物を放出する性質の物質と混合 して製造することができる。
本発明のアミド誘導体（1 ) 、 その光学活性体またはそれらの製薬上許容され る塩は、 C 5 a受容体拮抗剤の有効成分として有用であり、 このような C 5 a受 容体拮抗剤は、 C 5 a受容体を介して侵入する細菌やウィルスによる感染症の予 防'治療薬として用いることができ、 自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候 群、 慢性閉塞性肺疾患、 アレルギー'注疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 アルヅハイマー病または虚血再灌流ゃ外傷、 火傷、 外科侵襲に起因する白 血球活性化による重要臓器損傷症の予防 ·治療剤と併用して使用することができ る。
また、 本発明の一般式 ( 1 ) により表される化合物、 その光学活性体またはそ の医薬上許容しうる塩は、 リゥマチや全身性ェリテマト一デス等の自己免疫疾 患；敗血症；成人呼吸窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；喘息等のアレルギー性疾 患；粥状動脈硬化症；心筋梗塞；脳梗塞；乾癬；アルヅハイマ一病；虚血再灌流、 外傷、 火傷、 外科侵襲等に起因する白血球活性ィ匕による重要 β損傷症 （例えば、 肺炎、 腎炎、 肝炎、 滕炎など） の予防'治療薬と併用することにより優れた治療 上の効果を期待することができる。 ここで、 「併用」 とは、 本発明の化合物また はその医薬上許容しうる塩とリゥマチや全身性ェリテマトーデス等の自己免疫疾 患；敗血症；成人呼吸窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；喘息等のアレルギー性疾 患；粥状動脈硬化症；心筋梗塞；脳梗塞；乾癬；アルヅハイマ一病；虚血再灌流、 外傷、 火傷、 外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要薦損傷症 （例えば、 肺炎、 腎炎、 肝炎、 脬炎など） の予防.治療薬との併用組成物、 およびリウマチ や全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患；敗血症；成人呼吸窮迫症候群；慢 性閉塞性肺疾患；喘息等のアレルギ一性疾患；粥状動脈硬化症；心筋梗塞；脳梗 塞；乾癬；アルツハイマー病；虚血再灌流、 外傷、 火傷、 外科侵襲等に起因する 白血球活性化による重要臓器損傷症 （例えば、 肺炎、 腎炎、 肝炎、 滕炎など） の 予防'治療薬の作用増強剤としての使用を意味し、 2以上の活性成分化合物を混 合し、 または混合せずに、 同時に用いる場合あるいは時間差を設けて用いる場合 の両方を含み、 組み合わせての使用および併用を含むものである。 上記一般式 ( 1 ) により表される化合物、 その光学活性体またはその医薬上許容しうる塩お よびリゥマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患；敗血症；成人呼吸窮 迫症候群；慢性閉塞性肺疾患 ,·喘息等のアレルギー性疾患；粥状動脈硬化症；心 筋梗塞；脳梗塞；乾癬；アルツハイマー病；虚血再灌流、 外傷、 火傷、 外科侵襲 等に起因する白血球活性ィ匕による重要蘭損傷症 （例えば、 肺炎、 腎炎、 肝炎、 滕炎など） の予防'治療薬とを併用することを特徴とする本発明の医薬は、 一般 式 （1 ) により表される化合物、 その光学活性体またはその医薬上許容しうる塩 と、 リウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患；敗血症；成人呼吸窮 迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；喘息等のアレルギー性疾患；粥状動脈硬化症；心 筋梗塞；脳梗塞；乾癬；アルヅハイマ一病；虚血再灌流、 外傷、 火傷、 外科侵襲 等に起因する白血球活性ィ匕による重要趣損傷症 （例えば、 肺炎、 腎炎、 肝炎、 滕炎など） の予防'治療薬とを組み合わせている限り、 その使用形態は特に限定 されない。例えば、 (A) 一般式 ( 1 ) により表される化合物、 その光学活性体 またはその医薬上許容しうる塩、 および （B ) リウマチや全身性エリテマトーデ ス等の自己免疫疾患；敗血症；成人呼吸窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；喘息等 のアレルギー性疾患；粥状動脈硬化症；心筋梗塞；脳梗塞；乾癬；アルヅハイマ —病；虚血再灌流、 外傷、 火傷、 外科侵襲等に起因する白血球活性ィ匕による重要 β損傷症（例えば、 肺炎、 腎炎、 肝炎、 滕炎など） の予防 ·治療薬とをそれそ れ通常投与されるような製剤として配していてもよいし、 それらをあらかじめ合 わせた組成物であってもよい。 本発明の併用医薬としては、 例えば、 一般式 ( 1 ) により表される化合物、 その光学活性体またはその医薬上許容しうる塩と リゥマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患；敗血症；成人呼吸窮迫症 候群；慢性閉塞性肺疾患；喘息等のアレルギー性疾患；粥状動脈硬化症；心筋梗 塞；脳梗塞；乾癬；アルツハイマー病；虚血再灌流、 外傷、 火傷、 外科侵襲等に 起因する白血球活性ィ匕による重要麵損傷症 （例えば、 肺炎、 腎炎、 肝炎、 滕炎 など） の予防'治療薬とを公知の製剤学的製造法に準じ、 所望により薬学的に許 容され得る希釈剤、 唐剤などを用い、 混合して一剤とするか、 それそれを別途、 所望により薬学的に許容され得る希釈剤、 «剤などを用い各製剤とするか、 ま たはそれそれを別途製剤化したものを一つの容器に梱包した組み合わせ製剤 （セ ヅ ト、 キヅ ト、 パック） としてもよい。例えば、 本発明の併用医薬は、 一般式 ( 1 ) により表される化合物、 その光学活性体またはその医薬上許容しうる塩を 含有する製剤と、 リゥマチや全身性エリテマト一デス等の自己免疫疾患；敗血 症；成人呼吸窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；喘息等のアレルギー性疾患；粥状 動脈硬化症；心筋梗塞； J¾梗塞；乾癬；アルヅハイマ一病；虚血再灌流、 外傷、 火傷、 外科侵襲等に起因する白血球活性ィ匕による重要臓器損傷症 （例えば、 肺炎、 腎炎、 肝炎、 滕炎など） の予防'治療薬の同一または別々の製剤が梱包された組 み合わせ製剤、 または一般式 ( 1 ) により表される化合物、 その光学活性体また はその医薬上許容しうる塩と、 リゥマチや全身性エリテマト一デス等の自己免疫 疾患；敗血症；成人呼吸窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；喘息等のアレルギー性 疾患；粥状動脈硬化症；心筋梗塞；脳梗塞；乾癬；アルヅハイマ一病；虚血再灌 流、 外傷、 火傷、 外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要觸員傷症 （例 えば、 肺炎、 腎炎、 肝炎、 脬炎など） の予防 ·治療薬とを含有する繊物として 用いることができる。
本発明の化合物、 その光学活性体またはその医薬上許容しうる塩を併用組成物 として用いる場合、 その組成割合は任意の割合であるが、 併用して配合する各種 薬剤の種類や力価等の要因に応じて本発明の化合物またはその医薬上許容しうる 塩の配合量を決定することができる。 また、 併用医薬として用いる場合、 本発明 の化合物またはその医薬上許容しうる塩、 ならびに併用する薬剤の投与量は、 各々通常用いられる範囲内で適宜決定されるが、 相乗効果を期待して、 各々の薬 剤を単独に使用する場合の投与量に比べて各々少ない投与量で投与することが好 ましい。
リゥマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患；敗血症；成人呼吸窮迫 症候群；慢性閉塞性肺疾患；喘息等のアレルギー性疾患；粥状動脈硬化症；心筋 梗塞；脳梗塞；乾癬；アルヅハイマ一病 ,·虚血再灌流、 外傷、 火傷、 外科侵襲等 に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症 （例えば、 肺炎、 腎炎、 肝炎、 滕 炎など） の予防'治療薬としては、 抗リウマチ剤 （金剤、 ぺニシラミン、 ブシラ ミン、 口べンザリヅト、 ァクタリヅ ト、 サラゾスルフアビリジン等）、 免疫抑制 剤 （ァザチォプリン、 シクロフォスフアミド、 メトトレキセ一ト、 プレキナール ナトリウム、 デォキシスパーガリン、 ミゾリビン、 ミコフエノール酸 2—モルホ リノェチルエステル、 シクロスポリン、 ラパマイシン、 夕クロリムス水和物、 レ フルノマイド、 O K T— 3、 抗 T N F—ひ抗体、 抗 I L (イン夕一ロイキン) 一 6抗体および F T Y 7 2 0 (E P 6 2 7 4 0 6— B 1 ) 等） 、 ステロイド剤 （プ レドニゾロン、 メチルプレドニゾロン、 デキサメサゾン、 ヒドロコルチゾン等） または非ステ口ィド生抗炎症薬 （アスピリン、 インドメ夕シン、 インドメ夕シン フアルネシル、 ジクロフエナックナトリウム、 アルクロフエナック、 アンフエナ ヅクナトリウム、 ィププロフェン、 ケトプロフェン、 ロキソプロフェンナトリウ ム、 ナプロキセン、 プラノプロフェン、 ザルトプロフェン、 メフエナム酸、 フル フヱナム酸、 トルフエナム酸、 フヱニルブ夕ゾン、 ケトフエ二ルブ夕ゾン、 ピロ キシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカム等） 、 抗菌斉 I」（ゲン夕マイシン、 ト ブラマイシン、 セフォ夕キシム、 セフ夕ジジム、 バンコマイシン、 エリス口マイ シン、 イミぺネム、 メトロニダゾ一ル等)、 脳循環代謝改善薬 （メクロフエノキ サ一ト、 イデべノン、 インデロキサジン、 ニセルゴリン、 プロペントフィリン、 チトクローム C、 シチコリン、 ィフェンプロジル、 ベンシクラン、 シネパジド、 ォザグレル、 二ゾフヱノン、 イブジラスト、 ペントキシフィリン、 プロペントフ ィリン、 ビンポセチン、 ブロビンカミン、 ジヒドロエルゴトキシン、 モキシシリ ト、 ジラゼプ、 二カルジピン、 シンナリジン、 フルナリジン、 二ルバジピン等） 、 抗血小板 且害薬 （チクロビジン、 アスピリン、 ベラプロスト、 ジピリダモー ル、 シロス夕ゾ一ル、 ォザダレル、 サルポグレラート等）、 抗 »1薬（へパリン、 ヮルフアリン等） 、 血栓溶解薬 （ゥロキナ一ゼ、 織プラスミノ一ゲン活性ィ匕因 子等） 、 抗アレルギー薬（クロモグリク酸、 プランルカスト、 ォザグレル、 セラ トロダスト、 トラニラスト、 アンレキサノクス、 レビリナスト、 タザノラスト、 ぺミロラスト、 イブジラスト、 スプラ夕スト、 ケトチフェン、 ァゼラスチン、 ォ キサトミド、 テルフエナジン、 メキ夕ジン、 ェピナスチン、 ァステミゾ一ル、 ラ マトロバン、 ザフィルカスト等)、 タンパク分解酵素阻害薬 （ガべキサ一卜、 ナ ファモストヅ ト、 ァプロチニン等）、 アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 （ァリ セプト等） 等が挙げられる。
実施例
以下、 調製例、 実施例、 製剤処方例、 製剤例および試験例をあげて本発明を 具体的に説明するが、 本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。 なお、 — NMRは 3◦ 0 MH zで測定した。 1 H— NMRのケミカルシフ ト値は、 内部標準としてテトラメチルシラン （T M S ) を用い、 相対的なデル夕 ( δ ) 値をパ一ヅパ一ミリオン （p p m) で表した。 カヅプリング定数は自明な 多重度をへルヅ （H z ) で示し、 s (シングレット） 、 d (ダブレット） 、 t (トリプレット） 、 q (カルテット） 、 s e p t (セプテツト） 、 m (マルチプ レヅト） 、 d d (ダブルダブレット） 、 b r s (プロ一ドシングレット） 等と表 記した。
薄層クロマトグラフィーはメルク社製、 カラムクロマトグラフィーは富士シ リシァ化学社製のシリ力ゲルを用いて行った
調製例 1
4—ジメチルァミノべンズアルデヒド 1 1 gのトルエン （2 0 0 mL) 溶液 に氷冷下、 4—イソプロピルァニリン 1 0 gとモレキュラーシ一ブス 4 A 2 0 gを加えて、 室温にて一昼夜攪拌した。反応液からモレキュラーシ一ブス 4 Aを 濾去し、 得られた濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール 20 OmLに溶解し て、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム 2. 3gを加え、 室温にて 5時間攪袢した。 メタノールを留去後、 残渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去することにより （4 ージメチルァミノフエニルメチル） （4—イソプロピルフエニル） ァミン 13. 6gを得た。 融点 71— 73°C
調製例 2
4—ジメチルァミノべンズアルデヒド 10. Ogと 4ーメトキシァニリン 8. 25 gを出発原料として調製例 1と同様に反応処理することで、 （4—ジメチル ァミノフエニルメチル） （4ーメトキシフエ二ル） ァミン 5 gを得た。 融点 9 2-94°C
調製例 3
1—ェチルピラゾ一ルー 4一力ルボン酸 2. 34 の1, 2—ジクロロェ夕 ン （5 OmL) 溶液に塩化チォニル 1. 83 mLおよび DMFを数滴加え、 7 0°Cにて 1. 5時間攪袢した。反応液を ME濃縮し、 残渣に塩化メチレン 2 Om Lをカロえ、 この溶液に氷冷下にて 4一イソプロピルァニリン 2. 29 m Lの塩化 メチレン （2 OmL)溶液を加えた。 室温まで昇温し、 同温度にて 1時間攪袢し た。 反応液を飽和重曹水に加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有 «jfを飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣にェ一テルとへキ サンを加え、 析出する固形物を濾取することにより N— （4—イソプロピルフエ ニル） 一 1ーェチルビラゾールー 4一カルボキサミド 3. 76 gを得た （融点 1 41. 0°C)。 このィ匕合物 3. 75 gにボラン · THFコンプレックス/: Imo 1/L— THF溶液 (BH3 · THF錯体 Z1M THF溶液） 29mLを加え、 時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 lmo 1/L一塩酸 6 OmLを加え、 室 温にて一 ¾攪拌した。反応液を飽和重曹水に加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有 漏を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 [ (1—ェチルビラゾー ルー 4一ィル） メチル] (4一イソプロピルフエニル） ァミン 1. 95 gを得た。
1 H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 2 1 (6Η, d, J = 6. 9Hz) , 1. 47 (3Η, t, J = 7. 3Hz) ， 2. 81 (1H, s ept, 6. 9Hz) , 3. 57-3. 78 ( 1H, br s) , 4. 14 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 4. 15 (2H, s) , 6. 62 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 06 (2 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 36 (1H, s) ， 7. 47 (1H， s) . 調製例 4
6—クロ口ニコチン酸 3. 15 g、 4— fソプロピルァニリン 2. 73mL およびトリェチルァミン 5. 6mLを DMF 15 OmLに溶解し、 1ーヒドロキ シベンゾトリァゾ一ル ·一水和物 （以下、 HOB t · H20と略す。 ） 3. 22 g：、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド塩酸塩 (以下、 WSC I ' HC1と略す。 ） 4. 03 gを氷冷下にて加えた。 室温で一 ¾攪拌した後、 反応液を水と酢酸ェチルに分配し、 有 を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣にェ一テルを加え、 析出する固形物を濾取することにより Ν— （4一イソプロピルフエニル） 一6— クロ口ピリジン一 3 _カルボキサミド 4. 72 gを得た。
1 H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 25 (6Η, d, J = 6. 9Hz) ， 2. 9 1 (1H, s e t, 6. 9Hz) ， 7. 24 (2H, d, J = 8. 4Hz) 3 7. 45 (2H， d， J = 8. 4Hz) ， 7. 52 (2H， d， J = 8. 4H z) ， 7. 72-7. 87 (1H, m) , 8. 15 (1H, dd, J = 2. 4, 8. 4Hz) , 8. 84 (1H， d, J = 2. 4Hz) .
N— (4—イソプロピルフエニル） 一 6—クロ口ピリジン一 3—カルボキサ ミド 1. 00gを THF 1 OmLに溶解し、 ナトリウムメトキシド 0. 2 1 gを 加え、 50°Cで一 M¾攪拌した。 反応液を冷却した後、 水と酢酸ェチルに分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し N— （4一イソプロピルフエニル） ― 6—メトキシピリジン一 3—カルボキサミド 0. 76 gを得た。
N- (4—イソプロピルフエニル） 一6—メトキシピリジン一 3—カルボキ サミド 0. 76 gに BH3 · THF錯 ί本/ 1M THF溶液 6. 3mLを力 Πえ、 4時間加熱還流した。反応液を冷却後、 lmo 1/L塩酸 15mLを加え、 室温 にて一 ¾攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、 クロ口ホルムで抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 （4—イソプロピルフエ二 ル） [ (6—メトキシピリジン一 3—ィル） メチル] ァミン 0. 62 gを得た。
^- MR (CDC 13) 6 : 1. 20 (6H, d， J = 6. 9Hz) , 2. 80 (1H， s ept, 6. 9Hz) , 3. 73-3. 87 (lH， m) ， 3. 93 (3H, s) ， 4. 22 (2H, s) , 6. 59 (2H, d, J = 8. 4H z) ， 6. 72 (1H， d， J = 8. 4Hz) , 7. 04 (2H, d， J = 8. 4Hz) ， 7. 59 (1H, dd， J = 2. 4, 8. 4Hz) ， 8. 14 (1H, d, J = 2. 4Hz) .
調製例 5
7—メトキシテトラロン 22. 3 gのニトロメタン （5mL) 溶液に、 ヨウ ィ匕亜鉛 0. 65 gを加え、 これを攪拌しながらトリメチルシリルシア二ド 50 m Lを氷冷下にて加えた。室温で 1時間攪拌した後、 反応液を水とクロ口ホルムに 分配し、 有觀を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 留去後、 残渣を酢酸 20 OmLおよび濃塩酸 200 mLの混合溶媒に溶解し、 こ れに塩化第一スズ 106 gを加え、 一昼夜加熱還流した。反応液を冷却した後、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣にェ一テルを加え、 析出する固形物を濾取するこ とにより 7—メトキシ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン _ 1—カルボ ン酸 8. l gを得た。 融点 126_ 127°C
調製例 6
5—ヒドロキシー 1—テトラロン 20 gを出発原料として調製例 5と同様に 反応処理することで、 5—ヒドロキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レ ン一 1—カルボン酸 18. 5gを得た。 この化合物 18. 5gを DMF 105m Lとトルエン 42 mLの混合溶媒に溶解し、 これにベンジルブ口ミド 25. 8m L、 炭酸カリウム 54gを加え、 50〜60°Cにて 8時間攪拌した。 反応液を、 水と酢酸ェチルに分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣にメタノール 100mL、 1, 4一ジォキサン 100 mL、 1 mo 1ZL水酸化ナトリゥム水溶液 116 mLを加え、 50°Cで 5時間攪拌した。反応液を、 水と酢酸ェチルに分配し、 水層を濃塩酸で酸性にし た後、 クロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 5—ベンジルォキシー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1_カルボン酸 20. 4gを得た。 融点 145_146°C
調製例 7
4一クロマノン 5. 1 gを出発原料として調製例 5と同様に反応処理するこ とで、 クロマン一 4—カルボン酸 4. lgを得た。 融点 94. 3°C
調製例 8
6—メトキシー 4—クロマノン 6. 1 gを出発原料として調製例 5と同様に 反応処理することで、 6—メトキシクロマン一 4—カルボン酸 1. 2gを得た。 融点 97. 4°C
調製例 9
6—メトキシ一 1—インダノン 5. 6 gを出発原料として調製例 5と同様に 反応処理することで、 6—メトキシインダン一 1—カルボン酸 2. 6gを得た。 融点 101. 1。C
調製例 10 ,
4—ヒドロキシ一 1—ィンダノン 5 gを出発原料として調製例 6と同様に反 応処理することで、 4一べンジルォキシインダン一 1—カルボン酸 1. 4gを得 た。 融点 133. 4°C 調製例 11
1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 2 gの塩化メチ レン （10mL)溶液に塩ィ匕チォニル lmLを加え、 攪拌下、 3時間加熱還流し た。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に THF5mLを加え、 この溶液を氷冷下にて 4 一イソプロピルァニリン 1. 53 g、 トリェチルァミン 4. 6mLの THF (1 OmL)溶液に加えた。 室温まで昇温し、 同 にて 1時間攪拌した。 反応液を 水と酢酸ェチルに分配し、 有 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣にへキサンを加え、 析出する固形物を濾取する ことにより Ν— （4一イソブロピルフエニル） 一1， 2， 3, 4—テトラヒドロ ナフ夕レン一 1—カルボキサミド 2. 78 gを得た。 融点 163. 1°C 調製例 12
7—メトキシー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1—カルボン酸 0. 62g、 4—イソプロピルァニリン 0. 41 gおよびトリェチルァミン 0. 84mLを DMF2 OmLに溶解し、 HOBt · H20 0. 48 g、 WSC I · HC1 0. 61 gを氷冷下にて加えた。室温で一昼夜攪拌した後、 反応液 を水と酢酸ェチルに分配し、 有漏を飽和食 で洗净し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣にェ一テルを加え、 析出する固形物を濾取す ることにより N— (4—イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 70 gを得た。
融点 168— 169°C
調製例 13
ェチル ピラゾ一ルー 4—カルボキシラート 13. 0g、 4ージメチルアミ ノビリジン 0. 57g、 およびトリェチルァミン 15. 5mLのテトラヒドロフ ラン （80mL)溶液に、 室温にて二炭酸ジ— t ert—ブチル 24. 3 gのテ トラヒドロフラン （2 OmL)溶液を加え、 同温度にて 4時間攪拌した。反応液 を減圧濃縮し、 残渣を水と酢酸ェチルに分配し、 有 を飽和食;^ Kで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトで精製することにより、 ェチル （1— t e rt—ブチルォキシカルボ二 ル） ピラゾ一ルー 4—力ルポキシラ一卜 22. l gを得た。
—顧 R (CDC 13) δ ： 1. 37 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 1. 67 (9Η, s) ， 4. 33 (2H， q, J = 7. 1Hz) , 8. 06 (1H, s) 3 8. 56 ( 1 H3 s) .
ェチル （ 1— t e r t—ブチルォキシカルボニル） ピラゾ一ルー 4—カル ボキシラート 17. 0gを無水テトラヒドロフラン 15 OmLに溶解し、 一 7 8°Cにて lmo 1 /Lジイソブチルアルミニゥムヒドリド /トルエン溶液 142 mLを 40分かけて加えた。 反応温度を 1. 5時間かけて 0°Cまで昇温し、 同温 度でメタノール一ェ一テル （ 1 ： 9) 10 OmL、 酒石酸ナトリウムカリウム四 水和物 （ロヅシェル塩）飽和水溶液 7 OmLヽ 水 33 OmLおよびエーテル 1 L を反応液に順次加え、 更に 1時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、 濾液を飽 和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 1一 （t ert—プチルォキ シカルボニル） ー4一 （ヒドロキシメチル） ピラゾール 5. 92 gを得た。
iH— NMR (CDC13) δ： 1. 64 (9H， s) , 4. 61 (2Η, s) , 7. 69 (1Η， s) ， 8. 03 (1Η， s) .
調製例 14
5 _ベンジルォキシ一 1, 2, 35. 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カル ボン酸 5. 48 gと 4—イソプロピルァニリン 3. 9 OmLを出発原料として調 製例 1 1と同様に反応処理することで、 5—ベンジルォキシ一 N— (4—イソプ 口ピルフエニル） 一1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサ ミド 5. 94 gを得た。 融点 170. 4°C
調製例 15
1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 1. 51 gと 5 —アミノー 2—イソプロピルピリジン 1. 17 gを出発原料として調製例 11と 同様に反応処理することで、 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 2. 18gを得た。 融点 155. 7°C
調製例 16
5—ベンジルォキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カル ボン酸 1. 06 gと 5—ァミノ一 2—イソプロピルピリジン 0. 50 gを出発原 料として調製例 1 1と同様に反応処理することで、 5—ベンジルォキシー N— (6—イソプロピルピリジン一3—ィル） 一1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ 夕レン一 1—カルボキサミド 1. 08 gを得た。 融点 157. 4°C
調製例 17
5 _ベンジルォキシー 8 _フルオロー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕 レン _ 1—カルボン酸 2. 30 gと 5—アミノー 2—イソプロピルピリジン 1. 04 gを出発原料として調製例 1 1と同様に反応処理することで、 5—ベンジル ォキシ一8—フルォロ一 N— （6—イソプロピルピリジン一 3 _ィル） 一 1， 2，
3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1_カルボキサミド 2. 83 gを得た。
融点 184. 0 °C
調製例 18
8—ニトロクロマン一 4一力ルボン酸 3. 0 gと 4一イソプロピルァニリン 2. 0 gのジメチルホルムアミド （30mL) 溶液に、 N—ヒドロキシベンゾト リアゾ一ル ·水和物 2. 0 g、 1一ェチル—3— (3， ージメチルァミノプロピ ル） カルボジィミド ·塩酸塩 2. 8 gを加え、 室温で攪拌した。 反応終了後、 反 応液を水と酢酸ェチルに分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製すること により、 N— (4—イソプロピルフエニル） 一8—ニトロクロマン一 4一カルボ キサミド 4. 1 gを得た。
— NMR (CDC13) δ ： 1. 22 (6Η, d, J = 6. 9Hz) , 2. 20-2. 40 (1H, m) ， 2. 50-2. 70 (1H, m) ， 2. 80— 3. 00 (1H, m) ， 3. 80-3. 95 (1H, m) , 4. 30-4. 60 (2 H， m) , 6. 90-7. 60 (7H, m) , 7. 75-7. 90 (1H， 調製例 19
4一べンジルォキ インダン一 1一力ルボン酸 0. 8gと 2, 4—ジメ トキ シァニリン 0. 5gを出発原料として調製例 18と同様に反応処理することで、 4一ベンジルォキシ一 N— (2, 4ージメトキシフエニル） インダン一 1一カル ボキサミ ド 0. 96 gを得た。 融点 129. 7°C
一 NMR (CDClg) δ： 2. 40-2. 60 (2Η, m) , 2. 90 - 3. 20 (2H, m) , 3. 75 (3Η, s) , 3. 78 (3Η, s) ， 4. 0 0-4. 20 ( 1H, m) ， 5. 12 (2H， s) ， 6. 40-6. 50 (2H: m)， 6. 82 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz) , 7. 01 (1H， d, J = 7. 5Hz) ， 7. 10-7. 60 (6H, m) ， 7. 73 (1H, br s) , 8. 24 (1H, d, J = 8. 6Hz)
調製例 20
5—ベンジルォキシー 8—メチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レ ン一1—カルボン酸 1. 34 gと 5—ァミノ一 2—イソプロピルピリジン 0. 6 2 gを出発原料として調製例 18と同様に反応処理することで、 5—ベンジルォ キシ一 N— （6—イソプロピルピリジン一 3 Tル） 一 8—メチル一 1, 2， 3: 4—テトラヒドロナフ夕レン _1一カルボキサミド 1. 75 gを得た。
XH-NMR (CDC13) δ ： 1. 26 (6Η, d， J = 6. 9Hz)， 1. 55- 1. 80 (1H, m) , 1. 85-2. 00 (2H, m) , 2. 20 (3 H， s) , 2. 40-2. 55 (1H, m) , 2. 55-2. 75 (1H, m) ，
2. 95-3 10 (2H, m) , 3. 80— 3. 90 (1H, m) , 5. 10 (2H， s) 6. 83 (1H， d， J = 8. 1Hz) ， 7. 00-7. 50 (8H， m) 7. 95-8. 10 (1H, m) ， 8. 27 (1H, d, J = 2.
4Hz)
調製例 21
5—ベンジルォキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カル ボン酸 20. 0 gと 5—アミノー 2—メトキシピリジン 8. 72 gを出発原料と し、 調製例 18と同様に反応処理することにより、 5—べンジルォキシ _N— (6—メトキシピリジン一 3—ィル） 一1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レ ンー 1—カルボキサミド 23. 9gを得た。
:H-NMR (DMSO-de) δ： 1. 62- 1. 69 (lH， m) , 1. 9 6- 2. 05 (3H, m) , 2. 64-2. 69 (2H, m) , 3. 82 (3H， s) , 3. 81-3. 85 (1H, m) , 5. 11 (2H, s) , 6. 71-6. 89 (3H, m) , 7. 05-7. 10 (1H, m) , 7. 30-7. 49 (5 H， m) , 7. 92-7. 96 (1H， m) , 8. 39-8. 40 (1H, m) ， 10. 20 (1H, s)
調製例 22
7—メトキシ一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 5. 0gと （R) — （ + ) —1—フエネチルァミン 3. 13mLをメタノール 50m Lに溶解後、 溶媒を 留去し、 粗結晶 7. 33 gを得た。 これをメタノールと ィソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶し、 得られた結晶を酢酸ェチルと 1 m o lZL—塩酸に分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。溶媒を減圧留去することにより、 （R) —7—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 0. 65gを得た。
光学純度 >99. 9%e. Θ.
分析条件
カラム：キラルセル OD (ダイセル）
展開溶媒：へキサン /ィソプロパノ一ル Z酢酸 = 97/3/3
流速： 0. 5mLZ分
UV検出： 254nm
保持時間： 21. 5分
調製例 23
7—メトキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 5. 0gと （S) ― (―) — 1—フエネチルァミン 3. 2mLをメタノール 5 OmL に溶解後、 溶媒を 留去し、 粗結晶 7. 33 gを得た。 これをメタノ一ルとィ ソプロピルェ一テルの混合溶媒で再結晶し、 得られた結晶を酢酸ェチルと 1 m o 1ZL—塩酸に分配し、 有 を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去することにより、 （S) —7—メトキシー 1, 2, 3, 4 ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボン酸 0. 96 gを得た。
光学純度 >99. 9%e. e.
分析条件
カラム：キラルセル OD (ダイセル）
展開溶媒：へキサン Zイソプロパノール Z酢酸 = 97/3/3
流速： 0. 5mL/分
UV検出： 254nm
保持時間： 26分
調製例 24
5 _ベンジルォキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボ ン酸 2. 82gと 2—ァミノ一 5—メチルピリジン 1. 08gを出発原料として調 製例 11と同様に反応処理することにより、 5—ベンジルォキシ一 N— (5—メ チルピリジン一2—ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—力 ルポキサミド 2. 00gを得た。
MS (ESI) m/z : 373 [MH] +
麵例 1
Figure imgf000076_0001
1, 2 , 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 1. Ogの塩化メ チレン （10mL)溶液に塩化チォニル 0. 68mLを加え、 攪抻下 3時間加熱 還流した。反応液を «濃縮し、 残渣に THF6mLを加え、 この溶液を氷冷下 にて [ (4ージメチルアミノフヱニル） メチル] (4ーェチルフヱニル） ァミン 1. 2gとトリエチルァミン 2mLの THF ( 6 mL)溶液に加えた。 室温まで 昇温し、 同温度にて一 ¾攪拌した。 反応液を、 水と酢酸ェチルに分配し、 有機 層を飽和食；^ τΚで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、 得られた結晶を酢酸ェチルとへキサン の混合溶媒で再結晶することにより、 Ν— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メ チル] 一 Ν— (4—ェチルフエニル） 一1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レ ンー 1一カルボキサミド 0. 28 gを得た。 融点 109— 11CTC 難例 2
Figure imgf000076_0002
インダン一 1—カルボン酸 0. 46 と [ (4—ジメチルァミノフエニル） メ チル] (4—ェチルフエニル） ァミン 0. 6 gを出発原料として実施例 1と同様 に反応処理することで、 N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル]— N— (4—ェチルフエニル） インダン一 1一カルボキサミド 0. 15 gを得た。
一 NMR (CDC13) 6 : 1. 22 (3H, t, J = 7. 3Hz) , 2. 0 0-2. 20 (1H， m) , 2. 25-2. 45 (1H5 m) ， 2. 63 (2H: q， J = 7. 3Hz) ， 2. 65-2. 85 (1H, m) , 2. 93 (6H, s ) ， 3. 00-3. 15 (lH, m) ， 3. 96 (1H， t, J = 7. 9Hz) : 4. 73 (1H, d, J= 13. 9Hz) , 4. 94 (1H, d, J= 13. 9 Hz) , 6. 64 (2H, d, J = 8. 6Hz) ， 6. 97 (2H， d, J = 7, 9Hz) , 7. 00-7. 20 (8H, m) .
実施例 3
Figure imgf000077_0001
6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5 H—べンゾ'シクロヘプテン _ 5—カルボン 酸 0. 54 と [ (4ージメチルアミノフヱニル） メチル] (4—ェチルフエ二 ル） ァミン 0. 6 gを出発原料として実施例 1と同様に反応処理することで、 N ― [ (4ージメチルァミノフエ二ノレ） メチル]— N— （4ーェチルフヱニル） 一 6， 7， 8， 9ーテトラヒドロー 5 H—べンゾ'シクロヘプテン一 5—カルボキサ ミド 0. 2gを得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 17 (3H， t, J = 7. 3 Hz) , 1. 2 0-2. 05 (6H， m) , 2. 10-2. 30 (1H, m) ， 2. 56 (3H3 d, J = 7. 3Hz) ， 2. 92 (6H， s) , 3. 69 (1H, d, J = 7. 9Hz) , 4. 78 (1H, d, J= 13. 9Hz) , 4. 90 ( 1H, d, J = 13. 9 Hz) , 6. 55-6. 65 (4H, m) , 6. 90-7. 30 (8 H, m)
実施例 4
Figure imgf000078_0001
1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボン酸 3. 3gの 1, 2 —ジクロ口ェ夕ン （20mL) 溶液に塩化チォニル 2. lmLを加え、 攪拌下 3 時間加熱還流した。 反応液を ii濃縮し、 残渣に塩化メチレン 1 OmLを加え、 この溶液を氷冷下にて [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] (4一イソプ 口ピルフエニル） ァミン 5. l gの塩化メチレン （10mL) 溶液に加えた。室 温まで昇温し、 同 ¾Sにて一昼夜攪拌レた。反応液を、 水と酢酸ェチルに分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、 得られた結晶をイソプロピルェ一テ ルで再結晶することにより、 N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 N— （4一イソプロピルフエニル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン _1一カルボキサミド 4. 38 gを得た。 融点 121°C
難例 5
Figure imgf000078_0002
1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 0. 24g©塩化 メチレン （3mL) 溶液に塩化チォニル 0. 15mLを加え、 攪拌下 3時間加熱 還流した。反応液を flE濃縮し、 残渣に THF2mLを加え、 この溶液を （5— プロモー 2—イソブトキシフエニル） [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル ] ァミン 0. 5 gと水素ィ匕ナトリウム 0. 07gとの THF (3mL) 溶液に加 えた。 室温まで昇温し、 同温度にて一昼夜攪拌した。反応液を、 水と酢酸ェチル に分配し、 有機層を飽和食;^ 7kで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、 得られた結晶を酢酸ェ チルで再結晶することにより、 N— (5—プロモー 2—イソブトキシフエニル） -N- [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 1一カルボキサミド 0. 3 gを得た。 融点 176— 178。C 実施例 6
Figure imgf000079_0001
N— (4—イソプロピルフエニル） 一1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レ ンー 1一カルボキサミド 0. 5 gおよびプチルブロミド 0. 22mLをDMF3 mLに溶解し、 水素化ナトリウム 0. 08 gを氷冷下にて加え、 同 ¾gで 30分 間攪拌し、 続いて室温で 3時間攪拌した。反応液を水と酢酸ェチルに分配し、 有 ¾jgを飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 N—プチルー N— (4 一イソプロピルフエニル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—力 ルポキサミド 0. 53 gを得た。
^-NMR (CDC13) δ ： 0. 9 1 (3H， t , J = 7. 3Hz) , 1. 2 6 (6Η, d， J = 6. 6Hz) ， 1. 20- 1. 65 (5H, m) ， 1. 80 -2. 10 (3H, m) ， 2. 63 (1H, dt, J= 16. 5Hz, 4. 6H z) , 2. 75 -3. 00 (2H, m) , 3. 65-3. 80 (3H, m) , 6. 95-7. 30 (8H， m)
実施例 7
Figure imgf000080_0001
N— (4—イソプロピルフエニル） 一1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレ ン一 1一カルボキサミド 0. 5 gと 2—モルホリノー 2—ォキソェチルクロリド
0. 33 gを出発原料として^ g例 6と同様に反応処理することで、 N— (4— イソプロピルフエニル） 一 N— (2—モルホリノ _ 2—ォキソェチル） 一 1， 2:
3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 43 gを得た。
融点 180°C
実施例 8
Figure imgf000080_0002
N— (4—イソプロピルフエニル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン一 1一カルボキサミド 0. 75 gと 3— （テトラヒドロピラン一 2—ィルォキ シ） プロピルプロミド 0. 52 mLを出発原料として実施例 6と同様に反応処理 することで、 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [3- (テトラヒドロピ ラン一 2—ィルォキシ） プロピル] 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン 一 1一カルボキサミド 0. 9gを得た。
^- MR (CDC 13) δ： 1. 26 (6Η, d， J = 7. 3Hz) , 1. 4 0-2. 10 (13H， m) , 2. 63 (1H， d t , J= 16. 5Hz, 4. 6Hz) , 2. 75-3. 05 (2H, m) , 3. 35-3. 50 (2H, m)
3. 70-4. 00 (4H, m) , 4. 12 (1H, dd, J= 14. 5Hz,
7. 3Hz) , 6. 95-7. 30 (8H, m) .
実施例 9
Figure imgf000081_0001
N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [3— (テトラヒドロピラン一 2— ィルォキシ） プロピル] —1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カル ボキサミド 0. 24 gを酢酸' THF '水 （4 : 2 : 1)混合溶媒 7 mLに溶解 し、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を水と酢酸ェチルに分配し、 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトで精製し、 N— (3—ヒドロキシプロピル） 一 N— (4- イソプロピルフエニル） 一1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カル ボキサミド 0. 12 gを得た。
^-NMR (CDC 13) : 1. 27 (6H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 4 0-2. 10 (6H， m) , 2. 65 (1H, dt， J= 16. 5Hz, 4. 6 Hz) ， 2. 75-3. 05 (2H, m) , 3. 60-3. 90 (4H, m) , 3. 95-4. 15 (4H, m) , 6. 95-7. 30 (8H， m) .
難例 10
Figure imgf000081_0002
チォクロマン一 4一力ルボン酸 0. 55 と [ (4—ジメチルァミノフエニル ) メチル] (4一イソプロピルフエニル） ァミン 0. 63gを出発原料として実 施例 1と同様に反応処理することで、 N— [ (4ージメチルァミノフエニル） メ チル] 一 N— (4—イソプロピルフエニル） チォクロマンー4一カルボキサミド 0. 3gを得た。 融点 118°C
難例
Figure imgf000082_0001
7—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボン酸 1 56 gと （3—シァノプロピル） （4一イソプロピルフエニル） ァミン 1. 79 gを出発原料として実施例 1と同様に反応処理することで、 N— （3—シァノプ 口ピル） 一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシー 1, 2， 3, 4 —テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 1. 56gを得た。 融点 74 -75°C
難例 12
Figure imgf000082_0002
7—メトキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボン酸 1. 0gの 1, 2—ジクロ口ェ夕ン （2 OmL)溶液に塩化チォニル 2. lmLを加 え、 攪拌下 3時間加熱還流した。 反応液を霞濃縮し、 残渣に塩ィ匕メチレン 10 mLをカロえ、 この溶液を氷冷下にて [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] (4—イソプロピルフエニル） ァミン 1. 3 gの塩ィ匕メチレン （10mL)溶液 に加えた。 室温まで昇温し、 同温度にて一 ¾攪拌した。反応液を、 水と酢酸ェ チルに分配し、 有欄を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 N— [ (4ージメチルアミノフヱニル） メチル] 一 N— （4—イソプロピルフヱニル） 一 7—メトキシー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド 0. 73 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 22 (6Η, d, J = 7. 3Hz) , 1. 3— 1. 45 ( 1H, m) , 1. 86-2. 01 (2H, m) , 2. 25 (3H: s) , 2. 54-2. 79 (1H, m) , 2. 70-3. 00 (2H, m) , 2. 93 (6H, s) , 3. 68 (1H, t, J = 8. 6Hz) , 3. 68 (3H, s) , 4. 59 ( 1H， d， J= 14Hz) , 6 51 (1H, d, J = 2. 5 Hz) , 6. 66 (2H, dd, J = 2. 6, 8 5Hz) , 6. 91-6. 9 9 (2H, m) ， 7. 17 (2H， dd, J = 8 7, 14Hz) .
実施例 13
Figure imgf000083_0001
クロマン一 4一力ルボン酸 0. 5ぎと [ (4ージメチルァミノフエニル） メチ ル] (4—イソプロピルフエニル） ァミン 0. 63 gを出発原料として^ ¾例 1 と同様に反応処理することで、 N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 N— (4—イソプロピルフエニル） クロマン一 4一カルボキサミド 0. 25 g を得た。
融点 1 10 - 1 12°C
難例 14
Figure imgf000084_0001
1 , 1—ジォキソチォクロマン一 4—カルボン酸 0. 26 と [ (4一ジメチ ルァミノフエニル） メチル] (4—イソプロピルフ： ϋニル） ァミン 0. 31 gを 出発原料として^ ¾例 1と同様に反応処理することにより、 N— [ (4一ジメチ ルァミノフエニル） メチル] —N— (4—イソプロピルフエニル） 一1, 1—ジ ォキソチォクロマン一 4—カルボキサミド 0. 07gを得た。 融点 185—1 87°C
鍾例 15
Figure imgf000084_0002
5—メトキシー 1, 2， 3， 4—テ卜ラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 2. 0gと [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] (4一イソプロピルフエニル ) ァミン 1. 9 l gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理することによ り、 N— [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル]一 N— （4—イソプロピル フエニル） 一 5—メトキシー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルポキサミド 0. 48 gを得た。
一 NMR (CDC13) 6 : 1. 22 (6H, d, J = 7. 3Hz) , 1. 4 3- 1. 5 (lH, m) , 1. 86-2. 01 (2H3 m) 5 2. 25 (3 H: s) , 2. 63 (1H, t, 5. 9Hz) , 2. 80-2. 99 (1H， m) , 2. 70-3. 00 (2H， m) , 2. 94 (6H, s) ， 3. 68 (1H, t: J = 8. 6Hz) , 3. 77 (3H, s) , 4. 73 (1H, d, J= 14Hz ) , 4. 95 ( 1H, d， J= 14Hz) ， 6. 66 (2H, d， J = 8. OH z) , 6. 68 (2H5 s) 6 97 (2H5 d, J = 8. 0Hz) ， 7. 0
4-7. 30 (5H, m) .
難例 16
Figure imgf000085_0001
5—ベンジルォキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1 _カルボ ン酸 2. O gと [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] (4一イソプロピル フエニル） ァミン 1. 91 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理する ことにより、 5—ベンジルォキシ _N— [ (4ージメチルァミノフエニル） メチ ル] -N- (4—イソプロピルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ 夕レン一 1一カルボキサミド 0. 76 gを得た。
一 NMR (CDC 13) δ： 1. 22 (6Η, d， J = 7. 3Hz) ， 1. 3 9- 1. 53 ( 1H, m) , 1. 79-2. 08 (3H, m) , 2. 68-2. 78 (2H, m) , 2. 83-2. 92 (1H, m) ， 2. 94 (6H, s) ,
3. 73 (1H， t， J = 8. 6Hz) ， 4. 72 (1H, d， J= 14Hz) ：
4. 93 (1H， d， J= 14Hz) , 5. 03 (2H, s) , 6. 61-6. 74 (4H， m) ， 6. 94-7. 20 (7H, m) ， 7. 28-7. 44 (5 H， m) .
実施例 17
Figure imgf000086_0001
5—ベンジルォキシ一 N— [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] — N— (4—イソプロピルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1 —カルボキサミド 0. 75 gをメタノール 6 OmLに溶解し、 10%パラジウム 炭素 0. 5 gとぎ酸アンモニゥム 1. 5 gを加え室温にて一 ¾攪拌した。 反応 液を濾過し、 濾液を濃縮して、 残渣に水を加え析出した粗結晶を酢酸ェチルで再 結晶することにより、 N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] —5—ヒ ドロキシ一 N— （4一イソプロピルフエニル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ ナフ夕レン— 1一カルボキサミド 0. 5 gを得た。 融点 200— 202°C 実施例 18
Figure imgf000086_0002
1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボン酸 1. l gと （4一 イソプロピルフエニル） [6— （テトラヒドロピランー2—ィルォキシ） へキシ ル] ァミン 2. Ogを出発原料として実施例 1と同様に反応処理することで、 N 一 （4一^ fソプロピルフエニル） 一 N— [6— （テトラヒドロピラン一 2—ィル ォキシ） へキシル] 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド 1. 0 gを得た。 この化合物を»例 9と同様に反応処理することで、 N ― (6—ヒドロキシへキシル) -N- (4—イソプロピルフエニル） — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 64 gを得た。 !H-NMR (CDC13) δ： 1. 26 (6Η, d, J = . 3Hz) , 1. 2 0-2. 10 (13 H, m) , 2. 63 (1H, dt, J= 16. 5Hz, 4.
6Hz) , 2. 75-3. 05 (2H, m) ， 3. 59 (2H, t, J = 5. 9
Hz) , 3. 65-3. 80 (3H, m) , 6. 95-7. 30 (8H, m) . 難例 19
Figure imgf000087_0001
2—ォキソ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4—カルボン酸 0. 5 gと [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] (4—イソプロピルフヱニル） ァミン 0. 7 gを出発原料として実施例 1と同様に反応処理することで、 N— [
(4ージメチルァミノフエニル） メチル] 一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 2—ォキソ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 4—カルボキサミド 0.
6gを得た。 融点 170°C
難例 20
Figure imgf000087_0002
N— [ (4—ジメチルアミノフヱニル） メチル] 一 N— (4—イソプロピルフ ェニル） ー7—メトキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1一カル ボキサミド 3. 2 gを塩化メチレン 60 m Lに溶解し、 氷冷下三臭化ホゥ素 0. 72mLを加え、 室温にて一 攪拌した。反応液を飽和飽和重曹水とクロロホ ルムに分配し、 有漏を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] —7—ヒドロキシ一N— (4一イソプ 口ピルフエニル） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 1 ' -カルボキサ ミド 0. 36 gを得た。 融点 214— 217°C
実施例 21
Figure imgf000088_0001
6—メトキシインダン一 1—カルボン酸 0. 5gと [ (4ージメチルアミノフ ェニル） メチル] (4—イソプロピルフエニル） ァミン 0. 7gを出発原料とし て実施例 12と同様に反応処理することで、 N— [ (4—ジメチルァミノフエ二 ル） メチル] — N— （4一イソプロピルフエニル） 一 6—メトキシインダン一 1 —カルボキサミド 0. 53 gを得た。
- NMR (CDC 13) δ ： 1. 23 (6Η, d, J = 6. 6Hz) ， 2. 0 0-2. 20 (lH， m) ， 2. 30-2. 50 (1H, m) , 2. 60-2. 75 (1H, m) , 2. 80-3. 10 (2H, m) , 2. 93 (6H, s) , 3. 74 (3H， s) , 3. 93 (1H, t， J = 7. 9Hz) ， 4. 68 (1
H, d, J= 13. 9Hz) 4. 98 (1H, d, J= 13. 9Hz) , 6. 60— 6. 75 (4H, m) 6. 90-7. 20 (7H， m) .
実施例 22
Figure imgf000088_0002
7—イソプロピル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン 酸 1. Ogと [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] (4一イソプロピルフ ェニル） ァミン 1. 07 gを出発原料として実施例 1と同様に反応処理すること で、 N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] —7—イソプロピル一 N—
(4一イソプロピルフエニル） 一 1 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 —カルボキサミド 0. 53 gを得た 融点 123— 125。C
実施例 23
Figure imgf000089_0001
1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 0. 5gと [ (1 ーェチルビラゾール一4一ィル） メチル] (4一イソプロピルフエニル） ァミン 0. 57 gを出発原料として^例 1と同様に反応処理することで、 N— [ (1 ーェチルビラゾールー 4—ィル) メチル] -N- (4—イソプロピルフエニル） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 12gを 得た。 融点 75_76°C
実施例 24
Figure imgf000089_0002
6—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボン酸 0 54§と [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] (4—イソプロピルフエ二 ル） ァミン 0. 7 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理することで、 N— [ (4ージメチルアミノフヱニル） メチル] —N— (4—イソプロピルフ ェニル） 一6—メトキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カル ポキサミド 0. 36 gを得た。
^-NM (CDC 13) δ ： 1. 23 (6H， d， J = 6. 6Hz) ， 1. 3 5- 1. 55 (1H, m) , 1. 75-2. 10 (3H, m) , 2. 55-2. 70 (1H， m) , 2. 75-3. 00 (2H， m) , 2. 94 (6H， s) , 3. 60-3. 70 (lH， m) , 3. 74 (3H, s) , 4. 70 (1H, d， J= 13. 9Hz) ， 4. 93 (1H， d, J= 13. 9Hz) ， 6. 50-6. 75 (4H, m) , 6. 90-7. 20 (7H, m) .
Figure imgf000090_0001
6—メトキシクロマン一 4一力ルボン酸 0. 54§と [ (4—ジメチルァミノ フエニル） メチル] (4—イソプロピルフエニル） ァミン 0. 7 gを出発原料と して実施例 1と同様に反応処理することで、 N— [ (4ージメチルァミノフエ二 ル） メチル] -N- (4一イソプロピルフエニル) 一 6—メトキシクロマン一 4 一カルボキサミ ド.0. 3 gを得た。 融点 82— 84°C
実施例 26
Figure imgf000090_0002
7—メチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 1 0gと [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] (4一イソプロピルフエニル ) ァミン 1. 4 O gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理することで、 N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] — N— (4—イソプロピルフエ ニル） 一 7—メチルー 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド 0. 53 gを得た。
一 NMR (CDC 13) 6 : 1. 22 (6H, d, J = 7. 3Hz) , 1. 4 3- 1. 45 ( 1Η, m) ， 1. 86-2. 01 (2H, m) , 2. 25 (3H: s) , 2. 54-2. 79 (1H, m) , 2. 70-3. 00 (2H, m) ， 2. 93 (6H， s) ， 3. 69 (1H， t, J = 8. 6 hz) ， 4. 70 (1H， d, J = 14Hz) , 4. 98 (1H， d， J= 14Hz) , 6. 65 (2H， d， J = 8. 5Hz) , 6. 80 (1H, s) ， 6. 91 (2H, s) , 6. 9 6 (2H, d， J = 7. 9 Hz) ， 7. 15 (4H， dd， J = 6. 6, 8. 6 Hz) .
実施例 27
Figure imgf000091_0001
1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1—カルボン酸 1. 0gと [ (4 一クロ口フエニル） メチル] (4—イソプロピルフエニル） ァミン 1. 3gを出 発原料として実施例 1と同様に反応処理することで、 N— [ (4—クロ口フエ二 ル） メチル] 一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 1, 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. l gを得た。 融点 122— 123°C 実施例 8
Figure imgf000092_0001
7—メトキシ一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 1. 0gと [ (4一クロ口フエニル） メチル] (4—イソプロピルフエニル） ァミン 1. 5 gを出発原料として «例 1と同様に反応処理することで、 N— [ (4— クロ口フエニル） メチル] —N— (4—イソプロピルフエニル） 一7—メトキシ — 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 1一カルボキサミド 0. 58gを 得た。
融点 87— 88。C
実施例 29
Figure imgf000092_0002
7—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 1. 5 と [ (4一プロモフエニル） メチル] (4一イソプロピルフエニル） ァミン 2. 2 lgを出発原料として^例 1と同様に反応処理することで、 N— [ (4 一ブロモフエニル） メチル] -N- (4—イソプロピルフエニル） 一 7—メトキ シー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン _ 1一カルボキサミド 0. 526 gを得た。 融点 85°C
実施例 30
Figure imgf000093_0001
7—メトキシ一 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボン酸 1. Ogと [ (1, 3—ジォキサインダン一 5—ィル） メチル] (4一イソプロピル フエニル） ァミン 1. 3 gを出発原料として^例 1と同様に反応処理すること で、 N— [ (1, 3—ジォキサインダン一 5—ィル） メチル]— N— (4-イソ プロピルフエニル） 一7—メトキシ一 1 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン 一 1—カルボキサミド 1. 3gを得た。 融点 97— 98°C
実施例 31
Figure imgf000093_0002
7—メトキシー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レンー1一力ルボン酸 0. 63 §と [ (4一シァノフエニル） メチル] (4一イソプロピルフヱニル） アミ ン 0. 83 gを出発原料として実施例 1と同様に反応処理することで、 N— [ ( 4—シァノフエニル） メチル]— N— （4—イソプロピルフエニル） 一7—メト キシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルポキサミド 0. 63 を得た。 融点 137— 138°C
錢例 32
Figure imgf000094_0001
6—フルォロクロマン一 4一力ルボン酸 1. 96gと [.(4ージメチルァミノ フエニル） メチル] (4一イソプロピルフエニル） ァミン 2. 68gを出発原料 として ^例 1と同様に反応処理することで、 N— [ (4—ジメチルァミノフエ ニル） メチル] —6—フルオロー N— (4—イソプロピルフエニル） クロマン一
4一カルボキサミド 2. 89 gを得た。
融点 95-98°C
実施例 33
ナフ夕レン一 1—カルボン酸 0. 5gと [ (1
Figure imgf000094_0002
ゾール一 4—ィル) メチル] (4—イソプロピ ルフエニル） ァミン 0. 65 gを出発原料として 例 4と同様に反応処理する ことで、 N— [ (1—ェチル一 3, 5—ジメチルビラゾール一 4一ィル） メチル ] -N- (4—イソプロピルフエニル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕 レン一 1一力ルポキサミド 0. 31 gを得た。 この化合物にシユウ酸を加え、 酢 酸ェチルで再結晶することにより、 N_ [ (1—ェチル一 3, 5—ジメチルピラ ゾ一ル— 4—ィル） メチル] — N— (4—イソプロピルフエニル） 一1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルポキサミド 1/2シユウ酸塩 1/2 水和物 0. 03 gを得た。 融点 142— 143°C
Figure imgf000095_0001
7—メ卜キシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 1. 5 と （4一イソプロピルフエニル） [ (4ーメチルチオフエニル） メチル] ァ ミン 2. 0gを出発原料として実施例 12同様に反応処理することで、 N— (4 一イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシ一 N— [ (4—メチルチオフエニル） メチル]一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレンー 1一カルボキサミド 1. 4 gを得た。
H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 23 (6Η, d, J =l . 3Hz) 4
3- 1. 45 (1H, m) , 1. 86-2. 01 (3. H, m) ， 2. 25 (3
H, s) , 2. 47 (3H, s) , 2. 53-2. 61 (lH， m) , 2. 71
—2. 97 (2H， m) , 3. 70 (3H, s) , 3. 72 (1H, t， J = 8
6Hz)、 4. 70 (1H, d， J= 14Hz) , 5. 04 (1H, d， J= 1
4Hz) , 6. 65 (1H, d， J = 2. 7Hz) , 6. 67 (1H, dd, J
=2. 7 , 8. 6Hz) , 6. 93-6. 99 (3H, m) , 7. 16-7. 2
2 (6H， m) .
実施例 35
Figure imgf000095_0002
N— （4—イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシ一 N— [ (4ーメチルチオ フエニル） メチル] —1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1一カルボキ サミド 1. 0gを酢酸 1 OmLに溶解し、 室温にて 30%過酸化水素水 5. 5 m Lを加え、 10CTCで 3時間加熱攪拌した。 反応液に水を加え、 析出した固形物 をシリカゲルカラムクロマ卜で精製して粗結晶を得た。 これを酢酸ェチルで再結 晶することにより、 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [ (4ーメチルス ルホニルフエニル） メチル] —7—メトキシ一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロナ フタレン一 1—カルボキサミド 0. 61gを得た。 融点 131— 132°C 難例 36
Figure imgf000096_0001
6—ベンジルォキシ一 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボ ン酸 1. 1 gと [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] (4—イソプロピル フエニル） ァミン 1. 05 gを出発原料として実施例 1と同様に反応処理するこ とで、 6—ベンジルォキシ一N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 N— （4—イソプロピルフエニル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン 一 1—カルボキサミド 0. 23 gを得た。 融点 107_109°C
実施例 37
Figure imgf000096_0002
6—ベンジルォキシ _N— [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] — N (4一イソプロピルフエニル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1 —カルボキサミ ド 0. 75 gのメタノール 8. 6mL溶液に、 10%パラジウム 炭素 0. 09 gとぎ酸アンモニゥム 0. 44gを加え、 室温で 24時間攪抨した。 反応液を濾過後、 溶媒を留去し、 得られた粗結晶を酢酸ェチルとへキサンの混合 溶媒で再結晶することにより、 N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 6—ヒドロキシー N— (4—イソプロピルフエニル） 一 1， 2, 3, 4—テト ラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 23 gを得た。 融点 169— 17
1°C
難例 38
Figure imgf000097_0001
1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン _ 1一力ルボン酸 0. 45 gと （4 一プチルフエニル) [ (4ージメチルアミノフヱニル） メチル] ァミン 0. 6 g を出発原料として «例12と同様に反応処理することで、 N— （4—プチルフ ェニル) -N- [ ( 4—ジメチルァミノフェニル) メチル]一 1 , 2, 3, 4- テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 35 gを得た。
^-NMR (CDC 13) 6 : 0. 92 (3H， t, J = 7. 3Hz) , 1. 2 0— 1. 70 (5H, m) , 1. 80-2. 10 (3H, m) , 2. 58 (2H, t, J = 7. 3 Hz) , 2. 50-2. 70 (1H, m) , 2. 75-3. 00 (1H， m) ， 2. 94 (6H， s) ， 3. 70-3. 80 (1H, m) ， 4. 72 (1H, d, J= 13. 9Hz) , 4. 93 (1H， d, J= 13. 9Hz ) , 6. 64 (2H, d, J = 8. 6Hz) ， 6. 90-7. 20 (1 OH, m ) .
実施例 39
Figure imgf000098_0001
7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 0. 75gと [ (1, 3—ジォキサインダン一 5—ィル） メチル] (4—メトキシフ ェニル） ァミン 0. 93 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理するこ とで、 N— [ (1, 3—ジォキサインダン一5—ィル） メチル] 一 N— (4—メ トキシフエ二ル） 一 7—メトキシ一1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 15gを得た。
— NMR (CDC 13) ό : 1. 43- 1. 45 (lH， m) ， 1. 86— 2, 01 (3H， m) ， 2. 52-2. 63 ( 1H， m) ， 2. 70-2. 90 (2 H, m) ， 3. 73 (3H， s) , 3. 79 (3H, s) ， 3. 72 (1H， t : J = 8. 6 hz) ， 4. 63 (1H, d， J= 14Hz) , 5. 00 (1H， d J= 1 Hz) , 5. 93 (2H, s) , 6. 50 (1H， d, J = 2. 0Hz ) , 6. 61-6. 99 (9 H, m) .
実施例 40
Figure imgf000098_0002
7—メトキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 1 5gと [ (4ーメトキシフヱニル） メチル] (4ーメトキシフヱニル） ァミン 0 88 gを出発原料として実施例 1と同様に反応処理することで、 N— [ (4—メ トキシフエニル） メチル] — N— (4—メトキシフエ二ル） 一 7—メトキシー 1 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン _ 1一カルボキサミド 0. 72 gを得た。 融点 89— 90。C
難例 41
Figure imgf000099_0001
6—クロ口クロマン一 4一力ルボン酸 0. 66 と [ (4—ジメチルアミノフ ェニル） メチル] (4—イソプロピルフエニル） ァミン 0. 83gを出発原料と して実施例 12と同様に反応処理することで、 6—クロ口一 N— [ (4一ジメチ ルァミノフエニル) メチル] — N— ( 4—イソプロピルフェニル) クロマン一 4 一カルボキサミ ド 0. 36 gを得た。
^H— NMR (CDC 13) (5 : 1. 25 (6H, d， J = 6. 9Hz) ， 1. 8 0-2. 00 (1H, m) , 2. 10-2. 20 (1H， m) , 2. 80— 3. 00 (1H, m) ， 2. 94 (6H, s) , 3. 65-3. 75 (1H, m) ， 3. 90-4. 05 (1H, m) ， 4. 40-4. 50 (1H, m) ， 4. 73 (1H, d, J= 13. 8Hz) ， 4. 88 (1H, d, J = 13. 8Hz) , 6. 60-7. 30 (11 H, m) .
実施例 42
Figure imgf000099_0002
6—ブロモクロマン一 4一力ルボン酸 0. 54 と [ (4ージメチルアミノフ ェニル） メチル] (4—イソプロピルフエニル） ァミン 0. 57gを出発原料と して実施例 12と同様に反応処理することで、 6—プロモー N— [ (4一ジメチ ルァミノフエニル） メチル] — N— （4一イソプロピルフエニル） クロマン一 4 一カルボキサミド 0. 52 gを得た。
一 NMR (CDC 13) δ： 1. 24 (6Η, d, J = 6. 9Hz) , 1. 8 1- 1. 95 (1Η, m) , 2. 07-2. 23 (1H, m) , 2. 81-2. 98 (1H, m) , 2. 93 (6H, s) , 3. 71 (1H， t, J = 6. 2H z) , 3. 9 1-4. 03 (1H, m) , 4. 38-4. 50 (1H5 m) , 4. 71 (1H, d, J= 13. 9Hz) , 4. 89 (1H, d, J= 13. 9Hz
) , 6. 60- 6. 72 (3H, m) 6. 9 1-7. 25 (8H, m) 実施例 43
Figure imgf000100_0001
7—メトキシ一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボン酸 0. 31 gと （4—イソプロピルフエニル） [ (6—イソプロピルピリジン一 3—ィ ル） メチル] ァミン 0. 46 gを出発原料として^ S例 12と同様に反応処理す ることで、 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [ (6—イソプロピルピリ ジン一 3—ィル） メチル] —7—メトキシ一 1, 2， 3, 4—テトラビドロナフ 夕レン一 1一カルボキサミド 0. 12 gを得た。
!H-NMR (CDC13) 5 : 1. 19 (6H, d, J = 6. 9Hz) , 1. 3 7 (6H, d, J = 6. 9Hz) , 1. 28- 1. 45 (1H, m) , 1. 78 - 1. 97 (3H, m) , 2. 47-2. 71 (2H, m) 3 2. 92 (1 H, s ept, J= 6. 9 Hz) ， 3. 50 (1H, s ept, J = 6. 9Hz) , 3. 70 (3H, s) ， 3. 61-3. 75 (1H, m) ， 5. 02 (1H， d3 J= 13. 9Hz) , 5. 13 (1H, d, J= 13. 9Hz) , 6. 46 (1 H, d， J = 2. 4Hz) , 6. 71 (1H, dd, J = 2. 4, 8. 4Hz) 6. 96 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 28-7. 41 (4H, m) ， 8 01 (1H, dd, J = 3. 6， 8. 1Hz) , 8. 40 (1H， dd, J= 1 8, 8. 4Hz) , 8. 61 (1H3 d, J = l. 5Hz) .
実施例 44
Figure imgf000101_0001
8—メトキシクロマン一 4一力ルボン酸 0. 64gと [ (4ージメチルァミノ フエニル） メチル] (4一イソプロピルフエニル） ァミン 0. 83 gを出発原料 として実施例 12と同様に反応処理することで、 N— [ (4—ジメチルアミノフ ェニル） メチル]一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 8—メトキシクロマン 一 4一カルボキサミド 0. 69 gを得た。
— NMR (CDC 13) δ： 1. 24 (6H， d, J = 6. 9Hz) , 1. 9 0-2. 00 (lH， m) ， 2. 15-2. 30 (lH， m) ， 2. 80— 3. 00 (1H, m) ， 2. 94 (6H, s) , 3. 77 (1H, t, J = 6. 3H z) , 3. 84 (3H, s) , 4. 00-4. 20 (1H, m) ， 4. 50-4. 65 ( 1H, m) , 4. 71 (1H3 d, J = 13. 9Hz) , 4, 91 (1H， d， J=13. 9Hz) , 6. 55- 7. 25 (11H, m) ,
Figure imgf000101_0002
1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 0. 70 gと [ ( 4—メトキシフエ二ル） メチル] (4—メトキシフエ二ル） ァミン 0. 97gを 出発原料として実施例 12と同様に反応処理することで、 - [ (4ーメトキシ フエニル） メチル] 一 N— (4—メトキシフエ二ル） 一 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド 1. 33 gを得た。
— NMR (CDC13) δ ： 1. 47- 1. 52 (1H, m) , 1. 86-2. 03 (3H, m) , 3. 78 (3Η， s) , 3. 80 (3Η， s) , 4. 76 ( 1Η, d, J= 13. 9Hz) , 4. 94 (1Η, d， J= 13. 9Hz) , 6. 80-7. 16 (12Η, m) .
実施例 46
Figure imgf000102_0001
7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 0. 50 gと （4—イソプロピルフエニル） [ (6—メトキシピリジン一 3—ィル） メチル] ァミン 0. 62 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理するこ とで、 N— (4-イソプロピルフエニル） 一 N— [ (6—メトキシピリジン一 3 —ィル） メチル ] —7—メトキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミドを得た。 これをエーテルに溶解し、 4 N—塩酸/ジォキサン を加え、 析出する固形物を濾取することにより N— (4—イソプロピルフエニル ) 一 N— [ (6—メトキシピリジン一 3—ィル） メチル] 一 7—メトキシ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミドー塩酸塩 0. 47 g を得た。 融点 114— 1 17°C
実施例 47
Figure imgf000103_0001
4—メトキシインダン一 1一力ルボン酸 0. 20 と 〔 （4—ジメチルァミノ フエニル） メチル] (4—イソプロピルフエニル） ァミン 0. 27gを出発原料 として実施例 12と同様に反応処理することで、 N— [ (4—ジメチルアミノフ ェニル） メチル] — N— （4一イソプロピルフエニル） 一4—メトキシインダン 一 1一カルボキサミド 0. 24 gを得た。
— NMR (CDC13) δ： 1. 23 (6H， d, J = 6. 9Hz) , 2. 0 8-2. 09 (1H, m) , 2. 31-2. 38 (1H, m) , 2. 63-2. 72 (1H, m) , 2. 86-2. 92 ( 1H, m) , 2. 94 (6H, s) ， 3. 79 (3H, s) , 3. 94-4. 00 (1H, m) , 4. 71 (1H, d, J= 13. 9Hz) ， 4. 93 (1H， d, J= 13. 9Hz) 6. 63-6. 68 (3H， m) ， 6. 75 (1H， d， J = 7. 5Hz) ， 6. 95-6. 9 8 (3H, m) , 7. 01-7. 18 (4H3 m) .
mm例 48
Figure imgf000103_0002
5—メトキシインダン一 1一力ルボン酸 0. 50§と [ (4ージメチルァミノ フエニル） メチル] (4—イソプロピルフエニル） ァミン 0. 80gを出発原料 として 例 12と同様に反応処理することで、 N— [ (4—ジメチルアミノフ ェニル） メチル]— N— （4—イソプロピルフエニル） 一 5—メトキシインダン 一 1_カルボキサミド 1. 00gを得た。
^- M (CDC 13) δ： 1. 23 (6Η, d, J = 6. 9) , 2. 08— 2. 09 (lH， m) , 2. 31-2. 38 (lH， m) ， 2. 63— 2. 77 (1H, m) , 2. 86-2. 93 ( 1H, m) , 2. 93 (6H, s) , 3. 76 (3H, s) , 3. 90 (1H, t, J = 8. 6hz) , 4. 71 (1H, d, J= 13. 9Hz) , 4. 92 ( 1H， d, J= 13. 9Hz)， 6. 63 -6. 73 (4H， m) , 6. 95-7. 02 (3H, m) , 7. 01 (2H， d, J = 8. 7Hz) , 7. 17 (2H, d, J = 8. 3Hz) .
実施例 49
Figure imgf000104_0001
7—メトキシ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1—カルボン酸 1. 5 と [ (1一ベンジルピラゾールー 4一ィル） メチル] (4—イソプロピルフ ェニル） ァミン 2. 22 gを出発原料として 例 12と同様に反応処理するこ とで、 N— [ ( 1—ベンジルピラゾールー 4 _ィル） メチル] 一 N— (4—イソ プロピルフエニル） 一 7—メトキシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン — 1一カルボキサミド 1. 64 gを得た。
^-NMR (CDC 13) 6 : 1. 27 (6H, d， J = 6. 9Hz) , 1. 3 7- 1. 53 (1H, m) , 1. 77-2. 07 (3H, m) , 2. 52-2. 66 (1H, m) , 2. 69-2. 83 (1H, m) , 2. 91 (1H， s ep t, J = 6. 9Hz) ， 3. 60-3. 73 (1H， m) ， 3. 65 (3H, s ) , 4. 58 ( 1H， d, J二 13. 9Hz) , 4. 85 (1H, d， J= 13, 9Hz) , 5. 24 (2H， s) ， 6. 45 (1H， d， J = 2. 4Hz) ， 6. 67 (1H, dd, J = 2. 4， 8. 4Hz) , 6. 95 ( 1H, d， J = 8. 7. 13-7. 45 (9H:
Figure imgf000105_0001
7—メトキシー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルポン酸 0. 31 と （4—イソプロピルフエニル） [ (4—メトキシフヱニル） メチル] ァ ミン 38 gを出発原料として実施例 4と同様に反応処理することで、 N— ( 4一イソプロピルフヱニル） 一 N— [ (4—メトキシフエニル） メチル]一 7— メトキシ一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 1—カルボキサミド 0.
Figure imgf000105_0002
7—メトキシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボン酸 0. 58 と [ (6—ェチルピリジン一 3—ィル） メチル] (4—イソプロピルフエ ニル） ァミン 0. 71 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理すること で、 N— [ (6—ェチルビリジン一 3—ィル） メチル]一 N— (4—イソプロピ ルフエ二ル） 一 7—メトキシー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1— カルボキサミド 0. 69 gを得た。
一 NMR (CDC13) δ： 1. 23 (6H， d， J = 6. 9Hz)， 1. 2 8 (3H， t， J二 7. 7Hz) , 1. 40- 1. 57 (1H, m) , 1. 70 -2. 05 (3H, m) , 2. 50-2. 64 ( 1H, m) , 2. 71-2. 9 5 (4H, m) , 3. 70 (3H, s) ， 3. 64-3. 79 (1H, m) ， 4 80 (1H, d, J= l 3. 9Hz) , 4. 96 (1H, d, J= 13. 9Hz ) , 6. 47 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 6. 67 (1H, dd, J = 2. 4, 8. 4Hz) , 6. 96 (1H3 d, J = 8. 4Hz) , 7. 00 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 12 (1H, d， J = 8. 4Hz) , 7. 21 (2 H， d， J = 8. 4Hz) , 7. 68 (1H， dd, J = 2. 4, 8. 4Hz) 8. 29 (1H, d, J = 2. 4Hz) .
麵例 52
Figure imgf000106_0001
4—ベンジルォキシインダン— 1—カルボン酸 0. 7§と [ (4ージメチルァ ミノフエニル） メチル] (4一イソプロピルフエニル） ァミン 0. 7 gを出発原 料として実施例 12と同様に反応処理することで、 4一ベンジルォキシー N— [ (4ージメチルアミノフヱニル） メチル] 一 N， （4—イソプロピルフヱニル） インダン— 1一力ルポキサミド 1. 5 gを得た。
—匪 R (CDC 13) 6 : 1. 23 (6H, d， J = 6. 9Hz) , 2. 0 0-2. 20 (lH， m) , 2. 30-2. 45 (1Η, m) , 2. 65— 2. 80 (1H, m) ， 2. 85-3. 00 ( 1H, m) ， 2. 94 (6H， s) ， 3. 05-3. 20 (1H, m) , 3. 95-4. 05 (lH， m) ， 4. 72
(1H, d, J= 13. 8Hz) , 4. 94 (1H, d, J= 13. 8Hz) ， 5. 06 (2H, s) , 6. 60-6. 80 (4H， m) , 6. 90-7. 45
(12H, m) . 実施例 53
Figure imgf000107_0001
4一ベンジルォキシー N— [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] — N—
(4一イソプロピルフエニル） インダン一 1一カルボキサミド 1. 19gを出発 原料として、 実施例 37と同様に反応処理することで、 N— [ (4—ジメチルァ ミノフエニル） メチル] —4—ヒドロキシー N— (4—イソプロピルフエニル） インダン一 1一カルボキサミド 0. 57 gを得た。 融点 158— 160°C 纖例 54
Figure imgf000107_0002
N— [ ( 4一ジメチルァミノフェニル) メチル] — N— (4—イソプロピルフ ェニル） 一1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 79 gのトルエン （ 1 OmL)溶液に、 Lawesson5 s試薬 0. 9 g:をカロ え、 5時間加熱還流した。 反応液を、 水と酢酸ェチルに分配し、 有漏を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトで精製することにより、 N— [ (4ージメチルァミノフエ二 ル） メチル] 一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1—カルボチォアミド 0. 19gを得た。 融点 123— 12 5°C
Figure imgf000108_0001
7—メトキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 0. 31 ^と [ (6—ジメチルァミノピリジン一 3—ィル） メチル] (4一イソプロ ピルフエニル） ァミン 0. 24 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理 することで、 N— [ (6—ジメチルァミノピリジン一 3—ィル） メチル] —N— (4一イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロ ナフ夕レン一 1—カルボキサミドを得た。 これをェ一テルに溶解し、 4molZ L一塩酸 Zジォキサン 0. 30mLをカロえ、 溶媒を留去した。 得られた粗結晶を 酢酸ェチルーへキサンで再結晶することにより、 N— [ (6—ジメチルアミノビ リジン一 3—ィノレ） メチル] —N— (4—イソプロピルフエニル） 一 7—メトキ シ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド塩酸塩 · 1 2水和物 0. 43 gを得た。 融点 158— 160°C
難例 56
Figure imgf000108_0002
7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボン酸 0 31 gと （4一^ fソプロピルフエニル） [ (5—メトキシピリジン一 2—ィル） メチル] ァミン 0. 38 gを出発原料として 例 12と同様に反応処理するこ とで、 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [ (5—メトキシピリジン一 2 一ィル） メチル]一 7—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミドを得た。 これをエーテルに溶解し、 4molZL—塩酸 Zジ ォキサン 0. 40mLを加え、 溶媒を留去した。 残渣にエーテルを加え、 析出す る結晶を濾取することにより、 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [ (5 —メトキシピリジン一 2—ィル） メチル] —7—メトキシ一 1, 2， 3, 4—テ トラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド塩酸塩' 1ノ2水和物 0. 54gを 得た。 融点 108—110°C
実施例 57
Figure imgf000109_0001
6—メトキシ一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 0, 3 lgと [ ( 1—ェチルピラゾ一ルー 4—ィル） メチル] (4—イソプロピルフ ェニル） ァミン 0. 37 gを出発原料として実施例 4と同様に反応処理すること で、 N— [ ( 1ーェチルビラゾール— 4—ィル） メチル]— N— （4一イソプロ ピルフエニル） _ 6—メトキシー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1 —カルボキサミド 0. 45 gを得た。 融点 111— 113°C
実施例 58
Figure imgf000109_0002
7—メトキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボン酸 0. 3 1 と [ (2—ジメチルァミノピリジン一 3—ィル） メチル] (4—イソプロ ピルフエニル） ァミン 0. 40gを出発原料として »例 12と同様に反応処理 することで、 N— [ (2—ジメチルァミノピリジン一 3—ィル） メチル] 一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ ナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 58 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ 1. 17 (6Η, d, J = 6. 9Hz) ， 1. 3 1- 1. 48 (1H, m) , 1. 70-2. 05 (3H， m) , 2. 48-2. 68 (2H， m) , 2. 89 (1H， s ept, J = 6. 9Hz) , 3. 04 ( 6H， s) ， 3. 60-3. 76 (4H, m) , 4. 93 ( 1H， d, J = 13. 9Hz) , 5. 12 (1H, d, J= 13. 9Hz)， 6. 49 (1H, d， J =2. 4Hz) , 6. 72 (1H, dd, J = 2. 4, 8. 4 Hz) ， 6. 97 (1H, d， J = 8. 4Hz) , 7. 14 (1H， dd, J = 6. 0, 7. 3H z) , 7. 32 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 38 (2H， d， J = 8. 4Hz) , 7. 95 (1H, d, J = 7. 4Hz) ， 8. 07 (1H, dd, J = 1. 3, 5. 8Hz) .
