JP5816400B2 - 5−ht3受容体拮抗薬 - Google Patents
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Description
Zは、O又はNRa(式中、Raは水素又はC1−6アルキルである。)であり;
R1は、下記式(a)〜(h)の環であり:
R3は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ又はハロであり、いずれかの環中の炭素原子上に存在することができ;
R4は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルコキシ、シアノ又はハロから選ばれる1又は2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル又はピラゾリルであり;
X1〜X4の全てがCR5であるか、或いはX1〜X4の何れか1つがNであり且つその他がCR5であり;
R5は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシ又はシアノであり、R5の少なくとも一つが水素であり;
X5は、N又はCR6(式中、R6は、水素、C1−6アルキル又はハロである。)である。]
の化合物、又はその医薬上許容される塩若しくはそのN−オキシドを対象とする。
特に明記しない限り、明細書及び請求項で用いられる以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する:
(1) 疾患を予防すること、即ち、疾患にさらされるか、或いは疾患にかかりやすい可能性があるが、まだ疾患の症状を経験していない或いは疾患の症状が出ていない哺乳動物において疾患の臨床症状を発症させないこと;
(2) 疾患を阻害すること、即ち、疾患又はその臨床症状の発症を、抑止、制御、減速、停止または抑制すること;或いは
(3) 疾患を軽減すること、即ち、疾患又はその臨床症状を退行させるか、或いは疾患又はその臨床症状を改善させることが挙げられる。
実施形態(A)
1つの実施形態における発明の概要で定義された式(I)の化合物又はその薬学上の塩は、ZがOである。
1つの実施形態における発明の概要で定義された式(I)の化合物又はその薬学上の塩は、ZがNRaである。本実施形態における他の化合物群において、Raが水素である。本実施形態における他の化合物群において、Raがメチルである。
発明の概要及び上記実施形態(A)及び(B)並びに化合物の一群における本明細書に含まれる群において定義された式(I)の化合物又はその薬学上の塩の他の実施形態において、R1は、式:
他の実施形態における発明の概要で定義された式(I)の化合物又はその薬学上の塩及び上記実施形態(A)、及び(B)及び本明細書に含まれる群における化合物の一群において、R1は、式:
1つの実施形態において、発明の概要で定義された式(I)の化合物又はその薬学上の塩及び上記実施形態(A)、(B)、(C)及び(D)並びに本明細書に含まれる実施形態において、R4は、独立してC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルコキシ、シアノ又はハロから選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよいピリジニルである。
で表されると理解される。
1つの実施形態において、発明の概要で定義された式(I)の化合物又はその薬学上の塩及び上記実施形態(A)、(B)、(C)、及び(D)並びに本明細書に含まれる実施形態において、R4は、独立してC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルコキシ、シアノ又はハロから選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。
により表されると理解される。
他の実施形態において、発明の概要で定義された式(I)の化合物又はその薬学上の塩及び上記実施形態(A)、(B)、(C)、(D)、(E)及び(F)並びに本明細書に含まれる群における化合物の一群において、X1、X2、X3及びX4は、それぞれ、CR5である。本実施形態(G)における他の化合物群において、R5は、それぞれ水素である。
他の実施形態における発明の概要で定義された式(I)の化合物又はその薬学上の塩及び上記実施形態(A)、(B)、(C)、(D)、(E)及び(F)及び群において、X1、X2、X3及びX4の何れか1つがNである。化合物のこれらの群における化合物の一群において、X1がNである。
本発明の化合物は、下記反応スキームに示される方法及び当技術分野で周知の他の方法により製造することができる。
5−HT3受容体は、嘔吐反射に関する領域の中枢神経系において発現し、疼痛、認知及び不安の制御を処理し、嘔吐、偏頭痛、薬物依存症、並びに神経変性及び精神疾患(例えば、不安及び鬱病 (Hewlett et al., 2003 J. Clin. Psychiatry 64, 1025-1030; Kelley et al., 2003a, Eur J. Pharmacol., 461, 19-25; Haus et al., 2000 Scand J Rheumatol Suppl 113, 55-58; and Faris et al., 2006 J affect Disorder 92, 79-90参照)、摂食障害 (Hammer et al., 1990 Am J Physiol 259, R627-R636, and Jiang & Gietzen 1994 Pharmacol Biochem Behav 47, 59-63)、統合失調症 (Hermann et al. 1996 Biochem Biophys Res Commun 225, 957-960; Sirota et al., 2000 Am J Psychiatry 157, 287-289; Adler et al., 2005 Am J Psychiatry 162, 386-388; Koike et al., Levkovitz et al, 2005 Schizophr Res 76, 67-72参照)、統合失調症に伴う認知機能障害 (Zhang et al., 