CN106478662B - 5-ht3受体拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)的5‑HT3受体拮抗剂：所述受体拮抗剂适用于治疗可通过抑制5‑HT3受体治疗的疾病，如呕吐、疼痛、药物成瘾、神经变性病症和精神病症以及GI病症。也提供含有所述化合物的药物组合物和用于制备所述化合物的方法。
Description
本申请是申请号为201380045326.X、申请日为2013年7月16日、发明名称为“5-HT3受体拮抗剂”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明提供是5-HT3受体拮抗剂，并且因此适用于治疗可通过抑制5-HT3受体治疗的疾病的化合物，所述疾病如呕吐、疼痛、药物成瘾、神经变性病症和精神病症以及GI病症。也提供含有所述化合物的药物组合物和用于制备所述化合物的方法。
背景技术
血清素3型(5-HT3)受体是血清素能系统的一部分。不同于这个系统的其它受体(其都是G蛋白偶联受体)，5-HT3受体是配体门控型离子通道，并且属于Cys环受体的超家族，所述Cys环受体包括烟碱型乙酰胆碱受体、γ-氨基丁酸(GABA)A受体和甘氨酸受体以及Zn+2活化的阳离子通道(参见Davies等,2003,J.Biol.Chem.,278,712-717；Connolly等,2004,Biochem Soc Trans 32,529-534)。5-HT3受体由排列在钠、钾和钙离子可渗透性中心离子传导孔周围的5个亚单位构成(参见Boess等,1995,J.Neurochem.64,1401-1405；Connolly等,2004,Biochem Soc Trans 32,529-534)。血清素与5-HT3受体结合会打开通道，此进而导致神经元中的兴奋性反应。针对5-HT3受体报道的功能性数据涉及5-HT3A或5-HT3AB受体，因为这些受体亚型的性质迄今为止已被最广泛研究。
已知5-HT3受体是在枢神经系统中在涉及呕吐反射、疼痛处理、认知和焦虑控制的区域中表达，并且在如以下疾病的发病机制中起作用：呕吐、偏头痛、药物成瘾以及神经变性病症和精神病症，如焦虑和抑郁(参见Hewlett等,2003J.Clin.Psychiatry 64,1025-1030；Kelley等,2003a,Eur J.Pharmacol.,461,19-25；Haus等,2000Scand J RheumatolSuppl 113,55-58；以及Faris等2006J affect Disorder 92,79-90)、饮食病症(Hammer等,1990Am J Physiol 259,R627-R636，以及Jiang和Gietzen 1994Pharmacol Biochem Behav47,59-63)、精神分裂症(参见Hermann等1996Biochem Biophys Res Commun 225,957-960；Sirota等，2000Am J Psychiatry 157，287-289；Adler等,2005Am J Psychiatry 162,386-388；Koike等，Levkovitz等，2005Schizophr Res 76,67-72)、与精神分裂症相关的认知功能障碍(参见Zhang等,2006Schizophr Res88,102-110；Akhondzadeh等，2009SchizophrRes 107,206-212)、与帕金森氏病(Parkinson’s disease)、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington’s Chorea)、早老性痴呆和阿兹海默氏病(Alzheimer’s disease)相关的认知功能障碍(参见Costall和Naylor 2004CNS Neurol Disord 3,27-37)、物质滥用和成瘾(参见Johnson等,2002Psycho-pharmacology(Berl)160,408-413；Johnson,2004CNS Drugs 18,1105-1118；Dawes等,2005Addict Behav 30,1630-1637，Johnson 2006Drug Alcohol Depend84,256-263)、自闭症(autish)谱系病症(参见Anderson等Neurogenetics 10,209-216)以及疼痛(参见Kayser等,2007Pain 130,235；Glaum等,1998Neurosci Lett 95,313-317；Schworer和Ramadori 1993Clin Investig 71,659；Thompson和Lummis 2007Exp OpinTher Targets,11,527-540)。此外，5-HT3受体在胃肠(GI)道中表达，并且因此可在GI病症，如消化不良、胃食管反流疾病和激燥性肠综合征中起作用(参见Graeff 1997PsychiatrClin North Am 20,723；Thompson和Lummis 2007Exp Opin Ther Targets,11,527-540；Barnes等2009Neuropharmacology 56,273)。也已发现5-HT3A亚单位在神经元外在免疫细胞(如单核细胞、软骨细胞、T细胞)、滑膜组织和血小板中表达(Fiebich等,2004Scan JRheumatol Suppl,9-11；Stratz等,2008Thromb Haemost 99,784)，并且发现5-HT3A、C-E在肠粘膜上皮中的固有层(lamina propia)内表达(Kapeller等,J Comp Neuro.,2008；509:356–371)，由此表明它们可能涉及于免疫和炎症性疾病，如动脉粥样硬化、肌腱病变和纤维肌痛中。
目前市场上的5-HT3拮抗剂仅被核准用于治疗呕吐或激燥性肠综合征。合乎需要的是发现可用于治疗适合由5-HT3受体减轻的其它疾病的5-HT3拮抗剂，所述其它疾病如精神分裂症和与精神分裂症相关的认知病症。本发明可实现这个需求和相关需求。合乎需要的是发现具有合乎需要的药代动力学和药效学性质(如选择性超过对烟碱α7受体的选择性)的5-HT3拮抗剂。
5-HT3受体的某些拮抗剂描述于US 4,789,763；US 4,803,199；US 4,886,808；US4,910,193；US 5,334,831；EP 0 469 449；和EP 0 491 664中。TGF-β的某些抑制剂描述于EP 1 156 045中，并且肾炎的某些治疗剂描述于EP1 243 268中。5-HT4的某些拮抗剂描述于EP 0 708 105中。烟碱α7受体的某些配体描述于WO 2007/038367中。某些P2X7拮抗剂公开于WO 2009/023623中。
发明内容
在第一方面，本发明是关于一种式(I)化合物：
其中：
Z是O或NRa，其中Ra是氢或C1-6烷基；
R1是具有下式(a)-(h)的环：
R2是氢、C1-6烷基或C1-6卤烷基；
各R3独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基或卤代基，并且可存在于环中的任何碳原子上；
R4是吡啶基或吡唑基，各自任选被一个或两个独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C1-6烷氧基、氰基或卤代基的取代基取代；
X1-X4都是CR5或X1-X4中的一个是N，并且其它是CR5；
各R5独立地是氢、C1-6烷基、卤代基、羟基或氰基，前提是至少一个R5是氢；
X5是N或CR6，其中R6是氢、C1-6烷基或卤代基；
或其药学上可接受的盐或其N-氧化物。
在第二方面，本发明是关于一种包含式(I)化合物(或本文公开的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在第三方面，本发明是关于一种治疗可通过施用5-HT3受体拮抗剂治疗的疾病的方法，所述方法包括向患者施用包含式(I)化合物(或本文公开的其任何实施方案)和/或药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。也就是说，本发明提供一种治疗可通过施用5-HT3受体拮抗剂治疗的疾病的方法，其包括：向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物(或本文公开的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐。
在第三方面的一个实施方案中，可通过施用5-HT3受体拮抗剂治疗的疾病是呕吐、偏头痛、物质滥用和成瘾、神经变性病症和精神病症(如焦虑和抑郁)、饮食病症、精神分裂症、与精神分裂症、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、早老性痴呆和阿兹海默氏病相关的认知功能障碍以及疼痛；GI病症，如消化不良、胃食管反流疾病和激燥性肠综合征；以及免疫病症和炎症，如动脉粥样硬化、肌腱病变和纤维肌痛。在第三方面的另一实施方案中，可通过施用5-HT3受体拮抗剂治疗的疾病是精神分裂症或与精神分裂症相关的认知功能障碍。
在第四方面，式(I)化合物(或本文公开的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐是与抗精神病药物组合施用。在第四方面的一个实施方案中，抗精神病药物是AMG 747、bitopertin(RG1678)、RG1578、AMG579、GSK1018921、阿立哌唑、利哌利酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮或氯氮平。
在第五方面，本发明是关于式(I)化合物(或本文公开的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐作为药剂的用途。
在第六方面，本发明是关于一种式(I)化合物(或本文公开的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐，其用于治疗可通过施用如本文公开的5-HT3受体拮抗剂治疗的疾病。
在第五和第六方面的一个实施方案中，用途是治疗呕吐、偏头痛、物质滥用和成瘾、神经变性病症和精神病症(如焦虑和抑郁)、饮食病症、精神分裂症、与精神分裂症、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、早老性痴呆和阿兹海默氏病相关的认知功能障碍以及疼痛；GI病症，如消化不良、胃食管反流疾病和激燥性肠综合征；以及免疫病症和炎症，如动脉粥样硬化、肌腱病变和纤维肌痛。在第五和第六方面的另一实施方案中，用途是治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的认知功能障碍，也称为与精神分裂症相关的认知缺损。在第五和第六方面的另一实施方案和其中所含的实施方案中，式(I)化合物是与抗精神病药物组合施用。在一个实施方案中，抗精神病药物是AMG747、bitopertin(RG1678)、RG1578、AMG579、GSK1018921、阿立哌唑、利哌利酮、奥氮平、奥氮平喹硫平或齐拉西酮、氯氮平。
