JPH05294960A - 含硫黄複素環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式 【化１】 ［式中、 環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、 Ｒ
は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、
Ｂはアミド化されていてもよいカルボキシル基を、 破線
を含む部分は炭素−炭素単結合または二重結合を、 kは
０または１を、 nは０,１または２を示す］で表される含
硫黄複素環化合物またはその塩。 【効果】この化合物は骨粗鬆症予防治療剤として有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は骨吸収抑制作用を有する
含硫黄複素環化合物またはその塩、およびそれを有効成
分として含有してなる骨粗鬆症予防治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】骨粗鬆症は、骨の量的減少がある程度以
上になって、そのために何らかの症状または危険を起こ
している病的状態あるいは疾患である。その主要症状は
脊椎の後彎、腰背骨ならびに椎体、大腿骨頸部、橈骨下
端、肋骨、上腕骨上端等の骨折である。その原因は内分
泌及び栄養の障害等多様である。従来、治療薬としては
エストロゲン剤、カルシトニン、ビタミンＤ及びカルシ
ウム剤等が投与されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
治療薬を投与する場合、投与対象が限定されたり、効果
が不確実である場合もあり十分な効果が得られていな
い。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、骨に直接
作用して骨吸収を抑制する、 より一般式な薬剤の開発を
目的として鋭意研究を行った結果、下記一般式(Ｉ)で表
される化合物が骨に直接作用して優れた骨吸収抑制作用
を示すことを見いだし本発明を完成した。

【０００５】すなわち本発明は、(1) 一般式(Ｉ)

【化６】 [式中、 環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、 Ｒ
は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、
Ｂはアミド化されていてもよいカルボキシル基を、 破線
を含む部分は炭素−炭素単結合または二重結合を、 kは
０または１を、 nは０,１または２を示す]で表される含
硫黄複素環化合物またはその塩、(2)一般式

【化７】 ［式中、Ｂ′はエステル化されていてもよいカルボキシ
ル基を、他の記号は前記と同意義を示す］で表される化
合物またはその塩を還元反応に付し、さらに所望によ
り、アミド化反応または／および酸化反応に付すことを
特徴とする一般式

【化８】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す］で表される化合
物またはその塩の製造法、(3)一般式

【化９】 ［式中、Ｚは脱離基を、Ｒ¹，Ｒ²はそれぞれ水素原子、
置換されていてもよい炭化水素基または置換されていて
もよい５〜７員複素環基を、他の記号は前記と同意義を
示す］で表される化合物またはその塩を脱離反応に付す
ことを特徴とする一般式

【化１０】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す］で表される化合
物またはその塩の製造法、(4) 含硫黄複素環化合物(Ｉ)
またはその塩を含有することを特徴とする骨粗鬆症予防
治療剤に関する。

【０００６】上記一般式中、環Ａで示される置換された
ベンゼン環における置換基としては、例えば、ハロゲン
原子，ニトロ基，置換されていてもよいアルキル基，置
換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいチオ
ール基，置換されていてもよいアミノ基，アシル基，モ
ノ−またはジ−アルコキシホスホリル基，ホスホノ基，
置換されていてもよいアリール基，置換されていてもよ
いアラルキル基または置換されていてもよい芳香族複素
環基が用いられ、これらの置換基は同一または異なって
１ないし４個、好ましくは１ないし２個ベンゼン環上に
置換していてもよい。

【０００７】ここにおいてハロゲン原子としては、例え
ばフッ素，塩素，臭素，ヨウ素等が用いられる。置換さ
れていてもよいアルキル基におけるアルキル基として
は、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝状ア
ルキル基、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロ
ピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブチ
ル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシ
ル，ヘプチル，オクチル，ノニルまたはデシル等、及び
炭素数３〜７の環状アルキル基、例えばシクロプロピ
ル，シクロブチル，シクロヘキシルまたはシクロヘプチ
ル等が用いられ、これらは、例えばハロゲン原子(例、
フッ素，塩素，臭素，ヨウ素等)，水酸基，炭素数１〜
６のアルコキシ基(例、メトキシ，エトキシ，プロポキ
シ，ブトキシ，ヘキシルオキシ等)，モノ−またはジ−
(炭素数１〜６のアルコキシ)ホスホリル，ホスホノ基な
どで１〜３個置換されていてもよい。

【０００８】置換されたアルキル基の具体例としては，
例えばトリフルオロメチル，２,２,２−トリフルオロエ
チル，トリクロロメチル，ヒドロキシメチル，２−ヒド
ロキシエチル，２−メトキシエチル，２−ジエトキシホ
スホリルエチル，ホスホノメチルなどが挙げられる。

【０００９】置換された水酸基としては、水酸基に適宜
の置換基、特に水酸基の保護基として用いられるものを
有した、例えばアルコキシ，アルケニルオキシ，アラル
キルオキシ，アシルオキシなどに加えてアリールオキシ
などが挙げられる。該アルコキシとしては、炭素数１〜
１０の直鎖もしくは分枝状のアルコキシ基(例、メトキ
シ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキ
シ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，tert-ブトキシ，ペ
ントキシ，イソペントキシ，ネオペントキシ，ヘキシル
オキシ，ヘプチルオキシまたはノニルオキシ等)及び炭
素数４〜６の環状のアルコキシ基(例、 シクロブトキ
シ，シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシ等)
が用いられ、アルケニルオキシ基としては、好ましくは
炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、例えばアリル(a
llyl)オキシ，クロチルオキシ，２−ペンテニルオキ
シ，３−ヘキセニルオキシ，２−シクロペンテニルメト
キシ，２−シクロヘキセニルメトキシなどが用いられ
る。アラルキルオキシ基としては、好ましくは炭素数６
〜１９のアラルキルオキシ基、さらに好ましくは炭素数
６〜１４のアリール−炭素数１〜４のアルキルオキシ基
(例、 ベンジルオキシ, フェネチルオキシ等)が用いら
れ、アシルオキシ基としては、好ましくはアルカノイル
オキシ基、例えば炭素数２〜１０のアルカノイルオキシ
基(例、 アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，n-ブチ
リルオキシ,イソブチリルオキシ, ヘキサノイルオキシ
等)が用いられ、アリールオキシ基としては、好ましく
は炭素数６〜１４のアリールオキシ基(例、 フェノキシ,
ビフェニルオキシ等が用いられ、これらはさらに例え
ば、上記したハロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６のア
ルコキシ基，モノ−またはジ−(炭素数１〜６のアルコ
キシ)ホスホリルなどで１〜３個置換されていてもよ
い。置換された水酸基の具体例としては，例えばトリフ
ルオロメトキシ，２,２,２−トリフルオロエトキシ，ジ
フルオロメトキシ，２−メトキシエトキシ，４−クロロ
ベンジルオキシ，２−(３,４−ジメトキシフェニル)エ
トキシなどが挙げられる。

【００１０】置換されたチオール基としては、チオール
基に適宜の置換基、 特にチオール基の保護基として用い
られるものを有した、 例えばアルキルチオ，アラルキル
チオ，アシルチオなどが挙げられる。アルキルチオ基と
しては、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝
状のアルキルチオ基(例、メチルチオ，エチルチオ，プ
ロピルチオ，イソプロピルチオ, ブチルチオ，イソブチ
ルチオ, sec-ブチルチオ, tert-ブチルチオ, ペンチル
チオ，イソペンチルチオ, ネオペンチルチオ,ヘキシル
チオ，ヘプチルチオ, ノニルチオ等)、及び炭素数４〜
７の環状のアルキルチオ基(例、 シクロブチルチオ，シ
クロペンチルチオ, シクロヘキシルチオ,シクロペンチ
ルチオ等)が用いられ、アラルキルチオとしては，好ま
しくは炭素数７〜１９のアラルキルチオ基、さらに好ま
しくは炭素数６〜１４のアリール−炭素数１〜４のアル
キルチオ基、例えば、ベンジルチオまたはフェネチルチ
オなど用いられ、アシルチオ基としては，好ましくはア
ルカノイルチオ基、例えば炭素数２〜１０のアルカノイ
ルチオ基(例、 アセチルチオ，プロピオニルチオ，n-ブ
チリルチオ, iso-ブチリルチオ, ヘキサノイルチオ等)
が用いられ、これらはさらに例えば、上記したハロゲン
原子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ基，モノ−ま
たはジ−(炭素数１〜６のアルコキシ)ホスホリルなどで
１〜３個置換されていてもよい。置換されたチオール基
の具体例としては、例えばトリフルオロメチルチオ，ジ
フルオロメチルチオ, ２,２,２−トリフルオロエチルチ
オ，２−メトキシエチルチオ，４−クロロベンジルチ
オ，３,４−ジクロロベンジルチオ，４−フルオロベン
ジルチオ，２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチルチ
オなど が挙げられる。

【００１１】アシル基としては，有機カルボン酸アシル
基または炭素数１〜６の炭化水素基(例、メチル，エチ
ル，n-プロピル，iso-プロピル, ヘキシル, フェニル
等)を有するスルホン酸アシル基等が用いられ、有機カ
ルボン酸アシル基としては、ホルミル，前記した炭素数
１〜１０のアルキル−カルボニル基(例、アセチル，プ
ロピオニル，ブチリル，イソブチリル, バレリル，イソ
バレリル, ピバロイル，ヘキサノイル，ヘプタノイル,
オクタノイル，シクロブタンカルボニル，シクロペンタ
ンカルボニル, シクロヘキサンカルボニル，シクロヘプ
タンカルボニル等)，炭素数２〜１０のアルケニル−カ
ルボニル基(例、クロトニル，２−シクロヘキ センカル
ボニル等)または炭素数６〜１４のアリール−カルボニ
ル基(例、ベンゾイル等)，炭素数７〜１９のアラルキル
−カルボニル基(例、フェニルアセチル等)，５または６
員芳香族複素環カルボニル基(例、ニコチノイル，４−
チアゾリルカルボニル等)，５または６員芳香族複素環
アセチル基(例、３−ピリジルアセチル, ４−チアゾリ
ルアセチル等)が用いられ、炭素数１〜６の炭化水素基
を有す るアシル基としては、メタンスルホニル，エタ
ンスルホニル等が用いられ、これらはさらに置換基、例
えば上記したハロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６のア
ルコキシ基，アミノ基などで１〜３個置換されていても
よい。置換されたアシル基の具体例としては，例えばト
リフルオロアセチル，３−シクロヘキシルオキシプロピ
オニル，４−クロロベンゾイル，６−クロロニコチノイ
ル，２−メチル−４−フェニル−５−チアゾリルアセチ
ルなどが挙げられる。

【００１２】置換されたアミノ基における置換基として
は，前記した炭素数１〜１０のアルキル基，炭素数２〜
１０のアルケニル基(例えば、アリル，ビニル，２−ペ
ンテン−１−イル，３−ペンテン−１−イル，２−ヘキ
セン−１−イル，３−ヘキセン−１−イル，２−シクロ
ヘキセニル，２−シクロペンテニル，２−メチル−２−
プロペン−１−イル，３−メチル−２−ブテン−１−イ
ル等)，炭素数６〜１４のアリール基(例えばフェニル,
ナフチル, アントリル等)、前記した炭素数７〜１９の
アラルキル基または前記したアシル基が１または２個同
一または異なって用いられ、これらの置換基は上記した
ハロゲン原子，炭素数１〜３のアルコキシ基，モノ−ま
たはジ−(炭素数１〜６のアルコキシ)ホスホリル，ホス
ホノ基等で置換されていてもよい。置換されたアミノ基
の具体例としては、例えばメチルアミノ，ジメチルアミ
ノ，エチルアミノ，ジエチルアミノ，ジブチルアミノ，
ジアリルアミノ，シクロヘキシルアミノ，フェニルアミ
ノ，Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ，アセチルアミ
ノ，プロピオニルアミノ，ベンゾイルアミノまたはメタ
ンスルホニルアミノ等が挙げられる。

【００１３】モノ−またはジ−アルコキシホスホリル基
としては、好ましくは低級アルコキシ基を有したものが
好ましく、例えばジメトキシホスホリル，ジエトキシホ
スホリル，ジプロポキシホスホリル，ジイソプロポキシ
ホスホリル，ジブトキシホスホリル，エチレンジオキシ
ホスホリル等が用いられる。