実施例 59
Figure imgf000110_0001
トラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 0. 3 l gと [ (1—ェチルビラゾール一4—ィル） メチル] (4一イソプロピルフ ェニル） ァミン 0. 37 gを出発原料として 例 12と同様に反応処理するこ とで、 N— [ ( 1—ェチルビラゾールー 4一ィル） メチル] — N— (4—イソプ 口ピルフエニル） 一5—メトキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 52 gを得た。
- NMR (CDC 13) δ ： 1. 25 (6H， d, J = 6. 9Hz) ， 1. 3 7- 1. 52 (1H, m) , 1. 45 (3H， t， J = 7. 3Hz) , 1. 67 -2. 05 (3H, m) ， 2. 57-2. 71 (2H， m) ， 2. 92 (1H, s ept, J = 6. 9Hz) , 3. 70 (1H, t, J = 6. 2Hz) , 3. 7 7 (3H, s) , 4. 1 1 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 4. 58 (1H， d; J= 13. 9Hz) , 4. 84 (1H, d, J= 13. 9Hz) , 6. 54 (1 H， d, J=7. 7Hz) ， 6. 65 (1H， d, J = 7. 7Hz) ， 6. 98 -7. 10 (3H， m) ， 7. 22 (2H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 33 ( 1H, s) ， 7. 41 (1H， s) .
靈例 β 0
Figure imgf000111_0001
6—メトキシインダン一 1—カルボン酸 0. 29 と [ (1—ェチルビラゾー ル一 4一ィル） メチル] (4一イソプロピルフエニル） ァミン 0. 37 gを出発 原料として実施例 12と同様に反応処理することで、 N— [ (1一ェチルピラゾ —ルー 4一ィル） メチル] 一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一6—メトキシ ィンダン一 1—カルボキサミド 0. 35 gを得た。
^- MR (CDC 13) δ： 1. 25 (6H， d, J = 6. 9Hz) , 1. 4 5 (3H, t, J = 7. 3Hz) , 2. 03— 2. 15 (1H, m) , 2. 26 一 2. 39 (lH， m) , 2. 61-2. 73 (1H, m) , 2. 87-3. 0 3 (2H, m) , 3. 74 (3H, s) , 3. 93 (1H, t， J = 8. 1Hz ) , 4. 12 (2H， q， J = 7. 3Hz) ， 4. 66 (1H， d， J= 13. 9Hz) , 4. 79 (1H, d5 J = 13. 9Hz) , 6. 68 (1H， d, J =2. 4Hz) , 6. 69 (1H， dd, J = 2. 4, 8. 4Hz) , 7. 00 -7. 10 (3H, m) , 7. 23 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 32 ( 1H, s) , 7. 40 (1H, s) .
難例 61
Figure imgf000112_0001
5—ベンジルォキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボ ン酸 0. 56 gと [ (1—ェチルピラゾ一ルー 4—ィル） メチル] (4一イソプ 口ピルフエニル） ァミン 0. 49 gを出発原料として ^例 12と同様に反応処 理することで、 5—ベンジルォキシ _N— [ (1—ェチルビラゾールー 4—ィル ) メチル] -N- (4—イソプロピルフエニル) — 1, 2, 3, 4—テトラヒド 口ナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 72 gを得た。
iH— NMR (CDC 13) 6 : 1. 25 (6H， d, J = 6. 9Hz) ， 1. 3 9- 1. 55 ( 1H, m) , 1. 45 (3H, t, J = 7. 3Hz) ， 1. 78 —2. 09 (3H， m) ， 2. 68-2. 80 (2H, m) , 2. 92 (1H, sept, J=6. 9Hz) , 3. 72 (1H, t, J = 6. 2Hz) , 4. 1 3 (2H, q, J = 7. 3Hz) ， 4. 58 (1H, d, J= 13. 9Hz) , 4. 84 (1H, d, J= 13. 9Hz) , 5. 03 (2H, s) , 6. 56 ( 1H， d， J = 7. 7Hz) , 6. 70 (1H, d, J = 7. 7Hz) ， 6. 9 8-7. 12 (3H， m) ， 7. 20-7. 42 (9H， m) .
5—ベンジルォキシー N— [ ( 1一ェチルピラゾ一クレー 4ーィノレ） メチル] 一 N- (4—イソプロピルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン 一 1一カルボキサミド 0. 72 gを実施例 37と同様に反応処理することで、 N - [ (1—ェチルビラゾールー 4—ィル） メチル] — 5—ヒドロキシ—N— (4 一イソプロピルフエニル） 一1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルボキサミド 0. 33 gを得た。 融点 212_215°C
実施例 62
Figure imgf000113_0001
N- (4一イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1 _カルボキサミド 0. 49 gと 1一メタンスルホ二ルォキ シー 2— (4—メトキシフエニル） ェ夕ン 0. 38 gを出発原料として »例 6 と同様に反応処理することで、 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N_ [2— (4—メトキシフエニル） ェチル ]— 7—メトキシ一 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフ夕レン一1—カルボキサミド 0. 15 gを得た。
— NMR (CDC 13) δ： 1. 25 (6Η, d, J = 6. 9Hz) , 1. 3 8- 1. 57 (lH， m) ， 1. 78-2. 09 (3H, m) ， 2. 51-2. 63 (1H, m) , 2. 69-2. 97 (4H, m) , 3. 65-4. 15 (9 H, m) ， 6. 51 (1H, d， J = 2. 4Hz) , 6. 67 (1H， dd, J =2. 4, 8. 4Hz) , 6. 75-6. 88 (2H, m) , 6. 96 (1H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 06-7. 29 (6 H, m) .
実施例 63
Figure imgf000113_0002
N- (4—イソプロピルフエニル） 一7—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 49 gと 1—メタンスルホ二ルォキ シー 3— （4ーメトキシフエニル） プロパン 0. 40 gを出発原料として実施例 6と同様に反応、処理することで、 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [3 一 （4ーメトキシフエ二ル） プロピル] 一 7—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テト ラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 41 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 24 (6Η, d, J = 6. 9Hz) , 1. 4 0- 1. 53 ( 1H, m) ， 1. 81-2. 09 (5H, m) , 2. 51-2. 64 (3H, m) , 2. 70-2. 85 (1H5 m) ， 2. 93 (1H5 s ep t, J = 6. 9Hz) , 3. 68-3. 87 (9H， m) ， 6. 57 (1H, d: J = 2. 4Hz) , 6. 67 (1H, dd, J = 2. 4, 8. 4Hz) ， 6. 8 0 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 6. 95 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 08 (2H, d， J = 8. 4Hz) , 7. 14-7. 33 (4H， m) .
実施例 64
Figure imgf000114_0001
N- (4—イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシー 1， 2, 3, 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 49 gと 1—メタンスルホ二ルォキ シ一 4一 （4—メトキシフエニル） ブタン 0. 43 gを出発原料として実施例 6 と同様に反応処理することで、 N— （4一イソプロピルフエニル） 一 N— [4- (4ーメトキシフエ二ル） ブチル ] —7—メトキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 25 gを得た。
^-NMR (CDC13) δ ： 1. 25 (6Η, d， J = 6. 9Hz) , 1. 4 0- 1. 68 (5H, m) , 1. 80— 2. 05 (3H, m) , 2. 50-2. 62 (3H, m) , 2. 71-2. 83 (1H, m) , 2. 93 (1H， s ep t, J = 6. 9Hz) ， 3. 64-3. 88 (9H, m) , 6. 56 (1H, d J = 2. 4Hz) , 6. 67 (1H， dd, J = 2. 4, 8. 4Hz) , 6. 8 0 (2H, d， J = 8. 4Hz) , 6. 95 (1H, d， J = 8. 4Hz) ， 7 05 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 13 (2H， d, J = 8. 4Hz) , 7. 24 (2H， d, J = 8. 4Hz) .
難例 65
Figure imgf000115_0001
7—ベンジルォキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボ ン酸 0. 56gと [ (1一ェチルピラゾ一ル一4—ィル） メチル] (4—イソプ 口ピルフエニル） ァミン 0. 49 gを出発原料として 例 4と同様に反応処理 することで、 7—ベンジルォキシー N— [ (1—ェチルビラゾールー 4一ィル） メチル] — N— (4—イソプロピルフエニル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロ
-1—カルボキサミド 0. 61gを得た。 融点 100— 101°C 実施例 66
Figure imgf000115_0002
4—ベンジルォキシィンダン一 1—カルボン酸 0. 54 gと [ ( 1—ェチルビ ラゾールー 4一ィル） メチル] (4一イソプロピルフエニル） ァミン 0. 49g を出発原料として実施例 4と同様に反応処理することで、 4—ベンジルォキシー
N— [ (1ーェチルビラゾールー 4—ィル） メチル]— N— ( 一^ fソプロピル フエニル） インダン— 1一カルボキサミド 0. 79 gを得た。
一 NMR (CDC13) δ： 1. 25 (6Η, d, J = 6. 9Hz) , 1. 4
5 (3H， t， J = 7. 3Hz) ， 2. 04-2. 18 (lH， m) ， 2. 24
-2. 39 (lH， m) ， 2. 65— 2. 80 (1H, m) , 2. 92 (1H, sept, J = 6. 9Hz) ， 3. 06-3. 20 (1H, m) ， 3. 98 (1
H, t, J = 6. 2Hz) , 4. 12 (2H， q, J = 7. 3Hz) , 4. 65
(1H， d, J = 13. 9Hz) ， 4. 79 (1H, d， J = 13. 9Hz) ,
5. 06 (2H， s) ， 6. 67 (1H, d， J = 7. 7Hz) , 6. 70 (1
H， d, J = 7. 7Hz) , 7. 00-7. 10 (3H, m) ， 7. 20-7.
43 (9H, m) .
実施例 67
Figure imgf000116_0001
インダン一 1—カルボン酸 0. 24 と [ ( 1—ェチルビラゾール一 4ーィル ) メチル] (4—イソプロピルフエニル） ァミン 0. 37 gを出発原料として実 施例 4と同様に反応処理することで、 N— [ (1—ェチルピラゾ一ル— 4—ィル ) メチル]一 N— (4—イソプロピルフエニル） インダン一 1一カルボキサミド 0. 23 gを得た。 融点 83— 84°C
実施例 68
Figure imgf000117_0001
6—ベンジルォキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン _ 1—カルボ ン酸 0. 56 gと [ ( 1—ェチルビラゾールー 4—ィル） メチル] (4—イソプ 口ピルフエニル） ァミン 0. 49 gを出発原料として実施例 4と同様に反応処理 することで、 6—ベンジルォキシ一N— [ (1—ェチルビラゾール一4—ィル） メチル] — N— (4—イソプロピルフエニル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ ナフ夕レン一 1一力ルポキサミド 0. 65 gを得た。 融点 122— 124°C 難例 69
Figure imgf000117_0002
6—フルォロクロマン一 4一力ルボン酸 0. 29 と [ (1—ェチルビラゾー ル一 4—ィル） メチル] (4—イソプロピルフエニル） ァミン 0. 37 gを出発 原料として実施例 12と同様に反応処理することで、 N— [ ( 1—ェチルビラゾ —ル一 4_ィル） メチル] —6—フルオロー N— （4一イソプロピルフエニル） クロマン一 4一カルボキサミド 0. 42 gを得た。
^-NMR (CDC13) δ： 1. 27 (6Η, d, J = 6. 9Hz) ， 1. 6 (3H, t， J = 7. 3Hz) , 1. 84- 1. 97 (1H, m) , 2. 08. 2. 20 ( 1H, m) , 2. 94 (1H, s ept, J = 6. 9Hz) ， 3. 7 2 (1H, t, J = 6. 2Hz) , 3. 89-4. 00 (1H, m) , 4. 12 (2H， q, J = 7. 3Hz) ， 4. 35-4. 45 (1H， m) , 4. 62 ( 1H, d, J= 13. 9Hz) , 4. 79 (1H, d, J= 13. 9Hz) ， 6. 55 (1H3 dd, J = 2. 4, 8. 4Hz) , 6. 69- 6. 83 (2H， m ) , 7. 04 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 2 1-7. 3 1 (3H, s) , 7. 40 (1H, s) .
難例 70
Figure imgf000118_0001
6, 7, 8， 9—テトラヒドロー 5 H—べンゾシクロヘプテン一 5—力ルボン 酸 0. 29 と [ (1—ェチルビラゾール一 4—ィル） メチル] (4—イソプロ ピルフエニル） ァミン 0. 37 gを出発原料として «例 12と同様に反応処理 することで、 N— [ (1ーェチルビラゾールー 4—ィル） メチル] — N— (4— イソプロピルフエ二ル） 一 6， 7, 8, 9—テトラヒドロー 5H—べンゾシクロ ヘプテン一 5—カルボキサミド 0. 36 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 22 (6Η, d, J = 6. 9Hz) , 1. 4 7 (3H， t， J = 7. 3Hz) , 1. 60- 1. 74 (4H， m) ， 1. 79 —1. 91 (1H, m) , 1. 92-2. 02 (lH， m) , 2. 12-2. 2 4 ( 1H3 m) ， 2. 48-2. 60 (1H, m) ， 2. 85 (1H, s ept, J = 6. 9Hz) , 3. 66 (1H, dd, J= 1. 5, 9. 6Hz) , 4. 1 4 (2H， q, J = 7. 3Hz) ， 4. 63 ( 1 H, d， J= 13. 9Hz) ， 4. 83 ( 1H, d, J= 13. 9Hz) , 6. 61-6. 77 (2H, m) , 6. 93-7. 13 (6H, m) , 7. 32 (1H, s) , 7. 45 (1H， s ) .
雞例 71
Figure imgf000119_0001
クロマン一 4—カルボン酸 0. 27 §と [ (1—ェチルピラゾ一ルー 4一^ Γル ) メチル] (4—イソプロピルフエニル） ァミン 0. 37gを出発原料として実 施例 12と同様に反応処理することで、 N_ [ (1一ェチルピラゾ一ルー 4ーィ ル） メチル] (4—イソプロピルフエニル） クロマン— 4—カルボキサミ ド 0. 52 gを得た。
iH— NMR (CDC 13) δ 1. 24 (6Η, oL, J = 6. 9Hz) , 1. 5 (3H， t, J = 7. 3Hz) ， 1. 86- 1. 98 (lH， m) , 2. 10 -2. 22 (lH， m) , 2. 94 ( 1H， s ept, J = 6. 9Hz) , 3. 76 ( 1H, t, J = 6. 2Hz) , 3. 92— 4. 03 ( 1H, m) ， 4. 1 3 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 4. 39— 4. 49 (1H, m) , 4. 62
(1H, d, J = 13. 9Hz) , 4. 80 (1H, d, J= 13. 9Hz) , 6. 74-6. 89 (3H, m) ， 7. 00-7. 12 (3H, m) , 7. 25
(2H， d， J = 8. 4Hz) ， 7. 32 (1H, s) ， 7. 38 (1H， s) . 難例 72
Figure imgf000119_0002
6—メトキシクロマン一 4—カルボン酸 0. 3 1 と [ (1—ェチルビラゾー ルー 4—ィル） メチル] (4一イソプロピルフエニル） ァミン 0. 37gを出発 原料として実施例 12と同様に反応処理することで、 N— [ (1一ェチルピラゾ 一ルー 4一ィル） メチル] 一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一6—メトキシ クロマン一 4—カルボキサミド 0. 39 gを得た。
^-NMR (CDC13) ό : 1. 25 (6H, d, J = 6. 9Hz) , 1. 4 5 (3H, t， J = 7. 3Hz) , 1. 85- 1. 97 (1H， m) , 2. 12. 2. 24 (1H, m) , 2. 94 (1H, se t, J = 6. 9Hz)， 3. 6 7 (3H, s) , 3. 74 (1H, t， J = 6. 2Hz) , 3. 87-3. 99 (1H, m) ， 4. 12 (2H, q, J = 7. 3Hz) ， 4. 33-4. 45 ( lH， m) , 4. 57 (1H, d， J = 13. 9Hz) , 4. 85 (1H， d, J= 13. 9Hz) , 6. 40 (1H, d， J = 2. 4Hz) , 6. 62-6. 76 (2H， m) , 7. 06 (2H， d, J = 8. 4Hz) ， 7. 25 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 32 (1H, s) , 7. 41 ( 1H, s) .
鍾例 73
Figure imgf000120_0001
7—イソプロピル一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン _ 1—カルボン 酸 0. 33 と [ ( 1—ェチルビラゾールー 4一ィル） メチル] (4一イソプロ ピルフエニル） ァミン 0. 37 gを出発原料として難例 12と同様に反応処理 することで、 N— [ (1ーェチルビラゾール一 4—ィル） メチル] 一 N— (4— イソプロピルフエニル） 一 7_イソプロピル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナ フタレン一 1一カルボキサミド 0. 46 gを得た。
一 NMR (CDC 13) δ 1. 17 (6Η, dd, J = 2. 6, 6. 9Hz ) , 1. 25 (6Η, d, J = 6. 9Hz) , 1. 41-1. 57 (1H, m) , 1. 46 (3H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 82-2. 07 (3H, m) ， 2. 68-2. 80 (2H, m) ， 2. 92 (1H， sept, J = 6. 9Hz) , 3. 71 (1H， t, J = 6. 2Hz) , 4. 12 (2H， q5 J = 7. 3Hz ) ， 4. 43 (1H, d， J= 13. 9Hz) ， 5. 01 (1H, d, J =l 3 9Hz) , 6. 74 (1H， s) , 6. 95 (1H, d, J = 0. 8Hz) , 7
07 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 22 (2H， d, J = 8. 4Hz) , 7. 36 (1H, s) , 7. 46 (1H, s) .
実施例 74
Figure imgf000121_0001
7_メチル一1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 0. 29 と [ ( 1一ェチルピラゾ '一ルー 4一ィル） メチル] (4一イソプロピルフ ェニル） ァミン 0. 37 gを出発原料として実施例 4と同様に反応処理すること で、 N— [ ( 1—ェチルビラゾールー 4—ィル） メチル] 一 N— （4一イソプロ ピルフエニル） 一7—メチルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一 カルボキサミド 0. 41gを得た。 融点 110— 112°C
実施例 75
Figure imgf000121_0002
7—ベンジルォキシ一 N— [ ( 1—ェチルピラゾ一ル一 4—ィル） メチル] 一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン ー1一カルボキサミド 0. 48 gを実施例 37と同様に反応処理することで、 N ― C (1一ェチルピラゾ一ルー 4 _ィル） メチル] —7—ヒドロキシー N— (4 一イソプロピルフエニル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルボキサミド 0. 34 gを得た。 融点 169— 170。C
実施例 76
Figure imgf000122_0001
4一ベンジルォキシー N_ [ ( 1—ェチルビラゾールー 4一ィル） メチル] 一
N— （4—イソプロピルフエニル） インダン一 1一カルボキサミド 0. 70gを 実施例 37と同様に反応処理することで、 N— [ (1ーェチルビラゾールー 4— ィル） メチル] 一 4ーヒドロキシー N— (4—イソプロピルフエニル） インダン 一 1—カルボキサミド 0. 51gを得た。 融点 205— 206°C
実施例 77
Figure imgf000122_0002
6—ベンジルォキシ— N— [ ( 1ーェチルビラゾール一4一ィル) メチル] ― N— （4一イソプロピルフエニル） 一1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン —1—カルボキサミド 0. 56 gを実施例 37と同様に反応処理することで、 N - [ (1ーェチルビラゾールー 4一ィル） メチル] —6—ヒドロキシ一 N— (4 一イソプロピルフエニル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—力 ルボキサミド 0. 42 gを得た。 融点 146— 147°C
難例 78
Figure imgf000123_0001
5—メトキシインダン一 1—カルボン酸 0. 29 と [ (1ーェチルビラゾー ルー 4—ィル） メチル] (4 fソプロピルフエニル） ァミン 0. 37 gを出発 原料として実施例 4と同様に反応処理することで、 N— [ (1—ェチルビラゾ一 ルー 4—ィル） メチル] 一 N— （4一イソプロピルフエニル） 一 5—メトキシィ ンダン一 1—カルボキサミド 0. 47 gを得た。 融点 1 15— 1 16。C
例 79
Figure imgf000123_0002
1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 0. 26 gと [ ( 1一ベンジルピラゾ一ルー 4—ィル） メチル] (4一イソプロピルフエニル） ァ ミン 0. 46 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理することで、 N— [ ( 1—ベンジルピラゾールー 4一ィル） メチル]— N— (4—イソプロピルフ ェニル） 一1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 55 gを得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 24 (6Η, d, J = 6. 9Hz) , 1. 3 9- 1. 55 ( 1H， m) ， 1. 82-2. 02 (3H, m) ， 2. 58-2. 70 ( 1 H, m) , 2. 78-2. 98 (2H， m) , 3. 71 (1H, t， J =6. 2Hz) ， 4. 61 (1H, d, J=l 3. 9Hz) ， 4. 83 (1H, d， J= 13. 9Hz) , 5. 26 (2H, s) , 6. 88 (1H， d, J = 8. 4Hz) , 6. 98-7. 13 (5H, m) 7. 16-7. 24 (4H, m) 7. 28-7. 43 (2H, m) .
難例 80
Figure imgf000124_0001
5—ベンジルォキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボ ン酸 0. 56gと [ (1一ベンジルピラゾールー 4—ィル） メチル] (4—イソ プロピルフ工ニル） ァミン 0. 61 gを出発原料として実施例 12と同様に反応 処理することで、 5—ベンジルォキシー N— [ ( 1一ベンジルピラゾ一ルー 4一 ィル） メチル] — N— （4—イソプロピルフエニル） 一 1, 2， 3， 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 67 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ 1. 24 (6Η, d, J = 6. 9Hz) , 1. 3
8- 1. 53 ( lH， m) ， 1. 77-2. 07 (3H， m) ， 2. 67-2.
77 (2H, m) ， 2. 91 (1H, s ept, J = 6. 9Hz) , 3. 70 (
1H, t, J = 6. 2Hz) , 4. 58 (1H, d.， J= 13. 9Hz) , 4.
84 (1H, d, J =l 3. 9Hz) , 5. 02 (2H， s) , 5. 26 (2H3 s) , 6. 54 ( 1H, d, J = 7. 7Hz) , 6. 69 (1H, d, J= 7.
7Hz) , 6. 93-7. 07 (3H, m) , 7. 13-7. 47 (14H， m
) .
5—ベンジルォキシー N— [ ( 1一ベンジルピラゾール一 4一ィル) メチル] -N- (4一イソプロピルフエニル）一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン一 1一カルボキサミド 0. 66 gを実施例 37と同様に反応処理することで、 N- [ ( 1一ベンジルピラゾールー 4—ィル） メチル]一 5—ヒドロキシ一N— (4一イソプロピルフエニル） 一1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1 一カルボキサミド 0. 47 gを得た。 融点 130. 1°G
実施例 81
Figure imgf000125_0001
5—ベンジルォキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1—カルボ ン酸 0. 39 gと （4—イソプロピルフエニル） [ (6—メトキシピリジンー3 一ィル） メチル] ァミン 0. 35 gを出発原料として^ S例 12と同様に反応処 理することで、 5—ベンジルォキシー N— (4 Tソプロピルフエニル） 一 N— [ (6—メトキシピリジン一 3—ィル） メチル ]— 1, 2, 3， 4ーテトラヒド 口ナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 36 gを得た。
- NMR (CDC13) δ： 1. 23 (6Η, d, J = 6. 9Hz) , 1. 0- 1. 57 ( lH, m) , 1. 78-2. 10 (3H, m) , 2. 70-2. 80 (1H, m) , 2. 90 (1H, sept, J = 6. 9Hz) , 3. 74 ( 1H， t, J=6. 2Hz) ， 3. 93 (3H， s) , 4. 79 (1H, d, J = 13. 9Hz) ， 4. 89 (l.H, d， J= 13. 9Hz) ， 5. 03 (2H, s) , 6. 62 ( 1H, d, J = 7. 5Hz) ， 6. 67-6. 75 (2H， m ) , 6. 97-7. 12 (3H, m) , 7. 17-7. 47 (7H5 m) , 7. 63 (1H, dd, J = 2. 4， 8. 4Hz) , 7. 89 (1H, d， J = 2. 4Hz) .
5—ベンジルォキシー N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [ (6—メト キシピリジン一 3—ィル） メチル]一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン 一 1一カルボキサミド 0. 36 gを実施例 37と同様に反応処理することで、 5 ーヒドロキシ一 N— （4—イソプロピルフエニル） 一 N— [ (6—メトキシピリ ジン一 3—ィル） メチル] —1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルボキサミド 0. 25 gを得た。 融点 157. 9°C
実施例 82
Figure imgf000126_0001
1— (t e r t—プチルォキシカルボニル） 一4— (ヒドロキシメチル） ビラ ゾ一ル 3. 98 gを塩化メチレン 5 OmLに溶解し、 氷冷下にてメタンスルホ二 ルクロリド 1. 63mLを加え、 室温にて一 ¾攪拌した。反応液を、鷹縮後、 水 とクロ口ホルムに分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣 4. 20gを得た。 これと N— (4—イソプロピ ルフエニル） 一7—メトキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1— カルボキサミド 5. 96gを実施例 6と同様に反応処理し得た白色無定型固体 5. 20 gを 4 mo 1ZL— HC1/ジォキサン 5 OmLに溶解し、 室温にて 3時間 攪拌した。 反応液を 濃縮し、 残渣に酢酸ェチルとへキサンを加え、 析出する 固形物を濾取することにより、 'N— (4—イソプロピルフエニル） 一 7—メトキ シー N— [ (ピラゾールー 4一ィル） メチル] 一 N— 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド塩酸塩 4. 17gを得た。
^-NM (CDC 13) δ： 1. 19 (6Η, d, J = 6. 9Hz) , 1. 2 5-1. 42 (lHs m) , 1. 78- 1. 98 (3H, m) ， 2. 46-2. 71 (2H， m) ， 2. 91 (1H， sept, J = 6. 9Hz) , 3. 60 ( 1H， t, J = 6. 2Hz) , 3. 66 (3H， s) ， 4. 70 (1H, d, J = 13. 9Hz) ， 4. 81 (1H, d, J= 13. 9Hz) , 5. 24 (2H3 s) , 6. 42 (1H, d, J = 2. 4Hz) ， 6. 69 (1H, dd, J = 2. 95 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 24 (2H， 7. 34 (2H, d， J = 8. 4Hz) , 7. 83 (2
Figure imgf000127_0001
N— （4一イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシ一 N— [ (ピラゾールー 4 一ィル） メチル ] —1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサ ミド 0. 44 gおよびシクロペンチルブロミド 0. 12mLを DMF5mLに溶 解し、 水素化ナトリウム 0. 09 gを氷冷下にて加え、 同温で 30分攪拌し、 続 レ、て室温で 5時間攪拌した。 反応液を 濃縮後、 水と酢酸ェチルに分配し、 有 漏を飽和食 ίΜ*で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し Ν— [ (1—シクロペンチルピラゾ一ル 一 4—ィル） メチル] 一 Ν— （4一イソプロピルフエニル） 一7—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 38 gを得た。
一 NMR (CDC13) d ： 1. 24 (6H, d, J = 6. 9Hz) 5 1. 3 8- 1. 57 (1H, m) ， 1. 62-2. 20 (11 H, m) , 2. 52-2. 65 (lH， m) ， 2. 70-2. 84 (lH， m) , 2. 89 (1H, s ep t, J = 6. 9 Hz) ， 3. 66 (3H, s) , 3. 70 ( 1H, t， J = 6. 2Hz) ， 4. 50 (1H， d， J= 13. 9Hz) ， 4. 60 ( 1H, qui nt， J = 6. 9Hz) , 4. 92 (1H， d, J= 13. 9Hz) ， 6. 43 (1H， d, J = 2. 4Hz) ， 6. 66 (1H， dd， J = 2. 4, 8. 4H z) ， 6. 94 (1H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 05 (2H， d， J = 8. 4Hz) ， 7. 22 (2H， d, J = 8. 4Hz) , 7. 34 (2H， s) , 7.
Figure imgf000128_0001
N- (4—イソプロピルフエニル） 一7—メトキシー N— [ (ビラゾ一ル一4 一ィル） メチル ] —1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1—カルボキサ ミド 0. 44 gとヨウ化イソプロピル 0. 1 ImLを出発原料として実施例 83 と同様に反応処理することで、 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [ (1 一イソプロピルピラゾールー 4一ィル） メチル]一 7—メトキシ一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド 0. 26 gを得た。
^- MR (CDC 13) δ 1. 24 (6H， d， J = 6. 9Hz) , 1. 3 6 - 1. 53 ( 1H, m) , 1. 7 (6H, d, J = 6. 9Hz) , 1. 79 -2. 06 (3H, m) , 2. 52 -2. 65 (lH， m) ， 2. 70-2. 8 4 (1H, m) , 2. 92 (1H, s ept, J = 6. 9Hz) , 3. 68 (3 H， s) , 3. 70 (1H， t， J = 6. 2Hz) ， 4. 44 (1H， quin t， J = 6. 9Hz) , 4. 50 (1H, d, J= 13. 9Hz) , 4. 94 ( 1H, d, J= 13. 9Hz) , 6. 43 (1H, d， J = 2. 4Hz) , 6. 66 (1H, dd， J = 2. 4, 8. 4Hz) , 6. 94 (1H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 05 (2H， d， J = 8. 4Hz) ， 7. 22 (2H， d, J = 8. 4Hz) ， 7. 35 (2H， s) ， 7. 44 (2H, s) .
難例 85
Figure imgf000129_0001
N— （4—イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシー N— [ (ピラゾール一 4 —ィル） メチル] 一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン _ 1一カルボキサ ミド 0. 44gとヨウ化工チル 0. 09mLを出発原料として実施例 83と同様 に反応処理することで、 N— [ ( 1一ェチルピラゾ一ルー 4—ィル） メチル] ― N— (4—イソプロピルフエニル） 一7—メトキシ一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 3 1 gを得た。 これを酢酸ェチルに溶 解し、 シユウ酸 0. 07gを加え析出する固形物を濾取することにより N— [ ( 1ーェチルビラゾールー 4一ィル) メチル] -N- (4—イソプロピルフエニル ) 一 7—メトキシ一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサ ミド ·シユウ酸塩を 0. 06 g得た。
!H-NMR (CDC 13) δ： 1. 24 (6H， d, J = 6. 9Hz) ， 1. 3 6— 1. 53 ( lH， m) , 1. 32 (3H, t， J = 6. 9Hz) , 1. 77 -1. 98 (3H, m) , 2. 47-2. 70 (2H， m) , 2. 90 (1H5 sept, J = 6. 9Hz) , 3. 59 (lH, t, J = 6. 2Hz) ， 3. 6 4 (3H， s) , 4. 07 (2H， q, J=6. 9Hz) , 4. 56 (1H, d, J= 13. 9Hz) ， 4. 80 (1H, d, J= 13. 9Hz) , 6. 41 (1 H, d, J = 2. 4Hz) , 6. 69 (1H, dd, J = 2. 4, 8. 4Hz) , 6. 94 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 19 (2H5 d, J = 8. 4Hz ) , 7. 27 (1H, s) , 7. 33 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 53 (1H, s) .
実施例 86
Figure imgf000130_0001
N- (4一イソプロピルフエニル） 一7—メトキシー N— [ (ピラゾールー 4 一ィル） メチル ] —1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサ ミド 0. 44gとヨウ化プロピル 0. 0 ImLを出発原料として実施例 83と同 様に反応処理することで、 N— （4—イソプロピルフエニル） 一 N_ [ (1ープ 口ピルピラゾ一ル一 4一ィル） メチル] 一 7—メトキシー 1， 2, 3, 4—テト ラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 31gを得た。
^-NM (CDC 13) δ： 0. 88 (3H， t , J = 6. 9Hz) , 1. 2 4 (6Η, d, J = 6. 9Hz) , 1. 38- 1. 54 (1 Η， m) , 1. 77 —2. 04 (5Η, m) , 2. 52-2. 64 ( 1Η, m) , 2. 70-2. 8 4 (1Η， m) , 2. 92 (1Η, sept, J = 6. 9Hz) , 3. 65-3. 75 (1Η， m) , 3. 68 (3Η, s) , 4. 02 (2Η， t, J = 6. 9Η ζ) ， 4. 07 (2Η， q, J = 6. 9Hz) ， 4. 55 ( 1 Η, d, J=13. 9Ηζ)， 4. 88 (1Η, d， J= 13. 9Hz) , 6. 44 (1Η， d, J =2. 4Hz) ， 6. 66 (1Η, dd, J = 2. 4, 8. 4Hz) ， 6. 95 (1Η, d， J = 8. 4Hz) , 6. 98 (2H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 22 (2H, d， J = 8. 4Hz) ， 7. 35 (1H， s) ， 7. 40 (1H， s) .
難例 87
Figure imgf000130_0002
1— (t e r t—プチルォキシカルボニル） 一 4— (ヒドロキシメチル） ビラ ゾ一ル 578 mgと 5—ベンジルォキシー N— ( 6—イソプロピルピリジン一 3 一ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド 1.
17 gを出発原料として実施例 82と同様に反応処理することで、 5—べンジル ォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一N— [ (ピラゾールー
4—ィル） メチル] —1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド塩酸塩 79 Omgを得た。 融点 184. 7°C
実施例 88
Figure imgf000131_0001
5—べンジルォキシ一N_ (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）— N— [ (ピラゾールー 4一ィル） メチル]一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン 一 1一カルボキサミド塩酸塩 0. 79 gとヨウ化工チル 0. 12mLを出発原料 として実施例 83と同様に反応処理することで、 5—ベンジルォキシー N— [ ( 1—ェチルピラゾ一ル一 4一ィル） メチル] — N— (6一^ fソプロピルピリジン 一 3—ィル） 一1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 43 gを得た。
一 NMR (CDC13) δ： 1. 31 (6Η, d, J = 6. 9Hz) ， 1. 4 5 (3H， t, J = 7. 3Hz) , 1. 40- 1. 57 (1H, m) , 1. 75 -2. 07 (3H, m) , 2. 65-2. 77 (2H， m) ， 2. 72 ( 1 H， sept, J = 6. 9Hz) , 3. 64 (1H， t， J = 6. 2Hz) , 4. 1 4 (2H， q, J = 7. 3Hz) , 4. 61 (1H, d, J=l 3. 9Hz) , 4. 85 (1H, d, J= 13. 9Hz) ， 5. 03 (2H, s) ， 6. 53 ( 1H， d, J = 7. 7Hz) ， 6. 72 (1H， d, J = 7. 7Hz) ， 7. 0 3 (1H, t, J = 7. 7Hz) 7. 24-7. 43 (8H, m) 8. 39 (1H, d, J=l. 5Hz) .
難例 89
Figure imgf000132_0001
5—べンジルォキシ _N— [ (1ーェチルビラゾール _ 4一ィル） メチル] ― N- (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ ナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 43 gを実施例 37と同様に反応処理する ことで、 N— [ (1一ェチルピラゾ '一ルー 4—ィル） メチル] 一 5—ヒドロキシ — N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1, 2， 3, 4—テトラヒド 口ナフ夕レン一 1_カルボキサミド 0. 33 gを得た。 融点 172. 8°C
Figure imgf000132_0002
N— [ (4—ジメチルァミノフエニル）メチル] — N— （4一イソプロピルフエニル） — 7—メトキシー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 29. 9 gのェ夕ノ一ノレ（30 OmL)激夜に、 0°Cにて 4mo 1/L-HC 1/ジォキサン 1 7. 5mLを加えた。析出した白^ ®f を «し、 こ ti¾エタノール '水（2： 3)で 再結晶することにより、 N— [ (4-ジメチルァミノフエニル） メチル] — N— (4—ィ ソプロピルフエ二ノレ） 一 7—メトキシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一 カルボキサミド ·»^· 1/2フ 瞻 24. 1 gを得た。 fo¾146. 9。C 実施例 9
Figure imgf000133_0001
(R) —7—メトキシー 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カル ボン酸 0. 65 gと [(4ージメチルァミノフエニル） メチル] (4一^ fソプロピ ルフエニル） ァミン 1. 0 gを実施例 12と同様に反応処理し、 得られた固体を 酢酸ェチルに溶解し、これに 4 mo 1ZL— HC 1Z酢酸ェチル ImLを加えた c 溶媒を減圧留去し、 析出した固形物をエタノ一ルで 2回再結晶することにより、 (R) -N- [(4ージメチルアミノフヱニル） メチル] —N— （4—イソプロ ピルフエニル） 一 7—メトキシー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1 一カルボキサミド ·塩酸塩 · 1Z2エタノール 0. 20gを得た。
融点 151— 159°C
光学純度 99. 8 % e . e .
分析条件
カラム：キラルセル OD (ダイセル)
展開溶媒：へキサン Zイソプロパノール =85/15
流速： 0. SmL /分
UV検出： 254nm
保持時間： 26分
[a] D= +113. 5 (24°C， メタノール， c = 1. 0)
実施例 92
Figure imgf000134_0001
(S) 一 7—メトキシ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カル ボン酸 0. 95 gと [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] (4—イソプロピ ルフェニル）ァミン 1.48 gを出発原料として実施例 91と同様に反応処理し、 (S) -N- [(4—ジメチルアミノフヱニル） メチル] —N— （4一イソプロ ピルフエニル） 一7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1 —カルボキサミド '塩酸塩' 1Z2エタノール 1. 09gを得た。
融点 154— 1590C
光学純度 99. 5%e. e.
分析条件
カラム：キラルセル OD (ダイセル)
展開溶媒：へキサン/イソプロパノ一ル =85/15
流速： 0. 5mL/分
UV検出： 254nm
保持時間： 21. 5分
[ひ] D= -113. 1° (20°C, メタノール， c = 1. 0)
実施例 93
Figure imgf000134_0002
7—メトキシ一 1, 2, 3，4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボン酸 0.
63gと （4—ァセチルフヱニル） [ (4ーメトキシフヱニル） メチル] ァミン 0. 78 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理することにより、 N— (4ーァセチルフエニル） 一7—メトキシー N— [(4—メトキシフエ二ル） メ チル]一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 3 3gを得た。
一 NMR (CDCl3) d : l. 39- 1. 57 (lH, m), 1. 81-2. 08 (3H, m)， 2. 59 (3H， s)， 2. 70-2. 85 ( 1 H, m), 3.
60-3. 70 (1H, m)， 3. 72 (3H, s), 3. 79 (3H, s), 4.
75 (1H, d, J = 13. 9Hz), 5. 07 (1H， d, J= 13. 9Hz), 6. 50 (1H， d， J = 2. 4Hz)， 6. 69 (1H, dd, J = 2. 4， 8. 4Hz), 6. 76-6. 86 (2H， m)， 6. 97 (2H， d, J = 8. 4Hz)， 7. 10-7. 22 (4H， m)， 7. 90-7. 98 (2H， m). 纖例 94
Figure imgf000135_0001
7ーメトキシー 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 0.
41 gと {[4一（ジエトキシメチル） フヱニル]メチル } (4一イソプロピルフ ェニル）ァミン 0. 65 gを出発原料として^!例 12と同様に反応処理し得ら れる残渣をメタノール' lmo 1/L—塩酸 (1 : 2)混合溶液 15mLに溶解 し、 3時間加 i ^流した。反応液を減圧濃縮後、 水と酢酸ェチルに分配し、 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、 N— [(4—ホルミルフエニル） メチ ル] — N— (4—イソプロピルフエニル）一 7—メトキシ _ 1， 2, 3， 4—テ トラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 42 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ： 1. 23 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 4
0- 1. 58 (1H， m), 1. 85— 2. 10 (3H， m), 2. 50-2. 6
3 (1H， m)， 2. 70-2. 85 ( 1H， m), 2. 89 (1H， s ept, J = 6. 9Hz), 3. 71 (3H， s)， 3. 75-3. 84 (1H, m)， 4. 89 (1H3 d, J= 13. 9Hz), 5. 10 (1H, d, J= 13. 9Hz), 6. 53 (1H, d， J = 2. 4Hz), 6. 68 (1H, dd， J = 2. 4， 8. 4Hz)5 6. 96 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz), 7. 02 (2H, d, J =8. 4Hz), 7. 20 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 45 (2H， d, J = 8. 4Hz), 7. 81 (2H， d, J = 8. 4Hz), 9. 98 (1H， s). 難例 95
Figure imgf000136_0001
N— [(4—ホルミルフヱニル） メチル] — N— （4一イソプロピルフヱニル） —7—メトキシー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド 0. 42 gをエタノール'テトラヒドロフラン （2 ： 1 )混合溶液 10 mLに 溶解し、 氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム 15 gを加え、室温にて 3時間 撹拌した。反応液を^と酢酸ェチルに分配し、有 を飽和食塩水で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精 製し、 N— {[4- (ヒドロキシメチル） フヱニル] メチル } 一 N— (4—イソ プロピルフエニル） 一 7—メトキシ一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン 一 1一カルボキサミド 0. 25gを得た。 融点 143. 2°C
^-NM (CDC 13) 6 : 1. 23 (6H， d， J = 6. 9Hz)， 1. 4
0- 1. 58 (1H, m), 1. 82-2. 10 (3H， m), 2. 51-2. 6 5 ( 1 H, m), 2. 72-2. 87 ( 1H， m), 2. 89 ( 1H， s ept,
J = 6. 9Hz)， 3. 71 (3H, s)， 3. 68-3. 79 (lH， m)， 4.
68 (2H, s), 4. 75 (1H， d, J= 13. 9Hz), 5. 08 (1H， d, J= 13. 9Hz), 6. 52 (1H, d, J = 2. 4Hz), 6. 68 (1
H, dd, J = 2. 4， 8. 4Hz), 6. 92-7. 06 (3H， m), 7. 1 8 (2H， d, J = 8. 4Hz)， 7. 26-7. 37 (4H, m). 実施例 96
Figure imgf000137_0001
7—メトキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 0. 62 gと [(4一ブロモフエニル） メチル] (4ーォクチルフエ二ル） ァミン 1. 12 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理することにより、 N— [(4 一プロモフエ二ル）メチル]一 7—メトキシ一 N— (4—ォクチルフエニル） ― 1, 2 , 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 1. 15 gを得 た。
:H-NMR (CDC 13) δ 0. 87 (3Η, t, J = 4. 5Hz), 1. 2 0- 1. 38 (12H， m)， 1. 42- 1. 58 (lH， m), 1. 82-2. 08 (3H, m), 2. 52-2. 65 (3H, m)， 2. 71-2. 85 (1H, m), 3. 70 (3H, s)， 3. 67-3. 81 ( lH， m)， 4. 72 (1H, d, J = 14. 1Hz), 5. 00 (1H， d, J = 14. 0Hz), 6. 48 (1 H, d, J = 2. 5Hz), 6. 68 (1H， dd, J = 2. 6, 8. 4Hz)，
6. 91-7. 01 (3H， m), 7. 10-7. 18 (4H， m)， 7. 37-
7. 45 (2H， m).
難例 97
Figure imgf000137_0002
8— （ベンジルォキシ） クロマン一 4一力ルボン酸 0. 47gと （4一イソプ 口ピルフヱニル） [ (6—メトキシピリジン一 3—ィル） メチル] ァミン 0. 4
3 gを出発原料として »例 12と同様に反応処理することにより、 8—ベンジ ルォキシ一 N— （4一イソプロピルフエニル） 一 N— [(6—メトキシピリジン 一 3—ィル） メチル] クロマン一 4一カルボキサミド 0. 61gを得た。
:H-NMR (CDC13) δ ： 1. 25 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 8 8— 2. 02 (1H, m), 2. 11-2. 24 (1H, m), 2. 91 ( 1 H, sept, J = 6. 9Hz), 3. 79 (1H, t， J = 6. 3Hz)3 3. 92
(3H, s), 4. 05-4. 16 (1H, m), 4. 51-4. 61 (1H， m)， 4. 78 (1H, d, J= 13. 9Hz), 4. 87 (1H， d， J =l 3. 9 Hz), 5. 12 (2H, s)， 6. 48-6. 57 (lH, m), 6. 65-6. 75 (3H, m)， 6. 98 (2H， d, J = 8. 4Hz), 7. 19-7. 43
(7H， m)， 7. 60 (1H, dd, J = 2. 4， 8. 4Hz), 7. 88 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz).
難例 98
Figure imgf000138_0001
8—べンジルォキシ一N— （4一イソプロピルフエニル） 一 N— [(6—メト キシピリジン一 3—ィル） メチル] クロマン一4—カルボキサミド 0. 58gを 出発原料として実施例 17と同様に反応処理することにより、 8—ヒドロキシー N- (4一イソプロピルフエニル） 一N— [(6—メトキシピリジン一 3—ィル） メチル] クロマン一4—カルボキサミド 0. 35 gを得た。
融点 141. 2°C
実施例 99
Figure imgf000138_0002
5—ベンジルォキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボ ン酸 0. 42 gと [(2, 6—ジメトキシピリジン一 3—ィル） メチル] (4ーィ ソプロピルフエニル）ァミン 0. 43 gを出発原料として実施例 12と同様に反 応処理することにより、 5—ベンジルォキシー N— [(2， 6—ジメトキシピリ ジン一 3—ィル） メチル]— N— (4—イソプロピルフエニル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド 0. 71 gを得た。
この化合物 0.70 gを実施例 17と同様に反応処理することにより、 N— [(2, 6—ジメトキシピリジン一 3—ィル）メチル] —5—ヒドロキシ一 N— （4ーィ ソプロピルフエニル）一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1—カルボ キサミド 0. 41 gを得た。 融点 190. 5°C
魏例 100
Figure imgf000139_0001
5—ベンジルォキシ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボ ン酸 0. 42 と （4一イソプロピルフエニル） [ (6—フエノキシピリジン一 3—ィル） メチル〕ァミン 0. 47 gを出発原料として実施例 12と同様に反応 処理することにより、 5—ベンジルォキシ一 N— (4—イソプロピルフエニル） — N— [(6—フエノキシピリジン一 3—ィル） メチル] — 1， 2, 3, 4—テ トラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 42 gを得た。
^-NM (CDC 13) δ ： 1. 22 (6H， d， J = 6. 9Hz), 1. 3 8- 1. 55 (1H， m), 1. 77-2. 09 (3H， m)， 2. 67-2. 8 7 (2H， m)， 2. 88 ( 1 H, sept, J = 6. 9 Hz), 3. 70-3. 80 (1H, m), 4. 82 (1H, d， J= 14. 2Hz), 4. 90 (1 H， d, J= 14. 2Hz), 5. 01 (2H, s)， 6. 62 (1H, d, J = 7. 7Hz)， 6. 74 (1H， d, J = 8. 5Hz), 6. 85 (1H， d， J = 8.
5Hz), 6. 97-7. 42 (15H, m), 7. 7 1-7. 79 ( 1H, m),
Figure imgf000140_0001
5—ベンジルォキシー N— （4一イソプロピルフエニル）一 N— [(6—フエ ノキシピリジン一 3—ィル） メチル]一 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レ ン一 1一カルボキサミド 0. 42 gのメタノール （3mL)溶液に、 10%パラ ジゥム炭素 0..05 gとぎ酸アンモニゥム◦. 23 gをカロえ、 室温で一昼夜攪拌 した。反応液を濾過後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製 し、 5—ヒドロキシー N— (4—イソプロビルフエニル） 一 N— [(6—フエノ キシピリジン一3—ィル） メチル〕一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン - 1—力ルポキサミドを得た。 この化合物を酢酸ェチルに溶解し、 4mo 1/L —塩酸/ジォキサン 0. 2 OmLを加え析出する固形物を濾取することにより.、 5—ヒドロキシ一 N— （4一イソプロピルフエニル） 一 N— [(6—フエノキシ ピリジン一 3—ィル） メチル〕一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1 —力ルポキサミド ·塩酸塩 0. 11 gを得た。
^-NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 19 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 27- 1. 43 ( 1H， m), 1. 73-2. 00 (3H, m)， 2. 67-2. 87 (2 H, m), 2. 89 (1H, se t , J = 6. 9Hz), 3. 51-3. 71 (1H, m)， 4. 79 (1H, d, J= 14. 7Hz), 4. 92 (1H, d, J= 1 . 7Hz), 6. 46 (1H， d， J = 7. 5Hz), 6. 62 ( 1 H， d, J = 7. 8Hz), 6. 84-6. 92 ( 1H， m), 7. 00 (1H, d, J = 8. 4Hz)5 7. 07-7. 47 (9H， m)， 7. 70 (1H3 dd, J = 2. 4, 8. 4Hz), 7. 91 (1H， d, J = 2. 1Hz).
鎌例 102
Figure imgf000141_0001
5—ベンジルォキシー 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボ ン酸 0. 56 gと [(6—ジメチルァミノピリジン一 3—ィル） メチル] (4—ィ ソプロピルフエニル）ァミン 0. 54 gを出発原料として実施例 12と同様に反 応処理することにより、 5—ベンジルォキシ一 N— [(6—ジメチルァミノピリ ジン一 3 fル） メチル]— N— (4—イソプロピルフヱニル） _ 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 83 gを得た。
一 NMR (CDClg) δ： 1. 23 (6H， d， J = 6. 9Hz), 1. 3 8- 1. 53 (1H， m), 1. 77-2. 10 (3H， m)， 2. 61-2. 7 8 (2H, m)， 2. 89 (1H, s ept, J = 6. 9Hz), 3. 08 (6H, s)， 3. 67-3. 77 (lH, m)， 4. 71 (1H, d， J= 1 . 1Hz), 4. 85 (1H， d， J = 14. lHz)， 5. 03 (2H, s), 6. 48 ( 1 H， d, J = 8. 7Hz), 6. 64 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 71 (1 H， d, J = 8. 1Hz), 6. 95-7. 09 (3H， m), 7. 19 (2H， d, J = 8. 4Hz), 7. 23-7. 44 (5H, m), 7. 54 (1H, dd, J = 2. 4， 8. 7Hz), 7. 86 (1H, d, J = 2. 1Hz).
実施例 103
Figure imgf000141_0002
5—べンジルォキシ _N— [(6—ジメチルァミノピリジン一 3—ィル） メチ ル] —N— (4—イソプロピルフエニル）一1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ 夕レン一 1—カルボキサミド 0. 83 gを出発原料として実施例 17と同様に反 応処理することにより、 N— [(6—ジメチルァミノピリジン一 3—ィル） メチ ル] -5—ヒドロキシ— N— (4—イソプロピルフエニル） 一 1, 2， 3, 4- テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 33 gを得た。
融点 186. 6°C
実施例 104
Figure imgf000142_0001
5—ベンジルォキシー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボ ン酸 0. 85gと （4—イソプロピルフエニル） [ ( 1—フエ二ルビラゾールー 4—ィル） メチル]ァミン 0. 87 gを出発原料として ¾δ¾例 12と同様に反応 処理することにより、 5_ベンジルォキシー Ν— (4—イソプロピルフエニル） -Ν- [( 1—フエ二ルビラゾールー 4—ィル） メチル] —1， 2, 3, 4—テ トラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 1. 21 gを得た。
iH— NMR (CDC 13) δ ： 1. 25 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 4 1- 1. 57 (1H, m)， 1. 80-2. 10 (3H， m), 2. 65-2. 8 4 (2H, m)， 2. 93 ( 1 H, se t, J = 6. 9Hz), 3. 71 -3. 82 (1H, m)， 4. 70 (1H, d, J= 14. 4Hz), 4. 92 ( 1H， d, J= 14. 4Hz), 5. 03 (2H, s), 6. 60 (1 H, d, J = 7. 7Hz), 6. 71 (1H， d, J = 8. 1Hz), 7. 00-7. 16 (3H, m), 7. 22-7. 48 (1 OH, m), 7. 58 (1H, s)， 7. 66 (2 H, d, J = 7. 6Hz), 7. 95 (1H, s).
難例 105
Figure imgf000143_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (4 Τソプロピルフヱニル） 一 N— [(1—フエ 二ルビラゾール一4一ィル） メチル]一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン一 1一カルボキサミド 1. 04gのメタノール （1 OmL)溶液に、 10 %パ ラジウム炭素 0. 1 Ogとぎ酸アンモニゥム 0. 59 gを加え、 室温で一昼夜攪 拌した。反応液を濾過後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精 製し、 5—ヒドロキシ一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [(1—フエ 二ルビラゾールー 4一ィル） メチル ] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ンー 1一力ルポキサミド 0. 76 gを得た。
一 NMR (CDC13) 6 ： 1. 25 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 3 6- 1. 51 (1H, m)， 1. 78-2. 08 (3H, m), 2. 50— 2. 7 1 (2H， m)， 2. 93 ( 1H, s e t, J = 6. 9Hz), 3. 70-3. 81 (1H, m), 4. 72 (1H, d, J= 14. 4Hz), 4. 94 (1H, d, J= 1 . 4Hz), 6. 36 ( 1H, d， J = 7. 8Hz), 6. 42 (1 H， d, J = 7. 5Hz)， 6. 75 ( 1H， d, J = 7. 8Hz), 7. 12 ( 1 H, d， J = 8. 4Hz), 7. 2 1-7. 33 (3H, m), 7. 39-7. 4 9 (2H， m), 7. 53 (1H, br s), 7. 59 (1H， s), 7. 69 (2 H, d， J = 7. 5Hz)， 8. 0 1 ( 1H， s).
難例 106
Figure imgf000143_0002
N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] —6—ヒドロキシー N— (4 —イソプロピルフエニル）一 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—力 ルボキサミド 0. 66 gのジメチルホルムアミド （ 1 OmL)溶液に、 2—クロ 口一 N， N—ジメチルェチルァミン塩酸塩 0. 26 gおよび炭酸カリウム 0. 6
2gを加え、 50°Cで 3時間加熱撹袢した。 反応液を水と酢酸ェチルに分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残 渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、 6— [2— (ジメチルァミノ）ェトキ シ]— N— 〔（4ージメチルァミノフエニル） メチル] 一 N— (4—イソプロピ ルフエニル）一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ノレボキサミド ·
1/5水和物 0. lgを得た。 融点 132. 6°C
MS (ESI) m/z : 514 [MH] +
麵例 107
Figure imgf000144_0001
N- [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] —6—ヒドロキシー N— (4 一イソプロピルフエニル）一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—力 ルボキサミド 0. 66 gと 2—プロモェ夕ノール 0. 16 mLを出発原料として 実施例 106と同様に反応処理することで、 N— [(4ージメチルァミノフエ二 ル） メチル] _6—（2—ヒドロキシエトキシ）一 N— （4一イソプロピルフエ ニル）一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 2
8gを得た。 融点 141. °C
実施例 108
Figure imgf000144_0002
N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] —5—ヒドロキシー N— (4 —イソプロピルフエニル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルボキサミド 0. 66 gと 2 _プロモエタノール 0. 32 mLを出発原料として 実施例 106と同様に反応処理することで、 N— [(4—ジメチルァミノフエ二 ル） メチル] 一 5— （2—ヒドロキシエトキシ） 一 N— (4—イソプロピルフエ ニル） 一1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 4 9 gを得た。
^- MR (CDClg) δ： 1. 20- 1. 30 (6H， m)， 1. 35-1. 50 (lH, m), 1. 70-2. 10 (3H， m)， 2. 60-2. 70 (2H， m), 2. 80-3. 00 ( 1H， m)， 2. 94 (6H， s)， 3. 65-3. 75 (lH， m)， 3. 85-4. 00 (2H, m)， 4. 00-4. 10 (2H， m)， 4. 72 (1H， d， J= 13. 8Hz), 4. 91 (1H, d, J = 13. 8Hz), 6. 60-6. 70 (4H, m)， 6. 90-7. 20 (7H, m). 魏例 109
Figure imgf000145_0001
N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] —7—ヒドロキシー N— (4
—イソプロピルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—力 ルボキサミド 0. 5 gとヨウ化工チル 0. 14mLを出発原料として実施例 10
6と同様に反応処理することで、 7_エトキシ一 N— {[4- (ェチルメチルァ ミノ） フヱニル] メチル } -N- (4一イソプロピルフエニル） 一1, 2， 3,
4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. l gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ： 1. 12 (3Η, t， J = 7. 2Hz), 1. 2
3 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 37 (3H, t, J = 6. 9Hz), 1. 30- 1. 55 (1H, m), 1. 80-2. 10 (3H, m)， 2. 50-2. 65 (1H， m)， 2. 70— 3. 00 (2H， m)， 2. 90 (3H， s), 3. 39 (2H， q， J = 7. 2Hz)， 3. 60-3. 70 ( 1H3 m)， 3. 75 -4. 00 (2H, m), 4. 53 (1H, d, J= 13. 8Hz), 5. 08 (1 H, d, J= 13. 8Hz), 6. 45-6. 70 (4H， m)3 6. 85 - 7. 20 (7H， m).
難例 1 1 o
Figure imgf000146_0001
N- [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] —7—ヒドロキシー N— （4 —イソプロピルフエ二ル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1一力 ルボキサミ ド 0. 5 gおよびヨウ化工チル 0. 14mLをジメチルホルムアミド 5 mLに溶解し、 水素化ナトリウム 0. 07 gを氷冷下にて加え、 続いて室温で 24時間撹拌した。反応液を水と酢酸ェチルに分配し、 有 を飽和食:^ で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトで精製し、 N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 7—ェトキ シー N— (4 f ソプロピルフエニル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕 レン一 1—カルボキサミド 0. 27 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 23 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 3
7 (3H, t， J = 7. 0Hz) 1. 30- 1. 60 (1H, m)， 1. 80- 2. 10 (3 H， m), 2. 50-2. 65 (1H, m)， 2. 70-3. 00 (2
H, m), 2. 94 (6H, s), 3. 60-3. 75 ( 1H， m), 3. 75 -
3. 95 (2H， m)， 4. 54 (1H， d， J= 13. 9Hz)， 5. 09 (1
H， d, J= 13. 9Hz)， 6. 45-6. 55 (1H, m), 6. 60-6.
70 (3H, m)， 6. 85-7. 00 (3H， m)， 7. 05-7. 20 (4H, m).
難例 1 1 1
Figure imgf000147_0001
N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] —7—ヒドロキシー N— (4 一イソプロピルフエニル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルポキサミド 0. 5 と臭[匕プチル0. 18mLを出発原料として実施例 1 10 と同様に反応処理することで、 7—ブトキシ一 N— [(4—ジメチルァミノフエ ニル） メチル] 一 N— （4一イソプロピルフエニル） 一 1, 2， 3， 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 15 gを得た。
^-NM (CDC 13) 6 : 0. 98 (3H, t， J = 7. 3Hz), 1. 2 3 (6H, d, J = 6. 9Hz) 1. 40- 1. 60 (3H， m), 1. 65- 2. 10 (5H, m)， 2. 50-2. 65 (1H, m), 2. 70-3. 00 (2 H, m), 2. 94 (6H, s)， 3. 65-3. 70 ( 1H, m)， 3. 75- 3. 90 (2H, m), 4. 54 (1H, d, J= 13. 9Hz), 5. 10 (1 H, d, J= 13. 9Hz)5 6. 45 - 6. 55 ( 1 H， m)， 6. 60-6. 70 (3H, m), 6. 85-7. 00 (3H, m), 7. 10-7. 20 (4H， m).
難例 1 12
Figure imgf000147_0002
N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] —7—ヒドロキシ一 N— (4 —イソプロピルフエニル） 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1一力 ルポキサミ ド 0. 5gと 2—ョ一ドプロパン 0. 17mLを出発原料として^ 例 106と同様に反応処理することで、 N— [(4ージメチルァミノフエニル） メチル] —7—イソプロポキシ一 N— （4一イソプロピルフエニル） 一1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド 35mgを得た。
一 NMR (CDC 13) δ： 1. 10-1. 35 (12H, m), 1. 35- 1. 55 (lH， m)， 1. 80-2. 10 (3H, m), 2. 50-2. 65 (1 H, m)， 2. 70-3. 00 (2H, m)， 2. 94 (6H, s), 3. 60- 3. 80 (1H, m), 4. 30-4. 45 ( 1H, m), 4. 53 (1H, d, J= 13. 8Hz), 5. 10 (1H, d, J = 13. 8Hz), 6. 45-6. 55 (lH， m), 6. 60— 6. 75 (3H, m)， 6. 85-7. 05 (3H,
Figure imgf000148_0001
N- [(4ージメチルァミノフエニル） メチル] 一 5—ヒドロキシー N— （4
—イソプロピルフエ二ル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルポキサミド 0.66 gと 2—クロロー Ν,Ν—ジメチルェチルァミン塩酸塩 0.
32 gを出発原料として実施例 106と同様に反応処理することで、 5— [ 2—
(ジメチルァミノ）エトキシ]— N— [(4ージメチルァミノフエニル）メチル]
-N- (4一イソプロピルフエニル） 一1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レ ン— 1一カルボキサミド 0. 54 gを得た。 この化合物を酢酸ェチルに溶解し、 シユウ酸を加え析出した固形物を酢酸ェチルで再結晶することにより、 5— [2 一 (ジメチルァミノ） エトキシ]— N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチ ル] — N— (4—イソプロピルフエニル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ 夕レン一 1一カルボキサミド 'シユウ酸塩' 1/4水和物 93. 8mgを得た。 融点 155. 7°C
麵例 11
Figure imgf000149_0001
N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 7—ヒドロキシ— N— （4 —イソプロピルフエニル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルポキサミド◦. 5 g、 2—クロロー N， N—ジメチルェチルァミン ·塩酸塩〇. 36 gとヨウ化ナトリウム 0. 51 gを出発原料として難例 110と同様に反 応処理することで、 7— [2— （ジメチルァミノ） エトキシ] — N— [(4—ジ メチルァミノフエニル）メチル]— N— (4—イソプロピルフエニル）一 1 , 2 , 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 36mgを得た。
一 NMR (CDC13) δ 1. 23 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 4 0— 1. 55 ( 1 H, m)， 1. 70-2. 05 (5H, m), 2. 33 (6H， s), 2. 50-2. 95 (3H, m), 2. 94 (6H, s)， 3. 60-3. 70 (1H， m), 3. 85-4. 05 (2H, m), 4. 64 (1H, d, J二 13. 9Hz), 4. 99 (1H, d, J= 13. 9Hz), 6. 50-6. 75 (4H， m), 6. 90-7. 20 (7H, m).
難例 1 15
Figure imgf000149_0002
N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] —5—ヒドロキシ一N— (4 一イソプロピルフエニル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルボキサミド 0. 66gと （5, 6—ジヒドロイミダゾ [2, 1— b]チアゾ一 ル一 3—ィル）メチルクロリド 0. 38 gを出発原料として実施例 106と同様 に反応処理することで、 5— [(5， 6—ジヒドロイミダゾ [2, 1— b] チア ゾール一3—ィル） メトキシ] 一 N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] — N— (4—イソプロピルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ンー 1一カルボキサミド 0. 16 gを得た。
^- M (CDC 13) 6 : 1. 23 (6H, d, J = 6. 9Hz)， 1. 4 0- 1. 50 (1H5 m), 1. 75-2. 10 (3H, m)， 2. 64 (2H, t, J = 6. 6Hz)， 2. 85-2. 95 (1H, m)， 2. 94 (6H， s), 2. 65-2. 75 (1H, m), 3. 84 (2H, t， J = 9. 3Hz), 4. 23 (2H， t， J = 9. 3Hz), 4. 61 (2H, s)， 4. 72 (1H, d， J= 14. 1Hz), 4. 91 (1H, d, J = 14. 1Hz), 5. 67 (1H， s), 6. 60-6. 75 (4H， m), 6. 90-7. 20 (7H, m).
Figure imgf000150_0001
N— [(4ージメチルァミノフエニル） メチル] —5—ヒドロキシ一 N— (4
—イソプロピルフエ二ル） 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—力 ルボキサミ ド 0. 66 gと 3—クロロー N, N—ジメチルプロピルアミン '塩酸 塩 0. 32 gを出発原料として難例 106と同様に反応処理することで、 N—
[(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 5— [3 - (ジメチルァミノ） プ ロボキシ] —N— （4一イソプロピルフエニル） 一 1 , 23 3， 4—テトラヒド 口ナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド 0. 5 gを得た。 このィ匕合物にシユウ酸を加 え、 イソプロピルアルコールで再結晶することにより、 N— [(4—ジメチルァ ミノフエニル）メチル]—5— [3—（ジメチルァミノ）プロボキシ]一 N—（4 一イソプロピルフエニル） 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルポキサミド ·シユウ酸塩 - 4/5水和物 0. 18 gを得た。
融点 100. 8°C
麵例 117
Figure imgf000151_0001
5—べンジルォキシ一1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボ ン酸 2. 3gと 4— {[(4—イソプロピルフエニル） ァミノ] メチル }安息香酸 メチル 2. 3 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理することで、 4一 {[N- (5—ベンジルォキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロチフタレン一 1 ーィルカルボニル） — N— (4—イソプロピルフエニル） ァミノ] メチル }安息 香酸メチル 2. 56 gを得た。
^-NMR (CDC13) δ ： 1. 22 (6Η, d， J = 6. 9Hz), 1. 4 0-1. 60 (1H, m), 1. 80-2. 10 (3H, m)， 2. 70-2. 7 6 (2H, m), 2. 80-2. 95 ( 1H, m)， 3. 72-3. 82 ( 1 H， m), 3. 92 (3H, s), 4. 90 (1H， d， J= 14. 2Hz), 5. 0 4 (1H, d, J= 14. 2Hz), 5. 03 (2H, s)， 6. 64 (1H, d， J = 7. 7Hz), 6. 73 (1H, d, J = 8. lHz)， 6. 95-7. 45 ( 12 H , m), 7. 97 (2H, d, J = 8. 3Hz).
実施例 118
Figure imgf000151_0002
4- {[N- (5—ベンジルォキシ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレ ン一 1—ィルカルボニル）一 N— (4一^ fソプロピルフヱニル）ァミノ]メチル } 安息香酸メチル 2. 56 に、 メ夕ノール 14mLと lmo l/L—水酸化ナト リウム水溶液 7mLを加え、 50〜60°Cでカロ熱撹拌した。反応終了後、反応液 を濃塩酸で中和し、酢酸ェチルで抽出し、有翻を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ グネシゥ厶で乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製 し、 4— {[N- (5—ベンジルォキシー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタ レン一 1ーィルカルボニル）一 N— (4—イソプロピルフエニル） ァミノ] メチ ル}}安息香酸 2 gを得た。
!H- MR (CDC 13) δ ： 1. 25 (6Η, d， J = 6. 9Hz), 1. 4 0- 1. 60 (1H, m), 1. 80-2. 15 (3H, m), 2. 70-2. 8 0 (2H, m)， 2. 82 -2. 95 ( 1 H， m), 3. 72-3. 85 ( 1H， m), 4. 94 (1H, d, J= 14. 1Hz), 5. 06 (1H， d， J= 1 . 1Hz), 5. 03 (2H, s), 6. 66 (1H， d, J = 7. 8Hz), 6. 73 (1H, d， J = 8. 1Hz), 6. 90-7. 50 ( 12H, m)， 8. 0 4 (2H, d, J = 8. 4Hz).
実勢例 1 19
Figure imgf000152_0001
4- {[N- (5—ベンジルォキシ一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レ ン一 1—ィルカルボニル）一 N—（4一イソプロピルフエニル）ァミノ]メチル } 安息香酸 2 gを出発原料として実施例 17と同様に反応処理することで、 4—
(5—ヒドロキシ一 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1ーィ ルカルボニル）— N—（4一イソプロピルフエニル）ァミノ]メチル }安息香酸 · 2水和物 0. 13 gを得た。 融点 231. 4V
難例 120
Figure imgf000153_0001
1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1_カルボン酸◦. マ gと [(5 —ェチルチオフェン一 2—ィル） メチル] 4一イソプロピルフエニル） ァミン 1. 04 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理することで、 N— [(5 —ェチルチオフェン一 2—ィル） メチル] — N— （4一イソプロピルフエニル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 18gを 得た。
MS (ES I) m/z : 4 18 [MH] +
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 24 (6H, d, J = 6. 9Hz)， 1. 3 0 (3H, t, J = 7. 5Hz), 1. 40- 1. 60 ( 1H, m), 1. 80— 2. 10 (3H, m)， 2. 55— 2. 70 ( 1 H， m)， 2. 82 (2H, q， J = 7. 5Hz)， 2. 72-3. 00 (2H， m)， 3. 65-3. 80 (1H, m), 4. 90 (1H， d， J= 14. 6Hz), 5. 03 (1H， d, J= 14. 6Hz), 6. 56 (1H, d, J = 3. 4Hz)5 6. 62 (1H， d, J = 3. 4Hz), 6. 90-7. 30 (8H, m).
Figure imgf000153_0002
5—ベンジルォキシ一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン _ 1一カルボ ン酸 1. 13 と [(5—ェチルチオフェン一 2 _ィル） メチル] (4—イソプロ ピルフエニル）ァミン 1. 04 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理 することで、 5—ベンジルォキシ一 N— [(5—ェチルチオフェン一 2—ィル） メチル]— N— (4—イソプロピルフエニル）一1, 2， 3， 4—テトラヒドロ ナフ夕レン一 1一カルボキサミド 1. O l gを得た。
一 NMR (CDC 13) 6 : 1. 24 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 2 9 (3Η， t， J = 7. 5Hz), 1. 35 - 1. 55 ( 1 Η， m)， 1. 80— 2. 10 (3Η, m), 2. 81 (2Η, q, J = 7. 5Hz), 2. 60— 3. 00 (3H, m), 3. 70-3. 80 (1H, m), 4. 90 (1H, d, J = 14. 4Hz), 5. 03 (1H， d， J =l 4. 4Hz), 5. 03 (2H， s)，
6. 50-6. 75 (4H, m), 7. 00-7. 12 (3H, m)， 7. 15—
7. 50 (7H， m).
実施例 122
Figure imgf000154_0001
8—べンジルォキシクロマン一 4—カルボン酸 0. 54 と [(4—ジメチル ァミノフエ二ル） メチル] (4—イソプロピルフエニル） ァミン 0. 51 gを出 発原料として実施例 12と同様に反応処理することで、 8—ベンジルォキシー N ― [(4—ジメチルアミノフヱニル） メチル] 一 N— （4一イソプロピルフヱニ ル） クロマン一 4一カルボキサミド 1 gを得た。
MS (ES I) m/z : 535 [MH] +
この化合物を実施例 17と同様に反応処理することで、 N— [(4—ジメチルァ ミノフエニル） メチル] —8—ヒドロキシ一 N— （4—イソプロピルフエニル） クロマン一 4一カルボキサミド 0. 7 gを得た。
^-NMR (CDC13) δ ： 1. 24 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 9 0— 2. 30 (2H， m)， 2. 85— 3. 10 ( 1 H, m), 2. 94 (6H, s), 3. 70-3. 85 ( 1H, m), 4. 00-4. 20 (IH, m)， 5. 00-5. 15 (IH, m), 4. 70 (1H， d， J= 13. 8Hz), 4. 9
0 (IH, d, J =l 3. 8Hz), 5. 47 (1H3 s)， 6. 45-6. 85 (5H， m), 6. 90-7. 30 (6H:
難例 123
Figure imgf000155_0001
7—ベンジルォキシクロマン一 4一力ルボン酸 0. 6 gと [(4—ジメチルァ ミノフエニル） メチル] (4一イソプロピルフエニル） ァミン 0. 57 gを出発 原料として実施例 12と同様に反応処理することで、 7—ベンジルォキシ一N— [(4ージメチルァミノフエニル) メチル] -N- (4一イソプロピルフヱニル） クロマン一 4—カルボキサミド 1. 2gを得た。
一 NMR (CDC 13) 6 : 1. 24 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 8 0-2. 00 ( 1 H, m), 2. 05-2. 25 ( 1H, m), 2. 85-3. 0 5 ( 1 H, m)， 2. 94 (6H， s), 3. 65 -3. 75 ( 1 H, m)， 3. 90-4. 05 (1H, m), 4. 40-4. 55 (1H, m), 4. 69 (1H， d， J= 13. 9Hz)， 4. 91 (1H, d, J= 13. 9Hz), 4. 99 (2 H， s), 6. 40-7. 45 (16H， m).
実施例 124
Figure imgf000155_0002
7—ベンジルォキシー N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 N—
(4—イソプロピルフエニル）クロマン一4—カルボキサミド 1. 0 gを出発原 料として実施例 17と同様に反応処理することで、 N— [(4—ジメチルァミノ フエニル） メチル] 一 7—ヒドロキシ一 N— （4—イソプロピルフエニル） クロ マン一 4一カルボキサミド 0. 54gを得た。 融点 173. 1°C
JH-NMR (CDC 13) δ： 1. 24 (6H， d， J = 6. 9Hz), 1. 8 0-2. 00 (1H， m)， 2. 10-2. 25 (1H, m)， 2. 94 (6H， s), 2. 80-3. 05 (1H, m), 3. 65-3. 75 ( 1H, m), 3. 85-4. 00 (lH, m)， 4. 35-4. 50 (lH， m)， 4. 77 (1H, d, J =l 3. 9Hz), 4. 86 (1H, d, J= 13. 9Hz), 5. 87 (1 H, s), 6. 18 (1H, d, J = 2. 5Hz), 6. 26 (1H, dd5 J = 2. 5Hz, 8. 3Hz), 6. 60-7. 30 (9H, m).
諭例 125
Figure imgf000156_0001
8—シァノクロマン一 4—カルボン酸 0. 7gと [(4ージメチルァミノフエ ニル） メチル] (4—イソプロピルフエニル） ァミン 0. 92 gを出発原料とし て実施例 12と同様に反応処理することで、 8—シァノ一： — [(4ージメチル ァミノフエ二ル） メチル] — N— (4一イソプロピルフエニル) クロマン一 4— カルボキサミド 1. 0 gを得た。 融点 178. 8°C
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 25 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 8 0-2. 30 (2H, m)， 2. 80-3. 10 (1H, m), 2. 94 (6H， s)5 3. 65 - 3. 80 ( 1 H, m), 4. 10-4. 25 (1H, m), 4. 55-4. 70 ( 1H, m), 4. 72 (1H， d， J= 13. 8Hz), 4. 8 5 (1H， d, J = 13. 8Hz), 6. 60-7. 50 (11H, m).
難例 126 CH3
8—シァノー N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] — N— （4ーィ ソプロピルフエニル） クロマンー4一カルボキサミド 0. 9 gをアセトン 12. 8mLに溶解し、 lmo 1ZL—水酸化ナトリウム水溶液 6. 4mL、 30%過 酸化水素水 3. 8mLを加え、 2時間加熱還流した。反応液を水と酢酸ェチルに 分配し、 有漏を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留 去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、 8—力ルバモイル— N— [( 4 ージメチルァミノフエニル） メチル] 一 N— (4—イソプロピルフエニル） クロ マン一 4—カルボキサミド 2 lmgを得た。