2006 Schizophr Res 88, 102-110; Akhondzadeh et al., 2009 Schizophr Res 107, 206-212参照)、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、初老期認知症及びアルツハイマー病を伴う認知機能障害 (Costall and Naylor 2004 CNS Neurol Disord 3, 27-37参照)、物質乱用及び中毒 (Johnson et al., 2002 Psycho-pharmacology (Berl) 160, 408-413; Johnson, 2004 CNS Drugs 18, 1105-1118; Dawes et al., 2005 Addict Behav 30, 1630-1637, Johnson 2006 Drug Alcohol Depend 84, 256-263参照)、及び疼痛 (Kayser et al, 2007 Pain 130, 235; Glaum et al., 1998 Neurosci Lett 95, 313-317; Schworer & Ramadori 1993 Clin Investig 71, 659; Thompson and Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets, 11, 527-540参照))のような疾患の発症において役割を果たしていることが知られている。さらに、5−HT3受容体は、胃腸管で発現し、それにより、消化不良、胃食道逆流症及び過敏性大腸症候群のようなGI障害において役割を果たしている可能性がある(Graeff 1997 Psychiatr Clin North Am 20, 723; Thompson and Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets, 11, 527-540; Barnes et al. 2009 Neuropharmacology 56, 273参照)。また、5−HT3Aサブユニットの発現が、単球、軟骨細胞、T細胞、滑膜組織及び血小板のような免疫細胞の神経外 (Fiebich et al., 2004 Scan J Rheumatol Suppl, 9-11, Stratz et al., 2008 Thromb Haemost 99, 784)、腸粘膜の上皮における粘膜固有層内の5−HT3A、C−Eの神経外 (Kapeller et al., J Comp Neuro., 2008; 509: 356-371)で見出されている。このように、アテローム性動脈硬化症、腱筋障害及び線維筋痛症のような免疫性及び炎症性疾患に関与している可能性を示唆している。
本発明の化合物の5−HT3阻害活性は、下記の生物試験例1、2及び3に記載されているインビトロアッセイおよびインビボアッセイを用いて試験することができる。
一般的に、本発明の化合物は、同様の効用を持つ薬剤のための許容される投与様式のいずれかで治療有効量が投与され得る。式(I)の化合物の治療有効量は、単一又は複数用量で投与することができる、1日、患者体重kgあたり約0.01から約75mgの範囲であればよい。投薬量水準は、好ましくは、1日あたり約0.01から約10mg/kg;より好ましくは1日あたり約0.5から約5mg/kg又は0.1〜2mg/kg/日であり得る。経口投与に関し、組成物は、好ましくは、約0.5から約200ミリグラム(約0.5、1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150又は200ミリグラムから)の活性成分を含む錠剤の形態で提供される。本発明の化合物、即ち、活性成分の実際の量は、非常に多くの要素(例えば、治療される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、利用する化合物の効力、投与経路及び形態、及びその他の要因)に依存し得る。これらの用量は、約60kg〜約70kgの体重を有する平均的なヒト対象に基づくが、医師は、この体重の範囲外である患者(例、幼児)に対する適切な用量を決定することができるであろう。
参考例1
(1R,5S,7S)-tert-ブチル 7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラートの合成
(1R,5S,7S)-9-メチル-d 3 -オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-アミンの合成
リン酸二水素ナトリウム水和物(22.30 g, 162 mmol)及び2-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸(4.90 g, 25.5 mmol)の水(体積: 506 ml)溶液に、メチル-d3-アミン塩酸塩(5 g, 70.9 mmol)及び3-オキソペンタン二酸(11.91 g, 82 mmol)を順に加えた。10%NaOH水溶液でpHを4.6に調整した。2,2’-オキシジアセトアルデヒド (3.62 g, 35.4 mmol)の8 mL MeOH溶液を、室温で加え、得られた混合物を室温で3日間撹拌した。10%NaOH水溶液を用いて反応溶液を塩基性化し、DCM (100 mL)で抽出した。カラムクロマトグラフィー(SiO2; DCM/MeOH)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。
(1R,5S)-9-メチル-d3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン(1.65 g, 10.43 mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.761 g, 10.95 mmol)及びピリジン(0.843 ml, 10.43 mmol)のEtOH溶液(体積: 52.1 ml)を75℃で3時間加熱した。0.2 mLのトリエチルアミンを、反応溶液に加えた後、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(SiO2; DCM/MeOH)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。