【００１４】置換されていてもよいアリール基における
アリール基としては，好ましくは炭素数６〜１４のアリ
ール基、例えばフェニル，ナフチル，アントリル等が用
いられ、これらは上記した炭素数１〜６のアルキル基，
ハロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ基な
どで１〜３個置換されていてもよい。置換されたアリー
ル基の具体例としては，例えば４−クロロフェニル，
３,４−ジメトキシフェニル，４−シクロヘキシルフェ
ニル，５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル等が
挙げられる。

【００１５】置換されていてもよいアラルキル基におけ
るアラルキル基としては，好ましくは炭素数７〜１９の
アラルキル基、例えばベンジル，ナフチルエチル，トリ
チル等が用いられ、これらは芳香環上に上記した炭素数
１〜６のアルキル基，ハロゲン原子，水酸基，炭素数１
〜６のアルコキシ基等などで１〜３個置換されていても
よい。置換されたアラルキル基の具体例としては，例え
ば４−クロロベンジル，３,４−ジメトキシベンジル，
２−(４−イソプロピルフェニル)エチル，２−(５,６,
７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)エチル等が挙げら
れる。

【００１６】置換されていてもよい芳香族複素環基にお
ける芳香族複素環基としては、好ましくは窒素原子，酸
素原子または／及び硫黄原子を１〜４個有する５〜６員
芳香族複素環基、例えばフリル，チエニル，イミダゾリ
ル，トリアゾリル，イソオキサゾリル，ピリジル，ピリ
ミジル，ピラジニル，チアゾリル，オキサゾリル, チア
ジアゾリル等が用いられ、これらは上記した炭素数１〜
６のアルキル基，ハロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６
のアルコキシ等で１〜３個置換されていてもよい。

【００１７】２個のアルキル基がベンゼン環で互いに隣
接して置換する場合、互いに連結して式−(ＣＨ₂)_m−
[式中、mは３〜５の整数を示す]で表わされるアルキレ
ン基(例えばトリメチレン，テトラメチレン，ペンタメ
チレン)を形成してもよく、２個のアルコキシ基が互い
に隣接して置換する場合、式−Ｏ−(ＣＨ₂)_p−Ｏ−[式
中、pは１〜３の整数を示す]で表されるアルキレンジオ
キシ基(例えばメチレンジオ キシ，エチレンジオキシ，
トリメチレンジオキシ)を形成してもよい。このよう な
場合は、ベンゼン環の炭素原子とともに５〜７員環が形
成される。

【００１８】Ｒで示される置換されていてもよい炭化水
素基における炭化水素基としては、前記したような、ア
ルキル基(好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基)，ア
ルケニル基(好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル
基)，アリール基(好ましくは炭素数６〜１４のアリール
基)，アラルキル基(好ましくは炭素数７〜１９のアラル
キル)等が用いられる。炭化水素基上の置換基として
は、上記した５〜６員芳香族複素環基，ハロゲン原子，
ジアルコキシホスホリル基，ホスホノ基等が用いられ
る。

【００１９】Ｒは好ましくは、例えばメチル，エチル，
プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec.−
ブチル，tert.-ブチル，ペンチル，ネオペンチル，ヘキ
シルなどの無置換の炭素数１〜６のアルキル基である。

【００２０】Ｂで示されるアミド化されたカルボキシル
基は、好ましくは、式−ＣＯＮ(Ｒ¹)(Ｒ²) [式中、Ｒ¹，Ｒ²は水素原子，置換されていてもよい炭
化水素基または置換されていてもよい５〜７員複素環基
をそれぞれ示す]で表される置換されていてもよいカル
バモイル基である。Ｒ^１，Ｒ²で示される置換されてい
てもよい炭化水素基における炭化水素基としては、アル
キル基、好ましくは上記した炭素数１〜１０のアルキル
基、アルケニル基、好ましくは炭素数２〜１０のアルケ
ニル基、アリール基、好ましくは炭素数６〜１４のアリ
ール基、アラルキル基、好ましくは炭素数７〜１９のア
ラルキル基が用いられ、これらはたとえばハロゲン
(例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素等)，水酸基，炭素数
１〜６のアルコキシ基，炭素数１〜６のアルキル基で置
換されていてもよいアミノ基(例、ジメチルアミノ，ジ
エチルアミノ，ジプロピルアミノ等)，アシル基(例、炭
素数１〜１０のアルカノイル基等)で置換されたアミノ
基(例、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ベンゾ
イルアミノ等)，炭素数１〜６のアルキル基で置換され
ていてもよいカルバモイル基(例、ジメチルカルバモイ
ル，エトキシカルバモイル等)，炭素数１〜６のアルコ
キシカルボニル基(例、メトキシカルボニル，エトキシ
カルボニル等)，モノ−またはジ−アルコキシホスホリ
ル基(例、ジメトキシホスホリル, ジエトキシホスホリ
ル, エチレンジオキシホスホリル等)，ホスホノ基，前
記した芳香族複素環基等で１〜３個置換されていてもよ
い。

【００２１】Ｒ¹，Ｒ²で示される置換されていてもよい
５〜７員複素環基における５〜７員複素環基としては、
たとえば１個の硫黄原子，窒素原子または酸素原子を含
む５〜７員複素環基，２〜４個の窒素原子を含む５〜６
員複素環基，１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子
または酸素原子を含む５〜６員複素環基が用いられ、こ
れらの複素環基は２個以下の窒素原子を含む６員環，ベ
ンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮合して
いてもよい。

【００２２】上記の複素環の具体例としては、例えば２
−ピリジル，３−ピリジル，４−ピリジル，ピリミジ
ル，ピラジニル，ピリダジニル，ピラゾリル，イミダゾ
リル，チアゾリル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，
ピリド[２,３−ｄ]ピリミジル，ベンゾピラニル，１,８
−ナフチリジル，１,５−ナフチリジル，１,６−ナフチ
リジル，１,７−ナフチリジル，キノリル，チエノ[２,
３−ｂ]ピリジル，テトラゾリル，チアジアゾリル，オ
キサジアゾリル，トリアジニル，トリアゾリル，チエニ
ル，ピロリル，ピロリニル，フリル，ピロリジニル，ベ
ンゾチエニル，インドリル，イミダゾリジニル，ピペリ
ジル，ピペリジノ，ピペラジニル，モルホリニル，モル
ホリノなどが挙げられる。

【００２３】Ｒ¹とＲ²は、また、酸素原子，硫黄原子ま
たは窒素原子を含んでいてもよい炭素鎖で互いに連結し
て５〜７員環を形成していてもよく、かかる環は、式
(I)の酸アミドの窒素原子とともに形成される５〜７員
環を表す。これらの環としては、例えば、モルホリン，
ピペリジン，チオモルホリン，ホモピペリジン，ピペリ
ジン，ピロリジン，チアゾリジン，アゼピン等が挙げら
れる。

【００２４】Ｒ¹またはＲ²で示される置換されたアルキ
ル基の具体例としては、たとえばトリフルオロメチル，
トリフルオロエチル，ジフルオロメチル，トリクロロメ
チル，２−ヒドロキシエチル，２−メトキシエチル，２
−エトキシエチル，２,２−ジメトキシエチル，２,２−
ジエトキシエチル，２−ピリジルメチル，３−ピリジル
メチル，４−ピリジルメチル，２−(２−チエニル)エチ
ル，３−(３−フリル)プロピル，２−モルホリノエチ
ル，３−ピロリルブチル，２−ピペリジノエチル，２−
(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エチル，２−(Ｎ−メチル−Ｎ
−エチルアミノ)エチル，２−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル
アミノ)エチル，５−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ペンチ
ル，Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルエチル，Ｎ,Ｎ−ジメ
チルカルバモイルペンチル，エトキシカルボニルメチ
ル，イソプロポキシカルボニルエチル，tert−ブトキシ
カルボニルプロピル，２−ジエトキシホスホリルエチ
ル，３−ジプロポキシホスホリルプロピル，４−ジブト
キシホスホリルブチル，エチレンジオキシホスホリルメ
チル，２−ホスホノエチル，３−ホスホノプロピル等、
置換されたアラルキル基の具体例としては、例えば４−
クロロベンジル，３−(２−フルオロフェニル)プロピ
ル，３−メトキシベンジル，３,４−ジメトキシフェネ
チル，４−エチルベンジル，４−(３−トリフルオロフ
ェニル)ブチル，４−アセチルアミノベンジル，４−ジ
メチルアミノフェネチル，４−ジエトキシホスホリルベ
ンジル，２−(４−ジプロポキシホスホリルメチルフェ
ニル)エチル等、置換されたアリール基の具体例として
は、例えば４−クロロフェニル，４−シクロヘキシルフ
ェニル，５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル，
３−トリフル オロメチルフェニル，４−ヒドロキシフ
ェニル，３,４,５−トリメトキシフェニル，６−メトキ
シ−２−ナフチル，４−(４−クロロベンジルオキシ)フ
ェニル，３,４−メチレンジオキシフェニル，４− (２,
２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル，４−プロピオ
ニルフェニル，４−シクロヘキサンカルボニルフェニ
ル，４−ジメチルアミノフェニル，４−ベンゾイルアミ
ノフェニル，４−ジエトキシカルバモイルフェニル，４
−tert−ブトキシカルボニルフェニル，４−ジエトキシ
ホスホリルフェニル，４−ジエトキシホスホリルメチル
フェニル，４−(２− ジエトキシホスホリルエチル)フ
ェニル，２−ジエトキシホスホリルメチルフェ ニル，
３−ジエトキシホスホリルメチルフェニル，４−ジプロ
ポキシホスホリルフェニル，４−(２−ホスホノエチル)
フェニル，４−ホスホノメチルフェニル，４−ホスホノ
フェニル等、置換された５〜７員複素環基の具体例とし
ては、 例えば５−クロロ−２−ピリジル，３−メトキシ
−２−ピリジル，５−メチル−２−ベンゾチアゾリル，
５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル，３−フェ
ニル−５−イソオキサゾリル，４−(４−クロロフェニ
ル)−５−メチル−２−オキサゾリル，３−フェニル−
１,２,４−チアジアゾ−ル−５−イル，５−メチル−
１,３,４−チアジアゾール−２−イル，５−アセチルア
ミノ−２−ピリミジル，３−メチル−２−チエニル，
４,５−ジメチル−２−フラニル，４−メチル−２− モ
ルホリニル等が挙げられる。上記のうち、環Ａは好まし
くはハロゲン原子，アルキル基，アルコキシ基で置換さ
れていてもよいベンゼン環である。

【００２５】置換基Ｂは好ましくは式−ＣＯＮ(Ｒ¹)(Ｒ
²) [式中、Ｒ¹，Ｒ²は水素原子，置換されていてもよい炭
化水素基または置換されていてもよい５〜７員複素環基
をそれぞれ示す]で表される基である。

【００２６】置換基Ｒは好ましくは水素原子, 炭素数１
〜６のアルキル基またはフェニル基である。好ましい化
合物としては、Ｎ−(４−ジエトキシホスホリルフェニ
ル)−６,７−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−
ベンゾチオピラン−１−カルボキサミド、Ｎ−(４−ジ
エトキシホスホリルフェニル)−７,８−ジメチル−１,
２−ジヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミ
ド、Ｎ−(４−ジエトキシホスホリルフェニル)−７,８
−ジメチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾ
チエピン−２−カルボキサミド、Ｎ−(４−クロロフェ
ニル)−４−メチル−７,８−メチレンジオキシ−１,２
−ジヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミ
ド、Ｎ−(４−ジエトキシホスホリルメチルフェニル)−
３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−１−
カルボキサミド ２,２−ジオキシドなどである。化合
物(Ｉ)またはその塩は自体公知の方法により製造でき
る。例えば下記の方法にしたがって製造できる。下記の
述べる化合物の塩は化合物(Ｉ)と同様なものが用いられ
る。

【００２７】(１)Ａ法 一般式(Ｉ−１)

【化１１】 [式中、各記号は前記と同意義を示す]で表される化合物
またはその塩は一般式(III)

【化１２】 [式中、Ｂ′はエステル化されていてもよいカルボキシ
ル基を、他の記号は前記と同意義を有する。］で表され
る化合物またはその塩を還元反応に付すことにより製造
される。Ｂ′で示されるエステル化されたカルボキシル
基はＢで定義されたものと同様なものが用いられる。
Ｂ′は好ましくはアルキルエステル、特に炭素数１〜６
のアルキル基とのエステル、例えばメチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピル，ブチル，tert.-ブチル，ペンチ
ル，ネオペンチル，ヘキシルなどとのエステル、または
アラルキルエステル、特に炭素数７〜１９のアラルキル
基とのエステル、例えばベンジル，フェネチル，３−フ
ェニルプロピルなどとのエステルである。