MS (ES I) m/z : 472 [MH] +
— NMR (CDC 13) 6 : 1. 25 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 9 0-2. 25 (2H， m)， 2. 80— 3. 10 (1H， m)， 2. 94 (6H, s), 3. 75-3. 90 ( 1H, m)， 4. 10-4. 30 (1H， m), 4. 60-4. 80 (1H, m), 4. 72 (1H， d, J= 13. 9Hz), 4. 8 8 ( 1 H, d, J= 13. 9 Hz), 5. 87 (1H, b r s), 6. 55-6. 70 (2H， m)， 6. 85-7. 30 (8H, m)， 7. 73 ( 1 H, brs), 8. 04 (1H, dd， J= 1. 6, 7. 7Hz).
魏例 127
Figure imgf000157_0001
7—フルオロー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボン酸 0.
4 1 gと [(4ージメチルァミノフエニル）メチル] (4一イソプロピルフエニル） ァミン 0. 57gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理することで、 N - [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 7—フルオロー N— （4—イソ プロピルフエニル）一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキ サミド 0. 85 gを得た。 この化合物を酢酸ェチルに溶解し、 これに AmolZ L— HC 1ノジォキサンを加え析出する固形物を濾取することにより、 N— [(4 —ジメチルァミノフエニル）メチル]—7—フルオロー N— (4—イソプロピル フエニル）一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド · 塩酸塩 0. 85 gを得た。 融点 165. 6°C
^-NMR (DMSO— d6) δ： 1. 19 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 30—1. 50 (1H, m), 1. 70-2. 00 (3H, m), 2. 40-2. 75 (2H, m)， 2. 75-3. 05 (lH， m), 2. 99 (6H, s)， 3. 40-3. 90 ( 1H, m), 4. 75 (1H, d, J= 14. 7Hz)3 4. 9 2 (1H， d, J = 14. 7Hz), 6. 70-6. 85 (lH， m)， 6. 90 -7. 35 ( 10H， m).
難例 128
Figure imgf000158_0001
7—フルオロー 1,2,3,4—テトラヒドロナフタレン一 1—カルボン酸 0.
41 と [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] (4—メトキシフエニル） ァ ミン 54 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理することで、 N-
[(4ージメチルァミノフエニル） メチル]一 7—フルオロー N— （4ーメトキ シフエニル）一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド を得た。この化合物を酢酸ェチルに溶解し、 これに 4mo 1/L— HC 1Zジォ キサンを加え析出する固形物を濾取することにより、 N— [(4—ジメチルアミ ノフエニル）メチル ]—7—フルオロー N— (4—メトキシフエ二ル）一 1， 2，
3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド '塩酸塩' 1/2水和物 0. 52 §を得た( 融点 125. 4°C
実施例 129
Figure imgf000159_0001
7—フルオロー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 0. 41 gと （4—ブロモフヱニル） [ (4—ジメチルアミノフヱニル） メチル] ァ ミン 64 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理することで、 N— (4—プロモフエ二ル）一 N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] —7 一フルオロー 1， 2， 3，4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド 0. 26 gを得た。
一顧 R (CDC 13) δ： 1. 40- 1. 70 (lH， m)， 1. 75-2.
10 (3H, ), 2. 55-2. 90 (2H， m)， 2. 95 (6H， s)， 3.
55-3. 70 (1H, m)， 4. 7 1 (1H, d, J= 14. 1Hz), 4. 9
2 ( 1H, d, J = 14. 1Hz), 6. 60-7. 20 (9H, m)， 7. 40
-7. 60 (2H, m).
難例 130
Figure imgf000159_0002
5—ベンジルォキシー 8—フルオロー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン一 1—カルボン酸 0. 5 gと [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] (4一 イソプロピルフエニル）ァミン 0. 45 gを出発原料として実施例 12と同様に 反応処理することで、 5—ベンジルォキシー N— [(4—ジメチルァミノフエ二 ル）メチル]一 8—フルオロー N—（4一イソプロピルフエニル）一1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 73 gを得た。
一 NMR (CDC13) δ： 1. 23 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 4
0-2. 10 (4H， m), 2. 55 -2. 95 (3H， m)， 2. 94 (6H, s)， 3. 70-3. 85 (lH， m)， 4. 71 (1H, d, J= 14. 6Hz),
4. 86 (1H， d, J= 14. 6Hz), 5. 01 (2H, s)， 6. 60-6.
85 (4H, m)， 7. 00-7. 45 ( 11H, m).
実施例 131
Figure imgf000160_0001
5—ベンジルォキシー N— [(4ージメチルァミノフエニル） メチル] 一 8— フルォロ一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ ナフタレン一1—カルボキサミド 0. 73 gを出発原料として実施例 17と同様 に反応処理することで、 N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] —8— フルオロー 5—ヒドロキシ一N— (4—イソプロピルフエニル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一1—カルボキサミド 0. 19 gを得た。
融点 209. 0 °C '
^-NMR (CDC 13) δ： 1. 23 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 4 0- 1. 60 (1H， m), 1. 65-2. 05 (3H, m), 2. 40-2. 5 5 (1H, m)， 2. 60-2. 80 ( 1H, m)， 2. 85-3. 00 ( 1H， m), 2. 94 (6H， s)， 3. 70-3. 80 ( 1H, m)， 4. 67 (1H, d, J = 1 . 1Hz), 4. 98 (1H, d， J = 14. lHz)， 6. 20— 6. 30 (1H, m), 6. 40-6. 55 (lH， m)， 6. 60-6. 70 (2 H, m)， 6. 90-7. 20 (6H, m), 7. 61 (1H, s).
実施例 132
Figure imgf000161_0001
5—ベンジルォキシ一 N— ( 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1一カルボキサミド 2. 03 gをジメチルホ ルムアミド 27mLに溶解し、 氷泠下にて水素化ナトリウム 0. 20gを加え、 同温度にて 30分攪拌した。反応液に 3—クロロメチル一 2, 6—ジメトキシピ リジン 0. 95 gのジメチルホルムアミド （6mL)溶液を滴下し、 室温で 3時 間攪拌した。 反応液を水と酢酸ェチルに分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトで精製することにより、 5—ベンジルォキシー N— [(2, 6—ジメトキシ ピリジン一 3—ィル） メチル]— N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一; I—カルボキサミド 1. 43gを 得た。
^-NMR (CDC 13) δ： 1. 29 (6H， d， J = 6. 9Hz), 1. 4 0-1. 65 (1H， m), 1. 75-2. 15 (3H， m)， 2. 60-2. 8 0 (2H, m)， 2. 95-3. 15 (1H， m), 3. 55-3. 75 ( 1H, m)， 3. 69 (3H, s), 3. 89 (3H, s)， 4. 78 ( 1H, d， J = 14. 1Hz), 4. 97 (1H, d， J= 14. lHz)， 5. 03 (2H, s), 6. 25 (1H, d， J = 8. 0Hz)， 6. 63 (1H， d， J = 7. 7Hz), 6. 72 (1H, d, J = 8. 0Hz), 7. 06 (1H， t， J = 7. 9Hz), 7. 14 ( 1H， d, J = 8. 3Hz), 7. 25-7. 45 (6H, m)， 7. 55 (1H, d, J = 8. 0Hz)， 8. 30 (1H, d, J = 2. 3Hz). m 133
Figure imgf000162_0001
5—ベンジルォキシー N— [(2, 6—ジメトキシピリジン一 3—ィル） メチ ル] — N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1， 2， 3, 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 83 gのトリフルォロ酢酸（2. 4 mL) 溶液に、 チオア二ソ一ル 0. 49 mLをカロえ、 室温にて一昼夜攪拌した。 反応液を飽和重曹水にあけ、酢酸ェチルに分配し、有欄を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残澄をシリカゲルカラムクロ マトで精製し、 N— [(2, 6—ジメトキシピリジン一 3—ィル） メチル] —5 ーヒドロキシ一N— （6—イソプロピルピリジン一3—ィル） 一1, 2， 3， 4 ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 36 gを得た。
融点 164. 0。C
!H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 3 5— 1. 60 (1H， m)， 1. 75-2. 10 (3H， m)， 2. 45-2. 7 0 (2H, m), 2. 95— 3. 15 (1H, m), 3. 60-3. 75 ( 1 H, m), 3. 70 (3H, s)， 3. 89 (3H, s)， 4. 82 (1H, d, J = 14. lHz)， 4. 95 (1H, d, J= 14. 1Hz), 6. 08 (1H， s)， 6. 26 (1H, d, J = 8. lHz), 6. 44 (1H， d, J = 7. 8Hz), 6. 51 (1H, d, J = 7. 8Hz)， 6. 87 (1H, t, J = 7. 8Hz), 7. 16 (1H， d, J = 8. lHz)， 7. 34 (1H, dd, J = 2. 4H z， 8. 1Hz), 7. 54 (1H, d， J = 8. 1Hz), 8. 3 1 (1H， d， J = 2. 4Hz).
実施例 134 '
Figure imgf000163_0001
5—ベンジルォキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—力ルポ ン酸 0. 5gと [(4ージメチルァミノフエニル） メチル] (6—イソプロピルピ リジン一 3—ィル）ァミン 0. 48 gを出発原料として実施例 12と同様に反応 処理することで、 5—ベンジルォキシ一 N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル]— N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1, 2, 3, 4—テ トラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 39 gを得た。
!H-NMR (CDC 13) δ： 1. 29 (6Η, d， J = 6. 9Hz)3 1. 4
0-2. 10 (4H, m)， 2. 60-3. 10 (3H, m)3 2. 94 (6 H, s), 3. 55-3. 70 (lH， m)， 4. 72 (1H， d, J= 14. 6Hz)，
4. 96 (1H, d, J = 14. 6Hz), 5. 04 (2H, s)， 6. 50-7.
50 (14H, m), 8. 30 (1H, d, J = 2. 4Hz).
纖例 135
Figure imgf000163_0002
5—ベンジルォキシー N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ 夕レン一 1—カルボキサミド 0. 39 gを出発原料として実施例 17と同様に反 応処理することで、 N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 5—ヒド 口キシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一1, 2， 3， 4—テト ラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド 6 Omgを得た。
MS (E S I) m/z : 444 [MH〕 + ー NMR (CDC13) δ : 1. 29 (6H, d, J = 6. 9Hz)， 1. 4
0— 1. 70 (1H, m), 1. 75-2. 15 (3H3 m), 2. 50-2. 7
0 (2H， m), 2. 95 (6H, s), 3. 00— 3. 10 (1H, m)， 3.
55-3. 70 ( IE, m), 4. 79 (1H, d, J= 14. 1Hz), 4. 8
9 (1H, d, J= 14. 1Hz), 5. 72 (1H, s)， 6. 40-7. 30
(9H， m), 8. 30 (1H, d, J = 2. 1Hz).
実施例 136
Figure imgf000164_0001
5—ベンジルォキシ一 8—メチルー 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン 一 1—カルボン酸 0. 5 と [(4ージメチルァミノフエニル） メチル] (4—ィ ソプロピルフエニル）ァミン 0. 45 gを出発原料として実施例 12と同様に反 応処理することで、 5—ベンジルォキシー N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル]— N— (4—イソプロピルフエニル）一 8—メチル一1， 2, 3, 4— テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 6 gを得た。
^-NMR (CDC13) d ： 1. 25 (6H, d， J = 6. 9Hz), 1. 5 0- 1. 75 (2H， m), 1. 90-2. 05 (2H, m)， 2. 11 (3H， s), 2. 45-2. 60 (lH， m)， 2. 85-3. 05 (2H, m)， 2. 93 (6H， s), 3. 60-3. 65 (1 H, m), 4. 64 (1H， d, J = 13. 9Hz)， 4. 87 (1H, d, J =l 3. 9Hz), 5. 02 (2H， s)， 6. 55-6. 70 (3H, m)， 6. 85-7. 45 ( 12H, m).
実施例 137
Figure imgf000165_0001
5—ベンジルォキシ一N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] — N— (4一イソプロピルフエニル） 一8—メチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナ フタレン一 1一カルボキサミド 0. 5 gを出発原料として実施例 133と同様に 反応処理することで、 N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 5—ヒ ドロキシー N— (4—イソプロピルフエニル） 一 8_メチル一 1， 2, 3, 4— テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0.34 gを得た。 融点 189. 5°C
^-NMR (CDC 13) δ： 1. 25 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 5 0— 1. 75 (2H, m), 1. 90-2. 10 (2H, m)， 2. 09 (3H, s)， 2. 30-2. 50 ( 1H, m)， 2. 70-3. 00 (2H, m)， 2. 93 (6H， s), 3. 60-3. 70 (1 H， m), 4. 72 (1H， d, J = 13. 8Hz), 4. 83 (1H, d, J = 13. 8Hz)， 5. 72 (1H, s), 6. 35-6. 75 (4H, m)， 7. 00-7. 30 (6H， m).
難例 138
Figure imgf000165_0002
5—クロロメチルー 2—メトキシピリジン 0. 63 gと 5—ベンジルォキシー
N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ ナフタレン一 1一カルボキサミド 0. 87 gを出発原料として実施例 132と同 様に反応処理することで、 5—ベンジルォキシー N— ( 6—イソプロピルピリジ ン一 3—ィル） 一 N— [(6—メトキシピリジン一 3—ィル）メチル]一 1, 2, 3 , 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 1. 23 gを得た。
!H-NMR (CDClg) δ： 1. 29 (6H， d, J = 7. OHz), 1. 4 0- 1. 60 (1H, m)， 1. 80— 2. 15 (3H, m), 2. 65-2. 8 0 (2H3 m)3 3. 00-3. 20 ( 1 H, m)， 3. 60-3. 75 ( 1H, m), 3. 92 (3H, s), 4. 81 (1H, d, J= 14. 3 Hz), 4. 9 0 ( 1H, d， J = 1 . 3Hz), 5. 04 (2H, s), 6. 50-6. 80 (3H, m), 7. 00-7. 50 (7H, m), 7. 60-7. 70 ( lH， m)， 7. 87 (1H, d， J = 2. 2Hz), 8. 02 (1H， s), 8. 32 (1H， d, J = 2. 3Hz).
実施例 139
Figure imgf000166_0001
5—ベンジルォキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(6—メトキシピリジン一 3—ィル） メチル] — 1, 2， 3 , 4ーテトラヒド 口ナフ夕レン一 1一カルボキサミド 1. 23 gのトリフルォロ酢酸 (7mL)溶 液に、 チオア二ソ一ル 1. 40mLを加え、 室温にて一昼夜攪拌した。反応液を 飽和重曹水と酢酸ェチルに分配し、有翻を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルに溶解し、 これに 4mo 1/ / ー：《( 1/ジォキサン0. 63 mLを加え析出する固形物を濾取すること により、 5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 N— [(6—メトキシピリジン一 3—ィル） メチル] 一 1, 2， 3， 4—テトラヒド 口ナフ夕レン一 1一カルボキサミド · 2塩酸塩を 0. 43 g得た。
MS (ES I) m/z : 432 [ΜΗ] +
^-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 31 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 35— 1. 60 (1H, m), 1. 70-2. 00 (3H， m)， 2. 30-2.
60 (2H, m), 3. 20-3. 45 ( 1H， m)， 3. 45-3. 70 ( 1H, m), 3. 83 (3H, s)， 4. 60— 5. 10 (2H, m), 6. 45-6. 70 (2H， m), 6. 80-7. 00 (2H， m)， 7. 30-8. 25 (4H, m), 8. 80 ( 1H, s).
施例 140
Figure imgf000167_0001
7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 0. 39 と （4—イソプロピルフエニル） [ (4一ピロリジノフヱニル） メチル] ァミン 0. 56 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理することで、 N 一 (4—イソプロピルフエニル） 一7—メトキシー N— [(4一ピロリジノフエ ニル） メチル ] ー1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1一カルボキサミ ド 0. 3 gを得た。
一 NMR (CDC 13) δ： 1. 25 (6H， d, J = 6. 3Hz)， 1. 3 5—1. 60 (1H， m)， 1. 80-2. 10 (7H, m)， 2. 50-2. 6 5 (1H， m), 2. 70-2. 95 (2H, m)， 3. 20-3. 35 (4H, m), 3. 69 (3H, s)， 3. 60-3. 80 (1H， m), 4. 56 (1H, d, J= 13. 8Hz), 5. 07 (1H, d, J= 13. 8Hz), 6. 40 - 7. 20 (11H, m).
mm i 1
Figure imgf000167_0002
7—メトキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 0. 39 gと {[4一 （イミダゾ、一ルー 1一ィル） フヱニル]メチル } (4一イソプロ ピルフヱニル）ァミン 0. 55 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理 することで、 N— {[4- (イミダゾ一ルー 1—ィル） フエニル] メチル } -N 一 （4一イソプロピルフエニル） 一7—メトキシ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒド 口ナフ夕レン一 1一カルボキサミド ' 1/2水和物を 0. 28 g得た。
融点 110. 7°C
^-NMR (CDC 13) δ： 1. 24 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 4 0- 1. 60 (1H, m), 1. 80-2. 10 (3H, m), 2. 50-2. 6 8 (1H， m), 2. 70-3. 00 (2H, m)， 3. 72 (3H, s)， 3. 65-3. 80 (1H, m)， 4. 84 (1H， d， J= 14. 2Hz)， 5. 0 6 (1H, d， J= 14. 2Hz), 6. 52 (1H, d, J = 2. 5Hz), 6. 60-6. 70 ( 1H, m), 6. 90-7. 10 (3H， m)， 7. 15-7. 50 (8H， m)， 7. 86 (1H, s).
難例 142
Figure imgf000168_0001
2, 4—ジメチルー 5— (ヒドロキシメチル）チアゾ一ル 0. 65gを塩化メ チレン 15mLに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド 0. 37mLを 加え、室温にて一 ¾攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水とクロ口ホルムに分 配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留 去し、得られた残渣と 5—べンジルォキシ—N— (6—イソプロピルピリジン一
3—ィル）一1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 1.
8gを実施例 132と同様に反応処理することで、 5_ベンジルォキシ一 N—
[(2, 4—ジメチルチアゾール一5—ィル） メチル] (6—イソプロピ ルビリジン一 3—ィル） 一 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン _ 1—カル ボキサミド 1. 64 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 0— 1. 70 (1H, m), 1. 80— 2. 10 (3H， m), 2. 00 (3H, s), 2. 60— 2. 80 (2H, m)， 2. 64 (3H， s), 3. 00-3. 20 (1H， m)， 3. 60-3. 75 (1H, m), 4. 93 (1H， d, J = 15. 0Hz), 5. 01 ( 1H, d， J = 15. 0Hz)， 5. 04 (2H, s),
6. 6 1 (1H, d， J = 7. 5Hz)， 6. 73 (1H， d, J = 8. lHz)，
7. 00-7. 50 (8H, m)， 8. 37 ( 1H， d, J = 2. 4Hz). 難例 143
Figure imgf000169_0001
5—ベンジルォキシ一 N— [(2， 4一ジメチルチアゾ一ルー 5 _ィル） メチ ル] — N— （6—イソプロピルピリジン一 3—^ fル） 一 1, 2， 3, 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 1. 64 gを出発原料として実施例 13 9と同様に反応処理することで、 N— [(2, 4—ジメチルチアゾ一ル一5—ィ ル） メチル] 一 5—ヒドロキシ一 N— ( 6—ィソプロビルピリジン一 3 fル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド · 2塩酸塩' 5 2水和物を 0. 72 g得た。
MS (ES I) m/z : 436 [MH] +
^-NMR (DMSO— d6) 6 : 1. 27 (6H, d， J = 6. 9Hz), 1.
10- 1. 50 (lH, m), 1. 65— 2. 05 (3H， m), 1. 94 (3H， s), 2. 35-2. 55 (2H, m)， 2. 65 (3H， s)， 3. 10-3.
30 (1H， m)， 3. 45-3. 60 (1H, m)5 4. 92 ( 1 H， d, J =
15. 4Hz), 5. 02 (1H, d, J= 15. 4Hz), 6. 46 (1H, d,
J = 7. 6Hz), 6. 63 ( 1 H, d， J = 7. 9Hz)， 6. 90 (1H, t，
J = 7. 8Hz), 7. 59 (1H, d, J = 8. 2Hz)， 7. 89 (1H, d, J = 8. 3Hz), 8. 56 (1H， s),
m i 4
Figure imgf000170_0001
5 _ベンジルォキシ一 N— ( 6—イソプロピルピリジン _ 3—ィル）一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 1. 2 gと 3—ヒドロキ シメチルー 6—（2—メトキシエトキシ） ピリジン 0. 55 gを出発原料として 実施例 142と同様に反応処理することで、 5—ベンジルォキシー N— (6—ィ ソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— { [6- (2—メトキシェトキシ） ピリ ジン一 3—ィル] メチル }一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルポキサミド 1. 07 gを得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 4 0— 1. 60 (1H, m), 1. 80-2. 10 (3H, m), 2. 65-2. 8 0 (2H， m), 2. 95-3. 15 (1H, m), 3. 45 (3H， s)， 3. 60-3. 70 ( 1 H, m)， 3. 70-3. 80 (2H, m), 4. 40-4. 50 (2H， m)， 4. 80 (1H, d, J= 15Hz), 4. 90 (1H, d, J= 15Hz), 5. 03 (2H， s)， 6. 57 (1H, d， J = 7. 8Hz),
6. 73 (1H， d, J = 7. 8Hz)， 6. 78 (1H， d， J = 8. 4Hz),
7. 06 (1H， t, J = 7. 8Hz)， 7. 17 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 20-7. 45 (6H, m), 7. 60 (1H, dd， J = 2. 4Hz, 8. 7Hz), 7. 85 (1H， d, J = 2. 1 Hz), 8. 33 (1H， d, J = 2. 4Hz).
実施例 145 H3C v 、0' 、N'
5—ベンジルォキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— { [6- (2—メトキシエトキシ） ピリジン一 3—ィル] メチル }— 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 1. 07 gを出発原料として 実施例 133と同様に反応処理することで、 5—ヒドロキシ一N— (6—イソプ 口ピルピリジン一 3—ィル） 一N— { [6- (2—メトキシェトキシ) ピリジン ー3—ィル]メチル }}— 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボ キサミド 0. 72 gを得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 16 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 4 0- 1. 55 (1H, m), 1. 75-2. 10 (4H, m)， 2. 50— 2. 6
5 (2H, m)， 3. 00-3. 20 ( 1H， m)， 3. 45 (3H, s), 3.
60-3. 70 ( 1 H, m), 3. 70-3. 80 (2H, m), 4. 40-4. 50 (2H, m), 4. 83 (1H， d, J= 14. 4Hz), 4. 90 (1H, d, J = 14. 4Hz), 6. 30-6. 45 (2H, m), 6. 70-6. 90 (2H, m), 7. 10-7. 35 (2H, m), 7. 6 1 (1H， dd, J = 2. 4Hz, 8. 5Hz), 7. 86 (1H， d， J = 2. 2Hz), 8. 34 (1H, d, J = 2. 3Hz).
難例 146
Figure imgf000171_0001
7—メトキシー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 0 82 gと [(5—ェチルチオフェン一 2—ィル）メチル] (4一イソプロピルフエ ニル）ァミン 1. 04gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理すること で、 N— [(5—ェチルチオフェン一 2—ィル） メチル] -N- (4一イソプロ ピルフエニル） 一7—メトキシ一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1 一カルボキサミド 0. 26 gを得た。 MS (ES I) m/z : 448 [MH] 一 NMR (CDC 13) δ： 1. 24 (6Η， d， J = 7. OHz), 1. 2 9 (3H, t, J = 7. 6Hz)， 1. 35- 1. 55 ( 1 H, m), 1. 80 - 2. 10 (3 H, m), 2. 50-2. 65 (1H, m), 2. 70-3. 00 (2 H, m)， 2. 80 (2 H, q， J = 7. 6Hz), 3. 70 (3H， s), 3. 60-3. 80 (1H, m), 4. 73 (1H, d, J= 14. 6Hz)5 5. 1 9 (1H, d, J= 14. 6Hz), 6. 50-6. 70 (4H, m), 6. 90
Figure imgf000172_0001
5—ベンジルォキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボ ン酸 0. 54 gと {[ 4一 （イミダゾ一ルー 1一ィル） フヱニル] メチル } ( 4一 ィソプロピルフェニル）ァミン 0. 55 gを出発原料として実施例 12と同様に 反応処理することで、 5—ベンジルォキシ一 N— {[4- (イミダゾ一ルー 1一 ィル） フエニル] メチル } 一 N— (4—イソプロピルフヱニル） 一 1， 2， 3，
4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド 0. 62 gを得た。
JH-NMR (CDC 13) δ： 1. 2 (6Η, d， J = 7. 2Hz), 1. 4
0- 1. 60 (1H， m), 1. 80-2. 15 (3H, m)， 2. 70-2. 8
0 (2H, m)， 2. 80-3. 00 ( 1H, m), 3. 70-3. 85 ( 1 H， m), 4. 93 (1H, d, J= 14. 1Hz), 5. 01 (1H， d， J= 14. 1Hz), 5. 04 (2H, s)， 6. 65 (1H， d， J = 7. 8Hz)， 6. 73 (1H, d, J = 7. 8Hz)， 6. 95 -7. 50 (16H， m)， 7. 8 7 (1H， s).
実施例 148
Figure imgf000173_0001
5—ベンジルォキシー N— {[4- (イミダゾ '一ルー 1—ィル） フエニル] メ チル }— N—（4一イソプロピルフエニル）一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナ フ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 62 gを出発原料として実施例 133と同様 に反応処理することで、 5—ヒドロキシ一 N— {[4- (イミダゾ、一ルー 1ーィ ル） フヱニル] メチル }一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一1, 2， 3 4 —テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 36gを得た。
^-NMR (CDC 13) 6 : 1. 24 (6H， d， J = 6. 9Hz)， 1 4 0- 1. 60 (1H, m), 1. 80-2. 15 (3H， m), 2. 50-2 7 5 (2H, m)， 2. 85-3. 00 (1H, m), 3. 70-3. 85 (1H m)， 4. 97 (2H, s)， 6. 45-6. 60 (2H, m)， 6. 80-7. 10 (4H, m)， 7. 15-7. 45 (7H, m), 7. 89 (1H, s). m 149
Figure imgf000173_0002
1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 0. 70gと （4 一プチルフヱニル） [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] ァミン 0. 54 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理することにより、 N— (4- プチルフエニル） 一 N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] — 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 81 gを得た。
— NMR (CDC 13) 6 : 0. 92 (3H, t, J = 7. 4Hz), 1. 2 6- 1. 37 (2H, m), 1. 50- 1. 52 (1H, m), 1. 55- 1. 6 4 (2H， m), 1. 89- 1. 9 1 (1H， m)， 1. 95-2. 04 (2H, m)， 2. 58 (2H， t, J = 7. 4Hz), 2. 65-2. 67 (lH， m), 2. 82-2. 85 (lH， m)， 2. 94 (6H, s), 3. 70-3. 75 (1 H, m), 4. 72 (1H， d， J= 13. 9Hz), 4. 93 (1H， d， J = 13. 9Hz)， 6. 63 (2H， m)， 6. 94-7. 13 ( 1 OH, m). m i 50
Figure imgf000174_0001
1, 2, 3 , 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 0. 34gと （4 —ェチルフエニル) [ (4一モルホリノフエニル) メチル] ァミン 0. 59 gを 出発原料として実施例 12と同様に反応処理することにより、 N— (4—ェチル フエニル) — N— [(4一モルホリノフエニル) メチル] 一 1， 2, 3， 4—テ トラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 60gを得た。
!H-NMR (CDC 13) δ 1. 22 (3Η, t， J = 7. 8Hz)， 1. 7- 1. 51 (1H, m)， 1. 87- 1. 9 1 (1H, m)， 1. 94-2. 0 5 (2H, m), 2. 63 (2H， q, J = 7. 8Hz)， 2. 59-2. 67 (1 H, m), 2. 80-2. 85 (1H， m)， 3. 16 (4H, t, J = 4. 8H z), 3. 71-3. 76 (1H， m), 3. 87 (4H, t, J = 4. 8Hz), 4. 75 (1H, d， J= 13. 8Hz)， 4. 94 (1H, d, J =l 3. 8 Hz), 6. 81-6. 84 (2H, m)， 6. 95-7. 17 (1 OH, m). 実施例 15 1
Figure imgf000175_0001
1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボン酸 0. 34gと （4 —ェチルフエニル） （2—ピペリジノエチル） ァミン 0. 47 gを出発原料とし て実施例 12と同様に反応処理することにより、 N— （4—ェチルフエニル） 一 N— （2—ピペリジノエチル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1 一カルボキサミ ド 0. 65 gを得た。
^-NMR (CDC 13) 6 : 1. 22- 1. 28 (4H, m), 1. 43- 1. 60 (7H, m), 1. 94-2. 01 (2H, m), 2. 39-2. 56 (6H， m), 2. 63-2. 70 (3H， m)， 2. 78-2. 90 ( 1H, m)， 3. 61-3. 75 (2H, m)3 4. 10-4. 17 (1H, m)， 7. 00-7. 13 (3H, m), 7. 18-7. 28 (5H, m).
実施例 152
Figure imgf000175_0002
1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一：！一カルボン酸 0. 70 gと [(4 —ジメチルァミノフエニル） メチル] (6—メトキシピリジン一 3—ィル） アミ ン 0. 49 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理することにより、 N 一 [(4ージメチルァミノフエニル） メチル] 一 N— (6—メトキシピリジン一 3—イ レ）一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 54 gを得た。
iH— NMR (CDC 13) (5： 1. 45- 1. 54 (1H， m)， 1. 86— 2.
02 (3H, m)， 2. 63-2. 71 (1H3 m), 2. 80-2. 9 1 (1H， m), 2. 94 (6H, s), 3. 66-3. 71 (1H， m)， 3. 91 (3H, s), 4. 71 (1H, d, J=13. 9Hz), 4. 92 (1H, d, J=13. 9Hz), 6. 62-6. 66 (3 H, m), 6. 95-6. 98 ( 1H, m)， 7. 03-7. 12 (5H, m)， 7. 19 (1H, dd, J = 2. 7, 8. 7 Hz), 7. 89 (1H, d, J = 2. 5Hz).
実施例 153
Figure imgf000176_0001
1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 0. 34gと [(4 一ベンジルォキシフヱニル） メチル] ( 一^ fソプロピルフエニル) ァミン 0. 66 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理することにより、 N— [(4 —ベンジルォキシフエニル）メチル]— N—（4一イソプロピルフエニル）一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 52 gを得た。 融点 120— 121°C
難例 154
Figure imgf000176_0002
N— [(4—ベンジルォキシフエニル） メチル] —N— (4—イソプロピルフ ェニル） ー1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド 0.
39 gを出発原料として実施例 17と同様に反応処理することにより、 N— [(4 ーヒドロキシフエニル）メチル] -N- (4—イソプロピルフエニル）一 1， 2，
3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 23 gを得た。 融 点 156 °C
実施例 155
Figure imgf000177_0001
5—ペンジルォキシ一 N— （4—イソプロピルフエニル） 一 N— [(ビラゾ一 ルー 4—ィル） メチル] 一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カル ボキサミド 0. 52 gと 3—クロ口— N, N—ジメチルプロピルアミン ·塩酸塩 0. 49 gを出発原料とし難例 83と同様に反応処理することにより、 5—べ ンジルォキシ一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一N— （{1一 [3- (ジメ チルァミノ） プロピル] ピラゾールー 4—ィル } メチル） — 1, 2 , 3, 4—テ トラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 1. 1 gを得た。 この化合物を実施 例 105と同様に反応処理することにより、 N— （{1— [3— （ジメチルアミ ノ） プロピル] ピラゾール一4 0レ}メチル） 一 5—ヒドロキシ一 N— (4— イソプロピルフエニル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カル ボキサミド 0. 73 gを得た。
!H-NMR (CDC 13) δ 1. 24 (6Η, d， J = 6. 9Hz)3 1. 4 3 - 1. 46 (1H， m)， 1. 81-2. 05 (5H， m), 2. 21-2. 2 7 (8H, m), 2. 57-2. 62 (2H， m), 2. 92 ( 1H, s ept, J = 6. 9Hz), 3. 68-3. 73 (lH， m)， 4. 13 (2H, t, J = 6. 9Hz), 4. 61 (1H, d， J= 14. 3Hz)， 4. 83 (1H, d, J= 14. 3Hz), 6. 36 (1H, d， J = 7. 8Hz), 6. 43 (1H, d， J = 7. 8Hz), 6. 81 (1H, t， J = 7. 8Hz), 7. 06 (2H， d, J = 8. 3Hz)， 7. 22 (2H， d, J = 8. 3Hz), 7. 36 (1H, s)， 7. 42 (1H， s).
実施例 156
Figure imgf000178_0001
5 _ベンジルォキシ一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボ ン酸 0. 63 gと （4ーェチルフヱニル） [ (4一モルホリノフヱニル） メチル] ァミン 0. 56 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理し、 5—ベンジ ルォキシ— N— （4一ェチルフエニル） — N— [(4—モルホリノフエニル） メ チル] 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 7 5 gを得た。この化合物を^例 17と同様に反応処理することにより、 N— (4 —ェチルフエニル） 一5—ヒドロキシー N— [(4—モルホリノフエニル） メチ ル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルポキサミド 0. 51 gを得た。 融点 200°C
難例 157
Figure imgf000178_0002
5—ベンジルォキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボ ン酸 0. 66gと （4—ブチルフエニル） [ (4ージメチルアミノフヱニル） メ チル]ァミン 0. 55 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理すること により、 5—ベンジルォキシ一 N— (4—ブチルフエニル） 一 N— [(4ージメ チルァミノフエニル） メチル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1 一カルボキサミ ド 0. 98 gを得た。 この化合物を実施例 17と同様に反応処理 することにより、 N— (4—ブチルフエニル) — N— [(4—ジメチルアミノフ ェニル） メチル] —5—ヒドロキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン 一 1—カルボキサミド 0. 44 gを得た。 融点 138°C 実施例 158
Figure imgf000179_0001
5—ベンジルォキシー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボ ン酸 0. 72 と （4一ェチルフエニル） （2—ピベリジノエチル） ァミン 0. 50 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理し、 5—ベンジルォキシ一 N- (4一ェチルフエニル） 一 N— （2—ピベリジノエチル） 一 1 , 2, 3, 4 ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 1. 19 gを得た。このィ匕合物 を実施例 105と同様に反応処理することにより、 N— (4—ェチルフエニル） —5—ヒドロキシ一 N— (2—ピペリジノエチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ夕レン _ 1一カルボキサミド◦. 77 gを得た。
一 NMR (CDC 13) 6 : 1. 35-2. 00 (9H， m)， 2. 42-2. 57 (7H, m)， 2. 67 (2H, q， J = 7. 6Hz), 3. 48 ( 1H, s)， 3. 65-3. 75 (3H, m), 4. 06-4. 13 (1H, m)， 6. 34 (1 H， d， J = 7. 8Hz), 6. 66 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 81 (1 H, d, J = 7. 8Hz), 7. 2 1-7. 26 (4H, m).
実施例 159
Figure imgf000179_0002
5—ベンジルォキシ一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボ ン酸 1. 94 gと [(3, 4—ジベンジルォキシフエニル） メチル] (4一イソプ 口ピルフエニル）ァミン 2. 5 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理 することにより、 5—ベンジルォキシ一 N— [(3， 4ージベンジルォキシフエ ニル） メチル] 一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一1, 2, 3， 4ーテトラ ヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 2. 64gを得た。このィ匕合物を実施例 17と同様に反応処理することにより、 N— [(3, 4—ジヒドロキシフエニル） メチル] —5—ヒドロキシー N— （4—イソプロピルフエニル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルポキサミド 1. 35 gを得た。
一 NMR (CDC13) δ： 1. 23 (6H， m)， 137- 1. 42 (1H, m)， 1. 82- 1. 97 (6H, m)， 2. 35-2. 43 ( 1H, m)， 2. 48-2. 55 (lH， m)， 2. 89 (1H, se t, J = 6. 9Hz), 3. 71-3. 76 (1H, m), 4. 70 (1H， d， J= 13. 8Hz), 4. 8 2 (1H3 d, J= 13. 8Hz), 6. 30 (1H, dd, J = 2. 0, 8. 0Hz)， 6. 47 (1H， d, J = 8. 0Hz), 6. 61 (2H， t, J = 7. 7Hz), 6. 90-6. 98 (4H, m), 7. 17 (2H, d， J = 8. 4H z).
難例 160
Figure imgf000180_0001
5—ベンジルォキシ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1一カルボ ン酸 0. 59 と [(4一べンジルォキシフエニル）メチル] (4一イソプロピル フエニル）ァミン 0. 58 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理する ことにより、 5—ベンジルォキシー N— [(4一べンジルォキシフエニル） メチ ル] (4—イソプロピルフエニル） 一1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ 夕レンー1一カルボキサミド 0. 74gを得た。この化合物を実施例 17と同様 に反応処理することにより、 5—ヒドロキシー N— [(4ーヒドロキシフエニル） メチル] 一 N— （4—イソプロピルフエニル） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロ ナフ夕レン一1—カルボキサミド 0. 33 gを得た。
融点 241-243°C 実施例 16 1
Figure imgf000181_0001
5—ベンジルォキシ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボ ン酸 1. 0 gと [(4ージメチルァミノフエニル） メチル] (6—メトキシピリジ ン一 3—ィル）ァミン 0. 9 l gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理 することにより、 5—ベンジルォキシー N— [(4ージメチルァミノフエニル） メチル] —N— (6—メトキシピリジン一 3—ィル） 一 1, 2， 3, 4—テトラ ヒドロナフ夕レン _ 1—カルボキサミド 1. 35 gを得た。 この化合物を実施例 105と同様に反応処理することにより、 N— [ ( 4—ジメチルァミノフェニル） メチル ]—5—ヒドロキシー N— (6—メトキシピリジン一 3—ィル）一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1—カルボキサミド 0. 34gを得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 45- 1. 5 (lH， m)， 1. 81-2.
05 (3H, m)， 2. 59-2. 62 (2H， m)， 2. 94 (6 H, s), 3.
65— 3. 70 ( 1 H, m)， 3. 92 (3H, m)， 4. 83 (2H, s)， 6. 38 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz)， 6. 46 (1H， d, J = 7. 8Hz)， 6.
64-6. 71 (3H, m), 6. 82 (1H, d, J = 7. 8Hz), 7. 05 一 7. 09 (2H, m), 7. 19-7. 22 (2H, m), 7. 9 1 (1H， b r s ).
難例 162
Figure imgf000181_0002
ァニリン 93. lmgをジクロ口ェ夕ン 5mLに溶解し、 4—ジメチルァミノ ベンズアルデヒド 149 mg、酢酸 0. 06 mL、 トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム 0. 42 g力 Bえ、 室温で一昼夜攪拌した。反応溶液に飽和重曹水 2 m Lを加えしばらく攪拌した後に、 ケイソゥ土カラムを用い水層を吸収させた。得 られた有機層を減圧濃縮した後、残猹にジクロロメタン 5mLを加えた。この溶 液に、 7—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン _ 1一力ルボン 酸クロリド 0. 23 gのジクロロメタン （5mL)溶液を加え、 室温で一昼夜攪 拌した。反応溶液に飽和重曹水 2mLを加えしばらく攪拌した後に、 ケイソゥ土 カラムを用い水層を吸収させた。得られた有 を減圧濃縮した後、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトで精製し、 Ν- [( 4—ジメチルァミノフェニル) メチル] —7—メトキシー Ν—フエ二ルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1 一カルボキサミド 26 Omgを得た。
— NMR (CDC13) δ： 1. 42- 1. 54 ( 1H, m)， 1. 83— 2. 04 (3H, m)， 2. 53-2. 86 (2H， m)， 2. 93 (6H， s), 3. 65-3. 72 ( 1 H, m)， 3. 70 (3H， s)， 4. 62 (1H, d, J = 13. 9Hz), 5. 08 (1H, d, J= 13. 9Hz), 6. 53 ( 1H, d， J = 2. 5Hz), 6. 62 -6. 69 (3H， m), 6. 95 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 05-7. 13 (3H， m), 7. 30-7. 34 (4H, m). 難例 163
H3
Figure imgf000182_0001
ァニリンの代わりに 4ーメトキシァニリン 0. 12 gを出発原料として実施例
162と同様に反応処理することにより、 N _ [( 4—ジメチルァミノフェニル） メチル] _7—メトキシ一 N— （4—メトキシフエニル） 一1, 2, 3, 4—テ トラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 12gを得た。 ^-NMR (CDC 13) 6 : 1. 43- 1. 55 (1H, m)， 1. 80-2. 05 (3H, m), 2. 56-2. 62 (lH, m), 2. 70-2. 85 (1H, m), 2. 93 (6H, s)， 3. 66-3. 70 ( 1H， m), 3. 70 (3H, s), 3. 79 (3H, s), 4. 57 (1H， d, J= 13. 8Hz), 5. 0
5 (1H, d, J= 13. 8Hz), 6. 51 (1H, d, J = 2. 5Hz), 6.
62-6. 69 (3H， m), 6. 81-6. 85 (2H, m), 6. 93-6. 97 (3H, m)， 7. 09-7. 13 (2H， m).
麵例 164
Figure imgf000183_0001
ァニリンの代わりに 4ーシクロへキシルァニリン 0. 18 gを出発原料として 実施例 162と同様に反応処理することにより、 N—（4—シクロへキシルフェ ニル） 一 N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] — 7—メトキシ一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド 0.088 gを得た。
一画 R (CDC13) δ： 1. 34-2. 03 (14Η, m), 2. 44- 2. 61 (2H, m)， 2. 71-2. 85 (1H, m)， 2. 93 (6H， s), 3. 68— 3. 72 ( 1H, m), 3. 68 (3H, s), 4. 58 (1H, d, J= 13. 9Hz), 5. 06 (1H, d, J = 13. 9Hz), 6. 51 (1H, d, J = 2. 5Hz)， 6. 63-6. 68 (3H, m), 6. 93- 6. 98 (3 H， m)， 7. 12-7. 16 (4H, m).
実施例 165
Figure imgf000184_0001
ァニリンの代わりに 3, 4—ジメチルァニリン 0. 12 gを出発原料として実 施例 162と同様に反応処理することにより、 N— [(4ージメチルァミノフエ ニル） メチル] 一 N— (3， 4—ジメチルフエニル） 一 7—メトキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 29 gを得た。 !H-NMR (CDC 13) δ： 1. 35- 1. 51 (1H, m)， 1. 86— 2. 02 (3H， m), 2. 21 (3H， s), 2. 23 (3H, s), 2. 51-2. 63 (lH， m), 2. 69-2. 83 (lH, m), 2. 93 (6H, s), 3. 69 (3H， s), 3. 69-3. 74 (lH， m)， 4. 50-4. 65 ( 1H, m), 4. 96- 5. 08 (1H, m), 6. 52 (1H, d， J = 2. 4Hz), 6. 62-6. 68 (3H， m)， 6. 73-6. 76 (lH， m), 6. 86 (1 H, d, J = l. 7Hz), 6. 94 (1H， d, J = 8. 5Hz)， 7. 05 (1 H, d， J = 8. 5Hz), 7. 06-7. 12 (2H, m).
実施例 166
Figure imgf000184_0002
ァニリンの代わりに 3, 4—ジクロロア二リン 0. 16 gを出発原料として実 施例 162と同様に反応処理することにより、 N— (3， 4ージクロ口フエニル）
-N- [(4—ジメチルァミノフエニル）メチル]—7—メトキシー 1, 2， 3，
4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 14gを得た。 ^-NMR (CDC13) 6 : 1. 42- 1. 56 (lH， m), 1. 80-2. 03 (3H， m)， 2. 55-2. 82 (2H, m), 2. 94 (6H, s), 3. 60-3. 69 ( 1H, m), 3. 71 (3H, s)， 3. 58-3. 70 (1 H, m), 4. 97-5. 05 ( 1H， m)， 6. 45-6. 46 ( 1H, m), 6. 62— 6. 71 (3H, m), 6. 85-6. 88 (1H, m), 6. 96-6. 98 (lH， m), 7. 05-7. 09 (2H， m), 7. 20 (1H, b rs), 7. 39 (1H， d, J = 8. 4Hz).
鶴例 167
Figure imgf000185_0001
N— (4—イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシー N— [(4—二トロフエ ニル）メチル ]一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタレン一 1—カルボキサミ ド 1. 2 gをエタノール 8. lmLに溶解し、第二塩化スズ 1. 5 gと濃塩酸 2. 7mLを加え、 3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を水と酢酸 ェチルに分配し、 有機層を飽和重曹水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、得られた固体をクロ口ホルムとジィソプロピルェ一テル の混合溶媒で再結晶することにより、 N— [(4—ァミノフエ二ル） メチル] ― N— （4一イソプロピルフエ二ル） 一 7—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 1. 0 gを得た。
融点 1 15— 1 17°C
実施例 168
Figure imgf000186_0001
ァニリンの代わりに 4—モルホリノア二リン 0. 18 gを出発原料として実施 例 162と同様に反応処理することにより、 N— [(4—ジメチルァミノフエ二 ル） メチル] —7—メトキシ一 N— (4—モルホリノフエニル） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 33gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ： 1. 40- 1. 47 (1H, m)， 1. 82-2.
05 (3H， m)， 2. 56— 2. 84 (2H， m), 2. 93 (6H, s), 3. 13-3. 16 (4H, m), 3. 66-3. 73 (lH， m)， 3. 69 (3H, s), 3. 83-3. 86 (4H, m)， 4. 57 (1H, d, J= 13. 8Hz), 5. 05 (1H, d， J =l 3. 8Hz), 6. 52 (1H， s)， 6. 62-6.
68 (3H， m)， 6. 80-6. 83 (2H, m), 6. 93-7. 02 (3H, m)， 7. 13 (2H, d， J = 8. 4Hz).
実施例 169
Figure imgf000186_0002
ァニリンの代わりに 2， 6 _ジメチルァニリン 0. 12 gを出発原料として実 施例 162と同様に反応処理することにより、 N— [(4—ジメチルァミノフエ ニル） メチル] — N— (2, 6—ジメチルフエニル） 一 7—メトキシー 1, 2,
3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 16 gを得た。
^-NMR (CDC13) δ： 1. 24- 1. 28 (1 H, m), 1. 89-2. 10 (3H, m), 2. 10 (6H5 s), 2. 40-2. 45 (1H, m), 2, 76-2. 83 (lH, m)， 2. 90 (6H, s)， 3. 72-3. 78 (3H: m), 3. 77 (3H, s)， 6. 49 (1H, s), 6. 66 (2H, d, J 8, 6=Hz), 6. 80— 6. 88 (4H， m), 7. 00-7. 05 (2H, m): 7. 08-7. 11 ( 1H, m).
難例 170
Figure imgf000187_0001
ァニリンの代わりに 3, 4—ジメトキシァニリン 0. 15 gを出発原料として 難例 162と同様に反応処理することにより、 N— (3， 4—ジメトキシフエ ニル） -N- [(4—ジメチルァミノフエニル) メチル] 一 7—メトキシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 18gを得た。 !H-NMR (CDC13) 6 : 1. 40-1. 51 (1H, m), 1. 82-2. 05 (3H, m), 2. 56-2. 62 (lH， m)， 2. 72-2. 81 (1H, m), 2. 93 (6H， s), 3. 66-3. 74 ( 1H, m)， 3. 69 (6H, s), 3. 87 (3H, s), 4. 53-4. 63 (1H, m), 5. 00-5. 10 (lH， m), 6. 45 (1H, d, J = 2. 1Hz), 6. 52 (1H, d, J = 2. lHz)， 6. 63-6. 69 (4H, m), 6. 78 (1H, d， J = 8. 7Hz), 6. 95 (1H, d， J = 8. 4Hz)， 7. 12 (2H， d, J =8. 7Hz).
難例 171
Figure imgf000188_0001
ァニリンの代わりに 3， 4, 5—トリメトキシァニリン 0. 18 gを出発原料 として実施例 162と同様に反応処理することにより、 N— [(4—ジメチルァ ミノフエニル） メチル] —7—メトキシ一 N— (3, 4， 5—トリメトキシフエ ニル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 2 2 gを得た。
!H-NMR (CDC 13) δ 1. 42- 1. 59 (1Η, m), 1. 80-2. 05 (3H, m), 2. 52-2. 64 (lH, m), 2. 71-2. 85 (1H, m)， 2. 92 (6H， s), 3. 67-3. 85 ( 13 H, m)， 4. 58 (1 H, d， J= 13. 8Hz), 5. 04 (1H， d， J= l 3. 8Hz), 6. 2 2 (2H, s), 6. 51 (1H, d， J = 2. 4Hz), 6. 63 -69. 73 (3H, m)， 6. 96 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 1 -7. 16 (2 H， m).
難例 172
Figure imgf000188_0002
ァニリンの代わりに 4—シァノア二リン 0. 12 gを出発原料として実施例 1
62と同様に反応処理することにより、 N—（4一シァノフエニル）一 N— [(4 ージメチルァミノフエニル） メチル] 一 7—メトキシー 1, 2, 3， 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 097gを得た。 ^-NMR (CDC 13) 6 : 1. 20- 1. 27 (1H, m)， 1. 79-2. 05 (3H, m)， 2. 55-2. 65 (lH, m), 2. 70-2. 84 (1H, m), 2. 94 (6H, s), 3. 55-3. 66 ( 1H， m)， 3. 72 (3H, s), 4. 72 (1H, d, J= 14. 1Hz), 5. 03 ( 1H, d, J= 14. 1Hz), 6. 47 (1H, d, J = 2. 4Hz)， 6. 62 (2H, d, J = 8. lHz)， 6. 70 (1H， dd, J = 2. 4, 8. 1Hz), 6. 97 (1H: d， J = 8. 1 Hz), 7. 05 (2H， d, J = 8. 1 Hz), 7. 18-7, 20 (2H, m)， 7. 63-7. 66 (2H， m).
実施例 173
Figure imgf000189_0001
ァニリンの代わりに 2—フルォロア二リン 0. 1 1 gを出発原料として実施例 162と同様に反応処理することにより、 N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 N— (2—フルオロフェニル） 一 7—メトキシー 1 , 2, 3, 4—テ トラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 41 gを得た。
XH-NMR (CDC 13) δ： 1. 42- 1. 54 (1Η, m), 1. 79-2. 08 (3H, m)， 2. 55-2. 6 1 (1H, m)， 2. 7 1-2. 85 (1H， m)， 2. 92 (6H, s)， 3. 58-3. 68 (1H, m), 3. 69 (1. 5H, s), 3. 76 (1. 5H, s)， 4. 16 (0. 5H, d, J= 14. 1 Hz), 4. 39 (0. 5H， d， J= 14. 1Hz), 5. 28 (0. 5H, d, J= 14. 1Hz), 5. 52 (0. 5H， d, J= 14. 1Hz), 6. 48- 6. 49 (0. 5H, m)， 6. 59-6. 70 (3. 5H， m)， 6. 93-7. 25 (7H, m).
難例 174
Figure imgf000190_0001
ァニリンの代わりに 3—フルォロア二リン 0. 1 1 gを出発原料として実施例 162と同様に反応処理するこどにより、 N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル]一 N— (3—フルオロフェニル)一 7—メトキシ一 1， 2， 3， 4ーテ トラヒドロナフ夕レン一 1 _カルボキサミド 0. 26 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ： 1. 42- 1. 50 (1 H, m), 1. 86-2. 02 (3H, m), 2. 56-2. 83 (2H， m), 2. 93 (6H， s)， 3. 65— 3. 69 ( 1 H, m), 3. 70 (3H， s), 4. 62 (1H, d， J = 13. 9Hz), 5. 04 (1H, d, J= 13. 9Hz)， 6. 48 ( 1H, d, J = 2. 4Hz)， 6. 62-6. 70 (3H, m), 6. 80-7. 11 (6H， m)， 7. 26-7. 3 1 (1H3 m).
実施例 175
Figure imgf000190_0002
ァニリンの代わりに 4一フルォロア二リン 0. 1 1 gを出発原料として実施例
162と同様に反応処理することにより、 N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル]一 N— （4—フルオロフェニル）一7—メトキシー 1， 2, 3， 4ーテ トラヒドロナフ夕レン一 1一力ルポキサミド 0. 36 gを得た。
— NMR (CDC 13) δ： 1. 38— 1. 56 (lH， m)， 1. 79-2.
05 (3H, m), 2. 52-2. 65 (lH, m)， 2. 7 1-2. 82 (1H, m), 2. 93 (6H, s), 3. 6 1-3. 67 ( 1H, m), 3. 71 (3H, s)， 4. 60 (1H， d, J= 13. 8Hz), 5. 04 (1H, d, J= l 3. 8Hz)， 6. 49 (1H, d， J = 2. 4Hz), 6. 6 1-6. 70 (3H: m), 6. 94-7. 10 (7H, m).
実施例 176
Figure imgf000191_0001
ァニリンの代わりに 3—シァノァニリン 0. 12 gを出発原料として実施例 1 62と同様に反応処理することにより、 N—（3—シァノフエニル）一 N— [(4 —ジメチルァミノフエニル） メチル ] 一 7—メトキシー 1, 2， 3, 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 14 gを得た。
^-NMR (CDC13) δ： 1. 2-1. 5 1 (lH， m)， 1. 79-2. 05 (3H, m), 2. 54-2. 83 (2H, m), 2. 94 (6H, s), 3.
48-3. 62 ( 1 H, m), 3. 73 (3H, s)， 4. 67 (1H, d, J = 14. 1Hz), 5. 01 (1H, d， J= 14. 1Hz), 6. 47 (1H， d, J = 2. 4Hz), 6. 62 (2H, d, J = 8. 7Hz), 6. 70 (1H, d d, J = 2. 4, 8. 1 Hz), 6. 97 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 0
5 (2H， d, J = 8. 7Hz), 7. 26-7. 35 (2H, m), 7. 46 (1 H， t, J = 7. 8Hz)， 7. 60 ( 1H， d， J = 7. 8Hz).
鎌例 177
Figure imgf000192_0001
ァニリンの代わりに 2—クロロア二リン 0. 12 gを出発原料として実施例 1 62と同様に反応処理することにより、 N— (2—クロ口フエニル）一 N— [(4 ージメチルァミノフエニル）メチル ]一 7—メトキシ一 1， 2, 3, 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1_カルボキサミド 0. 24 gを得た。
— NMR (CDC 13) δ： 1. 40- 1. 55 (1H, m), 1. 73-2. 12 (3H， m), 2. 50-2. 65 (1H, m), 2. 70-2. 84 (1H, m), 2. 93 (6H， s), 3. 40-3. 52 (1H, m)， 3. 64 (1. 5H， s), 3. 76 (1. 5H, s), 3. 85 (0. 5H， d, J = 14. 0 Hz), 3. 97 (0. 5H, d, J= 14. 1Hz), 5. 64 (0. 5H, d, J= 1 . lHz)， 5. 80 (0. 5H, d, J= 14. 0Hz), 6. 46- 6. 47 (0. 5H, m), 6. 60-6. 71 (3H, m), 6. 81-6. 8 2 (1H， m), 6. 88— 6. 98 (1. 5 H， m), 7. 04-7. 16 (3 H， m)， 7. 24-7. 32 (1 H, m)， 7. 50-7. 55 ( 1H, m). 纖例 178
Figure imgf000192_0002
ァニリンの代わりに 3—クロロア二リン 0. 12 gを出発原料として実施例 1
62と同様に反応処理することにより、 N— (3—クロ口フエニル）一 N— [(4 ージメチルァミノフエニル）メチル]一 7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1—力ルポキサミド 0. 23 gを得た。
^-NMR (CDC lg) δ： 1. 42- 1. 51 (1Η, m)， 1. 79-2.
05 (3H, m)， 2. 54-2. 83 (2H, m)， 2. 93 (6H, s)， 3.
63-3. 68 (1H， m), 3. 69 (3H, s), 4. 62 (1H3 d, J = 14. 0Hz), 5. 03 (1H, d, J= 14. 0Hz), 6. 48 (1H, d, J = 2. 5Hz), 6. 62-6. 70 (3H, m)， 6. 9 1-7. 11 (6H， m)， 7. 23— 7. 29 ( 1H, m).
難例 179
Figure imgf000193_0001
ァニリンの代わりに 4一クロロア二リン 0. 12 gを出発原料として実施例 1 62と同様に反応処理することにより、 N— (4—クロ口フエニル）一N— [(4 —ジメチルァミノフエニル） メチル] —7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 3 Ogを得た。
— NMR (CDC 13) δ： 1. 45- 1. 53 ( 1 Η, m), 1. 78-2. 03 (3 H， m), 2. 55-2. 82 (2H， m), 2. 93 (6H， s), 3. 61-3. 68 (1H, m)， 3. 71 (3H, s)， 4. 61 (1H, d, J = 13. 9Hz), 5. 03 (1H， d, J= 13. 9Hz)， 6. 48 (1H, d, J = 2. 4Hz)， 6. 6 1-6. 70 (3H， m), 6. 94-7. 07 (3H, m), 7. 07-7. 10 (2H, m), 7. 21-7. 32 (2H, m). 難例 180
Figure imgf000194_0001
ァニリンの代わりに o—トルイジン 0. 11 gを出発原料として実施例 162 と同様に反応処理することにより、 N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチ ル〕一7—メトキシ一 N— (2—メチルフエニル）一1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 22 gを得た。
— NMR (CDC13) 6 : 1. 37- 1. 50 (1H, m), 1. 81— 2. 10 (3H, m), 2. 26 (3H, s), 2. 53-2. 61 (lH， m), 2. 70-2. 82 (lH， m), 2. 93 (6H, s)， 2. 42-2. 53 (1 H， m), 3. 61 (1. 8H， s), 3. 74 (1. 2H, s), 3. 97 (0. 6 H, d， J=l 3. 5Hz), 4. 33 (0. 4H， d， J= 13. 5Hz), 5. 19 (0. 4H, d, J= 13. 5Hz), 5. 58 (0. 6H, d, J= 13. 5Hz), 6. 48-7. 26 (11H5 m).
魏例 181
Figure imgf000194_0002
ァニリンの代わりに m-トルイジン 0. 11 gを出発原料として実施例 162 と同様に反応処理することにより、 N— [(4ージメチルァミノフエニル） メチ ル] —7—メトキシー N— (3—メチルフエニル）一1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 1一カルボキサミド 0. 23 gを得た。 '
^-NMR (DMSO - d6) 1. 30 - 1. 40 (1 H, m), 1. 80 — 1. 95 (3H, m)， 2. 29 (3H， s)， 2. 50— 2. 72 (2H;
2. 86 (6H, s), 3. 6 1-3. 67 (lH， m), 3. 67 (3H, s), 4. 64 (1H, d, J= 13. 9Hz)， 4. 83 (1H, d， J =l 3. 9 Hz), 6. 45 (1H， d, J = 2. 4Hz), 6. 63 (2H， d， J = 8. 4Hz)， 6. 70 (1H, dd, J = 2. 4, 8. 4Hz), 6. 92-7. 0 2 (4H, m)， 7. 08 (1H, s)， 7. 15 (1H, d, J = 7. 5Hz), 7. 26-7. 3 1 (1H， m).
難例 182
Figure imgf000195_0001
ァニリンの代わりに p—卜ルイジン 0. 1 1 gを出発原料として実施例 162 と同様に反応処理することにより、 N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチ ル]一 7—メトキシー N— (4—メチルフエニル）一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 27gを得た。
^-NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 30- 1. 40 (1H, m), 1. 79 — 1. 97 (3H, m)， 2. 29 (3H, s), 2. 48-2. 68 (2H， m)， 2. 86 (6H， s)， 3. 57-3. 62 ( 1H, m), 3. 67 (3H， s), 4. 63 (1H, d， J= 13. 9Hz), 4. 83 ( 1H, d, J =l 3. 9 Hz), 6. 45-6. 46 ( 1 H, m)3 6. 60-6. 70 (3H, m), 6. 95-7. 25 (7H， m).
難例 183
Figure imgf000196_0001
ァ iリンの代わりに 2—ィソプロピルァニリン 0. 14 gを出発原料として実 施例 162と同様に反応処理することにより、 N— [(4—ジメチルァミノフエ ニル） メチル] —N— （2—イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシ一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド 0. 12gを得た。 !H-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 01-1. 05 (3Η, m)5 1. 13 — 1. 23 (3H， m), 1. 23- 1. 40 (1H, m)， 1. 71-1. 98
(3H， m), 2. 51-2. 70 (3H, m)， 2. 85 (6H, m), 2. 9 2-3. 05 (0. 5H, m)， 3. 13-3. 23 (0. 5H， m), 3. 61
(1. 5H， s)， 3. 70 (1. 5H， s), 4. 09 (0. 5H, d， J= 1 4. 1Hz), 4. 26 (0. 5H, d, J= 1 . 1 Hz), 5. 09 (0. 5 H, d, J= 14. lHz)， 5. 32 (0. 5H， d, J =l 4. 1Hz), 6. 45 (1H， d， J = 2. 4Hz), 6. 63 (2H， d, J = 8. 6Hz)， 6. 64— 6. 73 ( 1H, m)， 6. 85-7. 04 (4H, m), 7. 14-7. 18 (lH， m), 7. 31-7. 39 (lH, m)， 7. 45-7. 49 (1 H, m).
魏例 184
Figure imgf000196_0002
ァニリンの代わりに 3—イソプロピルァニリン 0. 14 gを出発原料として実 施例 162と同様に皮応処理することにより、 N— [(4ージメチルァミノフエ ニル） メチル] — N— （3—イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシ一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 28gを得た。 JH - NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 07- 1. 12 (6H， m), 1. 27 -1. 42 (lH， m), 1. 82- 1. 90 (3H， m), 2. 49-2. 68 (3H， m), 2. 86 (6H, s), 3. 56-3. 60 ( 1H, m)， 3. 6 6 (3H， s)， 4. 60 ( 1H， d, J= 14. 1Hz), 4. 92 (1H， d， J= 14. 1Hz), 6. 44 (1H, d， J = 2. 4Hz), 6. 62-6. 7 1 (3H, m)， 6. 93-7. 02 (5H， m)， 7. 20 (1H, d, J = 7. 8Hz), 7. 32 (1H, d, J = 7. 8Hz).
難例 185
Figure imgf000197_0001
ァニリンの代わりに 2—メトキシァニリン 0. 12 gを出発原料として実施例
162と同様に反応処理することにより、 N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] —7—メトキシー N— (2—メトキシフエニル） 一 1, 2, 3, 4ーテ トラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 29 gを得た。
!H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 32- 1. 42 (1H， m)， 1. 74
-1. 92 (3H, m), 2. 49-2. 68 (2H, m), 2. 85 (6H, s),
3. 47-3. 5 1 (1H, m), 3. 63 (1. 5H, s), 3. 71 (1. 5
H， s), 3. 82 (1. 5H, s)， 3. 84 (1. 5H, s)， 3. 99 (0.
5H, d, J= 14. lHz)3 4. 1 1 (0. 5H， d, J= 14. 1Hz),
5. 17 (0. 5H, d, J= 14. 1Hz), 5. 33 (0. 5H, d, J =
14. 1Hz), 6. 46 (0. 5H, d， J = 2. 4Hz), 6. 60-6. 7
0 (3. 5H, m), 6. 89-7. 03 (5H, m)， 7. 16 (1H, d, J 30-7. 35 (1 H, m).
Figure imgf000198_0001
ァニリンの代わりに 3—メトキシァニリン 0. 12 gを出発原料として実施例 162と同様に反応処理することにより、 N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル]一 7—メトキシー N— （3—メトキシフエ二ル）一 1 , 2， 3, 4—テ トラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 20 gを得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 33— 1. 42 (1Η, m), 1. 81 — 1. 96 (3H， m)， 2. 55-2. 70 (2H， m)， 2. 86 (6H， s),
3. 65 (3H, s), 3. 70 (3H, s), 3. 61-3. 73 (1H, m),
4. 62 (1H, d, J= 14. 2Hz), 4. 91 (1H, d, J =l 4. 2 Hz), 6. 46 (1H, d, J = 2. 4Hz), 6. 46-6. 76 (5H, m), 6. 91-7. 02 (4H, m), 7. 32 ( 1H, t, J = 8. 0Hz). 難例 187
Figure imgf000198_0002
ァニリンの代わりに 4一エトキシァ二リン 0. 14 gを出発原料として実施例
162と同様に反応処理することにより、 N— [(4ージメチルァミノフエニル） メチル]— N— (4—エトキシフエニル）一7—メトキシー 1， 2， 3， 4—テ トラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 28gを得た。 ^-NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 25- 1. 40 (1H, m), 1. 27 (3H, t, J = 6. 9Hz), 1. 78- 1. 94 (3H, m), 2. 54-2. 64 (2H, m), 2. 86 (6H, s)， 3. 57-3. 63 ( 1H， m), 3. 67 (3H， s)， 3. 99 (2H， q5 J = 6. 9Hz), 4. 58 (1H， d， J= 14. 1 Hz), 4. 87 (1H, d, J= 14. lHz)， 6. 44 (1H, d, J = 2. 4Hz)， 6. 63 (2H, d, J = 8. 4Hz), 6. 70 ( 1H， dd, J = 2. 4, 8. 4Hz), 6. 91-7. 09 (7H, m).
纖例 188
Figure imgf000199_0001
ァニリンの代わりに 4一プロモア二リン 0. 17 gを出発原料として実施例 1
62と同様に反応処理することにより、 N— (4—ブロモフエニル）一 N— [(4 —ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 7—メトキシ _ 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 25 gを得た。
^-NMR (DMS0 - d6) δ： 1. 36- 1. 47 (1H, m), 1. 79 - 1. 94 (3 H, m), 2. 51-2. 64 (2 H, m), 2. 86 (6H, s), 3. 55-3. 60 ( 1H, m), 3. 67 (3H, s)， 4. 65 (1H， d， J= 14. 1Hz), 4. 88 (1H， d， J = 14. 1Hz), 6. 44 (1H, d, J = 2. 4Hz), 6. 63 (2H, d, J = 8. 7Hz), 6. 67-6.
73 (1H， m)， 6. 95— 7. 03 (3H, m)， 7. 16 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 62 (2H, d, J = 8. 4Hz).
難例 189
Figure imgf000200_0001
ァニリンの代わりに 2, 4—ジクロロア二リン 0. 16 gを出発原料として実 施例 162と同様に反応処理することにより、 N— (2, 4—ジクロロフエニル） 一 N— [(4—ジメチルァミノフエニル）メチル]一 7—メトキシー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 12 gを得た。
^-NMR (CDC13) δ： 1. 42- 1. 56 (IH, m), 1. 75- 1. 86 (lH， m), 1. 97-2. 05 (2H， m), 2. 56-2. 63 (IH, m), 2. 72-2. 82 (1H， m), 2. 94 (6H， s), 3. 40-3. 48 (IH, m)， 3. 65 (1. 5H， s)， 3. 75 (1. 5H, s)， 3. 82 (0. 5H, d, J = 14. 0Hz), 3. 92 (0. 5H, d, J= 1 . 1Hz), 5. 63 (0. 5H, d, J= 14. 1Hz), 5. 78 (0. 5H, d, J= 14. 0Hz), 6. 41-6. 42 (0. 5H, m), 6. 60-6. 82 (4. 5H， m)， 6. 94-7. 15 (4H， m)， 7. 54-7. 55 (1 H, m).
魏例 190
Figure imgf000200_0002
ァニリンの代わりに 2， 4—ジメチルァニリン 0. 12 gを出発原料として実 施例 162と同様に反応処理することにより、 N— [(4ージメチルァミノフエ ニル） メチル] — N— (2, 4—ジメチルフエニル） 一 7—メトキシ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 29 gを得た。 ^-NMR (CDC13) δ： 1. 40- 1. 50 (1H, m), 1. 80-2. 07 (3H， m)， 2. 20 (1. 8H, s)， 2. 22 (1. 2H, s)， 2. 23 (1. 8H, s)， 2. 30 (1. 2H, s), 1. 52 - 1. 60 ( 1 H; m), 1. 72- 1. 81 (1H， m)， 2. 92 (6H, m), 3. 45-3. 57 (1H， m)， 3. 60 (1. 8H， s), 3. 73 ( 1. 2H， s)， 3. 95 (0. 6H, d， J=13. 6Hz), 4. 30 (0. 4H， d， J= 13. 7Hz), 5. 24 (0. 4H, d, J= 13. 7Hz)， 5. 56 (0. 6H: d, J=13. 6Hz), 6. 48-7. 17 (1 OH, m).
難例 191
Figure imgf000201_0001
ァニリンの代わりに 2, 4, 6—トリメチルァニリン 0. 14 gを出発原料と して実施例162と同様に反応処理することにより、 N— [(4—ジメチルアミ ノフエニル）メチル]一 7—メトキシー N—（2, 4, 6—トリメチルフエニル） — 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 095 g を得た。
一 NMR (CDCl3) d : l. 37- 1. 49 (1H, m), 1. 69-1.
93 (3H, m)， 1. 90 (3H， s), 2. 12 (3H, s)， 2. 28 (3
H， s), 2. 52-2. 62 (1H, m), 2. 73-2. 80 (1H， m), 2. 91 (6 H, s)， 3. 41-3. 45 (1H, m), 3. 69 (3H， s)，
4. 17 (1H5 d, J= 13. 5Hz), 5. 5 (1H, d, J= 13. 5H z)， 6. 53— 6. 69 (4H3 m), 6. 80-6. 84 ( 1H, m)， 6.
94 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7. 11-7. 25 (2H, 細例 192
Figure imgf000202_0001
ァニリンの代わりに 2, 4—ジメトキシァニリン 0. 15 gを出発原料として 実施例 162と同様に反応処理することにより、 N— (2, 4—ジメトキシフエ ニル） 一 N— [(4ージメチルァミノフエニル） メチル] 一 7—メトキシー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 39 gを得た。
— NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 37- 1. 5 ( 1H, m), 1. 74 — 1. 93 (3H, m)， 2. 55-2. 63 (2H, m), 2. 85 (3H, s), 2. 86 (3H, s), 3. 50- 3. 54 (lH， m)， 3. 63-3. 83 (9 H， m), 3. 89 (0. 5H, d, J= 14. lHz)， 3. 99— 4. 05 (0. 5H， m)， 5. 16 (0. 5H， d， J= 14. 2Ez), 5. 32 (0. 5H, d, J= 1 . 1 Hz)3 6. 44-6. 70 (6H， m)， 6. 77-6. 81 (1H， m), 6. 92-7. 03 (3H, m).
雞例 193
Figure imgf000202_0002
ァニリンの代わりに 5—アミノー 1， 3—ジォキサインダン 0. 14gを出発 原料として «例 162と同様に反応処理することにより、 N— （1, 3—ジォ キサインダン一 5—ィル） 一 N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] ―
7—メトキジ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 12 gを得た。
一 NMR (DMS〇— d6) 6 : 1. 37- 1. 43 (1H3 m), 1. 79 - 1. 94 (3H, m), 2. 55— 2. 64 (2H, m), 2. 87 (6H, s)， 3. 64-3. 66 ( lH, m)， 3. 67 (3H, s), 4. 55 -4. 62 ( 1 H, m)， 4. 82-4. 89 ( 1 H, m), 6. 04-6. 06 (2H, m)，
6. 45 (1H, d, J = 2. 4Hz): 6. 57-6. 72 (4H， m)， 6 82— 6. 83 ( 1H， m), 6. 89 7. 03 (4H, m).
実施例 194
Figure imgf000203_0001
ァニリンの代わりに 4ージメチルアミノア二リン 0. 14 gを出発原料として i 62と同様に反応処理することにより、 N— (4—ジメチルァミノフエ ニル） 一 N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] _7—メトキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 16 gを得た。
一 NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 30- 1. 40 (1H, m), 1. 78 -1. 94 (3H， m), 2. 56— 2. 64 (2H， m), 2. 87 (12H, s), 3. 64-3. 68 (lH, m), 3. 66 (3H， s), 4. 56 (1H, d, J = 14. 1Hz), 4. 85 ( 1H， d， J= 14. lHz)， 6. 45 (1 H, d, J = 2. 4Hz), 6. 62-6. 71 (5H, m)， 6. 93-7. 0 2 (5H, m).
実施例 195 Η3。ζ丫^ i P
N— [(4—アミノフヱニル） メチル] —N— （4—イソプロピルフ： ϋニル） 一 7—メトキシー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド 6. 47gを溶媒量の二炭酸ジー t ert—ブチルを用いて、 80°Cにて 2時 間攪拌した。反応液を飽和重曹水と酢酸ェチルに分配し、有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトで精製し、 6. 55 gの固形物を得た。 このうち 2. 0 gをジメチ ルホルムアミド 3 mLに溶解し、冷却下にて水素化ナトリウム 0. 34 gを加え た。 同温度で 30分攪拌した後、反応液にヨウ化メチル 0. 28mLを加え、 さ らに 1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 留去し、得られる残 渣を 4 mo 1ZL _H C LZジォキサン 5 mLに溶解し、室温で一昼夜攪拌した c 反応液を飽和重曹水と酢酸ェチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥した。 «を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトで精製し、 Ν_( 4—イソプロピルフエ二ル）一 7—メトキシ— Ν— [(4 —メチルァミノフエニル) メチル] - 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン 一 1—カルボキサミド 1. 45 gを得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 17 (3H， d, J = 6. 9Hz), 1. 19 (3H， d， J = 6. 9Hz), 1. 30- 1. 39 ( 1H, m), 1. 80 - 1. 94 (3H， m), 2. 50-2. 64 (2H, m)， 2. 6 1 (3H， s),