具体实施方式
定义：
除非另外指明，否则在说明书和权利要求中使用的以下术语是出于本申请的目的加以定义，并且具有以下含义：
“C1-6烷基”是指具有一至六个碳原子的直链饱和单价烃基或具有三至六个碳原子的分支饱和单价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构形式)、戊基(包括所有异构形式)等。
“C1-6烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上定义的C1-6烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基等。
“C1-6卤烷基”是指如上定义的C1-6烷基，其被一个或多个卤素原子、优选一个至五个卤素原子、优选氟或氯取代，包括被不同卤素取代的那些，例如-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF(CH3)2等。当C1-6烷基仅被氟代基取代时，它在本申请中可称为C1-6氟烷基。
“C1-6卤烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上定义的C1-6卤烷基，例如-OCF3、-OCHF2等。当R是卤烷基，其中C1-6烷基仅被氟代基取代时，它在本申请中可称为C1-6氟烷氧基。
“卤代基”是指氟代基、氯代基、溴代基或碘代基，优选是氟代基或氯代基。
本发明也包括式(I)化合物的前药。术语前药旨在表示共价键结的载体，当前药被施用至哺乳动物受试者时，载体能够相应地释放式(I)活性成分。活性成分的释放在体内发生。前药可通过本领域技术人员已知的技术来制备。这些技术通常对给定化合物中的适当官能团进行改性。然而，这些改性的官能基在体内或通过常规操作再产生原始官能团。式(I)化合物的前药包括其中羟基、氨基、羧基或类似基团被改性的化合物。前药的实例包括但不限于式(I))化合物中的羟基或氨基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N,N-二甲基氨基羰基)、酰胺(例如三氟乙酰基氨基、乙酰基氨基等)等。式(I)化合物的前药也在本发明的范围内。
本发明也包括式(I)化合物的受保护的衍生物。举例来说，当式(I)化合物含有如羟基、羧基、硫醇或含有氮原子的任何基团的基团时，这些基团可用适合保护基保护。适合保护基的全面清单可见于T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,JohnWiley&Sons,Inc.(1999)中，所述文献的公开内容以引用的方式整体并入本文。式(I)化合物的受保护衍生物可通过本领域中熟知的方法来制备。
化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受，并且具有母体化合物的所需药理活性的盐。所述盐包括：与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡萄糖胺等)配位时形成的盐。应了解药学上可接受的盐是无毒的。关于适合药学上可接受的盐的其它信息可见于Remington'sPharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985中，所述文献以引用的方式并入本文。
本发明的化合物可具有不对称中心。含有不对称取代的原子的本发明化合物可以光学活性形式或外消旋形式分离。本领域中熟知如何制备光学活性形式，如通过将物质拆分。除非明确指示具体立体化学或异构形式，否则所有手性、非对映异构、内消旋、外消旋形式都在本发明的范围内。
另外，如本文所用，术语C1-6烷基和自其派生的术语包括所述C1-6烷基的所有可能的异构形式。此外，杂芳基包括所有位置异构体。此外，式(I)化合物的所有多态形式和水合物都在本发明的范围内。
术语“化合物”和“本发明化合物”以及“本发明的化合物”等和它们的复数形式包括式(I)的实施方案和本文描述的由式(I)涵盖的其它更特定实施方案以及本文描述的示例化合物或这些实施方案各自的药学上可接受的盐。对化合物的所有提及都包括其中含有的原子的所有同位素，包括同位素标记的化合物。
本发明的化合物以互变异构体形式存在。本发明化合物的所有互变异构形式都涵盖在本发明的范围内。
“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能但无需发生，并且本描述包括其中事件或情况发生的情形以及其中事件或情况不发生的情形。
“药学上可接受的载体或赋形剂”是指总体上安全、无毒，并且在生物学上以及其它方面并非不合需要的适用于制备药物组合物的载体或赋形剂，并且包括可为兽医使用以及人药物使用接受的载体或赋形剂。如本说明书和权利要求中所用的“药学上可接受的载体/赋形剂”包括一种和多于一种所述赋形剂。药学上可接受的赋形剂是本领域中熟知的，如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985中的那些。
术语“病状”、“病症”和“疾病”涉及任何不健康或异常状态。
疾病的“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括：
(1)预防所述疾病，也就是，使所述疾病的临床症状不在可能暴露于或易患所述疾病但尚未经历或显示所述疾病的症状的哺乳动物中显现；
(2)抑制所述疾病，也就是，遏制、控制、减慢、阻止或减少所述疾病或它的临床症状的发展；或
(3)减轻所述疾病，也就是，使所述疾病或它的临床症状消退或使所述疾病或它的临床症状改善
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”未必指示完全消除任何或所有症状或治愈疾病。
如本文所用，术语“患者”和“受试者”包括人和非人动物，例如哺乳动物，如小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊和猪。所述术语也包括鸟、鱼、爬行动物、两栖动物等。应了解更特定患者是人。更特定患者和受试者也是非人哺乳动物，如小鼠、大鼠和狗。
“治疗有效量”是指式(I)化合物或其药学上可接受的盐在以单次剂量或多次剂量施用至哺乳动物以用于治疗疾病时，足以实现对所述疾病的所述治疗的的量。“治疗有效量”将视以下而变化：化合物、疾病和它的严重性以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等、病状、病症或疾病的程度或牵涉度或严重性、个别患者的反应；施用的特定化合物；施用模式；施用的制剂的生物可用度特征；选择的剂量方案；伴随药物的使用；以及其它相关情况。
术语“可通过施用5-HT3受体拮抗剂治疗的疾病”包括呕吐、偏头痛、物质滥用和成瘾、神经变性病症和精神病症(如焦虑和抑郁)、饮食病症、精神分裂症、与精神分裂症、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、早老性痴呆和阿兹海默氏病相关的认知功能障碍以及疼痛；GI病症，如消化不良、胃食管反流疾病和激燥性肠综合征；以及免疫病症和炎症，如动脉粥样硬化、肌腱病变和纤维肌痛。在一特定实施方案中，疾病是与精神分裂症相关的认知功能障碍，也称为与精神分裂症相关的认知缺损。
实施方案：
实施方案(A)
在一个实施方案中，如在概述中定义的式(I)化合物或其药物盐是其中Z是O。
实施方案(B)
在一个实施方案中，如在概述中定义的式(I)化合物或其药物盐是其中Z是NRa。在这个实施方案内，在另一组化合物中，Ra是氢。在这个实施方案内，在另一组化合物中，Ra是甲基。
实施方案(C)
在另一实施方案中，如在概述和以上实施方案(A)和(B)以及其中所含的组中定义的式(I)化合物或其药物盐，在一组化合物中，R1是具有下式的环
(a)在实施方案(C)中的组内，在一组化合物中，R1是具有式(a)或(d)的环。在(a)内，在一个实施方案中，R1是具有下式的环
(b)在实施方案(C)中的组内，在另一组化合物中，R1是具有式(e)、(f)或(g)的环。在(b)内，在一组化合物中，R1是具有式(e)的环。在(b)内，在一组化合物中，R1是具有式(f)或(g)的环。在(b)内，在一组化合物中，R1是具有下式的环
(i)在实施方案(C)和其中所含的实施方案中的组(也就是(a)和(b)以及其中所含的组)内，在一组化合物中，各R3独立地是氢或甲基。在这些组化合物内，在一组化合物中，各R3是氢。
(ii)在实施方案(C)和其中所含的实施方案中的组(也就是(a)和(b)以及其中所含的组)内，在一组化合物中，各R3独立地是氢或甲基，并且R2是氢。在这些组化合物内，在一组化合物中，R2是氢，并且各R3是氢。
(iii)在实施方案(C)和其中所含的实施方案中的组(也就是(a)和(b)以及其中所含的组)内，在一组化合物中，各R3独立地是氢或甲基，并且R2是C1-6烷基。在这些组化合物内，在一组化合物中，R2是甲基、乙基或丙基，并且各R3是氢。在这些组化合物内，在一组化合物中，R2是甲基，并且各R3是氢。
(iv)在实施方案(C)和其中所含的实施方案中的组(也就是(a)和(b)以及其中所含的组)内，在一组化合物中，各R3独立地是氢或甲基，并且R2是C1-6卤烷基。在这些组化合物内，在一组化合物中，各R2是三氟甲基、2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基，并且各R3是氢。在这些组化合物内，在一组化合物中，R2是三氟甲基，并且各R3是氢。
(v)在实施方案(C)和其中所含的实施方案中的组(也就是(a)和(b)以及其中所含的组)内，在一组化合物中，各R3独立地是氢或甲基。
实施方案(D)
在另一实施方案中，在一组化合物中，如在概述和以上实施方案(A)和(B)以及其中所含的组中定义的式(I)化合物或其药物盐是其中R1是具有下式的环
(a1)在实施方案(D)中的组内，在一组化合物中，R1是具有式(c)或(h)的环。在这个实施方案内，在一组化合物中，手性碳处的立体化学是(R)或(S)。
(b1)在实施方案(D)中的组内，在一组化合物中，R1是具有式(b)的环。
(vi)在实施方案(D)和其中所含的实施方案中的组(也就是(a1)和(b1)以及其中所含的组)内，在一组化合物中，各R3独立地是氢或甲基。在这些组化合物内，在一组化合物中，各R3是氢。
实施方案(E)
在一个实施方案中，如在概述和以上实施方案(A)、(B)、(C)和(D)以及其中所含的组中定义的式(I)化合物或其药物盐是其中R4是任选被一个或两个独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C1-6烷氧基、氰基或卤代基的取代基取代的吡啶基。
在实施方案(E)中的组内，应了解吡啶基是由下式表示：
其中X6-X8中的一个是N，并且一个或两个任选取代基R7独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C1-6烷氧基、氰基或卤代基，并且可在任何碳原子上。
在实施方案(E)中的组内，在另一组化合物中，X6是N。在实施方案(E)中的组内，在另一组化合物中，X7是N。在实施方案(E)中的组内，在另一组化合物中，X8是N。
实施方案(F)