【００２８】本還元反応は、通常のヴォルフ−キッシュ
ナー(Wolff−Kishner)還元と同様に行なわれる。該合成
手段は任意の公知の方法に従えばよく、例えばR. Todd
著、オーガニック・リアクションズ(Organic Reaction
s)，４巻 ３７８頁[ジョンウィリー アンド サンズ
インク，ニューヨーク(John Wiley & Sons, Inc. New
York)１９４８年]；新実験化学講座１４ 有機化合物
の合成と反応(I)(丸善１９７７年)などに記載された方
法により実施することができる。例えば、下記の方法に
より実施することができる。本反応は通常、化合物(II
I)を抱水ヒドラジン、水酸化ナトリウム(カリウム)とと
もにジエチレングリコール中加熱することにより行われ
る。抱水ヒドラジンの使用量は化合物(III)１モルに対
し２〜１０モル程度が、水酸化ナトリウム(カリウム)の
使用量は化合物(III)１モルに対し２〜１０モル程度が
好ましい。反応温度は約８０℃〜約２３０℃、好ましく
は約１００℃〜約２００℃であり、反応時間は、通常
０.５〜１００時間、好ましくは約１〜３０時間であ
る。

【００２９】(２)Ｂ法 一般式(Ｉ−２）

【化１３】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す]で表される化合
物またはその塩は化合物(Ｉ−１)またはその塩をアミド
化反応に付すことにより製造することができる。本反応
は化合物(Ｉ−１)またはその塩をアミン化合物と反応さ
せることにより行われる。

【００３０】アミン化合物は好ましくは、一般式(II)

【化１４】 [式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物が
用いられる。化合物(Ｉ−１)またはその塩とアミン化合
物の反応は通常よく知られたペプチド合成における縮合
反応と同様にして行なわれる。本反応は自体公知の方
法、例えば M. Bodanskyおよび M. A. Ondetti著，ペプ
チド・シンセシス( Peptide Synthesis ), インターサ
イエンス ニューヨーク１９６６年； F. M. Finn 及び
K.Hofmann 著 ザ・プロテインズ( The Proteins )第
２巻 H. Nenrath, R. L. Hill 編集、アカデミック プ
レス インク. ニューヨーク, １９７６年；泉屋信夫他
著“ペプチド合成の基礎と実験”丸善(株)１９８５年な
どに記載されたアジド法，クロライド法，酸無水物法，
混酸無水物法，ＤＣＣ法，活性エステル法，ウッドワー
ド試薬Ｋを用いる方法，カルボニルジイミダゾール法，
酸化還元法，ＤＣＣ／ＨＯＮＢ法およびシアノリン酸ジ
エチルを用いる方法に従って行うことができる。例え
ば、本反応は下記の方法により実施できる。アミン化合
物(II)は化合物(Ｉ−１)またはその塩１モルに対して１
〜１０モル程度用いてもよい。本反応は反応に悪影響を
及ぼさない溶媒中で行なわれる。このような溶媒として
は、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エ
チル、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリルあるいはこれらの適宜の割合の混合物が用いられ
る。これらの溶媒は無水または含水状態のいずれでも用
いることができる。反応温度は、通常約−２０℃〜５０
℃、好ましくは約−１０℃〜３０℃である。反応時間は
１〜１００時間程度、好ましくは２〜４０時間程度であ
る。

【００３１】(３)Ｃ法 一般式(Ｉ−３)

【化１５】 [式中、各記号は前記と同意義を示す]で表される化合物
またはその塩は化合物(IV)

【化１６】 [式中、Ｚは脱離基を、他の記号は前記と同意義を示す]
またはそれらの塩より製造することができる。Ｚで示さ
れる脱離基としては、例えばハロゲン、好ましくは塩
素、臭素またはヨウ素やエステル化することにより活性
化されたヒドロキシル基、例えば有機スルホン酸の残基
(例、p−トルエンスルホニルオキシ基)、炭素数１〜４
のアルキルスルホニルオキシ基(例、メタンスルホニル
オキシ基)や有機リン酸の残基であるジフェニルホスホ
リルオキシ基、ジベンジルホスホリルオキシ基、ジメチ
ルホスホリルオキシ基などが用いられる。本反応はＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中、臭化リチウムお
よび炭酸リチウムの存在下加熱することにより有利に行
われる。臭化リチウムの使用量は化合物(IV)１モルに対
し１〜３モル程度が、炭酸リチウムの使用量は化合物(I
V)１モルに対し２〜１０モル程度が好ましい。反応温度
は約４０℃から約２００℃、好ましくは約７０℃〜約１
６０℃であり、反応時間は、通常０.５〜１００時間、
好ましくは約１〜３０時間である。

【００３２】(４)Ｄ法 一般式(Ｉ−５)

【化１７】 [式中、n′は１または２を、他の記号は前記と同意義を
示す]で表される化合物またはその塩は化合物(Ｉ−４)

【化１８】 [式中、各記号は前記と同意義を示す]またはそれらの塩
を酸化反応に付すことにより製造することができる。本
酸化反応は常法に従い酸化剤で酸化することにより行わ
れる。 このような酸化剤としては、含硫黄複素環化合
物の骨格に実質的に作用しない温和な酸化剤、 好まし
くは、m-クロロ過安息香酸，過酸化水素，過エステル(p
eresters)，メタ過ヨウ素酸ナトリウム等が用いられ
る。本反応は反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒中で行
われる。溶媒としては、例えばハロゲン化された炭化水
素(例、塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエタン
等)、または炭化水素(例、ベンゼン，トルエン等)、 ア
ルコール類(メタノール，エタノール，プロパノール
等)、あるいはこれらの混合溶媒等が用いられる。酸化
剤は化合物(Ｉ−４)に対して当モル量、もしくは、当モ
ル量以下に用いた場合、式(Ｉ−５)のうちn′が１の化
合物が優先して生成する。式(Ｉ−５)のうちn′が２の
化合物は、酸化剤を当モル量より過剰に用いた場合に式
(Ｉ−５)のうちn′が１の化合物がさらに酸化されて生
成する。本反応は室温(１０℃〜３０℃)以下の温度で進
行する。好ましくは約−５０℃〜２０℃の温度である。
反応時間は３０分〜１０時間程度である。

【００３３】(５)Ｅ法 本法はＡ〜Ｄ法で製造された化合物のうちモノ−または
ジ−アルコキシホスホリル基を含む化合物を用いて、ホ
スホノ基を含む化合物またはその塩を製造する。 本反応は塩酸，臭化水素酸等の無機酸類または、ハロ
ゲン化トリアルキルケイ素類を用いて、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒中で行なわれる。塩酸または臭化水素酸
等の無機酸類を用いる場合溶媒としてはメタノール，エ
タノール，２−メトキシエタノール， エチレングリコ
ール，プロパノール，ブタノール等のアルコール類、
水、あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。酸の使用
量は通常大過剰であり、反応温度は、０℃〜１５０℃、
好ましくは３０℃〜１００℃、反応時間は１〜５０時間
である。クロロトリメチルケイ素，ブロモトリメチルケ
イ素，ヨウ化トリメチルケイ素等のハロゲン化アルキル
ケイ素類を用いる場合、溶媒としては四塩化炭素，クロ
ロホルム，ジクロロメタン，１,２−ジクロロエタン，
１,１,２,２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭素
類、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒等が用い
られる。ハロゲン化アルキルケイ素類の使用量はモノ−
またはジ−アルコキシホスホリル基を含む化合物に対し
て１〜１０当量好ましくは２〜５当量である。反応温度
は−３０℃〜１００℃，好ましくは−１０℃〜５０℃，
反応時間は３０分〜１００時間である。このようにして
得られる含硫複素環化合物(I)は公知の分離精製手段、
例えば濃縮，減圧濃縮，溶媒抽出，晶出，再結晶，転
溶，クロマトグラフィーなどにより単離精製することが
できる。以下の原料化合物の製造においても上記と同様
に単離精製することができる。本発明の原料化合物(II
I)および(IV)は自体公知の方法により製造できるが、例
えば次のような方法で製造することができる。

【００３４】(１)Ｆ法 一般式(III−１)

【化１９】 [式中、Ｂ′′はエステル化されたカルボキシル基を、
他の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物また
はその塩は一般式(Ｖ）

【化２０】 ［式中、Ｙはヒドロキシ基またはハロゲン原子を、他の
記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはそ
の塩を閉環反応に付すことにより製造される。Ｂ′′で
示されるエステル化されたカルボキシル基はＢで定義さ
れたものと同様なものが用いられる。Ｂ′′は好ましく
はアルキルエステル、特に炭素数１〜６のアルキル基と
のエステル、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプ
ロピル，ブチル，tert.-ブチル，ペンチル，ネオペンチ
ル，ヘキシルなどとのエステル、またはアラルキルエス
テル、特に炭素数７〜１９のアラルキル基とのエステ
ル、例えばベンジル，フェネチル，３−フェニルプロピ
ルなどとのエステルである。

【００３５】本閉環反応は、通常のフリーデル−クラフ
ツ (Friedel-Crafts)反応と同様に行なわれる。該合成
手段は任意の公知の方法に従えばよく、例えばR. Adams
著、オーガニック・リアクションズ(Organic Reaction
s)，２巻 １１４頁[ジョンウィリー アンド サンズ
インク，ニューヨーク(John Wiley & Sons, Inc.New
York)１９６２年]；新実験化学講座１４ 有機化合物の
合成と反応(II)(丸善１９７７年)などに記載された方法
により実施することができる。

【００３６】例えば、下記の方法により実施することが
できる。本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
中、または溶媒なしで実施される。溶媒としては、例え
ばベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素
類、クロロホルム，ジクロロメタン，１,２−ジクロロ
エタン，１,１,２,２−テトラクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類、ニトロベンゼン、ニトロメタン、二
硫化炭素、あるいはこれらの混合溶媒などが用いられ
る。本反応はルイス酸の存在下に行われる。ルイス酸と
しては、例えばフッ化水素, 硫酸, リン酸, 無水リン
酸, 塩化アルミニウム, 四塩化スズ, 塩化亜鉛等が用い
られる。ルイス酸の使用量は化合物(Ｖ)またはその塩１
モルに対して２〜１０モル程度が好ましい。反応温度は
いずれの場合も約−２０℃〜約２００℃、好ましくは約
０℃〜約１００℃である。反応時間は、通常約３０分〜
１００時間、好ましくは約１〜３０時間である。

【００３７】(２)Ｇ法 一般式(III−２)

【化２１】 [式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物ま
たはその塩は化合物(III−１)またはその塩を加水分解
反応に付すことにより製造することができる。本加水分
解反応は常法に従い含水溶媒または水中で行われる。含
水溶媒としては、例えばメタノール，エタノールなどの
アルコール類、テトラヒドロフラン，ジオキサンなどの
エーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、アセトンなどと水の混合溶媒が用いられ
る。本反応は塩基または酸の存在下に行われる。塩基と
しては例えば炭酸カリウム，炭酸ナトリウム、水酸化ナ
トリウム，水酸化カリウム，水酸化リチウムなどが用い
られる。酸としては、例えば塩酸，硫酸，酢酸，臭化水
素酸などが用いられる。酸または塩基は化合物(III−
１)に対して過剰(塩基：１.２〜６当量、酸：２〜５０
当量)に用いることが好ましい。本反応は通常約−２０
℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１００℃で行わ
れる。

【００３８】(３)Ｈ法 一般式(IV)で表される化合物またはその塩は化合物(III
−２)またはその塩をアミド化反応後還元反応ついでハ
ロゲン化反応またはスルホニル化反応等に付すことによ
り製造することができる。アミド化反応はＢ法と同様に
行われ、化合物(VI)

【化２２】 [式中の各記号は前記と同意義を示す]が得られる。つい
で一般式(VI)で表される化合物またはその塩を還元反応
に付すことにより化合物(VII)

