JPWO2002022556A1 - 新規アミド誘導体およびその医薬としての用途 - Google Patents

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Abstract

C5a受容体拮抗作用を有する、式(1)で表されるアミド誘導体に関する。[式中、各記号は明細書に記載したものと同義である。]上記アミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩は、C5aが引き起こす炎症に起因する疾患あるいは症候群[例えば、リウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病および虚血再灌流や外傷、火傷、外科侵襲に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症(例えば、肺炎、腎炎、肝炎、膵炎など)]の治療・予防剤として有望である。さらに、C5a受容体を介して侵入する細菌やウイルスによる感染症の治療・予防剤として有用である。

Description

技術分野
本発明はC5a受容体拮抗作用を示し、リウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血再灌流や外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症(例えば肺炎、腎炎、肝炎、膵炎等)の予防・治療に有用なアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩とその医薬用途に関する。
背景技術
補体系が活性化されると、補体系タンパク質が酵素分解され、種々の生理活性を有する断片が産生される。その1つである補体成分C5aは74個のアミノ酸から構成される分子量約11,000の糖タンパクであり、強力な炎症惹起作用を有している。C5aは平滑筋収縮、血管透過性亢進、白血球遊走、白血球の脱顆粒、活性酸素種産生、抗体産生の増強およびサイトカインやTNF(tumor necrosis factor)、ロイコトリエンの産生誘導等、多岐にわたる作用を有しており、リウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病および虚血再灌流や外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症(例えば肺炎、腎炎、肝炎、膵炎等)等の疾患の原因物質と言われている[Annu.Rev.Immunol.,第12巻,775−808頁(1994年),Immunopharmacology,第38巻,3−15頁(1997年),Curr.Pharm.Des.,第5巻,737−755頁(1999年)およびIDrugs,第2巻,686−693頁(1999年)]。
従って、C5a受容体拮抗作用を有する非ペプチド性の低分子化合物は、非ステロイド型の新規な抗炎症薬として期待できる。また、C5a受容体を介して侵入する細菌やウイルスによる感染症の予防および治療薬としても期待できる。
C5a拮抗剤について、たとえば以下のような特許出願が公開されている。特開平10−182648号公報には、C5a拮抗作用を有するTAN−2474関連化合物が開示されている。また、WO94/07815号明細書には、C5a受容体拮抗作用を有するペプチド誘導体が開示され、WO99/00406号明細書には、C5a受容体拮抗作用を有する環状ペプチド誘導体が開示されている。
しかしながら現在までのところ、C5aの作用を阻害することにより、C5aが引き起こす炎症に起因する疾患または症候群を予防または治療する薬剤は開発されていない。
発明の開示
本発明者らは上記の事情に鑑み、C5a受容体拮抗作用を示す非ペプチド化合物を見出す目的で鋭意研究を重ねた。その結果、本発明に係るアミド誘導体がC5a受容体拮抗作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明とは以下の通りである。
1. 一般式(1)
Figure 2002022556
[式中、R、R、Rはそれぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、置換基を有してもよいカルバモイル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アシルアミノ基、置換基を有してもよいスルファモイル基またはハロアルキル基を示すか、あるいはR、RおよびRのいずれか2つと隣接する炭素原子が一緒になって環を形成してもよく、
a、b、c、d、eは全て炭素原子を示すか、あるいはa、b、c、d、eのいずれか1または2個が窒素原子を示し(但し、このときの窒素原子は酸素原子と結合してアミンオキシドを形成してもよい。)、かつ残りが炭素原子を示し、
、R、Rはそれぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、置換基を有してもよいカルバモイル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アシルアミノ基、置換基を有してもよいスルファモイル基、ハロアルキル基またはハロアルキルオキシ基を示し、
Aは水素原子、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基または置換基を有してもよい環状アミノ基を示し、
、Wはそれぞれ同一または異なって、結合または置換基を有してもよいアルキレン(C)(式中、nは1から3の整数を表す。)を示し、
Xは酸素原子または硫黄原子を示し、
Yは結合、酸素原子、−CO−、−N(R)−(式中、Rは水素原子または置換基を有してもよいアルキル基を表す。)、−SO−(式中、mは0から2の整数を表す。)、−CON(R)−(式中、Rは水素原子または置換基を有してもよいアルキル基を表す。)または−N(R)CO−(式中、Rは水素原子または置換基を有してもよいアルキル基を表す。)を示し、
Zは結合または置換基を有してもよいアルキレンを示す。]で表されるアミド誘導体(以下、アミド誘導体(1)と略すこともある。)、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
2. 一般式(1)の、
、R、Rがそれぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、シクロアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、スルファモイル基またはハロアルキル基を示し、
a、b、c、d、eが全て炭素原子を示すか、あるいはa、b、c、d、eのいずれか1または2個が窒素原子を示し、かつ残りが炭素原子を示し、
、R、Rがそれぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、シクロアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、スルファモイル基またはハロアルキル基を示し、
Aが水素原子、シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基または環状アミノ基を示し、
、Wがそれぞれ同一または異なって、結合または置換基を有してもよいアルキレン(C)(式中、nは1から3の整数を表す。)を示し、
Xが酸素原子または硫黄原子を示し、
Yが結合、酸素原子、−CO−、−N(R)−(式中、Rは水素原子または置換基を有してもよいアルキル基を表す。)、−SO−(式中、mは0から2の整数を表す。)、−CON(R)−(式中、Rは水素原子または置換基を有してもよいアルキル基を表す。)または−N(R)CO−(式中、Rは水素原子または置換基を有してもよいアルキル基を表す。)を示し、
Zが結合または置換基を有してもよいアルキレンを示す、上記1のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
3. 一般式(1)のa、b、c、d、eが全て炭素原子である、上記2のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
4. 一般式(1)のR、R、Rがそれぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数2から4のアルキル基またはアルコキシ基である上記1のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
5. 一般式(1)のR、R、Rがそれぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数2から4のアルキル基または炭素数2から4のアルコキシ基である上記1のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
6. 一般式(1)のR、R、Rがそれぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数2から4のアルキル基またはメトキシ基である上記1のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
7. 一般式(1)のR、R、Rがそれぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、カルボキシル基、ハロアルキル基またはハロアルキルオキシ基である上記1のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
8. 一般式(1)のR、R、Rがそれぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、カルボキシル基またはハロアルキル基である上記1のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
9. 一般式(1)のZが−CH−である上記1のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
10. 一般式(1)のAが置換基を有してもよいアリール基または置換基を有してもよいヘテロアリール基である上記1のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
11. 一般式(1)のAが置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいピリジル基、置換基を有してもよいピラゾリル基、置換基を有してもよいチアゾリル基、置換基を有してもよいオキサゾリル基または置換基を有してもよいチエニル基である上記1のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
12. 一般式(1)のAが置換基を有してもよいフェニル基または下記の式(Aa)〜(Ac)
Figure 2002022556
(式中、R10は水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、シクロアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、スルファモイル基またはハロアルキル基を表す。)からなる群より選ばれる含窒素複素環基である上記1のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
13. 一般式(1)のXが酸素原子である上記1のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
14. 一般式(1)の−W−Y−W−が−(CH−、−(CH−または−(CHO−である上記1のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
15. 一般式(1)のR、R、Rがそれぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数2から4のアルキル基または炭素数2から4のアルコキシ基であり、a、b、c、d、eの全てが炭素原子であるか、あるいはbまたはdのいずれか一方が窒素原子であり、かつ残りが炭素原子であり、
、R、Rがそれぞれ同一または異なって、水素原子、メトキシ基、ハロゲン原子または水酸基であり、
Zが−CH−であり、
Aが置換基を有してもよいフェニル基または下記の式(Aa’)〜(Ae’)
Figure 2002022556
[式中、R10a、R11、R12はそれぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アルキルチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、ハロアルキル基、ハロアルキルオキシ基、R13O(CHO(CHO(CHO−(式中、j、kおよびlはそれぞれ独立して2から10の整数を表し、R13は水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基またはハロアルキル基を示す。)またはR13O(CHO(CHO−(式中、j、k、R13は前記と同義である。)を示し、R10bは水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルキルオキシ基、R13O(CHO(CHO(CH−(式中、j、k、l、R13は前記と同義である。)またはR13O(CHO(CH−(式中、j、k、R13は前記と同義である。)を表す。]の群から選ばれる含窒素複素環基であり、Xが酸素原子であり、
−W−Y−W−が−(CH−または−(CH−である上記1のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
16. アミド誘導体が
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−エチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−エチルフェニル)インダン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)クロマン−4−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−6−メトキシインダン−1−カルボキサミド、
N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−6−メトキシクロマン−4−カルボキサミド、
N−[(1,3−ジオキサインダン−5−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)インダン−1−カルボキサミド、
N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、および
N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−4−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)インダン−1−カルボキサミド
からなる群より選ばれる上記1から15のいずれかのアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
17. アミド誘導体が
N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド
である、上記1のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
18. アミド誘導体が
N−[(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(6−フェノキシピリジン−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(6−ジメチルアミノピリジン−3−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−エトキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(5−エチルチオフェン−2−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−フルオロ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−ブロモフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−8−フルオロ−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−ブチルフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−N−(4−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−エトキシフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−ブロモフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−メチルアミノフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−ブロモフェニル)−N−[(ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−(2−トリルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−ニトロフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(3−トリル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−トリル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(2−メトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2−クロロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−エトキシフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−オキサクロマン−6−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2,3−ジメトキシフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2−ブロモフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(2,3,4−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−{[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(1−ベンジルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−({1−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−({1−[(4−クロロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メトキシフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−({1−[(4−ブロモフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−({1−[(3−クロロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(5−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(5−メトキシピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
8−フルオロ−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−({1−[(6−ジメチルアミノピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−({1−[3−(ジメチルアミノフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2−エチル−4−トリフルオロメチルチアゾール−5−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(1−プロピルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−{[1−(シクロヘキシルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−{[1−(3−チエニルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−{[1−(4−フルオロベンジル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−{[1−(シクロヘキシルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−ピペリジノエチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−{[1−(シクロヘキシルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(1−ヘプチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(3−チエニルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(1−ブチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(3−メチルブチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(1−ベンジルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[2−(2−ピリジル)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(1−ドデシルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(1−ノニルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−{[1−(2−ブトキシエチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−「2−(2−メトキシエトキシ)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(6−モルホリノピリジン−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(6−モルホリノピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(6−メトキシピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−[(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−チエニルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−({1−[(5−クロロチオフェン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ベンジルオキシ−N−({1−[2−(2−ブトキシエトキシ)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−({1−[2−(2−ブトキシエトキシ)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、および
N−({1−[2−(2−エトキシエトキシ)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミドからなる群より選ばれる上記1から15のいずれかのアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
19. 上記1から18のいずれかのアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩と製薬上許容される添加剤とを含有してなる医薬組成物。
20. 上記1から18のいずれかのアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩を有効成分としてなる、C5aが関与する疾患の予防・治療薬。
21. C5aが関与する疾患が、自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血再灌流や外傷、火傷、外科侵襲に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症である上記20の予防・治療薬。
22. C5aが関与する疾患が、自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、アレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血再灌流や外傷、火傷、外科侵襲に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症である上記20の予防・治療薬。
23. 上記1から18のいずれかのアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩を有効成分としてなるC5a受容体拮抗剤。
24. C5a受容体を介して侵入する細菌やウイルスによる感染症の予防・治療薬である上記23のC5a受容体拮抗剤。
25. 自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血再灌流や外傷、火傷、外科侵襲に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症の予防・治療剤と併用して使用することを特徴とする、上記23のC5a受容体拮抗剤。
26. 上記1から18のいずれかのアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩を有効成分とする、自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血再灌流や外傷、火傷、外科侵襲に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症の予防・治療剤との併用剤。
発明の実施の形態
本明細書において使用するいくつかの用語について次のように定義する。
「C5a受容体と結合する物質」とはC5aおよびC5aの分解物(例えばC5aのカルボキシ末端のアルギニンが欠損したC5a desArg)であり、さらにはC5a以外の既知もしくは未知のC5a受容体に親和性を有する物質である。
「C5a受容体拮抗剤」とはC5a受容体と「C5a受容体と結合する物質」との結合を阻害する物質である。
「C5a受容体拮抗作用」とは「C5a受容体と結合する物質」がC5a受容体を発現した細胞にC5a受容体を介して結合し、何らかの生理的変化(例えば細胞内Ca2+の増加等)を生じさせる反応を阻害する作用である。
本明細書において、各記号の定義は次の通りである。
〜R13、R10a、R10bにおいて、アルキル基とは、炭素数1〜18、好ましくは1〜12の直鎖または分枝鎖状のアルキルを示し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、イソペンチル、ペンチル、3−メチルブチル、ネオペンチル、1−エチルペンチル、ヘキシル、2−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシルなどが挙げられる。
〜R、R10において、アルケニル基とは、炭素数2〜18、好ましくは2〜12、より好ましくは2〜8の直鎖または分枝鎖状のアルケニルを示し、例えば、ビニル、アリル、1−プロペニル、イソプロペニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、4−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、5−ヘキセニル、4−メチル−3−ペンテニル、2−オクテニル、2−ドデセニルなどが挙げられる。
〜R、R10において、アルキニル基としては、例えば、エチニル、2−プロピニル、2−ブチニル、5−ペンチニル、2−オクチニル、2−ドデシニルなどの炭素数2〜18、好ましくは2〜12、より好ましくは2〜5の直鎖または分枝鎖状のアルキニルなどが挙げられる。
〜R、R10〜R13、R10a、R10b、Aにおいて、シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの好ましくは炭素数が3〜7であるシクロアルキルが挙げられる。
〜R、R10〜R12、R10aにおいて、アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、3−メチルブトキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、オクタデシルオキシなどの直鎖状または分岐鎖状の好ましくは炭素数が1〜18であるアルコキシなどが挙げられる。
〜R、R10において、アシルオキシ基としては、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、2−メチルブチリルオキシ、2,2−ジメチルブチリルオキシ、3,3−ジメチルブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシなどの炭素数2〜9のアルカノイルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシなどの炭素数4〜8のシクロアルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシなどの炭素数7〜11のアリールカルボニルオキシなどが挙げられる。
〜R、R10〜R12、R10aにおいて、ハロゲン原子とは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素である。
〜R、R10において、アシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ヘキサノイル、オクタノイルなどの炭素数1〜8、好ましくは2〜8のアルカノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどの炭素数4〜8のシクロアルキルカルボニル(シクロアルキル部は前記シクロアルキルと同義である。)、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどの炭素数7〜11のアロイル、ニコチノイル、テノイル、フロイルなどのヘテロアリールカルボニルなどが挙げられる。
〜R、R10〜R12、R10aにおいて、アルキルチオ基とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素数1〜18、好ましくは1〜12のアルキルチオを示し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第二級ブチルチオ、第三級ブチルチオ、ペンチルチオ、3−メチルブチルチオ、ネオペンチルチオ、1−エチルペンチルチオ、ヘキシルチオ、2−エチルブチルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、デシルチオ、ヘキサデシルチオ、オクタデシルチオなどが挙げられる。
〜R、R10において、アルキルスルホニル基とは、アルキル部が上記「アルキル基」と同義(直鎖状または分岐鎖状の炭素数1〜18、好ましくは1〜12のアルキル)であるアルキルスルホニル基を示し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基などが挙げられる。
〜R、R10〜R12、R10aにおいて、アルキルアミノ基とは、アルキル部が上記「アルキル」と同義であるアルキルアミノ基を示し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基などが挙げられる。
〜R、R10〜R12、R10aにおいて、ジアルキルアミノ基とは、各アルキル部が上記「アルキル基」と同義であり、各アルキルは同一であっても、異なっていても良く、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ブチルメチルアミノ基などが挙げられる。
〜R、R10〜R12、R10a、Aにおける環状アミノ基とは、環構成原子として、炭素原子と窒素原子以外に、酸素原子および硫黄原子を1ないし2以上含んでいてもよい3〜8員環の飽和環状アミノ基である。例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ヘプタメチレンイミノなどが挙げられる。
〜Rにおいて、スルファモイル基とは、炭素数1〜3の低級アルキルでモノまたはジ置換されてもよいスルファモイル基を示し、例えば、スルファモイル、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル等が挙げられる。
〜R、R10〜R13、R10a、R10bにおいて、ハロアルキル基とは、アルキル部が前記「アルキル基」と同義であり、かつ前記「ハロゲン原子」と同義であるハロゲン原子で1またはそれ以上置換されたアルキルを示し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、クロロメチル、トリクロロメチルなどが挙げられる。
〜R、R11、R12、R10a、R10bにおけるハロアルキルオキシ基において、「ハロアルキル」は前記ハロアルキルと同義である。ハロアルキルオキシ基とは、トリフルオロメチルオキシ、2,2,2−トリフルオロエチルオキシなどが挙げられる。
〜R、R11〜R13、R10a、R10b、Aにおいて、アリール基とは、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリルなどの炭素数6〜14のアリールが挙げられる。アリールは、1または2以上の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。置換基は環を形成してもよく、アリールと縮合されていてもよく、部分的に還元されていてもよい。
〜R、R11〜R13、R10a、R10b、Aにおいて、ヘテロアリールとは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を1または2以上含む、5〜14員環の基であり、また、単環式であっても多環式であってもよく、部分的に還元されていてもよい。例えば、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、フェナジニル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾチエニル、1,3−ジオキサインダニル、4−オキサクロマニル等が挙げられる。これらのヘテロアリール基は、1または2以上の置換基を有していてもよいが、その置換位置は特に限定はなく、多環式の場合はいずれの環が置換されていてもよい。また、結合手は可能であればいずれの環からでていてもよい。
、RおよびRのいずれか2つと隣接する炭素原子が一緒になって環を形成する場合、アリール(ここでいう「アリール」は前記と同義である。)と縮合していてもよく、部分的に還元されていてもよい。また、当該環は窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を1または2以上含んで、ヘテロアリール(ここでいう「ヘテロアリール」は前記と同義である。)となってもよく、さらに当該ヘテロアリールの一部が還元された環も包含する。
〜R、R10において、アルコキシカルボニル基としては、アルコキシ部が上記「アルコキシ基」と同義である。アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、第三級ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
〜Rにおいて、アシルアミノ基とは、アシル基が前記「アシル」と同義であるものである。さらに、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもアシルアミノに含まれ、ここでいう「アルキル」、「アリール」は前記と同義である。アシルアミノ基としては、例えば、アセトアミド、ベンズアミド等が挙げられる。
、W、Zにおいて、アルキレン基とは、炭素数1〜10、好ましくは1〜2のアルキレンを示し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレンなどが挙げられる。
〜R、R11、R12、R10a、R10b、R13において、アリールアルキルとは、アリール部が前記「アリール基」と同義であり、かつアルキル部が直鎖状または分岐鎖状の炭素数1〜12、好ましくは1〜3のアルキルであるアリールアルキルである。アリールアルキルとしては、例えば、ベンジル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、1−ナフチルメチル、2−(1−ナフチル)エチル、2−ナフチルメチル、2−(2−ナフチル)エチル等が挙げられる。アリールアルキルのアリール部は、1または2以上置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
〜R、R11、R12、R10a、R10b、R13において、ヘテロアリールアルキル基とは、ヘテロアリール部が前記「ヘテロアリール基」と同義であり、かつアルキル部が直鎖状または分岐鎖状の炭素数1〜12、好ましくは1〜3のアルキルであるヘテロアリールアルキルである。ヘテロアリールアルキルとしては、例えば、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−チエニルメチル、3−チエニルメチル、2−フリルメチル、3−フリルメチル、2−ピロリルメチル、3−ピロリルメチル、3−ピラゾリルメチル、4−ピラゾリルメチル、5−ピラゾリルメチル、2−イミダゾリルメチル、4−イミダゾリルメチル、5−イミダゾリルメチル、2−オキサゾリルメチル、4−オキサゾリルメチル、5−オキサゾリルメチル、3−イソキサゾリルメチル、4−イソキサゾリルメチル、5−イソキサゾリルメチル、2−チアゾリルメチル、4−チアゾリルメチル、5−チアゾリルメチル、3−イソチアゾリルメチル、4−イソチアゾリルメチル、5−イソチアゾリルメチル、2−(2−ピリジル)エチル、2−(3−ピリジル)エチル、2−(4−ピリジル)エチル、2−(2−チエニル)エチル、2−(3−チエニル)エチル、2−(2−チアゾリル)エチル、2−(4−チアゾリル)エチル、2−(5−チアゾリル)エチル等が挙げられる。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部は、1または2以上置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
〜Rにおいて、置換基を有してもよいカルバモイル基とは、炭素数1〜3の低級アルキルでモノまたはジ置換基を有してもよいカルバモイル基を示し、例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等が挙げられる。
〜R、R11、R12、R10aにおいて、アリールオキシ基とは、アリール部が前記「アリール基」と同義であるアリールオキシ基である。アリールオキシ基としては、例えば、フェノキシ等が挙げられる。
〜R、R11、R12、R10aにおいて、アリールアルキルオキシ基とは、アリールアルキル部が前記「アリールアルキル」と同義であるアリールアルキルオキシ基である。アリールアルキルオキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ等が挙げられる。
本発明において、「置換基を有してもよい」における置換基の具体例としては、上述と同定義の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、アシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アシルアミノ基、スルファモイル基、ハロアルキル基、ハロアルキルオキシ基、オキソ基(但し、2価の窒素原子に置換する場合はアミンオキシドを形成する。)、テトラヒドロピラン−2−イルオキシ、R13O(CHO(CHO(CHO−(式中、j、k、l、R13は前記と同義である。)、R13O(CHO(CHO−(式中、j、k、R13は前記と同義である。)、R13O(CHO−(式中、j、R13は前記と同義である。)、R13O(CHO(CHO(CH−(式中、j、k、l、R13は前記と同義である。)、R13O(CHO(CH−(式中、j、k、R13は前記と同義である。)、R13O(CH−(式中、j、R13は前記と同義である。)などが挙げられる。また、これらの置換基はここで挙げた置換基によってさらに置換されていてもよい。さらに置換された置換基はその上さらにここで挙げた置換基によって置換されていてもよい。
本発明のアミド誘導体(1)、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩としては、例えば、
、R、Rがそれぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、シクロアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、スルファモイル基またはハロアルキル基を示し、
a、b、c、d、eが全て炭素原子を示すか、あるいはa、b、c、d、eのいずれか1または2個が窒素原子を示し、かつ残りが炭素原子を示し、
、R、Rがそれぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、シクロアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、スルファモイル基またはハロアルキル基を示し、
Aが水素原子、シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基または環状アミノ基を示し、
、Wがそれぞれ同一または異なって、結合または置換基を有してもよいアルキレン(C)(式中、nは1から3の整数を表す。)を示し、
Xが酸素原子または硫黄原子を示し、
Yが結合、酸素原子、−CO−、−N(R)−(式中、Rは水素原子または置換基を有してもよいアルキル基を表す。)、−SO−(式中、mは0から2の整数を表す。)、−CON(R)−(式中、Rは水素原子または置換基を有してもよいアルキル基を表す。)または−N(R)CO−(式中、Rは水素原子または置換基を有してもよいアルキル基を表す。)を示し、
Zが結合または置換基を有してもよいアルキレンであるアミド誘導体(1)、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩が挙げられ、この時、a、b、c、d、eが全て炭素原子であるのが好ましい。
一般式(1)のR、R、Rとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数2から4のアルキル基またはアルコキシ基であるのが好ましく、より好ましくは水素原子、炭素数2から4のアルキル基または炭素数2から4のアルコキシ基であり、さらに好ましくは水素原子、炭素数2から4のアルキル基またはメトキシ基である。
において好ましいものは炭素数2から4のアルキル基または炭素数2から4のアルコキシ基である。R、Rにおいて好ましいものは水素原子である。
一般式(1)のR、R、Rとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、カルボキシル基、ハロアルキル基またはハロアルキルオキシ基が好ましく、より好ましくは水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、カルボキシル基またはハロアルキル基である。
一般式(1)のAとしては、置換基を有してもよいアリール基または置換基を有してもよいヘテロアリール基が好ましく、より好ましくは置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいピリジル基、置換基を有してもよいピラゾリル基、置換基を有してもよいチアゾリル基、置換基を有してもよいオキサゾリル基あるいは置換基を有してもよいチエニル基であり、さらに好ましくは置換基を有してもよいフェニル基または下記の式(Aa)〜(Ac)
Figure 2002022556
(式中、R10は水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、シクロアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、スルファモイル基またはハロアルキル基を表す。)からなる群より選ばれる含窒素複素環基であるか、
置換基を有してもよいフェニル基または下記の式(Aa’)〜(Ae’)
Figure 2002022556
[式中、R10a、R11、R12はそれぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アルキルチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、ハロアルキル基、ハロアルキルオキシ基、R13O(CHO(CHO(CHO−(式中、j、k、l、R13は前記と同義である。)またはR13O(CHO(CHO−(式中、j、k、R13は前記と同義である。)を示し、R10bは水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、R13O(CHO(CHO(CH−(式中、j、k、l、R13は前記と同義である。)またはR13O(CHO(CH−(式中、j、k、R13は前記と同義である。)を表す。]からなる群より選ばれる含窒素複素環基が挙げられる。
一般式(1)の−W−Y−W−としては、−(CH−、−(CH−または−(CHO−が好ましい。
一般式(1)のa、b、c、d、eとしては、全て炭素原子、またはb(あるいはd)が窒素原子であり残りが炭素原子が好ましい。
一般式(1)のR、R、Rが、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数2から4のアルキル基または炭素数2から4のアルコキシ基であり、
a、b、c、d、eの全てが炭素原子であるか、あるいはbまたはdのいずれか一方が窒素原子であり、かつ残りが炭素原子であり、
、R、Rがそれぞれ同一または異なって、水素原子、メトキシ基、ハロゲン原子または水酸基であり、
Zが−CH−であり、
Aが置換基を有してもよいフェニル基または下記の式(Aa’)〜(Ae’)
Figure 2002022556
[式中、R10a、R11、R12はそれぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アルキルチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、ハロアルキル基、ハロアルキルオキシ基、R13O(CHO(CHO(CHO−(式中、j、k、l、R13は前記と同義である。)またはR13O(CHO(CHO−(式中、j、k、R13は前記と同義である。)を示し、R10bは水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルキルオキシ基、R13O(CHO(CHO(CH−(式中、j、k、l、R13は前記と同義である。)またはR13O(CHO(CH−(式中、j、k、R13は前記と同義である。)を表す。]からなる群より選ばれる含窒素複素環基であり、
Xが酸素原子であり、かつ
−W−Y−W−が−(CH−または−(CH−である場合が特に好ましい。
一般式(1)のXとしては、酸素原子が好ましい。
一般式(1)の−W−Y−W−としては、−(CH−または−(CH−が好ましい。
一般式(1)のZとしては−CH−が好ましい。
アミド誘導体(1)の好ましい具体例は、以下の通りである。
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−エチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−エチルフェニル)インダン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)クロマン−4−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−6−メトキシインダン−1−カルボキサミド、
N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−6−メトキシクロマン−4−カルボキサミド、
N−[(1,3−ジオキサインダン−5−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)インダン−1−カルボキサミド、
N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、および
N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−4−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)インダン−1−カルボキサミドが挙げられ、さらに
N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド
が挙げられ、その上、
N−[(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(6−フェノキシピリジン−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(6−ジメチルアミノピリジン−3−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−エトキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(5−エチルチオフェン−2−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−フルオロ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−ブロモフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−8−フルオロ−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−ブチルフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−N−(4−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−エトキシフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−ブロモフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−メチルアミノフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−ブロモフェニル)−N−[(ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−(2−トリルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−ニトロフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(3−トリル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−トリル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(2−メトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2−クロロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−エトキシフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−オキサクロマン−6−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2,3−ジメトキシフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2−ブロモフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(2,3,4−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−{[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(1−ベンジルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−({1−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−({1−[(4−クロロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メトキシフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−({1−[(4−ブロモフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−({1−[(3−クロロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(5−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(5−メトキシピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
8−フルオロ−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−({1−[(6−ジメチルアミノピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−({1−[3−(ジメチルアミノフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(2−エチル−4−トリフルオロメチルチアゾール−5−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(1−プロピルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−{[1−(シクロヘキシルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−{[1−(3−チエニルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−{[1−(4−フルオロベンジル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−{[1−(シクロヘキシルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−ピペリジノエチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−{[1−(シクロヘキシルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルビリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(1−ヘプチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(3−チエニルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(1−ブチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(3−メチルブチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(1−ベンジルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[2−(2−ピリジル)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(1−ドデシルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(1−ノニルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−{[1−(2−ブトキシエチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(6−モルホリノピリジン−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(6−モルホリノピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(6−メトキシピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−[(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−チエニルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−({1−[(5−クロロチオフェン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
5−ベンジルオキシ−N−({1−[2−(2−ブトキシエトキシ)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
N−({1−[2−(2−ブトキシエトキシ)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、および
N−({1−[2−(2−エトキシエトキシ)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミドが挙げられる。
一般式(1)の化合物の製薬上許容しうる塩としては、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸又はアスコルビン酸等の有機酸との塩、アルカリ金属(リチウム、ナトリウム、カリウム等)との塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)との塩、アルミニウムなどの金属との塩、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン等の有機塩基との塩が挙げられる。
本発明において、一般式(1)の化合物またはその塩の溶媒和物(例えば水和物等)、生体内において代謝されて前記一般式(1)の化合物に変換されるプロドラッグ、または一般式(1)の化合物の活性代謝物も含むものである。
更に本発明の化合物において、光学的に純粋な対掌体、ジアステレオマーあるいはこれら混合物のいずれの形態も包含する。
本発明の化合物は、以下の方法によって製造することが出来るが、その製造方法はこれらに限定されるものではない。ここで挙げた方法は単独でも組み合わせてもよく、さらに従来法を組み合わせてもよい。また必要に応じて、各化合物は常法により保護や脱保護を行う。
一般式(1)のXが酸素原子である化合物(1a)は、下記の方法1−3に従い製造することができる。
方法1:化合物(1a)の製法1
Figure 2002022556
(式中、R、R、R、R、R、R、a、b、c、d、e、A、W、W、Y、Zは前記と同義である。)
工程1は公知のアミド化法あるいはペプチド合成法などが準用でき、例えば、縮合剤(例えば、カルボジイミド類(N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミドなど)、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール、1−ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート(Bop試薬)、2−クロロ−N−メチルピリジニウムヨーダイド−トリブチルアミン系(向山法)、N−シクロヘキシルカルボジイミド−N’−メチルポリスチレンなどの存在下、不活性溶媒中または無溶媒で、好ましくは−20℃から80℃にて行うことができる。また、工程1は、脱酸剤[例えば、有機塩基(例えば、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリンなど)、無機塩基(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなど)]などが存在しても良い。通常、工程1の反応は24時間以内に終了する。
また、工程1における化合物(1a)は、化合物(3)を別の反応性誘導体に変換することによっても製造することができる。化合物(3)の反応性誘導体が酸ハライド(例えば、酸クロリド、酸ブロミドなど)または酸無水物(例えば、対称酸無水物、低級アルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸混合酸無水物など)の場合、化合物(2)との反応は、通常、不活性溶媒中または無溶媒で、−20℃から80℃にて行われる。
さらに、化合物(3)の反応性誘導体として、いわゆる活性エステル(4−ニトロフェニルエステル、4−クロロベンジルエステル、4−クロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、コハク酸イミドエステル、ベンゾトリアゾールエステル、4−ジメチルスルホニウムフェニルエステルなど)を用いる場合、反応は通常、不活性溶媒中あるいは無溶媒で−20℃から溶媒の還流温度にて行われる。
以上に述べたアミド化反応に用いられる不活性溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン(以下、THFと略す。)、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エステルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド(以下、DMFと略す。)、ジメチルアセタミド(以下、DMAと略す。)などのアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(以下、DMSOと略す。)、水またはこれらの混合溶媒などがあげられる。
方法2:化合物(1a)の製法2
Figure 2002022556
(式中、R、R、R、R、R、R、a、b、c、d、e、A、W、W、Y、Zは前記と同義であり、Lはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシまたはパラトルエンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。)
化合物(4)を化合物(5)と反応させることに化合物(1a)を製造することができる。
工程2は、反応を阻害しない溶媒中、脱酸剤[例えば、有機塩基(例えば、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリンなど)、無機塩基(例えば、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなど)]などの存在下、−20℃から溶媒の還流温度にて行われる。工程2に用いられる溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、THF、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エステルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、DMF、DMAなどのアミド類、アセトニトリル、DMSO、水またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。
方法3:化合物(1a)の製法3
Figure 2002022556
(式中、R、R、R、R、R、R、a、b、c、d、e、A、W、W、Y、Zは前記と同義であり、Halはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。)
化合物(7)を化合物(6)と反応させることにより化合物(1a)を製造することができる。
工程3は、反応を阻害しない溶媒中、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリンなどの有機塩基あるいは、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基の脱酸剤、また必要に応じて銅、ヨウ化銅などの触媒存在下、−20℃から溶媒の還流温度にて行われる。工程3に用いられる溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、THF、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エステルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、DMF、DMAなどのアミド類、ニトロベンゼン、アセトニトリル、DMSO、水またはこれらの混合溶媒等があげられる。
方法4:一般式(1)のXがイオウ原子である化合物(1b)の製法
Figure 2002022556
(式中、R、R、R、R、R、R、a、b、c、d、e、A、W、W、Y、Zは前記と同義である。)
化合物(1b)は、化合物(1a)より上記の経路によって製造することができる(工程4)。
工程4は、反応を阻害しない溶媒中、2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジフォスフェタン−2,4−ジスルフィド(Lawesson’s試薬)、五硫化二リンなどの存在下にて行われる。
工程4に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、THF、ピリジンなどが挙げられる。反応は通常0℃から溶媒の還流温度にて行なわれ、反応時間は反応温度によって異なるが、通常1時間から24時間である。
方法5:一般式(1)のRが水酸基であり、かつRおよびRが水素原子である化合物(9)の製法
Figure 2002022556
(式中、R、R、R、a、b、c、d、e、A、W、W、X、Y、Zは前記と同義であり、Mは水酸基の保護基を表す。)
化合物(9)は、化合物(8)の保護基Mを除去することにより製造することができる(工程5)。
保護基Mとしては、例えば、メチル、ベンジル、置換ベンジル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
保護基の除去は、保護基の種類に応じ、加水分解、酸処理、金属触媒(パラジウム炭素、ラネーニッケルなど)を用いた水素化分解等の通常の方法で行うことができる。
原料化合物の合成法
方法1の原料となる化合物(2)は、下記の方法6−8により製造することができる。
方法6:化合物(2)の製法
Figure 2002022556
(式中、Tはアセチル、t−ブトキシカルボニルなどアミノ基の保護基を示し、R、R、R、a、b、c、d、e、A、Z、Lは前記と同義である。)
化合物(10)と化合物(5)を塩基の存在下、適切な溶媒中で反応させ化合物(11)とし、続いて保護基を除去することにより、化合物(2)を製造することができる(工程6、7)。
工程6で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、塩化メチレン、クロロホルム、THF、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、DMF、DMSOなどが挙げられる。用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。反応温度は溶媒によって異なるが、通常0から140℃であり、反応時間は反応温度によって異なるが、通常1時間から24時間である。
また、本反応は保護基Tがない状態(Tが水素原子を示す場合)でも行うことができ、化合物(2)を製造することができる。
工程7での保護基の除去は、保護基の種類に応じて、常法に従って加水分解、酸処理等の通常の方法で行うことができる。
方法7:化合物(2)中、−Z−Aが−CH(R11)−U−A(Uは置換基を有してもよいアルキレンを示し、R11は水素原子、置換基を有してもよいアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、Aは前記と同義である)である化合物(15)の製法
Figure 2002022556
(式中、R、R、R、a、b、c、d、e、A、R11、Uは前記と同義である。)
化合物(12)と化合物(13)を無溶媒あるいは適切な溶媒中、脱水縮合させ化合物(14)とし、続いて適切な溶媒中この化合物を還元することにより、化合物(15)を製造することができる(工程8、9)。
工程8の化合物(12)と化合物(13)の脱水縮合反応は、脱水剤存在下または生成する水をDean−Stark装置で反応系から除去することによって行なうことができる。
本反応に使用する脱水剤は通常の脱水剤を用いることができる。脱水剤としては、例えば、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブスなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。反応温度は溶媒によって異なるが、通常0から150℃であり、反応時間は反応温度によって異なるが、通常1時間から24時間である。
工程9に用いられる還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、ぎ酸、ぎ酸ナトリウムなどが挙げられる。また、還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアン化水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、工程8の脱水剤またはDean−Stark装置による水の除去は省くことができる。反応に用いられる溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、THF、ジオキサン、1,2−ジクロロエタン、酢酸などがあげられ、またはこれらの混合溶媒でも良い。反応温度は溶媒によって異なるが、通常0から80℃であり、反応時間は反応温度によって異なるが、通常1時間から24時間である。
方法8:化合物(2)中、−Z−Aが−CH−U−A(式中、A、Uは前記と同義である)である化合物(18)の製法
Figure 2002022556
(式中、R、R、R、a、b、c、d、e、A、Uは前記と同義である。)
化合物(12)またはその塩と化合物(16)またはその反応性誘導体を無溶媒あるいは適切な溶媒中で反応させることにより、化合物(17)とし、続いて適切な溶媒中で還元剤と反応させることにより、化合物(18)を製造することができる(工程10、11)。
工程10での化合物(12)またはその塩と化合物(16)との反応は、工程1と同様にして行うことができる。
工程11での還元反応に用いられる還元剤は、例えば、水素化リチウムアルミニウム、ボランなどが挙げられる。還元反応に用いられる溶媒は、例えば、THF、ジエチルエーテル、ヘキサンなど;これらの混合溶媒でも良い。反応温度は溶媒によって異なるが、通常0から65℃であり、反応時間は反応温度によって異なるが、通常1時間から24時間である。
原料となる化合物(3)は、下記の方法9−10により製造することができる。
方法9:化合物(3)の製法1
Figure 2002022556
方法1にて用いられる化合物(3)は、文献(Synthetic Communications,12(10),763−770頁,1982年)に記載の方法に準じて、化合物(19)(式中、R、R、R、W、W、Yは前記と同義である。)より製造することができる(工程12)。
方法10:化合物(3)の製法2
Figure 2002022556
(式中、R、R、R、W、W、Y、Lは前記と同義である。)
化合物(3)は化合物(19)より工程13−16を経て製造することができる。
工程13の還元反応に用いられる還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ジボランなどが挙げられる。工程13で用いられる溶媒は、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、エーテル、THF、ジオキサン、酢酸などが挙げられ、またはこれらの混合溶媒でも良い。反応温度は溶媒によって異なるが、通常0から80℃であり、反応時間は反応温度によって異なるが、通常1時間から24時間である。
工程14における化合物(21)のLが塩素原子の場合、その反応は通常、不活性溶媒中または無溶媒で、塩化チオニル、メタンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリドまたはトリフェニルホスフィンの存在下、必要に応じてトリエチルアミン等の有機塩基共存下にて−20℃から80℃にて行われる。この時用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、DMFなど;これらの混合溶媒等が挙げられる。