在一个实施方案中，如在概述和以上实施方案(A)、(B)、(C)和(D)以及其中所含的组中定义的式(I)化合物或其药物盐是其中R4是任选被一个或两个独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C1-6烷氧基、氰基或卤代基的取代基取代的吡唑基。
在实施方案(F)中的组内，应了解吡唑基是由下式表示：
其中R4吡唑基可通过任何环碳连接，并且一个或两个任选取代基是R7和R8，其中R7独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C1-6烷氧基、氰基或卤代基，并且可在任何碳原子上，并且R8是氢或C1-6烷基。
实施方案(G)
在另一实施方案中，如在概述和以上实施方案(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和(F)以及其中所含的组中定义的式(I)化合物或其药物盐，在一组化合物中，X1、X2、X3和X4各自是CR5。在这个实施方案(G)内，在另一组化合物中，各R5是氢。
(c1)在实施方案(G)中的组内，在一组化合物中，X5是N。
(d1)在实施方案(G)中的组内，在另一组化合物中，X5是CR6。在这组化合物内，在一组中，R6是氢。
在这个实施方案(G)内，在另一组化合物中，各R5是氢。在实施方案(G)中的组内，在另一组化合物中，一个R5是氟代基或氰基。在这组化合物内，在另一组中，R5氰基位于C-5位置处，被R4取代的氮原子在位置1。在这组化合物内，在另一组化合物中，在另一组中，R5氟代基位于C-5位置处，被R4取代的氮原子在位置1。
实施方案(H)
在另一实施方案中，如在概述和以上实施方案(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和(F)以及组中定义的式(I)化合物或其药物盐是其中X1、X2、X3和X4中的一个是N。在这些组化合物内，在一组化合物中，X1是N。
(e1)在实施方案(H)中的组内，在一组化合物中，X5是N。
(f1)在实施方案(H)中的组内，在另一组化合物中，X5是CR6，并且R6是氢。
在实施方案(H)中的组内，在一组化合物中，各R5是氢。
在实施方案(H)、(e1)和(f1)中的组内，在另一组化合物中，一个R5是氟代基或氰基。在这组化合物内，在另一组中，R5氰基位于C-5位置处，被R4取代的氮原子在位置1。在这组化合物内，在另一组化合物中，在另一组中，R5氟代基位于C-5位置处，被R4取代的氮原子在位置1。
一般合成流程
可通过以下显示的反应流程中描绘的方法和本领域中已知的其它方法来制备本发明的化合物。
用于制备这些化合物的起始物质和试剂可自商业供应商，如Aldrich ChemicalCo.(Milwaukee，Wis.)、Bachem(Torrance，Calif.)或Sigma(St.Louis，Mo.)获得，或通过本领域技术人员已知的方法，按照以下参考文献中阐述的程序制备，如Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis,第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’sChemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons，1991)，March's AdvancedOrganic Chemistry,(John Wiley and Sons,第4版)以及Larock's ComprehensiveOrganic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。这些流程仅说明可合成本发明的化合物的一些方法，并且本领域技术人员在参阅本公开下可对这些流程进行各种修改，并且将向本领域技术人员建议所述修改。如果需要，可使用常规技术分离和纯化起始物质和中间体以及最终反应产物，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可使用包括物理常数和光谱数据的常规手段表征所述物质。
除非相反指定，否则本文所述的反应是于大气压力下，在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约12℃的温度范围内发生，并且最优选在约室温(或周围温度)，例如约20℃下发生。
可如以下流程A中所说明和所述来制备式(I)化合物。
流程A
步骤1涉及在R4与式1化合物的N-1氮之间形成C-N键，其中R是酸保护基，如C1-6烷基。式1化合物、R4LG(其中LG是离去基团，如磺酸酯基或卤代基)和R4B(OH)2或其酯可商购获得，或它们可通过本领域中熟知的方法来制备。举例来说，5-氟-2-甲基吲哚-3-甲酸乙酯、4,5-二氟-2-甲基吲哚-3-甲酸乙酯、5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、5-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、5-甲基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯、4,5-二氟-2-甲基吲哚-3-甲酸乙酯、5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯、5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯、5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯可商购获得。
酯基在碱性水性条件下水解提供相应式2化合物。接着通过形成化合物2的活化的酸衍生物，随后与R1RaNH或R1OH(其中R1是如概述中所定义)或其氮保护衍生物反应来将化合物2转化成式(I)化合物，其中Z是NRa或O或其氮保护衍生物。举例来说，活化的酸衍生物可为如与TFAA和TFA在甲苯或CDI或Boc2O中的混合物的混合酸酐；或如与草酰氯、亚硫酰氯的酸卤化物；或在标准下，在碱(如N,N-二异丙基乙胺)和溶剂(如DMF等)存在下使用如HATU的标准肽偶联试剂。当使用R1RaNH或R1OH的氮保护衍生物时，移除保护基提供式(I)化合物。具有式R1RaNH或R1OH的胺和醇或其氮保护衍生物可商购获得，或它们可通过本领域中已知的方法来制备，例如可如Journal of Medicinal Chemistry,1993,36,683-689中所述来制备(1S,5R,6S)-4-氧杂-1-氮杂双环[3.3.1]壬-6-醇。
或者，可通过首先使化合物1的酸衍生物(R是H)与如上所述的R1RaNH或R1OH偶联、随后如以上流程A的步骤1中所述形成N-C键来合成式I化合物。
通过以上程序合成式(I)化合物的详细描述提供于以下操作实施例中。
效用
已知5-HT3受体是在枢神经系统中在涉及呕吐反射、疼痛处理、认知和焦虑控制的区域中表达，并且在如以下疾病的发病机制中起作用：呕吐、偏头痛、药物成瘾以及神经变性病症和精神病症，如焦虑和抑郁(参见Hewlett等,2003J.Clin.Psychiatry 64,1025-1030；Kelley等,2003a,Eur J.Pharmacol.,461,19-25；Haus等,2000Scand J RheumatolSuppl 113,55-58；以及Faris等2006J affect Disorder 92,79-90)、饮食病症(Hammer等,1990Am J Physiol 259,R627-R636，以及Jiang&Gietzen 1994Pharmacol Biochem Behav47,59-63)、精神分裂症(参见Hermann等1996Biochem Biophys Res Commun 225,957-960；Sirota等，2000Am J Psychiatry 157，287-289；Adler等,2005Am J Psychiatry 162,386-388；Koike等，Levkovitz等，2005Schizophr Res 76,67-72)、与精神分裂症相关的认知功能障碍(参见Zhang等,2006Schizophr Res88,102-110；Akhondzadeh等2009Schizophr Res107,206-212)、与帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、早老性痴呆和阿兹海默氏病相关的认知功能障碍(参见Costall和Naylor 2004CNS Neurol Disord 3,27-37)、物质滥用和成瘾(参见Johnson等,2002Psycho-pharmacology(Berl)160,408-413；Johnson,2004CNS Drugs 18,1105-1118；Dawes等,2005Addict Behav 30,1630-1637，Johnson2006Drug AlcoholDepend 84,256-263)以及疼痛(参见Kayser等,2007Pain130,235；Glaum等,1998NeurosciLett 95,313-317；Schworer&Ramadori1993Clin Investig 71,659；Thompson和Lummis2007Exp Opin Ther Targets,11,527-540)。此外，5-HT3受体在胃肠(GI)道中表达，并且因此可在GI病症，如消化不良、胃食管反流疾病和激燥性肠综合征中起作用(参见Graeff1997Psychiatr Clin North Am 20,723；Thompson和Lummis 2007Exp Opin TherTargets,11,527-540；Barnes等2009Neuropharmacology 56,273)。也已发现5-HT3A亚单位在神经元外在免疫细胞(如单核细胞、软骨细胞、T细胞)、滑膜组织和血小板中表达(Fiebich等,2004Scan J Rheumatol Suppl,9-11；Stratz等,2008Thromb Haemost 99,784)，并且发现5-HT3A、C-E在肠粘膜上皮中的固有层内表达(Kapeller等,J Comp Neuro.,2008；509:356–371)，由此表明它们可能涉及于免疫和炎症性疾病，如动脉粥样硬化、肌腱病变和纤维肌痛中。
测试
可使用以下生物学实施例1、2和3中描述的体外测定和体内测定来测试本发明的化合物对5-HT3的抑制活性。
施药和药物组合物
一般来说，将通过起类似效用的药剂的任何接受的施药模式以治疗有效量来施用本发明的化合物。式(I)化合物的治疗有效量可在每天每千克患者体重约0.01mg至约75mg的范围内，所述量可以单次剂量或多次剂量施用。优选地，剂量水平将为每天约0.01mg/kg至约10mg/kg；更优选每天约0.5mg/kg至约5mg/kg或0.1mg/kg/天-2mg/kg/天。对于经口施用而言，优选以含有约0.5毫克至约200毫克的活性成分，即约0.5、1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150或200毫克的活性成分的片剂形式提供组合物。本发明的化合物(也就是活性成分)的实际量将取决于众多因素，如待治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、利用的化合物的效力、施药途径和形式以及其它因素。虽然这些剂量是基于具有约60kg至约70kg的平均质量的人受试者，但医师将能够确定用于质量落在这个重量范围外的患者(例如婴儿)的适当剂量。