硫酸 (1.108 ml, 20.78 mmol)を、よく撹拌した水素化アルミニウム(III)リチウム(1.0 M THF中, 41.6 ml, 41.6 mmol)のTHF(体積: 41.6 ml)溶液に、0℃で15分かけて滴下した。混合物をさらなる時間0℃で撹拌し、次いで(1R,5S)-9-メチル-d3-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オンオキシム(1.8 g, 10.39 mmol)を、少しずつ0℃で加えた。反応混合物を、還流下(80 ℃)で1.5時間加熱した。よく撹拌した反応混合物に、1.58 mLの水、2.37 mLの10 M NaOH及び3.95 mLの水を0℃で加えた。結果として得られた懸濁液をセライトパッドでろ過し、THFで洗浄した。まとめた有機相を減圧下で濃縮し、淡黄色油状物として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
(1R,5S,7S)--9-(トリフルオロメチル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
ベンジル クロロホルマート(330 μl, 2.319 mmol)を、(1R,5S,7S)-tert-ブチル 7-アミノ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩 (751.3 mg, 2.108 mmol)及びトリエチルアミン (619 μl, 4.43 mmol)のDCM(10 ml)溶液に室温で加えた。14時間後、トリフルオロ酢酸(2.4 mL, 31.6 mmol)を、反応混合物に加えた。15分後、混合物を濃縮し、DMFに溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、続いて中和(K2CO3)し、無色油状物として標題化合物を得た。
ベンジル (1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イルカルバメート(27 mg, 0.098 mmol)及びジブロモジフルオロメタン(18.06 μl, 0.195 mmol)のDMSO (489 μl)溶液を、テトラキス(ジメチルアミノ)エチレン(50.1 μl, 0.215 mmol)で処理した(0℃で滴下した)。混合物を室温に終夜ゆっくり昇温し、次いでNaHCO3/Na2S2O3の1:1 混合物に注ぎ、Et2Oで二回抽出した。まとめた抽出物を濃縮し、prep-TLCで精製し、黄色油状物として標題化合物を得た。
ベンジル ((1R,5S,7S)-9-(トリフルオロメチル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)カルバメート (10 mg, 0.029 mmol)、パラジウム炭素 (10 wt%, 1.020 mg, 9.58 μmol)及びTFA (4.47 μl, 0.058 mmol) / MeOH (体積: 145 μl)を含むバイアル中を、水素ガスでパージして、1 atmのH2雰囲気下で2時間そのままにした。セライトパッド/MgSO4(1:1)でろ過し、続いて濃縮し、無色フィルムとして標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
(1S,5R,6S)-4-オキサ-1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-6-オール; (1R,5S,6R)-4-オキサ-1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-6-オールの合成
エチル モルホリン-2-カルボキシラート(3 g, 18.85 mmol)及びアクリル酸エチル(5 ml, 18.85 mmol)の混合物を100℃で14時間加熱した。反応を室温に放冷し、次いでEt2Oで希釈し、3M HCl水で抽出した。まとめた水層を、固体K2CO3で塩基性化し、DCMで抽出し、まとめた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、淡黄色油状物として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
エチル 4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)モルホリン-2-カルボキシラート(3.07 g, 11.84 mmol)のトルエン(8 ml)溶液を、カリウム 2-メチルプロパン-2-オレート(3.65 g, 32.6 mmol)のトルエン(39.5 ml)の懸濁液に120℃で加えた。120℃で3時間撹拌した後、反応混合物を室温に放冷し、水(20 mL)で抽出した。水層を濃HCl(20 ml, 240 mmol)で処理し、次いで110℃で14時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体を、飽和K2CO3水溶液に溶解し、DCMで抽出した。まとめた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、褐色油状物として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
水素化ホウ素ナトリウム (53.6 mg, 1.417 mmol)を、(1S,5R)-4-オキサ-1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-6-オン及び(1R,5S)-4-オキサ-1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-6-オン(100 mg, 0.708 mmol)のMeOH(3542 μl)溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色油状物として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