2. 88 (1H， s ept, J = 6. 9Hz), 3. 55-3. 60 (1H, m),
3. 67 (3H, s)， 4. 56 (1H, d, J= 14. lHz)， 4. 87 (1
H， d, J= 14. 1 Hz), 6. 43-6. 46 (3H， m), 6. 68-6.
72 (1H, m)， 6. 91-6. 97 (3H, m), 7. 10 (2H， d, J = 8. 4Hz), 7. 28 (2H, d, J = 8. 4Hz),
実施例 196
Figure imgf000205_0001
N- [(4一アミノフヱニル） メチル]一 N— (4—イソプロピルフヱニル） —7—メトキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド 0. 33 gとョウイ匕ェチル 0. 07 mLを出発原料として実施例 162と同様 に反応処理することで、 N— [(4ーェチルァミノフエニル）メチル]一 N— （4 一イソプロピルフエニル）一 7—メトキシ一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロナフ 夕レン一 1—カルボキサミド 0. 29 gを得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 13- 1. 18 (9H， m)， 1. 31
—1. 35 (1H， m), 1. 83- 1. 93 (3H, m)， 2. 49-2. 70 (2H, m)， 2. 86 ( 1 H, s ept, J = 6. 9Hz), 2. 99 (2 H, q5 J = 7. 1Hz), 3. 39 -3. 58 (lH， m), 3. 68 (3H， s)，
4. 57 (1H, d, J= 14. 2Hz), 4. 90 (1H, d, J = 14. 2 Hz), 6. 47-6. 50 (3H， m)， 6. 69 (1H， dd, J = 2. 5，
8. 4Hz)3 6. 92 - 6. 96 (3H, m)， 7. 1 1 (2H， d, J = 8.
3Hz), 7. 26 (2H, d, J = 8. 3Hz).
実施例 197
Figure imgf000206_0001
N— [(4—ァミノフエニル） メチル]一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド 0. 33gと臭化べンジル 0. lmLを出発原料として実施例 162と同様に 反応処理することで、 N— [( 4 _ベンジルァミノフエニル）メチル]一 N— (4 一イソプロピルフエニル）一 7—メトキシ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフ タレン一 1—カルボキサミ ド 0. 13 gを得た。
融点 135— 1380C
難例 198
Figure imgf000206_0002
N— [(4一アミノフヱニル） メチル]一 N— （4一イソプロピルフエニル） —7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド 0. 41 と臭化ぺンチル0. 14mLを出発原料として実施例 162と同様 に反応処理することで、 N— (4—イソプロピルフエニル）一 7—メトキシー N 一 [(4一ペンチルァミノフエニル） メチル] 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロ ナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 19gを得た。
^-NM (CDC 13) δ ： 0. 90-0. 95 (3H， m)， 1. 23 (6 H, d, J = 6. 9Hz), 1. 36- 1. 64 (7H, m), 1. 85-2. 0
4 (3H, m), 2. 54-2. 6 1 (1H, m)， 2. 7 1-2. 92 (2H， m)， 3. 08 (2H, t, J = 7. 1 Hz), 3. 59 (1H, brs)， 3. 66-3. 7 1 (1H, m), 3. 69 (3H， s)， 4. 55 (1H, d, J = 13. 9Hz), 5. 05 (1H, d, J= 13. 9Hz), 6. 49-6. 53 (3H， m)， 6. 67 (1H, dd, J = 2. 6, 8. 3Hz)3 6. 93— 6. 98 (3H, m), 7. 05-7. 08 (2H, m)， 7. 16 (2H， d， J = 8. 3Hz).
魏例 199
Figure imgf000207_0001
N— (4—イソプロピルフエニル） 一7—メトキシ一 N— [(4—メチルアミ ノフエ二ル） メチル ] 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボ キサミド 0. 77 gをエタノール 8 mLに溶解し、 ブチルアルデヒド 250 mg およびシァノ水素化ホウ素ナトリウム 0. 22 gを加えた。この溶液に pH 5〜 6になるまで酢酸を加えた後、室温で 2時間攪袢した。反応液を飽和重曹水と酢 酸ェチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することに より、 N— {[4- (プチルメチルァミノ） フエニル] メチル } -N- (4ーィ ソプロピルフエニル） 一 7—メトキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン一 1一カルボキサミド 0. 51 gを得た。
iH— NMR (CDC 13) δ ： 0. 94 (3Η, t, J = 7. 3Hz), 1. 2 2 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 22- 1. 57 (5H, m)， 1. 87-
2. 02 (3H, m)， 2. 52— 2. 60 (1H, m), 2. 73-2. 86 (2
H, m)， 2. 89 (3H， s)， 3. 25 (2H， t， J = 6. 9Hz), 3.
67 (3H, s), 3. 67-3. 73 (1H, m), 4. 54 (1H, d, J =
13. 8Hz)， 5. 08 (1H, d, J= 13. 8Hz), 6. 53 (1H, d， J = 2. 4Hz), 6. 58 (2H, d, J = 8. 7Hz), 6. 65 (1H, d d, J = 2. 4, 8. 4Hz), 6. 92 (1H, d, J = 8. 4Hz), 6. 9 9 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 11-7. 22 (4H， m).
実施例 200
Figure imgf000208_0001
7—メトキシー 1，2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボン酸 0. 47gと （4—ブロモフヱニル） [ (4—ジメチルアミノフヱニル） メチル] ァ ミン 70 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理した。得られた固 体を 4 mLの酢酸ェチルに溶解し、 4 mo 1/L— H C 1/酢酸ェチル 0. 35 mLを加え、析出する固形物を濾取することにより、 N— (4—ブロモフエニル） — N— [(4ージメチルァミノフエニル）メチル]一 7—メトキシー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド '塩酸塩 0. 65gを得た。 融点104—113
難例 201
Figure imgf000208_0002
7—メトキシー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルボン酸 0.
50 gと [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] (4—メトキシフエニル） ァ ミン 0. 62 gを出発原料として実施例 200と同様に反応処理し、 - [(4 ージメチルァミノフエニル） メチル]一 7—メトキシー N— (4—メトキシフエ ニル） ー1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド '塩酸 塩 0. 79 gを得た。 融点 152°C
赚例 202
Figure imgf000209_0001
5—ベンジルォキシー 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボ ン酸 0. 57 gと [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 4ーメトキシフ ェニル） ァミン 0. 5 lgを出発原料として 例 12と同様に反応処理し、 5 —ベンジルォキシー N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] — N— (4 —メトキシフエ二ル） 一 1 , 2, 3, 4—テトヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド 0. 83 gを得た。この化合物を実施例 17と同様に反応処理することに より、 N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 5—ヒドロキシー N— (4ーメトキシフエニル） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルボキサミド 0. 33 gを得た。 融点 195— 197°C
実施例 203
Figure imgf000209_0002
5—ベンジルォキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1 _カルボ ン酸 0. 57 と [(4—ジメチルァミノフエニル）メチル]フエニルァミン 0.
61 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理し、 5一ベンジルォキシ一
N— [(4ージメチルァミノフエニル） メチル] — N—フエ二ルー 1， 2, 3，
4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 80gを得た。 このィ匕合 物を実施例 17と同様に反応処理することにより、 N— [(4—ジメチルァミノ フエニル） メチル] 一 5—ヒドロキシ一 N—フエ二ルー 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 083 gを得た。
融点 138— 143°C
実施例 204
Figure imgf000210_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 1, 2， 3, 4- テトヒドロナフ夕レン一 1一力ルポキサミド 0. 65 gと 4— (クロロメチル） 一 2ーメチルチアゾ一ル 0. 30 gを出発原料として実施例 132と同様に反応 処理することにより、 5—ベンジルォキシー N— （4一イソプロピルフエニル） -N- [(2—メチルチアゾ一ルー 4一ィル） メチル] 一 1， 2, 3, 4—テト ヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 58 gを得た。 このィ匕合物 0. 51 gを実施例 133と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシ一 N— (4 一イソプロピルフエニル） 一 N— [(2—メチルチアゾ一ル— 4一ィル） メチル] - 1 , 2, 3, 4—テトヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 22 gを得 た。
iH— NMR (CDC 13) δ ： 1. 22 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 3 8— 1. 48 (1H, m), 1. 82— 1. 90 (1H, m), 1. 92-2. 0 0 (2H， m), 2. 58-2. 60 (2H, m)， 2. 68 (3H， s), 2. 89 ( 1H， s ept, J = 6. 9Hz), 3. 80-3. 84 (lH, m), 5. 01 (2 H, s), 6. 23 (1H, d, J = 7. 8Hz)， 6. 48 (1H, d， J = 7. 8Hz)， 6. 72 (1H, d， J = 7. 8Hz), 7. 1 1 (1H, s)， 7. 17-7. 25 (4H, m), 7. 69 (1H， s).
実施例 205
Figure imgf000211_0001
5—ベンジルォキシー N— (4—メトキシフエ二ル）一 1, 2， 3, 4—テト ヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 63 gと 4一（クロロメチル） —2 ーメチルチアゾ一ル 0. 30 gを出発原料として実施例 132と同様に反応処理 することにより、 5_ベンジルォキシ一 N— (4—メトキシフエ二ル）一 N— [(2 —メチルチアゾ一ルー 4一ィル） メチル] — 1, 2， 3， 4—テトヒドロナフ夕 レン一 1—カルボキサミド 0. 64 gを得た。 この化合物 0. 50 gを実施例 1 33と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシー N— （4—メトキシフ ェニル） 一N— [(2—メチルチアゾ一ルー 4 Tル） メチル] — 1， 2， 3， 4—テトヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 3 1 gを得た。
— NMR (CDC 13) δ 1. 39- 1. 45 (1H, m), 1. 79-1. 84 (lH, m)， 1. 90-2. 00 (2H, m), 2. 55-2. 59 (2 H, m)， 2. 69 (3H， s)， 3. 78-3. 83 ( 1H, m), 3. 79 (3H， s), 4. 97 (1H， d, J= 14. 9Hz), 5. 02 ( 1H, d, J = 14. 9Hz), 6. 25 (1H, d， J = 7. 8Hz), 6. 48 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 74 (1H, t , J = 7. 8Hz), 6. 86- 6. 88 (2H, m), 7. 08 ( 1H， s)， 7. 13-7. 23 (2H, m)， 7. 34 (1H, s).
実施例 206
Figure imgf000211_0002
5—ベンジルォキシー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボ ン酸 0. 57 と （4一プロモフエ二ル） [ (4ージメチルァミノフエニル） メ チル]ァミン 0. 61 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理し、 5- ベンジルォキシ一 N— （4一ブロモフエニル） 一 N— [(4—ジメチルアミノフ ェニル） メチル ] —1， 2, 3, 4—テトヒドロナフ夕レン一 1_カルボキサミ ド 1. 14gを得た。 この化合物を実施例 133と同様に反応処理することによ り、 N— (4—ブロモフエニル） 一 N— [(ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 5—ヒドロキシー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサ ミド 0. 23 gを得た。 融点 218— 220°C
実施例 207
Figure imgf000212_0001
2—トルアルデヒド 12 Omgの 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン （ 5 mL)溶液に 4 一イソプロピルァニリン 17 、 酢酸 57. 2 /L、 トリァセトキシ水素ィ匕 ホウ素ナトリウム 445 mgを加え、一昼夜撹拌した。反応溶液に飽和重曹水 2 mLを加え、 ExtruteNT— 3 (Merck)カラムにアプライし、 10 分後酢酸ェチル 10 mLで溶出した。得られた溶液を Sep— Pak Plus Si lica (Waters)で処理し、 得られた溶液を減圧濃縮した。得られ た残渣を塩化メチレン 5 mLに溶解し、 4一ジメチルァミノピリジン 30 m g、 7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボン酸 25 Omg、 N—シクロへキシルカルボジイミドー N' —メチルポリスチレン HL 1.5 gを加え、一昼夜撹拌した。反応液を減圧濾過した後、溶媒を 留去し、 THF 5mL、 Amb e r s ep 900 OH 800 mgを加えて 3時間撹拌した c 反応液を減圧濾過した後、 Amb erlyst l 5を 1 g加えて一 ¾撹拌した。 反応液を減圧濾過した後、 溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト で精製することにより、 N— (4—イソプロピルフエニル） 一7—メトキシー N 一 （2—トリルメチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レンー1一カル ボキサミド 106 mgを得た。 MS (ESI) m/z : 428 [MH] +
実施例 208
Figure imgf000213_0001
2—トルアルデヒドの代わりに 1一ナフトアルデヒド 156 mgを出発原料 として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— (4—イソプロピルフエ ニル） —7—メトキシ一 N— [(1—ナフチル） メチル] 一 1, 2, 3， 4—テ トラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 258. 9mgを得た。
MS (ESI) m/z : 464 [MH] +
魏例 209
Figure imgf000213_0002
2—トルアルデヒドの代わりに 2, 4—ジクロ口べンズアルデヒド 175mg を出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [(2， 4— ジクロロフエニル） メチル] -N- (4一イソプロピルフエニル） — 7—メトキ シ一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 258. 8 mgを得た。
MS (ESI) m/z : 482 [MH] +
魏例 210
Figure imgf000214_0001
2—トルアルデヒドの代わりに 4—ニトロべンズアルデヒド 15 lmgを出 発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— （4—イソプロピ ルフエニル）一7—メトキシー N— [(4—ニトロフエニル）メチル]一 1, 2 , 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 218. 9mgを得た。 MS (E S I) /z : 459 [MH] +
例 2 1 1
Figure imgf000214_0002
2—トルアルデヒドの代わりに 3-トルアルデヒド 12 Omgを出発原料と して実施例 207と同様に反応処理することで、 N— （4—イソプロピルフエ二 ル）一 7—メトキシ一 N— (3—トリルメチル）一 1, 2, 3, 4—テトラヒド ロナフタレン一 1—カルボキサミ ド 145. 4mgを得た。 MS (ES I) m /z ： 428 [MH] +
魏例 2 12
Figure imgf000214_0003
2一トルアルデヒドの代わりに 4一トルアルデヒド 2 Omgを出発原料と して実施例 207と同様に反応処理することで、 N— (4—イソプロピルフエ二 ル） 一7—メトキシー N— (4—トリルメチル） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒド 口ナフ夕レン一 1一カルボキサミド 116. 4mgを得た。
MS (ES I) m/z : 428 [MH] +
実施例 213
Figure imgf000215_0001
2 -トルアルデヒドの代わりに 2—フルォロベンズアルデヒド 124mgを 出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [(2—フルォ 口フエニル）メチル] — (4—イソプロピルフエ二ル）一 7—メトキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン _ 1—カルボキサミド 148mgを得た。 MS (ES I) m/z : 432 [MH] +
実施例 214
Figure imgf000215_0002
2—トルアルデヒドの代わりに 3—フルォロベンズアルデヒド 124mg:を 出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [(3—フルォ 口フエニル）メチル]一 (4—イソプロピルフエ二ル）— 7—メトキシー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 190. 9mgを得
？ α
MS (ES I) m/z : 432 [MH] +
難例 215
Figure imgf000216_0001
2 -トルアルデヒドの代わりに 4—フルォロベンズアルデヒド 124mgを 出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [(4—フルォ 口フエニル）メチル]—N—（4—イソプロピルフエニル）一7—メトキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 184. 2mgを得 た。
MS (ES I) m/z : 432 [MH] +
実施例 216
Figure imgf000216_0002
2-トルアルデヒドの代わりに 3—シァノベンズアルデヒド 13 lmgを出 発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [(3—シァノフ ェニル）メチル]— N— (4—イソプロピルフエニル）一 7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 19 lmgを得た。 MS (ESI) m/z : 439 [MH] +
実施例 217
Figure imgf000216_0003
2—トルアルデヒドの代わりに 2, 4—ジメチルベンズアルデヒド 134mg を出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— 1(2, 4- ジメチルフエニル） メチル]一 N— （4—イソプロピルフエニル）一7—メトキ シー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一力ルポキサミド 1 19. 4 mgを得た。
MS (ES I) m/z : 442 [MH] +
纖例 218
Figure imgf000217_0001
2一トルアルデヒドの代わりに 2 , 5—ジメチルベンズアルデヒド 134mg を出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N- [(2, 5— ジメチルフエニル） メチル]— N— (4—イソプロピルフエニル）一7—メトキ シ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 123. 3 mgを得た。
MS (ES I) m/z : 442 [MH] +
難例 219
Figure imgf000217_0002
2—トルアルデヒドの代わりに 2—メトキシベンズアルデヒド 136mgを 出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— (4—イソプロ ピルフエニル）一7—メトキシ— N— [(2 -メトキシフエ二ル）メチル]― 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 190. 9mgを得 た。 ， MS (ESI) m/z : 444 [MH] +
実施例 220
Figure imgf000218_0001
2-トルアルデヒドの代わりに 3—メトキシベンズアルデヒド 136mgを 出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— (4—イソプロ ピルフエニル）一 N— [(3—メトキシフエニル）メチル]一 7—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一1—カルボキサミド 173. lmgを得 た。
MS (ES I) m/z : 444 [MH] +
麵例 221
Figure imgf000218_0002
2—トルアルデヒドの代わりに 2—クロ口べンズアルデヒド 14 lmgを出 発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [(2—クロロフ ェニル）メチル]一 N—（4一イソプロピルフエニル）一 7—メトキシー 1, 2, 3 , 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 117. 5mgを得た。 MS (ESI) m/z : 448 [MH] +
雞例 222
Figure imgf000219_0001
2—トルアルデヒドの代わりに 3—クロ口べンズアルデヒド 14 lmgを出 発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [(3—クロロフ ェニル）メチル] -N- (4—イソプロピルフエニル）一7—メトキシー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1—カルボキサミド 197. 6mgを得た。 MS (ES I) m/z : 448 [MH] +
実施例 223
Figure imgf000219_0002
2—トルアルデヒドの代わりに 2, 3—ジフルォロベンズアルデヒド 142m gを出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— 〔（2， 3 ージフルオロフェニル） メチル] 一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一7—メ トキシ一 1,2,3 , 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 130. 2mgを得た。
MS (ESI) m/z : 450 [MH] +
難例 224
Figure imgf000220_0001
2—トルアルデヒドの代わりに 2 , 4—ジフルォロベンズアルデヒド 142m gを出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [(2, 4 ージフルオロフェニル） メチル]一 N—（4一イソプロピルフエニル）一7—メ トキシ一 1， 2， 3, 4-テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 179. lmgを得た。
MS (ESI) m/z : 450 [MH] +
難例 225
Figure imgf000220_0002
2-トルアルデヒドの代わりに 2， 5—ジフルォロベンズアルデヒド 142m gを出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [(2, 5 —ジフルオロフェニル） メチル] -N- (4一イソプロピルフエニル）一7—メ トキシー 1,2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 212. 6mgを得た。
MS (ESI) m/z : 450 [MH] +
実施例 226
Figure imgf000220_0003
2—トルアルデヒドの代わりに 2, 6—ジフルォロベンズアルデヒド 142m gを出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [(2, 6 —ジフルオロフェニル） メチル] — N_ (4—イソプロピルフエニル） 一7—メ トキシ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 87. 8mgを得た。
MS (ESI) m/z : 450 [MH] +
難例 227
Figure imgf000221_0001
2-トルアルデヒドの代わりに 3， 4—ジフルォロベンズアルデヒド 142 m gを出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [(3, 4 ージフルオロフヱニル） メチル] -N- (4—イソプロピルフエニル）—7—メ トキシ一 1， 2 , 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 126. 6mgを得た。
MS (ESI) m/z : 450 [MH] +
難例 228
Figure imgf000221_0002
2—トルアルデヒドの代わりに 3, 5—ジフルォ口べンズアルデヒド 142m gを出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [(3, 5 ージフルオロフェニル） メチル] — N— (4—イソプロピルフエニル） 一7—メ トキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 15 mgを得た。
MS (ESI) m/z : 450 [MH] +
実施例 229
Figure imgf000222_0001
2—トルアルデヒドの代わりに 2, 3—メチレンジォキシベンズアルデヒド 1 50 mgを出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [( 1： 3—ジォキサインダン一 4一ィル）メチル] _N—（4—イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1—カルボキサミ ド 184. 4mgを得た。 MS (ESI) m/z : 458 [MH] + 実施例 230
Figure imgf000222_0002
2—トルアルデヒドの代わりに 4一エトキシベンズアルデヒド 15 Omgを 出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [(4—ェトキ シフエニル）メチル]—N—（4—イソプロピルフエ二ル）一 7—メトキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 177. 4mgを得 た。
MS (ESI) m/z : 458 [MH] + ·
実施例 231
Figure imgf000223_0001
2― トルアルデヒドの代わりに 3 , 4—エチレンジォキシベンズアルデヒド 1 64mgを出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— (4 一イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシー N— [(4—ォキサクロマン一 6— ィル） メチル ] —1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1一力ルポキサミ ド 167. 6mgを得た。
MS (ES I) m/z : 472 [MH] +
実施例 232
Figure imgf000223_0002
2 -トルアルデヒドの代わりに 4一プロポキシベンズアルデヒド 164mg を出発原料として^ ί¾例 207と同様に反応処理することで、 N- (4—イソプ 口ピルフエニル） 一 7—メトキシー N— [(4—プロポキシフエニル） メチル] —1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1一力ルポキサミド 172. 6m gを得た。
MS (ES I) m z : 472 [MH] +
難例 233
Figure imgf000224_0001
2―トルアルデヒドの代わりに 3， 5—ジメトキシベンズアルデヒド 166m gを出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [(3, 5 —ジメトキシフエニル） メチル]一 N— （4—イソプロピルフエニル）一 7—メ トキシー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 1一カルボキサミド 199. 9mgを得た。
MS (ES I) m/z : 474 [MH] +
難例 234
Figure imgf000224_0002
2—トルアルデヒドの代わりに 2， 3—ジメトキシベンズアルデヒド 166 m gを出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [(2, 3 ージメトキシフエ二ル） メチル] (4—イソプロピルフエニル）一 7—メ トキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 1—カルポキサミド 332 mgを得た。
MS (ES I) m/z : 474 [MH] +
実施例 235
Figure imgf000225_0001
2一トルアルデヒドの代わりに 2， 4—ジメトキシベンズアルデヒド 166 m gを出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [(2， 4 ージメトキシフエニル） メチル]— N—（4一イソプロピルフエニル）一7—メ トキシ一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド 69. 3mgを得た。
MS (ESI) m/z : 474 [MH] +
鶴例 236
Figure imgf000225_0002
2—トルアルデヒドの代わりに 2， 5—ジメトキシベンズアルデヒド 166 m gを出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [(2， 5 —ジメトキシフエ二ル） メチル]一 N— （4一イソプロピルフエニル）一7—メ トキシ一 1,2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 122. 5mgを得た。
MS (ESI) m/z : 474 [MH] +
難例 237
Figure imgf000225_0003
2―トルアルデヒドの代わりに 2 , 6—ジメトキシベンズアルデヒド 166 m gを出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [(2, 6 —ジメトキシフエ二ル） メチル]一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 7—メ トキシー 1, 2, 3，4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 248. 9mgを得た。
MS (ESI) m/z : 474 [MH] +
実施例 238
Figure imgf000226_0001
2 -トルアルデヒドの代わりに 3 , 4—ジメトキシベンズアルデヒド 166 m gを出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [(3， 4 —ジメトキシフエ二ル） メチル]— N—（4一イソプロピルフエニル） 一7—メ トキシー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 96. lmgを得た。
MS (ESI) m/z : 474 [MH] +
実施例 239
Figure imgf000226_0002
2一トルアルデヒドの代わりに 2—トリフルォロメチルベンズアルデヒド 1
74mgを出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N- (4 一イソプロピルフエニル） 一7—メトキシー N— [(2—トリフルォロメチルフ ェニル） メチル] 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサ ミド 179. Imgを得た。
MS (ESI) m/z : 482 [MH] +
実施例 2 0
Figure imgf000227_0001
2一トルアルデヒドの代わりに 3—トリフルォロメチルベンズアルデヒド 1 74mgを出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N- (4 一イソプロピルフエニル） 一7—メトキシー N— [(3—トリフルォロメチルフ ェニル） メチル] 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサ ミド 186. 2mgを得た。
MS (ESI) m/z : 482 [MH] +
難例 241
Figure imgf000227_0002
2―トルアルデヒドの代わりに 4一トリフルォロメチルベンズアルデヒド 1 74mgを出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N—（4 一イソプロピルフエニル） —7—メトキシ一 N— [(4—トリフルォロメチルフ ェニル） メチル]—1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサ ミド 207. 9mgを得た。
MS (ESI) m/z : 482 [MH] +
鶴例 242
Figure imgf000228_0001
2—トルアルデヒドの代わりに 2， 3—ジクロ口べンズアルデヒド 175mg を出発原料として実施例 2◦ 7と同様に反応処理することで、 N— [(2， 3— ジクロロフエニル）メチル]一 N—（4 _イソプロピルフエニル）一 7—メトキ シ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 302. 3 mgを得た。
MS (ESI) m/z : 482 [MH] +
麵例 243
Figure imgf000228_0002
2—トルアルデヒドの代わりに 2， 6—ジクロ口べンズアルデヒド 175mg を出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [(2, 6— ジクロロフエニル） メチル]— N— (4—イソプロピルフエニル）一7—メトキ シー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一： L—カルボキサミド 93. lm g.を得た。
MS (ESI) m/z : 482 [MH] +
難例 244
Figure imgf000229_0001
2—トルアルデヒドの代わりに 3, 4—ジクロロべンズアルデヒド 175mg を出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [(3, 4— ジクロロフエニル） メチル]一 N— (4—イソプロピルフエニル）一 7—メトキ シ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド 288. 2 mgを得た。
MS (ESI) mZz : 482 [MH] +
魏例 245
Figure imgf000229_0002
2-トルアルデヒドの代わりに 3， 5—ジクロ口ペンズアルデヒド 175 mg を出発原料として実；^例 207と同様に反応処理することで、 N— [(3， 5- ジク ϋ口フエニル） メチル]— Ν— (4一^ fソプロピルフヱニル）一 7—メトキ シ一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 304. 4 mgを得た。
MS (ESI) m/z : 482 [MH] +
実施例 246
Figure imgf000230_0001
2—トルアルデヒドの代わりに 2—プロモベンズアルデヒド 185mgを出 発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [(2—プロモフ ェニル）メチル]— N— (4—イソプロピルフエニル）一7—メトキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 157. 6mgを得た。 MS (ESI) m/z : 492 [MH] +
実施例 247
Figure imgf000230_0002
2—トルアルデヒドの代わりに 3—プロモベンズアルデヒド 185mgを出 発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— [(3—プロモフ ェニル）メチル]一 N—（4一イソプロピルフエニル）一 7—メトキシ一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1_カルボキサミ ド 214. 4mgを得た。 MS (ESI) m/z : 492 [MH] +
鎌例 248
Figure imgf000230_0003
2一トルアルデヒドの代わりに 2, 3, 4—トリメトキシベンズアルデヒド 1 96mgを出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— (4 一イソプロピルフエニル） 一7—メトキシ一 N— [(2， 3, 4—トリメトキシ フエニル） メチル] 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキ サミド 365. lmgを得た。
MS (ES I) m/z : 504 [MH] +
難例 249
Figure imgf000231_0001
2 -トルアルデヒドの代わりに 3, 4, 5—トリメトキシベンズアルデヒド 1 96mgを出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— (4
—イソプロピルフエニル） 一7—メトキシー N— [(3， 4, 5—トリメトキシ フエニル） メチル ]—1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド 139. 3mgを得た。
MS (ES I) m/z : 504 [MH] +
実施例 250
Figure imgf000231_0002
2—トルアルデヒドの代わりに 3—フエノキシベンズアルデヒド 198mg を出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— (4—イソプ 口ピルフエニル） 一7—メトキシー N— [(3—フエノキシフエニル） メチル] — 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド 153. 8 m gを得た。
MS (ES I) m/z : 506 [MH] +
実施例 251
Figure imgf000232_0001
2 -トルアルデヒドの代わりに 4一フエノキシベンズアルデヒド 198mg を出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— (4—イソプ 口ピルフエニル） 一 7—メトキシ一 N— [(4—フエノキシフエニル） メチル] — 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1一カルボキサミド 188. lm gを得た。
MS (E S I) m/z : 506 [MH] +
例 252
Figure imgf000232_0002
2一 トルアルデヒドの代わりに 2, 3， 5—トリクロロべンズアルデヒド 20
9mgを出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N— (4- イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシ一 N— [(2, 3, 5—トリクロ口フエ ニル） メチル]一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド 400. 7mgを得た。
MS (ES I) m/z : 516 [MH] + 麵例 253
Figure imgf000233_0001
2—トルアルデヒドの代わりに 2 , 3， 6—トリクロ口べンズアルデヒド 20 9mgを出発原料として実施例 207と同様に反応処理することで、 N—（4— イソプロピルフエニル） 一7—メトキシー N— [(2， 3， 6—トリクロ口フエ ニル） メチル]一 1, 2 , 33 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド 112. 7mgを得た。
MS (E S I) m/z : 516 [MH] +
魏例 254
Figure imgf000233_0002
5—ベンジルォキシー N— (4—イソプロピルフエニル）一1, 2， 3, 4- テトラヒドロナフタレン一 1一カルボキサミ ド 5. 94 gと 1— (t e r t—プ トキシカルボニル）一 4— (ヒドロキシメチル） ピラゾ一ル 2. 95 gを出発原 料として実施例 82と同様に反応処理することにより、 5—ベンジルォキシー N 一 （4—イソプロピルフエニル） 一 N— [(ビラゾ一ルー 4一ィル） メチル] - 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1—カルポキサミド 3. 00gを得 た。
—腹 R (CDC13) ^： 1. 25 (6H, d, J = 7. OHz), 1. 4 4-1. 50 (1H， m), 1. 82— 2. 05 (3H, m), 2. 69-2. 7
4 (2H, m)， 2. 87-2. 94 ( 1 H, m), 3. 70-3. 75 ( 1 H, m), 4. 69 (1H， d, J= 14. 4Hz), 4. 86 (1H， d, J= 1 4Hz), 6. 58 (1H， d, J = 7. 8Hz), 6. 70 (1H， d， J = 7 8Hz)， 7. 01-7. 07 (3H, m), 7. 21-7. 42 (7H, m), 7. 51 (2H， s).
実施例 255
Figure imgf000234_0001
N- (4一イソプロピルフエニル） 一7—メトキシー N— [(ピラゾール一 4 一^ fル） メチル]一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサ ミド 1. 32 gとプロモ酢酸メチル 0. 3 lmLを出発原料として実施例 83と 同様に反応処理することで、 2— (4- {[N— (4—イソプロピルフエニル） — N—（7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1—ィルカ ルポニル） ァミノ] メチル } ピラゾ一ル— 1—ィル）酢酸メチル 0. 35 gを得 た。
^-NM (CDC 13) δ ： 1. 25 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 3 7— 1. 53 (1H， m), 1. 78-2. 07 (3H, m), 2. 52— 2. 6 2 ( 1H， m)， 2. 68-2. 85 ( 1H， m)， 2. 92 ( 1H， s ept, J=6. 9 Hz), 3. 64-3. 73 ( 1H, m), 3. 69 (3H, s)， 3. 77 (3H, s), 4. 60 (1H, d, J= 13. 9Hz)， 4. 87 ( 1H, d, J= 13. 9Hz), 4. 88 (2H, s), 6. 45 (1H, d, J-2. 4Hz), 6. 66 ( 1H， dd, J = 2. 4, 8. 4Hz)， 6. 95 ( 1H， d, J = 8. 4Hz), 7. 06 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 23 (2H, d， J = 8. 4Hz)， 7. 42 (1H， s)， 7. 49 (1H, s).
難例 256
Figure imgf000235_0001
2—（4一 {[N—（4一イソプロピルフエニル）一 N— (7—メトキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1ーィルカルボニル） ァミノ] メチル } ピラゾール— 1—ィル） 酢酸メチル 0. 34 gをエタノール · THF (2 : 1) 混合溶液 10 mLに溶解し、 これに水素化ホウ素ナトリウム 0. 1 1 g、 および 塩化リチウム 0.12を加え、 50°Cにて 3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、 水と酢酸ェチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、 N— {[ 1 ― (2—ヒドロキシェチル） ピラゾールー 4一ィル] メチル } -N- (4—イソ プロピルフエニル） 一 7—メトキシー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン 一 1—カルボキサミド 0. 23 gを得た。
^-NMR (CDC13) δ ： 1. 20 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 2 8-1. 45 (1H， m), 1. 77- 1. 99 (3H, m), 2. 47-2. 7 1 (2H， m), 2. 91 (1H, se t, J = 6. 9Hz), 3. 52-3. 62 ( 1 H, m)， 3. 64 (3 H， s), 3. 68 (2 H， t, J = 5. 6 Hz), 4. 08 (2H， t, J = 5. 6Hz), 4. 57 (1H, d, J=13. 9H z), 4. 76 (1H, d, J = 13. 9Hz), 6. 40 (1H， d, J = 2. 4Hz)3 6. 69 ( 1 H， dd, J = 2. 4, 8. 4Hz), 6. 94 (1H, d， J = 8. 4Hz), 7. 19 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 25 (1H, s)， 7. 33 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 52 (1H, s).
難例 257
Figure imgf000236_0001
N— [(1—ェチルピラゾ一ルー 4一ィル） メチル]一 5—ヒドロキシー N— (4—イソプロピルフエニル）一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1 —カルボキサミド 1. 00 g、およびプロモ酢酸ェチル 0. 4 OmLを出発原料 として実施例 106と同様に反応処理することにより、 2— (5- {N- [(1 ーェチルビラゾール一 4—ィル） メチル]— N— (4—イソプロピルフエニル） 力ルバモイル}一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1一ィルォキシ） 酢酸ェチル 1. 09 gを得た。
— NMR (CDC 13) 6 : 1. 25 (6H, d， J = 6. 9Hz), 1. 2 8 (3H, t, J = 7. 1Hz), 1. 45 (3H， t， J = . 1Hz), 1. 39— 1. 56 (lH， m), 1. 78-2. 06 (3H, m), 2. 61-2. 85 (2H， m)， 2. 92 (1H3 s ept, J = 6. 9Hz), 3. 64-3. 74 (1H, m)， 4. 12 (2H， q， J = 7. 1Ηζ)， 4. 18 (2H, q, J = 7. 1Hz), 4. 56 (2H， s)， 4. 59 (1H, d, J= 13. 9H z)， 4. 83 ( 1H, d, J=l 3. 9Hz), 6. 53 ( 1 H， d, J = 8. lHz)， 6. 59 (1H， d, J = 8. 1Hz), 7. 01 (1H， t, J = 8. lHz)， 7. 05 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 22 (2H, d， J = 8. 4Hz), 7. 33 ( 1H, s), 7. 41 ( 1H, s).
実施例 258
Figure imgf000236_0002
N- [( 1—ェチルビラゾール— 4—ィル） メチル] —6—ヒドロキシ一 N— (4一イソプロピルフエ二ル） 一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1 —カルボキサミド 1. 00 gを出発原料として実施例 106と同様に反応処理す ることにより、 2— (5— {N— [(1—ェチルビラゾールー 4一ィル） メチル] 一 N— (4—イソプロピルフエニル） 力ルバモイル} 一 5, 6, 7, 8—テトラ ヒドロナフ夕レン一 2—ィルォキシ） 酢酸ェチル 1. 1 l gを得た。
!H-NMR (CDC 13) δ 1. 25 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 3 0 (3H, t, J = 7. 1Hz), 1. 45 (3H, t, J = 7. 1Hz), 1. 39- 1. 57 (1H, m), 1. 79-2. 02 (3H, m)， 2. 52-2. 67 (lH， m), 2. 74-2. 89 (lH, m), 2. 92 (1H, s ept, J = 6. 9Hz), 3. 59-3. 69 ( 1H， m)， 4. 12 (2H， q, J = 7. 1Hz), 4. 25 (2H, q, J = 7. 1Hz), 4. 54 (2H, s), 4. 59 ( 1H, d, J= 13. 9Hz), 4. 81 (1H, d, J= 13. 9 Hz), 6. 58 (1H， d, J = 2. 4Hz), 6. 65 (1H， dd， J = 2. 4, 8. 4Hz), 6. 82 (1H3 d, J = 8. 4Hz), 7. 04 (2H， d, J = 8. 4Hz)， 7. 22 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 33 (1H, s), 7. 40 ( 1H, s).
纖例 259
Figure imgf000237_0001
N— [( 1—ェチルピラゾ一ルー 4一ィル） メチル] —7—ヒドロキシ一 N—
(4—イソプロピルフエ二ル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1
—カルボキサミド 1. 00 gを出発原料として実施例 106と同様に反応処理す ることにより、 2— (8— {N- [(1—ェチルビラゾールー 4—ィル） メチル] 一 N— (4—イソプロピルフエニル） 力ルバモイル} 一 5， 6， 7 , 8—テトラ ヒドロナフ夕レン一 2—ィルォキシ） 酢酸ェチル 0. 94 gを得た。
iH— NMR (CDC13) 5 ： 1. 25 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 3 1 (3H, t, J = 7. 1 Hz), 1. 45 (3H， t , J = 7. 1 Hz), 1. 37- 1. 55 (1H, m), 1. 78-2. 05 (3H, m), 2. 5 1-2. 65 (lH， m), 2. 70-2. 84 (lH, m)， 2. 92 (1H, sept, J = 6. 9Hz), 3. 61 -3. 72 (1H, m), 4. 14 (2H, q， J = 7. 1Hz), 4. 27 (2H, q, J = 7. 1Hz), 4. 51 (2H, s)， 4. 65 (1H, d, J= 13. 9Hz), 4. 76 ( 1H， d， J = 13. 9 Hz), 6. 50 (1H, d, J = 2. 4Hz), 6. 65 (1H, dd, J = 2. 4， 8. 4Hz), 6. 95 (1H， d, J = 8. 4Hz), 7. 05 (2H， d， J = 8. 4Hz), 7. 23 (2H， d, J = 8. 4Hz), 7. 3 1 (1H, s)， 7. 42 (1H, s).
難例 260
Figure imgf000238_0001
4ーメトキシインダン一 1一力ルボン酸 0. 29 gと [(1—ェチルビラゾー ルー 4一ィル） メチル] (4一イソプロピルフエニル） ァミン 0. 37 gを出発 原料として実施例 12と同様に反応処理することにより、 N— [(1—ェチルビ ラゾール一 4_ィル） メチル] — N— (4—イソプロピルフエニル） 一4—メト キシィンダン一 1一カルボキサミド 0. 39 gを得た。
— NMR (CDC l3) d : l. 25 (6H, d, J = 6. 9Hz)， 1. 3 1 (3H， t， J = 7. lHz)， 2. 01-2. 17 (1H, m), 2. 24- 2. 39 ( 1 H， m), 2. 60-2. 75 ( 1H， m)， 2. 92 (1H， s e pt， J = 6. 9Hz), 3. 00— 3. 12 ( lH, m)， 3. 79 (3H, s),
3. 96 (1H， t， J = 6. 2Hz), 4. 12 (2H， q, J = 7. 1Hz),
4. 65 (1H, d, J= 13. 9Hz), 4. 79 (1H, d, J= 13. 9
Hz), 6. 66 (2H, d, J = 8. 4Hz), 6. 99-7. 16 (3H， m), 7. 23 (2 H， d, J = 8. 4Hz), 7. 31 (1H, s)， 7. 39 (1H，
Figure imgf000239_0001
N- [( 1ーェチルビラゾール一4 _ィル） メチル] 一 5—ヒドロキシ一N— (4一イソプロピルフエニル） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1 一カルボキサミド 0. 42 gと 2 _クロ口 _N, N—ジメチルェチルァミン '塩 酸塩 0. 22 gを出発原料として実施例 106と同様に反応処理することにより、 5- [2- (ジメチルァミノ） ェチルォキシ] —N— [(1—ェチルピラゾ一ル —4—ィル) メチル] -N- (4—イソプロピルフエニル) - 1， 2， 3， 4— テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 15 gを得た。
^-NMR (CDC13) δ ： 1. 25 (6Η, d， J = 6. 9Hz), 1. 5 (3H， t, J = 7. 1 Hz), 1. 39- 1. 53 ( 1H, m)， 1. 71- 2. 07 (3 H， m)， 2. 35 (6H, s), 2. 56 -2. 69 (2H, m)， 2. 75 (2H, t, J = 5. 8Hz)， 2. 92 (1H, s ept, J = 6. 9Hz), 3. 66-3. 75 ( 1H, m), 4. 04 (2H， t . J = 5. 8H z)， 4. 12 (2H， q, J = . 1Hz), 4. 58 (1H， d, J= 13. 9Hz), 4. 83 (1H, d， J= 13. 9Hz), 6. 54 (1H, d, J = 8. lHz)， 6. 64 (1H, d, J = 8. lHz)， 6. 98-7. 10 (3 H, m), 7. 22 (2H, d， J = 8. 4Hz)， 7. 33 (1H, s), 7. 41 ( 1 H, s).
実施例 262
Figure imgf000240_0001
2— （5— {N- [( 1一ェチルピラゾ一ルー 4 _ィル） メチル] 一 N— (4 一イソプロピルフエニル） 力ルバモイル} —5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ 夕レン一 2—ィルォキシ)酢酸ェチル 0. 56 gを出発原料として ¾1例 256 と同様に反応処理することにより、 N— [( 1—ェチルビラゾールー 4_ィル） メチル]—6— (2—ヒドロキシエトキシ）一 N—（4—イソプロピルフエニル） - 1 , 2, 3, 4-テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 46 gを 得た。 融点 137. 3°C
— NMR (CDC13) δ ： 1. 25 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 4 5 (3H, t, J = 7. 3Hz)， 1. 40- 1. 55 ( 1H， m)， 1. 80- 2. 12 (3H, m)， 2. 53-2. 68 (1H, m)， 2. 77-3. 00 (2 H, m), 3. 59— 3. 69 ( 1 H, m), 3. 87-3. 95 (2H, m)， 3. 97-4. 05 (2H, m)， 4. 13 (2H, q, J = 7. 3Hz), 4. 60 ( 1 H, d, J = 13. 9Hz), 4. 8 1 (1H， d， J= 13. 9 Hz),
6. 60 ( 1H， d, J = 2. 4Hz), 6. 65 (1H， dd, J = 2. 4, 8. 4Hz), 6. 82 (1H, d， J = 8. 4Hz)， 7. 04 (2H， d， J =8. 4Hz)， 7. 23 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 33 (1H， s)，
7. 40 ( 1H3 s).
実施例 263
Figure imgf000240_0002
2- (5— {N- [( 1—ェチルビラゾールー 4一ィル） メチル] 一 N— (4 一イソプロピルフエニル） 力ルバモイル}一 5, 6， 7 , 8—テトラヒドロナフ 夕レン一 1一ィルォキシ）酢酸ェチル 0. 60 gを出発原料として実施例 256 と同様に反応、処理することにより、 N_ [(1—ェチルピラゾ一ルー 4 _ィル） メチル]一 5—（2—ヒドロキシエトキシ）一 N— (4—イソプロピルフエニル） — 1, , 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1_カルボキサミド 0. 46 gを 得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 25 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 4 5 (3H, t, J = 7. 1Hz), 1. 39- 1. 55 (lH， m)， 1. 77- 2. 19 (3H, m), 2. 60— 2. 72 (2H, m)， 2. 92 ( 1H, s e pt, J = 6. 9Hz), 3. 66— 3. 73 ( 1H, m), 3. 87-3. 96 (2H, m), 4. 03 (2H， t, J = 4. 3Hz), 4. 13 (2H, q, J =7. 1Hz), 4. 59 (lH, d， J= 13. 9Hz), 4. 83 (1H, d, J= 13. 9Hz), 6. 57 (1H, d, J = 8. 1Hz), 6. 65 ( 1H， d, J = 8. 1 Hz), 6. 97-7. 10 (3H, m)， 7. 22 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 33 (1H, s), 7. 40 (1H, s).
実施例 264
Figure imgf000241_0001
2- (8— {N— [( 1—ェチルピラゾ一ルー 4—ィル） メチル] — N— （4 —イソプロピルフエニル） 力ルバモイル} — 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ タレン一 2—ィルォキシ）酢酸ェチル 0. 47 gを出発原料として実施例 256 と同様に反応処理することにより、 N_ [(1—ェチルビラゾールー 4—ィル） メチル]— 7—（2—ヒドロキシェトキシ） _N—（4—イソプロピルフヱニル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1_カルボキサミド 0. 40 gを 得た。
— NMR (CDC13) δ ： 1. 25 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 5 (3H， t, J = 7. 1Hz), 1. 39 - 1. 55 ( 1 H, m), 1. 69- 2. 05 (3H, m)， 2. 5 1-2. 84 (3H， m)， 2. 93 ( 1H, s e pt, J = 6.. 9Hz)， 3. 63-3. 72 ( 1H5 m)， 3. 82-3. 98 (4H， m), 4. 13 (2H, q, J = 7. 1Hz), 4. 43 (1 H, d, J = 13. 9Hz)， 4. 99 (1H, d, J= 13. 9Hz), 6. 4 1 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz), 6. 66 (1H, dd, J = 2. 4, 8. 4Hz)3 6. 94 ( 1H， d, J = 8. 4Hz)， 7. 08 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 24 (2H， d, J = 8. 4Hz), 7. 44 (2H, s).
難例 265
Figure imgf000242_0001
N- [(1ーェチルビラゾール一 4一ィル） メチル] —6—ヒドロキシ _N—
(4—イソプロピルフエニル） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1
—カルボキサミド 0. 42 gと 2—クロロー N, N—ジメチルェチルァミン-塩 酸塩 0. 22gを出発原料として実施例 106と同様に反応処理することにより、
6- [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] 一 N— [(1—ェチルビラゾールー 4 一^ fル） メチル] — N— (4—イソプロピルフエニル） 一 1, 2， 3， 4ーテト ラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 19gを得た。
^- M (CDC13) ^ ： 1. 25 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 4
3 (3H, t, J = 7. 1 Hz), 1. 40- 1. 53 ( 1H, m), 1. 69—
2. 04 (3H, m), 2. 3 1 (6H， s), 2. 52-2. 67 ( 1H, m),
2. 69 (2H， t , J = 5. 8Hz)， 2. 73-2. 90 ( 1 H, m)， 2.
92 (1H, s ept, J = 6. 9Hz), 3. 60-3. 70 (lH, m), 4.
00 (2H， t， J = 5. 8Hz), 4. 12 (2H, q, J = 7. 1 Hz), 4.
58 (1H， d, J= 13. 9Hz)， 4. 82 (1H， d, J= 13. 9Hz),
6. 59 (1H, d, J = 2. 4Hz), 6. 66 (1H, dd, J = 2. 4, 8. 4Hz), 6. 80 (1H5 d, J = 8. 4Hz), 7. 04 (2H, d， J =8. 4Hz)3 7. 22 (2 H， d， J = 8. 4Hz)， 7. 32 (1H, s), 7. 40 (1H， s).
実施例 266
Figure imgf000243_0001
N- [( 1一ェチルピラゾ一ル一 4—ィル） メチル] 一 7—ヒドロキシ一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1 一カルボキサミ ド 0. 42 gと 2—クロロー N, N—ジメチルェチルァミン'塩 酸塩 0. 22gを出発原料として実施例 106と同様に反応処理することにより、 7- [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] 一 N— [(1—ェチルビラゾールー 4 一ィル） メチル]一 N_ (4—イソプロピルフエニル） 一 1, 2， 3, 4—テト ラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 15 gを得た。
一 NMR (CDC 13) 6 : 1. 25 (6 H, d， J = 6. 9Hz)， 1. 4 3 (3H, t, J = 7. 1 Hz), 1. 39 - 1. 56 ( 1 H, m), 1. 77- 2. 07 (3H， m)， 2. 33 (6H, s)， 2. 50-2. 83 (4H, m),
2. 92 ( 1H, sept, J = 6. 9 Hz), 3. 63 -3. 73 (lH, m)，
3. 94 (2H, t, J = 5. 8Hz), 4. 13 (2H， q, J = 7. 1Hz),
4. 63 (1H， d， J= 13. 9Hz), 4. 78 (1H， d， J = 13. 9 Hz), 6. 48 (1H, d, J = 2. 4Hz), 6. 68 (1H, dd3 J=2. 4, 8. 4Hz), 6. 94 (1H， d, J = 8. 4Hz)， 7. 06 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 23 (2H, d， J = 8. 4Hz), 7. 32 (1H， s)， 7. 41 (1H, s).
«例 267
Figure imgf000244_0001
N— [( 1—ェチルビラゾールー 4—ィル） メチル] 一 5—ヒドロキシー N— (4一イソプロピルフエニル） ー1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1 —カルボキサミド 0. 42 gと 3—クロロー N, N—ジメチルプロピルァミン - 塩酸塩 0.24 gを出発原料として実施例 106と同様に反応処理することによ り、 5— [3— （ジメチルァミノ） プロボキシ] — N— [(1ーェチルビラゾー ルー 4一ィル） メチル] — N— （4—イソプロピルフエニル） — 1, 2， 3, 4 ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミドを得た。これを酢酸ェチルに溶 解し、 シユウ酸 0. 12 gを加え析出する固形物を濾取することにより 5— [3 一 （ジメチルァミノ） プロポキシ] — N— [( 1—ェチルピラゾ一ルー 4一ィル） メチル] — N— （4—イソプロピルフエニル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ ナフ夕レン一 1一カルボキサミド■ 3ノ2シユウ酸塩 0. 36 gを得た。 融点 142. 6°C
一 NMR (CDC 13) δ： 1. 25 (6Η, d， J = 6. 9Hz)， 1. 4 4 (3H, t, J = 7. 1Hz), 1. 36- 1. 57 ( 1 H， m)， 1. 72-
2. 07 (3H, m), 2. 14-2. 31 (2H, m), 2. 52-2. 67 (2 H, m)， 2. 88 (6H, s), 2. 92 ( 1 H, s ept, J = 6. 9Hz)，
3. 20-3. 47 (2H， m)， 3. 67-3. 78 ( 1H, m)， 3. 92 -
4. 08 (2H, m), 4. 14 (2H, q, J = 7. 1Ηζ)， 4. 58 (1H， d, J = 13. 9Hz)， 4. 80 (1H, d， J= 13. 9Hz)， 6. 53 (1
H, d, J = 8. 1Hz), 6. 59 (1H, d， J = 8. 1Hz), 6. 96 - 7. 10 (3H, m), 7. 24 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 36 (1H, s)， 7. 40 (1H, s).
翻例 268
Figure imgf000245_0001
N— [( 1—ェチルピラゾ一ルー 4一ィル） メチル] —5—ヒドロキシ一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1 一力ルポキサミ ド 0. 46 と1, 4—ジブロモブタン 1. 33 mLを出発原料 として実施例 106と同様に反応処理することにより、 5— (4—プロモブトキ シ） 一 N— [( 1 _ェチルピラゾ一ルー 4—ィル） メチル] 一 N— （4—イソプ 口ピルフエニル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサ ミド 0. 52gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ： 1. 25 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 3 8-1. 51 ( 1 H, m)， 1. 45 (3H, t, J = 7. lHz)， 1. 66- 2. 10 (7H, m)， 2. 57-2. 69 (2H, m)， 2. 92 ( 1H5 s e pt, J = 6. 9 Hz), 3. 48 (2H, t, J = 5. 8Hz), 3. 65-3. 75 ( 1 H, m)3 3. 94 (2 H， t, J = 5. 8Hz), 4. 13 (2H, q， J =l . 1Hz), 4. 58 (1H， d, J= 13. 9Hz), 4. 84 ( 1H, d, J= 13. 9Hz), 6. 54 ( 1 H, d， J = 8. 4Hz), 6. 62 ( 1 H, d， J = 8. 4Hz), 6. 96-7. 09 (3H， m)， 7. 22 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 33 (1H, s), 7. 41 (1H, s).
実施例 269
Figure imgf000245_0002
5— （4一ブロモブトキシ） — N— [( 1—ェチルビラゾールー 4—ィル） メ チル] — N— （4一イソプロピルフエニル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナ フ夕レン一 1一カルボキサミド 0.52 gのァセトニトリル（.1 OmL)溶液に、 ジメチルァミン塩酸塩 0. 69 gおよび炭酸カリウム 1. 30gを加え、 1. 5 時間加熱還流した。反応液を iE濃縮後、残渣を水とクロ口ホルムに分配し、 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、 5— [4— （ジメチルァミノ） ブトキ シ] — N— [( 1—ェチルビラゾールー 4一ィル） メチル]一 N— (4—イソプ 口ピルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサ ミド 0. 27 gを得た。
一 NMR (CDC13) 6 : 1. 24 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 3 8- 1. 57 (1H, m)， 1. 45 (3H， t, J = 7. lHz)， 1. 64— 2. 07 (7H, m), 2. 31 (6H， s), 2. 39-2. 71 (4H， m),
2. 92 ( 1H, s e t, J = 6. 9Hz)， 3. 65 -3. 76 (lH， m),
3. 92 (2H, t, J = 5. 8Hz), 4. 12 (2H, q, J = 7. lHz)，
4. 58 ( 1H, d, J= 13. 9Hz), 4. 83 ( 1H, d, J= 13. 9 Hz), 6. 53 (1H, d, J = 8. OHz), 6. 62 (1H, d， J = 8. OHz), 6. 96-7. 10 (3H， m)， 7. 22 (2H, d， J = 8. 4H z), 7. 33 (1H， s)， 7. 41 (1H， s).
難例 270
Figure imgf000246_0001
1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1—カルボン酸 0. 35 gと （4 一イソプロピルフエニル） [ (1一フエ二ルビラゾールー 4—ィル） メチル] ァ ミン 0. 58 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理することにより、 N- (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [( 1一フエ二ルビラゾ一ル一 4 f ル） メチル ] ー 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 42 gを得た。 一 NMR (CDCI3) 5 : 1. 25 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 4 1- 1. 60 (1H, m), 1. 83-2. 09 (3H， m), 2. 59-2. 7 2 ( 1H, m)， 2. 79-3. 00 (2H, m), 3. 70-3. 81 ( 1H， m)， 4. 72 (1H, d, J= 14. 4Hz), 4. 89 (1H, d, J = 14. 4Hz), 6. 90- 6. 99 ( 1 H, m)， 7. 00— 7. 17 (5H， m), 7. 2 1-7. 3 1 (3H, m), 7. 37-7. 47 (2H, m), 7. 58 (1 H, s), 7. 66 (2H, d, J = 9. 0Hz), 7. 94 ( 1H, s).
難例 271
Figure imgf000247_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (4—イソプロピルフエニル） -N- [(ピラゾー ル一 4一ィル） メチル ] — 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カル ボキサミ ド 0. 27gの塩化メチレン （2mL) 溶液に、 硫酸水素テトラ一 n— プチルアンモニゥム 0. 66 g、 2- (クロロメチル） ピリジン塩酸塩 0. 19 g、 および 1 mo 1/L—水酸化ナトリゥム水溶液 2. 26 mLを加え、 室温に て一 ¾攪拌した。反応液を水とクロ口ホルムに分配し、有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトで精製し、 5—ベンジルォキシー N— (4—イソプロピルフエニル） -N- {[1一 （2—ピリジルメチル） ピラゾールー 4—ィル] メチル } 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1—カルボキサミド 0. 19 gを得た。 !H-NMR (CDC 13) ^ ： 1. 24 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 3
8- 1. 56 (1H, m)， 1. 78-2. 07 (3H, m), 2. 61-2. 8
2 (2H, m), 2. 9 1 (1H, s ept, J = 6. 9Hz), 3. 67-3.
77 (lH， m), 4. 64 (1H， d, J= 14. 4Hz), 4. 86 ( 1 H, d， J= 14. 4Hz), 5. 01 (2H， s)， 5. 40 (2H, s), 6. 5 9 (1H, d, J = 7. 7Hz), 6. 69 (1H, d, J = 8. 2Hz), 6. 87-7. 08 (4H， m), 7. 15-7. 49 ( 10H5 m), 7. 57-7. 66 (1H, m)， 8. 56 (1H, d, J = 5. 7Hz).
例 272
Figure imgf000248_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一N— {[1— (2 一ピリジルメチル） ピラゾ一ルー 4一ィル] メチル }—1， 2， 3, 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 19 gを出発原料として実施例 10 1と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシ一N—（4一イソプロビル フヱニル） 一 N— {[1— （2—ピリジルメチル） ピラゾール一 4一ィル] メチ ル} — 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 08gを得た。 MS (ES I) m/z ： 481 [MH] +
^-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 19 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 27- 1. 42 (1H, m), 1. 70-2. 00 (3H, m), 2. 37-2. 57 (2 H， m), 2. 91 (1H， sept, J = 6. 9 Hz), 3. 50-3. 60 (1H, m), 4. 66 ( 1H, d， J= 14. 7Hz), 4. 73 ( 1 H, d, J= 14. 7Hz), 5. 56 (2H, s)， 6. 41 (1H， d, J = 7. 5Hz), 6. 60 (1H， d， J = 7. 8Hz), 6. 85 (1H, t, J = 7. 8Hz), 7. 10-7. 22 (3H， m)， 7. 27-7. 37 (3H, m), 7. 59-7. 68 (lH5 m), 7. 74 (1H, s), 8. 14 (lH, m)3 8. 73 (1H， d, J = 4. 5Hz).
難例 273
Figure imgf000249_0001
5—ベンジルォキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ピラゾール一 4—ィル） メチル] 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレ ン一 1一カルボキサミド ·塩酸塩 0. 36 gとペンジルブロミド 0. 18mLを 出発原料として実施例 271と同様に反応処理することにより、 5—ベンジルォ キシー N— [( 1—ベンジルピラゾール一 4一ィル） メチル] —N— （6—イソ プロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1 一カルボキサミド 0. 34 gを得た。
^-NM (CDC 13) δ： 1. 30 (6Η, d， J = 6. 9Hz), 1. 3 8— 1. 54 ( 1H, m)， 1. 76-2. 06 (3H, m), 2. 61-2. 7
8 (2H， m), 3. 08 (1H, sept, J = 6. 9Hz), 3. 58— 3.
68 (1H, m)， 4. 60 ( 1H5 d, J= 14. 7Hz), 4. 84 ( 1 H, d, J= 1 . 7Hz), 5. 01 (2H, s), 5. 24 (2H, s)， 6. 5
2 (1H, d， J = 7. 8Hz), 6. 70 (1H, d, J = 8. 1 Hz), 6. 98 (1 H， t, J = 8. 0Hz), 7. 1 1-7. 18 (3H, m), 7. 22
-7. 43 (1 1 H, m), 8. 38 (1H, d， J = 2. 4Hz).
鎌例 274
Figure imgf000249_0002
5—ベンジルォキシー N— [( 1—ベンジルピラゾール一 4—ィノレ） メチル] -N- (6—イソプロピルピリジンー3—ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒド 口ナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 34 gを出発原料として実施例 101と 同様に反応処理することにより、 N— [(1一ベンジルピラゾールー 4—ィル） メチル ]— 5—ヒドロキシ一 N— ( 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）_ 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド '塩酸塩 0. 27 g を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 3 1 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 37- 1. 55 (1H, m)， 1. 72- 1. 95 (3H, m), 2. 37— 2. 58 (3H, m)， 3. 23— 3. 39 (1H, m)， 4. 63-4. 90 (2 H， m), 5. 27 (2H, s)， 6. 46 (1H, d, J = 7. 5Hz), 6. 64 ( 1H, d， J = 7. 8Hz), 6. 87 (1H, t, J = 7. 8Hz), 7. 05-7. 15 (2H, m)， 7. 23-7. 38 (4H, m), 7. 60-7. 88 (2H， m), 8. 03-8. 18 (lH， m)， 8. 69-8. 82 ( 1 H, m).
実施例 275
Figure imgf000250_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） -N-
[(ピラゾールー 4—ィル) メチル] — 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン一 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 78 gと 2— (クロロメチル) ピリジン塩 酸塩 0. 49 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することにより、
5—ベンジルォキシ一 N _ ( 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 N— {[ 1 一（2—ピリジルメチル） ピラゾール一 4一ィル] メチル }一 1, 2， 3, 4- テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 74 gを得た。
!H-NMR (CDC13) δ ： 1. 3 1 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 3 8- 1. 57 (1H, m), 1. 78-2. 07 (3H, m)， 2. 61-2. 8 2 (2H, m), 3. 08 (1H， s ept, J = 6. 9Hz), 3. 58-3. 67 (1H, m), 4. 66 (1H, d， J= 1 . 4Hz), 4. 86 ( 1H, d， J= 14. 7Hz), 5. 03 (2H, s)， 5. 41 (2H, s), 6. 5 4 ( 1H, d, J = 7. 8Hz)， 6. 71 (1H， d, J = 8. 1Hz), 6. 90-7. 03 (2H, m)， 7. 15-7. 50 (10H, m)， 7. 58— 7. 67 (1H， m)， 8. 39 (1H, d, J = 2. 4Hz), 8. 57 (1H, d d, J = 0. 6, 4. 8Hz).
実施例 276
Figure imgf000251_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） -N- [( 1— (2—ピリジルメチル） ピラゾ一ルー 4—ィル） メチル] 一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 72 gを出発原料として 例 139と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシー N— (6—ィ ソプロピルピリジン一 3—ィル） 一N— {[1- (2—ピリジルメチル） ピラゾ —ル一4—ィル] メチル } — 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—力 ルポキサミド■ 2塩酸塩 0. 56 gを得た。
MS (ES I) m/z : 482 [MH] +
^-NMR (DMSO-de) δ : 1. 30 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1.
37- 1. 55 (1H, m), 1. 70- 1. 95 (3H， m)， 2. 34-2.
58 (2H, m)， 3. 24-3. 65 (2H， m), 4. 50— 5. 05 (2H， m)， 5. 62 (2H， s), 6. 49 (1H, d, J = 7. 7Hz)， 6. 54
(1H, d， J = 7. 9Hz), 6. 87 (1H, t, J = 7. 8Hz), 7. 2
3 (1H, d, J = 7. 9Hz), 7. 31-7. 43 (1H, m), 7. 63- 7. 90 (3H, m), 8. 05-8. 29 (2H， m)， 8. 63 -. 79 (2 H, m).
実施例 277
Figure imgf000252_0001
5 _ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3 Tル） 一N— [(ビラゾ一ルー 4 _ィル） メチル] — 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレ ンー 1—カルボキサミ ド '塩酸塩 0. 78 gと 3— (クロロメチル） ピリジン塩 酸塩 0. 49 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することにより、 5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン _ 3—^ fル）一 N_{[1 - (3—ピリジルメチル） ピラゾール一4—ィル] メチル } — 1, 2, 3， 4一 テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 68 gを得た。
ΧΗ-ΝΜΙΙ (CDC 13) 6 : 1. 31 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 3 8- 1. 55 ( 1 H3 m), 1. 75-2. 07 (3H， m)， 2. 60— 2. 8 2 (2H, m)， 3. 09 ( 1H, s ept, J = 6. 9Hz), 3. 57-3. 67 ( 1 H， m), 4. 61 (1H, d, J= 14. 5Hz), 4. 84 ( 1H, d， J= 14. 5Hz), 5. 03 (2H， s), 5. 28 (2H, s), 6. 4 9 (1H, d, J = 7. 7Hz), 6. 71 (1H, d, J = 8. 1 Hz), 7. 00 ( 1H, t， J = 7. 9Hz)， 7. 18 (1H， d， J = 8. 3Hz), 7. 23-7. 5 1 ( 1 OH, m), 8. 38 (1H, d, J = 2. 4Hz), 8. 5 0 ( 1H, d， J = 2. 0Hz), 8. 57 (1H, dd, J= l. 6, 4. 8 Hz).
難例 278
Figure imgf000253_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— {[ 1一 （ 3—ピリジルメチル） ピラゾ一ルー 4一ィル]メチル } _ 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 66 gを出発原料として 実施例 139と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシ一 N— （6—ィ ソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— {[1- (3—ピリジルメチル） ピラゾ ール一 4—ィル] メチル } 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルポキサミ ド · 2塩酸塩 0. 51 gを得た。
MS (ES I) m/z : 482 [MH] +
^-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 30 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 33- 1. 53 ( 1H, m)， 1. 69— 1. 93 (3H, m), 2. 36-2. 61 (2H, m), 3. 20-3. 64 (2H， m), 4.. 60-4. 96 (2H, m)， 5. 55 (2H, s), 6. 47 (1H， d, J = 7. 6Hz), 6. 65 (1H， d, J = 7. 8Hz), 6. 87 (1H， t， J = 7. 8Hz), 7. 3 0-7. 44 (1H, m)， 7. 68-7. 92 (2H, m), 7. 98-8. 1 6 (2H， m), 8. 27 (1H, d， J = 8. 1 Hz), 8 61—. 82 (2 H, m), 8. 88 (1H, d, J = 5. 1Hz).
鎌例 279
Figure imgf000253_0002
5—ベンジルォキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ビラゾ一ル一4—ィル） メチル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レ ン一 1—カルボキサミ ド '塩酸塩 0.78 gと 4—フルォ口べンジルクロリ ド 0. 36 mLを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することにより、 5— ベンジルォキシ一N_ ({1- [(4一フルオロフヱニル） メチル] ピラゾ一ルー 4—ィル } メチル） 一N— (6—イソプロピルピリジン _3—ィル） — 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド 0. 76 gを得た。
— NMR (CDC 13) 6 : 1. 30 (6H, d, J = 6. 9Hz)， 1. 3 7- 1. 53 ( 1 H, m), 1. 77-2. 07 (3H, m), 2. 60-2. 8 1 (2H, m), 3. 08 (1H, sept, J = 6. 9Hz), 3. 57-3. 66 (1H, m), 4. 60 (1H， d, J= 14. 5Hz), 4. 84 ( 1 H, d, J= 14. 5Hz), 5. 03 (2H, s)， 5. 22 (2H, s)， 6. 4 9 ( 1H, d， J = 7. 7Hz), 6. 71 (1H， d, J = 8. 1 Hz), 6. 92-7. 05 (3H, m), 7. 11-7. 20 (3H, m), 7. 24-7. 44 (8H， m)， 8. 36 (1H， d， J = 2. 4Hz).
実施例 280
Figure imgf000254_0001
5—ベンジルォキシー N— ({1 - [(4—フルオロフェニル） メチル] ピラゾ
—ルー 4—ィル }メチル）一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）― 1，
2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 76 gを出発原 料として実施例 139と同様に反応処理することにより、 N— ({1- [(4—フ ルオロフェニル） メチル] ピラゾールー 4ーィル }メチル） —5—ヒドロキシー
N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロ ナフ夕レン一 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 59 gを得た。 MS (ES I) m/z : 499 [MH] +
一 NMR (DMSO-d6) d : 1. 29 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 33- 1. 50 (lH, m), 1. 68- 1. 94 (3H， m)， 2. 34-2. 60 (2H， m), 3. 20-3. 63 (2H, m), 4. 60-4. 87 (2H, m)， 5. 26 (2H, s), 6. 45 (1H， d， J = 7. 6Hz), 6. 63 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 86 ( 1H, t， J = 7. 8Hz), 7. 0 7-7. 22 (4H， m), 7. 25-7. 37 ( 1H, m)， 7. 57-7. 7 8 (2H, m)， 7. 92-8. 10 ( 1H, m)， 8. 59 - 8. 75 ( 1 H, m).
纖例 28 1
Figure imgf000255_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
[(ビラゾ一ル一4—ィル） メチル] _ 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レ ン一 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 78 gと 4一クロ口べンジルクロリ ド 0.
48 gを出発原料として実施例 27 1と同様に反応処理することにより、 5—べ ンジルォキシ一 N— ({1 - [(4ークロロフヱニル） メチル] ピラゾ一ルー 4— ィル } メチル） -N- (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2, 3 ,
4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 76 gを得た。
!H- MR (CDC 13) δ ： 1. 3 1 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 3
7- 1. 57 ( 1 H， m)， 1. 77-2. 07 (3H, m), 2. 60-2. 8
2 (2H， m), 3. 09 (1H, s ept, J = 6. 9Hz)， 3. 57-3.