【化２３】 [式中の各記号は前記と同意義を示す]を製造する。本反
応は自体公知の還元反応、例えば新実験化学講座１５
酸化と還元[II](丸善 １９７７年)などに記載された方
法により実施される。例えば、本反応は化合物(VI)また
はその塩を還元剤で処理することにより行われる。還元
剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属、例えば、水素
化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リチウム等の金属水
素錯化合物、有機スズ化合物(水素化トリフェニルスズ
等)，ニッケル化合物，亜鉛化合物等の金属および金属
塩、 パラジウム，白金，ロジウム等遷移金属触媒と水素
とを用いる接触還元剤、水素移動反応による還元等が用
いられる。本反応は反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒
中で行われる。溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水
素(例、塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエタン
等)、または炭化水素(例、ベンゼン，トルエン等)、ア
ルコール 類(メタノール，エタノール，プロパノール,
イソプロパノール等)、ジエチルエ ーテル，ジオキサ
ン，テトラヒドロフラン等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホ ルムアミド等のアミド類、あるいはこれらの混
合溶媒等が還元剤のうち種類により適宜選択して用いら
れる。反応温度は０℃から１３０℃、とくに１０℃から
１００℃が好適である。反応時間は３０分から２４時間
程度である。

【００３９】化合物(VII)はハロゲン化反応またはスル
ホニル化反応等に付すことにより化合物(IV)が製造され
る。ハロゲン化剤としては塩化チオニル、三臭化リンな
どが好ましい。この場合Ｚが塩素または臭素で示される
化合物(IV)またはその塩が生成される。このハロゲン化
反応は不活性溶媒(例、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロホルム、ジクロロメタンなど)中あるいは過
剰のハロゲン化剤を溶媒として行われる。反応温度は約
１０〜８０℃である。ハロゲン化剤の使用量は化合物(V
II)またはその塩に対して約１〜２０モルである。スル
ホニル化剤としてはメシルクロリド、トシルクロリド、
ベンゼンスルホニルクロリドなどが好んで用いられ、Ｚ
がそれぞれメシルオキシ、トシルオキシ、ベンゼンスル
ホニルオキシで示される化合物(IV)またはその塩が生成
する。スルホニル化反応は不活性溶媒(例、ベンゼン、
トルエン、キシレン、エチルエーテル、酢酸エチル、テ
トラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタンな
ど)中で行われる。反応は好ましくは塩基(例、トリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
など)の存在下に行われる。反応温度は約０〜１３０
℃、好ましくは１０〜１００℃である。反応時間は約１
０分〜５時間である。スルホニル化剤および塩基の使用
量は化合物(VII)またはその塩１モルに対してそれぞれ
約１〜１.２モルである。化合物(Ｖ)は、つぎの方法に
より合成することができる。

【化２４】 上記式中、Ｚは脱離基を、Ｙ′はハロゲン原子を、他の
記号は前記と同意義を示す。

【００４０】第１段階の反応 本反応は化合物(VIII)またはその塩を塩基の存在下化合
物(IX)またはその塩と反応させて化合物(Ｖ−１)または
その塩を製造する工程である。化合物(VIII)またはその
塩と化合物(IX)またはその塩の反応は、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては例えばベン
ゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジ
オキサン，テトラヒドロフラン，ジメトキシエタンなど
のエーテル類、メタノール，エタノール，プロパノール
などのアルコール類、酢酸エチル等のエステル類、アセ
トニトリル等のニトリル類、ピリジン，ルチジン等のピ
リジン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド
類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、クロ
ロホルム，ジクロロメタン，１,２−ジクロロエタン，
１,１,２,２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素類、アセトン，２−ブタノン等のケトン類及びこれ
らの混合溶媒が用いられる。本反応は水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム，炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，
炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、ピリジン，トリエチ
ルアミン，Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等の第３級アミン
類などの有機塩基の存在下に行われる。これら塩基の使
用量は化合物(VIII)またはその塩に対し１〜５モル程度
が好ましい。本反応は通常−２０℃〜１５０℃、好まし
くは約−１０℃〜１００℃で行われる。原料化合物(VII
I)またはその塩は、例えばケミカル アンド ファーマ
シューティカル ブレタン( Chem. Pharm. Bull. )３０
巻 ３５８０頁 １９８２年；ケミカル アンド ファ
ーマシューティカル ブレタン(Chem. Pharm. Bull.)３
０巻 ３６０１頁(１９８２年)に記載された方法に準じ
て合成することができる。

【００４１】第２段階の反応 本反応は化合物(Ｖ−１)またはその塩をハロゲン化反応
に付し化合物(Ｖ−２)またはその塩を製造する工程であ
る。本法は自体公知の方法に従い行われる。例えば新実
験化学講座１４、有機化合物の合成と反応[II](丸善 １
９７７年)などに記載された方法に従って行われる。例
えば本反応は化合物(Ｖ−１)またはその塩とハロゲン化
剤、例えばクロル化剤(例、五塩化リン，塩化チオニ
ル，塩化オキザリル等)とを反応させることにより行わ
れる。反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中または溶
媒の非存在下で行われる。溶媒としては例えばベンゼ
ン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオ
キサン，テトラヒドロフラン，ジメトキシエタンなどの
エーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド等のアミド類、クロロホルム，ジ
クロロメタン，１,２−ジクロロエタン, １,１,２,２−
テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、及びこ
れらの混合溶媒が用いられる。本反応は加熱下(２０℃
から１２０℃)に行われる。反応時間は１時間から２０
時間程度である。前記化合物(Ｖ−１)は、またつぎの方
法により合成することもできる。

【化２５】 上記式中、Ｒ′は低級アルキル基を、他の記号は前記と
同意義を示す。

【００４２】第１段階の反応 本反応は化合物(VIII)を塩基の存在下化合物(Ｘ)または
その塩と反応させて化合物(XI)を製造する工程である。
Ｚで示される脱離基としては前記したものが、Ｒ′で示
される低級アルキル基としてはメチル, エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル等炭素数１〜４
のものがあげられる。化合物(VIII)と化合物(Ｘ)または
その塩の反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わ
れる。溶媒としては、例えば、ベンゼン，トルエン，キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ジオキサン，テトラヒド
ロフラン，ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸エチ
ル等のエステル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
アミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド
類、クロロホルム・ジクロロメタン，１,２−ジクロロ
エタン，１,１,２,２−テトラクロロエタン等のハロゲ
ン化炭素類、アセトン，２−ブタノン等のケトン類及び
これらの混合溶媒が用いられる。本反応は水酸化ナトリ
ウム，水酸化カリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリ
ウム等の無機塩基、ピリジン，トリエチルアミン，Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン等の第３級アミン類などの有機塩
基の存在下に行われる。これら塩基の使用量は化合物(V
III)に対して１〜５モル程度が好ましい。本反応は通常
−２０℃〜１５０℃，好ましくは約−１０℃〜１００℃
で行われる。反応時間は通常３０分〜１０時間である。

【００４３】第２段階の反応 本反応は化合物(XI)を塩基の存在下加水分解反応に付
し、化合物(XII)を製造する工程である。本反応は反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒として
は、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロ
パノール，２−メトキシエタノール等のアルコール類、
これらアルコール類，テトラヒドロフラン，アセトン，
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキ
シド等と水の混合溶媒があげられる。本反応は、水酸化
ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸カリウム等の無機塩
基、アンモニア，またはジメチルアミン，ジエチルアミ
ン，モルホリン，ピペリジン等の２級アミン類などの存
在下に行われる。これら塩基の使用量は化合物(XI)に対
し、１〜１０モル程度が好ましい。本反応は、通常−２
０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜８０℃で行わ
れる。

【００４４】第３段階の反応 本反応は化合物(XII)またはその塩を塩基の存在下化合
物(XIII)またはその塩と反応させて化合物(Ｖ−１)また
はその塩を製造する工程である。化合物(XII)またはそ
の塩と化合物(XIII)またはその塩の反応は、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては例えば
ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素
類、ジオキサン，テトラヒドロフラン，ジメトキシエタ
ンなどのエーテル類、メタノール，エタノール，プロパ
ノールなどのアルコール類、酢酸エチル等のエステル
類、アセトニトリル等のニトリル類、ピリジン，ルチジ
ン等のピリジン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
アミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド
類、クロロホルム，ジクロロメタン，１,２−ジクロロ
エタン，１,１,２,２−テトラクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、アセトン，２−ブタノン等のケトン類
及びこれらの混合溶媒が用いられる。本反応は水酸化ナ
トリウム，水酸化カリウム，炭酸カリウム，炭酸ナトリ
ウム，炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、ピリジン，ト
リエチルアミン，Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等の第３級
アミン類などの有機塩基の存在下に行われる。これら塩
基の使用量は化合物(XII)またはその塩に対し１〜５モ
ル程度が好ましい。本反応は通常−２０℃〜１５０℃、
好ましくは約−１０℃〜１００℃で行われる。

【００４５】本発明の化合物(Ｉ)の塩としては好ましく
は薬理学的に受容される塩が用いられる。 薬理学的に受
容される塩としては、無機塩基との塩，有機塩基との
塩，有機酸との塩，塩基性または酸性アミノ酸との塩等
が用いられる。 これらの塩を形成させうる塩としては、
無機塩基としては、 アルカリ金属(例、ナトリウム，カリ
ウム等)，アルカリ土類金属(カルシウム，マグネシウム
等)が、 有機塩基としては、 たとえば、トリメチルアミ
ン，トリエチルアミン，ピリジン，ピコリン、 Ｎ,Ｎ−
ジベンジルエチレンジアミン，ジエタノールアミン等
が、無機酸としては、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素
酸，リン酸，硝酸，硫酸等が、 有機酸としては、ギ酸，
酢酸，トリフルオロ酢酸，シュウ酸，酒石酸，フマール
酸，マレイン酸，メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン
酸，p−トルエンスルホン酸，クエン酸等 が、 塩基性ま
たは酸性アミノ酸としては、例えばアルギニン，リジ
ン，アルパラ ギン酸，グルタミン酸等が用いられる。
これらの塩のうち塩基との塩は化合物(Ｉ)のＢで示され
るカルボキシル基、または環Ａ，置換基Ｂ，Ｒにカルボ
キシル基，スルホ基等の酸性基が存在する場合に形成す
る塩を意味し、酸との塩は化合物(Ｉ)の環Ａ，置換基
Ｂ，Ｒにアミノ基等の塩基性基が存在する場合に形成し
うる塩を意味する。

【００４６】また、化合物(Ｉ)またはその塩の毒性は極
めて低い。本発明の化合物(Ｉ)または塩はすぐれた骨吸
収抑制作用を有する。すなわち骨が体内に溶け出、吸収
されて小さくなる作用を抑制する作用を有する。さらに
本発明化合物(Ｉ)またはその塩は骨形成促進作用を有す
る。したがって、本発明の化合物(Ｉ)またはその塩は、
人及び家畜の医薬として利用され、骨吸収作用により生
ずる種々の疾患、例えば骨粗鬆症等の予防または治療に
安全に使用される。化合物(Ｉ)またはその塩は、経口的
または非経口的(たとえば、静脈もしくは筋肉内に注射)
に投与することができる。

【００４７】経口投与用製剤としては、固体または液体
の剤型、具体的には例えば錠剤(糖衣錠，フィルムコー
テイング錠を含む)，丸剤，顆粒剤，散剤，カプセル剤
(ソフトカプセル剤を含む)，シロップ剤，エリキシル，
乳剤，懸濁剤等が用いられる。この経口投与用製剤は製
剤分野において通常用いられる担体もしくは賦形剤と混
合し、自体公知の方法に従い製造することができる。こ
のような担体，賦形剤としては、例えばシロップ，アラ
ビアゴム，ゼラチン，ソルビトール，トラガントゴム，
ポリビニルピロリドン等の結合剤、ラクトース，糖類，
とうもろこし澱粉，リン酸カルシウム，グリシン等の充
填剤、ステアリン酸マグネシウム，タルク，ポリエチレ
ングリコール，シリカ等のかったく剤、馬鈴薯澱粉等の
崩壊剤、ナトリウムラウリルサルフェート等の湿潤剤等
が用いられる。非経口投与用製剤としては、たとえば注
射剤(例えば皮下注射剤，皮内注射剤，筋肉注射剤
等．)，座薬等が用いられる。

【００４８】このような注射剤は自体公知の方法、例え
ば化合物(Ｉ)またはその塩を通常注射剤に用いられる無
菌の水性もしくは油性液に懸濁または乳化することによ
って製造される。注射剤用の水性液としては生理食塩
水、等張液等があげられ、必要により適当な懸濁化剤、
たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム，非イ
オン性界面活性剤等と併用してもよい。油性液としては
ゴマ油，大豆油等が用いられ、溶解補助剤として安息香
酸ベンジル，ベンジルアルコール等を併用してもよい。
調製された注射液は通常適当なアンプルに充填される。
これらの製剤に他の骨吸収抑制作用を示す活性成分
(例、オステン(商品名))を混合して、より強い骨吸収抑
制作用を示す製剤とすることもできる。