一般来说，本发明的化合物将以药物组合物形式通过任一以下途径来施用：经口、全身(例如经皮、鼻内或通过栓剂)或胃肠外(例如肌肉内、静脉内或皮下)施药。优选施药方式是使用适宜每日剂量方案进行经口施药，所述剂量方案可根据痛苦程度进行调整。组合物可采用片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、持续释放制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂或任何其它适当组合物形式。
对制剂的选择取决于各种因素，如药物施用模式(例如对于经口施药，呈片剂、丸剂或胶囊形式的制剂是优选的)和药物物质的生物可用度。近来，已基于以下原理来尤其开发显示不良生物可用度的药物的药物制剂：可通过增加表面积，也就是减小粒子尺寸来增加生物可用度。举例来说，美国专利号4,107,288描述粒子尺寸在10nm至1,000nm范围内的药物制剂，其中活性物质被负载在大分子的交联基质上。美国专利号5,145,684描述药物制剂的产生，其中在表面改质剂存在下将药物物质粉碎成纳米粒子(平均粒子尺寸400nm)，接着分散在液体介质中以得到展现显著较高生物可用度的药物制剂。
组合物一般包含式(I)化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的组合。可接受的赋形剂是无毒的，有助于施药，并且不会不利影响式(I)化合物的治疗益处。所述赋形剂可为任何固体、液体、半固体赋形剂，或在气雾剂组合物的情况下是通常可为本领域技术人员所用的气态赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂乳粉等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇以及各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。特别对于可注射溶液而言的优选液体载体包括水、盐水、右旋糖水溶液和二醇。
压缩气体可用于使本发明的化合物分散成气雾剂形式。适于这个目的的惰性气体是氮气、二氧化碳等。
其它适合药物赋形剂和它们的制剂描述于Remington’s PharmaceuticalSciences,E.W.Martin编(Mack Publishing Company,第18版,1990)中。
化合物在制剂中的含量可在由本领域技术人员采用的全范围内变化。通常，以总制剂的重量百分数(wt％)计，制剂将含有约0.01wt％-约99.99wt％的式(I)化合物，其余是一种或多种适合药物赋形剂。优选地，化合物是以约1wt％-约80wt％的含量存在。
本发明的化合物可与一种或多种其它药物组合用于治疗本发明的化合物或其它药物可对其具有效用的疾病或病状，其中药物组合在一起比任一单独药物更安全或更有效。可通过某一途径，并且因此以通常使用的量与本发明的化合物同时或依序施用所述其它药物。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，可使用呈含有所述其它药物和本发明的化合物的单位剂型的药物组合物。然而，组合疗法也可包括以下疗法：其中本发明的化合物和一种或多种其它药物是根据不同重叠时程施用。也预期当与一种或多种其它活性成分组合使用时，本发明的化合物和其它活性成分可以比当各自单独使用时低的剂量加以使用。
因此，本发明的药物组合物也包括除本发明的化合物之外，也含有一种或多种其它活性成分的药物组合物。
以上组合包括本发明的化合物不仅与一种其它活性化合物，而且与两种或更多种其它活性化合物的组合。同样，本发明的化合物可与用于预防、治疗、控制、改善本发明的化合物所适用的疾病或病状或降低所述疾病或病状的风险的其它药物组合使用。可通过某一途径，并且因此以通常使用的量与本发明的化合物同时或依序施用所述其它药物。因此，本发明的药物组合物也包括除本发明的化合物之外，也含有一种或多种其它活性成分的药物组合物。本发明的化合物与第二活性成分的重量比可变化，并且将取决于各成分的有效剂量。一般来说，将使用各自的有效剂量。
在一个实施方案中，本发明的化合物可与以下组合施用：抗阿兹海默氏病药剂、β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、NSAID(包括伊布洛芬(ibuprofen))、维生素E和抗淀粉样蛋白抗体。在另一实施方案中，本发明的化合物可与以下组合施用：镇静剂、安眠药、消惧剂、抗精神病药、抗焦虑剂、环吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、弱宁神剂、退黑激素激动剂和拮抗剂、退黑激素剂、苯二氮平、巴比妥酸盐、mGlu2/3激动剂、5HT-2拮抗剂、PDE10拮抗剂、GlyT1抑制剂和类似物，如：阿地唑仑、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑仑、氨磺必利、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、阿立哌唑、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑仑、安非他酮、丁螺环酮(busprione)、仲丁比妥、布他比妥、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜菜碱、水合氯醛、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌喹酮、氯氮卓、氯地庚波、氯乙双酯、氯丙嗪、氯氮平、环丙西泮、地昔帕明、地克拉莫、地西泮、氯醛比林、双丙戊酸钠、苯海拉明、多虑平(doxepin)、艾司唑仑(estazolam)、乙氯维诺、依托咪酯、非诺班(fenobam)、氟硝西泮、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、格鲁米特、哈拉西泮、氟派啶醇、羟嗪、丙米嗪、锂、劳拉西泮、氯甲西泮、马普替林、甲氯喹酮、退黑激素、甲苯比妥、美普巴、甲喹酮、咪达氟、咪达唑仑、奈法唑酮、尼索氨酯、硝西泮、去甲替林、奥氮平、奥沙西泮、三聚乙醛、帕罗西汀、戊巴比妥、哌拉平、奋乃静、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、普鲁米近、丙泊酚、普罗替林、夸西泮、喹硫平、瑞氯西泮、利哌利酮、洛利米特(roletamide)、司可巴比妥、舍曲林、舒普罗酮、替马西泮、硫利达嗪、替沃噻吨、曲卡唑酯、kanylcypromaine、曲唑酮、三唑仑、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺(tricetamide)、三氯福司、三氟拉嗪、曲美托嗪、曲米帕明、乌达西泮、文拉法辛、扎来普隆、齐拉西酮、唑拉西泮、唑吡坦、[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]甲酮(RG1678)、美国专利7538114表1第14栏中公开的glyt1抑制剂及其盐以及其组合。
在另一实施方案中，本发明的化合物可与以下组合施用：左旋多巴(有或无选择性脑外脱羧酶抑制剂，如卡比多巴或苄丝肼)、抗胆碱能药(如比哌立登(任选呈它的盐酸盐或乳酸盐形式)和三己芬迪(trihexyphenidyl)(苯海索(benzhexol))盐酸盐)、COMT抑制剂(如恩他卡朋)、MOA-B抑制剂、抗氧化剂、A2a腺苷受体拮抗剂、胆碱能激动剂、NMDA受体拮抗剂、血清素受体拮抗剂以及多巴胺受体激动剂，如阿仑替莫、溴隐亭、非诺多泮、麦角乙脲、那高利特、培高利特和普拉克索。应了解多巴胺激动剂可呈药学上可接受的盐形式，例如阿仑替莫氢溴酸盐、溴隐亭甲磺酸盐、非诺多泮甲磺酸盐、那高利特盐酸盐和培高利特甲磺酸盐。麦角乙脲和普拉克索通常是以非盐形式使用。
在另一实施方案中，本发明的化合物可与来自以下的化合物组合施用：酚噻嗪、噻吨、杂环二苯并氮卓、丁酰苯、二苯丁基哌啶和吲哚酮类精神抑制剂。酚噻嗪的适合实例包括氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静和三氟拉嗪。噻吨的适合实例包括氯普噻吨和替沃噻吨。二苯并氮卓的一实例是氯氮平。丁酰苯的一实例是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的一实例是匹莫齐特。吲哚酮的一实例是吗茚酮。其它精神抑制剂包括洛沙平、舒必利和利哌利酮。应了解当与主题化合物组合使用时，精神抑制剂可呈药学上可接受的盐形式，例如氯丙嗪盐酸盐、美索达嗪苯磺酸盐、硫利达嗪盐酸盐、醋奋乃静顺丁烯二酸盐、氟奋乃静盐酸盐、氟奋乃静庚酸盐、氟奋乃静癸酸盐、三氟拉嗪盐酸盐、替沃噻吨盐酸盐、氟哌啶醇癸酸盐、洛沙平丁二酸盐和吗茚酮盐酸盐。奋乃静、氯普噻吨、氯氮平、氟派啶醇、匹莫齐特和利哌利酮通常是以非盐形式使用。因此，本发明的化合物可与以下组合施用：醋奋乃静、阿仑替莫、阿立哌唑、氨磺必利、苯海索、溴隐亭、比哌立登、氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、地西泮、非诺多泮、氟奋乃静、氟派啶醇、左旋多巴、左旋多巴与苄丝肼、左旋多巴与卡比多巴、麦角乙脲、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、那高利特、奥氮平、培高利特、奋乃静、匹莫齐特、普拉克索、喹硫平、利哌利酮、舒必利、丁苯那嗪、三己芬迪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪或齐拉西酮。
在另一实施方案中，本发明的化合物可与抗抑郁剂或抗焦虑剂组合施用，所述抗抑郁剂或抗焦虑包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(包括叔胺三环和仲胺三环)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶的可逆性抑制剂(RIMA)、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRl)、促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、肾上腺素受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂、非典型抗抑郁剂、苯并氮平、5-HTA激动剂或拮抗剂、尤其5-HTA部分激动剂以及促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂。具体药剂包括：阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪和曲米帕明；阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林和普罗替林；氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林；异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺和司来吉兰；吗氯贝胺、文拉法辛；度洛西汀；阿瑞吡坦；安非他酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮和维路沙嗪；阿普唑仑、氯地庚波、氯硝西泮、氯氮卓盐、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮；丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆及其药学上可接受的盐。