また、化合物(21)のLがメタンスルホニルオキシまたはパラトルエンスルホニルオキシの場合、その反応は、通常、不活性溶媒中または無溶媒で、メタンスルホニルクロリドまたはパラトルエンスルホニルクロリドの存在下、トリエチルアミン等の有機塩基共存下にて、−20℃から80℃にて行われる。この時用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、DMFまたはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
工程15は、反応を阻害しない溶媒中、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、テトラエチルアンモニウムシアニドなどの存在下、−20℃から溶媒の還流温度にて行われる。工程15で用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、エーテル、DMF、DMSO、アセトン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
工程16は、反応を阻害しない溶媒中、無機塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなど)または酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸など)存在下、−20℃から溶媒の還流温度にて行われる。工程16に用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、DME、酢酸、ギ酸;これらの混合溶媒等が挙げられる。
方法11:方法2の原料である化合物(4)の製法
Figure 2002022556
(式中、R、R、R、R、R、R、a、b、c、d、e、W、W、Yは前記と同義である。)
化合物(4)は、化合物(12)と化合物(3)より製造することができる。
すなわち、化合物(12)またはその塩と化合物(3)またはその反応性誘導体を無溶媒あるいは適切な溶媒中で反応させることにより、化合物(4)を製造することができる(工程17)。
工程17における化合物(3)と化合物(12)またはその塩との反応は、工程1と同様にして行うことができる。
方法12:方法3の原料である化合物(7)の製法
Figure 2002022556
(式中、R、R、R、A、W、W、Y、Zは前記と同義である。)
化合物(7)は、化合物(3)と化合物(23)またはその塩との反応より製造することができる(工程18)。
すなわち、化合物(23)またはその塩と化合物(3)またはその反応性誘導体を無溶媒あるいは適切な溶媒中で反応させることにより、化合物(7)を製造することができる。
工程18での化合物(3)と化合物(23)またはその塩との反応は、工程1と同様にして行うことができる。
上記各工程で得られた生成物は、常法により単離および精製することができる。
本発明の、一般式(1)の化合物の一部は、必要に応じて適切な溶媒(メタノール、エタノール等)中、酸(塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、マンデル酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、コハク酸、マロン酸、乳酸、サリチル酸、没食子酸、ピクリン酸、炭酸、アスコルビン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸等)やアルカリ金属(リチウム、ナトリウム、カリウム等)、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)、アルミニウム等の金属又は有機塩基(ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン等)と処理することによって塩とすることができる。
また、得られた本発明化合物の結晶が溶媒和物等でない場合、本発明化合物を水、含水溶媒またはその他の溶媒と処理することにより、溶媒和物とすることができる。
一般式(1)で示される本発明の化合物、その製薬上許容しうる塩またはその溶媒和物は、C5a受容体拮抗作用を示し、C5aが関与する疾患、例えばC5aが引き起こす炎症に起因する疾患あるいは症候群[例えば、リウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患;敗血症;成人呼吸窮迫症候群;慢性閉塞性肺疾患;喘息等のアレルギー性疾患;粥状動脈硬化症;心筋梗塞;脳梗塞;乾癬;アルツハイマー病;虚血再灌流、外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症(例えば、肺炎、腎炎、肝炎、膵炎など)など]の予防・治療薬として有用であり、さらに、C5a受容体を介して侵入する細菌やウイルスによる感染症の予防・治療薬として有用である。
一般式(1)で示される本発明の化合物、その製薬上許容し得る塩またはその溶媒和物を前記の予防・治療に使用する場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。患者への投与量は、年令、体重、性別、一般的健康状態、治療効果、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療を行なっている病気の程度等により異なる。通常、成人一人あたり、一回につき0.1mgから500mgの範囲で、一日一回から数回経口投与するか、または成人一人あたり、一回につき0.01mgから200mgの範囲で、一日一回から数回非経口投与(好ましくは静脈内投与)することが望ましい。
前述したように、投与量は種々の条件により変動し得るので、上記投与量よりも少ない量で十分な場合、また上記範囲を越えた投与が必要な場合もある。
一般式(1)で示される本発明の化合物、その製薬上許容しうる塩、またはその溶媒和物は、経口的または非経口的に(例えば吸入法、直腸投入あるいは局所投与など)使用することができ、医薬組成物あるいは製剤(例えば、粉末、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤等)として使用することができ、それらは少なくとも一つの本発明化合物を単独で、あるいは医薬として許容される担体(賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤および/または溶解補助剤など)と混合して用いることができる。
医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。本明細書において非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、あるいは点滴法などを含むものである。注射用組成物、例えば無菌注射用懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤、湿化剤または懸濁化剤を用いて、当該分野で知られた方法で調製することができる。
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。上記固体組成物において、1またはそれ以上の活性化合物は、少なくとも1の添加物、例えばショ糖、ラクトース、マンニトール、マルチトール、グルコース、コーンスターチ、タルク、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、デキストラン、でんぷん類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラビヤゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成、半合成のポリマー類またはグリセリド類と混合することができる。
また、上記の組成物は、さらなる添加物を含むことができ、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、パラベン類、ソルビン類などの保存剤、アスコルビン酸、α−トコフェロール、システインなどの抗酸化剤、繊維素グルコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤、結合剤、増粘剤、甘味付加剤、フレーバー付加剤、パーヒューム剤等を含有していてもよい。
錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよいし、また2以上の層で被膜してもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルを含んでいてもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される溶液剤、乳濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤(精製水、エタノール)を含んでいてもよい。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。その他の経口投与組成物としては、1またはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が挙げられる。
非経口投与のための注射用組成物は、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含んでいてもよい。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、注射用蒸留水または生理食塩水が挙げられる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート80等が挙げられる。上記組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤(例えば、ラクトース等)、溶解補助剤(例えば、アルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸等)のような補助剤を含んでいてもよい。これらは、例えばバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。
また注射用組成物は、無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品を使用前に無菌化水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
その他の非経口投与組成物としては、1またはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用溶液、軟膏剤、塗布剤、坐剤等が含まれる。
直腸投与用の坐剤は、その薬物と適切な非刺激性の補形剤、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール類といった常温では固体であるが腸管の温度では液体の物性を示し、直腸内で溶解することで薬物を放出する性質の物質と混合して製造することができる。
本発明のアミド誘導体(1)、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩は、C5a受容体拮抗剤の有効成分として有用であり、このようなC5a受容体拮抗剤は、C5a受容体を介して侵入する細菌やウイルスによる感染症の予防・治療薬として用いることができ、自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血再灌流や外傷、火傷、外科侵襲に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症の予防・治療剤と併用して使用することができる。
また、本発明の一般式(1)により表される化合物、その光学活性体またはその医薬上許容しうる塩は、リウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患;敗血症;成人呼吸窮迫症候群;慢性閉塞性肺疾患;喘息等のアレルギー性疾患;粥状動脈硬化症;心筋梗塞;脳梗塞;乾癬;アルツハイマー病;虚血再灌流、外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症(例えば、肺炎、腎炎、肝炎、膵炎など)の予防・治療薬と併用することにより優れた治療上の効果を期待することができる。ここで、「併用」とは、本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩とリウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患;敗血症;成人呼吸窮迫症候群;慢性閉塞性肺疾患;喘息等のアレルギー性疾患;粥状動脈硬化症;心筋梗塞;脳梗塞;乾癬;アルツハイマー病;虚血再灌流、外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症(例えば、肺炎、腎炎、肝炎、膵炎など)の予防・治療薬との併用組成物、およびリウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患;敗血症;成人呼吸窮迫症候群;慢性閉塞性肺疾患;喘息等のアレルギー性疾患;粥状動脈硬化症;心筋梗塞;脳梗塞;乾癬;アルツハイマー病;虚血再灌流、外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症(例えば、肺炎、腎炎、肝炎、膵炎など)の予防・治療薬の作用増強剤としての使用を意味し、2以上の活性成分化合物を混合し、または混合せずに、同時に用いる場合あるいは時間差を設けて用いる場合の両方を含み、組み合わせての使用および併用を含むものである。上記一般式(1)により表される化合物、その光学活性体またはその医薬上許容しうる塩およびリウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患;敗血症;成人呼吸窮迫症候群;慢性閉塞性肺疾患;喘息等のアレルギー性疾患;粥状動脈硬化症;心筋梗塞;脳梗塞;乾癬;アルツハイマー病;虚血再灌流、外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症(例えば、肺炎、腎炎、肝炎、膵炎など)の予防・治療薬とを併用することを特徴とする本発明の医薬は、一般式(1)により表される化合物、その光学活性体またはその医薬上許容しうる塩と、リウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患;敗血症;成人呼吸窮迫症候群;慢性閉塞性肺疾患;喘息等のアレルギー性疾患;粥状動脈硬化症;心筋梗塞;脳梗塞;乾癬;アルツハイマー病;虚血再灌流、外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症(例えば、肺炎、腎炎、肝炎、膵炎など)の予防・治療薬とを組み合わせている限り、その使用形態は特に限定されない。例えば、(A)一般式(1)により表される化合物、その光学活性体またはその医薬上許容しうる塩、および(B)リウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患;敗血症;成人呼吸窮迫症候群;慢性閉塞性肺疾患;喘息等のアレルギー性疾患;粥状動脈硬化症;心筋梗塞;脳梗塞;乾癬;アルツハイマー病;虚血再灌流、外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症(例えば、肺炎、腎炎、肝炎、膵炎など)の予防・治療薬とをそれぞれ通常投与されるような製剤として配していてもよいし、それらをあらかじめ合わせた組成物であってもよい。本発明の併用医薬としては、例えば、一般式(1)により表される化合物、その光学活性体またはその医薬上許容しうる塩とリウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患;敗血症;成人呼吸窮迫症候群;慢性閉塞性肺疾患;喘息等のアレルギー性疾患;粥状動脈硬化症;心筋梗塞;脳梗塞;乾癬;アルツハイマー病;虚血再灌流、外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症(例えば、肺炎、腎炎、肝炎、膵炎など)の予防・治療薬とを公知の製剤学的製造法に準じ、所望により薬学的に許容され得る希釈剤、賦形剤などを用い、混合して一剤とするか、それぞれを別途、所望により薬学的に許容され得る希釈剤、賦形剤などを用い各製剤とするか、またはそれぞれを別途製剤化したものを一つの容器に梱包した組み合わせ製剤(セット、キット、バック)としてもよい。例えば、本発明の併用医薬は、一般式(1)により表される化合物、その光学活性体またはその医薬上許容しうる塩を含有する製剤と、リウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患;敗血症;成人呼吸窮迫症候群;慢性閉塞性肺疾患;喘息等のアレルギー性疾患;粥状動脈硬化症;心筋梗塞;脳梗塞;乾癬;アルツハイマー病;虚血再灌流、外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症(例えば、肺炎、腎炎、肝炎、膵炎など)の予防・治療薬の同一または別々の製剤が梱包された組み合わせ製剤、または一般式(1)により表される化合物、その光学活性体またはその医薬上許容しうる塩と、リウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患;敗血症;成人呼吸窮迫症候群;慢性閉塞性肺疾患;喘息等のアレルギー性疾患;粥状動脈硬化症;心筋梗塞;脳梗塞;乾癬;アルツハイマー病;虚血再灌流、外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症(例えば、肺炎、腎炎、肝炎、膵炎など)の予防・治療薬とを含有する組成物として用いることができる。
本発明の化合物、その光学活性体またはその医薬上許容しうる塩を併用組成物として用いる場合、その組成割合は任意の割合であるが、併用して配合する各種薬剤の種類や力価等の要因に応じて本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩の配合量を決定することができる。また、併用医薬として用いる場合、本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩、ならびに併用する薬剤の投与量は、各々通常用いられる範囲内で適宜決定されるが、相乗効果を期待して、各々の薬剤を単独に使用する場合の投与量に比べて各々少ない投与量で投与することが好ましい。
リウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患;敗血症;成人呼吸窮迫症候群;慢性閉塞性肺疾患;喘息等のアレルギー性疾患;粥状動脈硬化症;心筋梗塞;脳梗塞;乾癬;アルツハイマー病;虚血再灌流、外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症(例えば、肺炎、腎炎、肝炎、膵炎など)の予防・治療薬としては、抗リウマチ剤(金剤、ペニシラミン、ブシラミン、ロベンザリット、アクタリット、サラゾスルファピリジン等)、免疫抑制剤(アザチオプリン、シクロフォスファミド、メトトレキセート、ブレキナールナトリウム、デオキシスパーガリン、ミゾリビン、ミコフェノール酸2−モルホリノエチルエステル、シクロスポリン、ラパマイシン、タクロリムス水和物、レフルノマイド、OKT−3、抗TNF−α抗体、抗IL(インターロイキン)−6抗体およびFTY720(EP627406−B1)等)、ステロイド剤(プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン等)または非ステロイド性抗炎症薬(アスピリン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、ジクロフェナックナトリウム、アルクロフェナック、アンフェナックナトリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、ナプロキセン、プラノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム等)、抗菌剤(ゲンタマイシン、トブラマイシン、セフォタキシム、セフタジジム、バンコマイシン、エリスロマイシン、イミペネム、メトロニダゾール等)、脳循環代謝改善薬(メクロフェノキサート、イデベノン、インデロキサジン、ニセルゴリン、プロペントフィリン、チトクロームC、シチコリン、イフェンプロジル、ベンシクラン、シネパジド、オザグレル、ニゾフェノン、イブジラスト、ペントキシフィリン、プロペントフィリン、ビンポセチン、ブロビンカミン、ジヒドロエルゴトキシン、モキシシリト、ジラゼプ、ニカルジピン、シンナリジン、フルナリジン、ニルバジピン等)、抗血小板凝集阻害薬(チクロピジン、アスピリン、ベラプロスト、ジピリダモール、シロスタゾール、オザグレル、サルポグレラート等)、抗凝血薬(ヘパリン、ワルファリン等)、血栓溶解薬(ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子等)、抗アレルギー薬(クロモグリク酸、プランルカスト、オザグレル、セラトロダスト、トラニラスト、アンレキサノクス、レピリナスト、タザノラスト、ペミロラスト、イブジラスト、スプラタスト、ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、メキタジン、エピナスチン、アステミゾール、ラマトロバン、ザフィルカスト等)、タンパク分解酵素阻害薬(ガベキサート、ナファモストット、アプロチニン等)、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(アリセプト等)等が挙げられる。
実施例
以下、調製例、実施例、製剤処方例、製剤例および試験例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
なお、H−NMRは300MHzで測定した。H−NMRのケミカルシフト値は、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用い、相対的なデルタ(δ)値をパーツパーミリオン(ppm)で表した。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ(Hz)で示し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、sept(セプテット)、m(マルチプレット)、dd(ダブルダブレット)、brs(ブロードシングレット)等と表記した。
薄層クロマトグラフィーはメルク社製、カラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製のシリカゲルを用いて行った
調製例1
4−ジメチルアミノベンズアルデヒド11gのトルエン(200mL)溶液に氷冷下、4−イソプロピルアニリン10gとモレキュラーシーブス4A 20gを加えて、室温にて一昼夜攪拌した。反応液からモレキュラーシーブス4Aを濾去し、得られた濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール200mLに溶解して、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム2.3gを加え、室温にて5時間攪拌した。メタノールを留去後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより(4−ジメチルアミノフェニルメチル)(4−イソプロピルフェニル)アミン13.6gを得た。 融点71−73℃
調製例2
4−ジメチルアミノベンズアルデヒド10.0gと4−メトキシアニリン8.25gを出発原料として調製例1と同様に反応処理することで、(4−ジメチルアミノフェニルメチル)(4−メトキシフェニル)アミン5gを得た。 融点92−94℃
調製例3
1−エチルピラゾール−4−カルボン酸2.34gの1,2−ジクロロエタン(50mL)溶液に塩化チオニル1.83mLおよびDMFを数滴加え、70℃にて1.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩化メチレン20mLを加え、この溶液に氷冷下にて4−イソプロピルアニリン2.29mLの塩化メチレン(20mL)溶液を加えた。室温まで昇温し、同温度にて1時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にエーテルとヘキサンを加え、析出する固形物を濾取することによりN−(4−イソプロピルフェニル)−1−エチルピラゾール−4−カルボキサミド3.76gを得た(融点141.0℃)。この化合物3.75gにボラン・THFコンプレックス/1mol/L−THF溶液(BH・THF錯体/1M THF溶液)29mLを加え、4時間加熱還流した。反応液を冷却後、1mol/L−塩酸60mLを加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応液を飽和重曹水に加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン1.95gを得た。 H−NMR(CDCl)δ:1.21(6H,d,J=6.9Hz),1.47(3H,t,J=7.3Hz),2.81(1H,sept,6.9Hz),3.57−3.78(1H,brs),4.14(2H,q,J=7.3Hz),4.15(2H,s),6.62(2H,d,J=8.4Hz),7.06(2H,d,J=8.4Hz),7.36(1H,s),7.47(1H,s).
調製例4
6−クロロニコチン酸3.15g、4−イソプロピルアニリン2.73mLおよびトリエチルアミン5.6mLをDMF150mLに溶解し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物(以下、HOBt・HOと略す。)3.22g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(以下、WSCI・HClと略す。)4.03gを氷冷下にて加えた。室温で一昼夜攪拌した後、反応液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え、析出する固形物を濾取することによりN−(4−イソプロピルフェニル)−6−クロロピリジン−3−カルボキサミド4.72gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),2.91(1H,sept,6.9Hz),7.24(2H,d,J=8.4Hz),7.45(2H,d,J=8.4Hz),7.52(2H,d,J=8.4Hz),7.72−7.87(1H,m),8.15(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),8.84(1H,d,J=2.4Hz).
N−(4−イソプロピルフェニル)−6−クロロピリジン−3−カルボキサミド1.00gをTHF10mLに溶解し、ナトリウムメトキシド0.21gを加え、50℃で一昼夜攪拌した。反応液を冷却した後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製しN−(4−イソプロピルフェニル)−6−メトキシピリジン−3−カルボキサミド0.76gを得た。
N−(4−イソプロピルフェニル)−6−メトキシピリジン−3−カルボキサミド0.76gにBH・THF錯体/1M THF溶液6.3mLを加え、4時間加熱還流した。反応液を冷却後、1mol/L塩酸15mLを加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、(4−イソプロピルフェニル)[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]アミン0.62gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.20(6H,d,J=6.9Hz),2.80(1H,sept,6.9Hz),3.73−3.87(1H,m),3.93(3H,s),4.22(2H,s),6.59(2H,d,J=8.4Hz),6.72(1H,d,J=8.4Hz),7.04(2H,d,J=8.4Hz),7.59(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),8.14(1H,d,J=2.4Hz).
調製例5
7−メトキシテトラロン22.3gのニトロメタン(5mL)溶液に、ヨウ化亜鉛0.65gを加え、これを攪拌しながらトリメチルシリルシアニド50mLを氷冷下にて加えた。室温で1時間攪拌した後、反応液を水とクロロホルムに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣を酢酸200mLおよび濃塩酸200mLの混合溶媒に溶解し、これに塩化第一スズ106gを加え、一昼夜加熱還流した。反応液を冷却した後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え、析出する固形物を濾取することにより7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸8.1gを得た。 融点126−127℃
調製例6
5−ヒドロキシ−1−テトラロン20gを出発原料として調製例5と同様に反応処理することで、5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸18.5gを得た。この化合物18.5gをDMF105mLとトルエン42mLの混合溶媒に溶解し、これにベンジルブロミド25.8mL、炭酸カリウム54gを加え、50〜60℃にて8時間攪拌した。反応液を、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にメタノール100mL、1,4−ジオキサン100mL、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液116mLを加え、50℃で5時間攪拌した。反応液を、水と酢酸エチルに分配し、水層を濃塩酸で酸性にした後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸20.4gを得た。 融点145−146℃
調製例7
4−クロマノン5.1gを出発原料として調製例5と同様に反応処理することで、クロマン−4−カルボン酸4.1gを得た。 融点94.3℃
調製例8
6−メトキシ−4−クロマノン6.1gを出発原料として調製例5と同様に反応処理することで、6−メトキシクロマン−4−カルボン酸1.2gを得た。 融点97.4℃
調製例9
6−メトキシ−1−インダノン5.6gを出発原料として調製例5と同様に反応処理することで、6−メトキシインダン−1−カルボン酸2.6gを得た。 融点101.1℃
調製例10
4−ヒドロキシ−1−インダノン5gを出発原料として調製例6と同様に反応処理することで、4−ベンジルオキシインダン−1−カルボン酸1.4gを得た。 融点133.4℃
調製例11
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸2gの塩化メチレン(10mL)溶液に塩化チオニル1mLを加え、攪拌下、3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣にTHF5mLを加え、この溶液を氷冷下にて4−イソプロピルアニリン1.53g、トリエチルアミン4.6mLのTHF(10mL)溶液に加えた。室温まで昇温し、同温度にて1時間攪拌した。反応液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にヘキサンを加え、析出する固形物を濾取することによりN−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド2.78gを得た。 融点163.1℃
調製例12
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.62g、4−イソプロピルアニリン0.41gおよびトリエチルアミン0.84mLをDMF20mLに溶解し、HOBt・HO 0.48g、WSCI・HCl 0.61gを氷冷下にて加えた。室温で一昼夜攪拌した後、反応液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え、析出する固形物を濾取することによりN−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.70gを得た。 融点168−169℃
調製例13
エチル ピラゾール−4−カルボキシラート13.0g、4−ジメチルアミノピリジン0.57g、およびトリエチルアミン15.5mLのテトラヒドロフラン(80mL)溶液に、室温にて二炭酸ジ−tert−ブチル24.3gのテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加え、同温度にて4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、エチル(1−tert−ブチルオキシカルボニル)ピラゾール−4−カルボキシラート22.1gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.37(3H,t,J=7.1Hz),1.67(9H,s),4.33(2H,q,J=7.1Hz),8.06(1H,s),8.56(1H,s).
エチル(1−tert−ブチルオキシカルボニル)ピラゾール−4−カルボキシラート17.0gを無水テトラヒドロフラン150mLに溶解し、−78℃にて1mol/Lジイソブチルアルミニウムヒドリド/トルエン溶液142mLを40分かけて加えた。反応温度を1.5時間かけて0℃まで昇温し、同温度でメタノール−エーテル(1:9)100mL、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物(ロッシェル塩)飽和水溶液70mL、水330mLおよびエーテル1Lを反応液に順次加え、更に1時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、1−(tert−ブチルオキシカルボニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール5.92gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.64(9H,s),4.61(2H,s),7.69(1H,s),8.03(1H,s).
調製例14
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸5.48gと4−イソプロピルアニリン3.90mLを出発原料として調製例11と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド5.94gを得た。 融点170.4℃
調製例15
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸1.51gと5−アミノ−2−イソプロピルピリジン1.17gを出発原料として調製例11と同様に反応処理することで、N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド2.18gを得た。 融点155.7℃
調製例16
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸1.06gと5−アミノ−2−イソプロピルピリジン0.50gを出発原料として調製例11と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.08gを得た。 融点157.4℃
調製例17
5−ベンジルオキシ−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸2.30gと5−アミノ−2−イソプロピルピリジン1.04gを出発原料として調製例11と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−8−フルオロ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド2.83gを得た。 融点184.0℃
調製例18
8−ニトロクロマン−4−カルボン酸3.0gと4−イソプロピルアニリン2.0gのジメチルホルムアミド(30mL)溶液に、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物2.0g、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩2.8gを加え、室温で攪拌した。反応終了後、反応液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、N−(4−イソプロピルフェニル)−8−ニトロクロマン−4−カルボキサミド4.1gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.22(6H,d,J=6.9Hz),2.20−2.40(1H,m),2.50−2.70(1H,m),2.80−3.00(1H,m),3.80−3.95(1H,m),4.30−4.60(2H,m),6.90−7.60(7H,m),7.75−7.90(1H,m)
調製例19
4−ベンジルオキシインダン−1−カルボン酸0.8gと2,4−ジメトキシアニリン0.5gを出発原料として調製例18と同様に反応処理することで、4−ベンジルオキシ−N−(2,4−ジメトキシフェニル)インダン−1−カルボキサミド0.96gを得た。 融点129.7℃
H−NMR(CDCl)δ:2.40−2.60(2H,m),2.90−3.20(2H,m),3.75(3H,s),3.78(3H,s),4.00−4.20(1H,m),5.12(2H,s),6.40−6.50(2H,m),6.82(1H,d,J=8.0Hz),7.01(1H,d,J=7.5Hz),7.10−7.60(6H,m),7.73(1H,brs),8.24(1H,d,J=8.6Hz)
調製例20
5−ベンジルオキシ−8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸1.34gと5−アミノ−2−イソプロピルピリジン0.62gを出発原料として調製例18と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.75gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.26(6H,d,J=6.9Hz),1.55−1.80(1H,m),1.85−2.00(2H,m),2.20(3H,s),2.40−2.55(1H,m),2.55−2.75(1H,m),2.95−3.10(2H,m),3.80−3.90(1H,m),5.10(2H,s),6.83(1H,d,J=8.1Hz),7.00−7.50(8H,m),7.95−8.10(1H,m),8.27(1H,d,J=2.4Hz)
調製例21
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸20.0gと5−アミノ−2−メトキシピリジン8.72gを出発原料とし、調製例18と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド23.9gを得た。
H−NMR(DMSO−d)δ:1.62−1.69(1H,m),1.96−2.05(3H,m),2.64−2.69(2H,m),3.82(3H,s),3.81−3.85(1H,m),5.11(2H,s),6.71−6.89(3H,m),7.05−7.10(1H,m),7.30−7.49(5H,m),7.92−7.96(1H,m),8.39−8.40(1H,m),10.20(1H,s)
調製例22
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸5.0gと(R)−(+)−1−フェネチルアミン3.13mLをメタノール50mLに溶解後、溶媒を減圧留去し、粗結晶7.33gを得た。これをメタノールとイソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶し、得られた結晶を酢酸エチルと1mol/L−塩酸に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、(R)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.65gを得た。
光学純度 >99.9%e.e.
分析条件
カラム:キラルセルOD(ダイセル)
展開溶媒:ヘキサン/イソプロパノール/酢酸=97/3/3
流速:0.5mL/分
UV検出:254nm
保持時間:21.5分
調製例23
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸5.0gと(S)−(−)−1−フェネチルアミン3.2mLをメタノール50mLに溶解後、溶媒を減圧留去し、粗結晶7.33gを得た。これをメタノールとイソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶し、得られた結晶を酢酸エチルと1mol/L−塩酸に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、(S)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.96gを得た。
光学純度 >99.9%e.e.
分析条件
カラム:キラルセルOD(ダイセル)
展開溶媒:ヘキサン/イソプロパノール/酢酸=97/3/3
流速:0.5mL/分
UV検出:254nm
保持時間:26分
調製例24
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸2.82gと2−アミノ−5−メチルピリジン1.08gを出発原料として調製例11と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド2.00gを得た。
MS(ESI)m/z:373[MH]
実施例1
Figure 2002022556
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸1.0gの塩化メチレン(10mL)溶液に塩化チオニル0.68mLを加え、攪拌下3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣にTHF6mLを加え、この溶液を氷冷下にて[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−エチルフェニル)アミン1.2gとトリエチルアミン2mLのTHF(6mL)溶液に加えた。室温まで昇温し、同温度にて一昼夜攪拌した。反応液を、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、得られた結晶を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−エチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.28gを得た。 融点109−110℃
実施例2
Figure 2002022556
インダン−1−カルボン酸0.46gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−エチルフェニル)アミン0.6gを出発原料として実施例1と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−エチルフェニル)インダン−1−カルボキサミド0.15gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.22(3H,t,J=7.3Hz),2.00−2.20(1H,m),2.25−2.45(1H,m),2.63(2H,q,J=7.3Hz),2.65−2.85(1H,m),2.93(6H,s),3.00−3.15(1H,m),3.96(1H,t,J=7.9Hz),4.73(1H,d,J=13.9Hz),4.94(1H,d,J=13.9Hz),6.64(2H,d,J=8.6Hz),6.97(2H,d,J=7.9Hz),7.00−7.20(8H,m).
実施例3
Figure 2002022556
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−カルボン酸0.54gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−エチルフェニル)アミン0.6gを出発原料として実施例1と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−エチルフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−カルボキサミド0.2gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.17(3H,t,J=7.3Hz),1.20−2.05(6H,m),2.10−2.30(1H,m),2.56(3H,q,J=7.3Hz),2.92(6H,s),3.69(1H,d,J=7.9Hz),4.78(1H,d,J=13.9Hz),4.90(1H,d,J=13.9Hz),6.55−6.65(4H,m),6.90−7.30(8H,m).
実施例4
Figure 2002022556
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸3.3gの1,2−ジクロロエタン(20mL)溶液に塩化チオニル2.1mLを加え、攪拌下3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩化メチレン10mLを加え、この溶液を氷冷下にて[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン5.1gの塩化メチレン(10mL)溶液に加えた。室温まで昇温し、同温度にて一昼夜攪拌した。反応液を、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、得られた結晶をイソプロピルエーテルで再結晶することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド4.38gを得た。 融点121℃
実施例5
Figure 2002022556
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.24gの塩化メチレン(3mL)溶液に塩化チオニル0.15mLを加え、攪拌下3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣にTHF2mLを加え、この溶液を(5−ブロモ−2−イソブトキシフェニル)[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]アミン0.5gと水素化ナトリウム0.07gとのTHF(3mL)溶液に加えた。室温まで昇温し、同温度にて一昼夜攪拌した。反応液を、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、得られた結晶を酢酸エチルで再結晶することにより、N−(5−ブロモ−2−イソブトキシフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.3gを得た。 融点176−178℃
実施例6
Figure 2002022556
N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.5gおよびブチルブロミド0.22mLをDMF3mLに溶解し、水素化ナトリウム0.08gを氷冷下にて加え、同温度で30分間攪拌し、続いて室温で3時間攪拌した。反応液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、N−ブチル−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.53gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.26(6H,d,J=6.6Hz),1.20−1.65(5H,m),1.80−2.10(3H,m),2.63(1H,dt,J=16.5Hz,4.6Hz),2.75−3.00(2H,m),3.65−3.80(3H,m),6.95−7.30(8H,m).
実施例7
Figure 2002022556
N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.5gと2−モルホリノ−2−オキソエチルクロリド0.33gを出発原料として実施例6と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−N−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.43gを得た。 融点180℃
実施例8
Figure 2002022556
N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.75gと3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロピルブロミド0.52mLを出発原料として実施例6と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.9gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.26(6H,d,J=7.3Hz),1.40−2.10(13H,m),2.63(1H,dt,J=16.5Hz,4.6Hz),2.75−3.05(2H,m),3.35−3.50(2H,m),3.70−4.00(4H,m),4.12(1H,dd,J=14.5Hz,7.3Hz),6.95−7.30(8H,m).
実施例9
Figure 2002022556
N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.24gを酢酸・THF・水(4:2:1)混合溶媒7mLに溶解し、室温にて2時間攪拌した。反応液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.12gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.27(6H,d,J=6.6Hz),1.40−2.10(6H,m),2.65(1H,dt,J=16.5Hz,4.6Hz),2.75−3.05(2H,m),3.60−3.90(4H,m),3.95−4.15(4H,m),6.95−7.30(8H,m).
実施例10
Figure 2002022556
チオクロマン−4−カルボン酸0.55gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.63gを出発原料として実施例1と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)チオクロマン−4−カルボキサミド0.3gを得た。 融点118℃
実施例11
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸1.56gと(3−シアノプロピル)(4−イソプロピルフェニル)アミン1.79gを出発原料として実施例1と同様に反応処理することで、N−(3−シアノプロピル)−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.56gを得た。 融点74−75℃
実施例12
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸1.0gの1,2−ジクロロエタン(20mL)溶液に塩化チオニル2.1mLを加え、攪拌下3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩化メチレン10mLを加え、この溶液を氷冷下にて[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン1.3gの塩化メチレン(10mL)溶液に加えた。室温まで昇温し、同温度にて一昼夜攪拌した。反応液を、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.73gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.22(6H,d,J=7.3Hz),1.43−1.45(1H,m),1.86−2.01(2H,m),2.25(3H,s),2.54−2.79(1H,m),2.70−3.00(2H,m),2.93(6H,s),3.68(1H,t,J=8.6Hz),3.68(3H,s),4.59(1H,d,J=14Hz),6.51(1H,d,J=2.5Hz),6.66(2H,dd,J=2.6,8.5Hz),6.91−6.99(2H,m),7.17(2H,dd,J=8.7,14Hz).
実施例13
Figure 2002022556
クロマン−4−カルボン酸0.5gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.63gを出発原料として実施例1と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)クロマン−4−カルボキサミド0.25gを得た。
融点110−112℃
実施例14
Figure 2002022556
1,1−ジオキソチオクロマン−4−カルボン酸0.26gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.31gを出発原料として実施例1と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,1−ジオキソチオクロマン−4−カルボキサミド0.07gを得た。 融点185−187℃
実施例15
Figure 2002022556
5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸2.0gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン1.91gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.48gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.22(6H,d,J=7.3Hz),1.43−1.45(1H,m),1.86−2.01(2H,m),2.25(3H,s),2.63(1H,t,5.9Hz),2.80−2.99(1H,m),2.70−3.00(2H,m),2.94(6H,s),3.68(1H,t,J=8.6Hz),3.77(3H,s),4.73(1H,d,J=14Hz),4.95(1H,d,J=14Hz),6.66(2H,d,J=8.0Hz),6.68(2H,s),6.97(2H,d,J=8.0Hz),7.04−7.30(5H,m).
実施例16
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸2.0gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン1.91gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.76gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.22(6H,d,J=7.3Hz),1.39−1.53(1H,m),1.79−2.08(3H,m),2.68−2.78(2H,m),2.83−2.92(1H,m),2.94(6H,s),3.73(1H,t,J=8.6Hz),4.72(1H,d,J=14Hz),4.93(1H,d,J=14Hz),5.03(2H,s),6.61−6.74(4H,m),6.94−7.20(7H,m),7.28−7.44(5H,m).
実施例17
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.75gをメタノール60mLに溶解し、10%パラジウム炭素0.5gとぎ酸アンモニウム1.5gを加え室温にて一昼夜攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して、残渣に水を加え析出した粗結晶を酢酸エチルで再結晶することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.5gを得た。 融点200−202℃
実施例18
Figure 2002022556
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸1.1gと(4−イソプロピルフェニル)[6−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)ヘキシル]アミン2.0gを出発原料として実施例1と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[6−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)ヘキシル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.0gを得た。この化合物を実施例9と同様に反応処理することで、N−(6−ヒドロキシヘキシル)−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.64gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.26(6H,d,J=7.3Hz),1.20−2.10(13H,m),2.63(1H,dt,J=16.5Hz,4.6Hz),2.75−3.05(2H,m),3.59(2H,t,J=5.9Hz),3.65−3.80(3H,m),6.95−7.30(8H,m).
実施例19
Figure 2002022556
2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−カルボン酸0.5gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.7gを出発原料として実施例1と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−カルボキサミド0.6gを得た。 融点170℃
実施例20
Figure 2002022556
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド3.2gを塩化メチレン60mLに溶解し、氷冷下三臭化ホウ素0.72mLを加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応液を飽和飽和重曹水とクロロホルムに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.36gを得た。 融点214−217℃
実施例21
Figure 2002022556
6−メトキシインダン−1−カルボン酸0.5gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.7gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−6−メトキシインダン−1−カルボキサミド0.53gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.23(6H,d,J=6.6Hz),2.00−2.20(1H,m),2.30−2.50(1H,m),2.60−2.75(1H,m),2.80−3.10(2H,m),2.93(6H,s),3.74(3H,s),3.93(1H,t,J=7.9Hz),4.68(1H,d,J=13.9Hz),4.98(1H,d,J=13.9Hz),6.60−6.75(4H,m),6.90−7.20(7H,m).
実施例22
Figure 2002022556
7−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸1.0gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン1.07gを出発原料として実施例1と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−イソプロピル−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.53gを得た。 融点123−125℃
実施例23
Figure 2002022556
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.5gと[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.57gを出発原料として実施例1と同様に反応処理することで、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.12gを得た。 融点75−76℃
実施例24
Figure 2002022556
6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.54gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.7gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.36gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.23(6H,d,J=6.6Hz),1.35−1.55(1H,m),1.75−2.10(3H,m),2.55−2.70(1H,m),2.75−3.00(2H,m),2.94(6H,s),3.60−3.70(1H,m),3.74(3H,s),4.70(1H,d,J=13.9Hz),4.93(1H,d,J=13.9Hz),6.50−6.75(4H,m),6.90−7.20(7H,m).
実施例25
Figure 2002022556
6−メトキシクロマン−4−カルボン酸0.54gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.7gを出発原料として実施例1と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−6−メトキシクロマン−4−カルボキサミド0.3gを得た。 融点82−84℃
実施例26
Figure 2002022556
7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸1.0gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン1.40gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.53gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.22(6H,d,J=7.3Hz),1.43−1.45(1H,m),1.86−2.01(2H,m),2.25(3H,s),2.54−2.79(1H,m),2.70−3.00(2H,m),2.93(6H,s),3.69(1H,t,J=8.6hz),4.70(1H,d,J=14Hz),4.98(1H,d,J=14Hz),6.65(2H,d,J=8.5Hz),6.80(1H,s),6.91(2H,s),6.96(2H,d,J=7.9Hz),7.15(4H,dd,J=6.6,8.6Hz).
実施例27
Figure 2002022556
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸1.0gと[(4−クロロフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン1.3gを出発原料として実施例1と同様に反応処理することで、N−[(4−クロロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.1gを得た。 融点122−123℃
実施例28
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸1.0gと[(4−クロロフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン1.5gを出発原料として実施例1と同様に反応処理することで、N−[(4−クロロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.58gを得た。
融点87−88℃
実施例29
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸1.5gと[(4−ブロモフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン2.21gを出発原料として実施例1と同様に反応処理することで、N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.526gを得た。 融点85℃
実施例30
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸1.0gと[(1,3−ジオキサインダン−5−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン1.3gを出発原料として実施例1と同様に反応処理することで、N−[(1,3−ジオキサインダン−5−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.3gを得た。 融点97−98℃
実施例31
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.63gと[(4−シアノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.83gを出発原料として実施例1と同様に反応処理することで、N−[(4−シアノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.63を得た。 融点137−138℃
実施例32
Figure 2002022556
6−フルオロクロマン−4−カルボン酸1.96gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン2.68gを出発原料として実施例1と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−6−フルオロ−N−(4−イソプロピルフェニル)クロマン−4−カルボキサミド2.89gを得た。
融点95−98℃
実施例33
Figure 2002022556
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.5gと[(1−エチル−3,5−ジメチルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.65gを出発原料として実施例4と同様に反応処理することで、N−[(1−エチル−3,5−ジメチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.31gを得た。この化合物にシュウ酸を加え、酢酸エチルで再結晶することにより、N−[(1−エチル−3,5−ジメチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド 1/2シュウ酸塩 1/2水和物0.03gを得た。 融点142−143℃
実施例34
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸1.5gと(4−イソプロピルフェニル)[(4−メチルチオフェニル)メチル]アミン2.0gを出発原料として実施例12同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−メチルチオフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.4gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.23(6H,d,J=7.3Hz),1.43−1.45(1H,m),1.86−2.01(3.H,m),2.25(3H,s),2.47(3H,s),2.53−2.61(1H,m),2.71−2.97(2H,m),3.70(3H,s),3.72(1H,t,J=8.6Hz)、4.70(1H,d,J=14Hz),5.04(1H,d,J=14Hz),6.65(1H,d,J=2.7Hz),6.67(1H,dd,J=2.7,8.6Hz),6.93−6.99(3H,m),7.16−7.22(6H,m).
実施例35
Figure 2002022556
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−メチルチオフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.0gを酢酸10mLに溶解し、室温にて30%過酸化水素水5.5mLを加え、100℃で3時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、析出した固形物をシリカゲルカラムクロマトで精製して粗結晶を得た。これを酢酸エチルで再結晶することにより、N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.61gを得た。 融点131−132℃
実施例36
Figure 2002022556
6−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸1.1gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン1.05gを出発原料として実施例1と同様に反応処理することで、6−ベンジルオキシ−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.23gを得た。 融点107−109℃
実施例37
Figure 2002022556
6−ベンジルオキシ−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.75gのメタノール8.6mL溶液に、10%パラジウム炭素0.09gとぎ酸アンモニウム0.44gを加え、室温で24時間攪拌した。反応液を濾過後、溶媒を留去し、得られた粗結晶を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.23gを得た。融点169−171℃
実施例38
Figure 2002022556
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.45gと(4−ブチルフェニル)[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]アミン0.6gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−(4−ブチルフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.35gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.20−1.70(5H,m),1.80−2.10(3H,m),2.58(2H,t,J=7.3Hz),2.50−2.70(1H,m),2.75−3.00(1H,m),2.94(6H,s),3.70−3.80(1H,m),4.72(1H,d,J=13.9Hz),4.93(1H,d,J=13.9Hz),6.64(2H,d,J=8.6Hz),6.90−7.20(10H,m).
実施例39
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.75gと[(1,3−ジオキサインダン−5−イル)メチル](4−メトキシフェニル)アミン0.93gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(1,3−ジオキサインダン−5−イル)メチル]−N−(4−メトキシフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.15gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.43−1.45(1H,m),1.86−2.01(3H,m),2.52−2.63(1H,m),2.70−2.90(2H,m),3.73(3H,s),3.79(3H,s),3.72(1H,t,J=8.6hz),4.63(1H,d,J=14Hz),5.00(1H,d,J=14Hz),5.93(2H,s),6.50(1H,d,J=2.0Hz),6.61−6.99(9H,m).
実施例40
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸1.5gと[(4−メトキシフェニル)メチル](4−メトキシフェニル)アミン0.88gを出発原料として実施例1と同様に反応処理することで、N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−N−(4−メトキシフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.72gを得た。 融点89−90℃
実施例41
Figure 2002022556
6−クロロクロマン−4−カルボン酸0.66gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.83gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、6−クロロ−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)クロマン−4−カルボキサミド0.36gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.80−2.00(1H,m),2.10−2.20(1H,m),2.80−3.00(1H,m),2.94(6H,s),3.65−3.75(1H,m),3.90−4.05(1H,m),4.40−4.50(1H,m),4.73(1H,d,J=13.8Hz),4.88(1H,d,J=13.8Hz),6.60−7.30(11H,m).