【００４９】化合物(Ｉ)またはその塩は骨吸収作用にも
とずく疾患、例えば骨粗鬆症予防及び治療剤として使用
することができる。化合物(Ｉ)またはその塩の１日当た
りの投与量は、患者の状態や体重，投与の方法等により
異なるが、経口投与の場合成人(体重５０kg)一人当たり
活性成分(化合物(Ｉ)またはその塩)として１０から１０
００mg、好ましくは１５から６００mgであり、１日当た
り１から３回にわけて投与する。

【００５０】

【発明の効果】本発明の化合物(Ｉ)またはその塩は、強
い骨吸収抑制作用，骨代謝改善作用，骨形成促進作用を
有し、人および動物における骨吸収作用にもとずく種々
の疾患、例えば骨粗鬆症の予防ならびに治療のために使
用される。本発明の化合物(Ｉ)またはその塩は、低毒性
で極めて安全に用いることができる。以下に試験例，参
考例，実施例を示し、本願発明をさらに詳しく説明す
る。しかし、これらは、単なる例であって本発明を何ら
限定するものではない。

【００５１】試験例 １ 骨吸収抑制作用試験 骨吸収作用の測定はロイスの方法[ジャーナル・オブ・
クリニカル・インベスティゲーション(J. Clin.Inves
t.)４４，１０３−１１６(１９６５)に記載]にしたがっ
て行った。すなわち、妊娠１９日目のスプラーグ−ドゥ
リー(Sprague-Dawley)系ラット１匹に⁴⁵Ｃａ(カルシウ
ムの同位元素、ＣaＣl₂溶液として用いる)を５０μＣi
(マイクロキューリ)皮下注射した。翌日開腹し、無菌的
に胎児ラットを取り出し、解剖顕微鏡下で胎児ラットの
左右の前腕骨(橈骨、尺骨)を躯幹より切り離した。さら
に可能な限り結合織、軟骨を除いて骨培養サンプルとし
た。骨を一片ずつ０.６mlのＢＧＪ_bメディウム，フィッ
トンジャクソン モディフィケイション (Fitton- Jack
son modification)[商品名、 ＧＩＢＣＯ ラボラトリ
ーズ(Laboratories)，米国]に牛血清アルブミン，２mg/
mlを含む)中で３７℃で２４時間培養した後、化合物を
１０μg／mlとなるように加えた上記培養液でさらに２
日間培養を続けた後、培養液中の⁴⁵Ｃaの放射活性と骨
中の⁴⁵Ｃaの放射活性を測定し、次式に従って骨から培
養液中へ放出した⁴⁵Ｃaの比率(％)を求めた。

【化２６】 Ａ＝骨から培養液中へ放出した⁴⁵Ｃaの比率(％) Ｂ＝培養液中の⁴⁵Ｃaのカウント Ｃ＝骨中の⁴⁵Ｃaのカウント 同腹の胎児から得た骨を供試化合物を加えないで同様に
２日間培養したものを対照群とした。各群５個の骨から
得られた値の平均値を求め、この値の対照群の値に対す
る比率を求め、コントロール値に対する(％)として表１
に示した。

【表１】 以下の参考例, 実施例中の記号は次のような意味を有す
る。 s : シングレット, d : ダブレット, t : トリプレッ
ト, q : カルテット,d.d : ダブルダブレット, m :
マルチプレット, broad : 幅広い,J : カップリング定
数 THF：テトラヒドロフラン DMF：N,N−ジメチルホ
ルムアミド

【００５２】参考例１ 塩化アルミニウム(４８.０g)のジクロルメタン(５００m
l)懸濁液に氷冷下、エチルオキサリルクロリド(４８.０
g)，ついでフェニルシクロヘキサン(４８.０g)を滴下し
た。氷冷下に３０分間かきまぜたのち反応液を氷水に注
いで有機層を分取した。水層はクルロホルムで抽出し、
有機層をあわせて水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、減圧下に蒸
留した。４−シクロヘキシルフェニルグリオキシル酸エ
チルエステル(６８.０g，収率８７％)を得た。 bp. 163−165℃／0.3mmHg ＮＭＲ(δppm,ＣＤＣl₃): 1.40(3H,t,J=7Hz), 1.4-2.1
(8H,m), 2.60(1H,m), 4.43(2H,q,J=7Hz), 7.34(2H,d,J=
9Hz), 7.96(2H,d,J=7Hz).

【００５３】参考例２〜５ 参考例１と同様にして表２の化合物を得た。

【表２】

【００５４】参考例６ 水素化ホウ素ナトリウム(２.０g)のエタノール(１００m
l)溶液を氷冷下、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチルグリオキシル酸エチルエステル(３４.５g)のエタ
ノール(２００ml)溶液に滴下した。滴下後、酢酸(６ml)
を加え、反応混合物は水に注いでクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留
去し、２−ヒドロキシ−２−(５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル)酢酸エチルエステル(３４.５g，収率
９９％)の油状物を得た。 ＮＭＲ(δppm,ＣＤＣl₃): 1.22(3H,t,J=7Hz), 1.8(4H,
m), 2.7(4H,m), 3.32(1H,d,J=6Hz), 4.0-4.4(2H,m), 7.
1(3H,m).

【００５５】参考例７〜１１ 参考例６と同様にして表３の化合物を得た。

【表３】

【００５６】参考例１２ ２−ヒドロキシ−２−(４−シクロヘキシルフェニル)酢
酸エチルエステル(５２g)に塩化チオニル(１００ml)を
加え１時間還流下に加熱後、減圧下に濃縮し水を注いで
エーテルで抽出した。エーテル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ
₄)後、減圧蒸留に付し２−クロロ−２−(４−シクロヘ
キシルフェニル)酢酸エチルエステル(５０g，収率８９
％)を得た。bp．160−162℃／0.5mmHg ＮＭＲ(δppm,ＣＤＣl₃): 1.24(3H,t,J=7Hz), 1.2-2.0
(10H,m), 2.5(1H,m), 4.21(2H,q,J=7Hz), 5.3(1H,s),
7.18(2H,d,J=9Hz), 7.40(2H,d,J=9Hz).

【００５７】参考例１３〜１６ 参考例１２と同様にして表４の化合物を得た。

【表４】

【００５８】参考例１７ Ｅt₃Ｎ(４６.５g)をチオグリコール酸(２０.８g)、２−
クロロ−２−(４−ヘキシルフェニル)酢酸エチルエステル(５８
g)およびＤＭＦ(２５０ml)の混合物に氷冷下に滴下し
た。滴下後さらに氷冷下に１時間かきまぜた後反応混合
物を水に注いでエーテルで抽出した。水層は濃塩酸で酸
性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、
乾燥(ＭgＳＯ₄)後濃縮し、エトキシカルボニル(４−ヘ
キシルフェニル)メチルチオ酢酸を粗油状物 (６３.５
g，収率９２％)として得た。 ＮＭＲ(δppm,ＣＤＣl₃): 0.83(3H,t,J=7Hz), 1.26(3H,
t,J=7Hz), 1.1-1.8(8H,m), 2.59(2H,t, J=7Hz), 3.11(1
H,d,J=15Hz), 3.30(1H,d,J=15Hz), 4.1-4.4(2H,m), 4.8
4(1H,s), 7.26(2H,d,J=9Hz), 7.35(2H,d,J=9Hz).

【００５９】参考例１８〜２２ 参考例１７と同様にして表５の化合物を得た。

【表５】

【００６０】参考例２３ チオ酢酸カリウム(ＣＨ₃ＣＯＳＫ,８.３１g)を少量づつ
２−クロロ−２−(３,４−ジメチルフェニル)酢酸エチ
ル(１５g)のＤＭＦ(８０ml)溶液に加えた。混合物を室
温で２時間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、溶媒を
留去し、２−アセチルチオ−２−(３,４−ジメチルフェ
ニル)酢酸エチル(１６.５g,９４％)を油状物として得
た。 ＮＭＲ(δppm,ＣＤＣl₃)：1.22(3H,t,J=7Hz), 2.21(6H,
s), 2.30(3H,s), 4.0-4.35(2H,m), 5.2(1H,s), 7.05-7.
2(3H,m).

【００６１】参考例２４ ２−アセチルチオ−２−(３,４−ジメチルフェニル)酢
酸エチル(１６.５g)のエタノール(８０ml)溶液にモルホ
リン(２１.６g)を室温で滴下した。さらに室温で２時間
かきまぜた後、反応混合物を水に注いで、２Ｎ・ＨＣｌ
で酸性化し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水
洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム
−ヘキサン(１：３,v／v)で溶出し、２−チオ−２−
(３,４−ジメチルフェニル)酢酸エチル(８.８g, ６３
％)を油状物として得た。 ＮＭＲ(δppm,in ＣＤＣl₃): 1.23(3H,t,J=7Hz), 2.23
(6H,broad s), 2.53(1H,d,J=7.5Hz), 4.17(2H,q,J=7H
z), 4.60(1H,d,J=7.5HZ), 7.0-7.3(3H,m).

【００６２】参考例２５ ２−チオ−２−(３,４−ジメチルフェニル)酢酸エチル
(４.５g),２−ブロモ酪酸(３.３g),炭酸カリウム(５.５
g)およびＤＭＦ(３０ml)の混合物を室温で１時間かきま
ぜた後、水に注いでエーテルで抽出した。水層を濃塩酸
で酸性化しエーテルで抽出、エーテル層は水洗、乾燥
(ＭgＳＯ₄)した。溶媒を留去し、２−[エトキシカルボ
ニル(３,４−ジメチルフェニル)メチルチオ]酪酸(５.５
g, ８９％)を油状物として得た。 ＮＭＲ(δppm,ＣＤＣl₃): 0.9-1.1(3H,m), 1.1-1.3(3H,
m), 1.6-2.0(2H,m), 2.25(6H,s), 2.97(1H×1/2,t,J=7H
z), 3.38(1H×1/2,t,J=7Hz), 4.1-4.3(2H,m), 4.78(1H
×1/2,s), 4.80(1H×1/2,s), 7.0-7.3(3H,m)

【００６３】参考例２６ 参考例２５と同様にして２−[エトキシカルボニル(３,
４−ジメチルフェニル)メチルチオ]酢酸を得た。収率 ９０
％。 ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl₃): 1.23(3H,t,J=7Hz), 2.25
(6H,s), 3.05(1H,d,J=16Hz), 3.29(1H,d,J=16Hz), 4.18
(2H,q,J=17Hz), 5.13(1H,s), 7.0-7.3(3H,m), 9.98(1H,
brs)

【００６４】参考例２７ メトキシカルボニル(４−クロロフェニル)メチルチオ酢
酸(７１g)をＴＨＦ(４００ml)に溶かし、オキザリルク
ロリド(３９g)を、次いでＤＭＦ(５滴)を滴下した。混
合物を１夜室温に放置後濃縮し、残留物はジクロロメタ
ン(１００ml)に溶解した。この溶液を塩化アルミニウム
(６９g)のジクロロメタン(４００ml)懸濁液に氷冷下に
滴下した。滴下後、反応混合物はさらに３時間室温でか
きまぜた後氷水に注いで有機層を分取した。水層はクロ
ロホルムで抽出し、有機層をあわせて水洗、乾燥(ＭgＳ
Ｏ₄)した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマト
に付した。エーテル−ヘキサン(１：１(v/v))で溶出す
る部分より、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２
−ベンゾチオピラン−４−オン−１−カルボン酸メチル
の結晶(２７g，収率４０％)を得た。酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶し、 無色 板状晶を得た。 mp.118−119℃ 元素分析値：Ｃ₁₁Ｈ₉Ｏ₃ＳＣｌとして 計算値：Ｃ,５１.４７； Ｈ,３.５３ 分析値：Ｃ,５１.４０； Ｈ,３.５８ ６−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオ
ピラン−４−オン−１−カルボン酸メチル(２１.５g)を
メタノール(１００ml)に懸濁し、２Ｎ−ＫＯＨ(７０ml)
を加え室温で１時間かきまぜた後、反応液を水に注いで
酸性化後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、
乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し、６−クロロ−３,４−
ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１
−カルボン酸(１８.８g，収率９３％)を得た。酢酸エチ
ルから再結晶し無色プリズム晶を得た。 mp.220−221℃ 元素分析値：Ｃ₁₀Ｈ₇Ｏ₃ＳＣｌとして 計算値：Ｃ,４９.４９； Ｈ,２.９１ 分析値：Ｃ,４９.５１； Ｈ,２.９１