实施例
给出式(I)化合物的以下制备以使本领域技术人员能够更清楚理解并实施本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而仅应视为说明和代表本发明。
合成程序
参考1
合成(1R,5S,7S)-7-羟基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯
在0℃下将硼氢化钠(259mg，6.84mmol)逐份添加至(1R,5S)-7-氧代-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(550mg，2.279mmol)于MeOH(4559μl)中的溶液中。在5分钟之后，使反应混合物升温至室温，接着搅拌30分钟。将混合物减压浓缩，溶解于EtOAc中，并且用盐水洗涤。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩以得到呈白色固体状的标题化合物，其不进一步纯化即使用。
参考2
合成(1R,5S,7S)-9-甲基-d3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-胺
步骤1：(1R,5S)-9-甲基-d3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮
将甲基-d3-胺盐酸盐(5g，70.9mmol)和3-氧代戊二酸(11.91g，82mmol)依次添加至磷酸二氢钠水合物(22.30g，162mmol)和2-羟丙烷-1,2,3-三甲酸(4.90g，25.5mmol)于水(体积：506ml)中的溶液中。用10％NaOH水溶液将pH调整至4.6。在室温下添加2,2’-氧基二乙醛(3.62g，35.4mmol)于8mLMeOH中的溶液，并且将所得混合物在室温(RT)下搅拌3天。10％NaOH水溶液用于碱化反应溶液，并且用DCM(100mL)萃取。用柱色谱法(SiO2；DCM/MeOH)纯化得到呈白色固体状的标题化合物。
步骤2：(1R,5S)-9-甲基-d3-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮肟
将(1R,5S)-9-甲基-d3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮(1.65g，10.43mmol)、羟胺盐酸盐(0.761g，10.95mmol)和吡啶(0.843ml，10.43mmol)于EtOH(体积：52.1ml)中的溶液在75℃下加热3小时。在将0.2mL三乙胺添加至反应溶液中之后，移除溶剂。通过柱色谱法(SiO2；DCM/MeOH)纯化得到呈白色固体状的标题化合物。
步骤3：(1R,5S,7S)-9-甲基-d3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-胺
在0℃下将硫酸(1.108ml，20.78mmol)在15分钟内逐滴添加至氢化铝(III)锂(1.0M于THF中，41.6ml，41.6mmol)于THF(体积：41.6ml)中的充分搅拌溶液中。将混合物在0℃下再搅拌一小时，接着在0℃下逐份添加(1R,5S)-9-甲基-d3-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮肟(1.8g，10.39mmol)。将反应混合物在回流(80℃)下加热1.5小时。随后在0℃下将1.58mL水、2.37mL的10M NaOH和3.95mL水添加至充分搅拌的反应混合物中。将所得混悬液经硅藻土垫过滤，并且用THF洗涤。将合并的有机相减压浓缩以得到呈淡黄色油状的标题化合物，其不进一步纯化即使用。
参考3
合成(1R,5S,7S)--9-(三氟甲基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-胺2,2,2-三
氟乙酸盐
步骤1：(1R,5S,7S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基氨基甲酸苯甲酯
在室温下将氯甲酸苯甲酯(330μl，2.319mmol)添加至(1R,5S,7S)-7-氨基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯2,2,2-三氟乙酸盐(751.3mg，2.108mmol)和三乙胺(619μl，4.43mmol)于DCM(10ml)中的溶液中。在14小时之后，将三氟乙酸(2.4mL，31.6mmol)添加至反应混合物中。在15分钟之后，将混合物浓缩，用DMF溶解，过滤，并且通过HPLC纯化，接着中和(K2CO3)以得到呈无色油状的标题化合物。
步骤2：((1R,5S,7S)-9-(三氟甲基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)氨基甲
酸苯甲酯
在0℃下用四(二甲氨基)乙烯(50.1μl，0.215mmol)逐滴处理(1R,5S,7S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基氨基甲酸苯甲酯(27mg，0.098mmol)和二溴二氟甲烷(18.06μl，0.195mmol)于DMSO(489μl)中的溶液。将混合物缓慢加热至室温过夜，接着倒入NaHCO3/Na2S2O3的1:1混合物中，并且用Et2O萃取两次。将合并的萃取物浓缩，并且通过制备型-TLC纯化以得到呈黄色油状的标题化合物。
步骤3：(1R,5S,7S)--9-(三氟甲基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-胺2,2,2-
三氟乙酸盐
在含有于MeOH(体积：145μl)中的((1R,5S,7S)-9-(三氟甲基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)氨基甲酸苯甲酯(10mg，0.029mmol)、钯/碳(10wt％，1.020mg，9.58μmol)和TFA(4.47μl，0.058mmol)的小瓶中用氢气净化，并且在1atm H2氛围下静置2小时。经硅藻土垫/MgSO4(1:1)过滤，接着浓缩得到呈无色薄膜状的标题化合物，其不进一步纯化即使用。
参考4
合成(1S,5R,6S)-4-氧杂-1-氮杂双环[3.3.1]壬-6-醇；(1R,5S,6R)-4-氧杂-1-氮
杂双环[3.3.1]壬-6-醇
步骤1：4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吗啉-2-甲酸乙酯
将吗啉-2-甲酸乙酯(3g，18.85mmol)和丙烯酸乙酯(5ml，18.85mmol)的混合物在100℃下加热14小时。将反应冷却至室温，接着用Et2O稀释，并且用3M HCl水溶液萃取。将合并的水层用固体K2CO3碱化，并且用DCM萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩以得到呈淡黄色油状的标题化合物，其不进一步纯化即使用。
步骤2：(1S,5R)-4-氧杂-1-氮杂双环[3.3.1]壬-6-酮(1R,5S)-4-氧杂-1-氮杂双
环[3.3.1]壬-6-酮
在120℃下将4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吗啉-2-甲酸乙酯(3.07g，11.84mmol)于甲苯(8ml)中的溶液添加至2-甲基丙-2-酸钾(3.65g，32.6mmol)于甲苯(39.5ml)中的混悬液中。在120℃下搅拌3小时之后，将反应混合物冷却至室温，并且用水(20mL)萃取。将水层用浓HCl(20ml，240mmol)处理，接着在110℃下加热14小时。将反应混合物冷却至室温，接着减压浓缩。将所得固体溶解于饱和K2CO3水溶液中，并且用DCM萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩以得到呈棕色油状的标题化合物，其不进一步纯化即使用。
步骤3：(1S,5R,6S)-4-氧杂-1-氮杂双环[3.3.1]壬-6-醇；(1R,5S,6R)-4-氧杂-1-
氮杂双环[3.3.1]壬-6-醇
在0℃下将硼氢化钠(53.6mg，1.417mmol)添加至(1S,5R)-4-氧杂-1-氮杂双环[3.3.1]壬-6-酮和(1R,5S)-4-氧杂-1-氮杂双环[3.3.1]壬-6-酮(100mg，0.708mmol)于MeOH(3542μl)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，接着减压浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，并且用盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩以得到呈黄色油状的标题化合物，其不进一步纯化即使用。
参考5
合成1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸
步骤1：1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
将DCM(9ml)和三乙胺(0.320ml，2.297mmol)添加至含有1H-吲哚-3-甲酸甲酯(402mg，2.297mmol)、吡啶-4-基硼酸(847mg，6.89mmol)、乙酸铜(II)(542mg，2.99mmol)、4分子筛(4g)和1,10-菲咯啉(828mg，4.59mmol)的小瓶中。将混合物在室温下搅拌4天，接着经硅藻土垫过滤(用MeOH洗涤)。蒸发以及通过HPLC纯化(在用DMF稀释并过滤之后)得到呈黄色固体状的标题化合物。
步骤2：1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸
将KOH(102mg，1.823mmol)添加至1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(92mg，0.365mmol)于水(365μl)和MeOH(365μl)中的溶液中。将混合物在90℃下加热1小时，接着减压移除MeOH。将残余水层用1M HCl(pH＝6-7)中和，接着用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩以得到呈黄色固体状的标题化合物，其不进一步纯化即使用。