実施例42
Figure 2002022556
6−ブロモクロマン−4−カルボン酸0.54gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.57gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、6−ブロモ−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)クロマン−4−カルボキサミド0.52gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.81−1.95(1H,m),2.07−2.23(1H,m),2.81−2.98(1H,m),2.93(6H,s),3.71(1H,t,J=6.2Hz),3.91−4.03(1H,m),4.38−4.50(1H,m),4.71(1H,d,J=13.9Hz),4.89(1H,d,J=13.9Hz),6.60−6.72(3H,m),6.91−7.25(8H,m).
実施例43
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.31gと(4−イソプロピルフェニル)[(6−イソプロピルピリジン−3−イル)メチル]アミン0.46gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(6−イソプロピルピリジン−3−イル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.12gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.19(6H,d,J=6.9Hz),1.37(6H,d,J=6.9Hz),1.28−1.45(1H,m),1.78−1.97(3H,m),2.47−2.71(2H,m),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),3.50(1H,sept,J=6.9Hz),3.70(3H,s),3.61−3.75(1H,m),5.02(1H,d,J=13.9Hz),5.13(1H,d,J=13.9Hz),6.46(1H,d,J=2.4Hz),6.71(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.96(1H,d,J=8.4Hz),7.28−7.41(4H,m),8.01(1H,dd,J=3.6,8.1Hz),8.40(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),8.61(1H,d,J=1.5Hz).
実施例44
Figure 2002022556
8−メトキシクロマン−4−カルボン酸0.64gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.83gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−8−メトキシクロマン−4−カルボキサミド0.69gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.90−2.00(1H,m),2.15−2.30(1H,m),2.80−3.00(1H,m),2.94(6H,s),3.77(1H,t,J=6.3Hz),3.84(3H,s),4.00−4.20(1H,m),4.50−4.65(1H,m),4.71(1H,d,J=13.9Hz),4.91(1H,d,J=13.9Hz),6.55−7.25(11H,m).
実施例45
Figure 2002022556
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.70gと[(4−メトキシフェニル)メチル](4−メトキシフェニル)アミン0.97gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.33gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.47−1.52(1H,m),1.86−2.03(3H,m),3.78(3H,s),3.80(3H,s),4.76(1H,d,J=13.9Hz),4.94(1H,d,J=13.9Hz),6.80−7.16(12H,m).
実施例46
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.50gと(4−イソプロピルフェニル)[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]アミン0.62gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミドを得た。これをエーテルに溶解し、4N−塩酸/ジオキサンを加え、析出する固形物を濾取することによりN−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド一塩酸塩0.47gを得た。 融点114−117℃
実施例47
Figure 2002022556
4−メトキシインダン−1−カルボン酸0.20gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.27gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−4−メトキシインダン−1−カルボキサミド0.24gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.23(6H,d,J=6.9Hz),2.08−2.09(1H,m),2.31−2.38(1H,m),2.63−2.72(1H,m),2.86−2.92(1H,m),2.94(6H,s),3.79(3H,s),3.94−4.00(1H,m),4.71(1H,d,J=13.9Hz),4.93(1H,d,J=13.9Hz)6.63−6.68(3H,m),6.75(1H,d,J=7.5Hz),6.95−6.98(3H,m),7.01−7.18(4H,m).
実施例48
Figure 2002022556
5−メトキシインダン−1−カルボン酸0.50gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.80gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−5−メトキシインダン−1−カルボキサミド1.00gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.23(6H,d,J=6.9),2.08−2.09(1H,m),2.31−2.38(1H,m),2.63−2.77(1H,m),2.86−2.93(1H,m),2.93(6H,s),3.76(3H,s),3.90(1H,t,J=8.6hz),4.71(1H,d,J=13.9Hz),4.92(1H,d,J=13.9Hz),6.63−6.73(4H,m),6.95−7.02(3H,m),7.01(2H,d,J=8.7Hz),7.17(2H,d,J=8.3Hz).
実施例49
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸1.5gと[(1−ベンジルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン2.22gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(1−ベンジルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.64gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.27(6H,d,J=6.9Hz),1.37−1.53(1H,m),1.77−2.07(3H,m),2.52−2.66(1H,m),2.69−2.83(1H,m),2.91(1H,sept,J=6.9Hz),3.60−3.73(1H,m),3.65(3H,s),4.58(1H,d,J=13.9Hz),4.85(1H,d,J=13.9Hz),5.24(2H,s),6.45(1H,d,J=2.4Hz),6.67(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.95(1H,d,J=8.4Hz),7.03(2H,d,J=8.4Hz),7.13−7.45(9H,m).
実施例50
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.31gと(4−イソプロピルフェニル)[(4−メトキシフェニル)メチル]アミン0.38gを出発原料として実施例4と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.37gを得た。 融点83−85℃
実施例51
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.58gと[(6−エチルピリジン−3−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.71gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(6−エチルピリジン−3−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.69gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.23(6H,d,J=6.9Hz),1.28(3H,t,J=7.7Hz),1.40−1.57(1H,m),1.70−2.05(3H,m),2.50−2.64(1H,m),2.71−2.95(4H,m),3.70(3H,s),3.64−3.79(1H,m),4.80(1H,d,J=13.9Hz),4.96(1H,d,J=13.9Hz),6.47(1H,d,J=2.4Hz),6.67(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.96(1H,d,J=8.4Hz),7.00(2H,d,J=8.4Hz),7.12(1H,d,J=8.4Hz),7.21(2H,d,J=8.4Hz),7.68(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),8.29(1H,d,J=2.4Hz).
実施例52
Figure 2002022556
4−ベンジルオキシインダン−1−カルボン酸0.7gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.7gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、4−ベンジルオキシ−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)インダン−1−カルボキサミド1.5gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.23(6H,d,J=6.9Hz),2.00−2.20(1H,m),2.30−2.45(1H,m),2.65−2.80(1H,m),2.85−3.00(1H,m),2.94(6H,s),3.05−3.20(1H,m),3.95−4.05(1H,m),4.72(1H,d,J=13.8Hz),4.94(1H,d,J=13.8Hz),5.06(2H,s),6.60−6.80(4H,m),6.90−7.45(12H,m).
実施例53
Figure 2002022556
4−ベンジルオキシ−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)インダン−1−カルボキサミド1.19gを出発原料として、実施例37と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)インダン−1−カルボキサミド0.57gを得た。 融点158−160℃
実施例54
Figure 2002022556
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.79gのトルエン(10mL)溶液に、Lawesson’s試薬0.9gを加え、5時間加熱還流した。反応液を、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボチオアミド0.19gを得た。 融点123−125℃
実施例55
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.31gと[(6−ジメチルアミノピリジン−3−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.24gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(6−ジメチルアミノピリジン−3−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミドを得た。これをエーテルに溶解し、4mol/L−塩酸/ジオキサン0.30mLを加え、溶媒を留去した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、N−[(6−ジメチルアミノピリジン−3−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド塩酸塩・1/2水和物0.43gを得た。 融点158−160℃
実施例56
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.31gと(4−イソプロピルフェニル)[(5−メトキシピリジン−2−イル)メチル]アミン0.38gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(5−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミドを得た。これをエーテルに溶解し、4mol/L−塩酸/ジオキサン0.40mLを加え、溶媒を留去した。残渣にエーテルを加え、析出する結晶を濾取することにより、N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(5−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド塩酸塩・1/2水和物0.54gを得た。 融点108−110℃
実施例57
Figure 2002022556
6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.31gと[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.37gを出発原料として実施例4と同様に反応処理することで、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.45gを得た。 融点111−113℃
実施例58
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.31gと[(2−ジメチルアミノピリジン−3−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.40gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(2−ジメチルアミノピリジン−3−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.58gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.17(6H,d,J=6.9Hz),1.31−1.48(1H,m),1.70−2.05(3H,m),2.48−2.68(2H,m),2.89(1H,sept,J=6.9Hz),3.04(6H,s),3.60−3.76(4H,m),4.93(1H,d,J=13.9Hz),5.12(1H,d,J=13.9Hz),6.49(1H,d,J=2.4Hz),6.72(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.97(1H,d,J=8.4Hz),7.14(1H,dd,J=6.0,7.3Hz),7.32(2H,d,J=8.4Hz),7.38(2H,d,J=8.4Hz),7.95(1H,d,J=7.4Hz),8.07(1H,dd,J=1.3,5.8Hz).
実施例59
Figure 2002022556
5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.31gと[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.37gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.52gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.37−1.52(1H,m),1.45(3H,t,J=7.3Hz),1.67−2.05(3H,m),2.57−2.71(2H,m),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),3.70(1H,t,J=6.2Hz),3.77(3H,s),4.11(2H,q,J=7.3Hz),4.58(1H,d,J=13.9Hz),4.84(1H,d,J=13.9Hz),6.54(1H,d,J=7.7Hz),6.65(1H,d,J=7.7Hz),6.98−7.10(3H,m),7.22(2H,d,J=8.4Hz),7.33(1H,s),7.41(1H,s).
実施例60
Figure 2002022556
6−メトキシインダン−1−カルボン酸0.29gと[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.37gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−6−メトキシインダン−1−カルボキサミド0.35gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.45(3H,t,J=7.3Hz),2.03−2.15(1H,m),2.26−2.39(1H,m),2.61−2.73(1H,m),2.87−3.03(2H,m),3.74(3H,s),3.93(1H,t,J=8.1Hz),4.12(2H,q,J=7.3Hz),4.66(1H,d,J=13.9Hz),4.79(1H,d,J=13.9Hz),6.68(1H,d,J=2.4Hz),6.69(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.00−7.10(3H,m),7.23(2H,d,J=8.4Hz),7.32(1H,s),7.40(1H,s).
実施例61
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.56gと[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.49gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.72gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.39−1.55(1H,m),1.45(3H,t,J=7.3Hz),1.78−2.09(3H,m),2.68−2.80(2H,m),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),3.72(1H,t,J=6.2Hz),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.58(1H,d,J=13.9Hz),4.84(1H,d,J=13.9Hz),5.03(2H,s),6.56(1H,d,J=7.7Hz),6.70(1H,d,J=7.7Hz),6.98−7.12(3H,m),7.20−7.42(9H,m).
5−ベンジルオキシ−N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.72gを実施例37と同様に反応処理することで、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.33gを得た。 融点212−215℃
実施例62
Figure 2002022556
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.49gと1−メタンスルホニルオキシ−2−(4−メトキシフェニル)エタン0.38gを出発原料として実施例6と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.15gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.57(1H,m),1.78−2.09(3H,m),2.51−2.63(1H,m),2.69−2.97(4H,m),3.65−4.15(9H,m),6.51(1H,d,J=2.4Hz),6.67(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.75−6.88(2H,m),6.96(1H,d,J=8.4Hz),7.06−7.29(6H,m).
実施例63
Figure 2002022556
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.49gと1−メタンスルホニルオキシ−3−(4−メトキシフェニル)プロパン0.40gを出発原料として実施例6と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.41gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.53(1H,m),1.81−2.09(5H,m),2.51−2.64(3H,m),2.70−2.85(1H,m),2.93(1H,sept,J=6.9Hz),3.68−3.87(9H,m),6.57(1H,d,J=2.4Hz),6.67(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.80(2H,d,J=8.4Hz),6.95(1H,d,J=8.4Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz),7.14−7.33(4H,m).
実施例64
Figure 2002022556
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.49gと1−メタンスルホニルオキシ−4−(4−メトキシフェニル)ブタン0.43gを出発原料として実施例6と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[4−(4−メトキシフェニル)ブチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.25gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.68(5H,m),1.80−2.05(3H,m),2.50−2.62(3H,m),2.71−2.83(1H,m),2.93(1H,sept,J=6.9Hz),3.64−3.88(9H,m),6.56(1H,d,J=2.4Hz),6.67(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.80(2H,d,J=8.4Hz),6.95(1H,d,J=8.4Hz),7.05(2H,d,J=8.4Hz),7.13(2H,d,J=8.4Hz),7.24(2H,d,J=8.4Hz).
実施例65
Figure 2002022556
7−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.56gと[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.49gを出発原料として実施例4と同様に反応処理することで、7−ベンジルオキシ−N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.61gを得た。 融点100−101℃
実施例66
Figure 2002022556
4−ベンジルオキシインダン−1−カルボン酸0.54gと[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.49gを出発原料として実施例4と同様に反応処理することで、4−ベンジルオキシ−N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)インダン−1−カルボキサミド0.79gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.45(3H,t,J=7.3Hz),2.04−2.18(1H,m),2.24−2.39(1H,m),2.65−2.80(1H,m),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),3.06−3.20(1H,m),3.98(1H,t,J=6.2Hz),4.12(2H,q,J=7.3Hz),4.65(1H,d,J=13.9Hz),4.79(1H,d,J=13.9Hz),5.06(2H,s),6.67(1H,d,J=7.7Hz),6.70(1H,d,J=7.7Hz),7.00−7.10(3H,m),7.20−7.43(9H,m).
実施例67
Figure 2002022556
インダン−1−カルボン酸0.24gと[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.37gを出発原料として実施例4と同様に反応処理することで、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)インダン−1−カルボキサミド0.23gを得た。 融点83−84℃
実施例68
Figure 2002022556
6−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.56gと[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.49gを出発原料として実施例4と同様に反応処理することで、6−ベンジルオキシ−N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.65gを得た。 融点122−124℃
実施例69
Figure 2002022556
6−フルオロクロマン−4−カルボン酸0.29gと[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.37gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−6−フルオロ−N−(4−イソプロピルフェニル)クロマン−4−カルボキサミド0.42gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.27(6H,d,J=6.9Hz),1.46(3H,t,J=7.3Hz),1.84−1.97(1H,m),2.08.2.20(1H,m),2.94(1H,sept,J=6.9Hz),3.72(1H,t,J=6.2Hz),3.89−4.00(1H,m),4.12(2H,q,J=7.3Hz),4.35−4.45(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.79(1H,d,J=13.9Hz),6.55(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.69−6.83(2H,m),7.04(2H,d,J=8.4Hz),7.21−7.31(3H,s),7.40(1H,s).
実施例70
Figure 2002022556
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−カルボン酸0.29gと[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.37gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−カルボキサミド0.36gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.22(6H,d,J=6.9Hz),1.47(3H,t,J=7.3Hz),1.60−1.74(4H,m),1.79−1.91(1H,m),1.92−2.02(1H,m),2.12−2.24(1H,m),2.48−2.60(1H,m),2.85(1H,sept,J=6.9Hz),3.66(1H,dd,J=1.5,9.6Hz),4.14(2H,q,J=7.3Hz),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,d,J=13.9Hz),6.61−6.77(2H,m),6.93−7.13(6H,m),7.32(1H,s),7.45(1H,s).
実施例71
Figure 2002022556
クロマン−4−カルボン酸0.27gと[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.37gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)クロマン−4−カルボキサミド0.52gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.45(3H,t,J=7.3Hz),1.86−1.98(1H,m),2.10−2.22(1H,m),2.94(1H,sept,J=6.9Hz),3.76(1H,t,J=6.2Hz),3.92−4.03(1H,m),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.39−4.49(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.80(1H,d,J=13.9Hz),6.74−6.89(3H,m),7.00−7.12(3H,m),7.25(2H,d,J=8.4Hz),7.32(1H,s),7.38(1H,s).
実施例72
Figure 2002022556
6−メトキシクロマン−4−カルボン酸0.31gと[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.37gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−6−メトキシクロマン−4−カルボキサミド0.39gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.45(3H,t,J=7.3Hz),1.85−1.97(1H,m),2.12.2.24(1H,m),2.94(1H,sept,J=6.9Hz),3.67(3H,s),3.74(1H,t,J=6.2Hz),3.87−3.99(1H,m),4.12(2H,q,J=7.3Hz),4.33−4.45(1H,m),4.57(1H,d,J=13.9Hz),4.85(1H,d,J=13.9Hz),6.40(1H,d,J=2.4Hz),6.62−6.76(2H,m),7.06(2H,d,J=8.4Hz),7.25(2H,d,J=8.4Hz),7.32(1H,s),7.41(1H,s).
実施例73
Figure 2002022556
7−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.33gと[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.37gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.46gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.17(6H,dd,J=2.6,6.9Hz),1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.41−1.57(1H,m),1.46(3H,t,J=7.3Hz),1.82−2.07(3H,m),2.68−2.80(2H,m),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),3.71(1H,t,J=6.2Hz),4.12(2H,q,J=7.3Hz),4.43(1H,d,J=13.9Hz),5.01(1H,d,J=13.9Hz),6.74(1H,s),6.95(1H,d,J=0.8Hz),7.07(2H,d,J=8.4Hz),7.22(2H,d,J=8.4Hz),7.36(1H,s),7.46(1H,s).
実施例74
Figure 2002022556
7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.29gと[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.37gを出発原料として実施例4と同様に反応処理することで、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.41gを得た。 融点110−112℃
実施例75
Figure 2002022556
7−ベンジルオキシ−N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.48gを実施例37と同様に反応処理することで、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−7−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.34gを得た。 融点169−170℃
実施例76
Figure 2002022556
4−ベンジルオキシ−N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)インダン−1−カルボキサミド0.70gを実施例37と同様に反応処理することで、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−4−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)インダン−1−カルボキサミド0.51gを得た。 融点205−206℃
実施例77
Figure 2002022556
6−ベンジルオキシ−N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.56gを実施例37と同様に反応処理することで、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−6−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.42gを得た。 融点146−147℃
実施例78
Figure 2002022556
5−メトキシインダン−1−カルボン酸0.29gと[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.37gを出発原料として実施例4と同様に反応処理することで、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−5−メトキシインダン−1−カルボキサミド0.47gを得た。 融点115−116℃
実施例79
Figure 2002022556
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.26gと[(1−ベンジルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.46gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(1−ベンジルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.55gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.39−1.55(1H,m),1.82−2.02(3H,m),2.58−2.70(1H,m),2.78−2.98(2H,m),3.71(1H,t,J=6.2Hz),4.61(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,d,J=13.9Hz),5.26(2H,s),6.88(1H,d,J=8.4Hz),6.98−7.13(5H,m),7.16−7.24(4H,m),7.28−7.43(2H,m).
実施例80
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.56gと[(1−ベンジルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.61gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−N−[(1−ベンジルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.67gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.53(1H,m),1.77−2.07(3H,m),2.67−2.77(2H,m),2.91(1H,sept,J=6.9Hz),3.70(1H,t,J=6.2Hz),4.58(1H,d,J=13.9Hz),4.84(1H,d,J=13.9Hz),5.02(2H,s),5.26(2H,s),6.54(1H,d,J=7.7Hz),6.69(1H,d,J=7.7Hz),6.93−7.07(3H,m),7.13−7.47(14H,m).
5−ベンジルオキシ−N−[(1−ベンジルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.66gを実施例37と同様に反応処理することで、N−[(1−ベンジルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.47gを得た。 融点130.1℃
実施例81
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.39gと(4−イソプロピルフェニル)[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]アミン0.35gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.36gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.23(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.57(1H,m),1.78−2.10(3H,m),2.70−2.80(1H,m),2.90(1H,sept,J=6.9Hz),3.74(1H,t,J=6.2Hz),3.93(3H,s),4.79(1H,d,J=13.9Hz),4.89(1H,d,J=13.9Hz),5.03(2H,s),6.62(1H,d,J=7.5Hz),6.67−6.75(2H,m),6.97−7.12(3H,m),7.17−7.47(7H,m),7.63(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.89(1H,d,J=2.4Hz).
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.36gを実施例37と同様に反応処理することで、5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.25gを得た。 融点157.9℃
実施例82
Figure 2002022556
1−(tert−ブチルオキシカルボニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール3.98gを塩化メチレン50mLに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド1.63mLを加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応液を濃縮後、水とクロロホルムに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣4.20gを得た。これとN−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド5.96gを実施例6と同様に反応処理し得た白色無定型固体5.20gを4mol/L−HCl/ジオキサン50mLに溶解し、室温にて3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルとヘキサンを加え、析出する固形物を濾取することにより、N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−N−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド塩酸塩4.17gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.19(6H,d,J=6.9Hz),1.25−1.42(1H,m),1.78−1.98(3H,m),2.46−2.71(2H,m),2.91(1H,sept,J=6.9Hz),3.60(1H,t,J=6.2Hz),3.66(3H,s),4.70(1H,d,J=13.9Hz),4.81(1H,d,J=13.9Hz),5.24(2H,s),6.42(1H,d,J=2.4Hz),6.69(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.95(1H,d,J=8.4Hz),7.24(2H,d,J=8.4Hz),7.34(2H,d,J=8.4Hz),7.83(2H,s).
実施例83
Figure 2002022556
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.44gおよびシクロペンチルブロミド0.12mLをDMF5mLに溶解し、水素化ナトリウム0.09gを氷冷下にて加え、同温で30分攪拌し、続いて室温で5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製しN−[(1−シクロペンチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.38gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.57(1H,m),1.62−2.20(11H,m),2.52−2.65(1H,m),2.70−2.84(1H,m),2.89(1H,sept,J=6.9Hz),3.66(3H,s),3.70(1H,t,J=6.2Hz),4.50(1H,d,J=13.9Hz),4.60(1H,quint,J=6.9Hz),4.92(1H,d,J=13.9Hz),6.43(1H,d,J=2.4Hz),6.66(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.94(1H,d,J=8.4Hz),7.05(2H,d,J=8.4Hz),7.22(2H,d,J=8.4Hz),7.34(2H,s),7.44(2H,s).
実施例84
Figure 2002022556
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.44gとヨウ化イソプロピル0.11mLを出発原料として実施例83と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.26gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.36−1.53(1H,m),1.47(6H,d,J=6.9Hz),1.79−2.06(3H,m),2.52−2.65(1H,m),2.70−2.84(1H,m),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),3.68(3H,s),3.70(1H,t,J=6.2Hz),4.44(1H,quint,J=6.9Hz),4.50(1H,d,J=13.9Hz),4.94(1H,d,J=13.9Hz),6.43(1H,d,J=2.4Hz),6.66(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.94(1H,d,J=8.4Hz),7.05(2H,d,J=8.4Hz),7.22(2H,d,J=8.4Hz),7.35(2H,s),7.44(2H,s).
実施例85
Figure 2002022556
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.44gとヨウ化エチル0.09mLを出発原料として実施例83と同様に反応処理することで、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.31gを得た。これを酢酸エチルに溶解し、シュウ酸0.07gを加え析出する固形物を濾取することによりN−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・シュウ酸塩を0.06g得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.36−1.53(1H,m),1.32(3H,t,J=6.9Hz),1.77−1.98(3H,m),2.47−2.70(2H,m),2.90(1H,sept,J=6.9Hz),3.59(1H,t,J=6.2Hz),3.64(3H,s),4.07(2H,q,J=6.9Hz),4.56(1H,d,J=13.9Hz),4.80(1H,d,J=13.9Hz),6.41(1H,d,J=2.4Hz),6.69(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.94(1H,d,J=8.4Hz),7.19(2H,d,J=8.4Hz),7.27(1H,s),7.33(2H,d,J=8.4Hz),7.53(1H,s).
実施例86
Figure 2002022556
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.44gとヨウ化プロピル0.01mLを出発原料として実施例83と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(1−プロピルピラゾール−4−イル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.31gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:0.88(3H,t,J=6.9Hz),1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.54(1H,m),1.77−2.04(5H,m),2.52−2.64(1H,m),2.70−2.84(1H,m),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),3.65−3.75(1H,m),3.68(3H,s),4.02(2H,t,J=6.9Hz),4.07(2H,q,J=6.9Hz),4.55(1H,d,J=13.9Hz),4.88(1H,d,J=13.9Hz),6.44(1H,d,J=2.4Hz),6.66(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.95(1H,d,J=8.4Hz),6.98(2H,d,J=8.4Hz),7.22(2H,d,J=8.4Hz),7.35(1H,s),7.40(1H,s).
実施例87
Figure 2002022556
1−(tert−ブチルオキシカルボニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール578mgと5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.17gを出発原料として実施例82と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド塩酸塩790mgを得た。 融点184.7℃
実施例88
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド塩酸塩0.79gとヨウ化エチル0.12mLを出発原料として実施例83と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.43gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.45(3H,t,J=7.3Hz),1.40−1.57(1H,m),1.75−2.07(3H,m),2.65−2.77(2H,m),2.72(1H,sept,J=6.9Hz),3.64(1H,t,J=6.2Hz),4.14(2H,q,J=7.3Hz),4.61(1H,d,J=13.9Hz),4.85(1H,d,J=13.9Hz),5.03(2H,s),6.53(1H,d,J=7.7Hz),6.72(1H,d,J=7.7Hz),7.03(1H,t,J=7.7Hz),7.24−7.43(8H,m),8.39(1H,d,J=1.5Hz).
実施例89
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.43gを実施例37と同様に反応処理することで、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.33gを得た。 融点172.8℃
実施例90
Figure 2002022556
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド29.9gのエタノール(300mL)溶液に、0℃にて4mol/L−HCl/ジオキサン17.5mLを加えた。析出した白色固形物を濾収し、これをエタノール・水(2:3)で再結晶することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩・1/2水和物24.1gを得た。 融点146.9℃
実施例91
Figure 2002022556
(R)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.65gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン1.0gを実施例12と同様に反応処理し、得られた固体を酢酸エチルに溶解し、これに4mol/L−HCl/酢酸エチル1mLを加えた。溶媒を減圧留去し、析出した固形物をエタノールで2回再結晶することにより、(R)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩・1/2エタノール0.20gを得た。
融点151−159℃
光学純度 99.8%e.e.
分析条件
カラム:キラルセルOD(ダイセル)
展開溶媒:ヘキサン/イソプロパノール=85/15
流速:0.5mL/分
UV検出:254nm
保持時間:26分
[α]=+113.5°(24℃,メタノール,c=1.0)
実施例92
Figure 2002022556
(S)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.95gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン1.48gを出発原料として実施例91と同様に反応処理し、(S)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩・1/2エタノール1.09gを得た。
融点154−159℃
光学純度 99.5%e.e.
分析条件
カラム:キラルセルOD(ダイセル)
展開溶媒:ヘキサン/イソプロパノール=85/15
流速:0.5mL/分
UV検出:254nm
保持時間:21.5分
[α]=−113.1°(20℃,メタノール,c=1.0)
実施例93
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.63gと(4−アセチルフェニル)[(4−メトキシフェニル)メチル]アミン0.78gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することにより、N−(4−アセチルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.33gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.39−1.57(1H,m),1.81−2.08(3H,m),2.59(3H,s),2.70−2.85(1H,m),3.60−3.70(1H,m),3.72(3H,s),3.79(3H,s),4.75(1H,d,J=13.9Hz),5.07(1H,d,J=13.9Hz),6.50(1H,d,J=2.4Hz),6.69(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.76−6.86(2H,m),6.97(2H,d,J=8.4Hz),7.10−7.22(4H,m),7.90−7.98(2H,m).
実施例94
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.41gと{[4−(ジエトキシメチル)フェニル]メチル}(4−イソプロピルフェニル)アミン0.65gを出発原料として実施例12と同様に反応処理し得られる残渣をメタノール・1mol/L−塩酸(1:2)混合溶液15mLに溶解し、3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、N−[(4−ホルミルフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.42gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.23(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.58(1H,m),1.85−2.10(3H,m),2.50−2.63(1H,m),2.70−2.85(1H,m),2.89(1H,sept,J=6.9Hz),3.71(3H,s),3.75−3.84(1H,m),4.89(1H,d,J=13.9Hz),5.10(1H,d,J=13.9Hz),6.53(1H,d,J=2.4Hz),6.68(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.96(1H,d,J=8.4Hz),7.02(2H,d,J=8.4Hz),7.20(2H,d,J=8.4Hz),7.45(2H,d,J=8.4Hz),7.81(2H,d,J=8.4Hz),9.98(1H,s).
実施例95
Figure 2002022556
N−[(4−ホルミルフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.42gをエタノール・テトラヒドロフラン(2:1)混合溶液10mLに溶解し、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム0.15gを加え、室温にて3時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、N−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.25gを得た。 融点143.2℃
H−NMR(CDCl)δ:1.23(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.58(1H,m),1.82−2.10(3H,m),2.51−2.65(1H,m),2.72−2.87(1H,m),2.89(1H,sept,J=6.9Hz),3.71(3H,s),3.68−3.79(1H,m),4.68(2H,s),4.75(1H,d,J=13.9Hz),5.08(1H,d,J=13.9Hz),6.52(1H,d,J=2.4Hz),6.68(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.92−7.06(3H,m),7.18(2H,d,J=8.4Hz),7.26−7.37(4H,m).
実施例96
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.62gと[(4−ブロモフェニル)メチル](4−オクチルフェニル)アミン1.12gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することにより、N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−7−メトキシ−N−(4−オクチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.15gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:0.87(3H,t,J=4.5Hz),1.20−1.38(12H,m),1.42−1.58(1H,m),1.82−2.08(3H,m),2.52−2.65(3H,m),2.71−2.85(1H,m),3.70(3H,s),3.67−3.81(1H,m),4.72(1H,d,J=14.1Hz),5.00(1H,d,J=14.0Hz),6.48(1H,d,J=2.5Hz),6.68(1H,dd,J=2.6,8.4Hz),6.91−7.01(3H,m),7.10−7.18(4H,m),7.37−7.45(2H,m).
実施例97
Figure 2002022556
8−(ベンジルオキシ)クロマン−4−カルボン酸0.47gと(4−イソプロピルフェニル)[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]アミン0.43gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することにより、8−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]クロマン−4−カルボキサミド0.61gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.88−2.02(1H,m),2.11−2.24(1H,m),2.91(1H,sept,J=6.9Hz),3.79(1H,t,J=6.3Hz),3.92(3H,s),4.05−4.16(1H,m),4.51−4.61(1H,m),4.78(1H,d,J=13.9Hz),4.87(1H,d,J=13.9Hz),5.12(2H,s),6.48−6.57(1H,m),6.65−6.75(3H,m),6.98(2H,d,J=8.4Hz),7.19−7.43(7H,m),7.60(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.88(1H,d,J=2.4Hz).
実施例98
Figure 2002022556
8−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]クロマン−4−カルボキサミド0.58gを出発原料として実施例17と同様に反応処理することにより、8−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]クロマン−4−カルボキサミド0.35gを得た。
融点141.2℃
実施例99
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.42gと[(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.43gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−[(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.71gを得た。
この化合物0.70gを実施例17と同様に反応処理することにより、N−[(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.41gを得た。 融点190.5℃
実施例100
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.42gと(4−イソプロピルフェニル)[(6−フェノキシピリジン−3−イル)メチル]アミン0.47gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(6−フェノキシピリジン−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.42gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.22(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.55(1H,m),1.77−2.09(3H,m),2.67−2.87(2H,m),2.88(1H,sept,J=6.9Hz),3.70−3.80(1H,m),4.82(1H,d,J=14.2Hz),4.90(1H,d,J=14.2Hz),5.01(2H,s),6.62(1H,d,J=7.7Hz),6.74(1H,d,J=8.5Hz),6.85(1H,d,J=8.5Hz),6.97−7.42(15H,m),7.71−7.79(1H,m),7.94(1H,d,J=2.3Hz).
実施例101
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(6−フェノキシピリジン−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.42gのメタノール(3mL)溶液に、10%パラジウム炭素0.05gとぎ酸アンモニウム0.23gを加え、室温で一昼夜攪拌した。反応液を濾過後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(6−フェノキシピリジン−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミドを得た。この化合物を酢酸エチルに溶解し、4mol/L−塩酸/ジオキサン0.20mLを加え析出する固形物を濾取することにより、5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(6−フェノキシピリジン−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.11gを得た。
H−NMR(DMSO−d)δ:1.19(6H,d,J=6.9Hz),1.27−1.43(1H,m),1.73−2.00(3H,m),2.67−2.87(2H,m),2.89(1H,sept,J=6.9Hz),3.51−3.71(1H,m),4.79(1H,d,J=14.7Hz),4.92(1H,d,J=14.7Hz),6.46(1H,d,J=7.5Hz),6.62(1H,d,J=7.8Hz),6.84−6.92(1H,m),7.00(1H,d,J=8.4Hz),7.07−7.47(9H,m),7.70(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.91(1H,d,J=2.1Hz).
実施例102
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.56gと[(6−ジメチルアミノピリジン−3−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.54gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−[(6−ジメチルアミノピリジン−3−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.83gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.23(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.53(1H,m),1.77−2.10(3H,m),2.61−2.78(2H,m),2.89(1H,sept,J=6.9Hz),3.08(6H,s),3.67−3.77(1H,m),4.71(1H,d,J=14.1Hz),4.85(1H,d,J=14.1Hz),5.03(2H,s),6.48(1H,d,J=8.7Hz),6.64(1H,d,J=7.8Hz),6.71(1H,d,J=8.1Hz),6.95−7.09(3H,m),7.19(2H,d,J=8.4Hz),7.23−7.44(5H,m),7.54(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.86(1H,d,J=2.1Hz).
実施例103
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−[(6−ジメチルアミノピリジン−3−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.83gを出発原料として実施例17と同様に反応処理することにより、N−[(6−ジメチルアミノピリジン−3−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.33gを得た。
融点186.6℃
実施例104
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.85gと(4−イソプロピルフェニル)[(1−フェニルピラゾール−4−イル)メチル]アミン0.87gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(1−フェニルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.21gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.41−1.57(1H,m),1.80−2.10(3H,m),2.65−2.84(2H,m),2.93(1H,sept,J=6.9Hz),3.71−3.82(1H,m),4.70(1H,d,J=14.4Hz),4.92(1H,d,J=14.4Hz),5.03(2H,s),6.60(1H,d,J=7.7Hz),6.71(1H,d,J=8.1Hz),7.00−7.16(3H,m),7.22−7.48(10H,m),7.58(1H,s),7.66(2H,d,J=7.6Hz),7.95(1H,s).
実施例105
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(1−フェニルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.04gのメタノール(10mL)溶液に、10%パラジウム炭素0.10gとぎ酸アンモニウム0.59gを加え、室温で一昼夜攪拌した。反応液を濾過後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(1−フェニルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.76gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.36−1.51(1H,m),1.78−2.08(3H,m),2.50−2.71(2H,m),2.93(1H,sept,J=6.9Hz),3.70−3.81(1H,m),4.72(1H,d,J=14.4Hz),4.94(1H,d,J=14.4Hz),6.36(1H,d,J=7.8Hz),6.42(1H,d,J=7.5Hz),6.75(1H,d,J=7.8Hz),7.12(1H,d,J=8.4Hz),7.21−7.33(3H,m),7.39−7.49(2H,m),7.53(1H,brs),7.59(1H,s),7.69(2H,d,J=7.5Hz),8.01(1H,s).
実施例106
Figure 2002022556
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.66gのジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、2−クロロ−N,N−ジメチルエチルアミン塩酸塩0.26gおよび炭酸カリウム0.62gを加え、50℃で3時間加熱撹拌した。反応液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・1/5水和物0.1gを得た。 融点132.6℃
MS(ESI)m/z:514[MH]
実施例107
Figure 2002022556
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.66gと2−ブロモエタノール0.16mLを出発原料として実施例106と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.28gを得た。 融点141.4℃
実施例108
Figure 2002022556
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.66gと2−ブロモエタノール0.32mLを出発原料として実施例106と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.49gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.20−1.30(6H,m),1.35−1.50(1H,m),1.70−2.10(3H,m),2.60−2.70(2H,m),2.80−3.00(1H,m),2.94(6H,s),3.65−3.75(1H,m),3.85−4.00(2H,m),4.00−4.10(2H,m),4.72(1H,d,J=13.8Hz),4.91(1H,d,J=13.8Hz),6.60−6.70(4H,m),6.90−7.20(7H,m).
実施例109
Figure 2002022556
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.5gとヨウ化エチル0.14mLを出発原料として実施例106と同様に反応処理することで、7−エトキシ−N−{[4−(エチルメチルアミノ)フェニル]メチル}−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.1gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.12(3H,t,J=7.2Hz),1.23(6H,d,J=6.9Hz),1.37(3H,t,J=6.9Hz),1.30−1.55(1H,m),1.80−2.10(3H,m),2.50−2.65(1H,m),2.70−3.00(2H,m),2.90(3H,s),3.39(2H,q,J=7.2Hz),3.60−3.70(1H,m),3.75−4.00(2H,m),4.53(1H,d,J=13.8Hz),5.08(1H,d,J=13.8Hz),6.45−6.70(4H,m),6.85−7.20(7H,m).
実施例110
Figure 2002022556
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.5gおよびヨウ化エチル0.14mLをジメチルホルムアミド5mLに溶解し、水素化ナトリウム0.07gを氷冷下にて加え、続いて室温で24時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−エトキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.27gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.23(6H,d,J=6.9Hz),1.37(3H,t,J=7.0Hz)1.30−1.60(1H,m),1.80−2.10(3H,m),2.50−2.65(1H,m),2.70−3.00(2H,m),2.94(6H,s),3.60−3.75(1H,m),3.75−3.95(2H,m),4.54(1H,d,J=13.9Hz),5.09(1H,d,J=13.9Hz),6.45−6.55(1H,m),6.60−6.70(3H,m),6.85−7.00(3H,m),7.05−7.20(4H,m).
実施例111
Figure 2002022556
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.5gと臭化ブチル0.18mLを出発原料として実施例110と同様に反応処理することで、7−ブトキシ−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.15gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:0.98(3H,t,J=7.3Hz),1.23(6H,d,J=6.9Hz)1.40−1.60(3H,m),1.65−2.10(5H,m),2.50−2.65(1H,m),2.70−3.00(2H,m),2.94(6H,s),3.65−3.70(1H,m),3.75−3.90(2H,m),4.54(1H,d,J=13.9Hz),5.10(1H,d,J=13.9Hz),6.45−6.55(1H,m),6.60−6.70(3H,m),6.85−7.00(3H,m),7.10−7.20(4H,m).
実施例112
Figure 2002022556
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.5gと2−ヨードプロパン0.17mLを出発原料として実施例106と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−イソプロポキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド35mgを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.10−1.35(12H,m),1.35−1.55(1H,m),1.80−2.10(3H,m),2.50−2.65(1H,m),2.70−3.00(2H,m),2.94(6H,s),3.60−3.80(1H,m),4.30−4.45(1H,m),4.53(1H,d,J=13.8Hz),5.10(1H,d,J=13.8Hz),6.45−6.55(1H,m),6.60−6.75(3H,m),6.85−7.05(3H,m),7.10−7.25(4H,m).
実施例113
Figure 2002022556
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.66gと2−クロロ−N,N−ジメチルエチルアミン塩酸塩0.32gを出発原料として実施例106と同様に反応処理することで、5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.54gを得た。この化合物を酢酸エチルに溶解し、シュウ酸を加え析出した固形物を酢酸エチルで再結晶することにより、5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・シュウ酸塩・1/4水和物93.8mgを得た。 融点155.7℃
実施例114
Figure 2002022556
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.5g、2−クロロ−N,N−ジメチルエチルアミン・塩酸塩0.36gとヨウ化ナトリウム0.51gを出発原料として実施例110と同様に反応処理することで、7−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド36mgを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.23(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.55(1H,m),1.70−2.05(5H,m),2.33(6H,s),2.50−2.95(3H,m),2.94(6H,s),3.60−3.70(1H,m),3.85−4.05(2H,m),4.64(1H,d,J=13.9Hz),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.50−6.75(4H,m),6.90−7.20(7H,m).
実施例115
Figure 2002022556
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.66gと(5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−3−イル)メチルクロリド0.38gを出発原料として実施例106と同様に反応処理することで、5−[(5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−3−イル)メトキシ]−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.16gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.23(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.50(1H,m),1.75−2.10(3H,m),2.64(2H,t,J=6.6Hz),2.85−2.95(1H,m),2.94(6H,s),2.65−2.75(1H,m),3.84(2H,t,J=9.3Hz),4.23(2H,t,J=9.3Hz),4.61(2H,s),4.72(1H,d,J=14.1Hz),4.91(1H,d,J=14.1Hz),5.67(1H,s),6.60−6.75(4H,m),6.90−7.20(7H,m).
実施例116
Figure 2002022556
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.66gと3−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミン・塩酸塩0.32gを出発原料として実施例106と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.5gを得た。この化合物にシュウ酸を加え、イソプロピルアルコールで再結晶することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・シュウ酸塩・4/5水和物0.18gを得た。
融点100.8℃
実施例117
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸2.3gと4−{[(4−イソプロピルフェニル)アミノ]メチル}安息香酸メチル2.3gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、4−{[N−(5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)−N−(4−イソプロピルフェニル)アミノ]メチル}安息香酸メチル2.56gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.22(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.60(1H,m),1.80−2.10(3H,m),2.70−2.76(2H,m),2.80−2.95(1H,m),3.72−3.82(1H,m),3.92(3H,s),4.90(1H,d,J=14.2Hz),5.04(1H,d,J=14.2Hz),5.03(2H,s),6.64(1H,d,J=7.7Hz),6.73(1H,d,J=8.1Hz),6.95−7.45(12H,m),7.97(2H,d,J=8.3Hz).