1-(ピリジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸の合成
メチル 1H-インドール-3-カルボキシラート (402 mg, 2.297 mmol)、ピリジン-4-イルボロン酸 (847 mg, 6.89 mmol)、酢酸銅(II) (542 mg, 2.99 mmol)、4Aモレキュラーシーブス(4 g)及び1,10-フェナントロリン(828 mg, 4.59 mmol)を含むバイアルに、DCM (9 ml)及びトリエチルアミン(0.320 ml, 2.297 mmol)を加えた。混合物を室温で4日間撹拌し、次いでセライトパッド (MeOHで洗浄した)でろ過した。エバポレーションし、HPLC (DMFで希釈し、ろ過した後)で精製し、黄色固体として標題化合物を得た。
メチル 1-(ピリジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート (92 mg, 0.365 mmol)の水 (365 μl)及びMeOH (365 μl)溶液に、KOH (102 mg, 1.823 mmol)を加えた。混合物を90℃で1時間加熱し、次いでMeOHを減圧下で除去した。残りの水層を、1M HCl (pH = 6-7)で中和し、次いでEtOAcで抽出した。まとめた有機層を、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄色固体として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
上記記載の手順で、1-(ピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸を得た。
1-(ピリジン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸の合成
水素化ナトリウム(45.7 mg, 1.142 mmol, 60% 鉱油中分散)を、メチル 1H-インドール-3-カルボキシラート(200 mg, 1.142 mmol)のDMF(2283 μl)溶液に室温で加えた。30分後、2-フルオロピリジン(99 μl, 1.142 mmol)を混合物に加え、得られた懸濁液を120℃で14時間加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、ろ過し、HPLCで精製し、白色固体として標題化合物を得た。
標題化合物を、参考例5工程2の記載と同様の条件を用いて合成した。
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1H-インドール-3-カルボキシラートの合成
(1R,5S,7S)-tert-ブチル 7-((1H-インドール-3-カルボニル)オキシ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラートの合成
水素化ホウ素ナトリウム(24.54 g, 649 mmol)を、(1R,5S)-9-ベンジル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン(50 g, 216 mmol)のMeOH (540 ml)及びTHF (540 ml)懸濁液に0℃で30分かけて少しずつ加えた。混合物を、1時間かけて徐々に室温に昇温した。室温にてさらなる時間経過後、混合物を濃縮し、白色残渣を、酢酸エチル及び食塩水で分配した。まとめた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、白色固体として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
次いで、2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物(34.5 ml, 244 mmol)及びTFA (123 ml)を、1H-インドール-3-カルボン酸(39.4 g, 244 mmol)のトルエン(987 ml)溶液に室温で加えた。30分後、(1R,5S,7S)-9-ベンジル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オール(51.8 g, 222 mmol)を、混合物に室温で一度に加えた。2 時後、混合物を減圧下で初めの体積の半分に濃縮した。次いで、800 mLの10% Na2CO3水溶液を加えた。混合物を減圧下で濃縮し、有機溶媒の大部分を除去した。生成物を酢酸エチルで抽出し、まとめた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣の暗紫色固体を、Et2O/EtOAc(4:1)で粉砕し、白桃色固体として標題化合物を得た。
(1R,5S,7S)-9-ベンジル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1H-インドール-3-カルボキシラート(2 g, 5.31 mmol)及びパラジウム炭素(200 mg, 1.879 mmol, 10 重量%)のEtOH (4.43 ml)、THF (4.43 ml)及び3N HCl (4.43 ml)懸濁液を室温で水素雰囲気下(風船)にて14時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、桃色固体として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
ジ-tert-ブチル ジカーボネート(1.275 g, 5.84 mmol)を、(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1H-インドール-3-カルボキシラート塩酸塩(1.714 g, 5.31 mmol)及びトリエチルアミン(1.628 ml, 11.68 mmol)のTHF (26.6 ml)懸濁液に室温で一度に加えた。1時間後、混合物を飽和NH4Cl(水溶液)及び酢酸エチルで分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、まとめた有機層を、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、淡褐色油状物として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸の合成