【００６５】参考例２８ エトキシカルボニル(４−ヘキシルフェニル)メチルチオ
酢酸(６３g)をエーテル(５００ml)に溶かし、塩化チオ
ニル(３３g)を、次いでピリジン(５滴)を滴下した。混
合物を３０分還流下に加熱後、濃縮し、残留物はジクロ
ロメタン(５０ml)に溶解した。この溶液を塩化アルミニ
ウム(５０g)のジクロロメタン(３５０ml)懸濁液に氷冷
下に滴下した。滴下後、反応混合物はさらに３時間氷冷
下にかきまぜた後氷水に注いで有機層を分取した。水層
はクロロホルムで抽出し、有機層をあわせて水洗、乾燥
(ＭgＳＯ₄)した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルク
ロマトに付した。エーテル−ヘキサン(１：２(v/v))で
溶出する部分より、６−ヘキシル−３,４−ジヒドロ−
１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１−カルボン
酸エチルを油状物(４２g，収率７０％)として得た。 ＮＭＲ(δppm,ＣＤＣl₃): 0.83(3H,t,J=7Hz), 1.2-1.7
(8H,m), 1.30(3H,t,J=7Hz), 2.64(2H,t,J=7Hz), 3.27(1
H,d.d,J=16と1Hz), 4.24(2H,q,J=7Hz), 4.27(1H,d.d,J=
16と1Hz), 4.41(1H,s), 7.1-7.4(2H,m), 7.94(1H,d,J=2
Hz). ６−ヘキシル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチ
オピラン−４−オン−１−カルボン酸エチル(４１g)を
メタノール(１５０ml)に懸濁し、２Ｎ−ＫＯＨ(１５０m
l)を加え室温で１時間かきまぜた後、反応液を水に注い
で、酸性化後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は
水洗、乾燥 (ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し、６−ヘキシル
−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−４
−オン−１−カルボン酸(２７.５g，収率７４％)を得
た。エーテル−ヘキサンから再結晶し無色板状晶を得
た。 mp.66−67℃ 元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｏ₃Ｓとして 計算値：Ｃ,６５.７２； Ｈ,６.８９ 分析値：Ｃ,６５.７３； Ｈ,６.９０

【００６６】参考例２９ 参考例２８と同様にして、６−シクロヘキシル−３,４
−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−４−オン−
１−カルボン酸エチルを得た。収率６９％。ヘキサンか
ら再結晶し無色プリズム晶を得た。 mp.51−52℃ 元素分析値：Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｏ₃Ｓとして 計算値：Ｃ,６７.８９； Ｈ,６.９６ 分析値：Ｃ,６８.０８； Ｈ,７.０１ ６−シクロヘキシル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベ
ンゾチオピラン−４−オン−１−カルボン酸エチル(５
２g)をメタノール(２００ml)に懸濁し、２Ｎ−ＫＯＨ
(１００ml)を加え室温で１時間かきまぜた後、反応液を
水に注いで、酸性化後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し、６−シ
クロヘキシル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチ
オピラン−４−オン−１−カルボン酸(３３g，収率 ７
３％)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色
板状晶を得た。 mp.171−172℃ 元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｏ₃Ｓとして 計算値：Ｃ,６６.１８； Ｈ,６.２５ 分析値：Ｃ,６６.１６； Ｈ,６.２８

【００６７】参考例３０ 参考例２８と同様にして、６,７−エチレンジオキシ−
３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−４−
オン−１−カルボン酸エチルを油状物として得た。収率
７３％ ＮＭＲ(δppm,ＣＤＣl₃): 1.31(3H,t,J=7Hz), 3.21(1H,
d.d,J=16と1Hz), 4.15-4.35(6H,m), 6.72(1H,s), 7.66
(1H,s). ６,７−エチレンジオキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２
−ベンゾチオピラン−４−オン−１−カルボン酸エチル
(５５g)をエタノール(２００ml)に懸濁し、２Ｎ−ＮaＯ
Ｈ(２００ml)を加え室温で１時間かきまぜた後、反応液
を水に注いで、酸性化後、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し、６,
７−エチレンジオキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−
ベンゾチオピラン−４−オン−１−カルボン酸(３２.５
g，収率６５％)を得た。酢酸エチルから再結晶し無色プ
リズム晶を得た。 mp.207−208℃ 元素分析値：Ｃ₁₂Ｈ₁₀Ｏ₅Ｓとして 計算値：Ｃ,５４.１３； Ｈ,３.７９ 分析値：Ｃ,５４.３７； Ｈ,３.８２

【００６８】参考例３１ 参考例２８と同様にして３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−
ベンゾチオピラン−４−オン−１−カルボン酸メチルを
油状物として得た。収率７３％ ＮＭＲ(δppm,ＣＤＣl₃): 3.25(1H,d,J=24Hz), 3.77(3
H,s), 4.26(1H,d,J=24Hz), 4.47(1H,s), 7.0-7.5(5H,
m), 7.9-8.1(1H,m). ３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−４−
オン−１−カルボン酸メチル(３２g)をメタノール(１５
０ml)に懸濁し、２Ｎ−ＫＯＨ(１５０ml)を加え室温で
１時間かきまぜた後、反応液を水に注いで、酸性化後、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(Ｍg
ＳＯ₄)後溶媒を留去し、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−
ベンゾチオピラン−４−オン−１−カルボン酸(２２g，
７３％)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無
色プリズム晶を得た。 mp.124−125℃ 元素分析値：Ｃ₁₀Ｈ₈Ｏ₃Ｓとして 計算値：Ｃ,５７.６８； Ｈ,３.８７ 分析値：Ｃ,５７.８８； Ｈ,３.９０

【００６９】参考例３２〜３７ 参考例２８と同様にして表６の化合物を得た。

【表６】

【００７０】参考例３８ ６−シクロヘキシル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベ
ンゾチオピラン−４−オン−１−カルボン酸(５００mg)
をＤＭＦ(１０ml)に溶かし、シアノリン酸ジエチル(８
５％，３６５mg)を加え氷冷下に３０分かきまぜた後、
３−アミノピリジン (１６０mg)、ついでトリエチルア
ミン(２０２mg)を加えた。反応混合物を、氷冷下さらに
１時間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去
し、６−シクロヘキシル−Ｎ−(３−ピリジル)−３,４
−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−４−オン−
１−カルボキサミド(４９０mg，収率７９％)を得た。酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色板状晶を得た。 mp.194−195℃ 元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓとして 計算値：Ｃ,６８.８２； Ｈ,６.０５； Ｎ,７.６４ 分析値：Ｃ,６８.５９； Ｈ,５.９０； Ｎ,７.６３

【００７１】参考例３９〜４３ 参考例３８と同様にして表７の化合物を得た。

【表７】

【００７２】参考例４４ 水素化ホウ素ナトリウム(１０２mg)を６−シクロヘキシ
ル−Ｎ−(３,４−メチレンジオキシフェニル)−３,４−
ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１
−カルボキサミド(１.１g)のエタノール(２０ml)溶液に
加え室温で２時間かきまぜた。酢酸(１ml)を加えた後、
水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水、
飽和 ＮaＨＣＯ₃水、水の順に洗浄、乾燥(ＭgＳＯ₄)後
溶媒を留去し、６−シクロヘキシル−Ｎ−(３,４−メチ
レンジオキシフェニル)−ｃ−４−ヒドロキシ−３,４−
ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−ｒ−１−カル
ボキサミド(０.９７g，収率８８％)を得た。酢酸エチル
から再結晶し無色プリズム晶を得た。 mp.208−209℃ 元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＮＯ₄Ｓとして 計算値：Ｃ,６７.１３； Ｈ,６.１２； Ｎ,３.４０ 分析値：Ｃ,６６.９１； Ｈ,６.１９； Ｎ,３.１５

【００７３】参考例４５ Ｎ−(４−クロロフェニル)−６,７−ジメチル−３,４−
ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−
１−カルボキサミド(３.４６ｇ)をエタノール(７０ml)
に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム(０.３７８ｇ)を加
え、室温で２時間かきまぜた。酢酸(４ml)を加えた後、
反応混合物を水(２００ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。析出結晶をろ取し、エタノール−クロロホルムから
再結晶、シス−Ｎ−(４−クロロフェニル)−６,７−ジ
メチル−３,４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−２
−ベンゾチオピラン−１−カルボキサミド(２.７ｇ,７
８％)を得た。無色プリズム晶、mp.244−245℃。 Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＮＯ₂ＳＣlとしての 計算値：Ｃ,６２.１５； Ｈ,５.２２； Ｎ,４.０３ 分析値：Ｃ,６２.０２； Ｈ,５.１８； Ｎ,４.０６

【００７４】参考例４６ シス−Ｎ−(４−クロロフェニル)−６,７−ジメチル−
３,４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ベンゾ
チオピラン−１−カルボキサミド(３.１ｇ)ベンゼン(８０
ml)に懸濁し、三臭化リン(１.２ｇ)を加え、７０℃で１
時間かきまぜた後、反応混合物を水(２００ml)に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(Ｍg
ＳＯ₄)後溶媒を留去トランス−４−ブロモ−Ｎ−(４−
クロロフェニル)−６,７−ジメチル−３,４−ジヒドロ
−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−１−カルボキサミド
(３.１ｇ,８４％)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶、無色針状晶、mp. 158−159℃。 Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＮＯＳＢrＣlとしての 計算値：Ｃ,５２.６３； Ｈ,４.１７； Ｎ,３.４１ 分析値：Ｃ,５２.９５； Ｈ,４.０３； Ｎ,３.５２

【００７５】参考例４７ 参考例１７と同様にして、２−カルボキシメチルチオ−
３−フェニルプロピオン酸メチルを得た。 ＮＭＲ(δppm in ＣＤＣl₃): 3.00(1H,double d,J=14 a
nd 7Hz), 3.23(1H,double d,J=14 and 9Hz), 3.35(1H,
d,J=16Hz), 3.50(1H,d,J=16Hz), 3.68(3H,s), 3.74(1H,
double d,J=9 and 7Hz), 7.1-7.45(5H,m).

【００７６】参考例４８ 参考例１７と同様にして、２−カルボキシメチルチオ−
３−(３,４−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
メチルを得た。 ＮＭＲ(δppm in ＣＤＣl₃): 2.92(1H,double d,J=14 a
nd 7Hz), 3.13(1H,double d,J=14 and 7Hz), 3.35(1H,
d,J=16Hz), 3.50(1H,d,J=16Hz), 3.6-3.8(1H,m),3.70(3
H,s), 5.93(2H,s), 6.6-6.8(3H,m).

【００７７】参考例４９ 参考例１７と同様にして、２−カルボキシメチルチオ−
３−(３,４−エチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
メチルを得た。 ＮＭＲ(δppm in ＣＤＣl₃): 2.89(1H,double d,J=14 a
nd 7Hz), 3.12(1H,double d,J=14 and 7Hz), 3.34(1H,
d,J=16Hz), 3.49(1H,d,J=16Hz), 3.6-3.8(1H,m),3.70(3
H,s), 4.23(4H,s), 6.6-6.8(3H,m).