如上所述继续进行，制备1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸。
参考6
合成1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸
步骤1：1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在室温下将氢化钠(45.7mg，1.142mmol，于矿物油中的60％分散液)添加至1H-吲哚-3-甲酸甲酯(200mg，1.142mmol)于DMF(2283μl)中的溶液中。在30分钟之后，将2-氟吡啶(99μl，1.142mmol)添加至混合物中，并且将所得混悬液在120℃下加热14小时。将反应混合物用DMF稀释，过滤，并且通过HPLC纯化以得到呈白色固体状的标题化合物。
步骤2：1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸
通过利用与参考5步骤2中所述类似的条件合成标题化合物。
参考7
合成(1R,5S,7S)-1H-吲哚-3-甲酸9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基酯
依次将TFAA(219μl，1.551mmol)和TFA(1293μl)添加至1H-吲哚-3-甲酸(250mg，1.551mmol)于PhMe(5171μl)中的溶液中。将混合物搅拌30分钟，接着添加可商购获得的(1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-醇(203mg，1.293mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，接着倒入NaHCO3水溶液中，并且搅拌直至pH＝7，并且鼓泡停止。将反应混合物用EtOAc萃取，并且经MgSO4干燥。通过ISCO(0％-20％MeOH/DCM)纯化产生呈粉色固体状的标题化合物。
参考8
合成(1R,5S,7S)-7-((1H-吲哚-3-羰基)氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-
9-甲酸叔丁酯
步骤1：(1R,5S,7S)-9-苯甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-醇
在0℃下将硼氢化钠(24.54g，649mmol)在30分钟内逐份添加至(1R,5S)-9-苯甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮(50g，216mmol)于MeOH(540ml)和THF(540ml)中的混悬液中。使混合物在1小时内逐渐升温至室温。在室温下又一小时之后，将混合物浓缩，并且将白色残余物在乙酸乙酯与盐水之间分配。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤，并且减压浓缩以得到呈白色固体状的标题化合物，其不进一步纯化即使用。
步骤2：(1R,5S,7S)-9-苯甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-醇
随后在室温下将2,2,2-三氟乙酸酐(34.5ml，244mmol)和TFA(123ml)添加至1H-吲哚-3-甲酸(39.4g，244mmol)于甲苯(987ml)中的溶液中。在30分钟之后，在室温下将(1R,5S,7S)-9-苯甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-醇(51.8g，222mmol)一次性添加至混合物中。在2小时之后，将混合物减压浓缩成原始体积的一半。接着，添加800mL 10％Na2CO3(水溶液)。将混合物减压浓缩直至大部分有机溶剂被移除。将产物用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余深紫色固体用Et2O/EtOAc(4:1)湿磨以产生呈白-粉色固体状的标题化合物。
步骤3：(1R,5S,7S)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基酯盐酸
盐
将(1R,5S,7S)-1H-吲哚-3-甲酸9-苯甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基酯(2g，5.31mmol)和钯/碳(200mg，1.879mmol，10wt％)于EtOH(4.43ml)、THF(4.43ml)和3NHCl(4.43ml)中的混悬液在室温下在氢氛围下(气球)搅拌14小时。接着，将混合物经硅藻土垫过滤，并且将滤液减压浓缩以得到呈粉色固体状的标题化合物，其不进一步纯化即使用。
步骤4：(1R,5S,7S)-7-((1H-吲哚-3-羰基)氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬
烷-9-甲酸叔丁酯
在室温下将二碳酸二叔丁酯(1.275g，5.84mmol)一次性添加至(1R,5S,7S)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基酯盐酸盐(1.714g，5.31mmol)和三乙胺(1.628ml，11.68mmol)于THF(26.6ml)中的混悬液中。在1小时之后，将混合物在饱和NH4Cl(水溶液)与乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩以得到呈淡棕色油状的标题化合物，其不进一步纯化即使用。
参考9
合成1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸
步骤1：1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
在室温下将氢化钠(22.70mg，0.568mmol，于矿物油中的60％混悬液)添加至1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.568mmol)于DMF(1419μl)中的溶液中。在10分钟之后，将2-氟吡啶(48.8μl，0.568mmol)添加至混合物中，并且将混合物在100℃下加热14小时。在冷却至室温之后，将反应混合物直接通过HPLC纯化，接着中和(NaHCO3水溶液)以得到呈无色薄膜状的标题化合物。
步骤2：1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸
在室温下将氢氧化钾(11.30mg，0.201mmol添加至1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(10.2mg，0.040mmol)于MeOH(67.1μl)和水(67.1μl)中的溶液中。将混合物在90℃下加热2小时。在用0.5N柠檬酸酸化混合物之后，将有机层萃取至乙酸乙酯中。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩以得到呈白色固体状的标题化合物，其不进一步纯化即使用。
通过类似程序制备以下羧酸：
5-氟-1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸和1-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸。
实施例1
合成(1R,5S,7S)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]
壬-7-基酯双(2,2,2-三氟乙酸盐)
步骤1：(1R,5S,7S)-7-((1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-羰基)氧基)-3-氧杂-9-氮杂
双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯
在室温下将碘化铜(I)(21.99mg，0.115mmol)添加至(1R,5S,7S)-7-((1H-吲哚-3-羰基)氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(163.6mg，0.423mmol)、3-溴吡啶(37.1μl，0.385mmol)、反-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(36.9μl，0.231mmol)和磷酸钾(172mg，0.808mmol)于甲苯(体积：770μl)中的混悬液中。将混合物在110℃下加热14小时。接着将混合物浓缩，并且直接通过柱色谱法(SiO2:EA/hex)纯化以得到呈黄色泡沫状的标题化合物。
步骤2：(1R,5S,7S)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]
壬-7-基酯双(2,2,2-三氟乙酸盐)
在室温下将TFA(体积：356μl，比率：1.000)添加至(1R,5S,7S)-7-((1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-羰基)氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(164.8mg，0.356mmol)于DCM(体积：356μl，比率：1.000)中的溶液中。在15分钟之后，将混合物用DMF稀释，过滤，并且通过HPLC纯化以得到呈淡黄色油状的标题化合物以得到呈黄色油状的标题化合物。MS(ESI,阳离子)m/z：364.2(M+1)。
通过类似程序制备以下化合物，其中用TFA或HCl移除Boc基团：(1R,5S,7S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基酯2,2,2-三氟乙酸盐；(1R,5S,7S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基酯2,2,2-三氟乙酸盐；和(1R,5S,7S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基酯2,2,2-三氟乙酸盐。
实施例2
合成1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环
[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
将HATU(37.7mg，0.099mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(79μl，0.450mmol)添加至1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸盐酸盐(25mg，0.090mmol)于DMF(体积：900μl)中的混合物中。在将反应混合物在室温下搅拌15分钟之后，添加(1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐(29.2mg，0.108mmol)，并且继续搅拌2小时。HPLC纯化得到呈白色固体状的标题化合物。MS(ESI,阳离子)m/z：380.25(M+1)