水素化ナトリウム(22.70 mg, 0.568 mmol, 60 % 鉱油懸濁液)を、メチル 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート(100 mg, 0.568 mmol)のDMF (1419 μl)溶液に室温で加えた。10分後、2-フルオロピリジン(48.8 μl, 0.568 mmol)を混合物に加え、混合物を100℃で14時間加熱した。室温に放冷した後、反応混合物を直接HPLCで精製し、続いて中和(NaHCO3水溶液)し、無色フィルムとして標題化合物を得た。
水酸化カリウム(11.30 mg, 0.201 mmol)を、メチル 1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート(10.2 mg, 0.040 mmol)のMeOH(67.1 μl)及び水(67.1 μl)溶液に室温で加えた。混合物を90℃で2時間加熱した。有機層を酢酸エチルに抽出し、0.5 Nクエン酸で混合物を酸性化した後、まとめた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、白色固体として標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
以下のカルボン酸を、同様の手順により調製した:
5-フルオロ-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸及び1-(ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸.
(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(ピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸塩)の合成
ヨウ化銅(I) (21.99 mg, 0.115 mmol)を、(1R,5S,7S)-tert-ブチル 7-((1H-インドール-3-カルボニル)オキシ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート(163.6 mg, 0.423 mmol)、3-ブロモピリジン(37.1 μl, 0.385 mmol)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (36.9 μl, 0.231 mmol)及びリン酸カリウム(172 mg, 0.808 mmol)のトルエン(体積: 770 μl)懸濁液に室温で加えた。混合物を110℃で14時間加熱した。次いで混合物を濃縮し、直接カラムクロマトグラフィー(SiO2: EA/hex)で精製し、黄色発泡体として標題化合物を得た。
TFA (体積: 356 μl, 比率: 1.000)を、(1R,5S,7S)-tert-ブチル 7-((1-(ピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボニル)オキシ)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート(164.8 mg, 0.356 mmol)のDCM(体積: 356 μl, 比率: 1.000)溶液に室温で加えた。15分後、混合物をDMFで希釈し、ろ過し、HPLCで精製し、淡黄色油状物として標題化合物を得、黄色油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 364.2 (M+1).
以下の化合物を、同様の手順により調製し、Boc基はTFA又はHClのいずれかで除去した: (1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;及び(1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
以下の化合物を、市販のカルボン酸を用いて或いは参考例化合物の手順に従って合成したものを用いて、同様の手順により調製した: 1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド、1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;及び1-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1-(1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
水素化ナトリウム (24.22 mg, 0.606 mmol, 60 % 鉱油懸濁液)を、4-ブロモ-1H-ピラゾール (89 mg, 0.606 mmol)のDMF(3028 μl)溶液に室温で加えた。15分後、1-ブロモ-2-フルオロエタン(100 mg, 0.787 mmol)を混合物に加えた。30分後、混合物をDMFで希釈し、HPLCで精製し、続いて中和(K2CO3)し、無色油状物として標題化合物を得た。
(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル 1H-インドール-3-カルボキシラート(50 mg, 0.166 mmol)、4-ブロモ-1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール(35.3 mg, 0.183 mmol)、ヨウ化銅(I) (9.51 mg, 0.050 mmol)、N1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (8.80 mg, 0.100 mmol)及びリン酸カリウム(74.2 mg, 0.350 mmol)のトルエン(333 μl)の混合物を120℃で5時間加熱した。HPLCで精製し、薄褐色油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 413.30 (M+1).