実施例118
Figure 2002022556
4−{[N−(5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)−N−(4−イソプロピルフェニル)アミノ]メチル}安息香酸メチル2.56gに、メタノール14mLと1mol/L−水酸化ナトリウム水溶液7mLを加え、50〜60℃で加熱撹拌した。反応終了後、反応液を濃塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、4−{[N−(5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)−N−(4−イソプロピルフェニル)アミノ]メチル}}安息香酸2gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.60(1H,m),1.80−2.15(3H,m),2.70−2.80(2H,m),2.82−2.95(1H,m),3.72−3.85(1H,m),4.94(1H,d,J=14.1Hz),5.06(1H,d,J=14.1Hz),5.03(2H,s),6.66(1H,d,J=7.8Hz),6.73(1H,d,J=8.1Hz),6.90−7.50(12H,m),8.04(2H,d,J=8.4Hz).
実勢例119
Figure 2002022556
4−{[N−(5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)−N−(4−イソプロピルフェニル)アミノ]メチル}安息香酸2gを出発原料として実施例17と同様に反応処理することで、4−{[N−(5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)−N−(4−イソプロピルフェニル)アミノ]メチル}安息香酸・2水和物0.13gを得た。 融点231.4℃
実施例120
Figure 2002022556
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.7gと[(5−エチルチオフェン−2−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン1.04gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(5−エチルチオフェン−2−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.18gを得た。
MS(ESI)m/z:418[MH]
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.30(3H,t,J=7.5Hz),1.40−1.60(1H,m),1.80−2.10(3H,m),2.55−2.70(1H,m),2.82(2H,q,J=7.5Hz),2.72−3.00(2H,m),3.65−3.80(1H,m),4.90(1H,d,J=14.6Hz),5.03(1H,d,J=14.6Hz),6.56(1H,d,J=3.4Hz),6.62(1H,d,J=3.4Hz),6.90−7.30(8H,m).
実施例121
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸1.13gと[(5−エチルチオフェン−2−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン1.04gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−N−[(5−エチルチオフェン−2−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.01gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.29(3H,t,J=7.5Hz),1.35−1.55(1H,m),1.80−2.10(3H,m),2.81(2H,q,J=7.5Hz),2.60−3.00(3H,m),3.70−3.80(1H,m),4.90(1H,d,J=14.4Hz),5.03(1H,d,J=14.4Hz),5.03(2H,s),6.50−6.75(4H,m),7.00−7.12(3H,m),7.15−7.50(7H,m).
実施例122
Figure 2002022556
8−ベンジルオキシクロマン−4−カルボン酸0.54gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.51gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、8−ベンジルオキシ−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)クロマン−4−カルボキサミド1gを得た。
MS(ESI)m/z:535[MH]
この化合物を実施例17と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−8−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)クロマン−4−カルボキサミド0.7gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.90−2.30(2H,m),2.85−3.10(1H,m),2.94(6H,s),3.70−3.85(1H,m),4.00−4.20(1H,m),5.00−5.15(1H,m),4.70(1H,d,J=13.8Hz),4.90(1H,d,J=13.8Hz),5.47(1H,s),6.45−6.85(5H,m),6.90−7.30(6H,m).
実施例123
Figure 2002022556
7−ベンジルオキシクロマン−4−カルボン酸0.6gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.57gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、7−ベンジルオキシ−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)クロマン−4−カルボキサミド1.2gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.80−2.00(1H,m),2.05−2.25(1H,m),2.85−3.05(1H,m),2.94(6H,s),3.65−3.75(1H,m),3.90−4.05(1H,m),4.40−4.55(1H,m),4.69(1H,d,J=13.9Hz),4.91(1H,d,J=13.9Hz),4.99(2H,s),6.40−7.45(16H,m).
実施例124
Figure 2002022556
7−ベンジルオキシ−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)クロマン−4−カルボキサミド1.0gを出発原料として実施例17と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)クロマン−4−カルボキサミド0.54gを得た。 融点173.1℃
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.80−2.00(1H,m),2.10−2.25(1H,m),2.94(6H,s),2.80−3.05(1H,m),3.65−3.75(1H,m),3.85−4.00(1H,m),4.35−4.50(1H,m),4.77(1H,d,J=13.9Hz),4.86(1H,d,J=13.9Hz),5.87(1H,s),6.18(1H,d,J=2.5Hz),6.26(1H,dd,J=2.5Hz,8.3Hz),6.60−7.30(9H,m).
実施例125
Figure 2002022556
8−シアノクロマン−4−カルボン酸0.7gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.92gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、8−シアノ−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)クロマン−4−カルボキサミド1.0gを得た。 融点178.8℃
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.80−2.30(2H,m),2.80−3.10(1H,m),2.94(6H,s),3.65−3.80(1H,m),4.10−4.25(1H,m),4.55−4.70(1H,m),4.72(1H,d,J=13.8Hz),4.85(1H,d,J=13.8Hz),6.60−7.50(11H,m).
実施例126
Figure 2002022556
8−シアノ−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)クロマン−4−カルボキサミド0.9gをアセトン12.8mLに溶解し、1mol/L−水酸化ナトリウム水溶液6.4mL、30%過酸化水素水3.8mLを加え、2時間加熱還流した。反応液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、8−カルバモイル−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)クロマン−4−カルボキサミド21mgを得た。
MS(ESI)m/z:472[MH]
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.90−2.25(2H,m),2.80−3.10(1H,m),2.94(6H,s),3.75−3.90(1H,m),4.10−4.30(1H,m),4.60−4.80(1H,m),4.72(1H,d,J=13.9Hz),4.88(1H,d,J=13.9Hz),5.87(1H,brs),6.55−6.70(2H,m),6.85−7.30(8H,m),7.73(1H,brs),8.04(1H,dd,J=1.6,7.7Hz).
実施例127
Figure 2002022556
7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.41gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.57gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−フルオロ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.85gを得た。この化合物を酢酸エチルに溶解し、これに4mol/L−HCl/ジオキサンを加え析出する固形物を濾取することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−フルオロ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.85gを得た。 融点165.6℃
H−NMR(DMSO−d)δ:1.19(6H,d,J=6.9Hz),1.30−1.50(1H,m),1.70−2.00(3H,m),2.40−2.75(2H,m),2.75−3.05(1H,m),2.99(6H,s),3.40−3.90(1H,m),4.75(1H,d,J=14.7Hz),4.92(1H,d,J=14.7Hz),6.70−6.85(1H,m),6.90−7.35(10H,m).
実施例128
Figure 2002022556
7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.41gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−メトキシフェニル)アミン0.54gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−フルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミドを得た。この化合物を酢酸エチルに溶解し、これに4mol/L−HCl/ジオキサンを加え析出する固形物を濾取することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−フルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩・1/2水和物0.52gを得た。 融点125.4℃
実施例129
Figure 2002022556
7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.41gと(4−ブロモフェニル)[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]アミン0.64gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−(4−ブロモフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.26gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.40−1.70(1H,m),1.75−2.10(3H,m),2.55−2.90(2H,m),2.95(6H,s),3.55−3.70(1H,m),4.71(1H,d,J=14.1Hz),4.92(1H,d,J=14.1Hz),6.60−7.20(9H,m),7.40−7.60(2H,m).
実施例130
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.5gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.45gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−8−フルオロ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.73gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.23(6H,d,J=6.9Hz),1.40−2.10(4H,m),2.55−2.95(3H,m),2.94(6H,s),3.70−3.85(1H,m),4.71(1H,d,J=14.6Hz),4.86(1H,d,J=14.6Hz),5.01(2H,s),6.60−6.85(4H,m),7.00−7.45(11H,m).
実施例131
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−8−フルオロ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.73gを出発原料として実施例17と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−8−フルオロ−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.19gを得た。
融点209.0℃
H−NMR(CDCl)δ:1.23(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.60(1H,m),1.65−2.05(3H,m),2.40−2.55(1H,m),2.60−2.80(1H,m),2.85−3.00(1H,m),2.94(6H,s),3.70−3.80(1H,m),4.67(1H,d,J=14.1Hz),4.98(1H,d,J=14.1Hz),6.20−6.30(1H,m),6.40−6.55(1H,m),6.60−6.70(2H,m),6.90−7.20(6H,m),7.61(1H,s).
実施例132
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド2.03gをジメチルホルムアミド27mLに溶解し、氷冷下にて水素化ナトリウム0.20gを加え、同温度にて30分攪拌した。反応液に3−クロロメチル−2,6−ジメトキシピリジン0.95gのジメチルホルムアミド(6mL)溶液を滴下し、室温で3時間攪拌した。反応液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、5−ベンジルオキシ−N−[(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.43gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.29(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.65(1H,m),1.75−2.15(3H,m),2.60−2.80(2H,m),2.95−3.15(1H,m),3.55−3.75(1H,m),3.69(3H,s),3.89(3H,s),4.78(1H,d,J=14.1Hz),4.97(1H,d,J=14.1Hz),5.03(2H,s),6.25(1H,d,J=8.0Hz),6.63(1H,d,J=7.7Hz),6.72(1H,d,J=8.0Hz),7.06(1H,t,J=7.9Hz),7.14(1H,d,J=8.3Hz),7.25−7.45(6H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),8.30(1H,d,J=2.3Hz).
実施例133
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−[(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.83gのトリフルオロ酢酸(2.4mL)溶液に、チオアニソール0.49mLを加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、N−[(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.36gを得た。
融点164.0℃
H−NMR(CDCl)δ:1.29(6H,d,J=6.9Hz),1.35−1.60(1H,m),1.75−2.10(3H,m),2.45−2.70(2H,m),2.95−3.15(1H,m),3.60−3.75(1H,m),3.70(3H,s),3.89(3H,s),4.82(1H,d,J=14.1Hz),4.95(1H,d,J=14.1Hz),6.08(1H,s),6.26(1H,d,J=8.1Hz),6.44(1H,d,J=7.8Hz),6.51(1H,d,J=7.8Hz),6.87(1H,t,J=7.8Hz),7.16(1H,d,J=8.1Hz),7.34(1H,dd,J=2.4Hz,8.1Hz),7.54(1H,d,J=8.1Hz),8.31(1H,d,J=2.4Hz).
実施例134
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.5gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](6−イソプロピルピリジン−3−イル)アミン0.48gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.39gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.29(6H,d,J=6.9Hz),1.40−2.10(4H,m),2.60−3.10(3H,m),2.94(6H,s),3.55−3.70(1H,m),4.72(1H,d,J=14.6Hz),4.96(1H,d,J=14.6Hz),5.04(2H,s),6.50−7.50(14H,m),8.30(1H,d,J=2.4Hz).
実施例135
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.39gを出発原料として実施例17と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド60mgを得た。
MS(ESI)m/z:444[MH]
H−NMR(CDCl)δ:1.29(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.70(1H,m),1.75−2.15(3H,m),2.50−2.70(2H,m),2.95(6H,s),3.00−3.10(1H,m),3.55−3.70(1H,m),4.79(1H,d,J=14.1Hz),4.89(1H,d,J=14.1Hz),5.72(1H,s),6.40−7.30(9H,m),8.30(1H,d,J=2.1Hz).
実施例136
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.5gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.45gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.6gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.50−1.75(2H,m),1.90−2.05(2H,m),2.11(3H,s),2.45−2.60(1H,m),2.85−3.05(2H,m),2.93(6H,s),3.60−3.65(1H,m),4.64(1H,d,J=13.9Hz),4.87(1H,d,J=13.9Hz),5.02(2H,s),6.55−6.70(3H,m),6.85−7.45(12H,m).
実施例137
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.5gを出発原料として実施例133と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.34gを得た。 融点189.5℃
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.50−1.75(2H,m),1.90−2.10(2H,m),2.09(3H,s),2.30−2.50(1H,m),2.70−3.00(2H,m),2.93(6H,s),3.60−3.70(1H,m),4.72(1H,d,J=13.8Hz),4.83(1H,d,J=13.8Hz),5.72(1H,s),6.35−6.75(4H,m),7.00−7.30(6H,m).
実施例138
Figure 2002022556
5−クロロメチル−2−メトキシピリジン0.63gと5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.87gを出発原料として実施例132と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.23gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.29(6H,d,J=7.0Hz),1.40−1.60(1H,m),1.80−2.15(3H,m),2.65−2.80(2H,m),3.00−3.20(1H,m),3.60−3.75(1H,m),3.92(3H,s),4.81(1H,d,J=14.3Hz),4.90(1H,d,J=14.3Hz),5.04(2H,s),6.50−6.80(3H,m),7.00−7.50(7H,m),7.60−7.70(1H,m),7.87(1H,d,J=2.2Hz),8.02(1H,s),8.32(1H,d,J=2.3Hz).
実施例139
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.23gのトリフルオロ酢酸(7mL)溶液に、チオアニソール1.40mLを加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応液を飽和重曹水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、これに4mol/L−HCl/ジオキサン0.63mLを加え析出する固形物を濾取することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩を0.43g得た。
MS(ESI)m/z:432[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.35−1.60(1H,m),1.70−2.00(3H,m),2.30−2.60(2H,m),3.20−3.45(1H,m),3.45−3.70(1H,m),3.83(3H,s),4.60−5.10(2H,m),6.45−6.70(2H,m),6.80−7.00(2H,m),7.30−8.25(4H,m),8.80(1H,s).
施例140
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.39gと(4−イソプロピルフェニル)[(4−ピロリジノフェニル)メチル]アミン0.56gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−ピロリジノフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.3gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.3Hz),1.35−1.60(1H,m),1.80−2.10(7H,m),2.50−2.65(1H,m),2.70−2.95(2H,m),3.20−3.35(4H,m),3.69(3H,s),3.60−3.80(1H,m),4.56(1H,d,J=13.8Hz),5.07(1H,d,J=13.8Hz),6.40−7.20(11H,m).
実施例141
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.39gと{[4−(イミダゾール−1−イル)フェニル]メチル}(4−イソプロピルフェニル)アミン0.55gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−{[4−(イミダゾール−1−イル)フェニル]メチル}−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・1/2水和物を0.28g得た。
融点110.7℃
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.60(1H,m),1.80−2.10(3H,m),2.50−2.68(1H,m),2.70−3.00(2H,m),3.72(3H,s),3.65−3.80(1H,m),4.84(1H,d,J=14.2Hz),5.06(1H,d,J=14.2Hz),6.52(1H,d,J=2.5Hz),6.60−6.70(1H,m),6.90−7.10(3H,m),7.15−7.50(8H,m),7.86(1H,s).
実施例142
Figure 2002022556
2,4−ジメチル−5−(ヒドロキシメチル)チアゾール0.65gを塩化メチレン15mLに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド0.37mLを加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水とクロロホルムに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣と5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.8gを実施例132と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−N−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.64gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.70(1H,m),1.80−2.10(3H,m),2.00(3H,s),2.60−2.80(2H,m),2.64(3H,s),3.00−3.20(1H,m),3.60−3.75(1H,m),4.93(1H,d,J=15.0Hz),5.01(1H,d,J=15.0Hz),5.04(2H,s),6.61(1H,d,J=7.5Hz),6.73(1H,d,J=8.1Hz),7.00−7.50(8H,m),8.37(1H,d,J=2.4Hz).
実施例143
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.64gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することで、N−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩・5/2水和物を0.72g得た。
MS(ESI)m/z:436[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.27(6H,d,J=6.9Hz),1.10−1.50(1H,m),1.65−2.05(3H,m),1.94(3H,s),2.35−2.55(2H,m),2.65(3H,s),3.10−3.30(1H,m),3.45−3.60(1H,m),4.92(1H,d,J=15.4Hz),5.02(1H,d,J=15.4Hz),6.46(1H,d,J=7.6Hz),6.63(1H,d,J=7.9Hz),6.90(1H,t,J=7.8Hz),7.59(1H,d,J=8.2Hz),7.89(1H,d,J=8.3Hz),8.56(1H,s).
実施例144
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.2gと3−ヒドロキシメチル−6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン0.55gを出発原料として実施例142と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.07gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.29(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.60(1H,m),1.80−2.10(3H,m),2.65−2.80(2H,m),2.95−3.15(1H,m),3.45(3H,s),3.60−3.70(1H,m),3.70−3.80(2H,m),4.40−4.50(2H,m),4.80(1H,d,J=15Hz),4.90(1H,d,J=15Hz),5.03(2H,s),6.57(1H,d,J=7.8Hz),6.73(1H,d,J=7.8Hz),6.78(1H,d,J=8.4Hz),7.06(1H,t,J=7.8Hz),7.17(1H,d,J=8.4Hz),7.20−7.45(6H,m),7.60(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz),7.85(1H,d,J=2.1Hz),8.33(1H,d,J=2.4Hz).
実施例145
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.07gを出発原料として実施例133と同様に反応処理することで、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]メチル}}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.72gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.16(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.55(1H,m),1.75−2.10(4H,m),2.50−2.65(2H,m),3.00−3.20(1H,m),3.45(3H,s),3.60−3.70(1H,m),3.70−3.80(2H,m),4.40−4.50(2H,m),4.83(1H,d,J=14.4Hz),4.90(1H,d,J=14.4Hz),6.30−6.45(2H,m),6.70−6.90(2H,m),7.10−7.35(2H,m),7.61(1H,dd,J=2.4Hz,8.5Hz),7.86(1H,d,J=2.2Hz),8.34(1H,d,J=2.3Hz).
実施例146
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.82gと[(5−エチルチオフェン−2−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン1.04gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(5−エチルチオフェン−2−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.26gを得た。 MS(ESI)m/z:448[MH]
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=7.0Hz),1.29(3H,t,J=7.6Hz),1.35−1.55(1H,m),1.80−2.10(3H,m),2.50−2.65(1H,m),2.70−3.00(2H,m),2.80(2H,q,J=7.6Hz),3.70(3H,s),3.60−3.80(1H,m),4.73(1H,d,J=14.6Hz),5.19(1H,d,J=14.6Hz),6.50−6.70(4H,m),6.90−7.30(5H,m).
実施例147
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.54gと{[4−(イミダゾール−1−イル)フェニル]メチル}(4−イソプロピルフェニル)アミン0.55gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−N−{[4−(イミダゾール−1−イル)フェニル]メチル}−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.62gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=7.2Hz),1.40−1.60(1H,m),1.80−2.15(3H,m),2.70−2.80(2H,m),2.80−3.00(1H,m),3.70−3.85(1H,m),4.93(1H,d,J=14.1Hz),5.01(1H,d,J=14.1Hz),5.04(2H,s),6.65(1H,d,J=7.8Hz),6.73(1H,d,J=7.8Hz),6.95−7.50(16H,m),7.87(1H,s).
実施例148
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−{[4−(イミダゾール−1−イル)フェニル]メチル}−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.62gを出発原料として実施例133と同様に反応処理することで、5−ヒドロキシ−N−{[4−(イミダゾール−1−イル)フェニル]メチル}−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.36gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.60(1H,m),1.80−2.15(3H,m),2.50−2.75(2H,m),2.85−3.00(1H,m),3.70−3.85(1H,m),4.97(2H,s),6.45−6.60(2H,m),6.80−7.10(4H,m),7.15−7.45(7H,m),7.89(1H,s).
実施例149
Figure 2002022556
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.70gと(4−ブチルフェニル)[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]アミン0.54gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することにより、N−(4−ブチルフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.81gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.26−1.37(2H,m),1.50−1.52(1H,m),1.55−1.64(2H,m),1.89−1.91(1H,m),1.95−2.04(2H,m),2.58(2H,t,J=7.4Hz),2.65−2.67(1H,m),2.82−2.85(1H,m),2.94(6H,s),3.70−3.75(1H,m),4.72(1H,d,J=13.9Hz),4.93(1H,d,J=13.9Hz),6.63(2H,m),6.94−7.13(10H,m).
実施例150
Figure 2002022556
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.34gと(4−エチルフェニル)[(4−モルホリノフェニル)メチル]アミン0.59gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することにより、N−(4−エチルフェニル)−N−[(4−モルホリノフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.60gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.22(3H,t,J=7.8Hz),1.47−1.51(1H,m),1.87−1.91(1H,m),1.94−2.05(2H,m),2.63(2H,q,J=7.8Hz),2.59−2.67(1H,m),2.80−2.85(1H,m),3.16(4H,t,J=4.8Hz),3.71−3.76(1H,m),3.87(4H,t,J=4.8Hz),4.75(1H,d,J=13.8Hz),4.94(1H,d,J=13.8Hz),6.81−6.84(2H,m),6.95−7.17(10H,m).
実施例151
Figure 2002022556
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.34gと(4−エチルフェニル)(2−ピペリジノエチル)アミン0.47gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することにより、N−(4−エチルフェニル)−N−(2−ピペリジノエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.65gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.22−1.28(4H,m),1.43−1.60(7H,m),1.94−2.01(2H,m),2.39−2.56(6H,m),2.63−2.70(3H,m),2.78−2.90(1H,m),3.61−3.75(2H,m),4.10−4.17(1H,m),7.00−7.13(3H,m),7.18−7.28(5H,m).
実施例152
Figure 2002022556
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.70gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](6−メトキシピリジン−3−イル)アミン0.49gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.54gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.45−1.54(1H,m),1.86−2.02(3H,m),2.63−2.71(1H,m),2.80−2.91(1H,m),2.94(6H,s),3.66−3.71(1H,m),3.91(3H,s),4.71(1H,d,J=13.9Hz),4.92(1H,d,J=13.9Hz),6.62−6.66(3H,m),6.95−6.98(1H,m),7.03−7.12(5H,m),7.19(1H,dd,J=2.7,8.7Hz),7.89(1H,d,J=2.5Hz).
実施例153
Figure 2002022556
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.34gと[(4−ベンジルオキシフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.66gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することにより、N−[(4−ベンジルオキシフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.52gを得た。 融点120−121℃
実施例154
Figure 2002022556
N−[(4−ベンジルオキシフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.39gを出発原料として実施例17と同様に反応処理することにより、N−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.23gを得た。 融点156℃
実施例155
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.52gと3−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミン・塩酸塩0.49gを出発原料とし実施例83と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−({1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.1gを得た。この化合物を実施例105と同様に反応処理することにより、N−({1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.73gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.43−1.46(1H,m),1.81−2.05(5H,m),2.21−2.27(8H,m),2.57−2.62(2H,m),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),3.68−3.73(1H,m),4.13(2H,t,J=6.9Hz),4.61(1H,d,J=14.3Hz),4.83(1H,d,J=14.3Hz),6.36(1H,d,J=7.8Hz),6.43(1H,d,J=7.8Hz),6.81(1H,t,J=7.8Hz),7.06(2H,d,J=8.3Hz),7.22(2H,d,J=8.3Hz),7.36(1H,s),7.42(1H,s).
実施例156
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.63gと(4−エチルフェニル)[(4−モルホリノフェニル)メチル]アミン0.56gを出発原料として実施例12と同様に反応処理し、5−ベンジルオキシ−N−(4−エチルフェニル)−N−[(4−モルホリノフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.75gを得た。この化合物を実施例17と同様に反応処理することにより、N−(4−エチルフェニル)−5−ヒドロキシ−N−[(4−モルホリノフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.51gを得た。 融点200℃
実施例157
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.66gと(4−ブチルフェニル)[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]アミン0.55gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(4−ブチルフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.98gを得た。この化合物を実施例17と同様に反応処理することにより、N−(4−ブチルフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.44gを得た。 融点138℃
実施例158
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.72gと(4−エチルフェニル)(2−ピペリジノエチル)アミン0.50gを出発原料として実施例12と同様に反応処理し、5−ベンジルオキシ−N−(4−エチルフェニル)−N−(2−ピペリジノエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.19gを得た。この化合物を実施例105と同様に反応処理することにより、N−(4−エチルフェニル)−5−ヒドロキシ−N−(2−ピペリジノエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.77gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.35−2.00(9H,m),2.42−2.57(7H,m),2.67(2H,q,J=7.6Hz),3.48(1H,s),3.65−3.75(3H,m),4.06−4.13(1H,m),6.34(1H,d,J=7.8Hz),6.66(1H,d,J=7.8Hz),6.81(1H,d,J=7.8Hz),7.21−7.26(4H,m).
実施例159
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸1.94gと[(3,4−ジベンジルオキシフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン2.5gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−[(3,4−ジベンジルオキシフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド2.64gを得た。この化合物を実施例17と同様に反応処理することにより、N−[(3,4−ジヒドロキシフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.35gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.23(6H,m),137−1.42(1H,m),1.82−1.97(6H,m),2.35−2.43(1H,m),2.48−2.55(1H,m),2.89(1H,sept,J=6.9Hz),3.71−3.76(1H,m),4.70(1H,d,J=13.8Hz),4.82(1H,d,J=13.8Hz),6.30(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),6.47(1H,d,J=8.0Hz),6.61(2H,t,J=7.7Hz),6.90−6.98(4H,m),7.17(2H,d,J=8.4Hz).
実施例160
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.59gと[(4−ベンジルオキシフェニル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.58gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−[(4−ベンジルオキシフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.74gを得た。この化合物を実施例17と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.33gを得た。
融点241−243℃
実施例161
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸1.0gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](6−メトキシピリジン−3−イル)アミン0.91gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.35gを得た。この化合物を実施例105と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.34gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.45−1.5(1H,m),1.81−2.05(3H,m),2.59−2.62(2H,m),2.94(6H,s),3.65−3.70(1H,m),3.92(3H,m),4.83(2H,s),6.38(1H,d,J=7.8Hz),6.46(1H,d,J=7.8Hz),6.64−6.71(3H,m),6.82(1H,d,J=7.8Hz),7.05−7.09(2H,m),7.19−7.22(2H,m),7.91(1H,brs).
実施例162
Figure 2002022556
アニリン93.1mgをジクロロエタン5mLに溶解し、4−ジメチルアミノベンズアルデヒド149mg、酢酸0.06mL、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.42g加え、室温で一昼夜攪拌した。反応溶液に飽和重曹水2mLを加えしばらく攪拌した後に、ケイソウ土カラムを用い水層を吸収させた。得られた有機層を減圧濃縮した後、残渣にジクロロメタン5mLを加えた。この溶液に、7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸クロリド0.23gのジクロロメタン(5mL)溶液を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応溶液に飽和重曹水2mLを加えしばらく攪拌した後に、ケイソウ土カラムを用い水層を吸収させた。得られた有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−N−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド260mgを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.42−1.54(1H,m),1.83−2.04(3H,m),2.53−2.86(2H,m),2.93(6H,s),3.65−3.72(1H,m),3.70(3H,s),4.62(1H,d,J=13.9Hz),5.08(1H,d,J=13.9Hz),6.53(1H,d,J=2.5Hz),6.62−6.69(3H,m),6.95(1H,d,J=8.4Hz),7.05−7.13(3H,m),7.30−7.34(4H,m).
実施例163
Figure 2002022556
アニリンの代わりに4−メトキシアニリン0.12gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.12gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.43−1.55(1H,m),1.80−2.05(3H,m),2.56−2.62(1H,m),2.70−2.85(1H,m),2.93(6H,s),3.66−3.70(1H,m),3.70(3H,s),3.79(3H,s),4.57(1H,d,J=13.8Hz),5.05(1H,d,J=13.8Hz),6.51(1H,d,J=2.5Hz),6.62−6.69(3H,m),6.81−6.85(2H,m),6.93−6.97(3H,m),7.09−7.13(2H,m).
実施例164
Figure 2002022556
アニリンの代わりに4−シクロヘキシルアニリン0.18gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−(4−シクロヘキシルフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.088gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.34−2.03(14H,m),2.44−2.61(2H,m),2.71−2.85(1H,m),2.93(6H,s),3.68−3.72(1H,m),3.68(3H,s),4.58(1H,d,J=13.9Hz),5.06(1H,d,J=13.9Hz),6.51(1H,d,J=2.5Hz),6.63−6.68(3H,m),6.93−6.98(3H,m),7.12−7.16(4H,m).
実施例165
Figure 2002022556
アニリンの代わりに3,4−ジメチルアニリン0.12gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(3,4−ジメチルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.29gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.35−1.51(1H,m),1.86−2.02(3H,m),2.21(3H,s),2.23(3H,s),2.51−2.63(1H,m),2.69−2.83(1H,m),2.93(6H,s),3.69(3H,s),3.69−3.74(1H,m),4.50−4.65(1H,m),4.96−5.08(1H,m),6.52(1H,d,J=2.4Hz),6.62−6.68(3H,m),6.73−6.76(1H,m),6.86(1H,d,J=1.7Hz),6.94(1H,d,J=8.5Hz),7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.06−7.12(2H,m).
実施例166
Figure 2002022556
アニリンの代わりに3,4−ジクロロアニリン0.16gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.14gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.42−1.56(1H,m),1.80−2.03(3H,m),2.55−2.82(2H,m),2.94(6H,s),3.60−3.69(1H,m),3.71(3H,s),3.58−3.70(1H,m),4.97−5.05(1H,m),6.45−6.46(1H,m),6.62−6.71(3H,m),6.85−6.88(1H,m),6.96−6.98(1H,m),7.05−7.09(2H,m),7.20(1H,brs),7.39(1H,d,J=8.4Hz).
実施例167
Figure 2002022556
 N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−ニトロフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.2gをエタノール8.1mLに溶解し、第二塩化スズ1.5gと濃塩酸2.7mLを加え、3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた固体をクロロホルムとジイソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶することにより、N−[(4−アミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.0gを得た。
融点115−117℃
実施例168
Figure 2002022556
アニリンの代わりに4−モルホリノアニリン0.18gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.33gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.40−1.47(1H,m),1.82−2.05(3H,m),2.56−2.84(2H,m),2.93(6H,s),3.13−3.16(4H,m),3.66−3.73(1H,m),3.69(3H,s),3.83−3.86(4H,m),4.57(1H,d,J=13.8Hz),5.05(1H,d,J=13.8Hz),6.52(1H,s),6.62−6.68(3H,m),6.80−6.83(2H,m),6.93−7.02(3H,m),7.13(2H,d,J=8.4Hz).
実施例169
Figure 2002022556
アニリンの代わりに2,6−ジメチルアニリン0.12gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(2,6−ジメチルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.16gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.24−1.28(1H,m),1.89−2.10(3H,m),2.10(6H,s),2.40−2.45(1H,m),2.76−2.83(1H,m),2.90(6H,s),3.72−3.78(3H,m),3.77(3H,s),6.49(1H,s),6.66(2H,d,J8.6=Hz),6.80−6.88(4H,m),7.00−7.05(2H,m),7.08−7.11(1H,m).
実施例170
Figure 2002022556
アニリンの代わりに3,4−ジメトキシアニリン0.15gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.18gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.40−1.51(1H,m),1.82−2.05(3H,m),2.56−2.62(1H,m),2.72−2.81(1H,m),2.93(6H,s),3.66−3.74(1H,m),3.69(6H,s),3.87(3H,s),4.53−4.63(1H,m),5.00−5.10(1H,m),6.45(1H,d,J=2.1Hz),6.52(1H,d,J=2.1Hz),6.63−6.69(4H,m),6.78(1H,d,J=8.7Hz),6.95(1H,d,J=8.4Hz),7.12(2H,d,J=8.7Hz).
実施例171
Figure 2002022556
アニリンの代わりに3,4,5−トリメトキシアニリン0.18gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.22gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.42−1.59(1H,m),1.80−2.05(3H,m),2.52−2.64(1H,m),2.71−2.85(1H,m),2.92(6H,s),3.67−3.85(13H,m),4.58(1H,d,J=13.8Hz),5.04(1H,d,J=13.8Hz),6.22(2H,s),6.51(1H,d,J=2.4Hz),6.63−69.73(3H,m),6.96(1H,d,J=8.4Hz),7.14−7.16(2H,m).
実施例172
Figure 2002022556
アニリンの代わりに4−シアノアニリン0.12gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−(4−シアノフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.097gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.20−1.27(1H,m),1.79−2.05(3H,m),2.55−2.65(1H,m),2.70−2.84(1H,m),2.94(6H,s),3.55−3.66(1H,m),3.72(3H,s),4.72(1H,d,J=14.1Hz),5.03(1H,d,J=14.1Hz),6.47(1H,d,J=2.4Hz),6.62(2H,d,J=8.1Hz),6.70(1H,dd,J=2.4,8.1Hz),6.97(1H,d,J=8.1Hz),7.05(2H,d,J=8.1Hz),7.18−7.20(2H,m),7.63−7.66(2H,m).
実施例173
Figure 2002022556
アニリンの代わりに2−フルオロアニリン0.11gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(2−フルオロフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.41gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.42−1.54(1H,m),1.79−2.08(3H,m),2.55−2.61(1H,m),2.71−2.85(1H,m),2.92(6H,s),3.58−3.68(1H,m),3.69(1.5H,s),3.76(1.5H,s),4.16(0.5H,d,J=14.1Hz),4.39(0.5H,d,J=14.1Hz),5.28(0.5H,d,J=14.1Hz),5.52(0.5H,d,J=14.1Hz),6.48−6.49(0.5H,m),6.59−6.70(3.5H,m),6.93−7.25(7H,m).
実施例174
Figure 2002022556
アニリンの代わりに3−フルオロアニリン0.11gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(3−フルオロフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.26gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.42−1.50(1H,m),1.86−2.02(3H,m),2.56−2.83(2H,m),2.93(6H,s),3.65−3.69(1H,m),3.70(3H,s),4.62(1H,d,J=13.9Hz),5.04(1H,d,J=13.9Hz),6.48(1H,d,J=2.4Hz),6.62−6.70(3H,m),6.80−7.11(6H,m),7.26−7.31(1H,m).
実施例175
Figure 2002022556
アニリンの代わりに4−フルオロアニリン0.11gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.36gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.38−1.56(1H,m),1.79−2.05(3H,m),2.52−2.65(1H,m),2.71−2.82(1H,m),2.93(6H,s),3.61−3.67(1H,m),3.71(3H,s),4.60(1H,d,J=13.8Hz),5.04(1H,d,J=13.8Hz),6.49(1H,d,J=2.4Hz),6.61−6.70(3H,m),6.94−7.10(7H,m).
実施例176
Figure 2002022556
アニリンの代わりに3−シアノアニリン0.12gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−(3−シアノフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.14gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.42−1.51(1H,m),1.79−2.05(3H,m),2.54−2.83(2H,m),2.94(6H,s),3.48−3.62(1H,m),3.73(3H,s),4.67(1H,d,J=14.1Hz),5.01(1H,d,J=14.1Hz),6.47(1H,d,J=2.4Hz),6.62(2H,d,J=8.7Hz),6.70(1H,dd,J=2.4,8.1Hz),6.97(1H,d,J=8.1Hz),7.05(2H,d,J=8.7Hz),7.26−7.35(2H,m),7.46(1H,t,J=7.8Hz),7.60(1H,d,J=7.8Hz).
実施例177
Figure 2002022556
アニリンの代わりに2−クロロアニリン0.12gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−(2−クロロフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.24gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.40−1.55(1H,m),1.73−2.12(3H,m),2.50−2.65(1H,m),2.70−2.84(1H,m),2.93(6H,s),3.40−3.52(1H,m),3.64(1.5H,s),3.76(1.5H,s),3.85(0.5H,d,J=14.0Hz),3.97(0.5H,d,J=14.1Hz),5.64(0.5H,d,J=14.1Hz),5.80(0.5H,d,J=14.0Hz),6.46−6.47(0.5H,m),6.60−6.71(3H,m),6.81−6.82(1H,m),6.88−6.98(1.5H,m),7.04−7.16(3H,m),7.24−7.32(1H,m),7.50−7.55(1H,m).
実施例178
Figure 2002022556
アニリンの代わりに3−クロロアニリン0.12gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−(3−クロロフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.23gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.42−1.51(1H,m),1.79−2.05(3H,m),2.54−2.83(2H,m),2.93(6H,s),3.63−3.68(1H,m),3.69(3H,s),4.62(1H,d,J=14.0Hz),5.03(1H,d,J=14.0Hz),6.48(1H,d,J=2.5Hz),6.62−6.70(3H,m),6.91−7.11(6H,m),7.23−7.29(1H,m).
実施例179
Figure 2002022556
アニリンの代わりに4−クロロアニリン0.12gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−(4−クロロフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.30gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.45−1.53(1H,m),1.78−2.03(3H,m),2.55−2.82(2H,m),2.93(6H,s),3.61−3.68(1H,m),3.71(3H,s),4.61(1H,d,J=13.9Hz),5.03(1H,d,J=13.9Hz),6.48(1H,d,J=2.4Hz),6.61−6.70(3H,m),6.94−7.07(3H,m),7.07−7.10(2H,m),7.21−7.32(2H,m).
実施例180
Figure 2002022556
アニリンの代わりにo−トルイジン0.11gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−N−(2−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.22gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.37−1.50(1H,m),1.81−2.10(3H,m),2.26(3H,s),2.53−2.61(1H,m),2.70−2.82(1H,m),2.93(6H,s),2.42−2.53(1H,m),3.61(1.8H,s),3.74(1.2H,s),3.97(0.6H,d,J=13.5Hz),4.33(0.4H,d,J=13.5Hz),5.19(0.4H,d,J=13.5Hz),5.58(0.6H,d,J=13.5Hz),6.48−7.26(11H,m).
実施例181
Figure 2002022556
アニリンの代わりにm−トルイジン0.11gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−N−(3−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.23gを得た。
H−NMR(DMSO−d)δ:1.30−1.40(1H,m),1.80−1.95(3H,m),2.29(3H,s),2.50−2.72(2H,m),2.86(6H,s),3.61−3.67(1H,m),3.67(3H,s),4.64(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,d,J=13.9Hz),6.45(1H,d,J=2.4Hz),6.63(2H,d,J=84Hz),6.70(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.92−7.02(4H,m),7.08(1H,s),7.15(1H,d,J=7.5Hz),7.26−7.31(1H,m).
実施例182
Figure 2002022556
アニリンの代わりにp−トルイジン0.11gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−N−(4−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.27gを得た。
H−NMR(DMSO−d)δ:1.30−1.40(1H,m),1.79−1.97(3H,m),2.29(3H,s),2.48−2.68(2H,m),2.86(6H,s),3.57−3.62(1H,m),3.67(3H,s),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,d,J=13.9Hz),6.45−6.46(1H,m),6.60−6.70(3H,m),6.95−7.25(7H,m).
実施例183
Figure 2002022556
アニリンの代わりに2−イソプロピルアニリン0.14gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(2−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.12gを得た。
H−NMR(DMSO−d)δ:1.01−1.05(3H,m),1.13−1.23(3H,m),1.23−1.40(1H,m),1.71−1.98(3H,m),2.51−2.70(3H,m),2.85(6H,m),2.92−3.05(0.5H,m),3.13−3.23(0.5H,m),3.61(1.5H,s),3.70(1.5H,s),4.09(0.5H,d,J=14.1Hz),4.26(0.5H,d,J=14.1Hz),5.09(0.5H,d,J=14.1Hz),5.32(0.5H,d,J=14.1Hz),6.45(1H,d,J=2.4Hz),6.63(2H,d,J=8.6Hz),6.64−6.73(1H,m),6.85−7.04(4H,m),7.14−7.18(1H,m),7.31−7.39(1H,m),7.45−7.49(1H,m).
実施例184
Figure 2002022556
アニリンの代わりに3−イソプロピルアニリン0.14gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(3−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.28gを得た。
H−NMR(DMSO−d)δ:1.07−1.12(6H,m),1.27−1.42(1H,m),1.82−1.90(3H,m),2.49−2.68(3H,m),2.86(6H,s),3.56−3.60(1H,m),3.66(3H,s),4.60(1H,d,J=14.1Hz),4.92(1H,d,J=14.1Hz),6.44(1H,d,J=2.4Hz),6.62−6.71(3H,m),6.93−7.02(5H,m),7.20(1H,d,J=7.8Hz),7.32(1H,d,J=7.8Hz).
実施例185
Figure 2002022556
アニリンの代わりに2−メトキシアニリン0.12gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−N−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.29gを得た。
H−NMR(DMSO−d)δ:1.32−1.42(1H,m),1.74−1.92(3H,m),2.49−2.68(2H,m),2.85(6H,s),3.47−3.51(1H,m),3.63(1.5H,s),3.71(1.5H,s),3.82(1.5H,s),3.84(1.5H,s),3.99(0.5H,d,J=14.1Hz),4.11(0.5H,d,J=14.1Hz),5.17(0.5H,d,J=14.1Hz),5.33(0.5H,d,J=14.1Hz),6.46(0.5H,d,J=2.4Hz),6.60−6.70(3.5H,m),6.89−7.03(5H,m),7.16(1H,d,J=8.4Hz),7.30−7.35(1H,m).