67 (1H, m)， 4. 59 (1H, d, J= 14. 5Hz), 4. 84 ( 1H, d, J= 14. 5Hz)5 5. 03 (2 H, s), 5. 22 (2H, s), 6. 4
9 (1H, d, J = 7. 7Hz)， 6. 72 (1H, d, J = 8. 1Hz), 6. 97 ( 1H, t, J = 7. 9Hz), 7. 1 1 (2H， d， J = 8. 4Hz), 7.
17 (1H, d, J = 8. 3Hz), 7. 24-7. 43 (1 OH, m)， 8. 3
7 ( 1H, d， J = 2. 4Hz).
実施例 282
Figure imgf000256_0001
5—ベンジルォキシ一 N— ({1_ [(4—クロ口フエニル）メチル] ピラゾー ルー 4—ィル } メチル） 一 N— (6 Tソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン _ 1—カルボキサミド 0. 76 gを出発原 料として実施例 139と同様に反応処理することにより、 N— ({1— [(4—ク ロロフエニル） メチル] ピラゾ一ルー 4ーィル }メチル） 一 5—ヒドロキシ一 N - (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナ フタレン一 1—カルボキサミド ·塩酸塩 0. 65 gを得た。
MS (E S I) m/z : 5 15 [MH] +
一 NMR (DMSO - d6) δ 1. 29 (6H, d， J = 6. 9Hz), 1. 36 - 1. 53 ( 1H, m), 1. 67- 1. 95 (3 H, m), 2. 33 -2. 57 (2H, m), 3. 17-3. 67 (2H, m)， 4. 59— 4. 89 (2H, m)， 5. 27 (2H， s), 6. 45 (1H, d， J = 7. 8Hz)， 6. 63 (1H， d， J = 7. 8Hz), 6. 86 (1H, t, J = 7. 8Hz), 7. 1 5 (2H, d， J = 8. 4Hz), 7. 22-7. 36 (1H, m), 7. 4 1 (2 H， d, J = 8. 4Hz)3 7. 57 - 7. 78 (2H， m), 7. 90-8. 0 8 (1H， m), 8. 58-8. 72 (1 H, m).
雞例 283
Figure imgf000257_0001
5—ベンジルォキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ビラゾ一ルー 4一ィル） メチル] — 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レ ンー 1—力ルポキサミド '塩酸塩 0. 78 gと 4— (トリフルォロメチル） ベン ジルクロリド 0.48 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理するこ とにより、 5—べンジルォキシ一N— (6一^ fソプロピルピリジン一 3—ィル） -N- ({1— [(4一トリフルォロメチルフエニル） メチル] ピラゾ一ルー 4— ィル }メチル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1—カルボキサミ ド 0. 84 gを得た。
!H-NMR (CDC 13) 6 : 1. 30 (6H， d， J = 6. 9Hz), 1. 3 7—1. 57 ( 1 H, m)， 1. 7,8-2. 07 (3H, m)， 2. 60-2. 8 2 (2H， m)， 3. 09 (1H, sept, J = 6. 9Hz), 3. 58-3. 68 (1H, m), 4. 61 (1H， d， J= 14. 5Hz), 4. 85 (1H, d， J= 14. 5Hz), 5. 03 (2H， s), 5. 31 (2H, s)， 6. 4 9 (1H， d， J = 7. 7Hz), 6. 71 (1H, d， J = 8. 1 Hz), 6. 96 ( 1 H, t， J = 7. 9Hz), 7. 18 ( 1 H, d, J = 8. 3 Hz), 7. 23-7. 46 (10H, m)， 7. 60 (2H, d, J = 8. 2Hz), 8. 3 8 (1H, d, J = 2. 4Hz).
雞例 284
Figure imgf000258_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— ({1 - [(4—トリフルォロメチルフエニル） メチル] ピラゾールー 4 ^レ} メチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド 0. 83 gを出発原料として実施例 139と同様に反応処理することにより、 5—ヒ ドロキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— ({1- [(4- トリフルォロメチルフエニル） メチル] ピラゾールー 4ーィル } メチル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 67g を得た。 MS (ES I) m/z : 549 [MH] +
^-NMR (DMSO-de) δ： 1. 27 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 33- 1. 50 (lH， m), 1. 70- 1. 96 (3H, m)， 2. 34-2. 59 (2H， m), 3. 12-3. 67 (2H， m)， 4. 64-4. 87 (2H， m)， 5. 40 (2H, s), 6. 45 (1H， d, J = 7. 5 Hz), 6. 62 (1H， d, J = 7. 8Hz), 6. 84 (1H, t, J =l . 7Hz)， 7. 2 2-7. 40 (3H， m)， 7. 57-7. 77 (4H， m), 7. 89-8. 0 5 (1H, m), 8. 56-8. 71 (1H, m).
実施例 285
Figure imgf000259_0001
5—ベンジルォキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ピラゾール一4—ィル） メチル] — 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン一 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 78gと 3—クロロメチル _6—イソプロ ピルピリジン 0. 5 1 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理するこ とにより、 5—ベンジルォキシ一 N— （6—イソプロピルピリジン一3—ィル） 一 N— ({1 - [( 6 _イソプロピルピリジン一 3—ィル） メチル] ピラゾール一 4—ィル }メチル） ― 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド 0. 77 gを得た。
一 NMR (CDC13) δ ： 1. 28 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 3 1 (6H, d, J = 6. 9Hz)， 1. 37- 1. 54 ( 1H, m)， 1. 77- 2. 07 (3H， m), 2. 60-2. 82 (2H, m), 2. 99-3. 17 (2 H， m)， 3. 57-3. 67 ( 1 H, m)， 4. 61 ( 1 H, d, J= 14. 7 Hz), 4. 83 (1H, d, J= 14. 4Hz), 5. 03 (2H, s)， 5. 24 (2H， s), 6. 50 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 7 1 ( 1H, d, J = 8. 1Hz), 6. 99 (1H, t, J = 8. 0Hz), 7. 10-7. 19 (2H， m)， 7. 25-7. 45 (9H, m)， 8. 38 ( 1H, d， J = 2. 4Hz), 8. 42 (1H， d, J = 2. 1Hz).
実施例 286
Figure imgf000260_0001
5—ベンジルォキシ一 N— ( 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル) — N— ({1— [( 6 _イソプロピルピリジン一 3—ィル）メチル] ピラゾールー 4ーィ ル}メチル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン 1_カルボキサミド 0. 76 gを出発原料として実施例 139と同様に反応処理することにより、 5 ーヒドロキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 N— ({1— [(6 一イソプロピルピリジン一 3—ィル） メチル] ピラゾールー 4ーィル } メチル） — 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド' 2塩酸塩 0. 57 gを得た。 MS (ES I) m/z ： 524 [MH] +
^-NMR (DMSO— d6) δ： 1. 30 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 35 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 37— 1. 50 (lH， m)， 1. 70 - 1. 97 (3H, m), 2. 34-2. 60 (2H， m)， 3. 23-3. 62 (3H， m), 4. 63-4. 88 (2H, m)， 5. 52 (2H, s), 6. 4
7 (1H， d, J = 7. 5Hz), 6. 64 (1H， d， J = 8. 1 Hz), 6.
87 (1H, t, J = 7. 8Hz)， 7. 30-7. 45 ( 1H, m), 7. 72 -7. 89 (2H， m)， 7. 96-8. 16 (2H， m)， 8. 25 (1H, d d, J= l. 8， 8. 1Hz), 8. 58-8. 78 (2H, m).
実施例 287
Figure imgf000261_0001
5—ベンジルォキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ビラゾ一ルー 4—ィル） メチル] — 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レ ン一 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 78gと 5_ (クロロメチル） 一2, 4— ジメチルチアゾ一ル 0. 49 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理 することにより、 5—ベンジルォキシー N— ({1 - [(2， 4一ジメチルチアゾ ール一 5—ィル） メチル] ピラゾール一4—ィル }メチル） 一N— (6—イソプ 口ピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一 カルボキサミド 0. 92· gを得た。
一 NMR (CDC 13) δ 1. 31 (6Η, d， J = 6. 9Hz), 1. 3 7- 1. 57 (1H, m)， 1. 77-2. 09 (3H, m), 2. 34 (3H, s)， 2. 39 (3H， s)， 2. 67-2. 83 (2H, m)， 3. 09 (1H， s ept, J = 6. 9Hz), 3. 57-3. 6.7 (lH, m)， 4. 59 (1H， d, J = 14. 4Hz), 4. 82 (1H, d, J= 14. 4Hz), 5. 03 (2 H, s), 5. 3 1 (2H, s)， 6. 50 ( 1H, d, J = 7. 5Hz), 6. 72 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 01 (1H, t， J = 8. 0Hz), 7. 18 (1H, d, J = 8. 4Hz)3 7. 24-7. 42 (8H， m)， 8. 36 (1H, d， J = 2. 4Hz).
魏例 288
Figure imgf000262_0001
5—ベンジルォキシ—N—（{ 1一 [( 2 , 4—ジメチルチアゾールー 5—ィル） メチル] ピラゾ一ルー 4—ィル }メチル） 一 Ν— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン _ 1—カルボキサミド 0. 91 gを出発原料として実施例 139と同様に反応処理することにより、 N— ({1— [(2， 4一ジメチルチアゾ一ル一 5 _ィル） メチル] ピラゾールー 4— ィル }メチル）一5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 35 gを得た。
MS (ES I) m/z : 516 [MH] +
^-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 29 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 34- 1. 50 (1H, m)， 1. 70- 1. 95 (3H, m)， 2. 34 (3H, s)， 2. 37-2. 57 (2H， m), 2. 62 (3 H, s), 3. 17-3. 67 (2H， m), 4. 60-4. 85 (2H, m)， 5. 43 (2H, s), 6. 44 ( 1H， d, J = 7. 7Hz), 6. 63 (1H， d, J = 7. 9 Hz), 6. 87 (1H, t, J = l. 8Hz), 7. 25-7. 39 (1H, m)， 7. 60 -7. 80 (2H， m)， 7. 92-8. 07 (1 H， m), 8. 57— 8. 72 (1H， m).
難例 289
Figure imgf000263_0001
5—ベンジルォキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一N— [(ビラゾ一ルー 4—ィル） メチル] 一 1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフタレ ン _ 1—カルボキサミド'塩酸塩0.78 gと 4ーメトキシベンジルクロリ ド 0. 4 ImLを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することにより、 5— ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— ({1- [(4—メトキシフエニル)メチル]ピラゾ一ルー 4—ィル }メチル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 69 gを得た。 !H-NMR (CDC 13) δ 1. 30 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 3 7- 1. 53 ( 1 H, m), 1. 75-2. 07 (3H, m), 2. 60-2. 8 2 (2H， m)， 3. 08 (1H， s e t, J = 6. 9Hz), 3. 57-3. 67 (1H, m), 3. 79 (3H, s)， 4. 59 (1H， d, J= 14. 4H z), 4. 83 ( 1H, d, J = 14. 4Hz), 5. 03 (2H, s)， 5. 1 9 (2H, s)， 6. 50 (1H, d, J = 7. 5Hz), 6. 71 ( 1H， d, J = 8. 1 Hz), 6. 86 (2H, d， J = 6. 3 Hz), 6. 99 (1H， t， J = 8. 1Hz), 7. 10-7. 18 (3H, m), 7. 23— 7. 45 (8H， m), 8. 37 ( 1H, d, J = 2. 4Hz).
難例 290
Figure imgf000264_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— ({1 - [(4ーメトキシフヱニル） メチル] ピラゾ一ルー 4ーィル }メチル） 一
1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 69gを出 発原料として実施例 101と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシ一
N—（6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— ({1— [(4—メトキシフ ェニル） メチル] ピラゾールー 4ーィル } メチル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド ·塩酸塩 0. 54 gを得た。
MS (ES I) m/z : 511 [MH] +
一 NMR (DMSO-d6) δ： 1. 27 (6Η， d， J = 6. 9Hz), 1.
31-1. 50 (1H, m), 1. 70- 1. 96 (3H, m), 2. 35-2.
60 (2H, m), 3. 10-3. 70 (2H, m), 3. 73 (3H, s), 4.
61—4. 85 (2H, m), 5. 18 (2H, s), 6. 43 (1H, d, J =
7. 7Hz), 6. 62 ( 1H, d， J = 7. 9Hz), 6. 80— 6. 92 (3 H, m), 7. 11 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 22- 7. 34 (1H, m)， 7. 51-7. 68 (2H， m)， 7. 83-7. 97 ( 1H, m)， 8.
52-8. 67 ( 1H， m).
実施例 291
Figure imgf000265_0001
5—ベンジルォキシー N_ (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ビラゾ一ルー 4一ィル） メチル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ンー 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 78 gと 4—クロロメチルー 1ーェチルビ ラゾール 0. 43 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することに より、 5—ベンジルォキシー N— ({1 - [( 1—ェチルピラゾ一ルー 4一ィル） メチル] ピラゾールー 4 ^レ}メチル） 一N— (6一^ f ソプロピルピリジン一 3—ィノレ）一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド 0.
58 gを得た。
— NMR (CDC 13) δ 1. 30 (6Η, d， J = 6. 9Hz), 1. 4
6 (3H， t， J = 7. 2Hz), 1. 38- 1. 55 ( 1H, m), 1. 73- 2. 07 (3H, m), 2. 60-2. 80 (2H， m), 3. 08 ( 1H, s e p t , J = 6. 9Hz), 3. 57-3. 66 (lH， m), 4. 14 (2H， q， J = 7. 2Hz), 4. 58 (2H, s)， 4. 65 ( 1 H, d， J= 14. 7H z), 4. 78 (1H, d, J= 14. 4Hz), 5. 02 (2H, s)， 6. 1 6 (1H, s)， 6. 52 (1H, d， J = 7. 7Hz), 6. 72 ( 1H, d， J = 5. 1 Hz), 7. 03 ( 1H, t, J = 7. 9Hz), 7. 17 ( 1H， d, J = 8. 3Hz), 7. 23-7. 56 (9H, m)， 8. 35 ( 1H, d， J = 2. 4Hz).
実施例 292
Figure imgf000266_0001
5—ベンジルォキシ一 N— ({1 - [( 1ーェチルビラゾール一 4一ィル）メチ ル] ピラゾ一ルー 4ーィル }メチル） _N— (6—イソプロピルピリジン一 3— ィル） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン _ 1一カルボキサミド 0. 4 4 gを出発原料として^ S例 139と同様に反応処理することにより、 N—（{1 一 [( 1—ェチルピラゾ一ルー 4—ィル） メチル] ピラゾール一 4—ィル } メチ ル）一 5—ヒドロキシー N—（ 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド '塩酸塩 0. 34gを得 た。 MS (ES I) m/z ： 499 [MH] +
^-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 28 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 32 (3H, t， J = 7. 2Hz), 1. 38— 1. 50 (1H， m)， 1. 70 - 1. 96 (3H, m), 2. 36 -2. 58 (2H, m)， 3. 08— 3. 50 (2H， m)， 4. 08 (2H, q, J = 7. 2Hz)， 4. 58-4. 81 (2 H, m), 5. 10 (2H, s), 6. 43 ( 1H, d, J = 7 , 5Hz), 6. 62 ( 1H, d, J = 8. 1Hz), 6. 87 (1H， t, J = 7. 7Hz), 7. 18-7. 36 (2H, m)， 7. 48-7. 68 (3H, m)， 7. 82-7. 97 (1H, m)， 8. 50-8. 63 (1H, m).
鶴例 293
Figure imgf000267_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ピラゾール一 4一ィル） メチル] — 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン一 1一カルボキサミド '塩酸塩 0. 66 gと 4一 （プロモメチル）安息香酸メ チノレ 0. 31 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することにより、 4- [(4— {[N— (5—ベンジルォキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ 夕レン一 1—ィルカルボニル） 一 N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） ァミノ]メチル } ピラゾール一 1—ィル） メチル] 安息香酸メチル 0. 6 l gを 得た。
!H-NMR (CDC13) δ： 1. 31 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 3 7- 1. 54 (1H, m), 1. 77-2. 08 (3H, m), 2. 60-2. 8 2 (2H， m), 3. 09 (1H, se t, J = 6. 9Hz), 3. 58-3. 68 (1H， m), 3. 91 (3H, s), 4. 62 (1H， d， J =l 4. 5H z)， 4. 85 (1H， d, J= 14. 5Hz), 5. 03 (2H, s)， 5. 3 1 (2H， s), 6. 50 (1H, d， J = 7. 7Hz), 6. 71 (1H， d, J = 8. 1Hz), 6. 98 (1H, t, J = 7. 9Hz), 7. 14-7. 46 (12H, m), 8. 01 (1H, dd, J = 1. 7, 8. 3Hz), 8. 38 (1 H, d, J = 2. 4Hz).
実施例 294
Figure imgf000268_0001
4- 〔（4一 {[N- (5—ベンジルォキシ一 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロナ フタレン一 1—ィルカルボニル）一 N—（ 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） ァミノ]メチル } ピラゾール一 1—ィル） メチル]安息香酸メチル 0. 6 l gを 出発原料として実施例 101と同様に反応処理することにより、 4一 [(4— {[N — (5—ヒドロキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—ィルカル ボニル） 一 N— （6—イソプロピルピリジンー3—ィル） ァミノ]メチル } ビラ ゾ一ルー 1—ィル） メチル] 安息香酸メチル ·塩酸塩 0. 5 1を得た。
MS (ES I) m/z : 539 [MH] +
XH-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 28 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 35- 1. 50 (1H, m), 1. 72- 1. 97 (3H， m)， 2. 36-2. 60 (2H， m)， 3. 15-3. 70 (2H, m)， 3. 85 (3H， s)， 4. 65-4. 90 (2H, m), 5. 38 (2H， s)， 6. 45 (1H, d， J =
7. 6Hz), 6. 62 (1H, d， J = 7. 8Hz)， 6. 85 ( 1 H, t, J =7. 8Hz), 7. 2 1 (2H， d, J = 8. 3Hz), 7. 29- 7. 42 (1 H, m), 7. 58-7. 75 (1H, m), 7. 90-8. 02 (4H, m),
8. 58-8. 7 1 ( 1H, m).
実施例 295
Figure imgf000269_0001
4- [(4- {[N- (5—ヒドロキシ一1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕 レン一 1—ィルカルボニル）一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） ァ ミノ]メチル } ピラゾ一ル一 1—ィル） メチル]安息香酸メチル 0. 36 gをェ 夕ノール■ 1 m o 1 /L—水酸化ナトリゥム水溶液（1 : 1)混合溶液 4 mLに 溶解し、室温にて一 攪捭した。反応液を 濃縮後、残渣を水とトルエンに 分配し、酸性になるまで水層にクェン酸を加えた。この水層を酢酸ェチルで抽出 し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留 去した後、残渣を酢酸ェチルに溶解し、 4mo 1/L-HC 1/ジォキサンを加 え析出する固形物を濾取することにより、 4一 [(4— {[N— （5—ヒドロキシ — 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1ーィルカルボニル）一 N— (6 —イソプロピルピリジン一 3—ィル） ァミノ]メチル } ピラゾ一ルー 1—ィル） メチル]安息香酸 ·塩酸塩 0. 27 gを得た。
MS (ES I) m/z : 525 [MH] +
^-NMR (DMSO - d6) d： 1. 26 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 33-1. 51 (1H， m), 1. 70- 1. 98 (3H, m)， 2. 34-2. 60 (2H， m)， 3. 07— 3. 60 (2H， m), 4. 65— 4. 89 (2H， m)， 5. 37 (2H, s), 6. 44 (1H, d, J = 7. 5Hz), 6. 61 (1H, d, J = 7. 8Hz)3 6. 85 ( 1 H, t， J = 7. 7Hz), 7. 1 8 (2H, d, J = 7. 9Hz), 7. 27-7. 40 ( 1H, m), 7. 52- 7. 73 (2H, m), 7. 80-7. 97 (3H， m), 8. 50-8. 68 ( 1 H， m).
Figure imgf000269_0002
Figure imgf000270_0001
5—ベンジルォキシ一N_ (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一N— [(ピラゾールー 4 _ィル） メチル] — 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン一 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 78 gと 4—ブロモベンジルクロリ ド 0. 75 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することにより、 5—ベ ンジルォキシ一N— （{1一 [(4一プロモフヱニル） メチル] ピラゾールー 4一 ィル } メチル） 一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—力ルポキサミド 0. 83 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ： 1. 31 (6Η, d, J = 6. 9Hz)， 1. 3 8- 1. 54 (1H, m), 1. 75-2. 07 (3H, m), 2. 61-2. 8 2 (2H， m)， 3. 09 ( 1 H, sept, J = 6. 9Hz), 3. 57-3.
67 (1H, m), 4. 59 (1H， d， J= 14. 4Hz), 4. 84 (1H, d, J= 1 . 7Hz), 5. 03 (2H, s)， 5. 20 (2H, s)， 6. 4 8 (1H， d, J = 7. 5Hz), 6. 72 (1H， d, J = 8. 1 Hz), 6. 97 ( 1 H， t, J = 7. 8Hz)， 7. 05 (2H， d， J = 8. 1 Hz), 7. 17 (1H， d， J = 8. 1Hz), 7. 25-7. 49 ( 1 OH, m), 8. 3
7 (1H, d， J = 2. 4Hz).
魏例 297
Figure imgf000270_0002
5—ベンジルォキシ一 N— ({1 - [(4一プロモフエニル）メチル] ビラゾ一 ル一 4—ィル } メチル） 一N— （6—イソプロピルピリジン一 3 _ィル） _1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン _ 1一カルボキサミド 0. 83 gを出発原 料として実施例 139と同様に反応、処理することにより、 N—（{1一 [(4ーブ ロモフエニル） メチル] ピラゾール一 4ーィル }メチル） 一5—ヒドロキシー N — (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナ フタレン一 1一カルボキサミド ·塩酸塩 0. 68 gを得た。
MS (ESI) m/z : 559, 561 [MH] +
!H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 29 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 34- 1. 52 ( 1H, m)3 1. 69 - 1. 95 (3 H, m), 2. 34-2. 58 (2H, m), 3. 18-3. 66 (2H, m), 4. 62-4. 90 (2H， m), 5. 26 (2H， s), 6. 44 (1H， d, J = 7. 6Hz), 6. 63 (1H， d， J =l . 8Hz), 6. 86 (1H， t， J = 7. 8Hz)， 7. 0 8 (2H， d, J = 8. 4Hz), 7. 23-7. 42 (1H, m), 7. 54 (2 H， d, J = 8. 3Hz), 7. 59-7. 79 (2H5 m)， 7. 92-8. 1 0 (1H, m)， 8. 60-8. 79 ( 1 H, m).
実施例 298
Figure imgf000271_0001
5—ベンジルォキシー N— (6—イソプロピルピリジン— 3 fル） 一 N—
[(ピラゾールー 4一ィル） メチル] 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン一 1一カルボキサミド ·塩酸塩 0. 78 gと 3—クロ口べンジルクロリ ド 0.
38 mLを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することにより、 5— ベンジルォキシー N— ({1- [(3—クロロフヱニル） メチル] ピラゾールー 4 ーィル }メチル）一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド◦. 77 gを得た。
一 NMR (CDC13) <5 : 1. 30 (6H, d， J = 6. 9Hz), 1. 3 8- 1. 56 (1H， m)3 1. 87-2. 07 (3 H, m)， 2. 62-2. 8 3 (2H, m), 3. 09 (1H, s e t, J = 6. 9Hz), 3. 58— 3. 68 (1H, m)， 4. 62 (1H, d, J= 14. 4Hz), 4. 84 ( 1 H， d， J= 14. 4Hz), 5. 03 (2H, s), 5. 23 (2H， s), 6. 5 1 ( 1H, d, J = 7. 5Hz), 6. 7 1 (1H, d, J = 8. 1Hz), 6. 93-7. 19 (3H, m)， 7. 24-7. 47 (l lH， m)， 8. 40 (1 H， d, J = 2. 4Hz).
魏例 299
Figure imgf000272_0001
5一ベンジルォキシー N— ({1— [(3—クロ口フエニル)メチル] ピラゾー ルー 4—ィル } メチル） 一N— (6—イソプロピルピリジン—3—ィル） 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 77 gを出発原 料として実施例 139と同様に反応処理することにより、 N— ({1- [(3—ク ロロフエニル） メチル] ピラゾ一ルー 4ーィル }メチル） 一 5—ヒドロキシー N - (6—イソプロピルピリジン一3—ィル） 一 i, 2， 3, 4—テトラヒドロナ フタレン一 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 62 gを得た。
MS (ES I) m/z : 5 15 [MH] +
^-NMR (DMSO— d6) d : 1. 30 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1.
34- 1. 54 (1H, m), 1. 70- 1. 96 (3H, m)， 2. 37-2.
62 (2H, m)， 3. 21-3. 70 (2H, m), 4. 60-4. 92 (2H, m)， 5. 30 (2H3 s), 6. 46 (1H, d， J = 7. 6Hz), 6. 63
(1H, d， J = 7. 8Hz), 6. 86 (1H, t, J = 7. 8Hz)， 7. 0 2-7. 12 (1H, m), 7. 20 (1H, s)， 7. 27- 7. 44 (3 H: m)， 7. 62-7. 82 (2H, m), 7. 93-8. 12 ( 1H， m), 8. 63 -8. 85 (1H， m).
実施例 300
Figure imgf000273_0001
5 _ベンジルォキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3-ィル） 一N— [(ビラゾ一ル一4—ィル） メチル] — 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレ ン一 1—カルボキサミド ·塩酸塩 0. 78 gと 2—クロ口べンジルクロリ ド 0. 38 mLを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することにより、 5— ベンジルォキシー N— （{1— [(2—クロ口フエニル) メチル] ピラゾール一 4 ーィル }メチル) -N- (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド 0. 77 gを得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 3 8- 1. 55 (lH， m), 1. 76-2. 08 (3H, m), 2. 61-2. 8 2 (2H, m), 3. 08 (1H， sept, J = 6. 9Hz), 3. 57-3. 67 (1H, m), 4. 66 (1H, d， J= 14. 4Hz)， 4. 84 ( 1H， d， J= 14. 4Hz), 5. 03 (2H, s), 5. 38 (2H, s)， 6. 5 3 ( 1H, d， J = 7. 5Hz), 6. 71 (1H, d, J = 8. 1 Hz), 6. 96-7. 06 (2H， m)， 7. 13-7. 45 (12H, m)， 8. 38 (1 H, d， J = 2. 4Hz).
麵例 301
Figure imgf000274_0001
5—ベンジルォキシ一N_ ({1— [(2—クロ口フエニル）メチル] ピラゾー ル一4ーィル } メチル） 一N— (6 _イソプロピルピリジン一 3—ィル） _ 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 76 gを出発原 料として実施例 139と同様に反応処理することにより、 N— ({1— [(2—ク ロロフエニル） メチル] ピラゾ一ルー 4ーィル }メチル） 一5—ヒドロキシ一N 一 （6—イソプロピルピリジン一3—ィル） 一1, 2, 3， 4—テトラヒドロナ フ夕レン一 1—カルボキサミド ·塩酸塩 0. 61 gを得た。
MS (E S I) m/z : 5 15 [MH] +
^-NMR (DMSO— d6) δ： 1. 30 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 32- 1. 53 (1H, m)， 1. 70- 1. 98 (3H, m), 2. 36 -2. 6 1 (2H, m), 3. 2 1-3. 67 (2H, m)， 4. 64-4. 90 (2H, m)， 5. 37 (2H, s), 6. 47 ( 1H， d， J = 7. 6H.z), 6. 64 (1H, d， J = 7. 9Hz), 6. 79-6. 91 (2H， m), 7. 23-7. 50 (4H, m)， 7. 57-7. 85 (2H, m)， 7. 93-8. 17 (1H, m)， 8. 62— 8. 94 ( 1H, m).
難例 302
Figure imgf000274_0002
5—ベンジルォキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ビラゾ一ルー 4一ィル） メチル] - 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レ ンー 1—カルボキサミド ·塩酸塩 0. 78 gと 4一メチルベンジルクロリ ド 0. 42 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することにより、 5—ベ ンジルォキシ一N—( 6—イソプロピルピリジン一3—ィル）一 N— ({1— [(4 一メチルフエニル） メチル] ピラゾ一ルー 4ーィル }メチル） 一 1, 2, 3, 4 —テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 66 gを得た。
— NMR (CDC13) δ ： 1. 30 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 3 8- 1. 53 (1H, m), 1. 77-2. 07 (3H， m)， 2. 33 (3H， s)， 2. 62-2. 80 (2H, m)， 3. 08 (1H， s ept , J = 6. 9 Hz), 3. 57-3. 64 (1 H, m), 4. 60 (1H， d， J= 14. 4H z), 4. 84 ( 1H， d, J = 14. 7Hz), 5. 03 (2H, s), 5. 2 1 (2H, s), 6. 50 (1H, d, J = . 8Hz), 6. 7 1 ( 1H, d, J = 8. 1 Hz), 6. 99 ( 1 H, t, J = 8. 0Hz), 7. 03-7. 18 (5H, m)， 7. 24-7. 42 (8H， m), 8. 3 7 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz).
実施例 303
Figure imgf000275_0001
5—ベンジルォキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— ({ 1— [( 4—メチルフェニル）メチル]ピラゾールー 4—ィル }メチル）一 1 ,
2, 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 66 gを出発原 料として実施例 139と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシ一 N—
(6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 N— ({1— [(4—メチルフエニル） メチル] ピラゾ一ルー 4—ィル }メチル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ 夕レン一 1一力ルポキサミド ·塩酸塩 0. 55 gを得た。
MS (ES I) m/z : 495 [MH] +
iH— NMR (DMSO— d6) δ： 1. 31 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 35 - 1. 52 (lH， m)， 1. 68— 1. 95 (3H, m)， 2. 27 (3H, s), 2. 34-2. 58 (2H, m), 3. 25-3. 63 (2H, m), 4. 65-4. 91 (2H, m), 5. 21 (2H, s), 6. 45 (1H, d, J = 7. 6Hz), 6. 64 (1H, d, = 7. 8Hz), 6. 86 (1H, t， J =7. 8Hz), 7. 03 (2H， d, J = 8. 0Hz), 7. 14 (2H, d, J = 7. 9Hz)， 7. 25-7. 40 (lH， m), 7. 64-7. 86 (2H, m)， 7. 99-8. 17 ( 1 H, m)， 8. 66-8. 82 ( 1H, m).
難例 304
Figure imgf000276_0001
5—ベンジルォキシー N— ( 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル) -N- [(ピラゾール一 4—ィル） メチル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン一 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 78 gと 2_ (クロロメチル） 一5—メチ ルビリジン 0. 43 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理すること により、 5—ベンジルォキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N- ({1- [(5—メチルピリジン一 2—ィル）メチル]ピラゾールー 4—ィル } メチル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン _ 1一カルボキサミ ド〇. 71 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (6Η, d, J = 6. 9Hz)， 1. 4
0- 1. 57 ( 1H, m), 1. 74-2. 09 (3H， m), 2. 32 (3H, s), 2. 6 1-2. 80 (2H, m), 3. 08 (1H， s ept, J = 6. 9 Hz), 3. 58-3. 67 (1 H, m), 4. 65 (1H, d, J= 14. 5H z)， 4. 85 (1H, d, J=l . 5Hz)， 5. 03 (2H， s), 5. 3 6 (2H， s)， 6. 54 (1H， d, J = 7. 7Hz), 6. 7 1 (1H， d， J = 8. 1Hz), 6. 89 (1H, d, J = 8. 0Hz)， 7. 01 (1H, t, J = 7. 9Hz), 7. 17 ( 1H5 d, J = 8. 3 Hz), 7. 24-7. 49 (9H， m)， 8. 38 (2H， s).
実施例 305
Figure imgf000277_0001
5—ベンジルォキシー N一 （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— ({1- [(5—メチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾ一ルー 4ーィル }メ チル）一 1， 2, 3.， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 7 1 gを出発原料として実施例 139と同様に反応処理することにより、 5—ヒド 口キシ一 N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 N— （{1— [(5—メ チルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾール一4ーィル } メチル） — 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1一カルボキサミド ' 2塩酸塩 0. 62 gを 得た。 MS (ES I) m/z : 496 [MH] +
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 31 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1.
33 - 1. 55 (lH， m), 1. 71- 1. 97 (3H, m), 2. 43 (3H, s), 2. 36-2. 59 (2 H, m), 3. 29-3. 64 (2H, m), 4.
62-4. 91 (2H, m), 5. 67 (2H, s), 6. 49 (1 H, d， J =
7. 7Hz), 6. 65 (1H, d, J = 7. 9Hz), 6. 88 (1H, t, J
=7. 8Hz), 7. 28-7. 41 (2H, m)， 7. 72-7. 96 (2H， m), 8. 12-8. 29 (2H, m), 8. 63-8. 80 (2H, m).
実施例 306
Figure imgf000278_0001
5—ベンジルォキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ビラゾ、一ルー 4一ィル） メチル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン一 1一カルボキサミド '塩酸塩 0. 78 gと 6—クロロメチル一 3—メトキシ ピリジン 0. 47 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することに より、 5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 N 一（{1一 [(5—メトキシピリジン一 2—ィル）メチル]ピラゾ一ルー 4—ィル } メチル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 63 gを得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (6H， d， J = 6. 9Hz)， 1. 4 1- 1. 57 (1H, m)， 1. 76-2. 09 (3 H, m), 2. 61-2. 8
2 (2H， m)， 3. 08 (1H, sept, J = 6. 9Hz)， 3. 68-3. 77 ( 1 H, m), 3. 84 (3H， s)， 4. 65 (1H, d， J= 14. 5H z), 4. 84 (1H, d, J= 1 . 5Hz), 5. 03 (2H, s), 5. 3
3 (2H, s)， 6. 54 (1H, d, J = 7. 7Hz), 6. 7 1 (1H， d, J = 8. lHz)， 6. 95-7. 05 (2H, m), 7. 1 1-7. 19 (2H， m), 7. 25-7. 47 (8H， m)， 8. 25 (1H, d， J = 2. 9Hz)， 8. 37 ( 1H， d， J = 2. 4Hz).
霞例 307
Figure imgf000279_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一N— ({1一 [(5—メ トキシピリジン一 2 _ィル） メチル] ピラゾール一 4—ィル } メチル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド 0. 61 gを出発原料として実施例 101と同様に反応処理することにより、 5—ヒ ドロキシ一 N— ( 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル) — N— ({1— [(5- メトキシピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾ一ル一 4ーィル } メチル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン _ 1一カルボキサミド · 2塩酸塩 0. 46 gを得た。 MS (ES I) m/z : 5 12 [MH] +
^-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 31 (6H, d， J = 6. 9Hz), 1. 37- 1. 54 ( 1H, m), 1. 71- 1. 95 (3H, m), 2. 36-2. 60 (2H， m)， 3. 3 1-3. 65 (2H， m), 3. 89 (3H， s)， 4. 67-4. 90 (2H, m)， 5. 49 (2H, s), 6. 49 (1H， d， J =
7. 6Hz), 6. 65 (1H， d, J = 7. 8Hz)， 6. 88 (1H, t, J =7. 8Hz)， 7. 24 (1H， d， J = 8. 8Hz), 7. 29-7. 42 (1 H， m)， 7. 7 1-7. 96 (3H， m)， 8. 13-8. 29 (1H， m),
8. 44 ( IE, d， J = 2. 7Hz), 8. 70-8. 84 ( 1H, m). 難例 308
Figure imgf000280_0001
5—ベンジルォキシー N_ (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ピラゾールー 4一ィル） メチル] —1, 2, 3, 4ーデトラヒドロナフタレ ン一 1一カルボキサミド ·塩酸塩 0. 78 gと 2—クロロメチルー 6—メチルビ リジン 0.43 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することによ り、 5—ベンジルォキシー N—（6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 N— ({1 - [(6—メチルピリジン一- 2—ィル） メチル] ピラゾールー 4ーィル }メ チル）一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 7 5gを得た。
^- MR (CDC 13) d： 1. 30 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 3 8-1. 56 (1H， m), 1. 77-2. 10 (3H， m), 2. 55 (3H， s)， 2. 62-2. 83 (2H, m), 3. 08 (1H, sept, J = 6. 9 Hz), 3. 58-3. 68 (1 H, m)， 4. 66 (1H， d， J = l. 4Hz), 4. 86 (1H， d， J=14. 7Hz), 5. 03 (2H， s), 5. 37 (2 H， s)， 6. 54 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 64- 6. 75 (2H, m), 6. 94-7. 08 (2H， m)， 7. 18 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 25-7. 55 (9H， m), 8. 39 (1H， d, J = 2. 4Hz). 雞例 309
Figure imgf000280_0002
5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— ({1— [(6—メチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾ一ルー 4ーィル }メ チル）一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1一カルボキサミド 0. 7 4 gを出発原料として実施例 139と同様に反応処理することにより、 5—ヒド 口キシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 N— ({1- [(6—メ チルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾール一4ーィル } メチル）一1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1一カルボキサミド · 2塩酸塩 0. 63 gを 得た。 MS (ES I) m/z : 496 [MH] +
'H-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 29 (6H3 d, J = 6. 9Hz)， 1.
32- 1. 53 (1H, m)， 1. 70- 1. 99 (3H, m), 2. 34— 2. 58 (2H, m), 2. 72 (3H, s)， 3. 15-3. 34 (1H, m)， 3.
45 -3. 62 (1H, m), 4. 72 ( 1 H, d, J= 15. 6Hz), 4. 8 3 ( 1H， d， J= 14. 7Hz)， 5. 68 (2H， s)， 6. 48 (1H， d， J=7. 5Hz), 6. 63 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz), 6. 88 (1H， t , J = 7. 8Hz), 7. 07 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 29-7. 48
(1H， m), 7. 6 1-8. 32 (5H, m), 8. 57-8. 74 ( 1H， m). 麵例 3 10
Figure imgf000281_0001
5—ベンジルォキシー N— (6—イソプロピルピリジン— 3—ィル） 一 N—
[(ビラゾ一ルー 4—ィル） メチル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レ ン一 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 78 gと 2— (クロロメチル）一 4—メチ ルビリジン 0. 53 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理すること により、 5—ベンジルォキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一
N- ({1一 [(4—メチルピリジン一 2—ィル）メチル]ピラゾ一ルー 4—ィル } メチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 67 gを得た。
— NMR (CDC13) δ ： 1. 30 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 3 8- 1. 57 (1H, m), 1. 75-2. 08 (3H, m)， 2. 3 1 (3H, s), 2. 60— 2. 82 (2H， m)， 3. 08 (1H, s ept, J = 6. 9 Hz), 3. 57-3. 69 ( 1 H, m), 4. 67 (1H， d, J= 14. 4H z)， 4. 85 ( 1H, d, J= 14. 4Hz), 5. 03 (2H， s)， 5. 3 6 (2H, s)， 6. 55 (1H, d, J = 7. 5Hz), 6. 72 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 80 (1H, s)， 6. 93-7. 06 (2H, m)， 7. 13-7. 50 (9H， m)， 8. 33-8. 46 (2H， m).
難例 3 1 1
Figure imgf000282_0001
5—ベンジルォキシ一 N— ( 6一イソプロピルピリジン一 3—ィル) -N- ({1— [(4—メチルピリジン一 2—ィル) メチル] ピラゾール—4—ィル }メ チル） ー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 6 7 gを出発原料として実施例 139と同様に反応処理することにより、 5—ヒド 口キシ一 N— ( 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル) -N- ({1一 [(4—メ チルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾールー 4—ィル } メチル） - 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド■ 2塩酸塩 0. 57gを 得た。 MS (ES I) m/z ： 496 [MH] +
^-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 30 (6Η, d， J = 6. 9Hz), 1.
35- 1. 51 (lH， m), 1. 70- 1. 97 (3H, m), 2. 36-2.
62 (5H, m)， 3. 19— 3. 39 (lH, m), 3. 45-3. 64 (1H, m)， 4. 7 1 (1H, d， J= 14. 0Hz), 4. 85 (1H, d, J = 14. lHz), 5. 69 (2H, s), 6. 49 (1H, d, J = 7. 7Hz)5 6. 64 (1H， d, J = 7. 9Hz), 6. 87 (1H， t, J = 7. 8Hz), 7. 25-7. 47 (2H, m)， 7. 63— 8. 20 (4H， m), 8. 62-8. 80 (2H， m).
実施例 3 12
Figure imgf000283_0001
1- (t e r t—プチルォキシカルボニル） 一 4— (ヒドロキシメチル） ビラ ゾ一ル 1. 41 gと 5—べンジルォキシ _ 8—フルオロー N— （6—イソプロピ ルビリジン一 3—ィル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カル ボキサミド 2. 83 gを出発原料として実施例 82と同様に反応処理することで、 5一ベンジルォキシー 8—フルオロー N _ ( 6ーィソプロピルピリジン一 3—ィ ル） 一N— [(ピラゾール一 4—ィル） メチル] 一 1, 2, 3, 4—テトラヒド 口ナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド '塩酸塩 1. 62 gを得た。
融点 194. 7°C
実施例 313
Figure imgf000283_0002
5—ベンジルォキシ一 8—フルォロー N— ( 6—イソプロピルピリジン一 3— ィル） 一 N— [(ビラゾ一ルー 4—ィル） メチル] —1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 79gと 2— （クロロメチル） ピリジ ン塩酸塩 0.49 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することに より、 5—ベンジルォキシ一 8—フルオロー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） -N- {[ 1 - (2—ピリジルメチル） ビラゾ、一ル一4一ィル] メチ ル}一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 69 gを得た。
—醒 R (CDC13) d ： 1. 32 (6H5 d, J = 6. 9Hz), 1. 43- 1. 58 (1H, m)， 1. 65-2. 02 (3H, m)， 2. 55-2. 82 (2H, m), 3. 10 (1H, s ept, J = 6. 9Hz), 3. 60— 3. 70 (1H， m)， 4. 57 (1H， ά, J= 14. 6Hz), 4. 87 ( 1H， d, J= 1 . 6Hz), 5. 00 (2H, s)， 5. 41 (2H， s)， 6. 6 1-6. 77 (2H, m)， 6. 90 (1H, d, J = 7. 9Hz), 7. 1 - 7. 48 ( 10H， m), 8. 59-8. 68 (1H， m)， 8. 43 ( 1H， d, J = 2. 4Hz), 8. 53-8. 60 ( 1H, m).
実施例 314
Figure imgf000284_0001
5—ベンジルォキシー 8—フルオロー N— (6—イソプロピルピリジン一 3— ィル） 一 N— {[1- (2—ピリジルメチル） ピラゾールー 4一ィル] メチル } 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 69 gを 出発原料として実施例 139と同様に反応処理することにより、 8—フルオロー 5—ヒドロキシ一N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— {[ 1- (2—ピリジルメチル） ピラゾールー 4一ィル] メチル }一 1 , 2， 3, 4—テ トラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド · 2塩酸塩 0. 69 gを得た。 M S (ES I) m/z : 500 [MH] +
— NMR (DMSO - d6) δ 1. 32 (6H， d， J = 6. 9Hz), 1. 38- 1. 57 ( 1H, m), 1. 63 - 1. 92 (3 H， m)， 2. 33— 2. 60 (2H, m)， 3. 26-3. 44 (lH, m), 3. 50-3. 65 (1H, m), 4. 60 (1H, d, J= 14. 7Hz), 4. 87 (1H, d, J= 15. 0Hz)， 5. 64 (2H, s)， 6. 58— 6. 78 (2H, m), 7. 23 (1 H, d, J = 7. 8Hz), 7. 36 (1H, s), 7. 64-7. 87 (3 H, m), 8. 00-8. 13 (1H, m), 8. 19-8. 36 (lH， m), 8. 44-8. 58 ( 1H, m), 8. 78 (1H, d, J = 5. 1Hz).
鍾例 3 15
Figure imgf000285_0001
5—ベンジルォキシ _N— (6—イソプロピルピリジン一3—ィル） 一 N— [(ビラゾ一ル一4—ィル） メチル ] 一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレ ン一 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 78 gと 3— (ベンジルォキシ）一6— (ク 口ロメチル） ピリジン 0. 8 1 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処 理することにより、 5—ベンジルォキシー N— ({1- [(5- (ベンジルォキシ） ピリジン _ 2 Tル） メチル] ピラゾ一ル一 4ーィル } メチル） 一N— (6—ィ ソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 75 gを得た。
一 NMR (CDC 13) 6 : 1. 30 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 3
7- 1. 54 (1H, m)， 1. 77-2. 07 (3H， m)， 2. 60-2. 8
0 (2H, m), 3. 08 ( 1H, s ept, J = 6. 9Hz), 3. 57-3. 67 ( 1 H, m), 4. 65 (1H， d, J= 14. 7Hz), 4. 84 ( 1H, d, J= 14. 7Hz), 5. 02 (2H, s), 5. 09 (2H, s)， 5. 3
3 (2H, s), 6. 54 (1H, d， J = . 5Hz), 6. 7 1 ( 1H, d, J = 8. 1Hz), 6. 98 (2H3 t , J = 8. 3Hz), 7. 13— 7. 48
(15H, m), 8. 32 ( 1H， d, J = 2. 7Hz), 8. 37 (1H, d,
J = 2. 4Hz).
難例 316
Figure imgf000286_0001
5—ベンジルォキシ一 N— ({1— [(5—（ベンジルォキシ） ピリジン一 2— ィル） メチル] ピラゾール一 4—ィル } メチル）一 N— (6—イソプロピルピリ ジン一 3—ィル）一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサ ミド 0. 74 gを出発原料として実施例 101と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシー N— ({1— [(5—ヒドロキシピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾ一ル一 4ーィル }メチル）一 N— ( 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） — 1, 2, 3， 4-テトラヒドロナフタレン一 1-カルボキサミド · 2塩酸塩 0.
57 gを得た。 MS (ES I) m/z ： 498 [MH] +
— NMR (DMSO— d6) δ： 1. 31 (6Η, d, J = 6. 9Hz)， 1. 38 - 1. 57 ( 1 H， m), 1. 70- 1. 97 (3H, m), 2. 33 -2.
63 (2H， m), 3. 26-3. 67 (2H5 m), 4. 62-4. 93 (2H, m), 5. 56 (2H， s)， 6. 48 (1H， d， J = 7. 6Hz), 6. 65
(1H， d, J = 7. 8Hz)， 6. 88 (1H, t, J = 7. 8Hz), 7. 2 8-7. 44 (2H, m)， 7. 68-7. 95 (3H, m), 8. 08— 8. 2 3 ( 1 H, m)， 8. 37 (1H, d, J = 2. 7Hz)， 8. 67— 8. 83 (1 H， m).
難例 3 17
Figure imgf000287_0001
5—ベンジルォキシ一N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ピラゾールー 4—ィル） メチル] 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレ ンー 1—カルボキサミド '塩酸塩0. 78 gと 2—クロロメチルー 5—ェチルビ リジン 0. 58 gを出発原料として実施例 271と同様に反 処理することによ り、 5—ベンジルォキシー N— ({1— [(5—ェチルピリジン一 2—ィル） メチ ル] ピラゾールー 4—ィル }メチル） 一 N— (6—イソプロピルピリジン一3- ィル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レンー 1一カルボキサミド 0. 7 5 gを得た。
— NMR (CDC13) δ ： 1. 23 (3H， t, J = 7. 6Hz), 1. 3 0 (6H, d， J = 6. 9Hz), 1. 37- 1. 55 ( 1 H， m)， 1. 77- 2. 07 (3H, m)， 2. 63 (2H, q， J = 7. 6Hz), 2. 65 -2. 82 (2H, m), 3. 08 (1H， sept, J = 6. 9Hz), 3, 58-3. 68 (1H, m)， 4. 66 (1H， d， J= 1 . 5Hz)， 4. 85 ( 1H， d, J= 14. 5 Hz), 5. 03 (2H, s), 5. 37 (2H, s), 6. 5 5 ( 1H, d, J = 7. 7Hz), 6. 71 (1H, d， J = 8. 0Hz)， 6. 91 (1H， d, J = 8. 0Hz), 7. 01 (1H， t， J = 8. 2Hz)， 7. 17 (1 H， d, J = 8. 4Hz), 7. 25-7. 50 (9H, m)， 8. 38 (1H, d， J = 2. 3Hz), 8. 40 (1H, d， J = 1. 9Hz).
難例 3 18
Figure imgf000288_0001
5一ベンジルォキシ一 N—（{ 1— [( 5—ェチルピリジン一 2—ィル）メチル] ピラゾール一 4ーィル }メチル）一 N—（ 6—イソプロピルピリジン一 3 _ィル） - 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン _ 1—カルボキサミド 0. 75 gを 出発原料として実施例 271と同様に反応処理することにより、 N— ({1— [(5 一ェチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾ一ルー 4ーィル }メチル） _5— ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2, 3， 4- テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド · 2塩酸塩◦. 61 gを得た。 MS (ES I) m/z : 510 [MH] +
!H-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 22 (3H, t, J =l . 5 Hz), 1. 29 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 32- 1. 53 (IH, m), 1. 70 一 1. 97 (3H, m)， 2. 33-2. 57 (2H， m)， 2. 74 (2H， q, J = 7. 5Hz), 3. 20-3. 37 (lH, m)， 3. 43-3. 63 (IH, m)， 4. 62— 4. 90 (2H， m)， 5. 63 (2H， s)， 6. 48 (1H， d， J = 7. 5Hz), 6. 64 (1H， d, J = 7. 8Hz), 6. 87 ( 1 H, t, J = 7. 8Hz), 7. 28 (IH, d， J = 8. 1Hz), 7. 32-7. 42 (lH， m)， 7. 65-7. 91 (2H, m)， 8. 02— 8. 27 (2H, m)， 8. 57-8. 77 (2H, m).
実施例 319
Figure imgf000289_0001
5—ベンジルォキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ピラゾールー 4一ィル） メチル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レ ンー 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 78 gと 2—クロロメチル一 3—メチルビ リジン 0. 53 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することによ り、 5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一N— ({1 - [(3—メチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾ一ルー 4ーィル }メ チル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 7 5gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ： 1. 30 (6H， d， J = 6. 9Hz), 1. 3 8— 1. 54 (1H, m), 1. 72-2. 07 (3H， m)， 2. 30 (3 H, s), 2. 59-2. 79 (2H, m)， 3. 08 (1H， sept, J= 6. 9 Hz), 3. 56 -3. 66 ( 1 H, m)， 4. 63 (1H, d, J=14. 4H z), 4. 81 (1H, d, J= 14. 4Hz), 5. 03 (2H, s), 5. 4 2 (2H， s)， 6. 54 (1H, d, J = 7. 8Hz)， 6. 71 (1H, d, J = 8. lHz)， 6. 93-7. 03 (lH, m), 7. 09-7. 19 (2H， m), 7. 23-7. 50 (9H， m), 8. 36 (1H, d, J = 2. 1Hz), 8. 42 (1H， dd， J= 1. 2, 4. 8Hz).
難例 320
Figure imgf000290_0001
5—ベンジルォキシー N_ (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一N— ({1— [(3—メチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾールー 4—ィル }メ チル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 7 4 gを出発原料として実施例 139と同様に反応処理することにより、 5—ヒド 口キシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— ({1- [(3—メ チルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾ一ルー 4—ィル } メチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルポキサミド · 2塩酸塩 0. 65gを 得た。 MS (E S I) mZz： 496 [MH] +
!H-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 29 (6H3 d, J = 6. 9Hz)， 1.
32- 1. 52 (lH， m), 1. 70- 1. 97 (3H, m), 2. 30 (3H, s), 2. 38-2. 60 (2H, m), 3. 17-3. 33 (1H， m)， 3.
43-3. 60 (1H, m), 4. 60-4. 86 (2H, m), 5. 70 (2H, s)， 6. 46 (1H， d, J = 7. 5Hz), 6. 63 (1H， d, J = 7. 8 Hz), 6. 87 (1H， t, J = 7. 8Hz), 7. 23-7. 37 (1H, m，） 7. 58— 8. 09 (4H， m)， 8. 25 (1H, d, J = 7. 8Hz), 8.
54-8. 70 (2H, m).
魏例 321
Figure imgf000290_0002
5—ベンジルォキシー 8—フルオロー N— ( 6—ィソプロピルピリジン一 3— ィル） 一 N— [(ビラゾ一ルー 4—ィル） メチル] 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド ·塩酸塩 0. 81 gと 2—クロロメチル一 4—メチルピリジン 0. 54 gを出発原料として^ S例 271と同様に反応処理 することにより、 5—ベンジルォキシー 8—フルオロー N— (6—イソプロピル ピリジン一 3—ィル）一 N—（{1— [(4一メチルピリジン一 2—ィル）メチル] ピラゾ一ルー 4ーィル }メチル）一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 77 gを得た。
— NMR (CDC13) 6 : 1. 31 (6Η， ά, J = 6. 9Hz), 1. 4 3- 1. 57 (1H, m), 1. 67-2. 03 (3H， m)， 2. 31 (3H, s)， 2. 57-2. 84 (2H, m)， 3. 09 ( 1H, sept, J = 6. 9 Hz), 3. 60-3. 72 ( 1 H, m)， 4. 58 (1H， d, J= 14. 4H z)， 4. 87 (1H, d, J= 14. 4Hz), 5. 00 (2H, s), 5. 3 6 (2H, s)， 6. 62-6. 77 (3H， m)， 7. 02 ( 1H, d， J = 4. 8Hz), 7. 19 (1H, d， J = 8. 1Hz), 7. 24- 8. 07 (8H， m), 8. 35— 8. 45 (2H, m).
纖例 322
Figure imgf000291_0001
5—ベンジルォキシ一 8—フルォロー N—（ 6—イソプロピルピリジン一 3— ィル）一 N— ({1- [(4一メチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾールー
4—ィル }メチル） 一1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド 0. 76 gを出発原料として実施例 139と同様に反応処理することによ り、 8—フルオロー 5—ヒドロキシ一 N— (6一^ fソプロピルピリジン一 3—ィ ル）一 N— ({1- [(4—メチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾ一ルー 4 ーィル }メチル） ー1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサ ミド■ 2塩酸塩 0. 64 gを得た。
MS (ES I) m/z : 51 [MH] +
— NMR (DMSO-d6) δ： 1. 30 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 38-1. 56 (lH， m), 1. 61-1. 93 (3H, m), 2. 33-2. 59 (5H， m)， 3. 18-3. 37 (lH, m)， 3. 50-3. 63 (1H, m), 4. 59 (1H, d, J= 14. 7Hz), 4. 84 (1H, d, J= 14. 7Hz), 5. 68 (2H， s), 6. 60-6. 77 (3H, m)， 7. 26 (1 H， s)， 7. 36 (1H, m)， 7. 63-8. 05 (4H， m), 8. 41— 8. 53 (1H, m), 8. 73 (1H, d, J = 6. 0Hz).
実施例 323
Figure imgf000292_0001
5—ベンジルォキシ一 N— ( 6—ィソプロピルピリジン一 3 fル） -N- [(ビラゾ一ル一4—ィル） メチル] — 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レ ン一 1一カルボキサミド '塩酸塩0. 78 gと 2—クロロメチル一4—トリフル ォロメチルピリジン 0. 67 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理 することにより、 5—ベンジルォキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一 3— ィル） 一 N— ({1- [(4一トリフルォロメチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾールー 4一^ 0レ}メチル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 79 gを得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 31 (6Η, d， J = 6. 9Hz), 1. 4
0- 1. 57 (lH， m), 1. 75-2. 07 (3H, m)， 2. 59-2. 8
1 (2H, m), 3. 09 ( 1 H, se t, J = 6. 9Hz), 3. 59-3.
68 (1H, m), 4. 69 (1H, d, J= 14. 7Hz), 4. 85 ( 1H, d, J= 14. 7Hz), 5. 03 (2H, s), 5. 48 (2H5 s), 6. 5
4 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 72 (1H， d, J = 8. 1Hz), 7. 00 (1H, t， J = 7. 8Hz), 7. 10-7. 47 ( 1 OH, m)， 7. 5
5 (1H, s)， 8. 42 (1H, d, J = 2. 4Hz), 8. 76 (1H, d,
Figure imgf000293_0001
5—ベンジルォキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル) 一 N— ({1— [(4—トリフルォロメチルピリジン一 2—ィル） メチル] ビラ —ルー 4ーィル }メチル） 一1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキ サミド 0.78 gを出発原料として «例 139と同様に反応処理することによ り、 5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 N— ({1 一 [(4一トリフルォロメチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾールー 4一 ィル }メチル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1一カルボキサミ ド ' 2塩酸塩 0. 63 gを得た。 MS (ESI) m/z : 550 [MH] + !H-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 29 (6H, d， J = 6. 9Hz), 1. 35- 1. 53 (1H， m)， 1. 68- 1. 95 (3H， m)， 2. 35-2. 59 (2H， m)， 3. 16-3. 34 (lH， m), 3. 44-3. 62 (1H, m), 4. 63-4. 92 (2H, m), 5. 53 (2H， s)， 6. 46 (1H， d， J = 7. 5Hz), 6. 63 (1H, d， J = 7. 8Hz)， 6. 85 (1H， t， J = 7. 8Hz), 7. 28-7. 42 (2H， m), 7. 60— 8. 06 (4 H， m), 8. 58-8. 75 ( 1H, m), 8. 84 (1H， d, J = 5. 1H z).
難例 325
Figure imgf000294_0001
5—ベンジルォキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ピラゾール一4一ィル） メチル] _ 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン— 1一カルボキサミド '塩酸塩0. 78 gと 5—プチルー 2—クロロメチルピ リジン 0. 66 gを出発原料として »例 271と同様に反応処理することによ り、 5—ベンジルォキシ一 N— ({1- [(5—ブチルピリジン一 2—ィル） メチ ル] ピラゾ一ルー 4 ^レ}メチル） 一N— （6—イソプロピルピリジン一3— ィル） 一1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 7 6 gを得た。
— NMR (CDC 13) (5 : 0. 92 (3H, t， J = 7. 2Hz), 1. 2 1- 1. 68 (l lH, m), 1. 78-2. 07 (3H, m)， 2. 59 (2H, t, J = 7. 2Hz), 2. 67-2. 79 (2H, m)， 3. 08 (1H5 s e pt , J=6. 9Hz), 3. 57-3. 67 (lH， m)， 4. 66 (1H, d, J= 14. 4Hz), 4. 85 (1H, d， J= 14. 4Hz), 5. 03 (2H, s), 5. 34 (2H, s), 6. 55 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 71 (1H, d， J = 8. 1Hz), 6. 89 (1H， d, J = 7. 8Hz), 7. 0 1 (1H, t, J = 7. 8Hz)， 7. 17 ( 1H, d, J = 8. 1 Hz), 7. 24-7. 48 ( 10H， m)， 8. 38 (1H， s). 実施例 326
Figure imgf000295_0001
5—ベンジルォキシ一 N—（{1一 [(5—ブチルピリジン一 2—ィル）メチル] ピラゾ '一ルー 4ーィル }メチル）— N— ( 6— ^ Tソプロピルピリジン一 3—ィル） —1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 76gを 出発原料として実施例 139と同様に反応処理することにより、 N— ({ 1— [( 5 一プチルビリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾ一ルー 4ーィル }メチル） 一 5— ヒドロキシ一 N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2, 3， 4- テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド · 2塩酸塩 0. 62gを得た。 MS (ES I) m/z : 538 [MH] +
— NMR (DMS0-d6) δ： 0. 90 (3H， t， J = 7. 2Hz), 1. 18-1. 63 (11H, m), 1. 71— 1. 97 (3H， m), 2. 37-2.
60 (2H, m)， 2. 70 (2H, t, J = 7. 2Hz), 3. 13-3. 32 (lH， m)， 3. 43-3. 61 (lH, m), 4. 72 (1H， d, J=13. 5Hz), 4. 82 (1H， d, J=14. 7Hz), 5. 59 (2H， s), 6. 47 (1H， d, J = 7. 5Hz), 6. 63 (1H， d, J = 7. 8Hz), 6. 87 (1H， t， J = 7. 8Hz), 7. 21 (1H， d， J = 8. lHz)， 7. 29-7. 42 ( 1H, m)， 7. 58-8. 19 (4H, m), 8. 55-8.
72 (2H, m).
難例 327 HaC一 0、
H3C-0
5—ベンジルォキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一N— [(ビラゾ一ル一 4一ィル） メチル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レ ン一 1一カルボキサミド '塩酸塩 0. 78 gと 3—クロロメチル一 2, 6—ジメ トキシピリジン 0. 56 gを出発原料として,例 27 1と同様に反応処理する ことにより、 5—ベンジルォキシ一 N— ({1— [(2， 6—ジメトキシピリジン —3—ィル） メチル] ピラゾ一ルー 4—ィル }メチル）一 N— （6—イソプロピ ルビリジン一 3—ィル）一 1， 2， 3， 4-テトラヒドロナフタレン一 1—力ノレ ボキサミド 0. 69 gを得た。
H-NMR (CDC13) δ： 1. 30 (6H， d， J = 6. 9Hz): 3
8- 1. 55 (1H, m)， 1. 76-2. 08 (3H, m)， 2. 60-2. 8 1 (2H， m)， 3. 08 (1H, s ept, J = 6. 9Hz), 3. 57-3. 67 (1H， m), 3. 90 (3H， s)， 3. 94 (3H， s)， 4. 63 (1 H， d， J = 14. 4Hz), 4. 80 (1H， d, J = 14. 4Hz), 5. 0 3 (2H， s), 5. 15 (2H, s), 6. 27 (1H, d, J = 8. 1Hz),
6. 53 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 72 (1H, d, J = 8. lEz),
7. 01 (1H， t， J = 7. 8Hz)， 7. 16 (1H, d， J = 8. 1Hz), 7. 23-7. 44 (9H， m), 8. 37 ( 1H， d, J = 2. 4Hz). 難例 328 H3C - 0、
HaC-0
5—ベンジルォキシ一 N—（{1一 [(2, 6—ジメトキシピリジン一 3—ィル） メチル] ピラゾールー 4 ^レ}メチル） 一 N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） -1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド 0. 68 gを出発原料として実施例 139と同様に反応処理することにより、 N— ({1— [(2, 6—ジメトキシピリジン一 3—ィル） メチル] ピラゾール一4— ィル }メチル）一 5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン _ 3 Γル） -1, 2, 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド · 2塩酸塩 0. 16 gを得た。 MS (ES I) mZz： 542 [MH] +
2H-NMR (DMSO - d6) δ： 1. 26 (6H5 d, J = 6. 9Hz), 1.
30- 1. 50 (1H, m), 1. 69 - 1. 95 (3H, m)， 2. 32-2.
59 (2H, m), 3. 07-3. 26 (lH, m)， 3. 40-3. 57 (1H， m), 3. 85 (3H, s), 3. 88 (3H, s), 4. 58-4. 85 (2H, m)， 5. 12 (2H， s), 6. 35 ( 1H, d， J = 8, 1Hz), 6. 43
(1H, d, J = 7. 5Hz), 6. 62 (1H, d,' J = 7. 8Hz), 6. 8
6 (1H, t， J = 7. 7Hz), 7. 26 (2H, d， J = 8. lHz)， 7.
43-7. 62 (2H, m), 7. 75-7. 92 (1H, m)， 8. 43-8. 63 ( 1H, m).
難例 329
Figure imgf000298_0001
5—ベンジルォキシ一 N—（ 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 1. 20 gと 4—クロ口 メチルー 2—ェチルチアゾ一ル 0. 49 gを出発原料として実施例 132と同様 に反応処理することにより、 5—ベンジルォキシー N— [(2—ェチルチアゾ一 ルー 4一ィル） メチル] — N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レンー 1一カルボキサミド 1. 30gを得た。
— NMR (CDClg) δ ： 1. 29 (6H， d, J = 6. 9Hz)， 1. 3 8 (3H， t, J = 7. 5Hz), 1. 45 - 1. 57 ( 1H， m), 1. 83 - 2. 08 (3H, m)， 2. 60-2. 81 (2H, m)， 3. 01 (2H， q, J = 7. 5Hz), 3. 07 (1H, s ept, J = 6. 9Hz)3 3. 68— 3. 78 (1H, m)， 4. 88 (1H， d, J= 1 . 7Hz), 5. 02 (2H, s)， 5. 09 (1H, d, J= 14. 7Hz), 6. 63 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 7 1 (1H， d, J = 8. 1 Hz), 7. 03 (1H, t， J = 7. 8Hz), 7. 10 (1H, s), 7. 20 ( 1H, d, J = 8. 1 Hz), 7. 23-7. 45 (5H， m)， 7. 60 (1H， dd, J = 2. 7, 8. 4Hz), 8. 47 ( 1H, d, J = 2. 4Hz).
実施例 330
Figure imgf000298_0002
5—ベンジルォキシー N— [(2—ェチルチアゾ一ルー 4—ィル） メチル] ―
N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロ ナフ夕レン _ 1—カルボキサミド 1. 28 gを出発原料として実施例 139と同 様に反応処理することにより、 N— [(2—ェチルチアゾ一ル一4—ィル） メチ ル]— 5—ヒドロキシ一 N— (6-イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レンー 1一カルボキサミド '塩酸塩 0. 85 gを得 た。 MS (ES I) m/z : 436 [MH] +
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 24- 1. 57 (1 OH, m), 1. 7 3-2. 00 (3H, m), 2. 32-2. 60 (2H, m), 2. 98 (2H, q, J = 7. 4Hz), 3. 19-3. 45 (lH， m)， 3. 52-3. 70 (1 H， m), 4. 80-5. 1 1 (2H, m), 6. 40-6. 58 ( 1H, m),
6. 63 ( 1H， d, J = 7. 8Hz), 6. 87 (1H, t, J = 7. 8Hz),
7. 30-8. 02 (2H， m), 8. 22-8. 48 ( 1H, m)， 8. 80-
8. 93 (1H, m).
難例 33 1
Figure imgf000299_0001
5一ベンジルォキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） -N- [(ビラゾ一ル一4—ィル） メチル] — 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレ ンー 1一力ルポキサミド ·塩酸塩 0. 78 gと 4—クロロメチル— 2—ェチルチ ァゾ一ル 0. 49 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することに より、 5—ベンジルォキシ— N— ({1— [(2—ェチルチアゾール一4—ィル） メチル] ピラゾールー 4ーィル }メチル） 一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0.
66 gを得た。
— NMR (CDC13) δ ： 1. 3 1 (6H， d， J = 6. 9Hz), 1. 3
7 (3H, t, J = 7. 5Hz), 1. 41- 1. 57 (1H, m), 1. 77- 2. 08 (3H, m), 2. 60-2. 80 (2H, m)， 3. 01 (2H， q3 J = 7. 5Hz)3 3. 09 ( 1H3 s ept, J = 6. 9Hz), 3. 59-3. 68 (1H， m)， 4. 66 ( 1H, d， J= 14. 4Hz), 4. 84 ( 1H， d, J =l 4. 7Hz), 5. 03 (2H, s), 5. 26 (2H, s), 6. 5 5 ( 1H， d， J = 7. 8Hz)， 6. 72 ( 1H, d， J = 8. 1 Hz), 6. 82 (1H, s)， 7. 03 (1H, t， J = 7. 8Hz), 7. 18 ( 1H， d, J = 8. 4Hz), 7. 22-7. 50 (8H, m), 8. 38 (1H, d, J = 2. 4Hz).
実施例 332
Figure imgf000300_0001
5—ベンジルォキシー N— （{1— [(2—ェチルチアゾ一ルー 4 fル）メチ ル] ピラゾールー 4—ィル }メチル） 一 N— （6—イソプロピルピリジン一 3— ィル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0, 6 5 gを出発原料として実施例 139と同様に反応処理することにより、 N—({1 - [(2—ェチルチアゾ一ルー 4—ィル） メチル] ピラゾ '一ルー 4 ^レ} メチ ル）一 5—ヒドロキシー N— ( 6—ィソプロピルピリジン一 3—ィル）一 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド '塩酸塩 0. 56gを得 た。 MS (ES I) m/z : 5 16 [MH] +
^-NMR (DMSO-d6) ^ : 1. 18— 1. 52 ( 10 H， m), 1. 70— 1. 97 (3H, m)， 2. 34-2. 60 (2H， m), 2. 95 (2H， q, J = 7. 5Hz)， 3. 18— 3. 39 (lH, m)， 3. 45-3. 62 (1 H， m)， 4. 60-4. 88 (2H, m), 5. 32 (2H， s), 6. 47 (1 H， d, J = 7. 5Hz)， 6. 63 (1H, d, J = 7. 8Hz)3 6. 87 (1
H， t， J = 7. 8Hz)， 7. 14 (1H, s), 7. 22-7. 38 ( 1 H， m)， 7. 57-7. 81 (2H, m), 7. 97-8. 13 ( 1H, m), 8. 60— 8. 88 ( 1H， m).
実施例 333
Figure imgf000301_0001
1一 （t t—プチルォキシカルボニル）一4一（ヒドロキシメチル） ビラ ゾ一ル: 1. 74gと N— (6一 Tソプロピルピリジン一 3—ィル）一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 2. 15 gを出発原料として 実施例 82と同様に反応処理することで、 N—（ 6—イソプロピルピリジン一 3 一ィル） — N— [(ビラゾ一ル一4—ィル） メチル] 一 1, 2, 3 , 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド '塩酸塩 1.99 gを得た。融点 217. 3°C