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
密封管に、ヨウ化銅(I) (65.2 mg, 0.342 mmol)、メチル 1H-インドール-3-カルボキシラート(200 mg, 1.142 mmol)及びリン酸カリウム(509 mg, 2.397 mmol)を加え、次いで反応容器を真空にし、窒素(3x)でパージした。次いで、4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(184 mg, 1.142 mmol)及び(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (109 μl, 0.685 mmol)を加え、続いてトルエン(1142 μl)を加えた。反応管を真空にし、窒素でパージし、次いで密封し、110℃で24時間加熱した。HPLCで精製し、無色油状物として標題化合物を得た。
メチル 1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキシラート, TFA (3.5 mg, 9.48 μmol)のMeOH(95 μl)溶液に、KOH水溶液(33.2 μl, 0.066 mmol, 2 M)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで1N HClで酸性化した。溶媒を減圧留去し、残渣を真空下で終夜乾燥した。標題化合物をさらに精製することなく用いた。
1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸塩酸塩(2.6 mg, 9.36 μmol)のDMF (187 μl)の混合物にHATU (4.27 mg, 0.011 mmol)及びDIPEA (8.18 μl, 0.047 mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した後、(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-アミン, TFA (3.04 mg, 0.011 mmol)を加え、2時間撹拌し続けた。HPLC精製で精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 380.30 (M+1).
1-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩 (30 mg, 0.063 mmol)のDMF(体積: 626 μl)溶液に、0℃で、水素化ナトリウム (7.51 mg, 0.188 mmol)及びテトラブチルアンモニア ブロミド(0.202 mg, 0.626 μmol)を加えた。得られた溶液を1時間撹拌した後、ジブロモジフルオロメタン (5.78 μl, 0.063 mmol)の0.1 mL DMF溶液を加えた。反応混合物を2時間かけて室温に徐々に昇温し、室温で2時間撹拌した。HPLCで精製し、白色固体として標題化合物を得た。
1-(1-(ブロモジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩 (4 mg, 6.58 μmol)及びTBAF(3.44 mg, 0.013 mmol)のスルホラン(体積: 32.9 μl)溶液を、170〜180℃にゆっくり加熱した。HPLCで精製し、白色固体フィルムとして標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 416.30 (M+1).
N-((1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸塩酸塩 (25 mg, 0.090 mmol)及びHATU(37.7 mg, 0.099 mmol)のDMF(体積: 450 μl)溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン (62.9 μl, 0.360 mmol)を加えた。反応溶液を室温で15分間撹拌した後、(1R,5S,7S)-tert-ブチル 7-アミノ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート (24.00 mg, 0.099 mmol)を加えた。1時間撹拌し続けた。HPLCで精製し、続いてISCO(0-20% MeOH in DCM)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。
tert-ブチル(1R,5S,7S)-7-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシラート (18.1 mg, 0.039 mmol)のTFA (体積: 194 μl, 比率: 1)及びDCM(体積: 194 μl, 比率: 1)溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 366.25 (M+1).