【００７８】参考例５０ 参考例１７と同様にして、２−(１−カルボキシエチル
チオ)−３−(３,４−メチレンジオキシフェニル)プロピ
オン酸メチルを得た。

【００７９】参考例５１ 参考例２８と同様にして、１,２,４,５−テトラヒドロ
−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸メ
チルを油状物として得た。 ＮＭＲ(δppm in ＣＤＣl₃): 3.23(1H,double d,J=14 a
nd 5Hz), 3.41(1H,d,J=18Hz), 3.4-3.82(2H,m), 3.82
(H,s), 4.20(1H,d,J=18Hz), 7.2-7.6(3H,m), 7.91(1H,d
ouble d,J=9 and 2Hz). ついで、１,２,４,５−テトラヒドロ−５−オキソ−３
−ベンゾチエピン−２−カルボン酸メチルを参考例２８
と同様に加水分解し、１,２,４,５−テトラヒドロ−５
−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸を得
た。酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。融点
２１５−２１６℃。

【００８０】参考例５２ ２−カルボキシメチルチオ−３−(３,４−メチレンジオ
キシフェニル)プロピオン酸メチル(２９.０ｇ)をＴＨＦ
(２００ml)に溶かし、オキザリルクロリド(１４.８ｇ)
を、ついでＤＭＦ(３滴)を滴下した。混合物を室温で
１.５時間かきまぜた後、減圧下に濃縮した。残留油状
物をジクロロメタン(２５０ml)に溶解した。この溶液に
四塩化スズ(ＳnＣl₄)(５５.６ｇ)を氷冷下に滴下した。
反応混合物はさらに氷冷下に１時間かきまぜた後、２Ｎ
ＨＣl(１００ml)を滴下した。ジクロロメタン層を分取
し、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、減圧下に溶媒を留去、
７,８−メチレンジオキシ−５−オキソ−１,２,４,５−
テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸メ
チル(１７.０ｇ，６３％)を得た。酢酸エチルから再結
晶した。無色プリズム晶。融点 １６５−１６６℃。つ
いで、７,８−メチレンジオキシ−５−オキソ−１,２,
４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カル
ボン酸メチルを参考例２８と同様に加水分解し、７,８
−メチレンジオキシ−５−オキソ−１,２,４,５−テト
ラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸を得
た。酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。融点
２３４−２３５℃。

【００８１】参考例５３ ２−(１−カルボキシエチル)チオ−３−(３,４−メチレ
ンジオキシフェニル)プロピオン酸メチル(２７.８ｇ)を
ＴＨＦ(２００ml)に溶かし、オキザリルクロリド(１３.
６ｇ)を、ついでＤＭＦ(３滴)を滴下した。混合物を室
温で１.５時間かきまぜた後、減圧下に濃縮した。残留
油状物をジクロロメタン(２５０ml)に溶解した。この溶
液に四塩化スズ(ＳnＣl₄)(５１.０ｇ)を氷冷下に滴下し
た。反応混合物はさらに氷冷下に１時間かきまぜた後、
２ＮＨＣl(１００ml)を滴下した。ジクロロメタン層を
分取し、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、減圧下に溶媒を留去
した。残留する油状物をメタノール(２５０ml)に溶か
し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(２８％，
１０ml)を加え室温で１.５時間かきまぜた。反応混合物
を２ＮＨＣl(２５０ml)に注ぎ、析出する結晶をろ取、
トランス ７,８−メチレンジオキシ−４−メチル−５
−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベン ゾチ
エピン−２−カルボン酸メチル(１９.０ｇ，７３％)を
得た。酢酸エチルか ら再結晶した。無色プリズム晶。
融点 １７１−１７２℃。ついで、トランス ７,８−
メチレンジオキシ−４−メチル−５−オキソ−１,２,
４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カル
ボン酸メチルを参考例２８と同様に加水分解し、トラン
ス ７,８−メチレンジオキシ−４−メチル−５−オキ
ソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン
−２−カルボン酸を得た。酢酸エチルから再結晶した。
無色プリズム晶。融点 ２１９−２２０℃。

【００８２】参考例５４ 参考例５２と同様にして、７,８−エチレンジオキシ−
５−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾ
チエピン−２−カルボン酸メチルを得た。酢酸エチルか
ら再結晶した。無色プリズム晶。融点 １８１−１８２
℃。ついで、７,８−エチレンジオキシ−５−オキソ−
１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２
−カルボン酸メチルを参考例２８と同様に加水分解し、
７,８−エチレンジオキシ−５−オキソ−１,２,４,５−
テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸を
得た。酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。融
点 ２０８−２０９℃。

【００８３】参考例５５ ７,８−メチレンジオキシ−５−オキソ−１,２,４,５−
テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸
(３.２ｇ)をＴＨＦ(５０ml)に溶かし、オキザリルクロ
リド(１.８３ｇ)を、ついでＤＭＦ(１滴)を滴下した。
混合物を室温で３時間かきまぜた後、減圧下に濃縮し
た。残留油状物をＴＨＦ(２５ml)に溶解した。この溶液
を４−クロロアニリン(１.６８ｇ)、トリエチルアミン
(１.３４ｇ)およびＴＨＦ(８０ml)の混合物に室温で滴
下した。反応混合物は室温でさらに３０分かきまぜた
後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層１
ＮＨＣlおよび水で洗浄後、乾燥(ＭgＳＯ₄)した。溶媒
を留去し、Ｎ−(４−クロロフェニル)−７,８−メチレ
ンジオキシ−５−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ
−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド(４.２９
ｇ，９５％)を得た。酢酸エチルから再結晶した。無色
プリズム晶。融点 ２４７−２４８℃。

【００８４】参考例５６ 参考例５５と同様にして、トランス Ｎ−(４−クロロ
フェニル)−４−メチル−７,８−メチレンジオキシ−５
−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾチ
エピン−２−カルボキサミドを得た。酢酸エチルから再
結晶した。無色針状晶。融点 ２５５−２５６℃。

【００８５】参考例５７ 参考例５５と同様にして、Ｎ−(４−クロロフェニル)−
５−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾ
チエピン−２−カルボキサミドを得た。ジクロロメタン
−メタノールから再結晶した。無色針状晶。融点 ２０
４−２０５℃。

【００８６】参考例５８ 参考例５５と同様にして、Ｎ−（４−クロロフェニル)
−７,８−エチレンジオキシ−５−オキソ−１,２,４,５
−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサ
ミドを得た。クロロホルム−メタノールから再結晶し
た。無色針状晶。融点 ２７９−２８０℃。

【００８７】参考例５９ 参考例４４と同様にして、Ｎ−(４−クロロフェニル)−
５−ヒドロキシ−７,８−エチレンジオキシ−１,２,４,
５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキ
サミドを得た。アセトンから再結晶した。無色針状晶。
融点 ２５８−２５９℃。

【００８８】参考例６０ 参考例４４と同様にして、Ｎ−(４−クロロフェニル)−
５−ヒドロキシ−７,８−メチレンジオキシ−１,２,４,
５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキ
サミドを得た。クロロホルム−メタノールから再結晶し
た。無色針状晶。融点 ２２８−２２９℃。

【００８９】参考例６１ 参考例４４と同様にして、Ｎ−(４−クロロフェニル)−
４−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾ
チオピラン−１−カルボキサミドを得た。エタノールか
ら再結晶した。無色プリズム晶。融点 １７０−１７１
℃。

【００９０】参考例６２ 参考例４４と同様にして、Ｎ−(４−クロロフェニル)−
５−ヒドロキシ−ｔ−４−メチル−７,８−メチレンジ
オキシ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエ
ピン−ｒ−２−カルボキサミドを得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ２１４
−２１５℃。

【００９１】参考例６３ 参考例４６と同様にして、５−ブロモ−Ｎ−(４−クロ
ロフェニル)−ｔ−４−メチル−７,８−メチレンジオキ
シ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン
−ｒ−２−カルボキサミドを得た。酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ２０７−２
０８℃。

【００９２】参考例６４ 参考例４６と同様にして、５−ブロモ−Ｎ−(４−クロ
ロフェニル)−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾ
チエピン−２−カルボキサミドを得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １６４
−１６５℃。

【００９３】参考例６５ 参考例４６と同様にして、５−ブロモ−Ｎ−(４−クロ
ロフェニル)−７,８−メチレンジオキシ−１,２,４,５
−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサ
ミドを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無
色プリズム晶。融点 ２２３−２２４℃。

【００９４】参考例６６ 参考例４６と同様にして、５−ブロモ−Ｎ−(４−クロ
ロフェニル)−７,８−メチレンジオキシ−１,２,４,５
−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサ
ミドを得た。酢酸エチルから再結晶した。無色針状晶。
融点 ２１２−２１３℃。

【００９５】参考例６７ 参考例４６と同様にして、４−ブロモ−Ｎ−(４−クロ
ロフェニル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオ
ピラン−１−カルボキサミドを得た。酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶した。無色針状晶。融点 １７５−１７
６℃。

【００９６】実施例１ ６−シクロペンチル−３,４−ジヒドロ−４−オキソ−
１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−１−カルボン酸(２.８
ｇ)、ＫＯＨ(２.２ｇ)、ヒドラジン１水和物(８５％,
１.５ml)およびジエチレングリコール(３０ml)の混合物
を２００℃で５時間かきまぜた。反応混合物を水(２０
０ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層を濃塩酸で
酸性化し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層は
水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、溶媒を留去し、６−シクロペ
ンチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラ
ン−１−カルボン酸の結晶(１.３ｇ,５０％)を得た。酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶、無色プリズム晶、mp
１４６−１４７℃。 Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｏ₂Ｓとしての 計算値：Ｃ,６８.６７； Ｈ,６.９１ 分析値：Ｃ,６８.６０； Ｈ,７.１０

【００９７】実施例２〜６ 実施例１と同様にして表８の化合物を得た。

【表８】

【００９８】実施例７ ６−シクロペンチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベ
ンゾチオピラン−１−カルボン酸(０.２６２ｇ)のＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(５ml)溶液に氷冷下、
シアノリン酸ジエチル(ＤＥＰＣ)(９０％,０.２１７ｇ)
を加え３０分かきまぜた後、４−クロロアニリン(０.１
５３ｇ)およびトリエチルアミン(０.１２１ｇ)をこの順
に加えた。反応混合物は氷冷下に１時間かきまぜた後、
水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水、
２Ｎ ＨＣl、水の順に洗浄、乾燥 (ＭgＳＯ₄)した。溶
媒を留去し、Ｎ−(４−クロロフェニル)−６−シクロヘ
キシル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラ
ン−１−カルボキサミド(０.２８５ｇ,７７％)を得た。
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶、mp
１４７−１４８℃。 Ｃ₂₁Ｈ₂₂ＮＯＳＣlとしての 計算値：Ｃ,６７.８２； Ｈ,５.９６； Ｎ,３.７７ 分析値：Ｃ,６７.６６； Ｈ,５.９６； Ｎ,３.７４

【００９９】実施例８〜２３ 実施例７と同様にして表９〜表１１の化合物を得た。

【表９】

【表１０】

【表１１】

【０１００】実施例２４ ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−１−
カルボン酸(２.０ｇ)のテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(３
０ml)溶液に塩化オキザリル(１.５ｇ)およびＮ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド(ＤＭＦ)(１滴)を加え室温で３時間
かきまぜた後、減圧下に濃縮した。残留油状物をジクロ
ロメタン(２０ml)に溶かし、この溶液を２−アミノ−４
−フェニルチアゾール(２.０ｇ)、炭酸カリウム(３.０
ｇ)およびジクロロメタン(３０ml)の混合物に加えた。
反応混合物は室温で１時間かきまぜた後、水に注いで有
機層を分取した。有機層は水、２ＮＨＣl、水の順に洗
浄、乾燥(ＭgＳＯ₄)した。溶媒を留去し、３,４−ジヒ
ドロ−Ｎ−(４−フェニル−２−チアゾリル)−１Ｈ−２
−ベンゾチオピラン−１−カルボキサミド(０.７２ｇ,
２１％)を得た。エタノールから再結晶した。無色プリ
ズム晶、mp １８５−１８６℃。 Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｎ₂ＯＳ₂としての 計算値：Ｃ,６４.７４； Ｈ,４.５８； Ｎ,７.９５ 分析値：Ｃ,６４.６６； Ｈ,４.７６； Ｎ,７.７４

【０１０１】実施例２５ ４−ブロモ−Ｎ−(４−クロロフェニル)−６,７−ジメ
チル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン
−１−カルボキサミド(２.８ｇ)、臭化リチウム(０.７
３８ｇ)、炭酸リチウム(１.３ｇ)およびＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド(ＤＭＦ)(４０ml)の混合物を１２０℃で
３時間かきまぜた後、水(２００ml)−酢酸(４ml)に注い
で酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗後、乾燥
(ＭgＳＯ₄)し、溶媒を留去、Ｎ−(４−クロロフェニル)
−６,７−ジメチル−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−１
−カルボキサミド(２.０ｇ,９１％)を得た。酢酸エチル
から再結晶した。無色柱状晶、mp １９３−１９４℃。 Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＮＯＳＣｌとしての 計算値：Ｃ,６５.５４； Ｈ,４.８９； Ｎ,４.７７ 分析値：Ｃ,６５.６２； Ｈ,４.８６； Ｎ,４.２５