実施例186
Figure 2002022556
アニリンの代わりに3−メトキシアニリン0.12gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−N−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.20gを得た。
H−NMR(DMSO−d)δ:1.33−1.42(1H,m),1.81−1.96(3H,m),2.55−2.70(2H,m),2.86(6H,s),3.65(3H,s),3.70(3H,s),3.61−3.73(1H,m),4.62(1H,d,J=14.2Hz),4.91(1H,d,J=14.2Hz),6.46(1H,d,J=2.4Hz),6.46−6.76(5H,m),6.91−7.02(4H,m),7.32(1H,t,J=8.0Hz).
実施例187
Figure 2002022556
アニリンの代わりに4−エトキシアニリン0.14gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−エトキシフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.28gを得た。
H−NMR(DMSO−d)δ:1.25−1.40(1H,m),1.27(3H,t,J=6.9Hz),1.78−1.94(3H,m),2.54−2.64(2H,m),2.86(6H,s),3.57−3.63(1H,m),3.67(3H,s),3.99(2H,q,J=6.9Hz),4.58(1H,d,J=14.1Hz),4.87(1H,d,J=14.1Hz),6.44(1H,d,J=2.4Hz),6.63(2H,d,J=8.4Hz),6.70(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.91−7.09(7H,m).
実施例188
Figure 2002022556
アニリンの代わりに4−ブロモアニリン0.17gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−(4−ブロモフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.25gを得た。
H−NMR(DMSO−d)δ:1.36−1.47(1H,m),1.79−1.94(3H,m),2.51−2.64(2H,m),2.86(6H,s),3.55−3.60(1H,m),3.67(3H,s),4.65(1H,d,J=14.1Hz),4.88(1H,d,J=14.1Hz),6.44(1H,d,J=2.4Hz),6.63(2H,d,J=8.7Hz),6.67−6.73(1H,m),6.95−7.03(3H,m),7.16(2H,d,J=8.4Hz),7.62(2H,d,J=8.4Hz).
実施例189
Figure 2002022556
アニリンの代わりに2,4−ジクロロアニリン0.16gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−(2,4−ジクロロフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.12gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.42−1.56(1H,m),1.75−1.86(1H,m),1.97−2.05(2H,m),2.56−2.63(1H,m),2.72−2.82(1H,m),2.94(6H,s),3.40−3.48(1H,m),3.65(1.5H,s),3.75(1.5H,s),3.82(0.5H,d,J=14.0Hz),3.92(0.5H,d,J=14.1Hz),5.63(0.5H,d,J=14.1Hz),5.78(0.5H,d,J=14.0Hz),6.41−6.42(0.5H,m),6.60−6.82(4.5H,m),6.94−7.15(4H,m),7.54−7.55(1H,m).
実施例190
Figure 2002022556
アニリンの代わりに2,4−ジメチルアニリン0.12gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(2,4−ジメチルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.29gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.40−1.50(1H,m),1.80−2.07(3H,m),2.20(1.8H,s),2.22(1.2H,s),2.23(1.8H,s),2.30(1.2H,s),1.52−1.60(1H,m),1.72−1.81(1H,m),2.92(6H,m),3.45−3.57(1H,m),3.60(1.8H,s),3.73(1.2H,s),3.95(0.6H,d,J=13.6Hz),4.30(0.4H,d,J=13.7Hz),5.24(0.4H,d,J=13.7Hz),5.56(0.6H,d,J=13.6Hz),6.48−7.17(10H,m).
実施例191
Figure 2002022556
アニリンの代わりに2,4,6−トリメチルアニリン0.14gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−N−(2,4,6−トリメチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.095gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.37−1.49(1H,m),1.69−1.93(3H,m),1.90(3H,s),2.12(3H,s),2.28(3H,s),2.52−2.62(1H,m),2.73−2.80(1H,m),2.91(6H,s),3.41−3.45(1H,m),3.69(3H,s),4.17(1H,d,J=13.5Hz),5.5(1H,d,J=13.5Hz),6.53−6.69(4H,m),6.80−6.84(1H,m),6.94(2H,d,J=8.1Hz),7.11−7.25(2H,m).
実施例192
Figure 2002022556
アニリンの代わりに2,4−ジメトキシアニリン0.15gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.39gを得た。H−NMR(DMSO−d)δ:1.37−1.45(1H,m),1.74−1.93(3H,m),2.55−2.63(2H,m),2.85(3H,s),2.86(3H,s),3.50−3.54(1H,m),3.63−3.83(9H,m),3.89(0.5H,d,J=14.1Hz),3.99−4.05(0.5H,m),5.16(0.5H,d,J=14.2Hz),5.32(0.5H,d,J=14.1Hz),6.44−6.70(6H,m),6.77−6.81(1H,m),6.92−7.03(3H,m).
実施例193
Figure 2002022556
アニリンの代わりに5−アミノ−1,3−ジオキサインダン0.14gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−(1,3−ジオキサインダン−5−イル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.12gを得た。
H−NMR(DMSO−d)δ:1.37−1.43(1H,m),1.79−1.94(3H,m),2.55−2.64(2H,m),2.87(6H,s),3.64−3.66(1H,m),3.67(3H,s),4.55−4.62(1H,m),4.82−4.89(1H,m),6.04−6.06(2H,m),6.45(1H,d,J=2.4Hz),6.57−6.72(4H,m),6.82−6.83(1H,m),6.89−7.03(4H,m).
実施例194
Figure 2002022556
アニリンの代わりに4−ジメチルアミノアニリン0.14gを出発原料として実施例162と同様に反応処理することにより、N−(4−ジメチルアミノフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.16gを得た。H−NMR(DMSO−d)δ:1.30−1.40(1H,m),1.78−1.94(3H,m),2.56−2.64(2H,m),2.87(12H,s),3.64−3.68(1H,m),3.66(3H,s),4.56(1H,d,J=14.1Hz),4.85(1H,d,J=14.1Hz),6.45(1H,d,J=2.4Hz),6.62−6.71(5H,m),6.93−7.02(5H,m).
実施例195
Figure 2002022556
 N−[(4−アミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド6.47gを溶媒量の二炭酸ジ−tert−ブチルを用いて、80℃にて2時間攪拌した。反応液を飽和重曹水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、6.55gの固形物を得た。このうち2.0gをジメチルホルムアミド3mLに溶解し、冷却下にて水素化ナトリウム0.34gを加えた。同温度で30分攪拌した後、反応液にヨウ化メチル0.28mLを加え、さらに1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られる残渣を4mol/L−HCL/ジオキサン5mLに溶解し、室温で一昼夜攪拌した。反応液を飽和重曹水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−メチルアミノフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.45gを得た。
H−NMR(DMSO−d)δ:1.17(3H,d,J=6.9Hz),1.19(3H,d,J=6.9Hz),1.30−1.39(1H,m),1.80−1.94(3H,m),2.50−2.64(2H,m),2.61(3H,s),2.88(1H,sept,J=6.9Hz),3.55−3.60(1H,m),3.67(3H,s),4.56(1H,d,J=14.1Hz),4.87(1H,d,J=14.1Hz),6.43−6.46(3H,m),6.68−6.72(1H,m),6.91−6.97(3H,m),7.10(2H,d,J=8.4Hz),7.28(2H,d,J=8.4Hz).
実施例196
Figure 2002022556
N−[(4−アミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.33gとヨウ化エチル0.07mLを出発原料として実施例162と同様に反応処理することで、N−[(4−エチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.29gを得た。
H−NMR(DMSO−d)δ:1.13−1.18(9H,m),1.31−1.35(1H,m),1.83−1.93(3H,m),2.49−2.70(2H,m),2.86(1H,sept,J=6.9Hz),2.99(2H,q,J=7.1Hz),3.39−3.58(1H,m),3.68(3H,s),4.57(1H,d,J=14.2Hz),4.90(1H,d,J=14.2Hz),6.47−6.50(3H,m),6.69(1H,dd,J=2.5,8.4Hz),6.92−6.96(3H,m),7.11(2H,d,J=8.3Hz),7.26(2H,d,J=8.3Hz).
実施例197
Figure 2002022556
N−[(4−アミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.33gと臭化ベンジル0.1mLを出発原料として実施例162と同様に反応処理することで、N−[(4−ベンジルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.13gを得た。
融点135−138℃
実施例198
Figure 2002022556
N−[(4−アミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.41gと臭化ペンチル0.14mLを出発原料として実施例162と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−ペンチルアミノフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.19gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:0.90−0.95(3H,m),1.23(6H,d,J=6.9Hz),1.36−1.64(7H,m),1.85−2.04(3H,m),2.54−2.61(1H,m),2.71−2.92(2H,m),3.08(2H,t,J=7.1Hz),3.59(1H,brs),3.66−3.71(1H,m),3.69(3H,s),4.55(1H,d,J=13.9Hz),5.05(1H,d,J=13.9Hz),6.49−6.53(3H,m),6.67(1H,dd,J=2.6,8.3Hz),6.93−6.98(3H,m),7.05−7.08(2H,m),7.16(2H,d,J=8.3Hz).
実施例199
Figure 2002022556
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−メチルアミノフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.77gをエタノール8mLに溶解し、ブチルアルデヒド250mgおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.22gを加えた。この溶液にpH5〜6になるまで酢酸を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液を飽和重曹水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、N−{[4−(ブチルメチルアミノ)フェニル]メチル}−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.51gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.22(6H,d,J=6.9Hz),1.22−1.57(5H,m),1.87−2.02(3H,m),2.52−2.60(1H,m),2.73−2.86(2H,m),2.89(3H,s),3.25(2H,t,J=6.9Hz),3.67(3H,s),3.67−3.73(1H,m),4.54(1H,d,J=13.8Hz),5.08(1H,d,J=13.8Hz),6.53(1H,d,J=2.4Hz),6.58(2H,d,J=8.7Hz),6.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.92(1H,d,J=8.4Hz),6.99(2H,d,J=8.4Hz),7.11−7.22(4H,m).
実施例200
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.47gと(4−ブロモフェニル)[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]アミン0.70gを出発原料として実施例12と同様に反応処理した。得られた固体を4mLの酢酸エチルに溶解し、4mol/L−HCl/酢酸エチル0.35mLを加え、析出する固形物を濾取することにより、N−(4−ブロモフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.65gを得た。 融点104−113℃
実施例201
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.50gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](4−メトキシフェニル)アミン0.62gを出発原料として実施例200と同様に反応処理し、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.79gを得た。 融点152℃
実施例202
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.57gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−4−メトキシフェニル)アミン0.51gを出発原料として実施例12と同様に反応処理し、5−ベンジルオキシ−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.83gを得た。この化合物を実施例17と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.33gを得た。 融点195−197℃
実施例203
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.57gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]フェニルアミン0.61gを出発原料として実施例12と同様に反応処理し、5−ベンジルオキシ−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.80gを得た。この化合物を実施例17と同様に反応処理することにより、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.083gを得た。
融点138−143℃
実施例204
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.65gと4−(クロロメチル)−2−メチルチアゾール0.30gを出発原料として実施例132と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.58gを得た。この化合物0.51gを実施例133と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.22gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.22(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.48(1H,m),1.82−1.90(1H,m),1.92−2.00(2H,m),2.58−2.60(2H,m),2.68(3H,s),2.89(1H,sept,J=6.9Hz),3.80−3.84(1H,m),5.01(2H,s),6.23(1H,d,J=7.8Hz),6.48(1H,d,J=7.8Hz),6.72(1H,d,J=7.8Hz),7.11(1H,s),7.17−7.25(4H,m),7.69(1H,s).
実施例205
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.63gと4−(クロロメチル)−2−メチルチアゾール0.30gを出発原料として実施例132と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(4−メトキシフェニル)−N−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.64gを得た。この化合物0.50gを実施例133と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−N−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.31gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.39−1.45(1H,m),1.79−1.84(1H,m),1.90−2.00(2H,m),2.55−2.59(2H,m),2.69(3H,s),3.78−3.83(1H,m),3.79(3H,s),4.97(1H,d,J=14.9Hz),5.02(1H,d,J=14.9Hz),6.25(1H,d,J=7.8Hz),6.48(1H,d,J=7.8Hz),6.74(1H,t,J=7.8Hz),6.86−6.88(2H,m),7.08(1H,s),7.13−7.23(2H,m),7.34(1H,s).
実施例206
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.57gと(4−ブロモフェニル)[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]アミン0.61gを出発原料として実施例12と同様に反応処理し、5−ベンジルオキシ−N−(4−ブロモフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.14gを得た。この化合物を実施例133と同様に反応処理することにより、N−(4−ブロモフェニル)−N−[(ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.23gを得た。 融点218−220℃
実施例207
Figure 2002022556
2−トルアルデヒド120mgの1,2−ジクロロエタン(5mL)溶液に4−イソプロピルアニリン171μL、酢酸57.2μL、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム445mgを加え、一昼夜撹拌した。反応溶液に飽和重曹水2mLを加え、ExtruteNT−3(Merck)カラムにアプライし、10分後酢酸エチル10mLで溶出した。得られた溶液をSep−Pak Plus Silica(Waters)で処理し、得られた溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン5mLに溶解し、4−ジメチルアミノピリジン30mg、7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸250mg、N−シクロヘキシルカルボジイミド−N’−メチルポリスチレン HL1.5gを加え、一昼夜撹拌した。反応液を減圧濾過した後、溶媒を減圧留去し、THF5mL、Ambersep9000H800mgを加えて3時間撹拌した。反応液を減圧濾過した後、Amberlyst15を1g加えて一昼夜撹拌した。反応液を減圧濾過した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−(2−トリルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド106mgを得た。
MS(ESI)m/z:428[MH]
実施例208
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに1−ナフトアルデヒド156mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(1−ナフチル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド258.9mgを得た。
MS(ESI)m/z:464[MH]
実施例209
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに2,4−ジクロロベンズアルデヒド175mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド258.8mgを得た。
MS(ESI)m/z:482[MH]
実施例210
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに4−ニトロベンズアルデヒド151mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−ニトロフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド218.9mgを得た。
MS(ESI)m/z:459[MH]
実施例211
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに3−トルアルデヒド120mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−(3−トリルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド145.4mgを得た。 MS(ESI)m/z:428[MH]
実施例212
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに4−トルアルデヒド120mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−(4−トリルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド116.4mgを得た。
MS(ESI)m/z:428[MH]
実施例213
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに2−フルオロベンズアルデヒド124mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド148mgを得た。
MS(ESI)m/z:432[MH]
実施例214
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに3−フルオロベンズアルデヒド124mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(3−フルオロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド190.9mgを得た。
MS(ESI)m/z:432[MH]
実施例215
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに4−フルオロベンズアルデヒド124mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド184.2mgを得た。
MS(ESI)m/z:432[MH]
実施例216
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに3−シアノベンズアルデヒド131mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(3−シアノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド191mgを得た。
MS(ESI)m/z:439[MH]
実施例217
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに2,4−ジメチルベンズアルデヒド134mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド119.4mgを得た。
MS(ESI)m/z:442[MH]
実施例218
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに2,5−ジメチルベンズアルデヒド134mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド123.3mgを得た。
MS(ESI)m/z:442[MH]
実施例219
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに2−メトキシベンズアルデヒド136mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(2−メトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド190.9mgを得た。
MS(ESI)m/z:444[MH]
実施例220
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに3−メトキシベンズアルデヒド136mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(3−メトキシフェニル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド173.1mgを得た。
MS(ESI)m/z:444[MH]
実施例221
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに2−クロロベンズアルデヒド141mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(2−クロロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド117.5mgを得た。
MS(ESI)m/z:448[MH]
実施例222
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに3−クロロベンズアルデヒド141mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(3−クロロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド197.6mgを得た。MS(ESI)m/z:448[MH]
実施例223
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに2,3−ジフルオロベンズアルデヒド142mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド130.2mgを得た。
MS(ESI)m/z:450[MH]
実施例224
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに2,4−ジフルオロベンズアルデヒド142mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド179.1mgを得た。
MS(ESI)m/z:450[MH]
実施例225
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに2,5−ジフルオロベンズアルデヒド142mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド212.6mgを得た。
MS(ESI)m/z:450[MH]
実施例226
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに2,6−ジフルオロベンズアルデヒド142mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド87.8mgを得た。
MS(ESI)m/z:450[MH]
実施例227
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに3,4−ジフルオロベンズアルデヒド142mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド126.6mgを得た。
MS(ESI)m/z:450[MH]
実施例228
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに3,5−ジフルオロベンズアルデヒド142mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド151mgを得た。
MS(ESI)m/z:450[MH]
実施例229
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに2,3−メチレンジオキシベンズアルデヒド150mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(1,3−ジオキサインダン−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド184.4mgを得た。 MS(ESI)m/z:458[MH]
実施例230
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに4−エトキシベンズアルデヒド150mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(4−エトキシフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド177.4mgを得た。
MS(ESI)m/z:458[MH]
実施例231
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに3,4−エチレンジオキシベンズアルデヒド164mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−オキサクロマン−6−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド167.6mgを得た。
MS(ESI)m/z:472[MH]
実施例232
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに4−プロポキシベンズアルデヒド164mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−プロポキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド172.6mgを得た。
MS(ESI)m/z:472[MH]
実施例233
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに3,5−ジメトキシベンズアルデヒド166mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド199.9mgを得た。
MS(ESI)m/z:474[MH]
実施例234
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに2,3−ジメトキシベンズアルデヒド166mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(2,3−ジメトキシフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド332mgを得た。
MS(ESI)m/z:474[MH]
実施例235
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに2,4−ジメトキシベンズアルデヒド166mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド69.3mgを得た。
MS(ESI)m/z:474[MH]
実施例236
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに2,5−ジメトキシベンズアルデヒド166mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(2,5−ジメトキシフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド122.5mgを得た。
MS(ESI)m/z:474[MH]
実施例237
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに2,6−ジメトキシベンズアルデヒド166mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(2,6−ジメトキシフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド248.9mgを得た。
MS(ESI)m/z:474[MH]
実施例238
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに3,4−ジメトキシベンズアルデヒド166mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド96.1mgを得た。
MS(ESI)m/z:474[MH]
実施例239
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに2−トリフルオロメチルベンズアルデヒド174mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド179.1mgを得た。
MS(ESI)m/z:482[MH]
実施例240
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド174mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド186.2mgを得た。
MS(ESI)m/z:482[MH]
実施例241
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに4−トリフルオロメチルベンズアルデヒド174mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド207.9mgを得た。
MS(ESI)m/z:482[MH]
実施例242
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに2,3−ジクロロベンズアルデヒド175mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド302.3mgを得た。
MS(ESI)m/z:482[MH]
実施例243
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに2,6−ジクロロベンズアルデヒド175mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド93.1mgを得た。
MS(ESI)m/z:482[MH]
実施例244
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに3,4−ジクロロベンズアルデヒド175mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド288.2mgを得た。
MS(ESI)m/z:482[MH]
実施例245
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに3,5−ジクロロベンズアルデヒド175mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド304.4mgを得た。
MS(ESI)m/z:482[MH]
実施例246
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに2−ブロモベンズアルデヒド185mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(2−ブロモフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド157.6mgを得た。
MS(ESI)m/z:492[MH]
実施例247
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに3−ブロモベンズアルデヒド185mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−[(3−ブロモフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド214.4mgを得た。
MS(ESI)m/z:492[MH]
実施例248
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに2,3,4−トリメトキシベンズアルデヒド196mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(2,3,4−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド365.1mgを得た。
MS(ESI)m/z:504[MH]
実施例249
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド196mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド139.3mgを得た。
MS(ESI)m/z:504[MH]
実施例250
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに3−フェノキシベンズアルデヒド198mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(3−フェノキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド153.8mgを得た。
MS(ESI)m/z:506[MH]
実施例251
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに4−フェノキシベンズアルデヒド198mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−フェノキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド188.1mgを得た。
MS(ESI)m/z:506[MH]
実施例252
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに2,3,5−トリクロロベンズアルデヒド209mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(2,3,5−トリクロロフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド400.7mgを得た。
MS(ESI)m/z:516[MH]
実施例253
Figure 2002022556
2−トルアルデヒドの代わりに2,3,6−トリクロロベンズアルデヒド209mgを出発原料として実施例207と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(2,3,6−トリクロロフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド112.7mgを得た。
MS(ESI)m/z:516[MH]
実施例254
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド5.94gと1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール2.95gを出発原料として実施例82と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド3.00gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=7.0Hz),1.44−1.50(1H,m),1.82−2.05(3H,m),2.69−2.74(2H,m),2.87−2.94(1H,m),3.70−3.75(1H,m),4.69(1H,d,J=14.4Hz),4.86(1H,d,J=14.4Hz),6.58(1H,d,J=7.8Hz),6.70(1H,d,J=7.8Hz),7.01−7.07(3H,m),7.21−7.42(7H,m),7.51(2H,s).
実施例255
Figure 2002022556
N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.32gとブロモ酢酸メチル0.31mLを出発原料として実施例83と同様に反応処理することで、2−(4−{[N−(4−イソプロピルフェニル)−N−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)アミノ]メチル}ピラゾール−1−イル)酢酸メチル0.35gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.37−1.53(1H,m),1.78−2.07(3H,m),2.52−2.62(1H,m),2.68−2.85(1H,m),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),3.64−3.73(1H,m),3.69(3H,s),3.77(3H,s),4.60(1H,d,J=13.9Hz),4.87(1H,d,J=13.9Hz),4.88(2H,s),6.45(1H,d,J=2.4Hz),6.66(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.95(1H,d,J=8.4Hz),7.06(2H,d,J=8.4Hz),7.23(2H,d,J=8.4Hz),7.42(1H,s),7.49(1H,s).
実施例256
Figure 2002022556
2−(4−{[N−(4−イソプロピルフェニル)−N−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)アミノ]メチル}ピラゾール−1−イル)酢酸メチル0.34gをエタノール・THF(2:1)混合溶液10mLに溶解し、これに水素化ホウ素ナトリウム0.11g、および塩化リチウム0.12を加え、50℃にて3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、N−{[1−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.23gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.20(6H,d,J=6.9Hz),1.28−1.45(1H,m),1.77−1.99(3H,m),2.47−2.71(2H,m),2.91(1H,sept,J=6.9Hz),3.52−3.62(1H,m),3.64(3H,s),3.68(2H,t,J=5.6Hz),4.08(2H,t,J=5.6Hz),4.57(1H,d,J=13.9Hz),4.76(1H,d,J=13.9Hz),6.40(1H,d,J=2.4Hz),6.69(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.94(1H,d,J=8.4Hz),7.19(2H,d,J=8.4Hz),7.25(1H,s),7.33(2H,d,J=8.4Hz),7.52(1H,s).
実施例257
Figure 2002022556
N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.00g、およびブロモ酢酸エチル0.40mLを出発原料として実施例106と同様に反応処理することにより、2−(5−{N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ)酢酸エチル1.09gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.45(3H,t,J=7.1Hz),1.39−1.56(1H,m),1.78−2.06(3H,m),2.61−2.85(2H,m),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),3.64−3.74(1H,m),4.12(2H,q,J=7.1Hz),4.18(2H,q,J=7.1Hz),4.56(2H,s),4.59(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,d,J=13.9Hz),6.53(1H,d,J=8.1Hz),6.59(1H,d,J=8.1Hz),7.01(1H,t,J=8.1Hz),7.05(2H,d,J=8.4Hz),7.22(2H,d,J=8.4Hz),7.33(1H,s),7.41(1H,s).
実施例258
Figure 2002022556
N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−6−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.00gを出発原料として実施例106と同様に反応処理することにより、2−(5−{N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)酢酸エチル1.11gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.45(3H,t,J=7.1Hz),1.39−1.57(1H,m),1.79−2.02(3H,m),2.52−2.67(1H,m),2.74−2.89(1H,m),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),3.59−3.69(1H,m),4.12(2H,q,J=7.1Hz),4.25(2H,q,J=7.1Hz),4.54(2H,s),4.59(1H,d,J=13.9Hz),4.81(1H,d,J=13.9Hz),6.58(1H,d,J=2.4Hz),6.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.82(1H,d,J=8.4Hz),7.04(2H,d,J=8.4Hz),7.22(2H,d,J=8.4Hz),7.33(1H,s),7.40(1H,s).
実施例259
Figure 2002022556
N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−7−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.00gを出発原料として実施例106と同様に反応処理することにより、2−(8−{N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)酢酸エチル0.94gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.31(3H,t,J=7.1Hz),1.45(3H,t,J=7.1Hz),1.37−1.55(1H,m),1.78−2.05(3H,m),2.51−2.65(1H,m),2.70−2.84(1H,m),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),3.61−3.72(1H,m),4.14(2H,q,J=7.1Hz),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.51(2H,s),4.65(1H,d,J=13.9Hz),4.76(1H,d,J=13.9Hz),6.50(1H,d,J=2.4Hz),6.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.95(1H,d,J=8.4Hz),7.05(2H,d,J=8.4Hz),7.23(2H,d,J=8.4Hz),7.31(1H,s),7.42(1H,s).
実施例260
Figure 2002022556
4−メトキシインダン−1−カルボン酸0.29gと[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.37gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することにより、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−4−メトキシインダン−1−カルボキサミド0.39gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.31(3H,t,J=7.1Hz),2.01−2.17(1H,m),2.24−2.39(1H,m),2.60−2.75(1H,m),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),3.00−3.12(1H,m),3.79(3H,s),3.96(1H,t,J=6.2Hz),4.12(2H,q,J=7.1Hz),4.65(1H,d,J=13.9Hz),4.79(1H,d,J=13.9Hz),6.66(2H,d,J=8.4Hz),6.99−7.16(3H,m),7.23(2H,d,J=8.4Hz),7.31(1H,s),7.39(1H,s).
実施例261
Figure 2002022556
N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.42gと2−クロロ−N,N−ジメチルエチルアミン・塩酸塩0.22gを出発原料として実施例106と同様に反応処理することにより、5−[2−(ジメチルアミノ)エチルオキシ]−N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.15gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.45(3H,t,J=7.1Hz),1.39−1.53(1H,m),1.71−2.07(3H,m),2.35(6H,s),2.56−2.69(2H,m),2.75(2H,t,J=5.8Hz),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),3.66−3.75(1H,m),4.04(2H,t.J=5.8Hz),4.12(2H,q,J=7.1Hz),4.58(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,d,J=13.9Hz),6.54(1H,d,J=8.1Hz),6.64(1H,d,J=8.1Hz),6.98−7.10(3H,m),7.22(2H,d,J=8.4Hz),7.33(1H,s),7.41(1H,s).
実施例262
Figure 2002022556
2−(5−{N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)酢酸エチル0.56gを出発原料として実施例256と同様に反応処理することにより、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.46gを得た。 融点137.3℃
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.45(3H,t,J=7.3Hz),1.40−1.55(1H,m),1.80−2.12(3H,m),2.53−2.68(1H,m),2.77−3.00(2H,m),3.59−3.69(1H,m),3.87−3.95(2H,m),3.97−4.05(2H,m),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.60(1H,d,J=13.9Hz),4.81(1H,d,J=13.9Hz),6.60(1H,d,J=2.4Hz),6.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.82(1H,d,J=8.4Hz),7.04(2H,d,J=8.4Hz),7.23(2H,d,J=8.4Hz),7.33(1H,s),7.40(1H,s).
実施例263
Figure 2002022556
2−(5−{N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ)酢酸エチル0.60gを出発原料として実施例256と同様に反応処理することにより、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.46gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.45(3H,t,J=7.1Hz),1.39−1.55(1H,m),1.77−2.19(3H,m),2.60−2.72(2H,m),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),3.66−3.73(1H,m),3.87−3.96(2H,m),4.03(2H,t,J=4.3Hz),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.59(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,d,J=13.9Hz),6.57(1H,d,J=8.1Hz),6.65(1H,d,J=8.1Hz),6.97−7.10(3H,m),7.22(2H,d,J=8.4Hz),7.33(1H,s),7.40(1H,s).
実施例264
Figure 2002022556
2−(8−{N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)酢酸エチル0.47gを出発原料として実施例256と同様に反応処理することにより、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−7−(2−ヒドロキシエトキシ)−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.40gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.45(3H,t,J=7.1Hz),1.39−1.55(1H,m),1.69−2.05(3H,m),2.51−2.84(3H,m),2.93(1H,sept,J=6.9Hz),3.63−3.72(1H,m),3.82−3.98(4H,m),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.43(1H,d,J=13.9Hz),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.41(1H,d,J=2.4Hz),6.66(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.94(1H,d,J=8.4Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz),7.24(2H,d,J=8.4Hz),7.44(2H,s).
実施例265
Figure 2002022556
N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−6−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.42gと2−クロロ−N,N−ジメチルエチルアミン・塩酸塩0.22gを出発原料として実施例106と同様に反応処理することにより、6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.19gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.43(3H,t,J=7.1Hz),1.40−1.53(1H,m),1.69−2.04(3H,m),2.31(6H,s),2.52−2.67(1H,m),2.69(2H,t,J=5.8Hz),2.73−2.90(1H,m),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),3.60−3.70(1H,m),4.00(2H,t,J=5.8Hz),4.12(2H,q,J=7.1Hz),4.58(1H,d,J=13.9Hz),4.82(1H,d,J=13.9Hz),6.59(1H,d,J=2.4Hz),6.66(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.80(1H,d,J=8.4Hz),7.04(2H,d,J=8.4Hz),7.22(2H,d,J=8.4Hz),7.32(1H,s),7.40(1H,s).
実施例266
Figure 2002022556
N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−7−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.42gと2−クロロ−N,N−ジメチルエチルアミン・塩酸塩0.22gを出発原料として実施例106と同様に反応処理することにより、7−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.15gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.43(3H,t,J=7.1Hz),1.39−1.56(1H,m),1.77−2.07(3H,m),2.33(6H,s),2.50−2.83(4H,m),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),3.63−3.73(1H,m),3.94(2H,t,J=5.8Hz),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.78(1H,d,J=13.9Hz),6.48(1H,d,J=2.4Hz),6.68(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.94(1H,d,J=8.4Hz),7.06(2H,d,J=8.4Hz),7.23(2H,d,J=8.4Hz),7.32(1H,s),7.41(1H,s).
実施例267
Figure 2002022556
N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.42gと3−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミン・塩酸塩0.24gを出発原料として実施例106と同様に反応処理することにより、5−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミドを得た。これを酢酸エチルに溶解し、シュウ酸0.12gを加え析出する固形物を濾取することにより5−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・3/2シュウ酸塩0.36gを得た。 融点142.6℃
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.44(3H,t,J=7.1Hz),1.36−1.57(1H,m),1.72−2.07(3H,m),2.14−2.31(2H,m),2.52−2.67(2H,m),2.88(6H,s),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),3.20−3.47(2H,m),3.67−3.78(1H,m),3.92−4.08(2H,m),4.14(2H,q,J=7.1Hz),4.58(1H,d,J=13.9Hz),4.80(1H,d,J=13.9Hz),6.53(1H,d,J=8.1Hz),6.59(1H,d,J=8.1Hz),6.96−7.10(3H,m),7.24(2H,d,J=8.4Hz),7.36(1H,s),7.40(1H,s).
実施例268
Figure 2002022556
N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.46gと1,4−ジブロモブタン1.33mLを出発原料として実施例106と同様に反応処理することにより、5−(4−ブロモブトキシ)−N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.52gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.51(1H,m),1.45(3H,t,J=7.1Hz),1.66−2.10(7H,m),2.57−2.69(2H,m),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),3.48(2H,t,J=5.8Hz),3.65−3.75(1H,m),3.94(2H,t,J=5.8Hz),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.58(1H,d,J=13.9Hz),4.84(1H,d,J=13.9Hz),6.54(1H,d,J=8.4Hz),6.62(1H,d,J=8.4Hz),6.96−7.09(3H,m),7.22(2H,d,J=8.4Hz),7.33(1H,s),7.41(1H,s).
実施例269
Figure 2002022556
5−(4−ブロモブトキシ)−N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.52gのアセトニトリル(10mL)溶液に、ジメチルアミン塩酸塩0.69gおよび炭酸カリウム1.30gを加え、1.5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣を水とクロロホルムに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、5−[4−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.27gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.57(1H,m),1.45(3H,t,J=7.1Hz),1.64−2.07(7H,m),2.31(6H,s),2.39−2.71(4H,m),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),3.65−3.76(1H,m),3.92(2H,t,J=5.8Hz),4.12(2H,q,J=7.1Hz),4.58(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,d,J=13.9Hz),6.53(1H,d,J=8.0Hz),6.62(1H,d,J=8.0Hz),6.96−7.10(3H,m),7.22(2H,d,J=8.4Hz),7.33(1H,s),7.41(1H,s).
実施例270
Figure 2002022556
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.35gと(4−イソプロピルフェニル)[(1−フェニルピラゾール−4−イル)メチル]アミン0.58gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することにより、N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(1−フェニルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.42gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.41−1.60(1H,m),1.83−2.09(3H,m),2.59−2.72(1H,m),2.79−3.00(2H,m),3.70−3.81(1H,m),4.72(1H,d,J=14.4Hz),4.89(1H,d,J=14.4Hz),6.90−6.99(1H,m),7.00−7.17(5H,m),7.21−7.31(3H,m),7.37−7.47(2H,m),7.58(1H,s),7.66(2H,d,J=9.0Hz),7.94(1H,s).
実施例271
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.27gの塩化メチレン(2mL)溶液に、硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウム0.66g、2−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩0.19g、および1mol/L−水酸化ナトリウム水溶液2.26mLを加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応液を水とクロロホルムに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−{[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.19gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.56(1H,m),1.78−2.07(3H,m),2.61−2.82(2H,m),2.91(1H,sept,J=6.9Hz),3.67−3.77(1H,m),4.64(1H,d,J=14.4Hz),4.86(1H,d,J=14.4Hz),5.01(2H,s),5.40(2H,s),6.59(1H,d,J=7.7Hz),6.69(1H,d,J=8.2Hz),6.87−7.08(4H,m),7.15−7.49(10H,m),7.57−7.66(1H,m),8.56(1H,d,J=5.7Hz).
実施例272
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−{[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.19gを出発原料として実施例101と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−{[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.08gを得た。 MS(ESI)m/z:481[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.19(6H,d,J=6.9Hz),1.27−1.42(1H,m),1.70−2.00(3H,m),2.37−2.57(2H,m),2.91(1H,sept,J=6.9Hz),3.50−3.60(1H,m),4.66(1H,d,J=14.7Hz),4.73(1H,d,J=14.7Hz),5.56(2H,s),6.41(1H,d,J=7.5Hz),6.60(1H,d,J=7.8Hz),6.85(1H,t,J=7.8Hz),7.10−7.22(3H,m),7.27−7.37(3H,m),7.59−7.68(1H,m),7.74(1H,s),8.14(1H,m),8.73(1H,d,J=4.5Hz).
実施例273
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.36gとベンジルブロミド0.18mLを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−[(1−ベンジルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.34gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.54(1H,m),1.76−2.06(3H,m),2.61−2.78(2H,m),3.08(1H,sept,J=6.9Hz),3.58−3.68(1H,m),4.60(1H,d,J=14.7Hz),4.84(1H,d,J=14.7Hz),5.01(2H,s),5.24(2H,s),6.52(1H,d,J=7.8Hz),6.70(1H,d,J=8.1Hz),6.98(1H,t,J=8.0Hz),7.11−7.18(3H,m),7.22−7.43(11H,m),8.38(1H,d,J=2.4Hz).
実施例274
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−[(1−ベンジルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.34gを出発原料として実施例101と同様に反応処理することにより、N−[(1−ベンジルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.27gを得た。
H−NMR(DMSO−d)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.37−1.55(1H,m),1.72−1.95(3H,m),2.37−2.58(3H,m),3.23−3.39(1H,m),4.63−4.90(2H,m),5.27(2H,s),6.46(1H,d,J=7.5Hz),6.64(1H,d,J=7.8Hz),6.87(1H,t,J=7.8Hz),7.05−7.15(2H,m),7.23−7.38(4H,m),7.60−7.88(2H,m),8.03−8.18(1H,m),8.69−8.82(1H,m).
実施例275
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと2−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩0.49gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.74gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.57(1H,m),1.78−2.07(3H,m),2.61−2.82(2H,m),3.08(1H,sept,J=6.9Hz),3.58−3.67(1H,m),4.66(1H,d,J=14.4Hz),4.86(1H,d,J=14.7Hz),5.03(2H,s),5.41(2H,s),6.54(1H,d,J=7.8Hz),6.71(1H,d,J=8.1Hz),6.90−7.03(2H,m),7.15−7.50(10H,m),7.58−7.67(1H,m),8.39(1H,d,J=2.4Hz),8.57(1H,dd,J=0.6,4.8Hz).
実施例276
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.72gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.56gを得た。
MS(ESI)m/z:482[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.37−1.55(1H,m),1.70−1.95(3H,m),2.34−2.58(2H,m),3.24−3.65(2H,m),4.50−5.05(2H,m),5.62(2H,s),6.49(1H,d,J=7.7Hz),6.54(1H,d,J=7.9Hz),6.87(1H,t,J=7.8Hz),7.23(1H,d,J=7.9Hz),7.31−7.43(1H,m),7.63−7.90(3H,m),8.05−8.29(2H,m),8.63−.79(2H,m).
実施例277
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと3−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩0.49gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(3−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.68gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.55(1H,m),1.75−2.07(3H,m),2.60−2.82(2H,m),3.09(1H,sept,J=6.9Hz),3.57−3.67(1H,m),4.61(1H,d,J=14.5Hz),4.84(1H,d,J=14.5Hz),5.03(2H,s),5.28(2H,s),6.49(1H,d,J=7.7Hz),6.71(1H,d,J=8.1Hz),7.00(1H,t,J=7.9Hz),7.18(1H,d,J=8.3Hz),7.23−7.51(10H,m),8.38(1H,d,J=2.4Hz),8.50(1H,d,J=2.0Hz),8.57(1H,dd,J=1.6,4.8Hz).
実施例278
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(3−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.66gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(3−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.51gを得た。
MS(ESI)m/z:482[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.33−1.53(1H,m),1.69−1.93(3H,m),2.36−2.61(2H,m),3.20−3.64(2H,m),4.60−4.96(2H,m),5.55(2H,s),6.47(1H,d,J=7.6Hz),6.65(1H,d,J=7.8Hz),6.87(1H,t,J=7.8Hz),7.30−7.44(1H,m),7.68−7.92(2H,m),7.98−8.16(2H,m),8.27(1H,d,J=8.1Hz),8.61−.82(2H,m),8.88(1H,d,J=5.1Hz).
実施例279
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと4−フルオロベンジルクロリド0.36mLを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−({1−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.76gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.37−1.53(1H,m),1.77−2.07(3H,m),2.60−2.81(2H,m),3.08(1H,sept,J=6.9Hz),3.57−3.66(1H,m),4.60(1H,d,J=14.5Hz),4.84(1H,d,J=14.5Hz),5.03(2H,s),5.22(2H,s),6.49(1H,d,J=7.7Hz),6.71(1H,d,J=8.1Hz),6.92−7.05(3H,m),7.11−7.20(3H,m),7.24−7.44(8H,m),8.36(1H,d,J=2.4Hz).
実施例280
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−({1−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.76gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、N−({1−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.59gを得た。
MS(ESI)m/z:499[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.29(6H,d,J=6.9Hz),1.33−1.50(1H,m),1.68−1.94(3H,m),2.34−2.60(2H,m),3.20−3.63(2H,m),4.60−4.87(2H,m),5.26(2H,s),6.45(1H,d,J=7.6Hz),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.86(1H,t,J=7.8Hz),7.07−7.22(4H,m),7.25−7.37(1H,m),7.57−7.78(2H,m),7.92−8.10(1H,m),8.59−8.75(1H,m).
実施例281
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと4−クロロベンジルクロリド0.48gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−({1−[(4−クロロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.76gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.37−1.57(1H,m),1.77−2.07(3H,m),2.60−2.82(2H,m),3.09(1H,sept,J=6.9Hz),3.57−3.67(1H,m),4.59(1H,d,J=14.5Hz),4.84(1H,d,J=14.5Hz),5.03(2H,s),5.22(2H,s),6.49(1H,d,J=7.7Hz),6.72(1H,d,J=8.1Hz),6.97(1H,t,J=7.9Hz),7.11(2H,d,J=8.4Hz),7.17(1H,d,J=8.3Hz),7.24−7.43(10H,m),8.37(1H,d,J=2.4Hz).
実施例282
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−({1−[(4−クロロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.76gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、N−({1−[(4−クロロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.65gを得た。
MS(ESI)m/z:515[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.29(6H,d,J=6.9Hz),1.36−1.53(1H,m),1.67−1.95(3H,m),2.33−2.57(2H,m),3.17−3.67(2H,m),4.59−4.89(2H,m),5.27(2H,s),6.45(1H,d,J=7.8Hz),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.86(1H,t,J=7.8Hz),7.15(2H,d,J=8.4Hz),7.22−7.36(1H,m),7.41(2H,d,J=8.4Hz),7.57−7.78(2H,m),7.90−8.08(1H,m),8.58−8.72(1H,m).