以下の化合物を同様の方法で調製した:
N-((1R,5S,7S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(ピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド。
N-((1R,5S,7S)-9-エチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
3-(3-(((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)カルバモイル)-1H-インドール-1-イル)ピリジン 1-オキシド, 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
生物試験例1
5-HT3のカルシウムフラックス活性阻害のインビトロアッセイ
本発明の化合物の5-HT3アンタゴニスト活性を、HEK-293T細胞で発現する3HT3a受容体のカルシウムフラックス活性を阻害する化合物の能力を測定することにより決定した。HEK-293T細胞を、150 mm組織培養処理プレートにおいてXtreme Gene 9 (Roche)を用いて5-HT3a発現構築物でトランスフェクトし、37℃で24時間インキュベートした。次いで細胞を分割し、透明な底のポリリジン被覆ブラック96ウェルプレート (BD BioSciences) に60K細胞/ウェルの密度で播種し、37℃で終夜インキュベートした。増殖培地を除去し、細胞を20 mM HEPESを含むHBSS中の200uLカルシウム指示色素 (Calcium 5 Assay kit, Molecular Devices) に加え、37℃で1時間インキュベートした。細胞をインキュベートしている間、10X拮抗薬及び作動薬/拮抗薬添加プレートを作製した。10X拮抗薬プレートについて: ハーフログの連続希釈液 (最終濃度がウェル底で10-7ないし10-10の範囲a negative, no ligand control) を、1000倍濃度のDMSO中の試験化合物から作製し、次いで、HBSS/20mM HEPES中10倍に希釈した。添加プレートについて: 5HTを、HBSS/20mM HEPES中100倍に希釈し(アッセイにおける最終濃度216nM)、15 uLを、添加プレートの各ウェルに加え、 15uLの10倍化合物を、添加プレートに加え、最後に、120 uLのHBSS/20mM HEPES (トータル150 uL)に加えた。次いで細胞をインキュベーターから除去し、室温に10分間平衡化し、次いで22.5uLの10倍の試験化合物を、プレートに三連添加し、室温で10分間インキュベートした (トロピセトロンを各アッセイで陽性対照として用いた。)。試験プレート及び添加プレートを、FlexStation III (Molecular Devices)にロードし、流体工学を用いて、22.5uL 化合物を添加し(t = 〜17秒で)、蛍光を90秒間測定し、2.2秒ごとに読み取った。データセットは、Software Max Pro (Molecular Devices)を用いて最大マイナス最小として分析した。IC50曲線をGraphPad Prismで非線形回帰を用いて作製した。
フェンシクリジン誘発性認知障害モデリング統合失調症におけるげっ歯類の新規物体認識(NOR)アッセイ
本研究の目的は、統合失調症における認知に関連性のパラダイムである、ラットにおけるNORタスクを用いて認知記憶における亜慢性PCP誘発性障害を改善させる本発明の化合物の能力を調査することである。成体雄性Sprague-Dawleyラット(250 - 350 g; Harlan, USA)を実験に用いる。動物を実験前7日間施設に順応させる。7グループ(グループあたり14動物の)を実験に用いる。7日間、1グループの動物にビヒクルを与え(1日二回0.9%の食塩水)、残りの6グループにPCPを与える(2.5 mg/kg, s.c. 1日二回)。続いて5日薬剤を与えない。試験日、動物を実験開始前30分間試験室に順応させる。実験を、実験アリーナとして設計されたホワイトプレキシガラスチャンバー内で行う。アリーナを、アリーナへ薄暗い光を提供するハロゲンランプで照明される暗実験室に設置する。
ニコチンα-7受容体結合アッセイ
ニコチンα-7受容体での結合評価を、Eurofins Pharma Servicesで行った。表1の化合物15(実施例5)は、本アッセイにおいて>10 μMのIC50を有していた一方で、上記参考例7の化合物は、本アッセイにおいて1.66 μMのIC50を有していた。
以下は、式(I)の化合物を含む代表的な医薬製剤である。
以下の成分を十分に混合し、単一分割錠にプレスする。
以下の成分を十分に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填する。
2% HPMC中、本発明の化合物(例、化合物 1)、脱イオン水中1% Tween 80、適量のMSAでpH 2.2とし、 少なくとも20 mg/mLとする。
Claims (3)
- 化合物1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−((1R,5S,7S)−9−メチル−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]−ノナン−7−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド又はその医薬上許容される塩。
- 請求項1に記載の化合物及び医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための請求項1に記載の化合物。
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