【０１０２】実施例２６ シス−６−シクロヘキシル−Ｎ−(３,４−メチレンジオ
キシフェニル)−３,４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１
Ｈ−２−ベンゾチオピラン−１−カルボキサミド(０.６
１ｇ)ベンゼン(１０ml)に懸濁し、三臭化リン(０.５４
１ｇ)を加え、室温で１時間、ついで還流下に１５分か
きまぜた後、反応混合物を水(２００ml)に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)
後溶媒を留去した。残留油状物をＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド(ＤＭＦ)(１０ml)にとかし、臭化リチウム(０.
１６６ｇ)、炭酸リチウム(０.２９６ｇ)をくわえ、１２
０℃で２時間かきまぜた後、水(１００ml)−酢酸(２ml)
に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗
後、乾燥(ＭgＳＯ₄)し、溶媒を留去、Ｎ−(３,４−メチ
レ ンジオキシフェニル)−６−シクロヘキシル−１Ｈ−
２−ベンゾチオピラン−１ −カルボキサミド(０.４８
ｇ,８３％)を得た。酢酸エチルから再結晶した。 無色針状晶、mp １８３−１８４℃。 Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＮＯ₃Ｓとしての 計算値：Ｃ,７０.２０； Ｈ,５.８９； Ｎ,３.５６ 分析値：Ｃ,６９.８６； Ｈ,５.９２； Ｎ,３.３７

【０１０３】実施例２７ ６−シクロヘキシル−Ｎ−(４−ジエトキシホスホリル
メチルフェニル)−３,４−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ
−２−ベンゾチオピラン−１−カルボキサミド(２.１
ｇ)をエタノール(４０ml)に懸濁し、水素化ホウ素ナト
リウム(０.２２７ｇ)を加え、室温で２時間かきまぜ
た。酢酸(４ml)を加えた後、反応混合物を水(２００ml)
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、
乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去した。残留油状物をベンゼ
ン(４０ml)に懸濁し、三臭化リン(０.５４２ｇ)を加
え、７０℃で１時間かきまぜた後、反応混合物を水(２
００ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去した。残留油状物
をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(２０ml)にと
かし、臭化リチウム(０.５２２ｇ)、炭酸リチウム(０.
８２８ｇ)をくわえ、１２０℃で ２時間かきまぜた後、
水(１００ml)−酢酸(２ml)に注いで酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水洗後、乾燥(ＭgＳＯ₄)し、溶媒を
留去、６−シクロヘキシル−Ｎ−(４−ジエトキシホス
ホリルメチルフェニル)−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン
−１−カルボキサミド(０.２８ｇ,１４％)を得た。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶、mp １
２９−１３０℃。 Ｃ₂₇Ｈ₃₄ＮＯ₄ＰＳとしての 計算値：Ｃ,６４.９１； Ｈ,６.８６； Ｎ,２.８０ 分析値：Ｃ,６４.５５； Ｈ,６.８３； Ｎ,２.５５

【０１０４】実施例２８ 実施例２７と同様にしてＮ−(４−ジエトキシホスホリ
ルメチルフェニル)−６,７−ジメチル−１Ｈ−２−ベン
ゾチオピラン−１−カルボキサミドを得た。収率２６
％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズ
ム晶、mp １４６− １４７℃。 Ｃ₂₃Ｈ₂₈ＮＯ₄ＰＳとしての 計算値：Ｃ,６２.０１； Ｈ,６.３３； Ｎ,３.１４ 分析値：Ｃ,６１.７９； Ｈ,６.３８； Ｎ,２.８７

【０１０５】実施例２９〜３０ 実施例２７と同様にして表１２の化合物を得た。

【表１２】

【０１０６】実施例３１ Ｎ−(４−ジエトキシホスホリルフェニルメチルフェニ
ル)−６,７−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−
ベンゾチオピラン−１−カルボキサミド(３.０ｇ)、ト
リメチルブロモケイ素(３.１ｇ)およびアセトニトリル
(４０ml)の混合物を室温で６時間かきまぜた後、水に注
いで析出結晶をろ取し、酢酸エチル−メタノールから再
結晶、Ｎ−(４−ホスホノメチルフェニル)−６,７−ジ
メチル−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−１−カルボキサ
ミド(２.３ｇ,８８％)を得た。無色針状晶、mp ２３９
−２４０℃。 Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＮＯ₄ＰＳとしての 計算値：Ｃ,５８.３０； Ｈ,５.６７； Ｎ,３.５８ 分析値：Ｃ,５７.９９； Ｈ,５.８８； Ｎ,３.４５

【０１０７】実施例３２ Ｎ−(４−ジエトキシホスホリルメチルフェニル)−３,
４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−１−カル
ボキサミド(０.４２ｇ)のクロロホルム(１０ml)溶液に
メタクロロ過安息香酸(８５％,０.４８７ｇ)のクロロホ
ルム(１０ml)溶液を氷冷下に加えた。反応混合物は、室
温で１夜放置後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の
順に洗浄、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し、Ｎ−(４−
ジエトキシホスホリルメチルフェニル)−３,４−ジヒド
ロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−１−カルボキサミド
２,２−ジオキシド(０.４２５ｇ,９４％)を得た。エ
タノール−クロロホルムから再結晶した。無色針状晶、
mp ２４９−２５０℃。 Ｃ₂₁Ｈ₂₆ＮＯ₆ＰＳとしての 計算値：Ｃ,５５.８７； Ｈ,５.８０； Ｎ,３.１０ 分析値：Ｃ,５５.８０； Ｈ,５.８６； Ｎ,３.０４

【０１０８】実施例３３ Ｎ−(４−ジエトキシホスホリルメチルフェニル)−３,
４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−１−カル
ボキサミド(０.４２ｇ)のクロロホルム(１０ml)溶液に
メタクロロ過安息香酸(８５％,０.２０３ｇ)のクロロホ
ルム(１０ml)溶液を氷冷下に加えた。反応混合物は氷冷
下、さらに１時間かきまぜた後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水の順に洗浄、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去
し、Ｎ−(４−ジエトキシホスホリルメチルフェニル)−
３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−１−
カルボキサミド ２−オキシド(１,２-trans 体及び１,
２-cis 体、約２：１の混合物)(０.４００ｇ,９２％)を
得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色柱状
晶、mp １５０−１５１℃。 Ｃ₂₁Ｈ₂₆ＮＯ₅ＰＳとしての 計算値：Ｃ,５７.９２； Ｈ,６.０２； Ｎ,３.２２ 分析値：Ｃ,５７.６８； Ｈ,５.９８； Ｎ,３.１１

【０１０９】実施例３４ 実施例２５と同様にして、Ｎ−(４−クロロフェニル)−
１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−１−カルボキサミドを得
た。酢酸エチルから再結晶した。無色板状晶。融点 １
７５−１７６℃。

【０１１０】実施例３５ 実施例２５と同様にして、Ｎ−(４−クロロフェニル)−
４−メチル−７,８−メチレンジオキシ−１,２−ジヒド
ロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミドを得た。
ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点 ２０６−２０７℃。

【０１１１】実施例３６ 実施例２５と同様にして、Ｎ−(４−クロロフェニル)−
７,８−エチレンジオキシ−１,２−ジヒドロ−３−ベン
ゾチエピン−２−カルボキサミドを得た。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ２１
２−２１３℃。

【０１１２】実施例３７ 実施例２５と同様にして、Ｎ−(４−クロロフェニル)−
７,８−メチレンジオキシ−１,２−ジヒドロ−３−ベン
ゾチエピン−２−カルボキサミドを得た。酢酸エチルか
ら再結晶した。無色プリズム晶。融点 ２３０−２３１
℃。

【０１１３】実施例３８ 実施例３２と同様にして、Ｎ−（４−ジエトキシホスホ
リルメチルフェニル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベ
ンゾチオピラン−１−カルボキサミド ２,２−ジオキ
シドを得た。エタノール−クロロホルムから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点 ２４９−２５０℃。

【０１１４】実施例３９ 実施例２７と同様にして、Ｎ−(４−クロロフェニル)−
１,２−ジヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキ
サミド ３,３−ジオキシドを得た。酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １９７−
１９８℃。

【０１１５】実施例４０ 実施例２７と同様にして、Ｎ−(４−クロロフェニル)−
１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−１−カルボキサミド
２,２−ジオキシドを得た。酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶した。無色プリズム晶。融点 ２３２−２３３
℃。

【０１１６】製剤例１ 上記の組成のうち、(1),(2),(3)及び(4)を混合し、それ
に水を加え練合を行った後、４０℃,１６時間真空乾燥
し、乳鉢で粉砕し、１６メッシュの篩を通して顆粒とし
た。この顆粒に(6)を加え混合し、ロータリー式打錠機
(菊水製作所製)で１錠あたり２００mgの錠剤を製造し
た。

【０１１７】製剤例２ 上記組成のうち、(1)、(2)、(3)、(4)、(5)及び(6)を用
い製剤例１と同様にして錠剤を製造した。この錠剤に
(７)のアセトン溶液をハーコーター(フロイント社製)で
フィルムコートし、１錠あたり２１０mgの腸溶錠を製造
した。

【０１１８】製剤例３ 上記の組成のうち、(1),(2),(3)及び(4)を混合し、それ
に水を加え練合を行った後４０℃、１６時間真空乾燥し
乳鉢で粉砕し、１６メッシュの篩を通して顆粒とした。
この顆粒をカプセル充填機(イタリア、ザナシー社製)で
ゼラチン３号カプセルに充填し、カプセル剤を製造し
た。

【０１１９】製剤例４ 上記の組成のうち、(2)、(3)、(4)、(5)及び(6)を撹拌
しながら８０℃で上記の約半分の蒸留水に溶解する。得
られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明化合物をその溶
液中に溶解する。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて
最終の容量に調整し、適当なフィルターペーパーを用い
て滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調整す
る。

【手続補正書】

【提出日】平成３年９月３日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１０６

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１０６】実施例３１ Ｎ−(４−ジエトキシホスホリルフェニルメチルフェニ
ル)−６,７−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−
ベンゾチオピラン−１−カルボキサミド(３.０ｇ)、ト
リメチルブロモケイ素(３.１ｇ)およびアセトニトリル
(４０ml)の混合物を室温で６時間かきまぜた後、水に注
いで析出結晶をろ取し、酢酸エチル−メタノールから再
結晶、Ｎ−(４−ホスホノメチルフェニル)−６,７−ジ
メチル−３，４−ジヒドロ−１ Ｈ−２−ベンゾチオピ
ラン−１−カルボキサミド(２.３ｇ,８８％)を得た。無
色針状晶、mp ２３９−２４０℃。 Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＮＯ₄ＰＳとしての 計算値：Ｃ,５８.３０； Ｈ,５.６７； Ｎ,３.５８ 分析値：Ｃ,５７.９９； Ｈ,５.８８； Ｎ,３.４５
─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成３年９月４日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００９４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００９４】参考例６６ 参考例４６と同様にして、５−ブロモ−Ｎ−(４−クロ
ロフェニル)−７,８−エチレンジオキシ−１,２,４,５
−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサ
ミドを得た。酢酸エチルから再結晶した。無色針状晶。
融点 ２１２−２１３℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 ３１７ 8829−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/6553 7731−4Ｈ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 [式中、 環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、 Ｒ
   は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、
   Ｂはアミド化されていてもよいカルボキシル基を、 破線
   を含む部分は炭素−炭素単結合または二重結合を、 kは
   ０または１を、 nは０,１または２を示す]で表される含
   硫黄複素環化合物またはその塩。
2. 【請求項２】一般式 【化２】 ［式中、Ｂ′はエステル化されていてもよいカルボキシ
   ル基を、他の記号は前記と同意義を示す］で表される化
   合物またはその塩を還元反応に付し、さらに所望によ
   り、アミド化反応または／および酸化反応に付すことを
   特徴とする一般式 【化３】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す］で表される化合
   物またはその塩の製造法。
3. 【請求項３】一般式 【化４】 ［式中、Ｚは脱離基を、Ｒ¹，Ｒ²はそれぞれ水素原子、
   置換されていてもよい炭化水素基または置換されていて
   もよい５〜７員複素環基を、他の記号は前記と同意義を
   示す］で表される化合物またはその塩を脱離反応に付す
   ことを特徴とする一般式 【化５】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す］で表される化合
   物またはその塩の製造法。
4. 【請求項４】請求項１の化合物またはその塩を含有する
   ことを特徴とする骨粗鬆症予防治療剤。