一 NMR (CDC13) 6 : 1. 36 (6H, d， J = 6. 9Hz), 1. 4 2-1. 60 (1H， m)， 1. 75-2. 00 (3H, m), 2. 55-2. 8 0 (2H, m)， 3. 52 ( 1 H, s e t, J = 6. 9Hz), 3. 60-3. 77 (lH, m)， 4. 70-5. 02 (2H， m)， 6. 98-7. 18 (4H, m)， 7. 85 (2H， s)， 8. 00 (1H, d, J = 8. 7Hz)5 8. 33 -8. 53 (1H, m), 8. 98 (1H, d, J = 2. 1Hz).
実施例 334
Figure imgf000301_0002
N- (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ピラゾールー 4—ィ ル）メチル]— 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド · 塩酸塩 0. 99 gの塩化メチレン （1 OmL)溶液に、 硫^ K素テトラ一 n—ブ チルアンモニゥム 0.82 ：、 2—クロロメチル一4—メチルピリジン塩酸塩 0. 86 gおよび lmo 1/L—水酸化ナトリウム水溶液 24. OmLを加え、室温 にて一昼夜攪拌した。反応液を、 水とクロ口ホルムに分配し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトで精製し、 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一N - ({1- [(4一メチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾールー 4ーィル } メチル）一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1_カルボキサミドを得 た。 この化合物を酢酸ェチルに溶解し、 4mo 1/L— HC 1/ジォキサン 2. 4mLを加え析出する固形物を濾取することにより、 N— (6—イソプロピルピ リジン一 3—ィル） 一N— ({1- [(4一メチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾ一ル一 4ーィル }メチル） 一1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド · 2塩酸塩 0. 6 l gを得た。
MS (ES I) m/z : 480 [MH] +
^-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 31 (6H, d3 J = 6. 9Hz), 1. 38- 1. 60 (1H, m)， 1. 72-2. 00 (3H, m), 2. 50 (3H, s), 2. 57-2. 80 (2H， m), 3. 23-3. 42 (1H, m)， 3.
53-3. 68 (1H, m), 4. 60-4. 94 (2H, m)， 5. 45 (2H， s)， 6. 95-7. 20 (5H， m), 7. 27-7. 43 ( 1H， m)， 7.
60-7. 93 (3H, m)， 8. 01-8. 22 ( lH， m), 8. 40 (1H, d, J = 2. 7Hz), 8. 67-8. 85 ( 1H, m).
難例 335
Figure imgf000303_0001
N- (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ビラゾ一ル一4一^ f ル） メチル ] ー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド 塩酸塩 0. 95 gと 2-クロロメチルー 5—メトキシピリジン 0. 83 gを出発 原料として 例 334と同様に反応処理することで、 N— (6—イソプロピル ピリジン一 3—ィル） 一 N— ({1— [(5—メトキシピリジン一 2 -ィル） メチ ル] ピラゾール一 4 レ}メチル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ンー 1一カルボキサミド · 2塩酸塩 0. 97 gを得た。
MS (ES I) m/z : 496 [MH] +
JH-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 3 1 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 37- 1. 59 ( 1H, m), 1. 77-2. 02 (3H, m)， 2. 46-2. 82 (5H， m), 3. 21-3. 42 ( 1 H, m), 3. 52-3. 71 ( 1H, m)， 4. 60-4. 98 (2H， m)， 5. 70 (2H, s), 6. 98-7. 17 (4H, m), 7. 28-7. 52 (2H, m), 7. 75 (2H, d, J = 5. 4Hz), 7. 85-8. 00 ( 1H, m), 8. 09-8. 26 ( 1H, m), 8. 74 (2H, d， J = 6. 0Hz).
実施例 336
Figure imgf000303_0002
5—ベンジルォキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ピラゾール一4一ィル） メチル]一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レ ンー 1一カルボキサミド 0.78 gと 6—クロロメチルー 2—（ジメチルァミノ） ピリジン 0.46 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することに より、 5—ベンジルォキシ一 N— ({1— [(6—ジメチルァミノピリジン一 2— ィル） メチル] ピラゾ一ルー 4ーィル }メチル） _N— (6—イソプロピルピリ ジン一 3—^ Tル）一1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサ ミド 0. 43 gを得た。
!H-NMR (CDC13) δ 1. 30 (6Η, d， J = 6. 9Hz), 1. 3 9- 1. 63 (1H, m), 1. 77-2. 08 (3H, m), 2. 60-2. 8 3 (2H, m)， 3. 05 (6H, s), 3. 08 (1H, sept, J = 6. 9 Hz), 3. 57-3. 67 ( 1H, m), 4. 66 (1H， d， J= 14. 4H z)， 4. 85 (1H, d, J =l 4. 4Hz), 5. 03 (2H, s)， 5. 2 2 (2H, s)， 6. 19 (1H, d, J = 7. 2Hz), 6. 40 (1H, d, J = 8. 4Hz), 6. 55 (1H， d, J = 7. 5Hz), 6. 71 (1H, d， J = 8. 1Hz), 7. 01 (1H， t， J = 8. 0Hz)， 7. 16 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 23-7. 44 (8H, m), 7. 51 (1H, s), 8. 40 (1H， d, J = 2. 1Hz).
纖例 337
Figure imgf000304_0001
5一ベンジルォキシ一 N— ({ 1-[(6—ジメチルァミノピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾール一 4ーィル }メチル) -N- (6—イソプロピルピリジン一
3—ィル）一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0.
43 gを出発原料として実施例 101と同様に反応処理することにより、 N— ({1一 [(6—ジメチルァミノピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾ一ルー 4— ィル }メチル）一 5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド' 2塩酸塩 0.
30 gを得た。 MS (ES I) m/z : 525 [MH] +
!H-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 28 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 33- 1. 51 (1H, m), 1. 70- 1. 96 (3H， m), 2. 35— 2. 60 (2H, m)， 3. 15— 3. 32 (1H, m)， 3. 17 (6H, m), 3.
43-3. 64 (1H, m), 4. 72 (1H, d, J= 14. 1Hz), 4. 8 1 (1H, d， J= 14. 4Hz), 5. 46 (2H, s), 6. 09 (1H, d, J = 7. 2Hz), 6. 46 (1H, d, J = 7. 5Hz), 6. 63 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 82 -6. 97 (2 H， m)， 7. 30-7. 43 ( 1 H， m)， 7. 57-7. 85 (3H, m), 7. 90-8. 07 ( 1H, m), 8.
55-8. 68 ( 1H, m).
実施例 338
Figure imgf000305_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ビラゾ一ルー 4一ィル） メチル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン— 1一カルボキサミ ド '塩酸塩 0. 78 gと 3— （ジメチルァミノ）ベンジル クロリド 0. 5 1 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することに より、 5—ベンジルォキシ一N— ({1— [3— (ジメチルァミノフエニル） メ チル] ピラゾ一ルー 4—ィル }メチル） 一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3 —ィル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン _ 1—カルボキサミ ド 0. 46 gを得た。
— NMR (CDCl ) 6 : 1. 30 (6H, d, J = 6. 9Hz)5 1. 39- 1. 55 (lH， m), 1. 75-2. 07 (3H， m)， 2. 58— 2. 80 (2H, m)， 2. 93 (6H， s), 3. 08 (1H， s e t, J = 6. 9Hz)3 3. 57 -3. 67 ( 1H, m)， 4. 61 ( 1H, d, J = 14. 4 Hz), 4. 84 (1H, d， J= 14. 7Hz), 5. 03 (2H, s)， 5. 20 (2H, s), 6. 47-6. 59 (3H, m), 6. 62-6. 75 (2 H, m), 6. 95-7. 04 (lH, m)， 7. 1 1-7. 45 (10H, m)， 8. 38 (1H， d， J = 2. 4Hz).
麵例 339
Figure imgf000306_0001
5—ベンジルォキシー N— （{1一 [3— (ジメチルァミノフエニル） メチル] ピラゾ一ル一 4—ィル }メチル）一 N— ( 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2， 3 , 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 46 gを 出発原料として実施例 101と同様に反応処理する.ことにより、 N—（{1— [ 3 一（ジメチルアミノフヱニル） メチル] ピラゾ一ルー 4—ィル }メチル）一 5— ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3-ィル）一1， 2， 3, 4- テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド■ 2塩酸塩 0.33 gを得た。 M S (ES I) m/z : 524 [MH] +
^-NM (DMSO-d6) δ： 1. 28 (6Η， d， J = 6. 9Hz)3 1.
33- 1. 50 ( 1 , m), 1. 67- 1. 93 (3H， m), 2. 33-2. 57 (2H, m)， 3. 00 (6H, s)， 3. 11-3. 31 (1H, m), 3.
42-3. 63 ( 1H, m), 4. 60-4. 86 (2H, m), 5. 28 (2H， s), 6. 45 ( 1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 63 (1H, d, J = 7. 8 Hz), 6. 75-6. 90 (2H, m), 7. 17-7. 41 (4H, m), 7.
57-7. 75 (2H， m), 7. 85-8. 03 (1H, m)， 8. 53 -8. 71 (1H, m).
実施例 340
Figure imgf000307_0001
5一ベンジルォキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一N— [(ピラゾールー 4—ィル） メチル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン一 1一カルボキサミド '塩酸塩 0. 78gと 2— (ジメチルァミノ）ベンジル クロリド 0. 51 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することに より、 5—ベンジルォキシ一 N— ({1一 [(2— (ジメチルァミノ） フエニル) メチル] ピラゾールー 4ーィル }メチル) — N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1一カルボキサミド 0. 43 gを得た。
— NMR (CDC13) 6 : 1. 30 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 3 6- 1. 56 (1H, m), 1. 68— 2. 07 (3H, m)， 2. 66 (6H, s), 2. 65-2. 81 (2H, m), 3. 08 (1H, se t, J = 6. 9 Hz), 3. 57-3. 67 ( 1 H， m)， 4. 64 (1H， d, J= 1 . 4H z), 4. 84 (1H， d, J= 14. 4Hz), 5. 02 (2H, s)， 5. 4 0 (2H, s)， 6. 52 (1H， d, J = 7. 8Hz), 6. 71 (1H， d， J = 8. lHz)， 6. 88 (1H, d， J = 6. 6Hz), 6. 94-7. 06 (2 H, m), 7. 16 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7. 22-7. 45 (9 H， m)， 8. 38 (1H, d, J = 2. 4Hz).
実施例 341 '
Figure imgf000308_0001
5—ベンジルォキシー N— ({1 - [(2_ (ジメチルァミノ） フヱニル） メチ ル] ビラゾ一ルー 4—ィル }メチル) — N— （6—イソプロピルピリジン _ 3— ィル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 4 3 gを出発原料として «例 10 1と同様に反応処理することにより、 N—（{ 1 - [(2- (ジメチルァミノ） フヱニル） メチル] ピラゾ一ル一 4—ィル } メチ ル）一 5—ヒドロキシ一N— ( 6—イソプロピルピリジン一 3 -ィル）一 1 , 2 , 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド■ 2塩酸塩 0. 32 gを 得た。 MS (E S I) m/z : 524 [MH] + ' 一 NMR (DMSO— d6) d : 1. 28 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 31-1. 52 (1H, m), 1. 70- 1. 96 (3H, m)， 2. 33-2. 59 (2H， m)， 3. 08 (6H, s), 3. 15— 3. 33 (1H, m), 3. 44-3. 61 ( lH, m)， 4. 62-4. 87 (2H， m), 5. 68 (2H, s), 6. 46 (1H, d, J = 7. 5Hz)， 6. 63 ( 1H， d， J = 7. 8 Hz), 6. 87 (1H, d, J = 7. 8Hz), 7. 00 ( 1 H, d, J = 7. 2Hz), 7. 27-7. 5 1 (3H, m), 7. 60-8. 05 (4H, m), 8. 57-8. 70 ( 1H， m).
難例 342
Figure imgf000308_0002
N- (4一^ fソプロピルフエニル） _8—二トロクロマン一 4一力ルポキサ: ド 4. 1 と 1ー （t e rt—ブチルォキシカルボニル） 一4— (ヒドロキシメ チル） ピラゾール 2. 4 gを出発原料として 例 82と同様に反応処理するこ とで、 N— （4—イソプロピルフエニル） 一 8—二トロー N—[ (ビラゾ一ルー 4一ィル） メチル]クロマン一 4—カルボキサミド 2. 9 gを得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 27 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 9 0-2. 25 (2H, m)， 2. 85-3. 05 ( 1H， m)， 3. 60-3. 8 5 (2H, m), 4. 05-4. 25 ( 1H， m)， 4. 50-4. 70 ( 1H, m), 4. 72 (1H, d， J= 14. 4Hz), 4. 80 (1H， d, J= 14. 4Hz), 6. 87 (1H, t, J = 7. 9Hz), 7. 00-7. 15 (3H， m)， 7. 20-7. 35 (2H, m), 7. 49 (2H, s), 7. 70 (1H, d, J= l. 4Hz).
鶴例 343
Figure imgf000309_0001
N— (4—イソプロピルフエニル） 一 8—ニトロ一 N— [ (ピラゾール一 4一 ィル） メチル]クロマン—4—カルボキサミド 2. 9 gとヨウ化工チル 1. lm
Lを出発原料として実施例 27 1と同様に反応処理することで、 N— [ (1—ェ チルピラゾール一4一ィル) メチル]— N— (4—イソプロピルフエニル） —8
—ニトロクロマン一 4—カルボキサミド 2. 9 gを得た。
^-NMR (CDC13) δ ： 1. 27 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 4 5 (3H, t, J = 7. 2Ez), 1. 90-2. 05 ( 1 H, m), 2. 10 -
2. 20 (lH， m)， 2. 85-3. 05 (lH， m), 3. 70-3. 80 (1
H, m)， 4. 13 (2H， q5 J = 7. 2Hz), 4. 05-4. 25 ( 1H, m), 4. 50-4. 65 (1H, m), 4. 64 (1H， d, J= 14. 1Hz),
4. 75 (1H, d, J= 14. lHz)， 6. 87 ( 1H， t, J = 7. 8H z), 6. 95-7. 10 (3H, m), 7. 20-7. 40 (4H, m), 7. 65 -7. 75 ( 1H, m).
難例 344
Figure imgf000310_0001
エタノール 43 mLと水 18 mLの混合溶液に鉄 0.43 gと塩化アンモニゥ ム 0. 06 gをカロえ、 50°C〜70°Cに加熱攪拌しながら、 N—[ ( 1—ェチル ピラゾ、一ルー 4一ィル） メチル]—N— （4一イソプロピルフエニル） 一 8—二 トロクロマン一 4一力ルポキサミド 0. 9 gのエタノール（ 1 OmL)溶液を滴 下した。 50°C〜70°Cで 3時間攪拌後、 反応液を水と酢酸ェチルに分配し、 有 を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣 をシリカゲルカラムクロマトで精製し、 8—ァミノ一 Ν—[ ( 1—ェチルピラゾ —ル一4—ィル） メチル]一 Ν— （4—イソプロピルフヱニル） クロマン一 4一 カルボキサミド 0. 66 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 27 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 4 5 (3H， t, J = 7. 3Hz), 1. 85— 2. 00 ( 1H， m), 2. 10 - 2. 25 ( 1 H， m)， 2. 85— 3. 00 ( 1H, m), 3. 60-3. 80 (3 H, m), 4. 00-4. 20 (1H， m), 4. 12 (2H, q, J = 7. 3H z), 4. 45-4. 55 (1H, m)， 4. 60 (lH, d， J= 14. 4Hz)， 4. 81 (1H5 d, J= 14. 4Hz), 6. 30 (1H, d, J = 7. 5H z), 6. 50- 6. 56 (1H, m), 6. 63 (1H， t, J = 7. 6Hz), 6. 95 - 7. 40 ( 6H, m).
難例 345
Figure imgf000311_0001
4—ベンジルォキシ一 N— （2， 4—ジメトキシフエ二ル）インダン一 1一力 ルポキサミ ド 0. 96 と 1ー（七 6 1;—ブチルォキシカルボニル）—4ー（ヒ ドロキシメチル） ピラゾール 0. 47 gを出発原料として実施例 82と同様に反 応処理することで、 4一ベンジルォキシ一 N— (2， 4—ジメトキシフエニル） 一 N— [(ピラゾールー 4一ィル） メチル] インダン一 1一力ルポキサミ ド 0. 43 gを得た。 このィ匕合物 0. 43 gとョウイ匕ェチル 0. 28mLを実施例 27 1と同様に反応処理することで、 4—ベンジルォキシー N— (2， 4—ジメトキ シフエニル） 一 N— [( 1一ェチルピラゾ一ル一 4一ィル） メチル] インダン一 1一カルボキサミド 0. 36 gを得た。 この化合物 0. 36 gを実施例 17と同 様に反応処理することで、 N— （2, 4—ジメトキシフエニル） 一 N— [(1一 ェチルビラゾールー 4一ィル）メチル]一 4ーヒドロキシインダン一 1—カルボ キサミド 0. 21 gを得た。
MS (ES I) m/z : 422 [MH] +
!H- MR (CDC 13) δ ： 1. 44 (3H， t, J = 7. 2Hz), 2. 0 0-2. 50 (2H， m), 2. 55-2. 80 ( 1H, m)， 2. 90-3. 2 0 (1H, m)， 3. 55-4. 40 (8H， m), 4. 1 1 (2H， q, J = 7. 2Hz), 5. 00-5. 25 (1H, m), 5. 90-7. 50 (9H, m). 実施例 346
Figure imgf000311_0002
7—フルオロー 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボン酸 0 41 gと [( 1—ェチルビラゾールー 4—ィル）メチル] (4一イソプロピルフエ ニル）ァミン 0. 5 1 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理すること で、 N— [( 1—ェチルビラゾールー 4一ィル） メチル] —7—フルオロー N— (4一イソプロピルフエニル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 1 —カルポキサミド 0. 33 gを得た。
iH— NMR (CDC 13) δ ： 1. 26 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 4 0— 1. 60 (1H， m), 1. 46 (3H, t, J = 7. 2Hz), 1. 80- 2. 15 (3H， m), 2. 55-3. 05 (3H, m)， 3. 60-3. 75 (1 H， m)， 4. 14 (2H， q, J = 7. 2Hz), 4. 59 ( 1H， d, J= 1 4. 4Hz), 4. 83 ( 1H, d, J= 14. 4Hz), 6. 55— 6. 65 (1 H, m), 6. 75 -6. 85 ( 1H, m), 6. 95-7. 10 (3H， m), ' 7. 20-7. 40 (2H， m)， 7. 3 1 (1H， s)， 7. 43 (1H, s). 実施例 347
Figure imgf000312_0001
8—シァノクロマン一 4一力ルボン酸 0. 7 gと [( 1—ェチルピラゾ一ル一 4一ィル） メチル] (4一イソプロピルフエニル） ァミン 0. 84 gを出発原料 として実施例 12と同様に反応処理することで、 8—シァノ一 N_ [(1—ェチ ルビラゾールー 4 _ィル） メチル] — N— (4—イソプロピルフエニル） クロマ ンー 4一カルボキサミド 1. 2 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 27 (6Η, d, J = 7. OHz), 1. 4 5 (3H, t, J = 7. 4Hz), 1. 85-2. 20 (2H， m), 2. 85-
3. 05 (1H, m), 3. 70-3. 80 (1H, m), 4. 05-4. 25 (1 H, m), 4. 12 (2H, q， J = 7. 4Hz), 4. 63 ( 1H, d, J= 1
4. 3Hz), 4. 75 ( 1H, d， J= 14. 3Hz)， 4. 50-4. 70 (1
H, m)， 6. 85 (1H， t, J = 7. 7Hz), 7. 00-7. 15 (3H， m)， 7. 20-7. 50 (5H， m).
難例 348
Figure imgf000313_0001
5一ベンジルォキシ一 N— ( 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 8—メ チル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 75 gと 1一 （t e r t—ブチルォキシカルボニル）一 4— (ヒドロキシメチル） ピ ラゾール 0. 84 gを出発原料として実施例 82と同様に反応処理することで、 5—べンジルォキシ一N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 8—メチ ルー N— [(ビラゾ一ル一4—ィル） メチル] — 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ ナフ夕レン一 1—カルボキサミド 1. 22 gを得た。
MS (ES I) m/z : 495 [MH] +
一 NMR (CDC 13) δ： 1. 33 (6H， d， J = 6. 9Hz), 1. 5 0— 1. 80 (2H, m)， 1. 82-2. 10 (2H, m)， 2. 05 (3H， s), 2. 45-2. 60 ( 1H， m)， 2. 80-3. 20 (2H, m), 3.
50-3. 60 (1H, m), 4. 57 (1H, d, J= 1 . 5Hz), 4. 8
6 (1H， d, J= 1 . 5Hz), 5. 01 (2H， s)， 6. 68 (1H， d, J = 8. 3Hz), 6. 88 (1H， d, J = 8. 2Hz), 7. 20-7. 55
(9H, m), 8. 45 (1H, d， J = 2. 4Hz).
実施例 349
Figure imgf000313_0002
5一ベンジルォキシ一 N— ( 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 8—メ チル一 N— [(ピラゾールー 4 _ィル） メチル] _ 1， 2， 3, 4—テトラヒド 口ナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 5 gと 2—クロロメチル _4ーメチルビ リジン塩酸塩 0. 36 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理するこ とで、 5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一3—ィル） 一 N 一 （{1— [(4一メチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾ一ル一4—ィル } メチル） 一 8—メチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン _ 1—カルボ キサミ ド 0. 45 gを得た。
XH-NMR (CDC 13) : 1. 33 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 5 5— 1. 75 (2H， m), 1. 80-2. 00 (2H, m)， 2. 03 (3H, s), 2. 31 (3H， s), 2. 45-2. 60 ( 1H， m)， 2. 85-3. 00 ( 1H, m)5 3. 02— 3. 20 (lH， m), 3. 50-3. 60 (1 H, m), 4. 54 (1H， d, J= 1 . 5Hz), 4. 82 (1H, d, J= 14. 5Hz), 5. 01 (2H, s), 5. 35 (2H, s)， 6. 67 (1H， d, " J = 8. 3Hz), 6. 79 (1H, s), 6. 87 (1H, d, J = 8. 3Hz), 7. 02 (1H, d， J = 4. 8Hz), 7. 15-7. 50 (9H, m), 8. 41 (1H, d, J = 5. 0Hz)， 8. 46 (1H， d, J = 2. 4Hz). 魏例 350
Figure imgf000314_0001
5—ベンジルォキシ一N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一N—
({1 - [(4—メチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾールー 4—ィル }メ チル） 一 8—メチル一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキ サミド 0. 45 gを出発原料として実施例 139と同様に反応処理することで、
5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— ({1-
[(4一メチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾール—4—ィル } メチル） 一 8—メチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド · W
2塩酸塩を 0. 27g得た。 MS (ES I) m/z : 510 [MH] + ^-NMR (DMS〇— d6) δ： 1. 28 (6H， d， J = 6. 9Hz), 1. 40-2. 05 (4H， m)， 1. 92 (3H, s)， 2. 20-2. 70 (5H, m), 3. 10-3. 25 (1H， m), 3. 40-3. 50 ( 1H， m), 4. 60 (1H, d, J =l 4. 4Hz), 4. 75 (1H3 d， J=l 4. 4Hz), 5. 60 (2H， s), 6. 54 (1H, d, J = 7. 2Hz)5 6. 70 (1 H, d， J = 8. lHz)， 7. 17 (1H， brs), 7. 34 (1H， brs)， 7. 50-7. 95 (4H, m), 8. 51 (1H, brs), 8. 67 (1H, d, J = 5. 7Hz).
Figure imgf000315_0001
2—ェチル一5—ヒドロキシメチルー 4ーメチルチアゾール 0.63 gと 5— ベンジルォキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド 1， 8 gを出発原料として実 施例 142と同様に反応処理することで、 5—ベンジルォキシー N_ [(2—ェ チル— 4—メチルチアゾ一ルー 5—ィル）メチル] 一 N— （6—イソプロピルピ リジン一 3—ィル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミ ド 1. 3gを得た。
MS (ES I) m/z : 540 [MH] +
魏例 352
Figure imgf000315_0002
5—ベンジルォキシー N— [( 2—ェチル—4—メチルチアゾ一ルー 5 fル） メチル]— N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 1 , 2, 3, 4—テ トラヒドロナフ夕レン一 1—力ルポキサミド 1. 3 gを出発原料として実施例 1
39と同様に反応処理することで、 N— [(2—ェチルー 4ーメチルチアゾール —5—ィル）メチル] —5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3 —ィル） — 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—力ルポキサミド '塩 酸塩を 0. 83 g得た。
MS (ES I) m/z : 450 [MH] +
一 NMR (DMSO-d6) δ： 1. 26 (6H, d， J = 6. 9Hz), 1. 26 (3H， t， J = 7. 5Hz), 1. 30— 1. 50 ( 1H, m), 1. 70 一 2. 00 (3H, m)， 1. 94 (3H, s), 2. 35-2. 60 (2H， m)， 2. 94 (2H, q, J = 7. 5Hz), 3. 10-3. 25 (1H， m)， 3.
40-3. 60 (1H, m), 4. 92 (1H3 d, J= 1 . 6Hz)， 5. 0 4 (1H, d, J= 1 . 6Hz), 6. 45 (1H， d, J = 7. 5Hz)， 6. 63 ( 1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 89 (1H, t, J = 7. 8Hz), 7. 56 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 75-7. 90 ( 1H， m), 8. 52 (1H5 br s).
雄例 353
Figure imgf000316_0001
2—ェチルー 5—ヒドロキシメチルー 4一トリフルォロメチルチアゾール 0.
63 gと 5—ベンジルォキシ一 N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一
1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1一カルボキサミド 1. 2 gを出発 原料として 例; 142と同様に反応処理することで、 5—ベンジルォキシ一 N 一 [(2—ェチルー 4一トリフルォロメチルチアゾ一ル— 5—ィル） メチル] 一
N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 1， 2， 3, 4—テ卜ラヒドロ ナフ夕レン一 1一力ルポキサミド 0. 4gを得た。
一 NMR (CDC13) δ ： 1. 30 (6Η, d, J = 6. 9Hz)3 1. 4 0 (3H， t, J = 7. 5Hz), 1. 45- 1. 65 ( 1 H, m), 1. 80 - 2. 10 (3H, m), 2. 65-2. 80 (2H， m)， 3. 02 (2H, q， J = 7. 5Hz), 2. 95— 3. 20 (lH, m), 3. 65-3. 80 (1H, m)， 5. 04 (2H， s), 5. 19 (2H3 s), 6. 59 ( 1H， d， J = 7. 8Hz), 6. 75 (1H, d, J = 7. 8Hz), 7. 08 (1H, t, J =7. 8Hz), 7. 20-7. 45 (7H, m)， 8. 37 (1H， d, J = 2. 4Hz).
実施例 354
Figure imgf000317_0001
5—ベンジルォキシ一 N— [(2—ェチルー 4—トリフルォロメチルチアゾー ル一5—ィル） メチル] — N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） _ 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 4 gを出発原料 として実施例 133と同様に反応処理することで、 N— [(2—ェチルー 4—ト リフルォロメチルチアゾ'一ルー 5—ィル）メチル] 一 5—ヒドロキシ— N— (6 一イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レ ンー 1—カルボキサミド 0. 22 gを得た。
融点 164. 0°C
^-NMR (CDC 13) δ： 1. 30 (6H， d， J = 7. 0Hz), 1. 4
0 (3H， t, J = 7. 6Hz), 1. 45- 1. 70 ( 1 H, m)， 1. 80-
2. 20 (3H, m), 2. 50-2. 75 (2 H, m), 3. 03 (2H， q,
J = 7. 6Hz)3 3. 00-3. 20 (lH, m)， 3. 65— 3. 80 (1H， m)， 5. 19 (2H, s), 5. 58 (1H, s), 6. 45-6. 60 (2H, m)， 6. 93 ( 1H， t, J = 7. 8Hz), 7. 20- 7. 50 (2H; 8. 37 (1H, d, J = 2. 4Hz),
鍾例 355
Figure imgf000318_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [(ビラゾ一 ルー 4—ィル） メチル]—1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カル ボキサミド 0. 35 gのジメチルホルムアミド溶液に、 2—クロ口— N, N—ジ メチルェチルァミン'塩酸塩 0.12 gと水素化ナトリウム 0.035 gを加え、 一昼夜攪拌した。反応液を水と酢酸ェチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を魏例 17と 同様に反応処理することにより、 N—（{1一 [2- (ジメチルァミノ） ェチル] ピラゾール一4ーィル }メチル） 一5—ヒドロキシー N—（4一イソプロピルフ ェニル） 一1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1_カルボキサミ ド 0. 18gを得た。 融点 92°C
難例 356
Figure imgf000318_0002
5—ベンジルォキシ一 N— （4—イソプロピルフエニル） -N- [(ピラゾー ル—4—ィル) メチル]一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—力ノレ ボキサミド 0.36 gを出発原料として実施例 17と同様に反応処理することに より、 5—ヒドロキシー N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [(ピラゾー ル一4一ィル） メチル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カル ボキサミド 0. 14gを得た。 融点 247°C 実施例 357
Figure imgf000319_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [(ピラゾー ルー 4一 fル） メチル] 一 1, 2 , 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カル ボキサミド 0. 41 gとヨウ化イソプロピル 0. 16 mgを出発原料として実施 例 83と同様に反応処理することにより、 5—ベンジルォキシー N—（4一イソ プロピルフエニル） 一 N— [( 1—イソプロピルピラゾールー 4—ィル） メチル] 一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 47gを 得た。この化合物を 例 17と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキ シ一N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [( 1—イソプロピルピラゾ一ル —4一ィル) メチル] 一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボ キサミド 0. 22 gを得た。 融点 185°C
纖例 358
Figure imgf000319_0002
5—ベンジルォキシ一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [(ピラゾー ルー 4—ィル） メチル] 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カル ボキサミド 0. 5 Omgとプロモシクロペンタン 0. 12mLを出発原料とし、 mm 83と同様に反応処理することにより、 5—ベ、ノジルォキシ一 N— [( ι ーシクロペンチルビラゾールー 4—ィル）メチル] — N— (4—イソプロピルフ ェニル） 一1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0.
54 gを得た。 この化合物を実施例 17と同様に反応処理することにより、 N— [( 1—シクロペンチルビラゾ一ルー 4—ィル） メチル] — 5—ヒドロキシ一N ― (4—イソプロピルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一
1一カルボキサミ ド 0. 2 7 gを得た。 融点 173°C
実施例 359
Figure imgf000320_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [(ピラゾー ル一 4一ィル） メチル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カル ボキサミド 0. 52 gとヨウ化メチル 0. 073mLを出発原料とし実施例 83 と同様に反応処理することにより、 5—ベンジルォキシ一 N— .（ 4一イソプロピ ルフエニル） 一 N— [( 1—メチルピラゾ一ルー 4一ィル） メチル] — 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 49 gを得た。 この ィ匕合物を実施例 17と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシ一 N— (4一イソプロピルフエニル) -N- [( 1—メチルビラゾ一ル一 4一ィル) メ チル ] — 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 3 3gを得た。 融点 2 15°C
難例 360
Figure imgf000320_0002
5—ベンジルォキシ— N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [(ビラゾ一 ルー 4—ィル） メチル] 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カル ボキサミド 0. 50 と 1_ブロモプロパン0. ImLを出発原料とし実施例 8
3と同様に反応処理することにより、 5—ベンジルォキシ _N_ (4—イソプロ ピルフエニル） 一 N— [(1—プロピルピラゾ一ル—4 _ィル） メチル] —1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 52 gを得た。 この化合物を実施例 17と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシ一 N 一 (4一イソプロピルフエニル）一 N— [( 1_プロピルピラゾ一ルー 4一ィル） メチル ] —1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド 0. 31gを得た。 融点 161°C
実施例 361
Figure imgf000321_0001
5—ベンジルォキシ一N— (4—イソプロピルフエニル）一 N— [(ピラゾー ルー 4一ィル） メチル] - 1 , 2， 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カル ポキサミ ド 1. 12 gとブロモ酢酸ェチル 0. 3 lmLを^ 例 83と同様に反 応処理することにより、 2— (4— {[N- (5—ベンジルォキシ一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1ーィルカルボニル) -N- (4一イソプロピル フエニル） ァミノ] メチル } ピラゾ一ル— 1一ィル）酢酸ェチル 0. 66gを得 た。 このィ匕合物をエタノール 2 OmLに溶解し、 lmol/L—水酸ィ匕ナトリウ ム水溶液 1. 22 mLを加え室温にて 1時間攪拌した。 反応液に 1 mo 1/L- 塩酸 1. 22mLを加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、 得られた残渣 0. 58 gを実 施例 17と同様に反応処理することにより、 2— (4— {[N- (5—ベンジル ォキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—ィルカルボニル）一 N 一 （4—イソプロピルフエニル） ァミノ] メチル } ピラゾール一1—ィル）酢酸 0. 23 gを得た。 融点 180— 182°C
雞例 362
Figure imgf000322_0001
2— (4- {[N- (5—ベンジルォキシ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロナ フ夕レン一 1ーィルカルボニル） 一 N— (4—^ Γソプロピルフエニル） ァミノ] メチノレ} ピラゾ一ル一 1—ィル）酢酸ェチル 1. 0 gをテトラヒドロフラン 'ェ 夕ノ一ル （1： 2)溶液 1 OmLに溶解し、 塩ィ匕リチウム 0. 3 Ogと水素化ホ ゥ素ナトリウム 0. 27gを加え、 室温で 3時間攪拌した。反応液を水と酢酸ェ チルに分配し、 有翻を飽和金塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒を留去し、得られた残渣 0. 91 gを^ ffi例 17と闾様に反応処理することに より、 5—ヒドロキシ一 N— {[1— (2—ヒドロキシェチル) ピラゾ一ルー 4 一ィル] メチル } -N- (4一イソプロピルフエニル）一1, 2， 3， 4ーテト ラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド 0. 25 gを得た。 融点 110—1 14°C
難例 363
Figure imgf000322_0002
5—ベンジルォキシ一 N— （4一イソプロピルフエニル）一 N— [(ピラゾー ルー 4—ィル） メチル ]一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カル ボキサミド 1.02 と 1一ブロモ一3—（2—ォキサニルォキシ）プロパン 0.
45 mLを出発原料とし実施例 83と同様に反応処理することにより、 5—ベン ジルォキシ一 N— （4—イソプロピルフエニル） 一 N— ({1 - [3— (2—ォ キサニルォキシ） プロピル] ピラゾ一ルー 4—ィル }メチル）一 1, 2, 3， 4 ーテトラヒドロナフタレン一 1—カルボキサミド 1. 65 gを得た。 このィ匕合物 をメタノール 3 OmLに溶解し、 4mo 1ZL— HC1/ジォ ^ン 0. 1 mL を加え室温で 2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水 2 mLを注ぎ、反応液を減圧 濃縮後、水と酢酸ェチルに分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ. ゥムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣 0. 94 gを実施例 105と同様 に反応処理することにより、 5—ヒドロキシ一 N— {[1— （3—ヒドロキシプ 口ピル） ピラゾールー 4一ィル] メチル } -N- (4一イソプロピルフヱニル） — 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 58 gを 得た。
— NMR (CDC13) δ ： 2. 48 (6Η, d, J = 6. 9Hz)， 1. 4 1- 1. 44 ( 1H, m), 1. 82- 1. 98 (5H, m)， 2. 57 (2H， brs), 2. 92 (1H， s ept, J = 6. 9Hz), 3. 48-3. 52 (2 H, m), 3. 68-3. 73 ( 1H， m)， 4. 19 (2H, t, J = 6. 2H z)， 4. 57 (1H, d, J= 14. 3Hz), 4. 83 ( 1H, d， J= 14. 3Hz), 6. 40 (2H, t, J = 8. 7Hz), 6. 80 ( 1 H, t， J = 7. 8Hz), 7. 07 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7. 22- 7. 26 (2H， m)， 7. 34 ( 1H， s), 7. 47 (1H， s), 8. 14 ( 1 H, br s). 実施例 364
Figure imgf000323_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [(ビラゾ一 ルー 4一ィル） メチル] — 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1_カル ボキサミド 0. 33 gと （プロモメチル） シクロへキサン 0. 142mLを出発 原料として実施例 83と同様に反応処理することにより、 5—ベンジルォキシ一
N- {[1- (シクロへキシルメチル） ピラゾ一ル一 4—ィル] メチル } -N-
(4—イソプロピルフエニル） ー 1， 2， 3， 4— 一カルボキサミド 0. 26 gを得た。この化合物を実施例 105と同様に反応処 理することにより、 N_ {[ 1 - (シクロへキシルメチル） ピラゾ一ル一 4ーィ ル] メチル } 一 5—ヒドロキシ _N— (4一^ Tソプロピルフエニル） — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 18 gを得た。 iH— NMR (DMSO-de) δ ： 0. 84-0. 92 (2Η, m), 1. 1 1 - 1. 44 (12H, m), 1. 63- 1. 77 (6H, m)， 1. 91— 1. 9 9 ( 1H, m), 2. 43-2. 52 (2H, m), 2. 89 ( 1H, s ept, J = 6. 9Hz), 3. 50-3. 55 (1H, m), 3. 86 (2H, d, J = 7. 2 Hz), 4. 65 (2H, s), 6. 40 ( 1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 59 (1H， d, J = 7. 8Hz), 6. 86 (1H, t, J = 7. 8Hz), 7. 12 (2H, d, J = 8. 4Hz)， 7. 21 ( 1H, s)， 7. 28 (2H, d, J = 8. 4Hz)， 7. 4 1 (1H， s).
実施例 365
Figure imgf000324_0001
5 _ベンジルォキシ一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [(ピラゾー ル一4—ィル） メチル] 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カル ポキサミド 0. 37 gと 3_ (クロロメチル） チォフェン 0. 2 1 gを出発原料 として実施例 83と同様に反応処理することにより、 5—ベンジルォキシ一 N— (4一イソプロピルフエニル） 一 N— {[1- (3—チェニルメチル） ピラゾー ル一 4—ィル] メチル } 一 1 , 2 , 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カル ボキサミド 0. 16 gを得た。 この化合物 0. 1 1 gを実施例 133と同様に反 応処理することにより、 5—ヒドロキシ一 N— （4—イソプロピルフエニル） 一 N_ {[1— （3—チェニルメチル） ピラゾ一ルー 4—ィル]メチル } - 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 054 gを得た。 !H-NMR (CD CI 3) 6 : 1. 24 (6H, d， J = 6. 9Hz), 1. 38- 1. 45 (1H, m), 1. 76-2. 01 (3H, m), 2. 55-2. 60 (2H， m), 2. 92 (1H， s ept, J = 6. 9Hz), 3. 67-3. 72 (lH， m)， 4. 67 (1H, d， J= 1 . 4Hz)， 4. 79 ( 1H， d, J= 1 . 4Hz) 5. 23 (2H， s), 6. 33 (1H, d， J = 7. 8Hz), 6. 38 (1H， d, J = 7. 8Hz), 6. 74 ( 1 H, t, J = 7. 8Hz)， 6. 94-6. 96 ( 1H, m)， 7. 04 (2H, d, J = 8. 1H z), 7. 11-7. 12 ( 1H， m), 7. 20-7. 30 (3H, m), 7. 41 (2H, s), 7. 53 (1H, br s).
実施例 366
Figure imgf000325_0001
5—ベンジルォキシー N— （4—メトキシフエニル） _ 1 , 2, 3, 4—テト ラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 2. 98 gと 1一 （t e r t—ブトキ シカルボニル）一4一（ヒドロキシメチル） ピラゾール 1. 83 gを出発原料と して実施例 82と同様に反応処理することにより、 5 -ベンジルォキシ一 N— (4ーメトキシフヱニル）一 N— [(ピラゾールー 4—ィル）メチル]— 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1—カルボキサミド 1. 74 gを得た。 MS (ES I) m/z : 468 [MH] +
実施例 367
Figure imgf000325_0002
5—ベンジルォキシー N— (4ーメトキシフエニル） 一 N— [(ピラゾールー 4一ィル） メチル ] ー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1一力ルポキ サミド 0. 56 gと 4一フルォ口べンジルクロリド 0. 172mLを出発原料と して^例 83と同様に反応処理することにより、 5—ベンジルォキシ一 N- {[1- (4—フルォロベンジル） ピラゾ一ルー 4一ィル] メチル } 一 N— (4 —メトキシフエ二ル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボ キサミド 0. 60 gを得た。この化合物を実施例 133と同様に反応処理するこ とにより、 N_ {[1- (4—フルォロベンジル） ピラゾールー 4一ィル] メチ ル}—5—ヒドロキシ一 N— （4—メトキシフエニル） 一1， 2, 3, 4ーテト ラヒドロナフ夕レン一 1一力ルポキサミド 0. 42 gを得た。
融点 143— 146°C
難例 368
Figure imgf000326_0001
5—ベンジルォキシー N— (4—メトキシフエニル） 一 N— [(ピラゾールー 4—ィル）メチル ] — 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド 0. 62 gとヨウ化工チル 0. 13 mLを出発原料として、 ^ S例 83と 同様に反応処理することにより、 5—ベンジルォキシ一 N— [(1一ェチルビラ ゾ一ルー 4一ィル） メチル] — N— (4—メトキシフエ二ル） 一 1， 2， 3， 4 —テトラヒドロナフ夕レン _ 1一力ルポキサミド 0. 55 gを得た。このィ匕合物 0. 40 gを実施例 133と同様に反応処理することにより、 N— [(1—ェチ ルビラゾ一ル一4—ィル）メチル]—5—ヒドロキシ一 N— (4—メトキシフエ 二ル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルポキサミド 0. 3 0 gを得た。 融点 2 1 1— 213°C
実施例 369
Figure imgf000327_0001
5—ベンジルォキシー N— (4—メトキシフエ二ル） 一 N— [(ピラゾールー 4—ィル） メチル] — 1, 2, 3 , 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキ サミド 0. 56 gと （プロモメチル） シクロへキサン 0. 20mLを出発原料と して、実施例 83と同様に反応処理することにより、 5—ベンジルォキシー N— {[1一 （シクロへキシルメチル） ピラゾールー 4—ィル] メチル } -N- (4 —メトキシフエニル）一1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 1—カルボ キサミド 0. 55 gを得た。 このィ匕合物 0. 45 gを実施例 133と同様に反応 処理することにより、 N— {[1— （シクロへキシルメチル） ピラゾ一ルー 4— ィル]メチル }— 5—ヒドロキシー N—（4—メトキシフエ二ル）一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 36 gを得た。
一 NMR (DMSO-d6) 5 : 0. 84— 0. 92 (2H， m), 1. 12 —1. 23 (3H, m)， 1. 32- 1. 6 (3H， m), 1. 63- 1. 75 (6H, m), 1. 90- 1. 94 ( 1H, m)， 2. 40-2. 56 (2H， m)， 3. 53 - 3. 58 ( 1 H， m)， 3. 74 (3H, s), 3. 83 (2H， d, J= 10. 8Hz), 4. 60 (1H， d， J= 1 . 7Hz), 4. 66 (1H， d, J= 1 . 7Hz), 6. 40 (1H, d, J = 7. 8Hz)5 6. 62 (1 H, d, J = 7. 8Hz), 6. 86 (1H， t, J = 78Hz)， 6. 93-6. 96 (2H, m), 7. 10— 7. 13 (2H， m)， 7. 20 (1H， s)， 7. 41 ( 1 H, s), 9. 19 (1H, s).
実施例 370
Figure imgf000328_0001
5—ベンジルォキシ _N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ピラゾール一4—ィル） メチル] — 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレ ンー 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 77 gと 4— (クロロメチル）ピリジン 0. 49 gを出発原料として、難例 271と同様に反応処理することにより、 5— ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン _ 3—ィル） 一 N— {[ 1 - (4—ピリジルメチル） ビラゾ一ル—4一ィル] メチル } — 1 , 2, 3， 4ーテ トラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 67 gを得た。 この化合物を実 施例 139と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシ一 N— (6—イソ プロピルピリジン一 3—ィル） 一N— {[ 1- (4—ピリジルメチル） ビラゾ一 ルー 4一ィル] メチル }— 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 1—カル ボキサミド■ 2塩酸塩 0. 58gを得た。
MS (E S I) m/z : 482 [MH] +
ifi— NMR (DMSO-d6) δ： 1. 28 (6H, d， J = 6. 9Hz), 1. 35- 1. 43 ( 1 H, m), 1. 80-2. 00 (3H, m), 2. 38-2. 55 (2H, m), 3. 22-3. 28 (lH， m), 3. 53 ( 1H, br s), 4. 73 ( 1H， d, J= 14. 3Hz), 4. 84 (1H， d, J = 14. 3 Hz), 5. 68 (2H， s), 6. 47 (1H, d, J = 7. 8Hz)， 6. 6 4 (1H， d, J = 7. 8Hz), 6. 87 (1H, d, J = 7. 8Hz), 7. 43 ( 1 H, s), 7. 57 (2H, d, J = 6. 6Hz), 7. 66-7. 69 (1H， m), 7. 83 (1H， s)， 8. 00 ( 1H, br s)5 8. 6 1 (1 H, br s), 8. 89 (2H， d， J = 6. 6Hz).
謹例 371
Figure imgf000329_0001
5—ベンジルォキシ _N— (6—イソプロピルピリジン— 3—ィル） 一N— [(ピラゾール一 4一ィル） メチル] —1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ンー 1一カルボキサミド '塩酸塩 0. 77 と1ー （2—クロロェチル） ピペリ ジン ·塩酸塩 0. 55 gを出発原料として、 実施例 271と同様に反応処理する ことにより、 5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジンー3—ィル） -N- {[1- (2—ピペリジノエチル） ピラゾールー 4一ィル]メチル }一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 76 gを得た。 この化合物を実施例 139と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—^ fル） 一 N— {[1- (2—ピペリジノ ェチル） ビラゾ一ル一4一ィル] メチル } - 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロナフ 夕レン一 1一カルボキサミド · 2塩酸塩 0. 54 gを得た。
MS (ES I) m/z : 502 [MH] +
^-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 31 (6H, d， J = 6. 9Hz), 1. 32- 1. 40 ( 1H， m), 1. 65-1. 91 (7H, m)， 2. 47-2. 52 (3H， m)， 2. 81-2. 86 (2H， m)， 3. 18— 3. 57 (5H, m)， 4. 61 (2H, d, J = 6. 6Hz), 4. 63-4. 87 (2H, m)， 5. 10 (2H, br s), 6. 49 ( 1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 66 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz), 6. 88 (1H, t, J = 7. 8Hz)， 7. 36 ( 1 H, br s)5 7. 76 (2 H, brs)， 8. 15 ( 1 H， brs), 8. 68 (1H, brs), 11. 1 (1H, brs).
赚例 372
Figure imgf000330_0001
5 _ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ピラゾールー 4—ィル） メチル] — 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレ ンー 1—カルボキサミド ·塩酸塩 0. 72ぎと （プロモメチル） シクロへキサン 0. 25 mLを出発原料として、 実施例 83と同様に反応処理することにより、 5—ベンジルォキシー N— {[1- (シクロへキシルメチル) ピラゾ一ル一4— ィル] メチル } -N- ( 6—ィソプロピルピリジン一 3—ィル) — 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 86 gを得た。 このィ匕合 物を^例 139と同様に反応処理することにより、 N— {[1— (シクロへキ シルメチル） ピラゾ一ルー 4一ィル] メチル }—5—ヒドロキシー N— (6—ィ ソプロピルピリジン一 3—^ Tル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド ·塩酸塩 0. 63 gを得た。
MS (ES I) m/z : 487 [MH] +
^-NMR (DMSO-d6) δ : 0. 83— 1. 9 1 (2 1 H， m), 2. 46-2. 52 (2H, m), 3. 23 (1H, b r s)3 3. 52 ( 1 H, br s), 3. 86 (2H， d, J = 7. 1Hz), 4. 74 (2H, br s), 6.
45 (1H, d， J = 7. 8Hz), 6. 63 (1H， d, J = 7. 8Hz), 6.
88 ( 1H， t， J = 7. 8Hz)， 7. 26 (1H， br s)， 7. 49 (1H， br s), 7. 65 ( 1 H, br s)5 7. 93 ( 1 H， br s), 8. 6 1 (1 H, b r s ).
実施例 373
Figure imgf000331_0001
5—ベンジルォキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一N— [(ビラゾ一ルー 4—ィル） メチル] 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン _ 1—カルボキサミド ·塩酸塩 0. 72 gと 1—プロ乇ヘプ夕ン 0. 283m Lを出発原料として、実施例 83と同様に反応処理することにより、 5_ベンジ ルォキシ一 N— [(1—へプチルビラゾールー 4—ィル） メチル] — N— ,(6— イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン 一 1—カルボキサミド 0. 86 gを得た。 この化合物を実施例 139と同様に反 応処理することにより、 N— [( 1—へプチルビラゾール一 4—ィル） メチル] —5—ヒドロキシ一 N—（6—イソプロピルピリジン一 3 fノレ） _ 1, 2, 3， 4-テトラヒドロナフ夕レン一 1—力ルポキサミド ·塩酸塩 0. 62 gを得た。 MS (ES I) m/z : 489 [MH] +
^- MR (DMSO-d6) 6 : 0. 82-0. 87 (3H, m), 1. 10 — 1. 43 (15H, m), 1. 63— 1. 9 1 (5H, m), 2. 46-2. 5 4 (2H, m), 3. 31 (1H, br s), 3. 54 (1H， br s), 4. 0 2 (2H， t , J = 6. 9Hz), 4. 72-4. 77 (2H， m), 6. 47 (1 H, d, J = 7. 8Hz), 6. 64 (1H, d， J = 7. 8Hz), 6. 88 (1 H, t， J = 7. 8Hz), 7. 27 (1H, brs), 7. 55 ( 1H, brs), 7. 74 (1H， brs), 8. 03 (1H, brs), 8. 68 (1H， br s). 実施例 374
Figure imgf000332_0001
5—ベンジルォキシ _N— (6 Tソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ビラゾ一ルー 4—ィル） メチル] 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン一 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 72 gと 3—クロロメチル一 5， 6—ジヒ ドロイミダゾ [2, 1— b]チアゾ一ル '塩酸塩 0. 38gを出発原料として、 実施例 83と同様に反応処理することにより、 5—ベンジルォキシ一 N— ({1 - [(5, 6—ジヒドロイミダゾ [2， 1— b]チアゾ一ルー 3—ィル） メチル] ピラゾ一ル一 4—ィル }メチル）一 N—（ 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一: L—カルボキサミド 0. 92gを 得た。 この化合物を実施例 139と同様に反応処理することにより、 N— ({1 - [(5， 6—ジヒドロイミダゾ [2, 1— b]チアゾ一ル一 3—ィル） メチル] ピラゾ一ル _4ーィル }メチル） 一5—ヒドロキシ一 N—（6—イソプロピルピ リジン一 3—ィル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキ サミ ド · 2塩酸塩 0. 50gを得た。
MS (ES I) m/z : 529 [MH] +
^-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 28 (6H, d， J = 6. 8Hz), 1. 34- 1. 44 (1H, m)， 1. 80-1. 91 (3H, m)， 2. 46-2. 55 (2H， m), 3. 21 (1H， br s), 3. 51 (1H, br s)5 4. 11-4. 29 (4H, m)， 4. 66-4. 81 (2H, m), 5. 35 (2H, m), 6. 45 (1H, d， J = 7. 8Hz), 6. 64 (1H， d, J = 7. 8 Hz), 6. 81-6. 91 (2H, m), 7. 37 (1H, brs), 7. 59 -7. 61 (lH, m), 7. 74 (1H, br s)3 7. 93 (1H, br s), 8. 85 (1H, br s)3 9. 98 ( 1 H, br s).
実施例 375
Figure imgf000333_0001
5—ベンジルォキシ一 N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ピラゾールー 4一ィル） メチル]一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レ ン一 1一カルボキサミド '塩酸塩 0. 72 gと （プロモメチル） シクロプロパン 0. 174mLを出発原料として実施例 83と同様に反応処理することにより、 5—ベンジルォキシ一 N— {[1— (シクロプロピルメチル） ピラゾ一ル一 4一 ィル] メチル } -N- (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 80 gを得た。このィ匕合 物を実施例 139と同様に反応処理することにより、 N— {[1- (シクロプロ ピルメチル） ピラゾールー 4一ィル]メチル }一 5—ヒドロキシー N— （6—ィ ソプロピルピリジン一 3 _ィル）一1, 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタレン一 1一カルボキサミド ·塩酸塩 0. 58 gを得た。
MS (ES I) m/z : 445 [MH] +
^-NMR (DMSO - d6) (5 : 0. 26-0. 30 (2H, m)， 0. 45 一 0. 5 1 (2H， m)， 1. 12 - 1. 20 (1H， m), 1. 32 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 40- 1. 50 (1H, m), 1. 81- 1. 91 (3H, m), 2. 47-2. 5 1 (2H, m), 3. 34 ( 1H， br s), 3. 55 (1 H， br s), 3. 9 1 (2H， d, J = 6. 9Hz), 4. 76 (2H, br s), 6. 49 (1H, d， J = 7. 8Hz), 6. 65 (1H5 d, J = 7. 8Hz), 6. 89 ( 1 H， t, J = 7. 8Hz), 7. 28 (1H， br s), 7. 59 (1 H， brs), 7. 79 (1H, br s)3 8. 07 (IE, brs), 8. 70 (1H, brs).
難例 376
Figure imgf000334_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 N— [(ビラゾ一ル一 4一ィル） メチル] ー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン— 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 72gと 4— (2—クロロェチル）モルホ リン'塩酸塩 0. 33 gを出発原料として実施例 83と同様に反応処理すること により、 5—ベンジルォキシ _N— {[1 - (2—モルホリノエチル） ビラゾ一 ルー 4—ィル] メチル } -N- (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） _ 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド 0. 69 gを得た。 この化合物を実施例 139と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシー N- {[1 - (2—モルホリノエチル） ピラゾ一ルー 4一ィル] メチル } -N- (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ 夕レン—1—カルボキサミ ド ·塩酸塩 0. 34 gを得た。
MS (ES I) m/z : 504 [MH] +
!H- MR (DMSO-d6) δ : 1. 30 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 40- 1. 50 (1H, m), 1. 81- 1. 91 (3H, m), 2. 43-2.
54 (2H, m), 3. 05 (1H, br s), 3. 24 (1H, br s), 3.
52-3. 57 (4H, m), 3. 81-3. 89 (4H, m)， 4. 58— 5.
20 (6H, m)， 6. 48 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 64 (1H, d,
J = 7. 8Hz), 6. 90 (1H, t， J = 7. 8Hz), 7. 35 (1H, b rs)， 7. 47-7. 73 (2H, m)， 8. 05 (1H, br s), 8. 63 (1H, b r s), 1 1. 7 (1H, br s).
m例 377
Figure imgf000335_0001
5—ベンジルォキシ一N— (6—イソプロピルピリジン _ 3—ィル） — N— [(ビラゾ一ルー 4一ィル） メチル] 一 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロナフタレ ン一 1—カルボキサミ ド '塩酸塩 0. 72 gのジメチルホルムアミド （5mL) 溶液に、 トリェチルァミン 0.23 mLとシクロへキサンカルボニルクロリ ド 0.
22mLを加え、 室温で一昼夜攪拌した。反応液を水と酢酸ェチルに分配し、 有 漏を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトで精製することにより、 5—ベンジルォキシ一 N—
{[1— (シクロへキシルカルボニル） ピラゾ一ルー 4—ィル] メチル } 一 N— (6—イソプロピルピリジン _3—ィル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ 夕レン一 1—カルボキサミド 0. 67 gを得た。このィ匕合物を実施例 139と同 様に反応処理することにより、 N— {[1- (シクロへキサンカルボニル） ビラ ゾ一ルー 4—ィル]メチル }—5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジ ンー 3—ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド '塩酸塩 0. 23 gを得た。
MS (ESI) rn/z : 501 [MH] +
^-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 15-2. 00 (2 OH, m)， 2. 4
3 (2H， br s), 2. 58-2. 64 ( 1H， m), 3. 40— 3. 44 (1 H， m), 3. 66 (1H， br s), 4. 73-7. 89 (2H, m), 6. 8 9 ( 1 H， d, J = 7. 8Hz)， 7. 01 (1H, d, J = 7. 8Hz), 7. 16 (1H， t, J = 7. 8Hz), 7. 57-7. 66 (2H, m), 7. 86 -7. 89 (2H, m)， 8. 25-8. 26 (1H， m)， 8. 87 (1H, b r s ).
実施例 378
Figure imgf000336_0001
5—ベンジルォキシー N_ (6—イソプロピルピリジン一3—ィル） 一 N— [(ピラゾールー 4_ィル） メチル] _ 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン一 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 83 gと 3— (クロロメチル） チォフェン 0. 27 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することにより、 5 —ベンジルォキシ _N— {[1- (3—チェニルメチル) ピラゾール—4一ィル] メチル } — N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1, 2, 3, 4—テ トラヒドロナフ夕レン一 1_カルボキサミド 0. 48 gを得た。 この化合物を実 施例 139と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシ一 N— (6—イソ プロピルピリジン一 3—ィル） _N— {[1— (3—チェニルメチル） ピラゾー ルー 4一ィル] メチル } 一 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カル ボキサミド■塩酸塩 0. 39 gを得た。
MS (ES I) m/z : 487 [MH] +
!H-NMR (DMSO— d6) δ： 1. 30 (6H, d, J = 6. 8Hz)， 1. 42 ( lH, m), 1. 79- 1. 91 (3H, m)， 2. 46-2. 5 1 (2H, m), 3. 30 ( 1H, br s), 3. 53-3. 57 (1H, m), 4. 76 (2
H, m), 5. 26 (2H, s), 6. 45 ( 1H, d， J = 7. 8Hz), 6.
64 (1H, d, J = 7. 8Hz)， 6. 87-6. 94 (2H, m), 7. 24
-7. 28 (2H, m)， 7. 49-7. 52 (1H, m), 7. 6 1 (1H， b rs), 7. 73 (1H, br s), 8. .02 (1H， br s)5 8. 68 ( 1 H， b r s ) .
鎌例 379
Figure imgf000337_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ビラゾ一ルー 4一ィル） メチル]一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ンー 1一カルボキサミド '塩酸塩 0. 83 gと 4— (クロロメチル）一 2—メチ ルチアゾール 0. 55 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理するこ とにより、 5—ベンジルォキシー N— ({1— [(2—メチルチアゾール一4—ィ ル） メチル] ピラゾ一ル一 4—ィル }メチル）一 N— （6—イソプロピルピリジ ンー 3—ィル）一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1一カルボキサミ ド 0. 73 gを得た。 この化合物を 例 139と同様に反応処理することによ り、 5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 N— ({1 一 [(2—メチルチアゾ一ルー 4一ィル） メチル] ピラゾールー 4—ィル } メチ ル）一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド '塩酸塩 0. 62 gを得た。
MS (ES I) m/z : 502 [MH] +
^- MR (DMSO-d6) δ： 1. 33 (6H， d， J = 6. 9Hz), 1.
41- 1. 50 (lH， m)， 1. 83- 1. 9 1 (3H, m), 2. 41-2. 50 (2H， m), 2. 63 (3H, s)， 3. 40— 3. 45 ( lH， m)， 3.
57 ( 1H, br s), 4. 70— 4. 85 (2H， m)， 5. 31 (2H， s)， 6. 49 (1H, d， J = 7. 8Hz), 6. 66 (1H， d， J = 7. 8Hz)， 6. 88 ( 1 H， d， J = 7. 8Hz), 7. 19 (1H， s), 7. 32 (1H, br s), 7. 67-7. 70 (1H, m)， 7. 87-7. 89 ( 1H, m), 8. 2 1 ( 1H， brs)， 8. 80 (1H， br s).
雞例 380
Figure imgf000338_0001
5 _ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ビラゾ一ル一4一ィル） メチル] — 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レ ン一 1—カルボキサミド ·塩酸塩 0. 83 gと 1—ブロモブタン 0. 322mL を出発原料として »例 271と同様に反応処理することにより、 5—ベンジル ォキシ一 N— [( 1—プチルビラゾ一ル一4—ィル） メチル] — N— （6—イソ プロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン _ 1 —カルボキサミ ド 0. 66 gを得た。 この化合物を実施例 139と同様に反応処 理することにより、 N— [( 1一プチルビラゾール一 4一ィル） メチル] 一 5_ ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3 fル） 一 1， 2, 3， 4— テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド ·塩酸塩 0. 41 gを得た。 M S (ES I) m/z : 447 [MH] +
— NMR (DMSO-d6) δ ： 0. 82-0. 84 (3H5 m), 1. 07
-1. 20 (2H, m), 1. 35 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 40- 1. 51 ( lH， m)， 1. 62- 1. 92 (5H， m), 2. 47-2. 52 (2H, m)， 3. 43-3. 57 (2H, m), 3. 99-4. 06 (2H， m), 4.
70-5. 20 (2H， m)， 6. 50 (1H， d, J = 7. 7Hz), 6. 68 (1H, d， J = 7. 7Hz), 6. 89 ( 1H, t， J = 7. 7Hz), 7. 3
3 (1H, b r s), 7. 60 (1H, br s)5 7. 92 - 7. 95 (lH, m), 8. 25 ( 1 H， brs), 8. 82 (1H, br s).
難例 381
Figure imgf000339_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 N— [(ビラゾ一ル一 4—ィル） メチル]一 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレ ンー 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 83 gと臭化イソブチル 0. 326mLを 出発原料として実施例 271と同様に反応処理することにより、 5—ペンジルォ キシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） _N— {[1— (2—メチ ルプロピル） ピラゾ一ルー 4一ィル] メチル }一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロ ナフタレン一 1一カルボキサミド 0. 16 gを得た。 この化合物を実施例 19と 同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシ一 N— （6—イソプロピルピリ ジン一 3—ィル）一 N— (2—メチルプロピル） ピラゾ一ルー 4一ィル] メチル } — 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド '塩 酸塩 0. 1 1 gを得た。
MS (ES I) m/z : 447 [MH] +
!H- MR (DMSO-d6) d： 0. 75 (6H, d， J = 6. 9 Hz), 1. 29 (6 H， d， J = 6. 9Hz), 1. 35 - 1. 47 (1H, m)， 1. 81 —1. 94 (3H, m)， 2. 46— 2. 52 (3H, m)， 3. 29 ( 1 H， b r s), 3. 50-3. 60 (1H, m)， 3. 83 (2H, d, J = 6. 9Hz), 4. 7 6 (2H， br s), 6. 47 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 64 ( 1 H， d， J = 7. 8Hz), 6. 88 ( 1H, t， J = 7. 8Hz), 7. 24- 7. 3 1 ( 1 H, m), 7. 5 1 (1H, br s), 7. 74 (1H, br s), 8. 02 (1H， br s), 8. 67 ( 1H， br s). .
難例 382
Figure imgf000340_0001
5 _ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ピラゾール一 4—ィル） メチル] — 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン一 1—カルボキサミド'塩酸塩0.83 gと 1—プロモ _3_メチルブタン 0. 359 mLを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することにより、 5 一べンジルォキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— {[1 - (3—メチルブチル） ピラゾ一ル一 4一ィル] メチル } - 1 , 2, 3， 4—テ トラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 60gを得た。 この化合物を実 施例 139と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシ一N— (6—イソ プロピルピリジン— 3—ィル） 一 N— {[1- (3—メチルブチル) ピラゾ一ル 一 4—ィル]メチル } - 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—力ルポ キサミド '塩酸塩 0. 45 gを得た。
MS (ES I) m/z : 46 1 [MH] +
^-NMR (DMSO-d6) 6 : 0. 85 (6H, d, J = 6. 6Hz), 1. 34 (6H, d， J = 6. 9Hz)， 1. 43-1. 54 (1H, m)， 1. 56
— 1. 63 (2H， m), 1. 85- 1. 92 (3H， m), 2. 43-2. 52 (3H， m)， 3. 41-3. 65 (2H, m), 4. 02-4. 08 (2H, m)，
4. 70-5. 20 (2H, m), 6. 49 ( 1H, d, J = 7. 8Hz), 6.
67 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 89 (1H, t, J = 7. 8Hz), 7. 22 -7. 31 (1H, m), 7. 6 1 (1H, br s)， 7. 90-7. 92 (1
H， m), 8. 22 (1H， br s), 8. 81 ( 1H, br s).
実施例 383
Figure imgf000341_0001
5—ベンジルォキシー N— (6—メトキシピリジン一 3—ィル）一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 20. Ogと 1一 （tert —ブトキシカルボニル） 一 4一 （ヒドロキシメチル） ピラゾ一ル 12. Ogを実 施例 82と同様に反応処理することにより、 5—ベンジルォキシ一 N— (6— トキシピリジン一 3—ィル） 一N— [(ビラゾ一ル一4一ィル） メチル] —1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド■塩酸塩 18. 8 g を得た。 MS (ES I) mZz： 469 [MH] +
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 38- 1. 49 (1Η, m), 1. 75 一 82 (2H, m), 1. 90-2. 00 (1H, m), 2. 52— 2. 55 (2H, m)， 3. 57 ( 1 H, t， J = 6. 8Hz)， 3. 84 (3 H, s), 4. 71 (2H, s), 5. 08 (2H, s), 6. 59-6. 62 (1H, m)，
6. 83-6. 90 (2H， m), 7. 02-7. 07 (lH， m), 7. 31—
7. 46 (7H, m)， 7. 60-7. 64 ( 1H3 m), 8. 04 (1H, d, J = 2. 4Hz).
難例 384
Figure imgf000341_0002
5—ベンジルォキシ一 N— (6—メトキシピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ピ ラゾ一ルー 4—ィル） メチル]—1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1
—カルボキサミド ·塩酸塩 0. 94 gと臭化べンジル 0. 285mLを出発原料 として実施例 83と同様に反応処理することにより、 5—べンジルォキシ一 N—
[( 1—ベンジルピラゾ一ルー 4一ィル） メチル] 一 N— (6—メトキシピリジ ンー 3—ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド 0. 31 gを得た。 この化合物を実施例 139と同様に反応処理することによ り、 N— [( 1—ベンジルピラゾ一ルー 4一ィル） メチル]一 5—ヒドロキシー N— （6—メトキシピリジン一 3—ィル）一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ 夕レン一 1—カルボキサミド ·塩酸塩 0. 087 gを得た。
MS (ES I) m/z : 469 [MH] +
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 36- 1. 3 (1 H, m)5 1. 75 -1. 79 (2Ή, m), 1. 86-2. 00 ( 1H, m), 2. 43-2. 57 (2H, m)， 3. 49-3. 55 (1H3 m), 3. 85 (3H, s)， 4. 6
8 (2H, s)， 5. 28 (2H， s)， 6. 40 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz), 6. 60 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 82— 6. 88 (2H， m)， 7.
09 (2H, d, J = 6. 5 Hz), 7. 25-7. 36 (4H， m), 7. 57 -7. 62 (2H, m), 8. 01 (1H, d, J = 2. 4Hz), 9. 20 (1 H, b r s ).
実施例 385
Figure imgf000342_0001
5—ベンジルォキシ一 N— （6—メトキシピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ピ ラゾール一 4一ィル） メチル ] — 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1 一カルボキサミド ·塩酸塩 0. 94 gと 2— (クロロメチル） ピリジン '塩酸塩
0. 33 gを出発原料として実施例 83と同様に反応処理することにより、 5— ベンジルォキシー N— (6—メトキシピリジン一 3—ィル） 一 N— {[1— (2 一ピリジルメチル） ピラゾールー 4一ィル] メチル } — 1， 2, 3， 4ーテトラ ヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 28 gを得た。 この化合物を実施例
139と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシー N— (6—メトキシ ピリジン一 3—ィル） 一 N— {[1— (2—ピリジルメチル) ピラゾ一ルー 4— ィル] メチル } — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド · 2塩酸塩 0. 085 gを得た。
MS (ES I) m/z : 470 [MH] +
:H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 35— 1. 43 ( 1H, m), 1. 74 - 1. 80 (2H, m), 1. 87- 1. 95 (1H, m)， 2. 43-2. 56 (2H， m), 3. 50-3. 55 (1H， m), 3. 85 (3H, s)， 4. 6 5-5. 00 (3H, m)， 5. 5 1 (2H, m), 6. 43 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 61 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz)， 6. 83— 6. 90 (2 H, m), 7. 03 (1H, d， J = 7. 8Hz)， 7. 34 (1H, s), 7. 55 (1H, t, J = 6. 3Hz), 7. 64 (1H, dd， J = 2. 7, 8. 7H z), 7. 73 (1H, s)， 8. 00-8. 07 (2H， m)3 8. 66 - 8. 67 (1H, m).
難例 386
Figure imgf000343_0001
5—ベンジルォキシ一 N— [(ピラゾールー 4—ィル） メチル] — (6- メトキシピリジン一 3—ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1
—カルボキサミド '塩酸塩 0. 936 gと 4— (トリフルォロメチル)ベンジル クロリド 0. 592 mLを出発原料として実施例 271と同様に反応処理するこ とにより、 5—ベンジルォキシー N— （6—メトキシピリジン一 3—ィル） 一 N
- {[1- (4—トリフルォロメチルベンジル） ピラゾ一ルー 4一ィル] メチル }
- 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 1. 25 gを 得た。 この化合物を 例 133と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロ キシ一 N— (6—メトキシピリジン一 3—ィル） 一 N— (4—トリフル ォロメチルベンジル） ピラゾ一ル— 4一ィル] メチル } — 1, 2, 3， 4—テト ラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 53 gを得た。
融点 199— 200°C
実施例 387
Figure imgf000344_0001
5—ベンジルォキシ一 N— [(ピラゾールー 4一ィル） メチル] 一 N— (6— メトキシピリジン一 3—ィル） 一1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1 —カルボキサミド '塩酸塩 0. 70 gと 2— (2—クロロェチル） ピリジン 0. 42 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することにより、 5—ベ ンジルォキシ一N— (6—メトキシピリジン一 3—ィル） 一 N— ({1- [2- (2—ピリジル） ェチル] ピラゾ、一ルー 4ーィル }メチル） 一 1， 2, 3, 4— テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 45 gを得た。 この化合物を 実施例 139と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシ一 N— (6—メ トキシピリジン一 3—ィル） 一 N— ({1_ [2- (2—ピリジル） ェチル] ピ ラゾ一ル一 4—ィル }メチル） 一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1 —カルボキサミ ド · 2塩酸塩 0. 3 1 gを得た。