通过类似程序，用可商购获得的羧酸或根据参考化合物程序合成的羧酸制备以下化合物：
1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺、1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；和1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。
实施例3
合成(1R,5S,7S)-1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸9-甲基-3-
氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基酯2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：4-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑
在室温下将氢化钠(24.22mg，0.606mmol，于矿物油中的60％混悬液)添加至4-溴-1H-吡唑(89mg，0.606mmol)于DMF(3028μl)中的溶液中。在15分钟之后，将1-溴-2-氟乙烷(100mg，0.787mmol)添加至混合物中。在30分钟之后，将混合物用DMF稀释，并且通过HPLC纯化，接着中和(K2CO3)以得到呈无色油状的标题化合物。
步骤2：(1R,5S,7S)-1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸9-甲基-
3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基酯2,2,2-三氟乙酸盐
将(1R,5S,7S)-1H-吲哚-3-甲酸9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基酯(50mg，0.166mmol)、4-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑(35.3mg，0.183mmol)、碘化铜(I)(9.51mg，0.050mmol)、N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(8.80mg，0.100mmol)和磷酸钾(74.2mg，0.350mmol)于甲苯(333μl)中的混合物在120℃下加热5小时。HPLC纯化得到呈浅棕色油状的标题化合物。MS(ESI,阳离子)m/z：413.30(M+1)。
实施例4
合成N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(1H-吡唑-
4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
将1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(85mg，0.149mmol)和10％Pd-C(120mg)于MeOH(1.0ml)中的混合物在室温下在H2下搅拌2天。过滤和浓缩得到呈白色固体状的标题化合物。MS(ESI,阳离子)m/z：366.20(M+1)。
实施例5
合成1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环
[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯TFA盐
将碘化铜(I)(65.2mg，0.342mmol)、1H-吲哚-3-甲酸甲酯(200mg，1.142mmol)和磷酸钾(509mg，2.397mmol)添加至密封管中，接着将反应容器抽空，并且用氮气净化(3x)。接着，依次添加4-溴-1-甲基-1H-吡唑(184mg，1.142mmol)和(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(109μl，0.685mmol)以及甲苯(1142μl)。将反应管抽空，并且用氮气净化，接着密封，并且在110℃下加热24小时。HPLC纯化提供呈无色油状的标题化合物。
步骤2：1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸盐酸盐
将KOH水溶液(33.2μl，0.066mmol,2M)添加至1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯TFA盐(3.5mg，9.48μmol)在MeOH(95μl)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，接着用1N HCl酸化。将溶剂减压蒸发，并且将残余物真空干燥过夜。标题化合物不进一步纯化即使用。
步骤3：1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环
[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
将HATU(4.27mg，0.011mmol)和DIPEA(8.18μl，0.047mmol)添加至1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸盐酸盐(2.6mg，9.36μmol)于DMF(187μl)中的混合物中。在将反应混合物在室温下搅拌15分钟之后，添加(1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-胺TFA盐(3.04mg，0.011mmol)，并且继续搅拌2小时。HPLC纯化得到呈白色固体状的标题化合物。MS(ESI,阳离子)m/z：380.30(M+1)。
实施例6
1-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环
[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：1-(1-(溴二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-
氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
在0℃下将氢化钠(7.51mg，0.188mmol)和溴化四丁铵(0.202mg，0.626μmol)添加至N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(30mg，0.063mmol)于DMF(体积：626μl)中的溶液中。在将所得溶液搅拌1小时之后，添加二溴二氟甲烷(5.78μl，0.063mmol)于0.1mL DMF中的溶液。在2小时内将反应混合物逐渐升温至室温，并且在室温下搅拌2小时。HPLC纯化得到呈白色固体状的标题化合物。
步骤2：1-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮
杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
将1-(1-(溴二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(4mg，6.58μmol)和TBAF(3.44mg，0.013mmol)于环丁砜(体积：32.9μl)中的溶液缓慢加热至170-180℃。HPLC纯化得到呈白色固体薄膜状的标题化合物。MS(ESI,阳离子)m/z:416.30(M+1)。
实施例7
N-((1R,5S,7S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-
基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：(1R,5S,7S)-7-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰氨基)-3-氧
杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯
将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(62.9μl，0.360mmol)添加至1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸盐酸盐(25mg，0.090mmol)和HATU(37.7mg，0.099mmol)于DMF(体积：450μl)中的溶液中。在室温下搅拌反应溶液15分钟之后，添加(1R,5S,7S)-7-氨基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(24.00mg，0.099mmol)。连续搅拌1小时。依次进行HPLC纯化和ISCO(含0-20％MeOH的DCM)纯化得到呈白色固体状的标题化合物。
步骤2：N-((1R,5S,7S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
将(1R,5S,7S)-7-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰氨基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(18.1mg，0.039mmol)于TFA(体积：194μl，比率:1)和DCM(体积：194μl，比率：1)中的溶液在室温下搅拌1小时。移除溶剂得到呈白色固体状的标题化合物。MS(ESI,阳离子)m/z:366.25(M+1)。
通过类似程序制备以下化合物：
N-((1R,5S,7S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
实施例8
N-((1R,5S,7S)-9-乙基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
将N-((1R,5S,7S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(12mg，0.025mmol)、三乙胺(5.13μl，0.038mmol)和乙醛(2.120μl，0.038mmol)于DCE(体积：250μl)中的混合物在室温下搅拌10分钟。接着，在室温下添加三乙酰氧基硼氢化钠(10.61mg，0.050mmol)。将混合物搅拌16小时，并且用几滴水淬灭。HPLC纯化得到呈白色固体状的标题化合物。MS(ESI,阳离子)m/z:394.35(M+1)。
实施例9