実施例283
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと4−(トリフルオロメチル)ベンジルクロリド0.48gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.84gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.37−1.57(1H,m),1.78−2.07(3H,m),2.60−2.82(2H,m),3.09(1H,sept,J=6.9Hz),3.58−3.68(1H,m),4.61(1H,d,J=14.5Hz),4.85(1H,d,J=14.5Hz),5.03(2H,s),5.31(2H,s),6.49(1H,d,J=7.7Hz),6.71(1H,d,J=8.1Hz),6.96(1H,t,J=7.9Hz),7.18(1H,d,J=8.3Hz),7.23−7.46(10H,m),7.60(2H,d,J=8.2Hz),8.38(1H,d,J=2.4Hz).
実施例284
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.83gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.67gを得た。 MS(ESI)m/z:549[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.27(6H,d,J=6.9Hz),1.33−1.50(1H,m),1.70−1.96(3H,m),2.34−2.59(2H,m),3.12−3.67(2H,m),4.64−4.87(2H,m),5.40(2H,s),6.45(1H,d,J=7.5Hz),6.62(1H,d,J=7.8Hz),6.84(1H,t,J=7.7Hz),7.22−7.40(3H,m),7.57−7.77(4H,m),7.89−8.05(1H,m),8.56−8.71(1H,m).
実施例285
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと3−クロロメチル−6−イソプロピルピリジン0.51gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(6−イソプロピルピリジン−3−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.77gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.28(6H,d,J=6.9Hz),1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.37−1.54(1H,m),1.77−2.07(3H,m),2.60−2.82(2H,m),2.99−3.17(2H,m),3.57−3.67(1H,m),4.61(1H,d,J=14.7Hz),4.83(1H,d,J=14.4Hz),5.03(2H,s),5.24(2H,s),6.50(1H,d,J=7.8Hz),6.71(1H,d,J=8.1Hz),6.99(1H,t,J=8.0Hz),7.10−7.19(2H,m),7.25−7.45(9H,m),8.38(1H,d,J=2.4Hz),8.42(1H,d,J=2.1Hz).
実施例286
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(6−イソプロピルピリジン−3−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.76gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(6−イソプロピルピリジン−3−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.57gを得た。 MS(ESI)m/z:524[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.35(6H,d,J=6.9Hz),1.37−1.50(1H,m),1.70−1.97(3H,m),2.34−2.60(2H,m),3.23−3.62(3H,m),4.63−4.88(2H,m),5.52(2H,s),6.47(1H,d,J=7.5Hz),6.64(1H,d,J=8.1Hz),6.87(1H,t,J=7.8Hz),7.30−7.45(1H,m),7.72−7.89(2H,m),7.96−8.16(2H,m),8.25(1H,dd,J=1.8,8.1Hz),8.58−8.78(2H,m).
実施例287
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと5−(クロロメチル)−2,4−ジメチルチアゾール0.49gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−({1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.92gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.37−1.57(1H,m),1.77−2.09(3H,m),2.34(3H,s),2.39(3H,s),2.67−2.83(2H,m),3.09(1H,sept,J=6.9Hz),3.57−3.67(1H,m),4.59(1H,d,J=14.4Hz),4.82(1H,d,J=14.4Hz),5.03(2H,s),5.31(2H,s),6.50(1H,d,J=7.5Hz),6.72(1H,d,J=8.1Hz),7.01(1H,t,J=8.0Hz),7.18(1H,d,J=8.4Hz),7.24−7.42(8H,m),8.36(1H,d,J=2.4Hz).
実施例288
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−({1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.91gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、N−({1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.35gを得た。
MS(ESI)m/z:516[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.29(6H,d,J=6.9Hz),1.34−1.50(1H,m),1.70−1.95(3H,m),2.34(3H,s),2.37−2.57(2H,m),2.62(3H,s),3.17−3.67(2H,m),4.60−4.85(2H,m),5.43(2H,s),6.44(1H,d,J=7.7Hz),6.63(1H,d,J=7.9Hz),6.87(1H,t,J=7.8Hz),7.25−7.39(1H,m),7.60−7.80(2H,m),7.92−8.07(1H,m),8.57−8.72(1H,m).
実施例289
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと4−メトキシベンジルクロリド0.41mLを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メトキシフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.69gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.37−1.53(1H,m),1.75−2.07(3H,m),2.60−2.82(2H,m),3.08(1H,sept,J=6.9Hz),3.57−3.67(1H,m),3.79(3H,s),4.59(1H,d,J=14.4Hz),4.83(1H,d,J=14.4Hz),5.03(2H,s),5.19(2H,s),6.50(1H,d,J=7.5Hz),6.71(1H,d,J=8.1Hz),6.86(2H,d,J=6.3Hz),6.99(1H,t,J=8.1Hz),7.10−7.18(3H,m),7.23−7.45(8H,m),8.37(1H,d,J=2.4Hz).
実施例290
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メトキシフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.69gを出発原料として実施例101と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メトキシフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.54gを得た。
MS(ESI)m/z:511[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.27(6H,d,J=6.9Hz),1.31−1.50(1H,m),1.70−1.96(3H,m),2.35−2.60(2H,m),3.10−3.70(2H,m),3.73(3H,s),4.61−4.85(2H,m),5.18(2H,s),6.43(1H,d,J=7.7Hz),6.62(1H,d,J=7.9Hz),6.80−6.92(3H,m),7.11(2H,d,J=8.4Hz),7.22−7.34(1H,m),7.51−7.68(2H,m),7.83−7.97(1H,m),8.52−8.67(1H,m).
実施例291
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと4−クロロメチル−1−エチルピラゾール0.43gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−({1−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.58gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.46(3H,t,J=7.2Hz),1.38−1.55(1H,m),1.73−2.07(3H,m),2.60−2.80(2H,m),3.08(1H,sept,J=6.9Hz),3.57−3.66(1H,m),4.14(2H,q,J=7.2Hz),4.58(2H,s),4.65(1H,d,J=14.7Hz),4.78(1H,d,J=14.4Hz),5.02(2H,s),6.16(1H,s),6.52(1H,d,J=7.7Hz),6.72(1H,d,J=5.1Hz),7.03(1H,t,J=7.9Hz),7.17(1H,d,J=8.3Hz),7.23−7.56(9H,m),8.35(1H,d,J=2.4Hz).
実施例292
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−({1−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.44gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、N−({1−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.34gを得た。 MS(ESI)m/z:499[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.28(6H,d,J=6.9Hz),1.32(3H,t,J=7.2Hz),1.38−1.50(1H,m),1.70−1.96(3H,m),2.36−2.58(2H,m),3.08−3.50(2H,m),4.08(2H,q,J=7.2Hz),4.58−4.81(2H,m),5.10(2H,s),6.43(1H,d,J=7.5Hz),6.62(1H,d,J=8.1Hz),6.87(1H,t,J=7.7Hz),7.18−7.36(2H,m),7.48−7.68(3H,m),7.82−7.97(1H,m),8.50−8.63(1H,m).
実施例293
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.66gと4−(ブロモメチル)安息香酸メチル0.31gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、4−[(4−{[N−(5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)アミノ]メチル}ピラゾール−1−イル)メチル]安息香酸メチル0.61gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.37−1.54(1H,m),1.77−2.08(3H,m),2.60−2.82(2H,m),3.09(1H,sept,J=6.9Hz),3.58−3.68(1H,m),3.91(3H,s),4.62(1H,d,J=14.5Hz),4.85(1H,d,J=14.5Hz),5.03(2H,s),5.31(2H,s),6.50(1H,d,J=7.7Hz),6.71(1H,d,J=8.1Hz),6.98(1H,t,J=7.9Hz),7.14−7.46(12H,m),8.01(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),8.38(1H,d,J=2.4Hz).
実施例294
Figure 2002022556
4−[(4−{[N−(5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)アミノ]メチル}ピラゾール−1−イル)メチル]安息香酸メチル0.61gを出発原料として実施例101と同様に反応処理することにより、4−[(4−{[N−(5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)アミノ]メチル}ピラゾール−1−イル)メチル]安息香酸メチル・塩酸塩0.51を得た。MS(ESI)m/z:539[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.28(6H,d,J=6.9Hz),1.35−1.50(1H,m),1.72−1.97(3H,m),2.36−2.60(2H,m),3.15−3.70(2H,m),3.85(3H,s),4.65−4.90(2H,m),5.38(2H,s),6.45(1H,d,J=7.6Hz),6.62(1H,d,J=7.8Hz),6.85(1H,t,J=7.8Hz),7.21(2H,d,J=8.3Hz),7.29−7.42(1H,m),7.58−7.75(1H,m),7.90−8.02(4H,m),8.58−8.71(1H,m).
実施例295
Figure 2002022556
4−[(4−{[N−(5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)アミノ]メチル}ピラゾール−1−イル)メチル]安息香酸メチル0.36gをエタノール・1mol/L−水酸化ナトリウム水溶液(1:1)混合溶液4mLに溶解し、室温にて一昼夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を水とトルエンに分配し、酸性になるまで水層にクエン酸を加えた。この水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、4mol/L−HCl/ジオキサンを加え析出する固形物を濾取することにより、4−[(4−{[N−(5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)アミノ]メチル}ピラゾール−1−イル)メチル]安息香酸・塩酸塩0.27gを得た。
MS(ESI)m/z:525[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.26(6H,d,J=6.9Hz),1.33−1.51(1H,m),1.70−1.98(3H,m),2.34−2.60(2H,m),3.07−3.60(2H,m),4.65−4.89(2H,m),5.37(2H,s),6.44(1H,d,J=7.5Hz),6.61(1H,d,J=7.8Hz),6.85(1H,t,J=7.7Hz),7.18(2H,d,J=7.9Hz),7.27−7.40(1H,m),7.52−7.73(2H,m),7.80−7.97(3H,m),8.50−8.68(1H,m).
実施例296
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと4−ブロモベンジルクロリド0.75gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−({1−[(4−ブロモフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.83gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.54(1H,m),1.75−2.07(3H,m),2.61−2.82(2H,m),3.09(1H,sept,J=6.9Hz),3.57−3.67(1H,m),4.59(1H,d,J=14.4Hz),4.84(1H,d,J=14.7Hz),5.03(2H,s),5.20(2H,s),6.48(1H,d,J=7.5Hz),6.72(1H,d,J=8.1Hz),6.97(1H,t,J=7.8Hz),7.05(2H,d,J=8.1Hz),7.17(1H,d,J=8.1Hz),7.25−7.49(10H,m),8.37(1H,d,J=2.4Hz).
実施例297
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−({1−[(4−ブロモフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.83gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、N−({1−[(4−ブロモフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.68gを得た。
MS(ESI)m/z:559,561[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.29(6H,d,J=6.9Hz),1.34−1.52(1H,m),1.69−1.95(3H,m),2.34−2.58(2H,m),3.18−3.66(2H,m),4.62−4.90(2H,m),5.26(2H,s),6.44(1H,d,J=7.6Hz),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.86(1H,t,J=7.8Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz),7.23−7.42(1H,m),7.54(2H,d,J=8.3Hz),7.59−7.79(2H,m),7.92−8.10(1H,m),8.60−8.79(1H,m).
実施例298
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと3−クロロベンジルクロリド0.38mLを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−({1−[(3−クロロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.77gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.56(1H,m),1.87−2.07(3H,m),2.62−2.83(2H,m),3.09(1H,sept,J=6.9Hz),3.58−3.68(1H,m),4.62(1H,d,J=14.4Hz),4.84(1H,d,J=14.4Hz),5.03(2H,s),5.23(2H,s),6.51(1H,d,J=7.5Hz),6.71(1H,d,J=8.1Hz),6.93−7.19(3H,m),7.24−7.47(11H,m),8.40(1H,d,J=2.4Hz).
実施例299
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−({1−[(3−クロロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.77gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、N−({1−[(3−クロロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.62gを得た。
MS(ESI)m/z:515[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.34−1.54(1H,m),1.70−1.96(3H,m),2.37−2.62(2H,m),3.21−3.70(2H,m),4.60−4.92(2H,m),5.30(2H,s),6.46(1H,d,J=7.6Hz),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.86(1H,t,J=7.8Hz),7.02−7.12(1H,m),7.20(1H,s),7.27−7.44(3H,m),7.62−7.82(2H,m),7.93−8.12(1H,m),8.63−8.85(1H,m).
実施例300
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと2−クロロベンジルクロリド0.38mLを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.77gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.55(1H,m),1.76−2.08(3H,m),2.61−2.82(2H,m),3.08(1H,sept,J=6.9Hz),3.57−3.67(1H,m),4.66(1H,d,J=14.4Hz),4.84(1H,d,J=14.4Hz),5.03(2H,s),5.38(2H,s),6.53(1H,d,J=7.5Hz),6.71(1H,d,J=8.1Hz),6.96−7.06(2H,m),7.13−7.45(12H,m),8.38(1H,d,J=2.4Hz).
実施例301
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.76gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.61gを得た。
MS(ESI)m/z:515[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.32−1.53(1H,m),1.70−1.98(3H,m),2.36−2.61(2H,m),3.21−3.67(2H,m),4.64−4.90(2H,m),5.37(2H,s),6.47(1H,d,J=7.6Hz),6.64(1H,d,J=7.9Hz),6.79−6.91(2H,m),7.23−7.50(4H,m),7.57−7.85(2H,m),7.93−8.17(1H,m),8.62−8.94(1H,m).
実施例302
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと4−メチルベンジルクロリド0.42gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.66gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.53(1H,m),1.77−2.07(3H,m),2.33(3H,s),2.62−2.80(2H,m),3.08(1H,sept,J=6.9Hz),3.57−3.64(1H,m),4.60(1H,d,J=14.4Hz),4.84(1H,d,J=14.7Hz),5.03(2H,s),5.21(2H,s),6.50(1H,d,J=7.8Hz),6.71(1H,d,J=8.1Hz),6.99(1H,t,J=8.0Hz),7.03−7.18(5H,m),7.24−7.42(8H,m),8.37(1H,d,J=2.4Hz).
実施例303
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.66gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.55gを得た。
MS(ESI)m/z:495[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.35−1.52(1H,m),1.68−1.95(3H,m),2.27(3H,s),2.34−2.58(2H,m),3.25−3.63(2H,m),4.65−4.91(2H,m),5.21(2H,s),6.45(1H,d,J=7.6Hz),6.64(1H,d,J=7.8Hz),6.86(1H,t,J=7.8Hz),7.03(2H,d,J=8.0Hz),7.14(2H,d,J=7.9Hz),7.25−7.40(1H,m),7.64−7.86(2H,m),7.99−8.17(1H,m),8.66−8.82(1H,m).
実施例304
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと2−(クロロメチル)−5−メチルピリジン0.43gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(5−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.71gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.57(1H,m),1.74−2.09(3H,m),2.32(3H,s),2.61−2.80(2H,m),3.08(1H,sept,J=6.9Hz),3.58−3.67(1H,m),4.65(1H,d,J=14.5Hz),4.85(1H,d,J=14.5Hz),5.03(2H,s),5.36(2H,s),6.54(1H,d,J=7.7Hz),6.71(1H,d,J=8.1Hz),6.89(1H,d,J=8.0Hz),7.01(1H,t,J=7.9Hz),7.17(1H,d,J=8.3Hz),7.24−7.49(9H,m),8.38(2H,s).
実施例305
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(5−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.71gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(5−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.62gを得た。 MS(ESI)m/z:496[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.33−1.55(1H,m),1.71−1.97(3H,m),2.43(3H,s),2.36−2.59(2H,m),3.29−3.64(2H,m),4.62−4.91(2H,m),5.67(2H,s),6.49(1H,d,J=7.7Hz),6.65(1H,d,J=7.9Hz),6.88(1H,t,J=7.8Hz),7.28−7.41(2H,m),7.72−7.96(2H,m),8.12−8.29(2H,m),8.63−8.80(2H,m).
実施例306
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと6−クロロメチル−3−メトキシピリジン0.47gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(5−メトキシピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.63gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.41−1.57(1H,m),1.76−2.09(3H,m),2.61−2.82(2H,m),3.08(1H,sept,J=6.9Hz),3.68−3.77(1H,m),3.84(3H,s),4.65(1H,d,J=14.5Hz),4.84(1H,d,J=14.5Hz),5.03(2H,s),5.33(2H,s),6.54(1H,d,J=7.7Hz),6.71(1H,d,J=8.1Hz),6.95−7.05(2H,m),7.11−7.19(2H,m),7.25−7.47(8H,m),8.25(1H,d,J=2.9Hz),8.37(1H,d,J=2.4Hz).
実施例307
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(5−メトキシピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.61gを出発原料として実施例101と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(5−メトキシピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.46gを得た。 MS(ESI)m/z:512[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.37−1.54(1H,m),1.71−1.95(3H,m),2.36−2.60(2H,m),3.31−3.65(2H,m),3.89(3H,s),4.67−4.90(2H,m),5.49(2H,s),6.49(1H,d,J=7.6Hz),6.65(1H,d,J=7.8Hz),6.88(1H,t,J=7.8Hz),7.24(1H,d,J=8.8Hz),7.29−7.42(1H,m),7.71−7.96(3H,m),8.13−8.29(1H,m),8.44(1H,d,J=2.7Hz),8.70−8.84(1H,m).
実施例308
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと2−クロロメチル−6−メチルピリジン0.43gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.75gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.56(1H,m),1.77−2.10(3H,m),2.55(3H,s),2.62−2.83(2H,m),3.08(1H,sept,J=6.9Hz),3.58−3.68(1H,m),4.66(1H,d,J=1.4Hz),4.86(1H,d,J=14.7Hz),5.03(2H,s),5.37(2H,s),6.54(1H,d,J=7.8Hz),6.64−6.75(2H,m),6.94−7.08(2H,m),7.18(1H,d,J=8.1Hz),7.25−7.55(9H,m),8.39(1H,d,J=2.4Hz).
実施例309
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.74gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.63gを得た。 MS(ESI)m/z:496[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.29(6H,d,J=6.9Hz),1.32−1.53(1H,m),1.70−1.99(3H,m),2.34−2.58(2H,m),2.72(3H,s),3.15−3.34(1H,m),3.45−3.62(1H,m),4.72(1H,d,J=15.6Hz),4.83(1H,d,J=14.7Hz),5.68(2H,s),6.48(1H,d,J=7.5Hz),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.88(1H,t,J=7.8Hz),7.07(1H,d,J=8.1Hz),7.29−7.48(1H,m),7.61−8.32(5H,m),8.57−8.74(1H,m).
実施例310
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと2−(クロロメチル)−4−メチルピリジン0.53gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.67gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.57(1H,m),1.75−2.08(3H,m),2.31(3H,s),2.60−2.82(2H,m),3.08(1H,sept,J=6.9Hz),3.57−3.69(1H,m),4.67(1H,d,J=14.4Hz),4.85(1H,d,J=14.4Hz),5.03(2H,s),5.36(2H,s),6.55(1H,d,J=7.5Hz),6.72(1H,d,J=7.8Hz),6.80(1H,s),6.93−7.06(2H,m),7.13−7.50(9H,m),8.33−8.46(2H,m).
実施例311
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.67gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.57gを得た。 MS(ESI)m/z:496[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.35−1.51(1H,m),1.70−1.97(3H,m),2.36−2.62(5H,m),3.19−3.39(1H,m),3.45−3.64(1H,m),4.71(1H,d,J=14.0Hz),4.85(1H,d,J=14.1Hz),5.69(2H,s),6.49(1H,d,J=7.7Hz),6.64(1H,d,J=7.9Hz),6.87(1H,t,J=7.8Hz),7.25−7.47(2H,m),7.63−8.20(4H,m),8.62−8.80(2H,m).
実施例312
Figure 2002022556
1−(tert−ブチルオキシカルボニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール1.41gと5−ベンジルオキシ−8−フルオロ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド2.83gを出発原料として実施例82と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−8−フルオロ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩1.62gを得た。
融点194.7℃
実施例313
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−8−フルオロ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.79gと2−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩0.49gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−8−フルオロ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.69gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.32(6H,d,J=6.9Hz),1.43−1.58(1H,m),1.65−2.02(3H,m),2.55−2.82(2H,m),3.10(1H,sept,J=6.9Hz),3.60−3.70(1H,m),4.57(1H,d,J=14.6Hz),4.87(1H,d,J=14.6Hz),5.00(2H,s),5.41(2H,s),6.61−6.77(2H,m),6.90(1H,d,J=7.9Hz),7.14−7.48(10H,m),8.59−8.68(1H,m),8.43(1H,d,J=2.4Hz),8.53−8.60(1H,m).
実施例314
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−8−フルオロ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.69gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、8−フルオロ−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.69gを得た。 MS(ESI)m/z:500[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.32(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.57(1H,m),1.63−1.92(3H,m),2.33−2.60(2H,m),3.26−3.44(1H,m),3.50−3.65(1H,m),4.60(1H,d,J=14.7Hz),4.87(1H,d,J=15.0Hz),5.64(2H,s),6.58−6.78(2H,m),7.23(1H,d,J=7.8Hz),7.36(1H,s),7.64−7.87(3H,m),8.00−8.13(1H,m),8.19−8.36(1H,m),8.44−8.58(1H,m),8.78(1H,d,J=5.1Hz).
実施例315
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと3−(ベンジルオキシ)−6−(クロロメチル)ピリジン0.81gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−({1−[(5−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.75gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.37−1.54(1H,m),1.77−2.07(3H,m),2.60−2.80(2H,m),3.08(1H,sept,J=6.9Hz),3.57−3.67(1H,m),4.65(1H,d,J=14.7Hz),4.84(1H,d,J=14.7Hz),5.02(2H,s),5.09(2H,s),5.33(2H,s),6.54(1H,d,J=7.5Hz),6.71(1H,d,J=8.1Hz),6.98(2H,t,J=8.3Hz),7.13−7.48(15H,m),8.32(1H,d,J=2.7Hz),8.37(1H,d,J=2.4Hz).
実施例316
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−({1−[(5−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.74gを出発原料として実施例101と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−({1−[(5−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.57gを得た。 MS(ESI)m/z:498[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.57(1H,m),1.70−1.97(3H,m),2.33−2.63(2H,m),3.26−3.67(2H,m),4.62−4.93(2H,m),5.56(2H,s),6.48(1H,d,J=7.6Hz),6.65(1H,d,J=7.8Hz),6.88(1H,t,J=7.8Hz),7.28−7.44(2H,m),7.68−7.95(3H,m),8.08−8.23(1H,m),8.37(1H,d,J=2.7Hz),8.67−8.83(1H,m).
実施例317
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと2−クロロメチル−5−エチルピリジン0.58gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−({1−[(5−エチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.75gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.23(3H,t,J=7.6Hz),1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.37−1.55(1H,m),1.77−2.07(3H,m),2.63(2H,q,J=7.6Hz),2.65−2.82(2H,m),3.08(1H,sept,J=6.9Hz),3.58−3.68(1H,m),4.66(1H,d,J=14.5Hz),4.85(1H,d,J=14.5Hz),5.03(2H,s),5.37(2H,s),6.55(1H,d,J=7.7Hz),6.71(1H,d,J=8.0Hz),6.91(1H,d,J=8.0Hz),7.01(1H,t,J=8.2Hz),7.17(1H,d,J=8.4Hz),7.25−7.50(9H,m),8.38(1H,d,J=2.3Hz),8.40(1H,d,J=1.9Hz).
実施例318
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−({1−[(5−エチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.75gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、N−({1−[(5−エチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.61gを得た。
MS(ESI)m/z:510[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.22(3H,t,J=7.5Hz),1.29(6H,d,J=6.9Hz),1.32−1.53(1H,m),1.70−1.97(3H,m),2.33−2.57(2H,m),2.74(2H,q,J=7.5Hz),3.20−3.37(1H,m),3.43−3.63(1H,m),4.62−4.90(2H,m),5.63(2H,s),6.48(1H,d,J=7.5Hz),6.64(1H,d,J=7.8Hz),6.87(1H,t,J=7.8Hz),7.28(1H,d,J=8.1Hz),7.32−7.42(1H,m),7.65−7.91(2H,m),8.02−8.27(2H,m),8.57−8.77(2H,m).
実施例319
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと2−クロロメチル−3−メチルピリジン0.53gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.75gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.54(1H,m),1.72−2.07(3H,m),2.30(3H,s),2.59−2.79(2H,m),3.08(1H,sept,J=6.9Hz),3.56−3.66(1H,m),4.63(1H,d,J=14.4Hz),4.81(1H,d,J=14.4Hz),5.03(2H,s),5.42(2H,s),6.54(1H,d,J=7.8Hz),6.71(1H,d,J=8.1Hz),6.93−7.03(1H,m),7.09−7.19(2H,m),7.23−7.50(9H,m),8.36(1H,d,J=2.1Hz),8.42(1H,dd,J=1.2,4.8Hz).
実施例320
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.74gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.65gを得た。 MS(ESI)m/z:496[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.29(6H,d,J=6.9Hz),1.32−1.52(1H,m),1.70−1.97(3H,m),2.30(3H,s),2.38−2.60(2H,m),3.17−3.33(1H,m),3.43−3.60(1H,m),4.60−4.86(2H,m),5.70(2H,s),6.46(1H,d,J=7.5Hz),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.87(1H,t,J=7.8Hz),7.23−7.37(1H,m,)7.58−8.09(4H,m),8.25(1H,d,J=7.8Hz),8.54−8.70(2H,m).
実施例321
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−8−フルオロ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.81gと2−クロロメチル−4−メチルピリジン0.54gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−8−フルオロ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.77gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.43−1.57(1H,m),1.67−2.03(3H,m),2.31(3H,s),2.57−2.84(2H,m),3.09(1H,sept,J=6.9Hz),3.60−3.72(1H,m),4.58(1H,d,J=14.4Hz),4.87(1H,d,J=14.4Hz),5.00(2H,s),5.36(2H,s),6.62−6.77(3H,m),7.02(1H,d,J=4.8Hz),7.19(1H,d,J=8.1Hz),7.24−8.07(8H,m),8.35−8.45(2H,m).
実施例322
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−8−フルオロ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.76gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、8−フルオロ−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.64gを得た。
MS(ESI)m/z:514[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.56(1H,m),1.61−1.93(3H,m),2.33−2.59(5H,m),3.18−3.37(1H,m),3.50−3.63(1H,m),4.59(1H,d,J=14.7Hz),4.84(1H,d,J=14.7Hz),5.68(2H,s),6.60−6.77(3H,m),7.26(1H,s),7.36(1H,m),7.63−8.05(4H,m),8.41−8.53(1H,m),8.73(1H,d,J=6.0Hz).
実施例323
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと2−クロロメチル−4−トリフルオロメチルピリジン0.67gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.79gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.57(1H,m),1.75−2.07(3H,m),2.59−2.81(2H,m),3.09(1H,sept,J=6.9Hz),3.59−3.68(1H,m),4.69(1H,d,J=14.7Hz),4.85(1H,d,J=14.7Hz),5.03(2H,s),5.48(2H,s),6.54(1H,d,J=7.8Hz),6.72(1H,d,J=8.1Hz),7.00(1H,t,J=7.8Hz),7.10−7.47(10H,m),7.55(1H,s),8.42(1H,d,J=2.4Hz),8.76(1H,d,J=5.1Hz).
実施例324
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.78gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.63gを得た。 MS(ESI)m/z:550[MH]+1H−NMR(DMSO−d)δ:1.29(6H,d,J=6.9Hz),1.35−1.53(1H,m),1.68−1.95(3H,m),2.35−2.59(2H,m),3.16−3.34(1H,m),3.44−3.62(1H,m),4.63−4.92(2H,m),5.53(2H,s),6.46(1H,d,J=7.5Hz),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.85(1H,t,J=7.8Hz),7.28−7.42(2H,m),7.60−8.06(4H,m),8.58−8.75(1H,m),8.84(1H,d,J=5.1Hz).
実施例325
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと5−ブチル−2−クロロメチルピリジン0.66gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−({1−[(5−ブチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.76gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:0.92(3H,t,J=7.2Hz),1.21−1.68(11H,m),1.78−2.07(3H,m),2.59(2H,t,J=7.2Hz),2.67−2.79(2H,m),3.08(1H,sept,J=6.9Hz),3.57−3.67(1H,m),4.66(1H,d,J=14.4Hz),4.85(1H,d,J=14.4Hz),5.03(2H,s),5.34(2H,s),6.55(1H,d,J=7.8Hz),6.71(1H,d,J=8.1Hz),6.89(1H,d,J=7.8Hz),7.01(1H,t,J=7.8Hz),7.17(1H,d,J=8.1Hz),7.24−7.48(10H,m),8.38(1H,s).
実施例326
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−({1−[(5−ブチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.76gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、N−({1−[(5−ブチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.62gを得た。
MS(ESI)m/z:538[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:0.90(3H,t,J=7.2Hz),1.18−1.63(11H,m),1.71−1.97(3H,m),2.37−2.60(2H,m),2.70(2H,t,J=7.2Hz),3.13−3.32(1H,m),3.43−3.61(1H,m),4.72(1H,d,J=13.5Hz),4.82(1H,d,J=14.7Hz),5.59(2H,s),6.47(1H,d,J=7.5Hz),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.87(1H,t,J=7.8Hz),7.21(1H,d,J=8.1Hz),7.29−7.42(1H,m),7.58−8.19(4H,m),8.55−8.72(2H,m).
実施例327
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと3−クロロメチル−2,6−ジメトキシピリジン0.56gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−({1−[(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.69gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.55(1H,m),1.76−2.08(3H,m),2.60−2.81(2H,m),3.08(1H,sept,J=6.9Hz),3.57−3.67(1H,m),3.90(3H,s),3.94(3H,s),4.63(1H,d,J=14.4Hz),4.80(1H,d,J=14.4Hz),5.03(2H,s),5.15(2H,s),6.27(1H,d,J=8.1Hz),6.53(1H,d,J=7.8Hz),6.72(1H,d,J=8.1Hz),7.01(1H,t,J=7.8Hz),7.16(1H,d,J=8.1Hz),7.23−7.44(9H,m),8.37(1H,d,J=2.4Hz).
実施例328
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−({1−[(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.68gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、N−({1−[(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.16gを得た。 MS(ESI)m/z:542[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.26(6H,d,J=6.9Hz),1.30−1.50(1H,m),1.69−1.95(3H,m),2.32−2.59(2H,m),3.07−3.26(1H,m),3.40−3.57(1H,m),3.85(3H,s),3.88(3H,s),4.58−4.85(2H,m),5.12(2H,s),6.35(1H,d,J=8,1Hz),6.43(1H,d,J=7.5Hz),6.62(1H,d,J=7.8Hz),6.86(1H,t,J=7.7Hz),7.26(2H,d,J=8.1Hz),7.43−7.62(2H,m),7.75−7.92(1H,m),8.43−8.63(1H,m).
実施例329
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.20gと4−クロロメチル−2−エチルチアゾール0.49gを出発原料として実施例132と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−[(2−エチルチアゾール−4−イル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.30gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.29(6H,d,J=6.9Hz),1.38(3H,t,J=7.5Hz),1.45−1.57(1H,m),1.83−2.08(3H,m),2.60−2.81(2H,m),3.01(2H,q,J=7.5Hz),3.07(1H,sept,J=6.9Hz),3.68−3.78(1H,m),4.88(1H,d,J=14.7Hz),5.02(2H,s),5.09(1H,d,J=14.7Hz),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.71(1H,d,J=8.1Hz),7.03(1H,t,J=7.8Hz),7.10(1H,s),7.20(1H,d,J=8.1Hz),7.23−7.45(5H,m),7.60(1H,dd,J=2.7,8.4Hz),8.47(1H,d,J=2.4Hz).
実施例330
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−[(2−エチルチアゾール−4−イル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.28gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、N−[(2−エチルチアゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.85gを得た。 MS(ESI)m/z:436[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.24−1.57(10H,m),1.73−2.00(3H,m),2.32−2.60(2H,m),2.98(2H,q,J=7.4Hz),3.19−3.45(1H,m),3.52−3.70(1H,m),4.80−5.11(2H,m),6.40−6.58(1H,m),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.87(1H,t,J=7.8Hz),7.30−8.02(2H,m),8.22−8.48(1H,m),8.80−8.93(1H,m).
実施例331
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと4−クロロメチル−2−エチルチアゾール0.49gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−({1−[(2−エチルチアゾール−4−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.66gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.37(3H,t,J=7.5Hz),1.41−1.57(1H,m),1.77−2.08(3H,m),2.60−2.80(2H,m),3.01(2H,q,J=7.5Hz),3.09(1H,sept,J=6.9Hz),3.59−3.68(1H,m),4.66(1H,d,J=14.4Hz),4.84(1H,d,J=14.7Hz),5.03(2H,s),5.26(2H,s),6.55(1H,d,J=7.8Hz),6.72(1H,d,J=8.1Hz),6.82(1H,s),7.03(1H,t,J=7.8Hz),7.18(1H,d,J=8.4Hz),7.22−7.50(8H,m),8.38(1H,d,J=2.4Hz).
実施例332
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−({1−[(2−エチルチアゾール−4−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.65gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、N−({1−[(2−エチルチアゾール−4−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.56gを得た。 MS(ESI)m/z:516[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.18−1.52(10H,m),1.70−1.97(3H,m),2.34−2.60(2H,m),2.95(2H,q,J=7.5Hz),3.18−3.39(1H,m),3.45−3.62(1H,m),4.60−4.88(2H,m),5.32(2H,s),6.47(1H,d,J=7.5Hz),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.87(1H,t,J=7.8Hz),7.14(1H,s),7.22−7.38(1H,m),7.57−7.81(2H,m),7.97−8.13(1H,m),8.60−8.88(1H,m).
実施例333
Figure 2002022556
1−(tert−ブチルオキシカルボニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール1.74gとN−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド2.15gを出発原料として実施例82と同様に反応処理することで、N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩1.99gを得た。融点217.3℃
H−NMR(CDCl)δ:1.36(6H,d,J=6.9Hz),1.42−1.60(1H,m),1.75−2.00(3H,m),2.55−2.80(2H,m),3.52(1H,sept,J=6.9Hz),3.60−3.77(1H,m),4.70−5.02(2H,m),6.98−7.18(4H,m),7.85(2H,s),8.00(1H,d,J=8.7Hz),8.33−8.53(1H,m),8.98(1H,d,J=2.1Hz).
実施例334
Figure 2002022556
N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.99gの塩化メチレン(10mL)溶液に、硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウム0.82g、2−クロロメチル−4−メチルピリジン塩酸塩0.86gおよび1mol/L−水酸化ナトリウム水溶液24.0mLを加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応液を、水とクロロホルムに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミドを得た。この化合物を酢酸エチルに溶解し、4mol/L−HCl/ジオキサン2.4mLを加え析出する固形物を濾取することにより、N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.61gを得た。
MS(ESI)m/z:480[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.60(1H,m),1.72−2.00(3H,m),2.50(3H,s),2.57−2.80(2H,m),3.23−3.42(1H,m),3.53−3.68(1H,m),4.60−4.94(2H,m),5.45(2H,s),6.95−7.20(5H,m),7.27−7.43(1H,m),7.60−7.93(3H,m),8.01−8.22(1H,m),8.40(1H,d,J=2.7Hz),8.67−8.85(1H,m).
実施例335
Figure 2002022556
N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド塩酸塩0.95gと2−クロロメチル−5−メトキシピリジン0.83gを出発原料として実施例334と同様に反応処理することで、N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(5−メトキシピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.97gを得た。
MS(ESI)m/z:496[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.37−1.59(1H,m),1.77−2.02(3H,m),2.46−2.82(5H,m),3.21−3.42(1H,m),3.52−3.71(1H,m),4.60−4.98(2H,m),5.70(2H,s),6.98−7.17(4H,m),7.28−7.52(2H,m),7.75(2H,d,J=5.4Hz),7.85−8.00(1H,m),8.09−8.26(1H,m),8.74(2H,d,J=6.0Hz).
実施例336
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.78gと6−クロロメチル−2−(ジメチルアミノ)ピリジン0.46gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−({1−[(6−ジメチルアミノピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.43gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.39−1.63(1H,m),1.77−2.08(3H,m),2.60−2.83(2H,m),3.05(6H,s),3.08(1H,sept,J=6.9Hz),3.57−3.67(1H,m),4.66(1H,d,J=14.4Hz),4.85(1H,d,J=14.4Hz),5.03(2H,s),5.22(2H,s),6.19(1H,d,J=7.2Hz),6.40(1H,d,J=8.4Hz),6.55(1H,d,J=7.5Hz),6.71(1H,d,J=8.1Hz),7.01(1H,t,J=8.0Hz),7.16(1H,d,J=8.4Hz),7.23−7.44(8H,m),7.51(1H,s),8.40(1H,d,J=2.1Hz).
実施例337
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−({1−[(6−ジメチルアミノピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.43gを出発原料として実施例101と同様に反応処理することにより、N−({1−[(6−ジメチルアミノピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.30gを得た。 MS(ESI)m/z:525[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.28(6H,d,J=6.9Hz),1.33−1.51(1H,m),1.70−1.96(3H,m),2.35−2.60(2H,m),3.15−3.32(1H,m),3.17(6H,m),3.43−3.64(1H,m),4.72(1H,d,J=14.1Hz),4.81(1H,d,J=14.4Hz),5.46(2H,s),6.09(1H,d,J=7.2Hz),6.46(1H,d,J=7.5Hz),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.82−6.97(2H,m),7.30−7.43(1H,m),7.57−7.85(3H,m),7.90−8.07(1H,m),8.55−8.68(1H,m).
実施例338
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと3−(ジメチルアミノ)ベンジルクロリド0.51gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−({1−[3−(ジメチルアミノフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.46gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.39−1.55(1H,m),1.75−2.07(3H,m),2.58−2.80(2H,m),2.93(6H,s),3.08(1H,sept,J=6.9Hz),3.57−3.67(1H,m),4.61(1H,d,J=14.4Hz),4.84(1H,d,J=14.7Hz),5.03(2H,s),5.20(2H,s),6.47−6.59(3H,m),6.62−6.75(2H,m),6.95−7.04(1H,m),7.11−7.45(10H,m),8.38(1H,d,J=2.4Hz).
実施例339
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−({1−[3−(ジメチルアミノフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.46gを出発原料として実施例101と同様に反応処理することにより、N−({1−[3−(ジメチルアミノフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.33gを得た。MS(ESI)m/z:524[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.28(6H,d,J=6.9Hz),1.33−1.50(1H,m),1.67−1.93(3H,m),2.33−2.57(2H,m),3.00(6H,s),3.11−3.31(1H,m),3.42−3.63(1H,m),4.60−4.86(2H,m),5.28(2H,s),6.45(1H,d,J=7.8Hz),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.75−6.90(2H,m),7.17−7.41(4H,m),7.57−7.75(2H,m),7.85−8.03(1H,m),8.53−8.71(1H,m).
実施例340
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと2−(ジメチルアミノ)ベンジルクロリド0.51gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−({1−[(2−(ジメチルアミノ)フェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.43gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.36−1.56(1H,m),1.68−2.07(3H,m),2.66(6H,s),2.65−2.81(2H,m),3.08(1H,sept,J=6.9Hz),3.57−3.67(1H,m),4.64(1H,d,J=14.4Hz),4.84(1H,d,J=14.4Hz),5.02(2H,s),5.40(2H,s),6.52(1H,d,J=7.8Hz),6.71(1H,d,J=8.1Hz),6.88(1H,d,J=6.6Hz),6.94−7.06(2H,m),7.16(2H,d,J=8.1Hz),7.22−7.45(9H,m),8.38(1H,d,J=2.4Hz).
実施例341
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−({1−[(2−(ジメチルアミノ)フェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.43gを出発原料として実施例101と同様に反応処理することにより、N−({1−[(2−(ジメチルアミノ)フェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.32gを得た。 MS(ESI)m/z:524[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.28(6H,d,J=6.9Hz),1.31−1.52(1H,m),1.70−1.96(3H,m),2.33−2.59(2H,m),3.08(6H,s),3.15−3.33(1H,m),3.44−3.61(1H,m),4.62−4.87(2H,m),5.68(2H,s),6.46(1H,d,J=7.5Hz),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.87(1H,d,J=7.8Hz),7.00(1H,d,J=7.2Hz),7.27−7.51(3H,m),7.60−8.05(4H,m),8.57−8.70(1H,m).
実施例342
Figure 2002022556
N−(4−イソプロピルフェニル)−8−ニトロクロマン−4−カルボキサミド4.1gと1−(tert−ブチルオキシカルボニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール2.4gを出発原料として実施例82と同様に反応処理することで、N−(4−イソプロピルフェニル)−8−ニトロ−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]クロマン−4−カルボキサミド2.9gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.27(6H,d,J=6.9Hz),1.90−2.25(2H,m),2.85−3.05(1H,m),3.60−3.85(2H,m),4.05−4.25(1H,m),4.50−4.70(1H,m),4.72(1H,d,J=14.4Hz),4.80(1H,d,J=14.4Hz),6.87(1H,t,J=7.9Hz),7.00−7.15(3H,m),7.20−7.35(2H,m),7.49(2H,s),7.70(1H,d,J=1.4Hz).