MS (ES I) m/z : 484 [ΜΗ] +
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 37- 1. 41 (1Η, m)， 1. 71 -1. 77 (2H, m), 1. 87- 1. 92 (1H, m)， 2. 44-2. 52 (2H， m), 3. 47-3. 57 (3H, m)， 3. 86 (3H， s)， 4. 5 4-4. 68 (4H, m), 6. 40 ( 1H, d, J = 7. 7Hz), 6. 63 (1 H, d, J = 7. 7Hz)3 6. 86 - 6. 9 1 (2 H, m)， 7. 12 ( 1H, s), 7. 53-7. 58 (2H, m), 7. 72 (1H, d, J = 8. 0Hz), 7. 86-7. 90 ( 1H, m)， 7. 94 (1H, d， J = 2. 5Hz), 8. 38-8. 41 (1H, m), 8. 81 (1H， d， J = 4. 9Hz).
実施例 388
Figure imgf000345_0001
5—ベンジルォキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ビラゾ一ルー 4一ィル） メチル] 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレ ン一 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 83 gと 2— (2—クロロェチル） ピリジ ン 0. 42 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することにより、 5—ベンジルォキシ一 N—（6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 N— ({1 - [2- (2—ピリジル） ェチル] ピラゾール一4—ィル } メチル） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1—カルボキサミド 0. 56 gを得た。 この ィ匕合物を実施例 139と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— ({1- [2- (2—ピリジル） ェチル] ピラゾ一ルー 4ーィル }メチル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ 夕レン一 1一カルボキサミド · 2塩酸塩 0. 41 gを得た。
MS (ES I) m/z : 496 [MH] +
^-NMR (DMSO - d6) δ： 1. 32 (6H， d， J = 6. 9Hz)， 1. 37 - 1. 46 (1 H， m), 1. 79— 1. 92 (3H, m), 2. 44— 2. 56 (2H, m), 3. 34 (1H, brs), 3. 5 1-3. 60 (1H, m),
3. 58 (2H， t, J = 6. 6Hz), 4. 61 (2H, t, J = 6. 6Hz),
4. 73-4. 78 (2H, m), 6. 46 ( 1H, d, J = 7. 8Hz)， 6. 66 ( 1H, d, J = 7. 8Hz)， 6. 90 (1H， t， J = 7. 8Hz), 7. 20 (1H, br s)5 7. 6 1 (1H， b r s), 7. 76 (2H， d, J=7. 7Hz), 7. 86-7. 92 (1H, m), 8. 04 ( 1H, b r s), 8. 4 6 (1H, t， J = 7. 7Hz), 8. 63 (1H, brs)， 8. 82 ( 1H, d, J = 5. 0Hz).
難例 389
Figure imgf000346_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン— 3—ィル） 一 N— [(ピラゾールー 4—ィル） メチル] 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン一 1—カルボキサミド ·塩酸塩 0. 96 gと臭ィ匕ドデシル 0. 719mLを出 発原料として実施例 83と同様に反応処理することにより、 5—べンジルォキシ -N- [(1—ドデシルビラゾ一ル一4—ィル） メチル] 一 N— (6—イソプロ ピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—力 ルポキサミ ド 1. 29 gを得た。 この化合物を実施例 139と同様に反応処理す ることにより、 N— [( 1—ドデシルビラゾ一ル一4—ィル） メチル] —5—ヒ ドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3 fル） —1， 2, 3, 4—テ トラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド ·塩酸塩 0. 54 gを得た。 MS (ESI) m/z : 559 [MH] +
^-NMR (DMSO-d6) d : 0. 82-0. 87 (3H, m), 1. 12 —1. 45 (19 H, m), 1. 32 (6H, d, J = 6. 9Hz)， 1. 64 - 1. 73 (2H， m)， 1. 82—1. 92 (3H, m)， 2. 40-2. 56 (2 H， m), 3. 30-3. 40 (1H， m)， 3. 55 (1H, br s), 4. 0 2 (2H, t， J = 6. 7Hz), 4. 74-4. 82 (2H， m), 6. 48 (1 H, d, J = 7. 8Hz), 6. 66 ( 1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 89 (1 H， t, J = 7. 8Hz), 7. 28 (1H， brs)， 7. 56 (1H， brs)， 7. 78 ( 1H5 brs), 8. 07 (1H, brs), 8. 72 (1H, brs). 難例 390
Figure imgf000347_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ピラゾールー 4—ィル） メチル] — 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレ ンー 1—力ルポキサミド ·塩酸塩 0. 96 gと臭化ノニル 0. 57 mLを出発原 料として実施例 83と同様に反応処理することにより、 5—べンジルォキシ一N 一 （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [( 1—ノニルピラゾ一ルー 4—ィル） メチル]― 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド 1. 20 gを得た。 この化合物を実施例 139と同様に反応処理すること により、 5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [( 1—ノニルビラゾールー 4一ィル） メチル] — 1， 2， 3, 4—テトラヒド 口ナフ夕レン一 1一力ルポキサミ ド ·塩酸塩 0. 8 l gを得た。
MS (ES I) m/z : 5 17 [MH] +
^-NMR (DMSO-d6) 6 : 0. 85 (3H, t , J = 6. 6Hz), 1.
12- 1. 45 (13H， m)， 1. 3 1 (6H， d， J = 6. 9Hz)， 1. 6 8 (2H, t t, J = 6. 9Hz), 1. 8 1- 1. 9 1 (3H, m), 2. 40
—2. 55 (2H, m)， 3. 33 (1H， b r s), 3. 54 (1H, brs),
4. 02 (2H， t, J = 6. 9Hz), 4. 69-4. 81 (2H, m)， 6.
47 (1H, d， J = 7. 8Hz), 6. 65 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6.
88 (1H, t， J = 7. 8Hz), 7. 27 (lH, brs)， 7. 55 (1H5 br s), 7. 76 (1H, brs), 8. 05 (1H， br s), 8. 69 (1
H, br s).
魏例 39 1
Figure imgf000348_0001
5—べンジルォキシ一N— (6—イソプロピルピリジン— 3—ィル） 一 N— [(ビラゾ一ル一4—ィル） メチル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ンー 1—カルボキサミド '塩酸塩 3. 26 gと 7—ブロモヘプタン酸ェチル 2. OmLを出発原料として実施例 83と同様に反応処理することにより、 Ί— (4 一 {[N— (5—ベンジルォキシ _ 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1ーィルカルボニル） 一N— （6—イソプロピルピリジン— 3—ィル） ァミノ] メチル } ピラゾール— 1一ィル） ヘプタン酸ェチル 4. 25 gを得た。
MS (ES I) m/z : 637 [MH] +
実施例 392
Figure imgf000348_0002
7- (4一 {[N- (5—ベンジルォキシー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナ フタレン一 1—ィルカルボニル） _ N— ( 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） ァミノ] メチル } ピラゾ一ルー 1一ィル） ヘプタン酸ェチル 2. 0gをェタノ一 ル O OmLに溶解し、 lmo 1/L—水酸化ナトリウム水溶液 6. 6 OmLを加 え室温にて 1時間攪拌した。 反応液に lmo 1/L—塩酸 6. 6 OmLをカロえ、 酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食 ^τΚで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 7- (4- {[Ν— （5—ベンジルォキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ 夕レン一 1—ィルカルボニル） 一 Ν— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） ァミノ] メチル } ピラゾ一ル一 1一ィル） ヘプタン酸 1. 80gを得た。 この化 合物を実施例 139と同様に反応処理することにより、 7— (4- {[N— (5 ーヒドロキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1ーィルカルボニル） — N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） ァミノ] メチル } ピラゾ一ルー 1—ィル） ヘプタン酸'塩酸塩 0. 84gを得た。
MS (ES I) m/z : 519 [MH] +
^-NMR (DMSO-d6) δ : 1. 13— 1. 51 (7H, m), 1. 32 (6H， d, J = 6. 8Hz), 1. 64- 1. 73 (2H, m), 1. 80- 1. 99 (3H, m), 2. 18 (2H, t, J = 7. 2Hz), 2. 40-2. 57 (2H， m), 3. 36 (1H, brs), 3. 55 (1H, brs)， 4. 02 (2H, t, J = 6. 9Hz)3 4. 68-4. 81 (2H， m), 6. 48 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz), 6. 65 (1H, d， J = 7. 8Hz), 6. 89 ( 1 H, t， J = 7. 8Hz), 7. 28 (1H， brs), 7. 56 (1H， brs), 7. 80 (1H， brs), 8. 08 (1H， brs), 8. 74 ( 1 H, brs). 実施例 393
Figure imgf000349_0001
7- (4- {[N- (5—ベンジルォキシー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナ フタレン一 1ーィルカルボニル）一 N— ( 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） ァミノ]メチル } ピラゾール一 1一ィル）ヘプ夕ン酸ェチル 2. 2 gを出発原料 とし、実施例 256と同様と同様に反応処理することにより、 5—ベンジルォキ シ一 N— {[1- (7—ヒドロキシヘプチル） ピラゾ一ルー 4一^ fル] メチル } -N- (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒド 口ナフ夕レン一 1—カルボキサミド 1. 30 gを得た。この化合物を実施例 13 9と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシー N— {[1- (7—ヒド ロキシヘプチル） ピラゾールー 4一ィル]メチル }— N— （6—イソプロピルピ リジン一 3—ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキ サミド ·塩酸塩 0. 48 gを得た。
MS (ES I) m/z : 505 [MH] +
^-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 04- 1. 40 (15H, m)， 1. 6 4- 1. 73 (2H, m)， 1. 85- 1. 9 1 (3H, m), 2. 50-2. 5 2 (2H, m)， 3. 36 (2H， t, J = 6. 4Hz), 3. 36 -3. 40 (1 H, m), 3. 56 ( 1H, brs), 4. 02 (2H, t， J = 6. 4Hz), 4. 79 (2H， br s), 6. 48 (1H， d, J = 7. 8Hz), 6. 66 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz), 6. 89 (1H， t, J = 7. 8Hz), 7. 29 (1 H, brs), 7. 57 (1H， brs), 7. 85 (1H, brs), 8. 13 (1H3 brs), 8. 77 ( 1H, brs).
難例 394
Figure imgf000350_0001
エチレングリコールモノブチルェ一テル lmL、 トリェチルァミン 1. 6mL のジクロロメ夕ン （2 OmL)溶液に、 氷冷下にて塩化メタンスルホニル 0. 8
8mLを加え、 室温で一昼夜攪拌した。反応液を水とクロ口ホルムに分配し、 飽 和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣 と 5—ベンジルォキシ一 N— （6—イソプロピルピリジン _ 3—ィル） 一 N— [(ピラゾールー 4一ィル） メチル] — 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン一 1一力ルポキサミ ド '塩酸塩 1. 0 gを実施例 83と同様に反応処理するこ とにより、 5—べンジルォキシ一N— {[1一 （2—ブトキシェチル） ピラゾー ル—4一ィル] メチル } — N— （6—イソプロピルピリジン— 3—ィル） — 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 58 gを得た。 MS (ES I) /z : 58 1 [MH] +
難例 395
Figure imgf000351_0001
5—ベンジルォキシ一 N— {[1一 （2—ブトキシェチル） ピラゾ一ルー 4— ィル] メチル } — N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 58 gを出発原料として 実施例 139と同様に反応処理することにより、 N— {[1- (2—ブトキシェ チル） ピラゾ一ル一 4一ィル]メチル }—5—ヒドロキシ一N— (6—イソプロ ピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1—力 ルポキサミド ·塩酸塩 0. 25 gを得た。
MS (ES I) m/z : 49 1 [MH] +
— NMR (DMSO-d6) 6 : 0. 82 (3H, t, J = 7. 3Hz), 1.
15-1. 24 (2H， m)， 1. 29 (6H, d, J = 6. 6Hz)， 1. 36 — 1. 43 (3H, m), 1. 81- 1. 9 1 (3H, m), 2. 41-2. 5 1
(2H， m), 3. 2 1— 3. 32 (1H, m), 3. 32 (2H, t, J = 6.
6Hz), 3. 53 ( 1H, brs), 3. 65 (2H， t， J = 5. 4Hz),
4. 18 (2H, t， J=5. 4Hz), 4. 70-4. 77 (2H， m), 6. 47 (1H, d， J = 7. 8Hz), 6. 63 (1H， d， J = 7. 8Hz), 6. 89 (1H， t, J = 7. 8Hz), 7. 27 (1H, br s), 7. 55 (1H， brs), 7. 68 (1H, br s), 7. 96 (1H, br s), 8. 63 (1 H, brs).
鎌例 396
Figure imgf000352_0001
ジエチレングリコ一ルモノメチルェ一テル 1 mLと 5—ベンジルォキシ一 N - (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ピラゾール一4一ィル） メチル] 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 1. Ogを出発原料として ¾5¾例 394と同様に反応処理することにより、 5—ベン ジルォキシ一 N— ( 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル) -N- ({1 - [2 — (2—メトキシェトキシ）ェチル]ピラゾ一ルー 4ーィル }メチル）— 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 76 gを得た。 M S (ES I) m/z : 583 [MH] +
難例 397
H3C
Figure imgf000352_0002
5—ベンジルォキシー Ν— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 Ν— ({1— [2 - (2—メトキシエトキシ） ェチル] ピラゾ一ルー 4—ィル } メチ ル）一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1一カルボキサミド 0. 76 gを出発原料として実施例 139と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロ キシ一 N_ (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— ({1 - [2— (2 —メトキシェトキシ） ェチル] ピラゾールー 4—ィル } メチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 2 Ogを得た。 MS (ES I) mダ z : 493 [MH] +
^- M (DMSO-d6) δ： 1. 31 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 40 (1H， m), 1. 81-1. 91 (3H， m)， 2. 51 (2H， m), 3. 19 (3H， s), 3. 28-3. 32 (lH, m), 3. 36-3. 39 (2H, m)3 3. 44-3. 47 (2 H, m), 3. 48— 3. 52 ( 1H, m), 3. 70 (2H， t， J = 5. 4Hz), 4. 19 (2H， t， J = 5. 4Hz), 4.
71-4. 78 (2H, m)， 6. 49 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 64 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 89 (1H, t, J = 7. 8Hz), 7. 2
8 (1H， br s), 7. 58 (1H， br s)3 7. 76 (1H, brs)， 8. 04 (1H, br s), 8. 70 (1H， br s).
実施例 398
Figure imgf000353_0001
5—ベンジルォキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボ ン酸 0. 56gと （4—イソプロピルフエニル） [ (6—モルホリノピリジン一
3—ィノレ）メチル] ァミン 0. 62 gを出発原料として実施例 12と同様に反応 処理することにより、 5—ベンジルォキシ一 N— （4一イソプロピルフエニル）
-N- [(6—モルホリノピリジン一 3—ィル） メチル] 一 1， '2, 3, 4—テ トラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 90gを得た。 ^-NMR (CDC 13) 6 : 1. 21 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 3 1-1. 51 (1H， m)， 1. 73-2. 09 (3H, m), 2. 49-2. 7 0 (2H, m), 2. 90 (1H, sept, J = 6. 9Hz), 3. 49 (4H, t, J = 5. 0Hz), 3. 68-3. 79 ( 1 H， m)， 3. 83 (4H， t, J = 4. 8Hz)， 4. 73 (1H, d, J = 14. lHz)， 4. 86 (1H， d, J= 14. lHz)， 5. 03 (2H， s), 6. 55- 6. 65 (2H, m),
6. 71 (1H， d, J = 8. 1Hz), 6. 97-7. 10 (3H, m), 7. 17-7. 45 (7H， m), 7. 69 (1H， dd， J = 2. 1, 8. 7Hz),
7. 93 ( 1H， d, J = 2. 1Hz).
魏例 399
Figure imgf000354_0001
5—ベンジルォキシー N— (4一イソプロピルフエニル） -N- [(6—モル ホリノピリジン一 3—ィル） メチル ] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レ ンー 1一カルボキサミド 0.88 gを出発原料として実施例 105と同様に反応 処理することにより、 5—ヒドロキシ一 N— (4—イソプロピルフエニル）一 N 一 [(6—モルホリノピリジン一 3—ィル） メチル] — 1， 2, 3, 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1 _カルボキサミド 0. 51 gを得た。
!H-NMR (CDC 13) δ： 1. 21 (6Η, d, J = 6. 9Hz)， 1. 3
2— 1. 51 (lH， m)， 1. 73-2. 08 (3H， m)， 2. 49-2. 6
9 (2H， m), 2. 88 (1H， sept, J = 6. 9Hz), 3. 36-3.
58 (4H, m), 3. 69-3. 90 (5 H， m)， 4. 78 (1H, d, J =
14. 2Hz), 4. 85 (1H, d， J= 14. 2Hz), 6. 34 (1H， d,
J = 7. 9Hz)， 6. 46 (1H, d, J = 7. 7Hz), 6. 62 (1H， d,
J = 8. 8Hz)， 6. 78 ( 1H, t， J = 7. 8Hz), 7. 02 (2H, d, J = 7. 9Hz), 7. 20 (2H, d, J = 8. 3Hz), 7. 59 (1H, d d， J = 2. 1, 8. 7Hz)3 7. 93 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz), 7. 9 0— 8. 38 (1H, br s).
難例 400
Figure imgf000355_0001
5—ベンジルォキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボ ン酸 0. 56gと （4一イソプロピルフエニル） { [6— （2—メトキシェトキ シ） ピリジン一3—ィル] メチル }ァミン 0. 60 gを出発原料として実施例 1 2と同様に反応処理することにより、 5—ベンジルォキシー N— (4—イソプロ ピルフヱニル) -N- {[6— (2—メトキシェトキシ) ピリジン一 3—ィル] メチル } — 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド 0. 52 gを得た。
— NMR (CDC 13) δ： 1. 23 (6Η, d, J = 6. 9Hz), 1. 4 0- 1. 59 (1H, m)， 1. 77-2. 10 (3H, m), 2. 67-2. 7 9 (2H, m), 2. 90 (1H, sept, J = 6. 9Hz), 3. 45 (3H， s)， 3. 68-3. 81 (3H， m), 4. 39-4. 50 (2H, m)， 4. 78 (1H, d, J = 14. 1Hz), 4. 89 (1H, d, J= 14. 1Hz), 5. 03 (2H， s), 6. 61 (1H, d, J = l. 8Hz), 6. 72 (1 H, d, J = 8. 1Hz), 6. 77 (1H, d， J = 8. 7Hz), 6. 98 (2 H, d, J = 8. 4Hz), 7. 06 (1H， t， J = 8. lHz)， 7. 17— 7. 44 (7H， m), 7. 61 (1H, dd， J = 2. 4, 8. 4Hz), 7. 86 (1H, d， J = 2. 4Hz).
実施例 401
Figure imgf000356_0001
5—ベンジルォキシ一 N— （4—イソプロピルフエニル） 一 N— {[6 - (2 ーメトキシェトキシ） ピリジン一 3 _ィル] メチル } 一 1, 2， 3, 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 88 gを出発原料として実施例 17 と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシ一 N—（4—イソプロピルフ ェニル） 一N— {[6- (2—メトキシエトキシ） ピリジン一 3—ィル] メチル } 一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 35 gを 得た。 融点 153°C
難例 402
Figure imgf000356_0002
N— ({1 - [(4—フルオロフヱニル） メチル] ビラゾ一ルー 4—ィル }メチ ル）一 5—ヒドロキシ一 N— ( 6 _イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 1 , 2 ,
3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 55 gのクロ口ホル ム （ 1 OmL)溶液に m—クロ口過安息香酸 0. 29 gをカロえ、 室温にて 2時間 攪拌した。反応液を、水とクロ口ホルムに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトで精製することにより、 N— ({1- [(4—フルオロフェニル） メチル] ピ ラゾール一 4—ィル } メチル） 一5—ヒドロキシ一 N— （6—イソプロピルー1 ーォキシドピリジン一 3—ィル） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一
1—カルボキサミド '塩酸塩◦. 13 gを得た。 MS (ES I) m/z : 5 15 [MH] +
一匪 R (CDC13) δ ： 1. 3 1 (6Η, d， J = 6. 9Hz)， 1. 3 8- 1. 57 (1H， m)， 1. 78-2. 05 (3H, m), 2. 48-2. 6 7 (2H, m), 3. 57-3. 80 (2H, m)， 4. 61 ( 1H， d, J = 1 4. 7Hz), 4. 82 (1H, d, J= l 5. 0Hz), 5. 23 (2H, s), 6. 33 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 49 ( 1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 80 (1H, t, J = 8. 0Hz), 6. 95-7. 10 (3H, m)， 7. 13-7. 29 (4H, m)， 7. 42 (2H, d, J = 2. 1Hz), 8. 15 -8. 30 (1H， br s).
魏例 403
Figure imgf000357_0001
5—ベンジルォキシー N— （4—イソプロピルフエニル） 一 N— [(ピラゾー ル一4—ィル） メチル] 一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カル ボキサミド 0. 62 gと 2— (クロロメチル）一4—メチルピリジン ·塩酸塩 0.
46 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することにより、 5—ベ ンジルォキシ一N— （4—イソプロピルフエニル） _N— ({1 - [(4一メチル ピリジン一 2—ィル) メチル] ピラゾ一ルー 4ーィル } メチル） 一 1, 2， 3 , 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 53 gを得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 24 (6Η, d， J = 6. 9Hz), 1. 3
5— 1. 53 (1H， m), 1. 75-2. 08 (3H, m), 2. 30 (3 H, s)， 2. 60-2. 80 (2H, m), 2. 91 (1H， s e t, J = 6. 9
Hz), 3. 65— 3. 77 ( 1 H, m), 4. 65 (1H， d， J= 14. 4H z), 4. 85 (1H， d， J= 14. 4Hz), 5. 02 (2H， s)， 5. 3
7 (2H， s), 6. 58 (1H， d， J = 7. 8Hz), 6. 70 (1H, d， J = 8. 1Hz), 6. 76 (1H， s), 6. 92 7. 09 (4H, m), 7. 17-7. 51 (9H3 m), 8. 1 (1H3 d J = 4. 8Hz).
難例 404
Figure imgf000358_0001
5—ベンジルォキシ一 N— （4一イソプロピルフエニル）一 N— （{1— [(4 一メチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾールー 4ーィル } メチル） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 53 gを出発原 料として実施例 133と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシ一N— (4一イソプロピルフエニル） -N- ({1 - [(4一メチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾ一ルー 4—ィル }メチル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ タレン一 1—カルボキサミド 0. 50gを得た。
- NMR (CDC13) δ： 1. 24 (6Η, d， J = 6. 9Hz), 1. 3 5-2. 08 (4H， m), 2. 30 (3H, s), 2. 49-2. 68 (2H， m), 2. 91 (1H, sept, J = 6. 9Hz), 3. 64— 3. 76 (1H, m), 4. 68 ( 1H, d, J= 1 . 4Hz), 4. 83 (1H, d, J= 14. 4Hz), 5. 03— 5. 18 (1H， br s), 5. 38 (2H, s)， 6. 4 5 (2H, t, J = 7. 8Hz), 6. 73-6. 86 (2H， m)， 6. 98 - 7. 12 (3H， m), 7. 18-7. 32 (2H， m)， 7. 46 (1H, s), 7. 50 (1H， s)， 8. 42 (1H， d, J = 5. 1Hz).
実施例 405
Figure imgf000359_0001
5—ヒドロキシ一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— ({1 - [4—メ チルピリジン一 2—ィル] メチル } ピラゾール—4—ィル） メチル） — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 50 gを出発原料と して難例 402と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシ一 N—（4 —イソプロピルフエニル） 一 N_ ({1— [(4—メチル一 1ーォキシドピリジン —2—ィル） メチル] ピラゾ一ルー 4—ィル }メチル） 一 1， 2, 3， 4ーテト ラヒドロナフ夕レン一 1_カルボキサミド 0. 16 gを得た。
— NMR (CDC 13) 6 : 1. 24 (6H, d， J = 6. 9Hz)， 1. 3 5— 1. 52 ( 1 H, m), 1. 76-2. 07 (3H, m)， 2. 27 (3H, s)， 2. 52-2. 67 (2H, m)， 2. 92 (1H, sept, J = 6. 9 Hz), 3. 66-3. 80 ( 1 H, m), 4. 69 (1H, d， J= 14. 5H z)， 4. 88 (1H， d， J = 14. 5Hz)， 5. 56 (2H， s), 6. 4 3 (2H, d, J = 7. 9Hz), 6. 51 (1H, d, J= 1. 6Hz), 6. 78 ( 1 H, t, J = 7. 8Hz), 7. 00-7. 17 (3H， m), 7. 20 -7. 31 (2H, m)， 7. 54 (1H, s), 7. 58 (1H, s), 8. 1 8 (1H， d, J = 6. 6Hz).
難例 406
Figure imgf000360_0001
5—ベンジルォキシ一 N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 N— [(ピラゾール一 4—ィル） メチル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン一 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 78 gと 5—クロロメチルー 2—エトキシ ピリジン 0. 5 1 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することに より、 5—べンジルォキシ一N— ({1 -[ (6—エトキシピリジン一 3—ィル） メチル]ピラゾールー 4—ィル } メチル） 一 N— ( 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 67 gを得た。
— NMR (CDC 13) 6 : 1. 30 (6H, d, J = 6. 9Hz), 1. 3
8 (3H, t, J = 7. 1Hz), 1. 39- 1. 57 ( 1 H, m), 1. 78- 2. 08 (3H, m)， 2. 60— 2. 80 (2H， m), 3. 08 ( 1H， s e pt， J = 6. 9Hz)， 3. 57-3. 67 (lH， m)， 4. 35 (2H， q, J = 7. 1Hz), 4. 59 (1H, d, J= 14. 4Hz), 4. 83 ( 1 H, d, J= 14. 4Hz), 5. 03 (2H, s), 5. 17 (2H, s), 6. 4
9 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 65- 6. 77 (2H, m)， 7. 01 (1 H, t, J = 8. 0Hz), 7. 17 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 22- 7. 48 (9H， m), 8. 04 (1H, d， J = 2. 4Hz), 8. 36 (1H, d, J = 2. 4Hz).
実施例 407
Figure imgf000361_0001
5—ベンジルォキシー N— ({1 -[ (6—エトキシピリジン一 3—ィル）メチ ル]ピラゾ一ルー 4一^ レ} メチル） 一 N— (6— fソプロピルピリジン一 3— ィル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 1一カルボキサミド 0. 6 6 gを出発原料として実施例 101と同様に反応処理することにより、 N— ({1 一 [ ( 6—エトキシピリジン一 3—ィル）メチル]ピラゾール一 4—ィル }メチル） 一 5—ヒドロキシー N—( 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド ·2塩酸塩 0.54gを得た。 MS (ES I) m/z : 526 [MH] +
謹例 408
Figure imgf000361_0002
5—ベンジルォキシ一 N— (6 Γソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
[(ビラゾ一ル一4—ィル） メチル] — 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレ ンー 1—カルボキサミ ド ·塩酸塩 0. 65 gと 6—クロロメチルー 2—モルホリ ノビリジン 0. 29 gを出発原料として »例 271と同様に反応処理すること により、 5—ベンジルォキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一3—ィル） 一
N— ({1- [(6—モルホリノピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾール一 4一 ィル }メチル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド 0. 44 gを得た。
^-NMR (CDC13) δ： 1. 30 (6Η, d, J = 6. 9Hz)， 1. 3 9- 1. 57 (1H3 m), 1. 77— 2. 08 (3H, m), 2. 60-2. 8 1 (2H， m)， 3. 09 ( 1H， s ept, J = 6. 9 Hz), 3. 49 (4H3 t, J = . 8Hz), 3. 58- 3. 69 (1H, m)， 3. 80 (4H, t, J = 5. 0Hz)， 4. 66 (1H, d, J= 14. 4Hz), 4. 85 (1H, d, J= 14. 4Hz)， 5. 03 (2H， s)， 5. 23 (2H, s), 6. 2 8 (1H, d， J = 7. 2Hz), 6. 46- 6. 58 (2H, m), 6. 71 (1 H， d， J = 8. lHz)， 7. 00 ( 1H, t , J = 7. 8Hz), 7. 18 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz), 7. 25-7. 5 1 (9H， m)， 8. 39 (1H， d, J = 2. 4Hz).
鐘例 409
Figure imgf000362_0001
5—ベンジルォキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—^ Tル） 一 N— ({1 - [(6一モルホリノピりジン一 2—ィル）メチル]ピラゾ一ルー 4—ィル } メチル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 44 gを出発原料として実施例 101と同様に反応処理することにより、 5-ヒ ドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— ({1- [(6- モルホリノピリジン一 2—ィル）メチル]ピラゾール一 4一イノレ}メチル）― 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド ' 2塩酸塩 0. 30 gを得た。 MS (ES I) m/z : 567 [MH] +
!H-NMR (DMSO-d6) 5 : 1. 30 (6H, d， J = 6. 9Hz), 1. 34- 1. 52 ( 1H, m), 1. 68- 1. 93 (3H, m)， 2. 34-2.
58 (2H, m)， 3. 20-3. 70 (1 OH, m)3 5. 30 (2 H， s), 6. 13 ( 1H， d, J = 7. 2Hz), 6. 47 ( 1H， d, J = 7. 8Hz), 6. 64 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 78-6. 90 (2H, m)， 7. 27-7. 44 (lH， m), 7. 6 1 (1H, t， J = 7. 8Hz)， 7. 67 -7. 83 (2H, m)， 7. 97-8. 17 (1H, m), 8. 6 1-8. 80 (1H, m).
実施例 410
Figure imgf000363_0001
5—ペンジルォキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 N— [(ピラゾール一 4一ィル） メチル] — 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レ ン一 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 78 gと 5—クロロメチル一 2— （2—メ トキシェトキシ） ピリジン 0. 6 1 gを出発原料として実施例 27 1と同様に反 応処理することにより、 5—ベンジルォキシー N— （6—イソプロピルピリジン —3—ィル）一 N— [(1一 {[6— (2—メトキシェ卜キシ） ピリジン一 3—ィ ル] メチル } ピラゾ、一ルー 4—ィル） メチル]一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロ ナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 77 gを得た。
一 NMR (CDC 13) 6 : 1. 3 1 (6H, d， J = 6. 9Hz), 1. 0- 1. 57 (lH， m)， 1. 75-2. 05 (3H， m), 2. 60-2. 8 0 (2H, m), 3. 08 (丄 H, se t, J = 6. 9Hz), 3. 39-3. 49 (3H, m), 3. 55-3. 65 (lH， m)， 3. 68— 3. 78 (2H, m)， 4. 42— 4. 51 (2H， m)， 4. 59 (1H， d， J = 14. 7Hz)，
4. 83 (1H, d, J= 14. 4Hz), 5. 03 (2H, s), 5. 17 (2
H， s)， 6. 49 (1H， d, J = 7. 8Hz), 6. 72 (1H, d, J = 8. lHz)， 6. 80 (1H, t, J = 9. 3Hz), 7. 01 (1H, t， J = 7. 8Hz)， 7. 17 (1H， d， J = 8. 4Hz), 7. 24-7. 48 (9 H3 m)， 8. 03 (1H, d, J = 2. 4Hz), 8. 37 (1H, d, J = 2. 4 Hz).
難例 411
Figure imgf000364_0001
5—ベンジルォキシ— N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(1— {[6— （2—メトキシェトキシ） ピリジン一 3—ィル]メチル } ピラゾ —ル一 4—ィル） メチル]—1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1 _力 ルポキサミド 0.76 gを出発原料として実施例 101と同様に反応処理するこ とにより、 5—ヒドロキシ一 N— (6 fソプロピルピリジン一 3—ィル） 一N — [( 1— {[6— (2—メトキシェトキシ) ピリジン一 3—ィル] メチル } ビラ ゾ一ルー 4—ィル） メチル ] — 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一 カルボキサミド · 2塩酸塩 0. 55 gを得た。
MS (ES I) m/z : 556 [MH] +
^-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 31 (6H， d， J = 6. 9Hz), 1. 34- 1. 53 (lH， m), 1. 68- 1. 93 (3H, m)， 2. 35-2. 60 (2H, m), 3. 29-3. 67 (7H, m), 4. 29-4. 39 (2H， m), 4. 63-4. 90 (2H, m), 5. 22 (2H, s)， 6. 45 (1H, d, J = 7. 6Hz)， 6. 64 ( 1H, d, J = 7. 8Hz)， 6. 77-6. 90 (2 H, m), 7. 22-7. 38 ( 1H, m)5 7. 55 ( 1 H, dd， J =2. 4， 8. 5Hz)， 7. 60-7. 89 (2H, m), 8. 00— 8. 16 (2H, m), 8. 67-8. 82 ( 1H, m).
実施例 412
Figure imgf000365_0001
5—ベンジルォキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ピラゾールー 4一ィル） メチル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン一 1一力ルポキサミド '塩酸塩 0. 78 gと 6 _クロロメチル一 2—メトキシ ピリジン 0.47 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することに より、 5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3-ィル） 一 N 一（{1一 [(6—メトキシピリジン一 2—ィル）メチル]ピラゾール一 4ーィル } メチル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド 0. 44 gを得た。
一 NMR (CDC 13) 6 : 1. 3 1 (6H， d， J = 6. 9Hz), 1. 4 0— 1. 60 (1H, m)， 1. 77-2. 08 (3H， m), 2. 6 1-2. 8 2 (2H， m), 3. 09 ( 1H, s ept, J = 6. 9Hz), 3. 60-3. 70 ( 1 H5 m)， 3. 88 (3H， s), 4. 66 (1H， d, J= 1 . 7H z), 4. 86 (1H, d， J= 14. 4Hz)， 5. 03 (2H, s), 5. 2 8 (2H, s), 6. 53 (2H， t， J = 6. 6Hz), 6. 64 ( 1H, d， J = 8. 4Hz), 6. 71 ( 1H, d， J = 8. 1Hz), 7. 00 ( 1H, t, J = 7. 8Hz), 7. 18 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 25-7. 56 (9H, m)， 8. 39 (1H, d, J = 2. 1Hz).
Figure imgf000365_0002
Figure imgf000366_0001
5—ベンジルォキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— ({1— [(6—メトキシピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾ一ル一 4—ィル } メチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド 0. 43 gを出発原料として実施例 101と同様に反応処理することにより、 5—ヒ ドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一N— ({1- [(6— メトキシピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾール一4一^ ^レ} メチル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1一カルボキサミド · 2塩酸塩 0. 34 gを得た。 MS (ESI) mZz： 512 [MH] +
— NMR (DMSO-d6) δ： 1. 27 (6H， d, J = 6. 9Hz)， 1. 31-1. 53 (lH， m)， 1. 69— 1. 99 (3H, m)， 2. 34-2. 60 (2H, m)， 3. 13-3. 32 (1H, m), 3. 43-3. 62 (1H， m), 3. 80 (3H， s)， 4. 65-4. 90 (2H， m)， 5. 29 (2H, s)， 6. 39 (1H， d3 J = 7. 2Hz), 6. 46 (1H， d， J = 7. 8 Hz), 6. 62 (1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 73 (1H， d， J = 8. 4Hz), 6. 86 ( 1H, t, J = 7. 8Hz), 7. 25- 7. 44 ( 1 H, m), 7. 55-8. 05 (4H, m), 8. 49-8. 73 ( 1H， m).
実施例 414
Figure imgf000366_0002
5—ベンジルォキシー N— (6 Tソプロピルピリジン一 3—ィル）一 N— [(ピ ラゾ一ルー 4 _ィル） メチル] 一 1， 2, 3, 4—テトラ七ドロナフ夕レン一 1 —カルボキサミド '塩酸塩 0. 78 gとヨウ化イソプロピル 0. 30mLを出発 原料として^ M例 83と同様に反応処理することで、 5—ベンジルォキシ一N— [(1—イソプロピルピラゾ一ル一4—ィル） メチル] — N— (6—イソプロピル ピリジン一 3—ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボ キサミド 0. 68 gを得た。
一 NMR (CDC 13) δ： 1. 31 (6H， d, J = 6. 9Hz), 1. 3 9-1. 58 (7H, m)， 1. 78-2. 07 (3H, m)， 2. 62— 2. 8 3 (2H， m)， 3. 09 (1H， se t, J = 6. 9Hz), 3. 58-3. 68 (1H, m)， 4. 47 (1H， s ept, J = 6. 6Hz), 4. 58 (1 H， d, J= 14. 7Hz), 4. 90 (1H, d, J= 14. 4Hz)， 5. 0 3 (2H, s), 6. 52 (1H, d， J = 7. 8Hz)， 6. 72 (1H, d, J = 8. lHz)， 7. 02 (1H, t, J = 7. 8Hz)， 7. 19 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 25-7. 47 (8H, m), 8. 38 (1H, d, J = 2. 4Hz).
難例 415
Figure imgf000367_0001
5—べンジルォキシ一 N— [ (1—イソプロピルビラゾ一ル一 4—ィル）メチル]
-N- (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1, 2, 3， 4ーテトラヒド 口ナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド 0. 67gを ¾1例 101と同様に反応処理 することで、 5—ヒドロキシー N— [(1—イソプロピルピラゾールー 4一ィル） メチル] 一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1， 2， 3, 4—テ トラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 52 gを得た。
MS (ES I) m/z : 433 [MH] +
!H-NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 22- 1. 60 (13H， m), 1. 7 2- 1. 98 (3H, m)， 2. 36— 2. 64 (2H, m), 3. 21-3. 6 3 (2H， m)， 4. 30-5. 07 (3H， m)， 6. 46 (1H, d, J = 7. 6Hz), 6. 63 (1H， d, J = 7. 8Hz)， 6. 88 (1H， t, J = 7. 8Hz), 7. 20-7. 37 ( 1H, m), 7. 47-7. 63 ( 1H, m),
7. 68— 7. 87 ( 1H, m), 7. 97-8. 13 ( 1H, m), 8. 59—
8. 80 (1H, m).
実施例 416
Figure imgf000368_0001
7 メトキシ一 1,2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボン酸 0. 41 と [(4ージメチルァミノフエニル）メチル] (6—イソプロピルピリジン —3—ィル）ァミン 0. 54 gを出発原料として実施例 12と同様に反応処理す ることで、 N— [(4—ジメチルァミノフエニル） メチル]— N— （6—イソプ 口ピルピリジン一 3—ィル）一7—メトキシ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナ フタレン一 1一カルボキサミド 0. 13gを得た。
MS (E S I) m/z : 458 [MH] +
XH-NMR (CDC 13) δ : 1. 29 (6H, d, J = 6. 9 Hz), 1. 4 0- 1. 65 (1H, m), 1. 80-2. 10 (3H, m), 2. 50-2. 8 5 (2H， m), 2. 93 (6H， s)， 3. 00-3. 15 (1H, m)， 3. 55-3. 65 ( 1 H, m), 3. 69 (3H, s)， 4. 60 ( 1 H, d, J = 13. 8Hz), 5. 07 (1H, d， J= 13. 8Hz), 6. 48 (1H, d, J = 2. 4Hz), 6. 55 -6. 75 (3H, m)， 6. 90-7. 30 (5 H， m), 8. 29 (1H， d, J = 2. 4Hz).
例 417
Figure imgf000369_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） — N— [(ピラゾールー 4一ィル） メチル] 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン _ 1—カルボキサミ ド 0. 96gと 2— (クロロメチル） チォフェン 0. 25 gを出発原料として実施例 83と同様に反応処理することにより、 5—ベンジル ォキシ—N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— {[1— (2—チ ェニルメチル） ピラゾ一ルー 4—ィル] メチル } — 1 , 2, 3， 4—テトラヒド 口ナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド 0. 95 gを得た。 この化合物を実施例 13 3と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシ一 N— （6—イソプロピル ピリジン一 3—ィル） 一 N_ {[1— (2—チェニルメチル） ピラゾール一 4— ィル] メチル } — 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン _ 1一カルボキサミ ド 0. 41 gを得た。 融点 125— 129°C
実施例 418
Figure imgf000369_0002
5—ベンジルォキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一 3 Tル） 一 N—
[(ピラゾールー 4—ィル） メチル] — 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ンー 1一カルボキサミ ド 1. 44gと 2—クロロー 5— （クロロメチル）チオフ ェン 0. 79 gを出発原料として実施例 83と同様に反応処理することにより、
5—ベンジルォキシ一 N— ({1— [(5—クロロチォフェン一 2—ィル）メチル] ピラゾ一ル一 4—ィル }メチル）一 N—（ 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 1. 3 7 gを 得た。 この化合物を実施例 133と同様に反応処理することにより、 N_ ({1 - [(5—クロロチォフェン一 2—ィル） メチル] ピラゾールー 4—ィル } メチ ル）一 5—ヒドロキシー N—（6—イソプロピルピリジン— 3—ィル）— 1， 2 , 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド 0. 37 gを得た。融点 98 - 101 °C
難例 419
Figure imgf000370_0001
ジエチレングリコールモノプチルェ一テル 1. OmLと 5—ベンジルォキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—^ fル） 一 N— [(ピラゾールー 4一ィル） メチル ] — 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 1—カルボキサミ ド 0. 96 gを実施例 394と同様に反応処理することにより、 5—ベンジルォキシー N- ({1 - [2— (2—ブトキシエトキシ） ェチル] ピラゾール一 4—ィル } メチル） — N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） — 1, 2, 3， 4—テ トラヒドロナフ夕レン一 1 _カルボキサミド 1. 94 gを得た。
MS (ES I) m/z : 625 [MH] +
実施例 420
Figure imgf000371_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 N— ({1 - [2— (2—ブトキシエトキシ） ェチル] ピラゾ一ルー 4ーィル } メチ ル）一 1， 2, 3 , 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 1. 94 gを出発原料として実施例 139と同様に反応処理することにより、 N— ({1 - [2- (2—ブトキシエトキシ） ェチル] ピラゾールー 4ーィル }メチル）一 5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド ·塩酸塩◦. 48gを得た。 MS (E S I) m/z : 535 [MH] +
iH— NMR (DMSO-d6) δ : 0. 85 (3H， t， J = 7. 2Hz), 1. 21- 1. 48 (1 1H5 m)5 1. 80 - 1. 85 (3 H， m)， 2. 5 1 (2 H， br s)， 3. 26 (2H， t， J = 6. 5Hz), 3. 42-3. 58 (6 H， m)， 3. 7 1 (2H, t, J = 5. 2Hz), 4. 20 (2H， t, J = 5. 2Hz), 4. 73-4. 82 (2H, m), 6. 50 (1H， d, J = 7. 7H z), 6. 67 ( 1H， d， J = 7. 7Hz)， 6. 90 (1H, t, J = 7. 7 Hz), 7. 32 (1H, br s), 7. 61 (1H, br s), 7. 92 (1H, br s)3 8. 2 1 (1H, brs), 8. 8 1 (1H, br s).
実施例 42 1
Figure imgf000372_0001
ジエチレングリコールモノェチルエーテル 1. 5mLと、 5—ベンジルォキシ 一 N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ピラゾールー 4—ィ ル） メチル]一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 72 gを^ i 例 394と同様に反応処理することにより、 5—ベンジルォキ シー N— ({1 - [2 - (2—エトキシエトキシ） ェチル] ピラゾールー 4ーィ ル} メチル）一 N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 1, 2， 3, 4 —テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 89 gを得た。
MS (ES I) m/z : 597 [MH] +
纖例 422
Figure imgf000372_0002
5—ベンジルォキシ— N— ({1— [2— (2—エトキシエトキシ） ェチル] ビラゾール一 4—ィル }メチル）一: N— ( 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 1一カルボキサミド 0. O O gを 出発原料として実施例 139と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシ
-N- ({1 - [2- (2—エトキシエトキシ） ェチル] ピラゾ、一ルー 4ーィル } メチル）一 N— (6—イソプロピルピリジン— 3—ィル）一 1, 2, 3， 4ーテ トラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド '塩酸塩 0. 15 gを得た。
MS (ES I) m/z : 507 [MH] +
!H-NMR (DMSO - d6) d : 1. 06 (3H, t, J = 7. 0Hz), 1. 32 (1H, d, J = 6. 8Hz), 1. 3-1. 48 (1H, m), 1. 81 - 1. 9 1 (3H, m), 2. 50 (2H， brs), 3. 34— 3. 55 (8H, m)， 3. 70 (2H, t, J = 5. 3Hz), 4. 19 (2H, t, J = 5. 3 Hz), 4. 71-4. 79 (2H, m), 6. 48 (1H, d, J = 7. 7Hz),
6. 65 ( 1H, d, J = 7. 7Hz), 6. 90 (1H, t, J = 7. 7Hz),
7. 29 (1H, brs), 7. 59 (1H， brs), 7. 79 (1H, br s),
8. 08 ( 1H, br s), 8. 72 (1H, brs).
難例 423
Figure imgf000373_0001
7—メトキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボン酸 0. 64 gと （4一イソプロピルフエニル） { [4— (2, 2, 2—トリフルォロェ トキシ） フエニル] メチル }ァミン 1. 0gを出発原料として実施例 12と同様 に反応処理することにより、 N— (4—イソプロピルフエニル） 一7—メトキシ — N— {[4— （2， 2， 2—トリフルォロエトキシ) フエニル]メチル }一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 58 gを得た。 融点 125— 127°C
実施例 42
Figure imgf000374_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (6—メトキシピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ピ ラゾ一ルー 4—ィル） メチル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1 —カルボキサミド 0. 94 gと 2—クロロメチル一 4一メチルピリジン ·塩酸塩 0. 71 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することにより、 5 —ベンジルォキシ一 N— (6—メトキシピリジン一 3—ィル）一N— ({1- [(4 —メチルビリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾ一ルー 4—ィル } メチル） — 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 90 gを得た。 iH— NMR (CDC 13) δ： 1. 39- 1. 57 (1H, m), 1. 76-2. 12 (3H, m)， 2. 31 (3H, s)， 2. 61— 2. 82 (2H, m), 3. 62-3. 82 ( 1H, m), 3. 93 (3H, s), 4. 65 (1H, d, J = 14. 4Hz), 4. 84 ( 1 H, d， J = 14. 4Hz), 5. 03 (2H， s), 5. 36 (2H， s)， 6. 55 ( 1H, d, J=7. 8Hz), 6. 68-6. 83 (3H, m), 6. 95 - 7. 07 (8H, m)， 7. 98 (1H， d, J = 2. 4Hz), 8. 41 (1H, d, J = 5. 1Hz).
実施例 425
Figure imgf000374_0002
5—ベンジルォキシ一 N— （6—メトキシピリジン一 3—ィル） 一 N— ({1
—一 [(4一メチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾ一ルー 4—ィル }メチル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 90 gを 出発原料として実施例 101と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシ -N- (6—メトキシピリジン一 3—ィル）一 N— （{1— [(4—メチルピリジ ンー 2—ィル） メチル] ピラゾールー 4ーィル } メチル）一 1, 2, 3, 4—テ トラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド · 2塩酸塩 0. 67 gを得すこ。 M S (ES I) m/z : 484 [MH] +
^-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 22-1. 51 (1Η, m), 1. 80 -2. 00 (3H, m), 2. 35 -2. 62 (5 H, m), 3. 47-3. 57 (1H， m)， 3. 84 (3H， s)， 4. 67 ( 1H, d， J= 14. 6Hz), 4. 76 (1H, d, J= 1 . 7Hz), 5. 71 (2H, s)， 6. 45 (1 H, d, J = 7. 7Hz)， 6. 63 (1H, d, J=7. 8Hz), 6. 80— 6. 92 (2H, m)， 7. 24 (1H, s)， 7. 38 (1H, s), 7. 70 (1H, dd, J = 2. 6, 8. 7Hz), 7. 77 (1H, d, J = 5. 8H z), 7. 85 (1H, s), 8. 07 (1H5 d, J = 2. 4Hz), 8. 74 (1H, d， J = 5. 9Hz).
難例 426
Figure imgf000375_0001
5—ベンジルォキシー N— (6—メトキシピリジン一 3—ィル） 一 N— [(ピ ラゾール一 4一ィル） メチル ] — 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1 一カルボキサミド 0. 94 gと 2—クロロメチル一 5—メチルピリジン ·塩酸塩 0. 71 gを出発原料として実施例 271と同様に反応処理することにより、 5 一べンジルォキシ一 N—（ 6—メトキシピリジン一 3—ィル）一 N— ({ 1— [( 5 —メチルビリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾール一4ーィル } メチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 94gを得た。 ^- M (CDC 13) 6： 1. 39- 1. 57 (1H, m), 1. 76-2. 12 (3H, m), 2. 3 1 (3H, s), 2. 61-2. 82 (2H， m), 3. 62-3. 82 ( 1 H, m)， 3. 93 (3H, s)， 4. 65 (1H, d, J = 14. 4Hz)， 4. 84 (1H， d, J= 14. 4Hz), 5. 03 (2H, s), 5. 35 (2H, s), 6. 54 (1H, d, J = 7. 7Hz), 6. 64— 6,
77 (2H， m), 6. 88 ( 1H, d, J = 8. 0Hz), 7. 0 1 (1H, t， J = 7. 9Hz), 7. 23-7. 52 (9H， m), 7. 97 ( 1H， d, J = 2. 5Hz)， 8. 38 (1H, d， J= l. 7Hz).
難例 427
Figure imgf000376_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (6—メトキシピリジン一 3—ィル） 一 N— ({1 - [( 5—メチルピリジン一 2—ィル) メチル] ピラゾール一 4—ィル }メチル) - 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 94 gを 出発原料として実施例 101と同様に反応処理することにより、 5—ヒドロキシ -N- (6—メトキシピリジン一 3—ィル)— N— ({1 - [(5—メチルピリジ ン— 2—ィル) メチル] ピラゾール一 4—ィル } メチル） - 1， 2， 3， 4—テ トラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド■ 2塩酸塩 0. 73 gを得た。 M S (ES I) m/z ： 484 [MH] +
一 NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 30- 1. 52 (1H, m)， 1. 68 - 1. 98 (3H, m), 2. 33— 2. 57 (5 H, m)， 3. 45-3. 57 (1H, m), 3. 85 (3H, s), 4. 66 (1H, d, J= 15. 0Hz), 4. 74 (1H, d， J= 14. 7Hz), 5. 6 1 (2H， s)， 6. 43 ( 1 H, d， J = 7. 5Hz), 6. 62 (1H， d, J = 7. 8Hz), 6. 79- 6. 93 (2H, m), 7. 22 (1H， d, J = 8. 1Hz), 7. 34 (1H, s)， 7. 65 ( 1H, dd, J = 2. 7, 8. 7Hz), 7. 79 (1H, s)， 8. 02-8. 18 (2H, m), 8. 68 (1H, s). 実施例 428
Figure imgf000377_0001
5—ベンジルォキシー N— （6—メトキシピリジン一 3-ィル） 一 N— [(ピ ラゾ—ルー 4—ィル） メチル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1 一カルボキサミ ド 0. 94 gと 6—クロロメチル一 2— （ジメチルァミノ） ピリ ジン 0. 68 gを出発原料として実施例 27 1と同様に反応処理することにより、 5—ベンジルォキシ一 N— ({1— [(6- (ジメチルァミノ） ピリジン一 2—ィ ル） メチル] ピラゾ一ル一 4—ィル }メチル） 一 N— (6—メトキシピリジン一 3—ィル）一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 31 gを得た。
— NMR (CDC 13) δ 1. 38- 1. 67 (1 H, m), 1. 73-2. 07 (3H5 m), 2. 61-2. 82 (2H, m), 3. 04 (6H， s), 3. 59-3. 72 (1H， m)， 3. 93 (3H5 s), 4. 64 (1H, d5 J = 14. 4Hz), 4. 83 (1H5 d, J= 14. 4Hz), 5. 03 (2H, s), 5. 21 (2H, s)， 6. 18 (1H, d， J = 7. 2Hz)， 6. 40 ( 1H， d， J = 8. 4Hz), 6. 54 (1H3 d, J = 7. 5Hz), 6. 62-6. 76 (2H, m), 7. 01 (1H, t， J = 8. 0Hz), 7. 21-7. 52 (9H， m) 7. 99 (1H， d, J = 2. 4Hz).
実施例 429
Figure imgf000377_0002
5—ベンジルォキシー N— ({1— [(6- (ジメチルァミノ） ピリジン一 2— ィル） メチル] ピラゾールー 4ーィル }メチル） 一 N— (6—メトキシピリジン 一 3—ィル）一1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 3 1 gを出発原料として実施例 101と同様に反応処理することにより、 N 一 （{1一 [(6- (ジメチルァミノ） ピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾール — 4—ィル }メチル）一 5—ヒドロキシ一 N— (6—メトキシピリジン一 3—ィ ル） 一 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド · 2塩酸 塩 0. 20 gを得た。 MS (ES I) m/z : 5 13 [MH] +
一 NMR (DMSO - d6) 6 : 1. 30- 1. 50 (1H， m)， 1. 68 —2. 00 (3H， m)， 2. 34-2. 58 (2H, m), 3. 17 (6H, s), 3. 30— 3. 78 ( 1H, m)， 3. 84 (3H, s), 4. 67 ( 1H, d, J = 14. 8Hz), 4. 74 (1H， d， J = 14. 7Hz), 5. 45 (2H, s)， 6. 06 ( 1H, d, J = 7. 1Hz), 6. 43 (1H, d, J = 7. 6 Hz), 6. 6 1 ( 1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 80-6. 97 (3H, m), 7. 35 (1H， s)， 7. 60-7. 81 (3H, m)， 8. 06 (lH， d, J = 2. 4Hz).
鐘例 430
Figure imgf000378_0001
5-ベンジルォキシ一 N— (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 1. 43 gと 5—クロロメチ ルー 2—ェチルー 4—メチルチアゾール 0. 68 gを出発原料として実施例 13 2と同様に反応処理することにより、 5—ベンジルォキシ一 N— [(2—ェチル 一 4—メチルチアゾ一ルー 5—ィル） メチル]— N— (5—メチルピリジン— 2 —ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミ ド 0. 92 gを得た。 、 — NMR (CDC13) δ : 1. 33 (3H， t， J =l . 5Hz), 1. 4 0- 1. 57 (lH， m)， 1. 75— 2. 12 (6H， m), 2. 36 (3H， s), 2. 66-2. 80 (2H, m), 2. 92 (2H, q, J = 7. 6Hz), 3. 68-3. 81 (1H， m)， 5. 03 (2H, s)， 5. 10 (1H， d, J=l 5. 0Hz)， 5. 17 (1H, d， J= 15. 0Hz), 6. 72 (1H， d, J = 3. 3Hz), 6. 75 (1H, d, J = 2. 7Hz), 6. 88— 7. 00 (1H, m)， 7. 07 (1H, t， J = 8. 0Hz), 7. 25-7. 52 (6H， m)， 8. 40 (1H, d， J = 2. lHz).
難例 43 1
Figure imgf000379_0001
5—ベンジルォキシ一 N— [( 2ーェチルー 4ーメチルチアゾ一ル— 5— Γル） メチル] — N— (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0.92 gを出発原料として実施例 101 と同様に反応処理することにより、 N— [(2—ェチルー 4ーメチルチアゾ一ル —5—ィル）メチル ]—5—ヒドロキシー N— .（5—メチルピリジン一 2—ィル） - 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1—カルボキサミド '塩酸塩 0. 57 gを得た。 MS (ES I) m/z : 422 [MH] +
!H- M (DMSO~d6) δ： 1. 30 (3H, t, J = 7. 5Hz), 1. 35- 1. 50 ( 1H, m), 1. 73- 1. 99 (3H, m), 2. 16 (3H, s), 2. 34 (3H, s), 2. 42-2. 58 (2H, m)， 3. 10 (2H， q, J = 7. 5Hz), 3. 62-3. 77 (lH， m)， 5. 03 (2H， s), 6. 44 (1H, d, J = 7. 6Hz), 6. 43 (1H, d, J = 7. 7Hz),
6. 85 (1H, t, J = 7. 8Hz), 7. 40 (1H， d, J = 8. 0Hz)，
7. 80 (1H， dd, J = 2. 1， 8. 1Hz), 8. 42 (1H， d, J = 2. 3Hz). 難例 432
Figure imgf000380_0001
5—ベンジルォキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル）一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 53 §と2— （2— プトキシエトキシ）一 5— (ヒドロキシメチル） ピリジン 0. 3 Ogを出発原料 として実施例 142と同様に反応処理することで、 5—べンジルォキシ _N— { [6— （2—ブトキシエトキシ） ピリジン一 3—ィル] メチル }— N— (6—ィ ソプロピルピリジン一 3—ィル）一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1一カルボキサミド 0. 40 gを得た。
MS (ES I) m/z : 608 [MH] +
実施例 433
Figure imgf000380_0002
5—ベンジルォキシー N—{ [6— (2—プトキシェトキシ） ピリジン一 3— ィル] メチル }一 N— ( 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル) — 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロナフタレン一 1一カルボキサミド 0. 40 gを出発原料として 実施例 139と同様に反応処理することで、 N—{ [6— （2—ブトキシェトキ シ） ピリジン一 3—ィル] メチル }_5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピル ピリジン一 3—ィル）一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボ キサミド 0. 10 gを得た。 MS (ES I) m/z : 5 18 [MH] + XH-NMR (CDC13) δ : 0. 92 (3H， t, J = 7. 2Hz), 1. 3 0 (6H， d, J = 6. 9 Hz), 1. 20-2. 15 (8H, m)， 2. 50—
2. 70 (2H, m)， 3. 00-3. 20 ( 1H, m), 3. 54 (2H, t, WハO" 02/22 -53-6
J = 6. 6Hz), 3. 60-3. 70 (lH， m), 3. 75-3. 85 (2H， m), 4. 40 - 4. 50 (2H， m), 4. 83 (1H, d, J= 14. 1Hz), 4. 90 ( 1H， d， J= 1 . 1Hz), 6. 35— 6. 50 (2H， m)， 6. 75 -6. 90 (2H, m), 7. 19 (1H， d, J = 8. 4Hz), 7. 25 -7. 35 (lH, m)， 7. 61 ( 1H, dd, J = 2. 4, 8. 4Hz), 7. 85 (1H， d， J = 2. 4Hz)， 8. 34 (1H, d， J = 2. 4Hz). 実施例 434
Figure imgf000381_0001
5—ベンジルォキシ一 N— ( 6—イソプロピルピリジン一 3—イ^/)— 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 2. 05 gと 4—クロ口 メチル一1一 （2, 2， 2—トリフルォロェチル） ピラゾール 1. 02 gを出発 原料として実施例 132と同様に反応処理することで、 5—ベンジルォキシ一 N ― (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） _N— {[1— （2, 2, 2—トリ フルォロェチル） ピラゾールー 4一ィル]メチル } — 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 1. 70 gを得た。
MS (ES I) m/z : 563 [MH] +
^- MR (CDC13) 6 : 1. 3 1 (6H， d, J = 7. 2Hz)， 1. 0- 1. 65 (1H, m)， 1. 75-2. 10 (3H, m)， 2. 60-2. 8 5 (2H, m), 3. 00-3. 20 (1H， m), 3. 60-3. 70 ( 1 H, m), 4. 55-4. 75 (3H, m)3 4. 87 (1H3 d, J = 14. 4Ez), 5. 03 (2H， s), 6. 51 (1H， d， J = 7. 8Hz), 6. 73 (1H， d, J = 7. 8Hz), 7. 04 (1H， t， J = 7. 8Hz), 7. 15-7. 60 (9H, m), 8. 39 (1H, d， J = 2. 4Hz).
実施例 435
Figure imgf000382_0001
5—ベンジルォキシー N_ (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— {[1- (2, 2, 2—トリフルォロェチル） ピラゾールー 4一ィル]メチル } — 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド 0. 81 gを出 発原料として実施例 17と同様に反応処理することで、 5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— {[1- (2, 2, 2—トリフ ルォロェチル） ピラゾールー 4一ィル]メチル } _ 1 , 2， 3, 4—テトラヒド 口ナフ夕レン一 1一カルボキサミド 0. 23 gを得た。 融点 127. 7°C MS (ES I) m/z : 473 [MH] +
XH-NMR (CDC 13) δ : 1. 29 (6H, d, J = 6. 3Hz), 1. 3 5- 1. 55 (1H, m), 1. 75-2. 10 (3H, m)， 2. 50-2. 7 0 (2H， m), 3. 00-3. 20 ( 1H, m)， 3. 60-3. 70 (1H, m)， 4. 55-4. 75 (3H， m)， 4. 85 ( 1H, d， J= 14. 5Hz), 6. 35- 6. 45 (2H， m), 6. 82 (1H, t， J = 7. 8Hz), 6. 9 1 (1H, b r s), 7. 20-7. 55 (4H, m), 8. 40 ( 1 H, d, J = 2. 3 Hz).
製剤処方例 1
本発明化合物 5 Omgを、乳糖 98mg、 コーンスターチ 45 mgおよびヒド ロキシプロピルセルロース 3 mgと練合機中で十分に練合する。練合物を 200 メッシュの篩に通し、 50°Cで乾燥し、 さらに 24メヅシュの篩に通す。 タルク 3 mgおよびステアリン酸マグネシウム lmgと混合し、直径 9 mmの杵を用い て重量 20 Omgの錠剤を得る。この錠剤は必要に応じ、糖衣またはフィルムコ —ト処理することができる。 JP01/07977
製剤例 1
以下の成分を含有する錠剤を常法により製造した。
成分 錠剤あたり
実施例 4の化合物 1 Omg
ラク卜ース 125mg
コーンスターチ 75mg
タルク 4mg
ステアリン酸マグネシゥム 1 mg
2 15 mg
製剤例 2
以下の成分を含有するカプセルを常法により製造した c
成分 カプセルあたり
»例 4の化合物 10 mg
ラクト一ス 165mg
コーンスターチ 2 Omg
タルク 5 mg
カプセル 1個分重量 20 Omg
製剤例 3
以下の成分を含有する軟膏剤を常法により製造した。
成分 用量
難例 4の化合物 0. 2g
白色ヮセリン 97 · 8 g
流動パラフィン 2g
全重量 l O O g
製剤例 4
以下の成分を含有する注射剤を常法により製造した。
成分 難例 4の化合物 0. 2g
塩ィ匕ナトリウム 0. 9 g
注射用蒸留水
100 g
製剤例 5
以下の成分を含有する点眼剤を常法により製造した。
成分
難例 4の化合物 0. lg
塩ィ匕ナトリウム 0. 3g
滅菌精 SfeK 適量
全重量 100 g
一般式 （1) の化合物の優れた薬理効果は、 以下に示す一連の試験によって証 明される。
試験例 1： C5 a受容体結合試験
C 5 aと試験化合物の C 5 a受容体結合阻害作用は C 5 a受容体を発現したヒ ト細！^ U— 937 ^numa n hist iocyt ic lymphoma line) と [125 I] —ヒ卜 C 5 a (アマシャム フアルマシア バイオテ ク） をマルチスクリーン （MILLIPORE) 中で反応させる受容体結合試験 により籠した。 まず、 U— 937細胞を ImM dibutyryl eye lie AMP (dcAMP、 シグマ） で 2日間刺激して C 5 a受容体を発現さ せ （dcAMP— U937細胞） , Binding buf f er [50 mM HEPES, ImM CaC 125 5 mM MgCl2， 0. 5% bovine albumin (BSA、 シグマ） 、 ◦. 02% NaN3 (pH7. 2) ] に 懸濁後、 一 80°Cに保存した。 結合試験は、 実施直前に融解した 1 X 105個/ 50 /Lの dcAMP— U937細胞懸濁液、 2 の試験化合物溶液 （試験 ィ匕合物を N, N-D ime t hy 1 f o rmami deに終濃度 1 Ommo 1/ Lに溶解し、 Binding Buff erで希釈した。 ） および 25〃Lの [125I] — C5a溶液 （終濃度 200 pM) をマルチスクリーンの各ゥエルに 添加して開始した。 特異的結合算出のために、 試験化合物溶液に換えて非標識 C 5 a (終濃度 20nM) もしくは Binding Bu f f e rを添加したゥェ ルを用意した。 4°Cにおいて 2時間、 インキュベートした後、 吸引ろ過および 3 00 zLの B i nd i ng b u f f e rの添加を 4回繰り返すことにより、 非 結合分を除去した。 マルチスクリーンを乾燥させた後、 フィル夕一上の放射活性 をガンマカウン夕一で測定した。
試験化合物の c 5 a結合阻害率 mm)の算出は、 試験化合物未添加時にお けるカウント値を T o t a 1、 非標識 C 5 aを添加した時のカウント値を N o n、 試験化合物添加時のカウント値を T e s tとして以下の式によりおこなった。
% m= 100- [ (Test -Non) / (Total -Non) ] x 1 00
さらに、 [125I] —ヒト C 5 aの結合を 50 %β且害する試験化合物の濃度 (IC50値） を 2点補間法により算出した。 この 系において、 例 4の化 合物の I C5。値は 104nmo 1/Lであった。
試験例 2： C 5 a刺激好中球の細胞内 C a2 +濃度増加に対する作用
ヒト末ネ肖静脈血から： L y mp holyte— poly (Cedarlane) を用いて好中球画分を分取し、 1%の Fetal bo ine s e rum (FBS) を添カロした Hank' s Balanced Salt Solut ion (HBS S, GIBCO BRL) に懸濁した。 次に、 好中球画分 （5 X 106個 ZmL) に終濃度 5〃Mの Fura 2— AM (同仁化学研究所） を 添加し、 37°Cにおいて 40分間ィンキュベ一トした。 遠心分離によって細胞を 洗浄後、 1 106個 ZmLの濃度に懸濁した。 細胞内 C a2 +濃度の測定は蛍光 分光光度計 （CAF— 110、 日本分光） を使用し、 34011111と3801 111で 励起した際の 500 nmにおける蛍光強度 （前者を Ex 340値、 後者を Ex 3 80値とした。 ） の比 （Ex 340値/ Ex 380値） から算出した。初めに、 測定の 5分前に撹拌子の入ったキュべヅトに 450〃Lの好中球懸濁液 ( 1 X 106個/ mL) を分注し、 37 °Cに加温した。続いて、 37°Cに設定した CA F— 110にセットして測定を開始後、 直ちに、 50 Lの試験化合物溶液を添 加した。 約 45秒後に 5〃Lの組換え型ヒト C 5 a (終濃度 lOOpmol/ L) を添加し、 約 1分間、 測定を継続した。続いて、 終濃度 0. 2 Tr it o n X— 100を添加して、 細胞を溶解させ、 その時の Ex 340値である s b 2値および Ex 340値ズ Ex 380値である Rmax値を測定した。 次に、 終 濃度 3mmo 1/Lの EGTAを添加して、 その時の Ex 340値である sf 2 値および Ex 340値/ Ex 380値である Rm i n値を測定した。 これらの測 定結果から以下の式により細胞内 C a2 +濃度を算出した。 議 " 度 - (Γ 値 224X (s f 2/sb2) (nrao 1 /L) 尚、 式中の Ex 340値/ Ex 380値は、 測定全期間の各連続点における数 値である。
試験化合物による C 5 a刺激好中球における細胞内 C a2 +濃度増加の阻害率 (%P且害） の算出は、 試験化合物未添加時において C 5 aにより誘導される細胞 内 Ca2 +濃度増加のピーク値を Max、 試験化合物未添加、 かつ、 C 5 a未刺激 時における細胞内 C a2 +濃度のピ一ク値を M i n、 試験化合物添加時において C 5 aにより誘導される細胞内 Ca2 +濃度増力卩のピ一ク値を T e s tとして以下の 式によりおこなった。
% = 100- [ (Test-Min) / (Max-M i n) ] x 100 さらに、 C 5 a刺激好中球における細胞内 C a2 +濃度増加を 50 %Ρ_Β害する試 験化合物の濃度 （IC50値） を 2点補間法により算出した。
実施例 4の化合物の IC5。値は 5nmol/Lであった。 また、 3〃mol/ Lの実施例 4の化合物を添加しても細胞内 C a2 +の増加を誘導することはなく、 ァゴニスト作用は認められなかった。
試験例 3： C 5 a刺激好中球の活性酸素種産生に対する作用 ヒト末梢静脈血から Lymph o lyte- oly (C edar 1 ane) を用いて好中球画分を分取し、 1%の Fetal bovine s e rum (FBS)および lmmo 1ZLのルミノール （和光純薬工業） を添加した Ha nk5 s Balance d Salt So lut ion (HBSS, GIB CO BRL) に懸濁した。活性酸素種の測定は 96ゥエルプレート対応のルミ ノメ一夕 （Mi c r oLumat、 ベルト一ルド） を使用した。 すなわち、 1 X 105個 Z150〃Lの好中球懸濁液および 25 zLの試験化合物溶液 （試験 ィ匕合物を N, N— Dimethylf o rmami d eに終濃度 1 Ommo 1/ Lに溶解後、 1%FBSを添加した HBSSで希釈した。 ） をゥエルに添カロし、 37°Cに設定した Mi c r oLuma tにセットし、 約 5分間放置した。続いて、 25 / の。5& (終濃度 3nmol/L) を添カロした後、 ルミノールと活性酸 素種の反応により生じる発光を 15分間、 経時的に測定した。試験化合物による C 5 a刺激好中球における活性酸素種産生の阻害率 （％β且害） の算出は、 試験化 合物未添加時において C 5 aにより誘導される活性酸素種産生のピーク値を Ma x、 試験化合物未添加、 かつ、 C 5 a未刺激時における活性酸素種産生のピーク 値を M i n、 試験化合物添加時において C 5 aにより誘導される活性酸素種産生 のピーク値を Te s tとして以下の式によりおこなった。
%阻害 =100— [ (Test - Min) / (Max - Mi n) ] x 100 さらに、 C 5 a刺激好中球における活性酸素種産生を 50 %RR害する試験化合 物の濃度 （IC5。値） を 2点補間法により算出した。
実施例 4の化合物の I C5Q値は 10 nmo 1/Lであった。
試験例 4： C 5 a刺激好中球の遊走能に対する作用
ヒト末ネ肖静脈血から Lymph o lyte-poly (Cedar 1 ane) を用いて好中球画分を分取し、 0. 1%の Bo vine s e rum a 1 bu min (BSA) を添加した RPMI 1640培地 （GIBCO BRL) に懸 濁した。 次に、 この好中球画分 (5 X 106個 ZmL) に終濃度 5〃Mの Cal ce in-AM (フナコシ） を添カロし、 37 °Cにおいて 30分間インキュベート した。 遠心分離によって細胞を洗浄後、 1 X 106個 ZmLの濃度に懸濁した。 の は好中球をケモ夕キセル （ポアサイズ 3〃m、 クラボウ） 内に添加し、 ケモタキセル外へ遊出した好中球を測定することにより実施した。初めに、 24 ゥエルプレートに 10 Opmo 1/Lの C 5 a溶液を 500 /L/ゥエル添加し た後、 ケモタキセルをゥエルにセヅトした。 続いて、 ケモ夕キセルの内側に好中 球懸濁液と試験化合物溶液を 200〃Lずつ添加した後、 37°C、 5%C02の 条件下で 90分間ィンキュベ一トした。 反応終了後、 ケモ夕キセルをよく振って はずし、 細胞溶解液 （10%SDS、 0. O lmol/L HC1) を 100 L添加した。各ゥエルの蛍光強度を Cy t o Fluor I Iで測定した （E x : 485、 Em: 530) 。試験化合物による C 5 a刺激好中球の遊走の阻害 率 （％β且害） は、 試験化合物未添加時において C 5 a刺激により遊走した好中球 の蛍光強度を Ma x、 試験化合物未添加、 かつ、 C 5 a未刺激時に遊走した好中 球の蛍光強度を M i n、 試験化合物添加時において C 5 a刺激により遊走した好 中球の蛍光強度を T e s tとして以下の式により算出した。
% = 100- [ (Test-Min) / (Max-Min) ] x 100 さらに、 C 5 a刺激好中球の遊走を 50 %R害する試験化合物の濃度 (IC50 値） を 2点補間法により算出した。
実施例 4の化合物の IC5。値は 10 Onmo 1/Lであった。
試験例 5 ：サルにおける C 5 a誘導好中球減少に対する作用
力二クイザルに試験化合物を静脈内、 皮下、 もしくは経口投与した後、 ヒト C 5a (シグマ社） を静脈内投与する。 経時的に末梢血好中球数を測定し、 末梢血 好中球数減少の試験化合物による抑制作用を pfffiする 0
試験例 6：サル ·コラーゲン関節炎に対する作用
力二クイザルの背部にゥシ由来タイプ I Iコラーゲン （コラーゲン技術研修会 より購入） をコンプリートフロイントアジュバント H37Rv (和光純薬工業よ り購入） とともに試験初日と 21日目の 2回皮内接種する。接禾重後 22日目から 33日まで試験化合物を経口投与する。 四肢の足関節腫脹を 0 (変化無し） 〜3 ( 5指の浮腫） のスコアで観察する。 それぞれのサルの関節腫脹スコアは四肢の 合計スコアで表示する。
試験例 7 ：毒隠験
単回投与毒性試験では、 雌雄 S D系ラヅト （3匹/群） および力二クイザル ( 1匹/群） に被験化合物を投与して死亡例の有無、 一般状態および体重を指標 とし、 単回投与における毒性を,する。 また、 反復投与毒性試験では、 腿隹の S D系ラヅト （6匹/群） および腿隹カニクイザル （2匹/群） に被験化合物を 2週間反復投与して、 一般状態、 体重、 摂餌量、 血液学的検査、 血液生化学的検 査、 臓器重量および剖検（病理 1¾搬食査を含む。 ) を指標とし、 反復投与におけ る被験化合物の毒性を する。
試験例 8 ：ラヅトにおけるバイオアべィラビリティ一の ffl
S D系雌性ラヅト （ 1群 5匹） に被験化合物を静脈内投与および経口投与した 後、 経時的に採血し、 血漿中薬物濃度を、 高速液体クロマトグラフを用いて測定 する。 次式によりバイオアベイラビリティ一 （B A) を算出する。
経口投与時の A U C 静脈内投与時の投与量
X X 1 0 0 (%) 静脈内投与時の A U C 経口投与時の投与量
AU C ：血漿中濃度一時間曲線下面積
産業上の利用可能性
一般式 ( 1 ) で示される本発明の化合物、 その光学活性体またはその製薬上許 容し得る塩は、 C 5 a受容体拮抗作用を有しており、 C 5 aが引き起こす炎症に 起因する疾患あるいは症候群 [例えば、 リウマチや全身性エリテマト一デス等の 自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 喘息等のァレ ルギ一性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 アルヅハイマ一病ま たは虚血再灌流ゃ外傷、 火傷、 外科侵襲等に起因する白血球活性ィ匕による重要臓 器損傷症 （例えば、 肺炎、 腎炎、 肝炎、 塍炎など） ] の治療'予防剤として有用 であり、 さらに、 C 5 a受容体を介して侵入する細菌やウィルスによる感染症の 治療 ·予防剤として有用である。 本出願は日本で出願された特願 2000— 280540および特願 20 00 - 3868 13を基礎としており、 その内容'は本明細書にすべて包含 するものである。