3-(3-(((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)氨基甲酰基)-
1H-吲哚-1-基)吡啶1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐
将N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(20mg，0.053mmol)和间氯过氧苯甲酸(10.08mg，0.058mmol)于DCM(体积：0.8ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。HPLC纯化得到呈白色固体状的标题化合物。MS(ESI,阳离子)m/z:393.30(M+1)。
生物学实施例
生物学实施例1
在体外测定中抑制5-HT3的Ca通量活性
通过测量化合物抑制HEK-293T细胞中表达的3HT3a受体的钙通量活性的能力来测定本发明的化合物的5-HT3拮抗剂活性。使用Xtreme Gene 9(Roche)在150mm组织培养物处理的板中，用5-HT3a表达构建体转染HEK-293T细胞，并且在37℃下孵育24小时。接着将细胞分开，并且在60K细胞/孔的密度下接种在具有透明底部的涂布有聚赖氨酸的黑色96孔板(BDBioSciences)中，并且在37℃下孵育过夜。移除生长培养基，并且将细胞用200uL含钙指示剂染料的含有20mM HEPES的HBSS(钙5分析试剂盒，Molecular Devices)装载，并且在37℃下孵育1小时。在孵育细胞时，制备10X拮抗剂和激动剂/拮抗剂添加板。对于10X拮抗剂板：自在1000X浓度下的含测试化合物的DMSO进行半对数连续稀释(最终浓度在10-7至10-10的范围内，其中底部孔是阴性无配体对照)，接着在HBSS/20mM HEPES中稀释至10X。对于添加板：将5HT在HBSS/20mM HEPES中稀释至100X(在测定中的最终浓度-216nM)，并且将15uL添加至添加板的各孔中，也将15uL 10X化合物添加至添加板中，并且最终添加120uL HBSS/20mM HEPES(针对总计150uL)。接着，将细胞自孵育器移除，并且平衡至室温，持续10分钟，接着将22.5uL 10X测试化合物一式三份添加至板中，并且在室温下孵育10分钟(托烷司琼在每次测定中用作阳性对照)。将测试板和添加板装载至FlexStation III(MolecularDevices)中，并且使用射流技术，添加22.5uL化合物(在t＝约17秒时)，并且持续90秒测量荧光，每2.2秒读取一次。使用Software Max Pro(Molecular Devices)以最大值减去最小值分析数据集。在GraphPad Prism中使用非线性回归产生IC50曲线。
在下表2中提供这个测定中许多代表性式(I)化合物的近似IC50值。
表2
此外，在头对头比较研究(head-to-head comparative study)中，表1的化合物15(实施例5)在这个测定中的IC50是3.48nM，而以上实施例参考7的化合物在这个测定中的IC50是89.1nM。
生物学实施例2
在苯环己哌啶诱发的认知缺陷模型性精神分裂症下
进行的啮齿动物新物体识别(NOR)测定
这个研究的目的在于在大鼠中使用NOR任务(与精神分裂症中的认知相关的范例)探究本发明的化合物改善亚慢性PCP诱发的认知记忆缺损的能力。成年雄性Sprague-Dawley大鼠(250g-350g；Harlan，USA)用于实验。在实验之前使动物适应设施7天。七个组用于实验，每组14只动物。一组动物接受媒介物(0.9％盐水，每日两次)，而其余六组接受PCP(2.5mg/kg，s.c.每日两次)，持续7天，接着5天不用药物。在测试当天，在实验开始之前使该动物适应测试室30分钟。实验在白色有机玻璃腔室(指定为实验场所)中进行。将场所放置在用向场所提供昏暗灯光的卤素灯照明的黑暗实验室中。
将动物放置在场所中5分钟时期以在不存在物体下自由探索测试室(习惯化)。接着在完成习惯化后立刻使动物返回至它们的栖息笼中，持续120分钟时期。在T1之前120分钟施用测试化合物(0.1、1、10mg/kg s.c.)或媒介物(veh，盐水)，并且在T1之前30分钟施用加兰他敏(5mg/kg，i.p.)。使动物返回至含有放置在场所一端处的两个相同物体(塑胶球)的场所中(获取，T1)，并且使其探索5分钟时期。记录探索到两个物体所花费的时间。使动物再次返回至栖息笼中，持续120分钟时期(ITI)。
ITI之后是保持阶段(T2)，其中在第一试验中呈现的一个物体被新物体替换，并且使动物再探索5分钟时期。再次，记录探索到两个物体所花费的时间。
对于保持阶段，考察探索到熟悉物体与新物体所花费的时间之间的差异。记录所有作业阶段，并且针对探索到物体的时间进行盲化计分。探索到被定义为触摸到物体或在小于2cm的距离处引导鼻子朝向物体。使用最小探索准则以使仅包括每个物体的探索时间大于5秒的动物。
依次使用单因子ANOVA和用于多重比较的邦弗伦尼(Bonferroni)事后检定来进行所有治疗组的比较。
生物学实施例3
烟碱α7受体结合测定
在Eurofins Pharma Services处对在烟碱α7受体处的结合进行评估。表1的化合物15(实施例5)在这个测定中的IC50>10μM，而以上参考7的化合物在这个测定中的IC50是1.66μM。
制剂实施例
以下是含有式(I)化合物的代表性药物制剂。
片剂制剂
将以下成分紧密混合，并且压成单一刻痕片剂。
胶囊制剂
将以下成分紧密混合，并且装载至硬壳明胶胶囊中。
可注射制剂
使本发明的化合物(例如化合物1)于pH 2.2的含2％HPMC中、1％吐温80的DI水中，MSA足量至至少20mg/mL。
Claims (12)
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Z是NRa或O，其中Ra是氢或C1-6烷基；
R1是下式的环：
R2是氢、C1-6烷基或C1-6卤烷基；
各R3独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基或卤代基，并且可存在于所述环中的任何碳原子上；
R4是吡啶基或吡唑基，各自任选被一个或两个独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C1-6烷氧基、氰基或卤代基的取代基取代；
X1、X2、X3和X4都是CR5，或X1、X2、X3和X4之一是N并且其它是CR5；
各R5独立地是氢、C1-6烷基、卤代基、羟基或氰基，前提条件是至少一个R5是氢；以及
X5是CR6，其中R6是氢、C1-6烷基或卤代基。
2.权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中各R3是氢。
3.权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2是氢，并且各R3是氢。
4.权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中各R3独立地是氢或甲基，并且R2是C1-6烷基。
5.权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2是甲基，并且各R3是氢。
6.权利要求1-5任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4都是CR5。
7.权利要求1-5任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4都是CR5，并且各R5是氢。
8.权利要求1-5任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4之一是N，并且其它是CR5。
9.权利要求1-5任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X1是N，并且X2、X3和X4是CR5。
10.权利要求1所述的化合物，其选自：
(1R,5S,7S)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基酯；
(1R,5S,7S)-1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基酯；
N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-((1R,5S,7S)-9-甲基-d3-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-((1R,5S,7S)-9-甲基-d3-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-氟-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-氟-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，
N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，
1-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-((1R,5S,7S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-((1R,5S,7S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-((1R,5S,7S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-((1R,5S,7S)-9-乙基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
(1R,5S,7S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基酯；以及
(1R,5S,7S)-1-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基酯；
或以上提及的每个化合物的药学上可接受的盐。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-10任一项所述的化合物或药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
12.权利要求1-10任一项所述的化合物或药学上可接受的盐在制备用于治疗可通过施用5-HT3受体拮抗剂治疗的疾病的药物中的用途，其中所述疾病是自闭症谱系病症、呕吐、偏头痛、物质滥用和成瘾、焦虑、抑郁、饮食病症、精神分裂症、与精神分裂症、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、早老性痴呆和阿兹海默氏病相关的认知功能障碍、疼痛、消化不良、胃食管反流疾病、激燥性肠综合征、动脉粥样硬化、肌腱病变或纤维肌痛。
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