実施例343
Figure 2002022556
N−(4−イソプロピルフェニル)−8−ニトロ−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]クロマン−4−カルボキサミド2.9gとヨウ化エチル1.1mLを出発原料として実施例271と同様に反応処理することで、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−8−ニトロクロマン−4−カルボキサミド2.9gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.27(6H,d,J=6.9Hz),1.45(3H,t,J=7.2Hz),1.90−2.05(1H,m),2.10−2.20(1H,m),2.85−3.05(1H,m),3.70−3.80(1H,m),4.13(2H,q,J=7.2Hz),4.05−4.25(1H,m),4.50−4.65(1H,m),4.64(1H,d,J=14.1Hz),4.75(1H,d,J=14.1Hz),6.87(1H,t,J=7.8Hz),6.95−7.10(3H,m),7.20−7.40(4H,m),7.65−7.75(1H,m).
実施例344
Figure 2002022556
エタノール43mLと水18mLの混合溶液に鉄0.43gと塩化アンモニウム0.06gを加え、50℃〜70℃に加熱攪拌しながら、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−8−ニトロクロマン−4−カルボキサミド0.9gのエタノール(10mL)溶液を滴下した。50℃〜70℃で3時間攪拌後、反応液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、8−アミノ−N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)クロマン−4−カルボキサミド0.66gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.27(6H,d,J=6.9Hz),1.45(3H,t,J=7.3Hz),1.85−2.00(1H,m),2.10−2.25(1H,m),2.85−3.00(1H,m),3.60−3.80(3H,m),4.00−4.20(1H,m),4.12(2H,q,J=7.3Hz),4.45−4.55(1H,m),4.60(1H,d,J=14.4Hz),4.81(1H,d,J=14.4Hz),6.30(1H,d,J=7.5Hz),6.50−6.56(1H,m),6.63(1H,t,J=7.6Hz),6.95−7.40(6H,m).
実施例345
Figure 2002022556
4−ベンジルオキシ−N−(2,4−ジメトキシフェニル)インダン−1−カルボキサミド0.96gと1−(tert−ブチルオキシカルボニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール0.47gを出発原料として実施例82と同様に反応処理することで、4−ベンジルオキシ−N−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]インダン−1−カルボキサミド0.43gを得た。この化合物0.43gとヨウ化エチル0.28mLを実施例271と同様に反応処理することで、4−ベンジルオキシ−N−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]インダン−1−カルボキサミド0.36gを得た。この化合物0.36gを実施例17と同様に反応処理することで、N−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−4−ヒドロキシインダン−1−カルボキサミド0.21gを得た。
MS(ESI)m/z:422[MH]
H−NMR(CDCl)δ:1.44(3H,t,J=7.2Hz),2.00−2.50(2H,m),2.55−2.80(1H,m),2.90−3.20(1H,m),3.55−4.40(8H,m),4.11(2H,q,J=7.2Hz),5.00−5.25(1H,m),5.90−7.50(9H,m).
実施例346
Figure 2002022556
7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.41gと[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.51gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−7−フルオロ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.33gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.26(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.60(1H,m),1.46(3H,t,J=7.2Hz),1.80−2.15(3H,m),2.55−3.05(3H,m),3.60−3.75(1H,m),4.14(2H,q,J=7.2Hz),4.59(1H,d,J=14.4Hz),4.83(1H,d,J=14.4Hz),6.55−6.65(1H,m),6.75−6.85(1H,m),6.95−7.10(3H,m),7.20−7.40(2H,m),7.31(1H,s),7.43(1H,s).
実施例347
Figure 2002022556
8−シアノクロマン−4−カルボン酸0.7gと[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル](4−イソプロピルフェニル)アミン0.84gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、8−シアノ−N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)クロマン−4−カルボキサミド1.2gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.27(6H,d,J=7.0Hz),1.45(3H,t,J=7.4Hz),1.85−2.20(2H,m),2.85−3.05(1H,m),3.70−3.80(1H,m),4.05−4.25(1H,m),4.12(2H,q,J=7.4Hz),4.63(1H,d,J=14.3Hz),4.75(1H,d,J=14.3Hz),4.50−4.70(1H,m),6.85(1H,t,J=7.7Hz),7.00−7.15(3H,m),7.20−7.50(5H,m).
実施例348
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.75gと1−(tert−ブチルオキシカルボニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール0.84gを出発原料として実施例82と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−8−メチル−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.22gを得た。
MS(ESI)m/z:495[MH]
H−NMR(CDCl)δ:1.33(6H,d,J=6.9Hz),1.50−1.80(2H,m),1.82−2.10(2H,m),2.05(3H,s),2.45−2.60(1H,m),2.80−3.20(2H,m),3.50−3.60(1H,m),4.57(1H,d,J=14.5Hz),4.86(1H,d,J=14.5Hz),5.01(2H,s),6.68(1H,d,J=8.3Hz),6.88(1H,d,J=8.2Hz),7.20−7.55(9H,m),8.45(1H,d,J=2.4Hz).
実施例349
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−8−メチル−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.5gと2−クロロメチル−4−メチルピリジン塩酸塩0.36gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.45gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.33(6H,d,J=6.9Hz),1.55−1.75(2H,m),1.80−2.00(2H,m),2.03(3H,s),2.31(3H,s),2.45−2.60(1H,m),2.85−3.00(1H,m),3.02−3.20(1H,m),3.50−3.60(1H,m),4.54(1H,d,J=14.5Hz),4.82(1H,d,J=14.5Hz),5.01(2H,s),5.35(2H,s),6.67(1H,d,J=8.3Hz),6.79(1H,s),6.87(1H,d,J=8.3Hz),7.02(1H,d,J=4.8Hz),7.15−7.50(9H,m),8.41(1H,d,J=5.0Hz),8.46(1H,d,J=2.4Hz).
実施例350
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.45gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することで、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩を0.27g得た。 MS(ESI)m/z:510[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.28(6H,d,J=6.9Hz),1.40−2.05(4H,m),1.92(3H,s),2.20−2.70(5H,m),3.10−3.25(1H,m),3.40−3.50(1H,m),4.60(1H,d,J=14.4Hz),4.75(1H,d,J=14.4Hz),5.60(2H,s),6.54(1H,d,J=7.2Hz),6.70(1H,d,J=8.1Hz),7.17(1H,brs),7.34(1H,brs),7.50−7.95(4H,m),8.51(1H,brs),8.67(1H,d,J=5.7Hz).
実施例351
Figure 2002022556
2−エチル−5−ヒドロキシメチル−4−メチルチアゾール0.63gと5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.8gを出発原料として実施例142と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−N−[(2−エチル−4−メチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.3gを得た。
MS(ESI)m/z:540[MH]
実施例352
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−[(2−エチル−4−メチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.3gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することで、N−[(2−エチル−4−メチルチアゾール−5−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩を0.83g得た。
MS(ESI)m/z:450[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.26(6H,d,J=6.9Hz),1.26(3H,t,J=7.5Hz),1.30−1.50(1H,m),1.70−2.00(3H,m),1.94(3H,s),2.35−2.60(2H,m),2.94(2H,q,J=7.5Hz),3.10−3.25(1H,m),3.40−3.60(1H,m),4.92(1H,d,J=14.6Hz),5.04(1H,d,J=14.6Hz),6.45(1H,d,J=7.5Hz),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.89(1H,t,J=7.8Hz),7.56(1H,d,J=8.1Hz),7.75−7.90(1H,m),8.52(1H,brs).
実施例353
Figure 2002022556
2−エチル−5−ヒドロキシメチル−4−トリフルオロメチルチアゾール0.63gと5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.2gを出発原料として実施例142と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−N−[(2−エチル−4−トリフルオロメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.4gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.40(3H,t,J=7.5Hz),1.45−1.65(1H,m),1.80−2.10(3H,m),2.65−2.80(2H,m),3.02(2H,q,J=7.5Hz),2.95−3.20(1H,m),3.65−3.80(1H,m),5.04(2H,s),5.19(2H,s),6.59(1H,d,J=7.8Hz),6.75(1H,d,J=7.8Hz),7.08(1H,t,J=7.8Hz),7.20−7.45(7H,m),8.37(1H,d,J=2.4Hz).
実施例354
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−[(2−エチル−4−トリフルオロメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.4gを出発原料として実施例133と同様に反応処理することで、N−[(2−エチル−4−トリフルオロメチルチアゾール−5−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.22gを得た。
融点164.0℃
H−NMR(CDCl)δ:1.30(6H,d,J=7.0Hz),1.40(3H,t,J=7.6Hz),1.45−1.70(1H,m),1.80−2.20(3H,m),2.50−2.75(2H,m),3.03(2H,q,J=7.6Hz),3.00−3.20(1H,m),3.65−3.80(1H,m),5.19(2H,s),5.58(1H,s),6.45−6.60(2H,m),6.93(1H,t,J=7.8Hz),7.20−7.50(2H,m),8.37(1H,d,J=2.4Hz).
実施例355
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.35gのジメチルホルムアミド溶液に、2−クロロ−N,N−ジメチルエチルアミン・塩酸塩0.12gと水素化ナトリウム0.035gを加え、一昼夜攪拌した。反応液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を実施例17と同様に反応処理することにより、N−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.18gを得た。 融点92℃
実施例356
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.36gを出発原料として実施例17と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.14gを得た。 融点247℃
実施例357
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.41gとヨウ化イソプロピル0.16mgを出発原料として実施例83と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.47gを得た。この化合物を実施例17と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.22gを得た。 融点185℃
実施例358
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.50mgとブロモシクロペンタン0.12mLを出発原料とし、実施例83と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−[(1−シクロペンチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.54gを得た。この化合物を実施例17と同様に反応処理することにより、N−[(1−シクロペンチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.27gを得た。 融点173℃
実施例359
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.52gとヨウ化メチル0.073mLを出発原料とし実施例83と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.49gを得た。この化合物を実施例17と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.33gを得た。 融点215℃
実施例360
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.50gと1−ブロモプロパン0.1mLを出発原料とし実施例83と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(1−プロピルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.52gを得た。この化合物を実施例17と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(1−プロピルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.31gを得た。 融点161℃
実施例361
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.12gとブロモ酢酸エチル0.31mLを実施例83と同様に反応処理することにより、2−(4−{[N−(5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)−N−(4−イソプロピルフェニル)アミノ]メチル}ピラゾール−1−イル)酢酸エチル0.66gを得た。この化合物をエタノール20mLに溶解し、1mol/L−水酸化ナトリウム水溶液1.22mLを加え室温にて1時間攪拌した。反応液に1mol/L−塩酸1.22mLを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣0.58gを実施例17と同様に反応処理することにより、2−(4−{[N−(5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)−N−(4−イソプロピルフェニル)アミノ]メチル}ピラゾール−1−イル)酢酸0.23gを得た。 融点180−182℃
実施例362
Figure 2002022556
2−(4−{[N−(5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)−N−(4−イソプロピルフェニル)アミノ]メチル}ピラゾール−1−イル)酢酸エチル1.0gをテトラヒドロフラン・エタノール(1:2)溶液10mLに溶解し、塩化リチウム0.30gと水素化ホウ素ナトリウム0.27gを加え、室温で3時間攪拌した。反応液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣0.91gを実施例17と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−{[1−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.25gを得た。 融点110−114℃
実施例363
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.02gと1−ブロモ−3−(2−オキサニルオキシ)プロパン0.45mLを出発原料とし実施例83と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−({1−[3−(2−オキサニルオキシ)プロピル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.65gを得た。この化合物をメタノール30mLに溶解し、4mol/L−HCl/ジオキサン0.1mLを加え室温で2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水2mLを注ぎ、反応液を減圧濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣0.94gを実施例105と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−{[1−(3−ヒドロキシプロピル)ピラゾール−4−イル]メチル}−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.58gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:2.48(6H,d,J=6.9Hz),1.41−1.44(1H,m),1.82−1.98(5H,m),2.57(2H,brs),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),3.48−3.52(2H,m),3.68−3.73(1H,m),4.19(2H,t,J=6.2Hz),4.57(1H,d,J=14.3Hz),4.83(1H,d,J=14.3Hz),6.40(2H,t,J=8.7Hz),6.80(1H,t,J=7.8Hz),7.07(2H,d,J=8.1Hz),7.22−7.26(2H,m),7.34(1H,s),7.47(1H,s),8.14(1H,brs).
実施例364
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.33gと(ブロモメチル)シクロヘキサン0.142mLを出発原料として実施例83と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−{[1−(シクロヘキシルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.26gを得た。この化合物を実施例105と同様に反応処理することにより、N−{[1−(シクロヘキシルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.18gを得た。
H−NMR(DMSO−d)δ:0.84−0.92(2H,m),1.11−1.44(12H,m),1.63−1.77(6H,m),1.91−1.99(1H,m),2.43−2.52(2H,m),2.89(1H,sept,J=6.9Hz),3.50−3.55(1H,m),3.86(2H,d,J=7.2Hz),4.65(2H,s),6.40(1H,d,J=7.8Hz),6.59(1H,d,J=7.8Hz),6.86(1H,t,J=7.8Hz),7.12(2H,d,J=8.4Hz),7.21(1H,s),7.28(2H,d,J=8.4Hz),7.41(1H,s).
実施例365
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.37gと3−(クロロメチル)チオフェン0.21gを出発原料として実施例83と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−{[1−(3−チエニルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.16gを得た。この化合物0.11gを実施例133と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−{[1−(3−チエニルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.054gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.45(1H,m),1.76−2.01(3H,m),2.55−2.60(2H,m),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),3.67−3.72(1H,m),4.67(1H,d,J=14.4Hz),4.79(1H,d,J=14.4Hz)5.23(2H,s),6.33(1H,d,J=7.8Hz),6.38(1H,d,J=7.8Hz),6.74(1H,t,J=7.8Hz),6.94−6.96(1H,m),7.04(2H,d,J=8.1Hz),7.11−7.12(1H,m),7.20−7.30(3H,m),7.41(2H,s),7.53(1H,brs).
実施例366
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド2.98gと1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール1.83gを出発原料として実施例82と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(4−メトキシフェニル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.74gを得た。
MS(ESI)m/z:468[MH]
実施例367
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−メトキシフェニル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.56gと4−フルオロベンジルクロリド0.172mLを出発原料として実施例83と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−{[1−(4−フルオロベンジル)ピラゾール−4−イル]メチル}−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.60gを得た。この化合物を実施例133と同様に反応処理することにより、N−{[1−(4−フルオロベンジル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.42gを得た。
融点143−146℃
実施例368
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−メトキシフェニル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.62gとヨウ化エチル0.13mLを出発原料として、実施例83と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.55gを得た。この化合物0.40gを実施例133と同様に反応処理することにより、N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.30gを得た。 融点211−213℃
実施例369
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−メトキシフェニル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.56gと(ブロモメチル)シクロヘキサン0.20mLを出発原料として、実施例83と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−{[1−(シクロヘキシルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.55gを得た。この化合物0.45gを実施例133と同様に反応処理することにより、N−{[1−(シクロヘキシルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.36gを得た。
H−NMR(DMSO−d)δ:0.84−0.92(2H,m),1.12−1.23(3H,m),1.32−1.46(3H,m),1.63−1.75(6H,m),1.90−1.94(1H,m),2.40−2.56(2H,m),3.53−3.58(1H,m),3.74(3H,s),3.83(2H,d,J=10.8Hz),4.60(1H,d,J=14.7Hz),4.66(1H,d,J=14.7Hz),6.40(1H,d,J=7.8Hz),6.62(1H,d,J=7.8Hz),6.86(1H,t,J=78Hz),6.93−6.96(2H,m),7.10−7.13(2H,m),7.20(1H,s),7.41(1H,s),9.19(1H,s).
実施例370
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.77gと4−(クロロメチル)ピリジン0.49gを出発原料として、実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(4−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.67gを得た。この化合物を実施例139と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(4−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.58gを得た。
MS(ESI)m/z:482[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.28(6H,d,J=6.9Hz),1.35−1.43(1H,m),1.80−2.00(3H,m),2.38−2.55(2H,m),3.22−3.28(1H,m),3.53(1H,brs),4.73(1H,d,J=14.3Hz),4.84(1H,d,J=14.3Hz),5.68(2H,s),6.47(1H,d,J=7.8Hz),6.64(1H,d,J=7.8Hz),6.87(1H,d,J=7.8Hz),7.43(1H,s),7.57(2H,d,J=6.6Hz),7.66−7.69(1H,m),7.83(1H,s),8.00(1H,brs),8.61(1H,brs),8.89(2H,d,J=6.6Hz).
実施例371
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.77gと1−(2−クロロエチル)ピペリジン・塩酸塩0.55gを出発原料として、実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−ピペリジノエチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.76gを得た。この化合物を実施例139と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−ピペリジノエチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.54gを得た。
MS(ESI)m/z:502[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.32−1.40(1H,m),1.65−1.91(7H,m),2.47−2.52(3H,m),2.81−2.86(2H,m),3.18−3.57(5H,m),4.61(2H,d,J=6.6Hz),4.63−4.87(2H,m),5.10(2H,brs),6.49(1H,d,J=7.8Hz),6.66(1H,d,J=7.8Hz),6.88(1H,t,J=7.8Hz),7.36(1H,brs),7.76(2H,brs),8.15(1H,brs),8.68(1H,brs),11.1(1H,brs).
実施例372
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.72gと(ブロモメチル)シクロヘキサン0.25mLを出発原料として、実施例83と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−{[1−(シクロヘキシルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.86gを得た。この化合物を実施例139と同様に反応処理することにより、N−{[1−(シクロヘキシルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.63gを得た。
MS(ESI)m/z:487[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:0.83−1.91(21H,m),2.46−2.52(2H,m),3.23(1H,brs),3.52(1H,brs),3.86(2H,d,J=7.1Hz),4.74(2H,brs),6.45(1H,d,J=7.8Hz),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.88(1H,t,J=7.8Hz),7.26(1H,brs),7.49(1H,brs),7.65(1H,brs),7.93(1H,brs),8.61(1H,brs).
実施例373
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.72gと1−ブロモヘプタン0.283mLを出発原料として、実施例83と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−[(1−ヘプチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.86gを得た。この化合物を実施例139と同様に反応処理することにより、N−[(1−ヘプチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.62gを得た。
MS(ESI)m/z:489[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:0.82−0.87(3H,m),1.10−1.43(15H,m),1.63−1.91(5H,m),2.46−2.54(2H,m),3.31(1H,brs),3.54(1H,brs),4.02(2H,t,J=6.9Hz),4.72−4.77(2H,m),6.47(1H,d,J=7.8Hz),6.64(1H,d,J=7.8Hz),6.88(1H,t,J=7.8Hz),7.27(1H,brs),7.55(1H,brs),7.74(1H,brs),8.03(1H,brs),8.68(1H,brs).
実施例374
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.72gと3−クロロメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]チアゾール・塩酸塩0.38gを出発原料として、実施例83と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−({1−[(5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−3−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.92gを得た。この化合物を実施例139と同様に反応処理することにより、N−({1−[(5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−3−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.50gを得た。
MS(ESI)m/z:529[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.28(6H,d,J=6.8Hz),1.34−1.44(1H,m),1.80−1.91(3H,m),2.46−2.55(2H,m),3.21(1H,brs),3.51(1H,brs),4.11−4.29(4H,m),4.66−4.81(2H,m),5.35(2H,m),6.45(1H,d,J=7.8Hz),6.64(1H,d,J=7.8Hz),6.81−6.91(2H,m),7.37(1H,brs),7.59−7.61(1H,m),7.74(1H,brs),7.93(1H,brs),8.85(1H,brs),9.98(1H,brs).
実施例375
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.72gと(ブロモメチル)シクロプロパン0.174mLを出発原料として実施例83と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−{[1−(シクロプロピルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.80gを得た。この化合物を実施例139と同様に反応処理することにより、N−{[1−(シクロプロピルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.58gを得た。
MS(ESI)m/z:445[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:0.26−0.30(2H,m),0.45−0.51(2H,m),1.12−1.20(1H,m),1.32(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.50(1H,m),1.81−1.91(3H,m),2.47−2.51(2H,m),3.34(1H,brs),3.55(1H,brs),3.91(2H,d,J=6.9Hz),4.76(2H,brs),6.49(1H,d,J=7.8Hz),6.65(1H,d,J=7.8Hz),6.89(1H,t,J=7.8Hz),7.28(1H,brs),7.59(1H,brs),7.79(1H,brs),8.07(1H,brs),8.70(1H,brs).
実施例376
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.72gと4−(2−クロロエチル)モルホリン・塩酸塩0.33gを出発原料として実施例83と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−{[1−(2−モルホリノエチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.69gを得た。この化合物を実施例139と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−{[1−(2−モルホリノエチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.34gを得た。
MS(ESI)m/z:504[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.50(1H,m),1.81−1.91(3H,m),2.43−2.54(2H,m),3.05(1H,brs),3.24(1H,brs),3.52−3.57(4H,m),3.81−3.89(4H,m),4.58−5.20(6H,m),6.48(1H,d,J=7.8Hz),6.64(1H,d,J=7.8Hz),6.90(1H,t,J=7.8Hz),7.35(1H,brs),7.47−7.73(2H,m),8.05(1H,brs),8.63(1H,brs),11.7(1H,brs).
実施例377
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.72gのジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、トリエチルアミン0.23mLとシクロヘキサンカルボニルクロリド0.22mLを加え、室温で一昼夜攪拌した。反応液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、5−ベンジルオキシ−N−{[1−(シクロヘキシルカルボニル)ピラゾール−4−イル]メチル}−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.67gを得た。この化合物を実施例139と同様に反応処理することにより、N−{[1−(シクロヘキサンカルボニル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.23gを得た。
MS(ESI)m/z:501[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.15−2.00(20H,m),2.43(2H,brs),2.58−2.64(1H,m),3.40−3.44(1H,m),3.66(1H,brs),4.73−7.89(2H,m),6.89(1H,d,J=7.8Hz),7.01(1H,d,J=7.8Hz),7.16(1H,t,J=7.8Hz),7.57−7.66(2H,m),7.86−7.89(2H,m),8.25−8.26(1H,m),8.87(1H,brs).
実施例378
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.83gと3−(クロロメチル)チオフェン0.27gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−{[1−(3−チエニルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.48gを得た。この化合物を実施例139と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(3−チエニルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.39gを得た。
MS(ESI)m/z:487[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.30(6H,d,J=6.8Hz),1.42(1H,m),1.79−1.91(3H,m),2.46−2.51(2H,m),3.30(1H,brs),3.53−3.57(1H,m),4.76(2H,m),5.26(2H,s),6.45(1H,d,J=7.8Hz),6.64(1H,d,J=7.8Hz),6.87−6.94(2H,m),7.24−7.28(2H,m),7.49−7.52(1H,m),7.61(1H,brs),7.73(1H,brs),8.02(1H,brs),8.68(1H,brs).
実施例379
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.83gと4−(クロロメチル)−2−メチルチアゾール0.55gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−({1−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.73gを得た。この化合物を実施例139と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.62gを得た。
MS(ESI)m/z:502[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.33(6H,d,J=6.9Hz),1.41−1.50(1H,m),1.83−1.91(3H,m),2.41−2.50(2H,m),2.63(3H,s),3.40−3.45(1H,m),3.57(1H,brs),4.70−4.85(2H,m),5.31(2H,s),6.49(1H,d,J=7.8Hz),6.66(1H,d,J=7.8Hz),6.88(1H,d,J=7.8Hz),7.19(1H,s),7.32(1H,brs),7.67−7.70(1H,m),7.87−7.89(1H,m),8.21(1H,brs),8.80(1H,brs).
実施例380
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.83gと1−ブロモブタン0.322mLを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−[(1−ブチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.66gを得た。この化合物を実施例139と同様に反応処理することにより、N−[(1−ブチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.41gを得た。 MS(ESI)m/z:447[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:0.82−0.84(3H,m),1.07−1.20(2H,m),1.35(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.51(1H,m),1.62−1.92(5H,m),2.47−2.52(2H,m),3.43−3.57(2H,m),3.99−4.06(2H,m),4.70−5.20(2H,m),6.50(1H,d,J=7.7Hz),6.68(1H,d,J=7.7Hz),6.89(1H,t,J=7.7Hz),7.33(1H,brs),7.60(1H,brs),7.92−7.95(1H,m),8.25(1H,brs),8.82(1H,brs).
実施例381
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.83gと臭化イソブチル0.326mLを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−メチルプロピル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.16gを得た。この化合物を実施例19と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−メチルプロピル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.11gを得た。
MS(ESI)m/z:447[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:0.75(6H,d,J=6.9Hz),1.29(6H,d,J=6.9Hz),1.35−1.47(1H,m),1.81−1.94(3H,m),2.46−2.52(3H,m),3.29(1H,brs),3.50−3.60(1H,m),3.83(2H,d,J=6.9Hz),4.76(2H,brs),6.47(1H,d,J=7.8Hz),6.64(1H,d,J=7.8Hz),6.88(1H,t,J=7.8Hz),7.24−7.31(1H,m),7.51(1H,brs),7.74(1H,brs),8.02(1H,brs),8.67(1H,brs).
実施例382
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.83gと1−ブロモ−3−メチルブタン0.359mLを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(3−メチルブチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.60gを得た。この化合物を実施例139と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(3−メチルブチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.45gを得た。
MS(ESI)m/z:461[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:0.85(6H,d,J=6.6Hz),1.34(6H,d,J=6.9Hz),1.43−1.54(1H,m),1.56−1.63(2H,m),1.85−1.92(3H,m),2.43−2.52(3H,m),3.41−3.65(2H,m),4.02−4.08(2H,m),4.70−5.20(2H,m),6.49(1H,d,J=7.8Hz),6.67(1H,d,J=7.8Hz),6.89(1H,t,J=7.8Hz),7.22−7.31(1H,m),7.61(1H,brs),7.90−7.92(1H,m),8.22(1H,brs),8.81(1H,brs).
実施例383
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド20.0gと1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール12.0gを実施例82と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩18.8gを得た。 MS(ESI)m/z:469[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.38−1.49(1H,m),1.75−1.82(2H,m),1.90−2.00(1H,m),2.52−2.55(2H,m),3.57(1H,t,J=6.8Hz),3.84(3H,s),4.71(2H,s),5.08(2H,s),6.59−6.62(1H,m),6.83−6.90(2H,m),7.02−7.07(1H,m),7.31−7.46(7H,m),7.60−7.64(1H,m),8.04(1H,d,J=2.4Hz).
実施例384
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.94gと臭化ベンジル0.285mLを出発原料として実施例83と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−[(1−ベンジルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.31gを得た。この化合物を実施例139と同様に反応処理することにより、N−[(1−ベンジルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.087gを得た。
MS(ESI)m/z:469[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.36−1.43(1H,m),1.75−1.79(2H,m),1.86−2.00(1H,m),2.43−2.57(2H,m),3.49−3.55(1H,m),3.85(3H,s),4.68(2H,s),5.28(2H,s),6.40(1H,d,J=7.8Hz),6.60(1H,d,J=7.8Hz),6.82−6.88(2H,m),7.09(2H,d,J=6.5Hz),7.25−7.36(4H,m),7.57−7.62(2H,m),8.01(1H,d,J=2.4Hz),9.20(1H,brs).
実施例385
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.94gと2−(クロロメチル)ピリジン・塩酸塩0.33gを出発原料として実施例83と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.28gを得た。この化合物を実施例139と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.085gを得た。
MS(ESI)m/z:470[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.35−1.43(1H,m),1.74−1.80(2H,m),1.87−1.95(1H,m),2.43−2.56(2H,m),3.50−3.55(1H,m),3.85(3H,s),4.65−5.00(3H,m),5.51(2H,m),6.43(1H,d,J=7.8Hz),6.61(1H,d,J=7.8Hz),6.83−6.90(2H,m),7.03(1H,d,J=7.8Hz),7.34(1H,s),7.55(1H,t,J=6.3Hz),7.64(1H,dd,J=2.7,8.7Hz),7.73(1H,s),8.00−8.07(2H,m),8.66−8.67(1H,m).
実施例386
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.936gと4−(トリフルオロメチル)ベンジルクロリド0.592mLを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−{[1−(4−トリフルオロメチルベンジル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.25gを得た。この化合物を実施例133と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−{[1−(4−トリフルオロメチルベンジル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.53gを得た。
融点199−200℃
実施例387
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.70gと2−(2−クロロエチル)ピリジン0.42gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−({1−[2−(2−ピリジル)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.45gを得た。この化合物を実施例139と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−({1−[2−(2−ピリジル)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.31gを得た。
MS(ESI)m/z:484[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.37−1.41(1H,m),1.71−1.77(2H,m),1.87−1.92(1H,m),2.44−2.52(2H,m),3.47−3.57(3H,m),3.86(3H,s),4.54−4.68(4H,m),6.40(1H,d,J=7.7Hz),6.63(1H,d,J=7.7Hz),6.86−6.91(2H,m),7.12(1H,s),7.53−7.58(2H,m),7.72(1H,d,J=8.0Hz),7.86−7.90(1H,m),7.94(1H,d,J=2.5Hz),8.38−8.41(1H,m),8.81(1H,d,J=4.9Hz).
実施例388
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.83gと2−(2−クロロエチル)ピリジン0.42gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[2−(2−ピリジル)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.56gを得た。この化合物を実施例139と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[2−(2−ピリジル)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.41gを得た。
MS(ESI)m/z:496[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.32(6H,d,J=6.9Hz),1.37−1.46(1H,m),1.79−1.92(3H,m),2.44−2.56(2H,m),3.34(1H,brs),3.51−3.60(1H,m),3.58(2H,t,J=6.6Hz),4.61(2H,t,J=6.6Hz),4.73−4.78(2H,m),6.46(1H,d,J=7.8Hz),6.66(1H,d,J=7.8Hz),6.90(1H,t,J=7.8Hz),7.20(1H,brs),7.61(1H,brs),7.76(2H,d,J=7.7Hz),7.86−7.92(1H,m),8.04(1H,brs),8.46(1H,t,J=7.7Hz),8.63(1H,brs),8.82(1H,d,J=5.0Hz).
実施例389
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.96gと臭化ドデシル0.719mLを出発原料として実施例83と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−[(1−ドデシルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.29gを得た。この化合物を実施例139と同様に反応処理することにより、N−[(1−ドデシルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.54gを得た。 MS(ESI)m/z:559[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:0.82−0.87(3H,m),1.12−1.45(19H,m),1.32(6H,d,J=6.9Hz),1.64−1.73(2H,m),1.82−1.92(3H,m),2.40−2.56(2H,m),3.30−3.40(1H,m),3.55(1H,brs),4.02(2H,t,J=6.7Hz),4.74−4.82(2H,m),6.48(1H,d,J=7.8Hz),6.66(1H,d,J=7.8Hz),6.89(1H,t,J=7.8Hz),7.28(1H,brs),7.56(1H,brs),7.78(1H,brs),8.07(1H,brs),8.72(1H,brs).
実施例390
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.96gと臭化ノニル0.57mLを出発原料として実施例83と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(1−ノニルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.20gを得た。この化合物を実施例139と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(1−ノニルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.81gを得た。
MS(ESI)m/z:517[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:0.85(3H,t,J=6.6Hz),1.12−1.45(13H,m),1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.68(2H,tt,J=6.9Hz),1.81−1.91(3H,m),2.40−2.55(2H,m),3.33(1H,brs),3.54(1H,brs),4.02(2H,t,J=6.9Hz),4.69−4.81(2H,m),6.47(1H,d,J=7.8Hz),6.65(1H,d,J=7.8Hz),6.88(1H,t,J=7.8Hz),7.27(1H,brs),7.55(1H,brs),7.76(1H,brs),8.05(1H,brs),8.69(1H,brs).
実施例391
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩3.26gと7−ブロモヘプタン酸エチル2.0mLを出発原料として実施例83と同様に反応処理することにより、7−(4−{[N−(5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)アミノ]メチル}ピラゾール−1−イル)ヘプタン酸エチル4.25gを得た。
MS(ESI)m/z:637[MH]
実施例392
Figure 2002022556
7−(4−{[N−(5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)アミノ]メチル}ピラゾール−1−イル)ヘプタン酸エチル2.0gをエタノール00mLに溶解し、1mol/L−水酸化ナトリウム水溶液6.60mLを加え室温にて1時間攪拌した。反応液に1mol/L−塩酸6.60mLを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、7−(4−{[N−(5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)アミノ]メチル}ピラゾール−1−イル)ヘプタン酸1.80gを得た。この化合物を実施例139と同様に反応処理することにより、7−(4−{[N−(5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)アミノ]メチル}ピラゾール−1−イル)ヘプタン酸・塩酸塩0.84gを得た。
MS(ESI)m/z:519[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.13−1.51(7H,m),1.32(6H,d,J=6.8Hz),1.64−1.73(2H,m),1.80−1.99(3H,m),2.18(2H,t,J=7.2Hz),2.40−2.57(2H,m),3.36(1H,brs),3.55(1H,brs),4.02(2H,t,J=6.9Hz),4.68−4.81(2H,m),6.48(1H,d,J=7.8Hz),6.65(1H,d,J=7.8Hz),6.89(1H,t,J=7.8Hz),7.28(1H,brs),7.56(1H,brs),7.80(1H,brs),8.08(1H,brs),8.74(1H,brs).
実施例393
Figure 2002022556
7−(4−{[N−(5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)アミノ]メチル}ピラゾール−1−イル)ヘプタン酸エチル2.2gを出発原料とし、実施例256と同様と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−{[1−(7−ヒドロキシヘプチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.30gを得た。この化合物を実施例139と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−{[1−(7−ヒドロキシヘプチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.48gを得た。
MS(ESI)m/z:505[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.04−1.40(15H,m),1.64−1.73(2H,m),1.85−1.91(3H,m),2.50−2.52(2H,m),3.36(2H,t,J=6.4Hz),3.36−3.40(1H,m),3.56(1H,brs),4.02(2H,t,J=6.4Hz),4.79(2H,brs),6.48(1H,d,J=7.8Hz),6.66(1H,d,J=7.8Hz),6.89(1H,t,J=7.8Hz),7.29(1H,brs),7.57(1H,brs),7.85(1H,brs),8.13(1H,brs),8.77(1H,brs).
実施例394
Figure 2002022556
エチレングリコールモノブチルエーテル1mL、トリエチルアミン1.6mLのジクロロメタン(20mL)溶液に、氷冷下にて塩化メタンスルホニル0.88mLを加え、室温で一昼夜攪拌した。反応液を水とクロロホルムに分配し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣と5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩1.0gを実施例83と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−{[1−(2−ブトキシエチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.58gを得た。
MS(ESI)m/z:581[MH]
実施例395
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−{[1−(2−ブトキシエチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.58gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、N−{[1−(2−ブトキシエチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.25gを得た。
MS(ESI)m/z:491[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:0.82(3H,t,J=7.3Hz),1.15−1.24(2H,m),1.29(6H,d,J=6.6Hz),1.36−1.43(3H,m),1.81−1.91(3H,m),2.41−2.51(2H,m),3.21−3.32(1H,m),3.32(2H,t,J=6.6Hz),3.53(1H,brs),3.65(2H,t,J=5.4Hz),4.18(2H,t,J=5.4Hz),4.70−4.77(2H,m),6.47(1H,d,J=7.8Hz),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.89(1H,t,J=7.8Hz),7.27(1H,brs),7.55(1H,brs),7.68(1H,brs),7.96(1H,brs),8.63(1H,brs).
実施例396
Figure 2002022556
ジエチレングリコールモノメチルエーテル1mLと5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.0gを出発原料として実施例394と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.76gを得た。 MS(ESI)m/z:583[MH]
実施例397
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.76gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]ピラソール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.20gを得た。
MS(ESI)m/z:493[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.40(1H,m),1.81−1.91(3H,m),2.51(2H,m),3.19(3H,s),3.28−3.32(1H,m),3.36−3.39(2H,m),3.44−3.47(2H,m),3.48−3.52(1H,m),3.70(2H,t,J=5.4Hz),4.19(2H,t,J=5.4Hz),4.71−4.78(2H,m),6.49(1H,d,J=7.8Hz),6.64(1H,d,J=7.8Hz),6.89(1H,t,J=7.8Hz),7.28(1H,brs),7.58(1H,brs),7.76(1H,brs),8.04(1H,brs),8.70(1H,brs).
実施例398
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.56gと(4−イソプロピルフェニル)[(6−モルホリノピリジン−3−イル)メチル]アミン0.62gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(6−モルホリノピリジン−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.90gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.21(6H,d,J=6.9Hz),1.31−1.51(1H,m),1.73−2.09(3H,m),2.49−2.70(2H,m),2.90(1H,sept,J=6.9Hz),3.49(4H,t,J=5.0Hz),3.68−3.79(1H,m),3.83(4H,t,J=4.8Hz),4.73(1H,d,J=14.1Hz),4.86(1H,d,J=14.1Hz),5.03(2H,s),6.55−6.65(2H,m),6.71(1H,d,J=8.1Hz),6.97−7.10(3H,m),7.17−7.45(7H,m),7.69(1H,dd,J=2.1,8.7Hz),7.93(1H,d,J=2.1Hz).
実施例399
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(6−モルホリノピリジン−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.88gを出発原料として実施例105と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(6−モルホリノピリジン−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.51gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.21(6H,d,J=6.9Hz),1.32−1.51(1H,m),1.73−2.08(3H,m),2.49−2.69(2H,m),2.88(1H,sept,J=6.9Hz),3.36−3.58(4H,m),3.69−3.90(5H,m),4.78(1H,d,J=14.2Hz),4.85(1H,d,J=14.2Hz),6.34(1H,d,J=7.9Hz),6.46(1H,d,J=7.7Hz),6.62(1H,d,J=8.8Hz),6.78(1H,t,J=7.8Hz),7.02(2H,d,J=7.9Hz),7.20(2H,d,J=8.3Hz),7.59(1H,dd,J=2.1,8.7Hz),7.93(1H,d,J=2.0Hz),7.90−8.38(1H,brs).
実施例400
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.56gと(4−イソプロピルフェニル){[6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]メチル}アミン0.60gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−{[6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.52gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.23(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.59(1H,m),1.77−2.10(3H,m),2.67−2.79(2H,m),2.90(1H,sept,J=6.9Hz),3.45(3H,s),3.68−3.81(3H,m),4.39−4.50(2H,m),4.78(1H,d,J=14.1Hz),4.89(1H,d,J=14.1Hz),5.03(2H,s),6.61(1H,d,J=7.8Hz),6.72(1H,d,J=8.1Hz),6.77(1H,d,J=8.7Hz),6.98(2H,d,J=8.4Hz),7.06(1H,t,J=8.1Hz),7.17−7.44(7H,m),7.61(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.86(1H,d,J=2.4Hz).
実施例401
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−{[6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.88gを出発原料として実施例17と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−{[6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.35gを得た。 融点153℃
実施例402
Figure 2002022556
N−({1−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.55gのクロロホルム(10mL)溶液にm−クロロ過安息香酸0.29gを加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を、水とクロロホルムに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、N−({1−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピル−1−オキシドピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.13gを得た。
MS(ESI)m/z:515[MH]
H−NMR(CDCl)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.38−1.57(1H,m),1.78−2.05(3H,m),2.48−2.67(2H,m),3.57−3.80(2H,m),4.61(1H,d,J=14.7Hz),4.82(1H,d,J=15.0Hz),5.23(2H,s),6.33(1H,d,J=7.8Hz),6.49(1H,d,J=7.8Hz),6.80(1H,t,J=8.0Hz),6.95−7.10(3H,m),7.13−7.29(4H,m),7.42(2H,d,J=2.1Hz),8.15−8.30(1H,brs).
実施例403
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.62gと2−(クロロメチル)−4−メチルピリジン・塩酸塩0.46gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.53gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.35−1.53(1H,m),1.75−2.08(3H,m),2.30(3H,s),2.60−2.80(2H,m),2.91(1H,sept,J=6.9Hz),3.65−3.77(1H,m),4.65(1H,d,J=14.4Hz),4.85(1H,d,J=14.4Hz),5.02(2H,s),5.37(2H,s),6.58(1H,d,J=7.8Hz),6.70(1H,d,J=8.1Hz),6.76(1H,s),6.92−7.09(4H,m),7.17−7.51(9H,m),8.41(1H,d,J=4.8Hz).
実施例404
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.53gを出発原料として実施例133と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.50gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.35−2.08(4H,m),2.30(3H,s),2.49−2.68(2H,m),2.91(1H,sept,J=6.9Hz),3.64−3.76(1H,m),4.68(1H,d,J=14.4Hz),4.83(1H,d,J=14.4Hz),5.03−5.18(1H,brs),5.38(2H,s),6.45(2H,t,J=7.8Hz),6.73−6.86(2H,m),6.98−7.12(3H,m),7.18−7.32(2H,m),7.46(1H,s),7.50(1H,s),8.42(1H,d,J=5.1Hz).