Claims

1 . 式 ( 1 )
Figure imgf000391_0001
[式中、 R R\ R3はそれぞれ同一または異なって、 水素原子、 置換基を有 してもよいアルキル 置換基を有してもよいアルケニル基、 置換基を有しても よいアルキニル 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 潭換基を有しても よいァリール基、 置換基を有してもよいへテロアリール基 置換基を有してもよ ぃァリールアルキル基 置換基を有してもよいへテロアリールアルキル基、 置換 基を有してもよいアルコキシ基 ァリールォキシ基、 ァリールアルキルォキシ基、 置換基を有してもよいァシルォキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基 ニトロ シァ ノ基、 ァシル基、 メルカプト アルキルチォ基、 アルキルスルホニル基、 アミ ノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 環状アミノ 置換基を有して もよい力ルバモイル アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 ァシルアミ ノ基、 置換基を有してもよいスルファモイル基またはハロアルキル基を示すか、 あるいは 、 R2および R3のいずれか 2つと隣接する炭素原子が一緒になつて環 を形成してもよく、
a、 b、 c、 d、 eは全て炭素原子を示すか、 あるいは a、 b、 c、 d、 eのい ずれか 1または 2個が窒素原子を示し （但し、 このときの窒素原子は酸素原子と 結合してアミンォキシドを形成してもよい。 ） 、 かつ残りが炭素原子を示し、 R4、 R5、 R6はそれそれ同一または異なって、 水素原子、 置換基を有してもよ いアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基、 置換基を有してもよいアル キニル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいァリ —ル基、 置換基を有してもよいへテロアリール基、 置換基を有してもよいァリー ルアルキル 置換基を有してもよいへテロアリールアルキル基、 置換基を有し てもよいアルコキシ基、 ァリ一ルォキシ ァリールアルキルォキシ基、 置換基 を有してもよいァシルォキシ ¾s ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァシル基、 メルカプト基、 アルキルチォ基、 アルキルスルホニル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 環状アミノ 置換基を有してもよい 力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 ァシルァミノ基、 置換基を有してもよいスルファモイル基、 ノヽ口アルキル基またはハロアルキルォ キシ基を示し、
Aは水素原子、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよい ァリール基、 置換基を有してもよいへテロアリール基または置換基を有してもよ い環状アミノ基を示し、
W W2はそれそれ同一または異なって、 結合または置換基を有してもよいアル キレン （Cn ) (式中、 nは 1から 3の整数を表す。 ） を示し、
Xは酸素原子または硫黄原子を示し、
Yは結合、 酸素原子、 — C O—、 — N ( R7 ) (式中、 R7は水素原子または置 換基を有してもよいアルキル基を表す。 ） 、 一 S Om— （式中、 mは 0から 2の 整数を表す。 ：) 、 —C O N (R8 ) (式中、 R8は水素原子または置換基を有し てもよいアルキル基を表す。 ） または— N 9 ) C O - (式中、 R9は水素原子 または置換基を有してもよいアルキル基を表す。 ） を示し、
Zは結合または置換基を有してもよいアルキレンを示す。 ] で表されるアミド誘 導体、 その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
2 . 一般式 （ 1 ) の、
R1 , R R3がそれそれ同一または異なって、 水素原子、 置換基を有してもよ いアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基、 置換基を有してもよいアル キニル基、 シクロアルキル基、 置換基を有してもよいアルコキシ 置換基を有 してもよいァシルォキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァシ ル基、 メルカプト基、 アルキルチォ基、 アルキルスルホ二ル アミノ アル キルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 環状アミノ基、 力ルバモイル アルコキ シカルボニル基、 カルボキシル基、 テトラゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 スル ファモイル基またはハロアルキル基を示し、
a、 b、 c、 d、 eが全て炭素原子を示すか、 あるいは a、 b、 c、 d、 eのい ずれか 1または 2個が窒素原子を示し、 かつ残りが炭素原子を示し、
R4、 R5、 R6がそれぞれ同一または異なって、 水素原子、 置換基を有してもよ いアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基 置換基を有してもよいアル キニル基、 シクロアルキル基、 置換基を有してもよいアルコキシ基、 置換基を有 してもよいァシルォキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァシ ル基、 メルカプト アルキルチォ基、 アルキルスルホ二ル アミノ基、 アル キルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 環状アミノ基、 力ルバモイル アルコキ シカルボニル基、 カルボキシル基、 テトラゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 スル ファモイル基またはハロアルキル基を示し、
Aが水素原子、 シクロアルキル基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を 有してもよいへテロアリ一ル基または環状ァミノ基を示し、
、 W2がそれそれ同一または異なって、 結合または置換基を有してもよいアル キレン （Cn ) (式中、 nは 1から 3の整数を表す。 ） を示し、
Xが酸素原子または硫黄原子を示し、
Yが結合、 酸素原子、 — C O—、 — N (R7 ) - (式中、 R7は水素原子または置 換基を有してもよいアルキル基を表す。 ：）、 一 S Om— （式中、 mは 0から 2の 整数を表す。 ） 、 一 C O N (R8 ) - (式中、 ： R8は水素原子または置換基を有し てもよいアルキル基を表す。 ） または— N (R9 ) C O— （式中、 R9は水素原子 または置換基を有してもよいアルキル基を表す。 ） を示し、
Zが結合または置換基を有してもよいアルキレンを示す、 請求の範囲 1記載のァ ミド誘導体、 その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
3 . 一般式 （1 ) の a、 b、 c、 d、 eが全て炭素原子である、 請求の範囲 2 記載のアミド誘導 その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
4. 一般式 （1) の R ： R3がそれぞれ同一または異なって、 水素原子、 炭素数 2から 4のアルキル基またはアルコキシ基である請求の範囲 1記載のァミ ド誘導体、 その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
5. 一般式 （1) の 1、 R\ ： R3がそれぞれ同一または異なって、 水素原子、 炭素数 2から 4のアルキル基または炭素数 2から 4のアルコキシ基である請求の 範囲 1記載のアミド誘導体、 その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
6. —般式 ( 1) の II1、 R R3がそれそれ同一または異なって、 水素原子、 炭素数 2から 4のアルキル基またはメトキシ基である請求の範囲 1記載のアミド 誘導体、 その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
7. 一般式 （1) の R4、 R R6がそれそれ同一または異なって、 水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルコキシ基、 置換基 を有してもよいァシルォキシ基、 ハロゲン原子、 水酸 アミノ基、 アルキルァ ミノ ジアルキルアミノ基、 環状アミノ基、 カルボキシル基、 ハロアルキノレ基 またはハロアルキルォキシ基である請求の範囲 1記載のアミド誘導体、 その光学 活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
8. 一般式 (1) の R4、 R5、 R6がそれそれ同一または異なって、 水素原子、 置換基を有してもよいアルキル 置換基を有してもよいアルコキシ基、 置換基 を有してもよいァシルォキシ基、 ハロゲン原子、 水酸 アミノ基、 アルキルァ ミノ基、 ジアルキルアミノ基、 環状アミノ基、 カルボキシル基またはハロアルキ ル基である請求の範囲 1記載のアミド誘導 その光学活性体またはそれらの製 薬上許容される塩。
9. 一般式 ( 1) の Zがー CH2—である請求の範囲 1記載のアミド誘導体、 その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
10. 一般式 (1) の Aが置換基を有してもよいァリール基まおは置換基を有 してもよいへテロアリール基である請求の範囲 1記載のアミド誘導体、 その光学 活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
1 1. 一般式 (1) の Aが置換基を有してもよいフエニル基 置換基を有して もよいピリジル 置換基を有してもよいピラゾ 'リル 置換基を有してもよい チアゾリル基、 置換基を有してもよいォキサゾリル基または置換基を有してもよ いチェニル基である請求の範囲 1記載のアミド誘導体、 その光学活性体またはそ れらの製薬上許容される塩。
12. 一般式 (1)の Aが置換基を有してもよいフエニル基または下記の式 (Aa)〜 （Ac)
Figure imgf000395_0001
(Aa) (Ab) (Ac)
(式中、 Rlflは水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有しても よいアルケニル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 シクロアルキル基、 置 換基を有してもよいアルコキシ基、 置換基を有してもよいァシルォキシ基、 ハロ ゲン原子、 水酸 ニトロ基、 シァノ基、 ァシル基、 メルカプト基、 アルキルチ ォ基、 アルキルスルホ二ル アミノ基 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ ¾ 環状アミノ基 力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 テトラゾリノレ基、 ォキサジァゾリル基、 スルファモイル基またはハロアルキル基 を表す。 ） からなる群より選ばれる含窒素複素環基である請求の範囲 1記載のァ ミド誘導体、 その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
13 · 一般式 ( 1 ) の Xが酸素原子である請求の範囲 1記載のアミド誘導体、 その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
14. 一般式 (1) の— W1— Y— W2—が— （CH2) 2—、 - (CH2) 3—ま たは一 （CH2) 20—である請求の範囲 1記載のアミド誘導体、 その光学活'性体 またはそれらの製薬上許容される塩。
15. 一般式 (1) の R R2、 R3がそれそれ同一または異なって、 水素原 子、 炭素数 2から 4のアルキル基または炭素数 2から 4のアルコキシ基であり、 a、 b、 c、 d、 eの全てが炭素原子であるか、 あるいは bまたは dのいずれか 一方が窒素原子であり、 かつ残りが炭素原子であり、
R4、 R5、 R6がそれぞれ同一または異なって、 水素原子、 メトキシ基、 ハロゲ ン原子または水酸基であり、
Zが一 CH2—であり、
Aが置換基を有してもよいフエニル基または下記の式 （Aa， )〜 （Ae， )
R
Figure imgf000396_0001
[式中、 ： [？^1 。 、 ！^ 1、 ！^ 2はそれぞれ同一または異なって、 水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置 換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいへテロアリール基、 置換 基を有してもよぃァリ一ルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロァリ一ルァ ルキル基、.置換基を有してもよいアルコキシ基、 ァリールォキシ基 ァリ一ルァ ルキルォキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ シァノ基、 アルキルチオ基、 アミノ基 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 環状アミノ基、 ハロアルキ ル基、 ハロアルキルォキシ基、 R130 (CH2) j 0 (CH2) k 0 (CH2) x 0 ― (式中、 j、 kおよび 1はそれそれ独立して 2から 10の整数を表し、 R1 3は水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいシクロ アルキル 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいへテロア リール基、 置換基を有してもよいァリールアルキノレ 置換基を有してもよいへ テロアリールアルキル基またはハロアルキル基を示す。 ） または R130 (CH
2) j 0 (CH2) k 〇 （式中、 j、 k、 R13は前記と同義である。 ） を示し、 Rlt)bは水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよい シクロアルキル基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいへ テロアリール基、 置換基を有してもよいァリールアルキル基、 置換基を有しても よいへテロアリールアルキル基、 ハロアルキル基、 ハロアルキルォキシ R1
30 (CH2) 」0 (CH2) k 0 (CH2) ! (式中、 k、 1、 R13は前記 と同義である。 ） または R130 (CH2)」0 (CH2) k ― (式中、 j、 k、 R 13は前記と同義である。 ） を表す。 ] の群から選ばれる含窒素複素環基であり、 Xが酸素原子であり、
—W1— Y—W2—が一 （CH2) 2—または一 （CH2) 3—である請求の範囲 1記 載のアミド誘導体、 その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
16. アミド誘導体が
N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] — N— (4—ェチルフヱニ ル） _1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N- [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 N— (4—ェチルフエ二 ル） ィンダン一 1—カルボキサミド、
N- [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] — N— (4—イソプロピルフ ェニル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1—カルボキサミド、 N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] — N— (4—イソプロピルフ ェニル） 一 7—メトキシ— 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カル ボキサミド、
N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] — N— (4—イソプロピルフ ェニル） クロマン— 4—カルボキサミド、
N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] —5—ヒドロキシ一 N— （4 —イソプロピルフエニル） ― 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—力 ルポキサミド、
N- [ ( 4一ジメチルァミノフェニル) メチル] -N- (4 Γソプロピルフ ェニル） 一 6—メトキシィンダン一 1—カルボキサミド、
N- [ ( 1—ェチルピラゾ一ル一 4一ィル） メチル] — N— (4—イソプロピ ルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1 _カルボキサミド、
N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] — N— （4一イソプロピルフ ェニル） —6—メトキシクロマン一 4一カルボキサミド、 N— [ (1， 3—ジォキサインダン一 5—ィル） メチル] 一 N— （4一イソプ 口ピルフエニル） 一 7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N- [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] —4ーヒドロキシ一 N— (4 —イソプロピルフエニル） インダン一 1一カルボキサミド、
N— [ ( 1—ェチルビラゾール一 4—ィル） メチル] —5—ヒドロキシ— N— (4 -イソプロピルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 ΐ —カルボキサミ ド、 および
Ν— [ (1ーェチルビラゾールー 4一ィル） メチル] 一 4—ヒドロキシ— Ν— (4 fソプロピルフエニル） インダン— 1—カルボキサミド
からなる群より選ばれる請求の範囲 1から 15のいずれかに記載のアミド誘導体、 その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
17. アミド誘導体が
N- [ ( 1一ェチルピラゾ一ルー 4一ィル） メチル] —5—ヒドロキシ一 N ― (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナ フ夕レン一 1—カルボキサミド
である、 請求の範囲 1言己載のアミド誘導体、 その光学活性体またはそれらの製薬 上許容される塩。
18. アミド誘導体が
N— [ (2, 6—ジメトキシピリジン一 3—ィル） メチル] —5—ヒドロキ シ一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕 レン一1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [ (6—フヱノ キシピリジン一 3—ィル） メチル] 一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン 一 1—カルボキサミド、
N— [ (6—ジメチルァミノピリジン一 3—ィル） メチル] —5—ヒドロキ シ一 N— (4一^ fソプロピルフエニル） 一1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕 レン一 1—カルボキサミド、 N— [ (4—ジメチルアミノフヱニル） メチル] 一 7—エトキシ一 N— (4 一イソプロピルフエニル） 一1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルポキサミド、
N— [ (5—ェチルチオフェン一 2—ィル） メチル] — N— （4—イソプロ ピルフエニル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド、、
N— [ (4ージメチルアミノフヱニル） メチル] 一 7—フルオロー N— (4 一^ Tソプロピルフエニル） 一1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルポキサミド、
N— (4—ブロモフエニル） 一N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチ ル] 一 7—フルオロー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルポキ サミド、
N— [ (4ージメチルアミノフヱニル） メチル] —8—フルオロー 5—ヒド 口キシ一 N— （4—イソプロピルフエニル） 一1, 2， 3, 4—テトラヒドロナ フ夕レン一 1—カルボキサミド、
N- [ (2, 6—ジメトキシピリジン一 3—ィル） メチル] —5—ヒドロキ シ一 N— (6—イソプロピルピリジンー3—ィル） 一1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] —5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ 夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— " [ (6—メトキシピリジン一 3—ィル） メチル] 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒド 口ナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N— [ (2， 4—ジメチルチアゾ一ルー 5—ィル） メチル] 一 5—ヒドロキ シ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N- (4—ブチルフエニル） 一 N— [ (4—ジメチルアミノフヱニル） メチ —5—ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボ キサミド、
N— [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] _7—メトキシ一 N— (4 —メトキシフエニル） 一1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボ キサミド、
N- (4—クロ口フエニル） 一 N— [ (4—ジメチルアミノフヱニル） メチ ル] 一 7—メトキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド、
N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] —7—メトキシ一 N— (4 —メチルフエニル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド、
N— [ (4—ジメチルアミノフヱニル） メチル] — N— (4—エトキシフヱ ニル） 一7—メトキシ一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン _ 1—カルボ キサミド、
N— (4—プロモフヱニル） 一 N— [ (4ージメチルアミノフヱニル） メチ ル]— 7—メトキシー 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド、
N- (4—イソプロピルフエニル） 一7—メトキシ一N— [ (4—メチルァ ミノフエニル） メチル] 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カル ボキサミド、
N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] —5—ヒドロキシ一 N— (4—メトキシフエニル） 一1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—力 ルポキサミド、
5—ヒドロキシー N— (4 fソプロピルフエニル) 一 N— [ (2—メチル チアゾ一ルー 4—ィル） メチル] — 1, 2， 3， 4一テトヒドロナフ夕レン _ 1 —カルボキサミド、
N- (4—ブロモフヱニル） 一 N— [ (ジメチルァミノフエニル） メチル] —5—ヒドロキシ一1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサ 、
N- (4一イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシー N— (2—トリルメチ ル） 一1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N— [ (2, 4—ジクロロフヱニル） メチル] 一 N— （4—イソプロピルフ 工ニル） 一 7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カル ボキサミド、
N— （4一イソプロピルフエニル） ー7—メトキシ一N— [ (4一二トロフ ェニル） メチル] 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサ ^
N— （4一イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシ一 N— [ (3—トリル） メチル ] — 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、 N- (4—イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシ一 N— [ (4一トリノレ） メチル ] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン _ 1一カルボキサミド、 N— [ (2—フルオロフ: ϋニル） メチル] 一 Ν— (4一^ fソプロピルフヱニ ル） 一 7—メトキシ一 1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミ ド、
N- [ (4—フルオロフェニル) メチル] -N- (4—イソプロピルフエ二 ル） 一 7—メトキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミ ド、
N— [ (2, 4—ジメチルフエニル） メチル] — N— (4—イソプロピルフ ェニル） ー7—メトキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カル ボキサミド、
N— (4—イソプロピルフエニル） 一7—メトキシ一 N— [ (2—メトキシ フエニル） メチル] 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド、
N— [ (2—クロ口フエニル） メチル] — N— （4一イソプロピルフエ二 ル） 一7—メトキシー 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミ ド、 N- [ (2, 4—ジフルオロフェニル） メチル] —N— (4—イソプロピル フエニル） 一 7—メトキシ一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルポキサミ ド、
N— [ (2, 6—ジフルオロフヱニル） メチル] — N— (4—イソプロピル フエニル） 一7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルポキサミド、
N- [ (4一エトキシフエニル） メチル] 一 N— （4—イソプロピルフエ二 ル） 一 7—メトキシ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキ サミド、
N— (4一イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシー N— [ (4—ォキサク ロマン一 6—ィル） メチル ] —1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一 カルボキサミド、
N— [ (2, 3—ジメトキシフヱニル） メチル] — N— (4—イソプロピル フエニル） 一 7—メトキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一力 ルポキサミド、
N— [ (2， 4—ジメトキシフエニル) メチル] -N- (4一イソプロピル フエニル） 一 7—メトキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—力 ルポキサミド、
N- (4—イソプロピルフエニル） _7—メトキシー N— [ (2—トリフル ォロメチルフエニル） メチル ] 一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1 —カルボキサミド、
N— (4—イソプロピルフエニル） 一7—メトキシー N— [ (4—トリフル ォロメチルフエニル） メチル] 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1 一カルボキサミド、
N- [ (2—プロモフヱニル） メチル] 一 N— (4—イソプロピルフエ二 ル） 一 7—メトキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキ サミド、
N- (4一イソプロピルフエニル） 一7—メトキシ一 N— [ (2， 3, 4- トリメトキシフエニル） メチル ]— 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1_カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一 N— （4一イソプロピルフエニル） 一 N— { [1- (2— ピリジルメチル） ピラゾールー 4—ィル] メチル } —1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N- [ (1—ベンジルピラゾ一ル一 4—ィル） メチル] —5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3 _ィル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロ ナフタレン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3 Tル） 一 N—
{ [1— (2—ピリジルメチル） ピラゾールー 4一ィル] メチル } 一 1， 2， 3: 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N- ( {1 - [ (4—フルオロフヱニル） メチル] ピラゾールー 4—ィル } メチル） 一 5—ヒドロキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1: 2, 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N— （ {1一 [ (4ークロロフヱニル） メチル] ピラゾールー 4—ィル } メ チル） 一5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一3—ィル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン _ 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一N— (6—イソプロピルピリジンー3—ィル） 一 N—
( {1 - [ (4—トリフルォロメチルフエニル) メチル] ピラゾ一ル一 4ーィ ル} メチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、 5—ヒドロキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一3—ィル） 一 N—
( {1— [ (4ーメトキシフヱニル） メチル] ピラゾ一ルー 4—ィル } メチル） —1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N— ( {1— [ (4—ブロモフヱニル） メチル] ピラゾ一ル一 4—ィル } メ チル） 一5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N- ( {1- [ (3—クロロフヱニル） メチル] ピラゾール一4—ィル } メ チル） 一 5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3 _ィル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N- ( {1- [ (2—クロロフヱニル） メチル] ピラゾ一ル一 4ーィル } メ チル） 一 5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一 N— （6—イソプロピルピリジン一 3—^ fル） 一 N—
( {1— [ (4—メチルフヱニル） メチル] ピラゾ一ルー 4ーィル } メチル） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一3—ィル） 一 N—
( {1 - [ (5—メチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾール _ 4ーィル } メチル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、 5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1 - [ (5—メトキシピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾ一ルー 4—ィ ル} メチル） _ 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、 5—ヒドロキシ一 N— ( 6—イソプロピルピリジン一 3—ィル) -N- ( {1- [ (6—メチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾ一ルー 4ーィル } メチル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1- [ (4一メチルピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾールー 4ーィル } メチル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、 8—フルォロ一 5—ヒドロキシー N— (6一 fソプロピルピリジン一 3—^ f ル） -N- { [ 1 - ( 2—ピリジルメチル) ビラゾ一ルー 4—ィル] メチル } ― 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1- [ (4一トリフルォロメチルピリジン一 2—ィル) メチル] ピラゾ一ル — 4—ィル } メチル） 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボ キサミド、
N- ( {1 - [ (6—ジメチルァミノピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾ —ル—4ーィル } メチル） —5—ヒドロキシ一N_ (6—イソプロピルピリジン 一 3—ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N- ( {1- [3- (ジメチルァミノフエニル） メチル] ピラゾールー 4— ィル } メチル） —5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン— 3—ィ ル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N- [ (2—ェチル一4一トリフルォロメチルチアゾ一ルー 5—ィル） メチ ル] —5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、 '
5—ベンジルォキシ一 N— （4—イソプロピルフエニル） 一 N— [ (1—ィ ソプロピルピラゾ一ルー 4一ィル） メチル] 一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナ フタレン一 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一N— （4—イソプロピルフエニル） 一 N— [ (1—メチル ピラゾールー 4—ィル) メチル] ― 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ベンジルォキシー N— （4一イソプロピルフエニル） 一 N— [ (1ープ 口ピルピラゾ一ルー 4—ィル） メチル] 一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕 レン一 1一カルボキサミド、
N- { [1— (シクロへキシルメチル) ピラゾ一ルー 4 _ィル] メチル } ― 5—ヒドロキシ一N— (4—イソプロピルフエニル） 一1， 2, 3， 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— (4—イソプロピルフエニル） 一N— { [1- (3- チェニルメチル） ピラゾールー 4—ィル] メチル } 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N— { [ 1 - (4—フルォロベンジル） ピラゾールー 4一ィル] メチル } - 5—ヒドロキシー N— (4—メトキシフエニル） 一1, 2, 3， 4ーテトラヒド 口ナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N— [ (1ーェチルビラゾールー 4一ィル） メチル] —5—ヒドロキシ一 N - (4—メトキシフエ二ル） 一1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一 カルボキサミド、 N— { [1一 （シクロへキシルメチル） ピラゾール一4—ィル] メチル } ― 5—ヒドロキシー N— (4—メトキシフエニル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒド ロナフタレン一 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一N— (6-イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
{ [1— (2—ピペリジノエチル） ピラゾ一ルー 4一ィル] メチル } - 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N- { [1一 （シクロへキシルメチル） ビラ V—ルー 4—ィル] メチル } 一 5—ヒドロキシ一 N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1, 2， 3, 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N— [ ( 1一へプチルビラゾールー 4一ィル） メチル] —5—ヒドロキシー N- (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ ナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
{ [1— (3—チェニルメチル） ピラゾールー 4一ィル] メチル } 一 1, 2, 33 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミ ド、
5—ヒドロキシ一 N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一N—
( {1- [ (2—メチルチアゾ一ルー 4—ィル） メチル] ピラゾールー 4—ィ ル} メチル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、 N— [ ( 1一プチルビラゾールー 4一ィル） メチル] —5—ヒドロキシー N - (6—イソプロピルピリジン一 3 Tル） _1， 2， 3, 4—テトラヒドロナ フタレン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
{ [1- (3—メチルプチル） ピラゾールー 4—ィル] メチル } 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、 ，
N— [ ( 1一ベンジルピラゾール一4一ィル） メチル] —5—ヒドロキシ一 N- (6—メトキシピリジン一 3—ィル） 一1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ 夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一 N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N— ( {1- [2- (2—ピリジル） ェチル] ピラゾールー 4ーィル } メチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N— [ ( 1—ドデシルビラゾールー 4一ィル） メチル] —5—ヒドロキシ一 N- (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1, 2, 3， 4—テトラヒドロ ナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3 _ィル） 一N—
[ ( 1—ノニルビラゾールー 4一ィル） メチル] 一 1， 2, 3, 4—テトラヒド 口ナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N— { [1— (2—ブトキシェチル） ピラゾ一ルー 4一ィル] メチル } 一 5 ーヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2， 3, 4 ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1 - [2- (2—メトキシェトキシ） ェチル] ピラゾールー 4—ィル } メチ ル） 一1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1_カルボキサミド、
5—ヒドロキシ _N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— [ (6—モルホ リノピリジン一 3—ィル） メチル ] — 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン 一 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一N— (4—イソプロピルフエニル） 一 N— ( {1 - [ (4 一メチルピリジン一 2—^ fル) メチル] ピラゾ一ル一 4—ィル } メチル) — 1, 2 , 3 , 4—テトラヒドロナフタレン一 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一 N— (6一^ fソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1一 [ (6—モルホリノピリジン一2—ィル） メチル] ピラゾール—4—ィ ル} メチル） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、 5—ヒドロキシー N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
( {1— [ (6—メトキシピリジン一 2—ィル） メチル] ピラゾールー 4ーィ ル} メチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
5—ヒドロキシー N— [ ( 1—イソプロピルピラゾール一4—ィル） メチ ル] -N- (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一1, 2， 3, 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミド、
N— [ (4—ジメチルアミノフ: ニル） メチル] — N— (6—イソプロピル ピリジン一 3—ィル） 一 7—メトキシ一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レ ン— 1一カルボキサミド、
5—ヒドロキシ一N— （6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 N—
{ [1— (2—チェニルメチル） ピラゾールー 4一ィル] メチル } —1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N— ( {1— [ (5—クロロチオフヱン一 2—ィル） メチル] ピラゾ一ルー 4一ィル； [ メチル） 一5—ヒドロキシ一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3— ィル） 一1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
5—ベンジルォキシ一 N— ( {1- [2- (2—ブトキシエトキシ） ェチ ル] ピラゾール一 4ーィル } メチル） 一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3— ィル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1一カルボキサミド、
N- ( {1- [2- (2—ブトキシェトキシ) ェチル] ピラゾールー 4ーィ ル} メチル） 一5—ヒドロキシー N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン _ 1一カルボキサミド、 および
N- ( {1一 [2- (2—エトキシエトキシ） ェチル] ピラゾールー 4—ィ ル} メチル) 一 N— (6—イソプロピルピリジン一 3—ィル) 一 5—ヒドロキシ —1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 1—カルボキサミドからなる群よ り選ばれる請求の範囲 1から 15のいずれかに記載のアミド誘導体、 その光学活 性体またはそれらの製薬上許容される塩。
19. 請求の範囲 1から 18のいずれかに記載のアミド誘導体、 その光学活性 体またはそれらの製薬上許容される塩と製薬上許容される添加剤とを含有してな る医薬組成物。
20. 請求の範囲 1から 18のいずれかに記載のアミド誘導 その光学活性 体またはそれらの製薬上許容される塩を有効成分としてなる、 C 5 aが関与する 疾患の予防 .治療薬。
2 1 . C 5 aが関与する疾患が、 自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 アレルギー性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾 癬、 アルヅハイマ一病または虚血再灌流ゃ外傷、 火傷、 外科侵襲に起因する白血 球活性ィ匕による重要臓器損傷症である請求の範囲 2 0記載の予防 ·治療薬。
2 2 . C 5 aが関与する疾患が、 自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 アレルギー '性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 アルヅハイマー 病または虛血再灌流ゃ外傷、 火傷、 外科侵襲に起因する白血球活性化による重要 臓器損傷症である請求の範囲 2 0記載の予防 .治療薬。
2 3 . 請求の範囲 1から 1 8のいずれかに記載のアミド誘導体、 その光学活性 体またはそれらの製薬上許容される塩を有効成分としてなる C 5 a受容体拮抗剤。
2 4 . C 5 a受容体を介して侵入する細菌やウィルスによる感染症の予防 ·治 療薬である請求の範囲 2 3記載の C 5 a受容体拮抗剤。
2 5 . 自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 ァレ ルギー性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 アルヅハイマー病ま たは虚血再灌流ゃ外傷、 火傷、 外科侵襲に起因する白血球活性化による重要臓器 損傷症の予防 ·治療剤と併用して使用することを特徴とする、 請求の範囲 2 3記 載の C 5 a受容体拮抗剤。
2 6 . 請求の範囲 1から 1 8のいずれかに記載のァミド誘 ί本、 その光学活'注 体またはそれらの製薬上許容される塩を有効成分とする、 自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 アレルギー性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 アルツハイマー病または虚血再灌流ゃ外傷、 火傷、 外 科侵襲に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症の予防 ·治療剤との併用剤
PCT/JP2001/007977 2000-09-14 2001-09-14 Derives amides et utilisations associees WO2002022556A1 (fr)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN018187110A CN1474803B (zh) 2000-09-14 2001-09-14 酰胺衍生物及其制备药物的用途
EP01967682.4A EP1318140B9 (en) 2000-09-14 2001-09-14 Novel amide derivatives and medicinal use thereof
JP2002526757A JP4751567B2 (ja) 2000-09-14 2001-09-14 新規アミド誘導体およびその医薬としての用途
US10/380,502 US7855297B2 (en) 2000-09-14 2001-09-14 Amide derivatives and medicinal use thereof
CA002422342A CA2422342C (en) 2000-09-14 2001-09-14 Novel amide derivatives and medicinal use thereof
DK01967682.4T DK1318140T3 (da) 2000-09-14 2001-09-14 Nye amidderivater og medicinsk anvendelse deraf
KR1020037003765A KR100842791B1 (ko) 2000-09-14 2001-09-14 신규한 아미드 유도체 및 그의 의약적 용도
AU2001288045A AU2001288045A1 (en) 2000-09-14 2001-09-14 Novel amide derivatives and medicinal use thereof ugs
AT01967682T ATE509904T1 (de) 2000-09-14 2001-09-14 Neue amidverbindungen und deren medizinische verwendung
US12/458,095 US8198454B2 (en) 2000-09-14 2009-06-30 Amide derivatives and medicinal use thereof

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000280540 2000-09-14
JP2000-280540 2000-09-14
JP2000386813 2000-12-20
JP2000-386813 2000-12-20

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US10380502 A-371-Of-International 2001-09-14
US12/458,095 Continuation US8198454B2 (en) 2000-09-14 2009-06-30 Amide derivatives and medicinal use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2002022556A1 true WO2002022556A1 (fr) 2002-03-21

Family

ID=26600038

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2001/007977 WO2002022556A1 (fr) 2000-09-14 2001-09-14 Derives amides et utilisations associees

Country Status (11)

Country Link
US (2) US7855297B2 (ja)
EP (1) EP1318140B9 (ja)
JP (1) JP4751567B2 (ja)
KR (2) KR100842791B1 (ja)
CN (2) CN1474803B (ja)
AT (1) ATE509904T1 (ja)
AU (1) AU2001288045A1 (ja)
CA (1) CA2422342C (ja)
DK (1) DK1318140T3 (ja)
PT (1) PT1318140E (ja)
WO (1) WO2002022556A1 (ja)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004082568A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with complement component 5a receptor (c5ar)
JP2005120027A (ja) * 2003-10-17 2005-05-12 Mitsubishi Pharma Corp ５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、及びその製造法
JP2005306743A (ja) * 2004-04-19 2005-11-04 Koei Chem Co Ltd アルキルアミノピリジン類の製造方法。
EP1739078A1 (de) 2005-05-30 2007-01-03 Jerini AG C5a-Rezeptor-Antagonisten
WO2007055374A1 (ja) * 2005-11-14 2007-05-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 骨粗鬆症治療剤
JP2009544676A (ja) * 2006-07-24 2009-12-17 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム 置換されたアニリン誘導体
JP2010527974A (ja) * 2007-05-25 2010-08-19 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 代謝型グルタミン酸受容体２（ｍｇｌｕ２受容体）の陽性調節剤としての複素環化合物
WO2012105708A1 (en) 2011-01-31 2012-08-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Novel crystal of tetrahydronaphthalene compound
JP5203696B2 (ja) * 2005-02-07 2013-06-05 田辺三菱製薬株式会社 光学活性なテトラヒドロナフタレン誘導体
CN102131794B (zh) * 2008-06-25 2013-09-25 阵列生物制药公司 6-取代的苯氧基色满羧酸衍生物

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003082828A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Neurogen Corporation Substituted tetrahydroisoquinolines as c5a receptor modulators
US6858637B2 (en) 2002-03-28 2005-02-22 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as C5a receptor modulators
US20040014782A1 (en) * 2002-03-29 2004-01-22 Krause James E. Combination therapy for the treatment of diseases involving inflammatory components
US7429666B2 (en) 2004-06-10 2008-09-30 Merck Frosst Canada Ltd. Pyridine analogs as C5a antagonists
JP4954085B2 (ja) * 2004-12-06 2012-06-13 メディシノバ， インコーポレイテッド 神経障害性疼痛及びその関連する症状を治療するためのイブジラスト
RU2392276C2 (ru) * 2005-03-29 2010-06-20 Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А. Замещенные аминоалкил- и амидоалкилбензопиранпроизводные
ES2392116T3 (es) * 2007-01-30 2012-12-04 Avigen, Inc. Procedimientos para el tratamiento del dolor agudo y subcrónico
WO2008137012A1 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Avigen, Inc. Use of a glial attenuator to prevent amplified pain responses caused by glial priming
MA32975B1 (fr) 2008-12-22 2012-01-02 Chemocentryx Inc Antagonistes de c5ar
SI2585064T1 (sl) 2010-06-24 2017-08-31 Chemocentryx, Inc. Antagonisti C5AR
WO2012121957A1 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Combination
US9006820B2 (en) 2012-12-19 2015-04-14 Alpha And Omega Semiconductor Incorporated Vertical DMOS transistor
ES2802428T3 (es) 2014-09-29 2021-01-19 Chemocentryx Inc Procesos e intermedios en la preparación de antagonistas de C5aR
BR112018014222A2 (pt) 2016-01-14 2018-12-11 Chemocentryx, Inc. método de tratamento da glomerulopatia c3
EP3409658B1 (en) * 2016-01-29 2024-03-06 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydronaphthalene derivative
CN109438272A (zh) * 2018-11-16 2019-03-08 常州大学 C5a受体拮抗剂W-54011的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0181136A2 (en) * 1984-10-31 1986-05-14 Pfizer Inc. Oxindole antiinflammatory agents
JPH05294960A (ja) * 1990-06-06 1993-11-09 Takeda Chem Ind Ltd 含硫黄複素環化合物
WO1994027971A1 (en) * 1993-05-27 1994-12-08 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Anti-arrhythmic n-substituted 3-benzazepines or isoquinolines
US5491152A (en) * 1994-03-23 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis
EP0978279A1 (en) * 1998-08-07 2000-02-09 Pfizer Products Inc. Inhibitors of human glycogen phosphorylase

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4644005A (en) * 1984-10-31 1987-02-17 Pfizer Inc. Oxindole antiinflammatory agents
IL101785A0 (en) 1991-05-10 1992-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO1994007815A2 (en) 1992-09-25 1994-04-14 Abbott Laboratories Small peptide anaphylatoxin receptor ligands
JPH10182648A (ja) 1996-10-21 1998-07-07 Takeda Chem Ind Ltd Ｔａｎ−２４７４関連化合物、その製造法および用途
AUPO755097A0 (en) 1997-06-25 1997-07-17 University Of Queensland, The Receptor agonist and antagonist
AU2001277751A1 (en) * 2000-08-10 2002-02-25 Mitsubishi Pharma Corporation Novel 3-substituted urea derivatives and medicinal use thereof
WO2006082975A1 (ja) 2005-02-07 2006-08-10 Mitsubishi Pharma Corporation 光学活性なテトラヒドロナフタレン誘導体

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0181136A2 (en) * 1984-10-31 1986-05-14 Pfizer Inc. Oxindole antiinflammatory agents
JPH05294960A (ja) * 1990-06-06 1993-11-09 Takeda Chem Ind Ltd 含硫黄複素環化合物
WO1994027971A1 (en) * 1993-05-27 1994-12-08 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Anti-arrhythmic n-substituted 3-benzazepines or isoquinolines
US5491152A (en) * 1994-03-23 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis
EP0978279A1 (en) * 1998-08-07 2000-02-09 Pfizer Products Inc. Inhibitors of human glycogen phosphorylase

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004082568A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with complement component 5a receptor (c5ar)
WO2004082568A3 (en) * 2003-03-17 2005-01-13 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with complement component 5a receptor (c5ar)
JP2005120027A (ja) * 2003-10-17 2005-05-12 Mitsubishi Pharma Corp ５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、及びその製造法
JP4527379B2 (ja) * 2003-10-17 2010-08-18 田辺三菱製薬株式会社 ５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、及びその製造法
JP2005306743A (ja) * 2004-04-19 2005-11-04 Koei Chem Co Ltd アルキルアミノピリジン類の製造方法。
JP5203696B2 (ja) * 2005-02-07 2013-06-05 田辺三菱製薬株式会社 光学活性なテトラヒドロナフタレン誘導体
JP2008545727A (ja) * 2005-05-30 2008-12-18 イエリニ・アクチェンゲゼルシャフト Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト
EP1739078A1 (de) 2005-05-30 2007-01-03 Jerini AG C5a-Rezeptor-Antagonisten
WO2007055374A1 (ja) * 2005-11-14 2007-05-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 骨粗鬆症治療剤
JP2009544676A (ja) * 2006-07-24 2009-12-17 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム 置換されたアニリン誘導体
US8624022B2 (en) 2006-07-24 2014-01-07 Ucb Pharma, S.A. Substituted aniline derivatives
JP2010527974A (ja) * 2007-05-25 2010-08-19 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 代謝型グルタミン酸受容体２（ｍｇｌｕ２受容体）の陽性調節剤としての複素環化合物
CN102131794B (zh) * 2008-06-25 2013-09-25 阵列生物制药公司 6-取代的苯氧基色满羧酸衍生物
CN103450138A (zh) * 2008-06-25 2013-12-18 阵列生物制药公司 制备6-取代的苯氧基色满羧酸衍生物的中间体
WO2012105708A1 (en) 2011-01-31 2012-08-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Novel crystal of tetrahydronaphthalene compound

Also Published As

Publication number Publication date
US7855297B2 (en) 2010-12-21
ATE509904T1 (de) 2011-06-15
JP4751567B2 (ja) 2011-08-17
CN1474803B (zh) 2012-11-21
US20040138223A1 (en) 2004-07-15
KR100884709B1 (ko) 2009-02-19
US20100041656A1 (en) 2010-02-18
EP1318140B9 (en) 2014-05-21
KR100842791B1 (ko) 2008-07-01
CA2422342C (en) 2009-12-08
EP1318140B1 (en) 2011-05-18
CN102050758A (zh) 2011-05-11
EP1318140A1 (en) 2003-06-11
KR20080030120A (ko) 2008-04-03
EP1318140A4 (en) 2005-08-31
CA2422342A1 (en) 2003-03-13
PT1318140E (pt) 2011-05-26
US8198454B2 (en) 2012-06-12
DK1318140T3 (da) 2011-07-18
JPWO2002022556A1 (ja) 2004-01-22
AU2001288045A1 (en) 2002-03-26
CN1474803A (zh) 2004-02-11
KR20030059139A (ko) 2003-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2002022556A1 (fr) Derives amides et utilisations associees
RU2284187C2 (ru) Производные амида, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения
KR101866858B1 (ko) Lsd1의 아릴사이클로프로필아민 기반 디메틸라아제 억제제 및 이의 의학적 이용
US20050209213A1 (en) Quinoline compound
KR100802332B1 (ko) 신규한 3-치환된 요소 유도체 및 그의 의학적 용도
RU2389718C2 (ru) Новые производные гексафторизопропанола
WO1995018097A1 (fr) Derive de l&#39;acide anthranilique
TWI317359B (en) N-phenyl-arylsulfonamide compound and the pharmaceuticals containing the same as active ingredient
MXPA05001274A (es) Ciclobuten-1,2-dionas 3,4-di-sustituidas como ligandos del receptor de quimiocina cxc.
TW201043603A (en) Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands
JP2003514910A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのガンマ−ヒドロキシ−２−（フルオロアルキルアミノカルボニル）−１−ピペラジンペンタンアミド類
JP2000128842A (ja) ４級アンモニウム塩誘導体およびその用途
WO2004072018A1 (ja) アミン誘導体
JP2017501237A (ja) ＲＯＲγ修飾因子としてのヘテロ環式スルホン
JP2007261945A (ja) チアゾール誘導体
JP2006508055A (ja) オキシトシンインヒビター
JP2003520270A (ja) ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質およびアポリポタンパク質分泌の阻害剤として有用なカルボキサミド
KR20120105041A (ko) 시클로필린의 신규 억제제 및 이의 용도
CA3095451A1 (en) Ox2r compounds
JP2014532746A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての、ｃｏ含有基で置換されたフェニル部分を担持する置換ピラゾリルをベースとするカルボキサミドおよび尿素誘導体
JP2003206280A (ja) ビアリール化合物およびその用途
CA2506735A1 (en) Indole derivatives as somatostatin agonists or antagonists
JP2009179562A (ja) グリシントランスポーター阻害剤
JPH08188563A (ja) アントラニル酸誘導体
WO1997011054A1 (en) Benzoic acid compounds and medicinal use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 2002 526757

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2422342

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020037003765

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001967682

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001288045

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10380502

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 018187110

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001967682

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020037003765

Country of ref document: KR

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642