実施例405
Figure 2002022556
5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−({1−[4−メチルピリジン−2−イル]メチル}ピラゾール−4−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.50gを出発原料として実施例402と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−({1−[(4−メチル−1−オキシドピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.16gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.35−1.52(1H,m),1.76−2.07(3H,m),2.27(3H,s),2.52−2.67(2H,m),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),3.66−3.80(1H,m),4.69(1H,d,J=14.5Hz),4.88(1H,d,J=14.5Hz),5.56(2H,s),6.43(2H,d,J=7.9Hz),6.51(1H,d,J=1.6Hz),6.78(1H,t,J=7.8Hz),7.00−7.17(3H,m),7.20−7.31(2H,m),7.54(1H,s),7.58(1H,s),8.18(1H,d,J=6.6Hz).
実施例406
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと5−クロロメチル−2−エトキシピリジン0.51gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−({1−[(6−エトキシピリジン−3−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.67gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.38(3H,t,J=7.1Hz),1.39−1.57(1H,m),1.78−2.08(3H,m),2.60−2.80(2H,m),3.08(1H,sept,J=6.9Hz),3.57−3.67(1H,m),4.35(2H,q,J=7.1Hz),4.59(1H,d,J=14.4Hz),4.83(1H,d,J=14.4Hz),5.03(2H,s),5.17(2H,s),6.49(1H,d,J=7.8Hz),6.65−6.77(2H,m),7.01(1H,t,J=8.0Hz),7.17(1H,d,J=8.4Hz),7.22−7.48(9H,m),8.04(1H,d,J=2.4Hz),8.36(1H,d,J=2.4Hz).
実施例407
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−({1−[(6−エトキシピリジン−3−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.66gを出発原料として実施例101と同様に反応処理することにより、N−({1−[(6−エトキシピリジン−3−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.54gを得た。 MS(ESI)m/z:526[MH]
実施例408
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.65gと6−クロロメチル−2−モルホリノピリジン0.29gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(6−モルホリノピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.44gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.39−1.57(1H,m),1.77−2.08(3H,m),2.60−2.81(2H,m),3.09(1H,sept,J=6.9Hz),3.49(4H,t,J=4.8Hz),3.58−3.69(1H,m),3.80(4H,t,J=5.0Hz),4.66(1H,d,J=14.4Hz),4.85(1H,d,J=14.4Hz),5.03(2H,s),5.23(2H,s),6.28(1H,d,J=7.2Hz),6.46−6.58(2H,m),6.71(1H,d,J=8.1Hz),7.00(1H,t,J=7.8Hz),7.18(1H,d,J=8.4Hz),7.25−7.51(9H,m),8.39(1H,d,J=2.4Hz).
実施例409
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(6−モルホリノピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.44gを出発原料として実施例101と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(6−モルホリノピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.30gを得た。 MS(ESI)m/z:567[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.34−1.52(1H,m),1.68−1.93(3H,m),2.34−2.58(2H,m),3.20−3.70(10H,m),5.30(2H,s),6.13(1H,d,J=7.2Hz),6.47(1H,d,J=7.8Hz),6.64(1H,d,J=7.8Hz),6.78−6.90(2H,m),7.27−7.44(1H,m),7.61(1H,t,J=7.8Hz),7.67−7.83(2H,m),7.97−8.17(1H,m),8.61−8.80(1H,m).
実施例410
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと5−クロロメチル−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン0.61gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(1−{[6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.77gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.57(1H,m),1.75−2.05(3H,m),2.60−2.80(2H,m),3.08(1H,sept,J=6.9Hz),3.39−3.49(3H,m),3.55−3.65(1H,m),3.68−3.78(2H,m),4.42−4.51(2H,m),4.59(1H,d,J=14.7Hz),4.83(1H,d,J=14.4Hz),5.03(2H,s),5.17(2H,s),6.49(1H,d,J=7.8Hz),6.72(1H,d,J=8.1Hz),6.80(1H,t,J=9.3Hz),7.01(1H,t,J=7.8Hz),7.17(1H,d,J=8.4Hz),7.24−7.48(9H,m),8.03(1H,d,J=2.4Hz),8.37(1H,d,J=2.4Hz).
実施例411
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(1−{[6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.76gを出発原料として実施例101と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(1−{[6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.55gを得た。
MS(ESI)m/z:556[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.34−1.53(1H,m),1.68−1.93(3H,m),2.35−2.60(2H,m),3.29−3.67(7H,m),4.29−4.39(2H,m),4.63−4.90(2H,m),5.22(2H,s),6.45(1H,d,J=7.6Hz),6.64(1H,d,J=7.8Hz),6.77−6.90(2H,m),7.22−7.38(1H,m),7.55(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),7.60−7.89(2H,m),8.00−8.16(2H,m),8.67−8.82(1H,m).
実施例412
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gと6−クロロメチル−2−メトキシピリジン0.47gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(6−メトキシピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.44gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.60(1H,m),1.77−2.08(3H,m),2.61−2.82(2H,m),3.09(1H,sept,J=6.9Hz),3.60−3.70(1H,m),3.88(3H,s),4.66(1H,d,J=14.7Hz),4.86(1H,d,J=14.4Hz),5.03(2H,s),5.28(2H,s),6.53(2H,t,J=6.6Hz),6.64(1H,d,J=8.4Hz),6.71(1H,d,J=8.1Hz),7.00(1H,t,J=7.8Hz),7.18(1H,d,J=8.4Hz),7.25−7.56(9H,m),8.39(1H,d,J=2.1Hz).
実施例413
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(6−メトキシピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.43gを出発原料として実施例101と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(6−メトキシピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.34gを得た。 MS(ESI)m/z:512[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.27(6H,d,J=6.9Hz),1.31−1.53(1H,m),1.69−1.99(3H,m),2.34−2.60(2H,m),3.13−3.32(1H,m),3.43−3.62(1H,m),3.80(3H,s),4.65−4.90(2H,m),5.29(2H,s),6.39(1H,d,J=7.2Hz),6.46(1H,d,J=7.8Hz),6.62(1H,d,J=7.8Hz),6.73(1H,d,J=8.4Hz),6.86(1H,t,J=7.8Hz),7.25−7.44(1H,m),7.55−8.05(4H,m),8.49−8.73(1H,m).
実施例414
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.78gとヨウ化イソプロピル0.30mLを出発原料として実施例83と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−N−[(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.68gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.31(6H,d,J=6.9Hz),1.39−1.58(7H,m),1.78−2.07(3H,m),2.62−2.83(2H,m),3.09(1H,sept,J=6.9Hz),3.58−3.68(1H,m),4.47(1H,sept,J=6.6Hz),4.58(1H,d,J=14.7Hz),4.90(1H,d,J=14.4Hz),5.03(2H,s),6.52(1H,d,J=7.8Hz),6.72(1H,d,J=8.1Hz),7.02(1H,t,J=7.8Hz),7.19(1H,d,J=8.1Hz),7.25−7.47(8H,m),8.38(1H,d,J=2.4Hz).
実施例415
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−[(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.67gを実施例101と同様に反応処理することで、5−ヒドロキシ−N−[(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.52gを得た。
MS(ESI)m/z:433[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.22−1.60(13H,m),1.72−1.98(3H,m),2.36−2.64(2H,m),3.21−3.63(2H,m),4.30−5.07(3H,m),6.46(1H,d,J=7.6Hz),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.88(1H,t,J=7.8Hz),7.20−7.37(1H,m),7.47−7.63(1H,m),7.68−7.87(1H,m),7.97−8.13(1H,m),8.59−8.80(1H,m).
実施例416
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.41gと[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル](6−イソプロピルピリジン−3−イル)アミン0.54gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することで、N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.13gを得た。
MS(ESI)m/z:458[MH]
H−NMR(CDCl)δ:1.29(6H,d,J=6.9Hz),1.40−1.65(1H,m),1.80−2.10(3H,m),2.50−2.85(2H,m),2.93(6H,s),3.00−3.15(1H,m),3.55−3.65(1H,m),3.69(3H,s),4.60(1H,d,J=13.8Hz),5.07(1H,d,J=13.8Hz),6.48(1H,d,J=2.4Hz),6.55−6.75(3H,m),6.90−7.30(5H,m),8.29(1H,d,J=2.4Hz).
実施例417
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.96gと2−(クロロメチル)チオフェン0.25gを出発原料として実施例83と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−チエニルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.95gを得た。この化合物を実施例133と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−チエニルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.41gを得た。 融点125−129℃
実施例418
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.44gと2−クロロ−5−(クロロメチル)チオフェン0.79gを出発原料として実施例83と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−({1−[(5−クロロチオフェン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.37gを得た。この化合物を実施例133と同様に反応処理することにより、N−({1−[(5−クロロチオフェン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.37gを得た。融点98−101℃
実施例419
Figure 2002022556
ジエチレングリコールモノブチルエーテル1.0mLと5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.96gを実施例394と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−({1−[2−(2−ブトキシエトキシ)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.94gを得た。
MS(ESI)m/z:625[MH]
実施例420
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[2−(2−ブトキシエトキシ)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.94gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、N−({1−[2−(2−ブトキシエトキシ)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.48gを得た。
MS(ESI)m/z:535[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:0.85(3H,t,J=7.2Hz),1.21−1.48(11H,m),1.80−1.85(3H,m),2.51(2H,brs),3.26(2H,t,J=6.5Hz),3.42−3.58(6H,m),3.71(2H,t,J=5.2Hz),4.20(2H,t,J=5.2Hz),4.73−4.82(2H,m),6.50(1H,d,J=7.7Hz),6.67(1H,d,J=7.7Hz),6.90(1H,t,J=7.7Hz),7.32(1H,brs),7.61(1H,brs),7.92(1H,brs),8.21(1H,brs),8.81(1H,brs).
実施例421
Figure 2002022556
ジエチレングリコールモノエチルエーテル1.5mLと、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.72gを実施例394と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−({1−[2−(2−エトキシエトキシ)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.89gを得た。
MS(ESI)m/z:597[MH]
実施例422
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−({1−[2−(2−エトキシエトキシ)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.00gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−({1−[2−(2−エトキシエトキシ)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.15gを得た。
MS(ESI)m/z:507[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.06(3H,t,J=7.0Hz),1.32(1H,d,J=6.8Hz),1.43−1.48(1H,m),1.81−1.91(3H,m),2.50(2H,brs),3.34−3.55(8H,m),3.70(2H,t,J=5.3Hz),4.19(2H,t,J=5.3Hz),4.71−4.79(2H,m),6.48(1H,d,J=7.7Hz),6.65(1H,d,J=7.7Hz),6.90(1H,t,J=7.7Hz),7.29(1H,brs),7.59(1H,brs),7.79(1H,brs),8.08(1H,brs),8.72(1H,brs).
実施例423
Figure 2002022556
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸0.64gと(4−イソプロピルフェニル){[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル}アミン1.0gを出発原料として実施例12と同様に反応処理することにより、N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−{[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.58gを得た。 融点125−127℃
実施例424
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.94gと2−クロロメチル−4−メチルピリジン・塩酸塩0.71gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.90gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.39−1.57(1H,m),1.76−2.12(3H,m),2.31(3H,s),2.61−2.82(2H,m),3.62−3.82(1H,m),3.93(3H,s),4.65(1H,d,J=14.4Hz),4.84(1H,d,J=14.4Hz),5.03(2H,s),5.36(2H,s),6.55(1H,d,J=7.8Hz),6.68−6.83(3H,m),6.95−7.07(8H,m),7.98(1H,d,J=2.4Hz),8.41(1H,d,J=5.1Hz).
実施例425
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.90gを出発原料として実施例101と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.67gを得た。
MS(ESI)m/z:484[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.22−1.51(1H,m),1.80−2.00(3H,m),2.35−2.62(5H,m),3.47−3.57(1H,m),3.84(3H,s),4.67(1H,d,J=14.6Hz),4.76(1H,d,J=14.7Hz),5.71(2H,s),6.45(1H,d,J=7.7Hz),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.80−6.92(2H,m),7.24(1H,s),7.38(1H,s),7.70(1H,dd,J=2.6,8.7Hz),7.77(1H,d,J=5.8Hz),7.85(1H,s),8.07(1H,d,J=2.4Hz),8.74(1H,d,J=5.9Hz).
実施例426
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.94gと2−クロロメチル−5−メチルピリジン・塩酸塩0.71gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−({1−[(5−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.94gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.39−1.57(1H,m),1.76−2.12(3H,m),2.31(3H,s),2.61−2.82(2H,m),3.62−3.82(1H,m),3.93(3H,s),4.65(1H,d,J=14.4Hz),4.84(1H,d,J=14.4Hz),5.03(2H,s),5.35(2H,s),6.54(1H,d,J=7.7Hz),6.64−6.77(2H,m),6.88(1H,d,J=8.0Hz),7.01(1H,t,J=7.9Hz),7.23−7.52(9H,m),7.97(1H,d,J=2.5Hz),8.38(1H,d,J=1.7Hz).
実施例427
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−({1−[(5−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.94gを出発原料として実施例101と同様に反応処理することにより、5−ヒドロキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−({1−[(5−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.73gを得た。
MS(ESI)m/z:484[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.30−1.52(1H,m),1.68−1.98(3H,m),2.33−2.57(5H,m),3.45−3.57(1H,m),3.85(3H,s),4.66(1H,d,J=15.0Hz),4.74(1H,d,J=14.7Hz),5.61(2H,s),6.43(1H,d,J=7.5Hz),6.62(1H,d,J=7.8Hz),6.79−6.93(2H,m),7.22(1H,d,J=8.1Hz),7.34(1H,s),7.65(1H,dd,J=2.7,8.7Hz),7.79(1H,s),8.02−8.18(2H,m),8.68(1H,s).
実施例428
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−[(ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.94gと6−クロロメチル−2−(ジメチルアミノ)ピリジン0.68gを出発原料として実施例271と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−({1−[(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.31gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.38−1.67(1H,m),1.73−2.07(3H,m),2.61−2.82(2H,m),3.04(6H,s),3.59−3.72(1H,m),3.93(3H,s),4.64(1H,d,J=14.4Hz),4.83(1H,d,J=14.4Hz),5.03(2H,s),5.21(2H,s),6.18(1H,d,J=7.2Hz),6.40(1H,d,J=8.4Hz),6.54(1H,d,J=7.5Hz),6.62−6.76(2H,m),7.01(1H,t,J=8.0Hz),7.21−7.52(9H,m)7.99(1H,d,J=2.4Hz).
実施例429
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−({1−[(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.31gを出発原料として実施例101と同様に反応処理することにより、N−({1−[(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・2塩酸塩0.20gを得た。 MS(ESI)m/z:513[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.30−1.50(1H,m),1.68−2.00(3H,m),2.34−2.58(2H,m),3.17(6H,s),3.30−3.78(1H,m),3.84(3H,s),4.67(1H,d,J=14.8Hz),4.74(1H,d,J=14.7Hz),5.45(2H,s),6.06(1H,d,J=7.1Hz),6.43(1H,d,J=7.6Hz),6.61(1H,d,J=7.8Hz),6.80−6.97(3H,m),7.35(1H,s),7.60−7.81(3H,m),8.06(1H,d,J=2.4Hz).
実施例430
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.43gと5−クロロメチル−2−エチル−4−メチルチアゾール0.68gを出発原料として実施例132と同様に反応処理することにより、5−ベンジルオキシ−N−[(2−エチル−4−メチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.92gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:1.33(3H,t,J=7.5Hz),1.40−1.57(1H,m),1.75−2.12(6H,m),2.36(3H,s),2.66−2.80(2H,m),2.92(2H,q,J=7.6Hz),3.68−3.81(1H,m),5.03(2H,s),5.10(1H,d,J=15.0Hz),5.17(1H,d,J=15.0Hz),6.72(1H,d,J=3.3Hz),6.75(1H,d,J=2.7Hz),6.88−7.00(1H,m),7.07(1H,t,J=8.0Hz),7.25−7.52(6H,m),8.40(1H,d,J=2.1Hz).
実施例431
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−[(2−エチル−4−メチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.92gを出発原料として実施例101と同様に反応処理することにより、N−[(2−エチル−4−メチルチアゾール−5−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド・塩酸塩0.57gを得た。 MS(ESI)m/z:422[MH]
H−NMR(DMSO−d)δ:1.30(3H,t,J=7.5Hz),1.35−1.50(1H,m),1.73−1.99(3H,m),2.16(3H,s),2.34(3H,s),2.42−2.58(2H,m),3.10(2H,q,J=7.5Hz),3.62−3.77(1H,m),5.03(2H,s),6.44(1H,d,J=7.6Hz),6.43(1H,d,J=7.7Hz),6.85(1H,t,J=7.8Hz),7.40(1H,d,J=8.0Hz),7.80(1H,dd,J=2.1,8.1Hz),8.42(1H,d,J=2.3Hz).
実施例432
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.53gと2−(2−ブトキシエトキシ)−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン0.30gを出発原料として実施例142と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−N−{[6−(2−ブトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]メチル}−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.40gを得た。
MS(ESI)m/z:608[MH]
実施例433
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−{[6−(2−ブトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]メチル}−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.40gを出発原料として実施例139と同様に反応処理することで、N−{[6−(2−ブトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.10gを得た。 MS(ESI)m/z:518[MH]
H−NMR(CDCl)δ:0.92(3H,t,J=7.2Hz),1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.20−2.15(8H,m),2.50−2.70(2H,m),3.00−3.20(1H,m),3.54(2H,t,J=6.6Hz),3.60−3.70(1H,m),3.75−3.85(2H,m),4.40−4.50(2H,m),4.83(1H,d,J=14.1Hz),4.90(1H,d,J=14.1Hz),6.35−6.50(2H,m),6.75−6.90(2H,m),7.19(1H,d,J=8.4Hz),7.25−7.35(1H,m),7.61(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.85(1H,d,J=2.4Hz),8.34(1H,d,J=2.4Hz).
実施例434
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド2.05gと4−クロロメチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール1.02gを出発原料として実施例132と同様に反応処理することで、5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド1.70gを得た。
MS(ESI)m/z:563[MH]
H−NMR(CDCl)δ:1.31(6H,d,J=7.2Hz),1.40−1.65(1H,m),1.75−2.10(3H,m),2.60−2.85(2H,m),3.00−3.20(1H,m),3.60−3.70(1H,m),4.55−4.75(3H,m),4.87(1H,d,J=14.4Hz),5.03(2H,s),6.51(1H,d,J=7.8Hz),6.73(1H,d,J=7.8Hz),7.04(1H,t,J=7.8Hz),7.15−7.60(9H,m),8.39(1H,d,J=2.4Hz).
実施例435
Figure 2002022556
5−ベンジルオキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.81gを出発原料として実施例17と同様に反応処理することで、5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド0.23gを得た。 融点127.7℃
MS(ESI)m/z:473[MH]
H−NMR(CDCl)δ:1.29(6H,d,J=6.3Hz),1.35−1.55(1H,m),1.75−2.10(3H,m),2.50−2.70(2H,m),3.00−3.20(1H,m),3.60−3.70(1H,m),4.55−4.75(3H,m),4.85(1H,d,J=14.5Hz),6.35−6.45(2H,m),6.82(1H,t,J=7.8Hz),6.91(1H,brs),7.20−7.55(4H,m),8.40(1H,d,J=2.3Hz).
製剤処方例1
本発明化合物50mgを、乳糖98mg、コーンスターチ45mgおよびヒドロキシプロピルセルロース3mgと練合機中で十分に練合する。練合物を200メッシュの篩に通し、50℃で乾燥し、さらに24メッシュの篩に通す。タルク3mgおよびステアリン酸マグネシウム1mgと混合し、直径9mmの杵を用いて重量200mgの錠剤を得る。この錠剤は必要に応じ、糖衣またはフィルムコート処理することができる。
製剤例1
以下の成分を含有する錠剤を常法により製造した。
成分             錠剤あたり
実施例4の化合物        10mg
ラクトース          125mg
コーンスターチ         75mg
タルク              4mg
ステアリン酸マグネシウム     1mg
全重量            215mg
製剤例2
以下の成分を含有するカプセルを常法により製造した。
成分             カプセルあたり
実施例4の化合物        10mg
ラクトース          165mg
コーンスターチ         20mg
タルク              5mg
カプセル1個分重量      200mg
製剤例3
以下の成分を含有する軟膏剤を常法により製造した。
成分             用量
実施例4の化合物       0.2g
白色ワセリン        97.8g
流動パラフィン          2g
全重量           100g
製剤例4
以下の成分を含有する注射剤を常法により製造した。
成分
実施例4の化合物       0.2g
塩化ナトリウム        0.9g
注射用蒸留水         適量
全重量            100g
製剤例5
以下の成分を含有する点眼剤を常法により製造した。
成分
実施例4の化合物       0.1g
塩化ナトリウム        0.3g
滅菌精製水          適量
全重量            100g
一般式(1)の化合物の優れた薬理効果は、以下に示す一連の試験によって証明される。
試験例1:C5a受容体結合試験
C5aと試験化合物のC5a受容体結合阻害作用はC5a受容体を発現したヒト細胞株U−937(human histiocytic lymphomaline)と[126I]−ヒトC5a(アマシャム ファルマシア バイオテク)をマルチスクリーン(MILLIPORE)中で反応させる受容体結合試験により評価した。まず、U−937細胞を1mM dibutyryl cyclic AMP(dcAMP、シグマ)で2日間刺激してC5a受容体を発現させ(dcAMP−U937細胞)、Binding buffer[50mM HEPES,1mM CaCl,5mM MgCl,0.5% bovine albumin(BSA、シグマ)、0.02% NaN(pH7.2)]に懸濁後、−80℃に保存した。結合試験は、実施直前に融解した1×10個/50μLのdcAMP−U937細胞懸濁液、25μLの試験化合物溶液(試験化合物をN,N−Dimethylformamideに終濃度10mmol/Lに溶解し、Binding Bufferで希釈した。)および25μLの[125I]−C5a溶液(終濃度200pM)をマルチスクリーンの各ウェルに添加して開始した。特異的結合算出のために、試験化合物溶液に換えて非標識C5a(終濃度20nM)もしくはBinding Bufferを添加したウェルを用意した。4℃において2時間、インキュベートした後、吸引ろ過および300μLのBinding bufferの添加を4回繰り返すことにより、非結合分を除去した。マルチスクリーンを乾燥させた後、フィルター上の放射活性をガンマカウンターで測定した。
試験化合物のC5a結合阻害率(%阻害)の算出は、試験化合物未添加時におけるカウント値をTotal、非標識C5aを添加した時のカウント値をNon、試験化合物添加時のカウント値をTestとして以下の式によりおこなった。
%阻害=100−[(Test−Non)/(Total−Non)]×100
さらに、[125I]−ヒトC5aの結合を50%阻害する試験化合物の濃度(IC50値)を2点補間法により算出した。この評価系において、実施例4の化合物のIC50値は104nmol/Lであった。
試験例2:C5a刺激好中球の細胞内Ca2+濃度増加に対する作用
ヒト末梢静脈血からLympholyte−poly(Cedarlane)を用いて好中球画分を分取し、1%のFetal bovine serum(FBS)を添加したHank’s Balanced Salt Solution(HBSS,GIBCO BRL)に懸濁した。次に、好中球画分(5×10個/mL)に終濃度5μMのFura 2−AM(同仁化学研究所)を添加し、37℃において40分間インキュベートした。遠心分離によって細胞を洗浄後、1×10個/mLの濃度に懸濁した。細胞内Ca2+濃度の測定は蛍光分光光度計(CAF−110、日本分光)を使用し、340nmと380nmで励起した際の500nmにおける蛍光強度(前者をEx340値、後者をEx380値とした。)の比(Ex340値/Ex380値)から算出した。初めに、測定の5分前に撹拌子の入ったキュベットに450μLの好中球懸濁液(1×10個/mL)を分注し、37℃に加温した。続いて、37℃に設定したCAF−110にセットして測定を開始後、直ちに、50μLの試験化合物溶液を添加した。約45秒後に5μLの組換え型ヒトC5a(終濃度100pmol/L)を添加し、約1分間、測定を継続した。続いて、終濃度0.2%Triton X−100を添加して、細胞を溶解させ、その時のEx340値であるsb2値およびEx340値/Ex380値であるRmax値を測定した。次に、終濃度3mmol/LのEGTAを添加して、その時のEx340値であるsf2値およびEx340値/Ex380値であるRmin値を測定した。これらの測定結果から以下の式により細胞内Ca2+濃度を算出した。
Figure 2002022556
尚、式中のEx340値/Ex380値は、測定全期間の各連続点における数値である。
試験化合物によるC5a刺激好中球における細胞内Ca2+濃度増加の阻害率(%阻害)の算出は、試験化合物未添加時においてC5aにより誘導される細胞内Ca2+濃度増加のピーク値をMax、試験化合物未添加、かつ、C5a未刺激時における細胞内Ca2+濃度のピーク値をMin、試験化合物添加時においてC5aにより誘導される細胞内Ca2+濃度増加のピーク値をTestとして以下の式によりおこなった。
%阻害=100−[(Test−Min)/(Max−Min)]×100
さらに、C5a刺激好中球における細胞内Ca2+濃度増加を50%阻害する試験化合物の濃度(IC50値)を2点補間法により算出した。
実施例4の化合物のIC50値は5nmol/Lであった。また、3μmol/Lの実施例4の化合物を添加しても細胞内Ca2+の増加を誘導することはなく、アゴニスト作用は認められなかった。
試験例3:C5a刺激好中球の活性酸素種産生に対する作用
ヒト末梢静脈血からLympholyte−poly(Cedarlane)を用いて好中球画分を分取し、1%のFetal bovine serum(FBS)および1mmol/Lのルミノール(和光純薬工業)を添加したHank’s Balanced Salt Solution(HBSS,GIBCO BRL)に懸濁した。活性酸素種の測定は96ウェルプレート対応のルミノメータ(MicroLumat、ベルトールド)を使用した。すなわち、1×10個/150μLの好中球懸濁液および25μLの試験化合物溶液(試験化合物をN,N−Dimethylformamideに終濃度10mmol/Lに溶解後、1%FBSを添加したHBSSで希釈した。)をウェルに添加し、37℃に設定したMicroLumatにセットし、約5分間放置した。続いて、25μLのC5a(終濃度3nmol/L)を添加した後、ルミノールと活性酸素種の反応により生じる発光を15分間、経時的に測定した。試験化合物によるC5a刺激好中球における活性酸素種産生の阻害率(%阻害)の算出は、試験化合物未添加時においてC5aにより誘導される活性酸素種産生のピーク値をMax、試験化合物未添加、かつ、C5a未刺激時における活性酸素種産生のピーク値をMin、試験化合物添加時においてC5aにより誘導される活性酸素種産生のピーク値をTestとして以下の式によりおこなった。
%阻害=100−[(Test−Min)/(Max−Min)]×100
さらに、C5a刺激好中球における活性酸素種産生を50%阻害する試験化合物の濃度(IC50値)を2点補間法により算出した。
実施例4の化合物のIC50値は10nmol/Lであった。
試験例4:C5a刺激好中球の遊走能に対する作用
ヒト末梢静脈血からLympholyte−poly(Cedarlane)を用いて好中球画分を分取し、0.1%のBovine serum albumin(BSA)を添加したRPMI1640培地(GIBCO BRL)に懸濁した。次に、この好中球画分(5×10個/mL)に終濃度5μMのCalcein−AM(フナコシ)を添加し、37℃において30分間インキュベートした。遠心分離によって細胞を洗浄後、1×10個/mLの濃度に懸濁した。遊走の評価は好中球をケモタキセル(ポアサイズ3μm、クラボウ)内に添加し、ケモタキセル外へ遊出した好中球を測定することにより実施した。初めに、24ウェルプレートに100pmol/LのC5a溶液を500μL/ウェル添加した後、ケモタキセルをウェルにセットした。続いて、ケモタキセルの内側に好中球懸濁液と試験化合物溶液を200μLずつ添加した後、37℃、5%COの条件下で90分間インキュベートした。反応終了後、ケモタキセルをよく振ってはずし、細胞溶解液(10%SDS、0.01mol/L HCl)を100μL添加した。各ウェルの蛍光強度をCyto Fluor IIで測定した(Ex:485、Em:530)。試験化合物によるC5a刺激好中球の遊走の阻害率(%阻害)は、試験化合物未添加時においてC5a刺激により遊走した好中球の蛍光強度をMax、試験化合物未添加、かつ、C5a未刺激時に遊走した好中球の蛍光強度をMin、試験化合物添加時においてC5a刺激により遊走した好中球の蛍光強度をTestとして以下の式により算出した。
%阻害=100−[(Test−Min)/(Max−Min)]×100
さらに、C5a刺激好中球の遊走を50%阻害する試験化合物の濃度(IC50値)を2点補間法により算出した。
実施例4の化合物のIC50値は100nmol/Lであった。
試験例5:サルにおけるC5a誘導好中球減少に対する作用
カニクイザルに試験化合物を静脈内、皮下、もしくは経口投与した後、ヒトC5a(シグマ社)を静脈内投与する。経時的に末梢血好中球数を測定し、末梢血好中球数減少の試験化合物による抑制作用を評価する。
試験例6:サル・コラーゲン関節炎に対する作用
カニクイザルの背部にウシ由来タイプIIコラーゲン(コラーゲン技術研修会より購入)をコンプリートフロイントアジュバントH37Rv(和光純薬工業より購入)とともに試験初日と21日目の2回皮内接種する。接種後22日目から33日まで試験化合物を経口投与する。四肢の足関節腫脹を0(変化無し)〜3(5指の浮腫)のスコアで観察する。それぞれのサルの関節腫脹スコアは四肢の合計スコアで表示する。
試験例7:毒性試験
単回投与毒性試験では、雌雄SD系ラット(3匹/群)およびカニクイザル(1匹/群)に被験化合物を投与して死亡例の有無、一般状態および体重を指標とし、単回投与における毒性を評価する。また、反復投与毒性試験では、雌雄のSD系ラット(6匹/群)および雌雄カニクイザル(2匹/群)に被験化合物を2週間反復投与して、一般状態、体重、摂餌量、血液学的検査、血液生化学的検査、臓器重量および剖検(病理組織検査を含む。)を指標とし、反復投与における被験化合物の毒性を評価する。
試験例8:ラットにおけるバイオアベイラビリティーの評価
SD系雌性ラット(1群5匹)に被験化合物を静脈内投与および経口投与した後、経時的に採血し、血漿中薬物濃度を、高速液体クロマトグラフを用いて測定する。次式によりバイオアベイラビリティー(BA)を算出する。
Figure 2002022556
産業上の利用可能性
一般式(1)で示される本発明の化合物、その光学活性体またはその製薬上許容し得る塩は、C5a受容体拮抗作用を有しており、C5aが引き起こす炎症に起因する疾患あるいは症候群[例えば、リウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血再灌流や外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症(例えば、肺炎、腎炎、肝炎、膵炎など)]の治療・予防剤として有用であり、さらに、C5a受容体を介して侵入する細菌やウイルスによる感染症の治療・予防剤として有用である。
本出願は日本で出願された特願2000−280540および特願2000−386813を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含するものである。

Claims (26)

  1. 一般式(1)
    Figure 2002022556
    [式中、R、R、Rはそれぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、置換基を有してもよいカルバモイル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アシルアミノ基、置換基を有してもよいスルファモイル基またはハロアルキル基を示すか、あるいはR、RおよびRのいずれか2つと隣接する炭素原子が一緒になって環を形成してもよく、
    a、b、c、d、eは全て炭素原子を示すか、あるいはa、b、c、d、eのいずれか1または2個が窒素原子を示し(但し、このときの窒素原子は酸素原子と結合してアミンオキシドを形成してもよい。)、かつ残りが炭素原子を示し、
    、R、Rはそれぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、置換基を有してもよいカルバモイル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アシルアミノ基、置換基を有してもよいスルファモイル基、ハロアルキル基またはハロアルキルオキシ基を示し、
    Aは水素原子、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基または置換基を有してもよい環状アミノ基を示し、
    、Wはそれぞれ同一または異なって、結合または置換基を有してもよいアルキレン(C)(式中、nは1から3の整数を表す。)を示し、
    Xは酸素原子または硫黄原子を示し、
    Yは結合、酸素原子、−CO−、−N(R)−(式中、Rは水素原子または置換基を有してもよいアルキル基を表す。)、−SO−(式中、mは0から2の整数を表す。)、−CON(R)−(式中、Rは水素原子または置換基を有してもよいアルキル基を表す。)または−N(R)CO−(式中、Rは水素原子または置換基を有してもよいアルキル基を表す。)を示し、
    Zは結合または置換基を有してもよいアルキレンを示す。]で表されるアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
  2. 一般式(1)の、
    、R、Rがそれぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、シクロアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、スルファモイル基またはハロアルキル基を示し、
    a、b、c、d、eが全て炭素原子を示すか、あるいはa、b、c、d、eのいずれか1または2個が窒素原子を示し、かつ残りが炭素原子を示し、
    、R、Rがそれぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、シクロアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、スルファモイル基またはハロアルキル基を示し、
    Aが水素原子、シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基または環状アミノ基を示し、
    、Wがそれぞれ同一または異なって、結合または置換基を有してもよいアルキレン(C)(式中、nは1から3の整数を表す。)を示し、
    Xが酸素原子または硫黄原子を示し、
    Yが結合、酸素原子、−CO−、−N(R)−(式中、Rは水素原子または置換基を有してもよいアルキル基を表す。)、−SO−(式中、mは0から2の整数を表す。)、−CON(R)−(式中、Rは水素原子または置換基を有してもよいアルキル基を表す。)または−N(R)CO−(式中、Rは水素原子または置換基を有してもよいアルキル基を表す。)を示し、
    Zが結合または置換基を有してもよいアルキレンを示す、請求の範囲1記載のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
  3. 一般式(1)のa、b、c、d、eが全て炭素原子である、請求の範囲2記載のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
  4. 一般式(1)のR、R、Rがそれぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数2から4のアルキル基またはアルコキシ基である請求の範囲1記載のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
  5. 一般式(1)のR、R、Rがそれぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数2から4のアルキル基または炭素数2から4のアルコキシ基である請求の範囲1記載のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
  6. 一般式(1)のR、R、Rがそれぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数2から4のアルキル基またはメトキシ基である請求の範囲1記載のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
  7. 一般式(1)のR、R、Rがそれぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、カルボキシル基、ハロアルキル基またはハロアルキルオキシ基である請求の範囲1記載のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
  8. 一般式(1)のR、R、Rがそれぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、カルボキシル基またはハロアルキル基である請求の範囲1記載のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
  9. 一般式(1)のZが−CH−である請求の範囲1記載のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
  10. 一般式(1)のAが置換基を有してもよいアリール基または置換基を有してもよいヘテロアリール基である請求の範囲1記載のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
  11. 一般式(1)のAが置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいピリジル基、置換基を有してもよいピラゾリル基、置換基を有してもよいチアゾリル基、置換基を有してもよいオキサゾリル基または置換基を有してもよいチエニル基である請求の範囲1記載のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
  12. 一般式(1)のAが置換基を有してもよいフェニル基または下記の式(Aa)〜(Ac)
    Figure 2002022556
    (式中、R10は水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、シクロアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、スルファモイル基またはハロアルキル基を表す。)からなる群より選ばれる含窒素複素環基である請求の範囲1記載のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
  13. 一般式(1)のXが酸素原子である請求の範囲1記載のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
  14. 一般式(1)の−W−Y−W−が−(CH−、−(CH−または−(CHO−である請求の範囲1記載のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
  15. 一般式(1)のR、R、Rがそれぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数2から4のアルキル基または炭素数2から4のアルコキシ基であり、a、b、c、d、eの全てが炭素原子であるか、あるいはbまたはdのいずれか一方が窒素原子であり、かつ残りが炭素原子であり、
    、R、Rがそれぞれ同一または異なって、水素原子、メトキシ基、ハロゲン原子または水酸基であり、
    Zが−CH−であり、
    Aが置換基を有してもよいフェニル基または下記の式(Aa’)〜(Ae’)
    Figure 2002022556
    [式中、R10a、R11、R12はそれぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アルキルチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、ハロアルキル基、ハロアルキルオキシ基、R13O(CHO(CHO(CHO−(式中、j、kおよびlはそれぞれ独立して2から10の整数を表し、R13は水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基またはハロアルキル基を示す。)またはR13O(CHO(CHO−(式中、j、k、R13は前記と同義である。)を示し、R10bは水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルキルオキシ基、R13O(CHO(CHO(CH−(式中、j、k、l、R13は前記と同義である。)またはR13O(CHO(CH−(式中、j、k、R13は前記と同義である。)を表す。]の群から選ばれる含窒素複素環基であり、Xが酸素原子であり、
    −W−Y−W−が−(CH−または−(CH−である請求の範囲1記載のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
  16. アミド誘導体が
    N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−エチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−エチルフェニル)インダン−1−カルボキサミド、
    N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)クロマン−4−カルボキサミド、
    N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−6−メトキシインダン−1−カルボキサミド、
    N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−6−メトキシクロマン−4−カルボキサミド、
    N−[(1,3−ジオキサインダン−5−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)インダン−1−カルボキサミド、
    N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、および
    N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−4−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)インダン−1−カルボキサミド
    からなる群より選ばれる請求の範囲1から15のいずれかに記載のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
  17. アミド誘導体が
    N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド
    である、請求の範囲1記載のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
  18. アミド誘導体が
    N−[(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(6−フェノキシピリジン−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(6−ジメチルアミノピリジン−3−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−エトキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(5−エチルチオフェン−2−イル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−フルオロ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−(4−ブロモフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−8−フルオロ−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−(4−ブチルフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−(4−クロロフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−N−(4−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(4−エトキシフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−(4−ブロモフェニル)−N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−メチルアミノフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−(4−ブロモフェニル)−N−[(ジメチルアミノフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−(2−トリルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−ニトロフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(3−トリル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−トリル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(2−メトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(2−クロロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(4−エトキシフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−オキサクロマン−6−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(2,3−ジメトキシフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(2−ブロモフェニル)メチル]−N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−(4−イソプロピルフェニル)−7−メトキシ−N−[(2,3,4−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−{[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(1−ベンジルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−({1−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−({1−[(4−クロロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メトキシフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−({1−[(4−ブロモフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−({1−[(3−クロロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(5−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(5−メトキシピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    8−フルオロ−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−({1−[(6−ジメチルアミノピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−({1−[3−(ジメチルアミノフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(2−エチル−4−トリフルオロメチルチアゾール−5−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ベンジルオキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(1−プロピルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−{[1−(シクロヘキシルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−{[1−(3−チエニルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−{[1−(4−フルオロベンジル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−{[1−(シクロヘキシルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−ピペリジノエチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−{[1−(シクロヘキシルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(1−ヘプチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(3−チエニルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(1−ブチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(3−メチルブチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(1−ベンジルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[2−(2−ピリジル)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(1−ドデシルピラゾール−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−[(1−ノニルピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−{[1−(2−ブトキシエチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[(6−モルホリノピリジン−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−({1−[(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(6−モルホリノピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−({1−[(6−メトキシピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−[(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−N−{[1−(2−チエニルメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−({1−[(5−クロロチオフェン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    5−ベンジルオキシ−N−({1−[2−(2−ブトキシエトキシ)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、
    N−({1−[2−(2−ブトキシエトキシ)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド、および
    N−({1−[2−(2−エトキシエトキシ)エチル]ピラゾール−4−イル}メチル)−N−(6−イソプロピルピリジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミドからなる群より選ばれる請求の範囲1から15のいずれかに記載のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩。
  19. 請求の範囲1から18のいずれかに記載のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩と製薬上許容される添加剤とを含有してなる医薬組成物。
  20. 請求の範囲1から18のいずれかに記載のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩を有効成分としてなる、C5aが関与する疾患の予防・治療薬。
  21. C5aが関与する疾患が、自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血再灌流や外傷、火傷、外科侵襲に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症である請求の範囲20記載の予防・治療薬。
  22. C5aが関与する疾患が、自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、アレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血再灌流や外傷、火傷、外科侵襲に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症である請求の範囲20記載の予防・治療薬。
  23. 請求の範囲1から18のいずれかに記載のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩を有効成分としてなるC5a受容体拮抗剤。
  24. C5a受容体を介して侵入する細菌やウイルスによる感染症の予防・治療薬である請求の範囲23記載のC5a受容体拮抗剤。
  25. 自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血再灌流や外傷、火傷、外科侵襲に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症の予防・治療剤と併用して使用することを特徴とする、請求の範囲23記載のC5a受容体拮抗剤。
  26. 請求の範囲1から18のいずれかに記載のアミド誘導体、その光学活性体またはそれらの製薬上許容される塩を有効成分とする、自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血再灌流や外傷、火傷、外科侵襲に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症の予防・治療剤との併用剤。
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