TWI602821B - ５－ｈｔ受體拮抗劑 - Google Patents

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Description

5-HT受體拮抗劑
本發明提供化合物，該等化合物為5-HT3受體拮抗劑並且因此適用於治療可藉由抑制5-HT3受體而治療之疾病，諸如嘔吐、疼痛、藥物成癮、神經退化及精神病病症以及GI病症。亦提供含有該等化合物之醫藥組合物及用於製備該等化合物之方法。
血清素3型(5-HT3)受體為血清素能系統之一部分。不同於此系統之其他受體(其皆為G蛋白偶聯受體)，5-HT3受體為配體門控型離子通道並且屬於半胱胺酸環受體之超家族，該等半胱胺酸環受體包括菸鹼型乙醯膽鹼受體、γ-胺基丁酸(GABA)A受體以及甘胺酸受體及Zn+2活化之陽離子通道(參見Davies等人，2003,J.Biol.Chem.,278,712-717；Connolly等人，2004,Biochem Soc Trans 32,529-534)。5-HT3受體由排列在對於鈉、鉀及鈣離子可滲透之中心離子導通孔周圍之5個次單元構成(參見Boess等人，1995,J.Neurochem.64,1401-1405；Connolly等人，2004,Biochem Soc Trans 32,529-534)。血清素與5-HT3受體之結合打開通道，此進而導致神經元中之興奮性反應。針對5-HT3受體報導之功能性資料涉及5-HT3A或5-HT3AB受體，因為此等受體亞型之特性迄今為止已進行了最廣泛之研究。
5-HT3受體已知在涉及嘔吐反射、疼痛處理、認知以及焦慮控制之區域中之中樞神經系統中表現，並且在以下疾病之發病機制中起作用，諸如嘔吐、偏頭痛、藥物成癮以及神經退化及精神病病症，諸如焦慮及抑鬱(參見Hewlett等人，2003 J.Clin.Psychiatry 64,1025-1030；Kelley等人，2003a,Eur J.Pharmacol.,461,19-25；Haus等人，2000 Scand J Rheumatol Suppl 113,55-58；以及Faris等人2006 J affect Disorder 92,79-90)、飲食障 礙(Hammer等人，1990 Am J Physiol 259,R627-R636，及Jiang及Gietzen 1994 Pharmacol Biochem Behav 47,59-63)、精神分裂症(參見Hermann等人1996 Biochem Biophys Res Commun 225,957-960；Sirota等人，2000 Am J Psychiatry 157，287-289；Adler等人，2005 Am J Psychiatry 162,386-388；Koike等人，Levkovitz等，2005 Schizophr Res 76,67-72)、與精神分裂症相關聯之認知功能障礙(參見Zhang等人，2006 Schizophr Res 88,102-110；Akhondzadeh等人，2009 Schizophr Res 107,206-212)、與帕金森氏病(Parkinson’s disease)、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington’s Chorea)、早老性癡呆以及阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)相關聯之認知功能障礙(參見Costall及Naylor 2004 CNS Neurol Disord 3,27-37)、物質濫用及成癮(參見Johnson等人，2002 Psycho-pharmacology(Berl)160,408-413；Johnson,2004 CNS Drugs 18,1105-1118；Dawes等人，2005 Addict Behav 30,1630-1637,Johnson 2006 Drug Alcohol Depend 84,256-263)、自閉症(autism)系列障礙(參見Anderson等人Neurogenetics 10,209-216)以及疼痛(參見Kayser等人，2007 Pain 130,235；Glaum等人，1998 Neurosci Lett 95,313-317；Schworer及Ramadori 1993 Clin Investig 71,659；Thompson及Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets,11,527-540)。此外，5-HT3受體在胃腸道中表現並且因此可能在胃腸病症諸如消化不良、胃食道逆流疾病以及腸道易激症候群中起作用(參見Graeff 1997 Psychiatr Clin North Am 20,723；Thompson及Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets,11,527-540；Barnes等人2009 Neuropharmacology 56,273)。亦已在神經細胞外在免疫細胞(諸如單核細胞、軟骨細胞、T細胞)、滑膜組織以及血小板中發現5-HT3A次單元之表現(Fiebich等人，2004 Scan J Rheumatol Suppl,9-11；Stratz等人，2008 Thromb Haemost 99,784)，並且在腸黏膜上皮組織中之固有層(lamina propria)內發現5-HT3A、C-E之表現(Kapeller等人，J Comp Neuro.,2008；509：356-371)，因此表明其可能在免疫及發炎性疾病如動脈粥樣硬化、肌腱疾病以及纖維肌痛中涉及。
目前市場上之5-HT3拮抗劑僅被批准用於治療嘔吐或腸道易激症候群。希望發現可用於治療適合由5-HT3受體減輕之其他疾病之 5-HT3拮抗劑，該等其他疾病諸如精神分裂症及與精神分裂症相關聯之認知障礙。本發明可實現此需求及相關需求。希望發現具有所希望之藥代動力學及藥效學特性(諸如對菸鹼α7受體之選擇性)之5-HT3拮抗劑。
5-HT3受體之某些拮抗劑描述於US 4,789,763；US 4,803,199；US 4,886,808；US 4,910,193；US 5,334,831；EP 0 469 449；以及EP 0 491 664中。TGF-β之某些抑制劑描述於EP 1 156 045中並且腎炎之某些治療描述於EP1 243 268中。5-HT4之某些拮抗劑描述於EP 0 708 105中。菸鹼α7受體之某些配體描述於WO 2007/038367中。某些P2X7拮抗劑揭露於WO 2009/023623中。
在第一態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物：
其中：Z為O或NRa，其中Ra為氫或C1-6烷基；R1為以下式(a)-(h)之環：
R2為氫、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；各R3獨立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基或鹵基並且可存在於環中之任何碳原子上；R4為視情況經獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷氧基、氰基或鹵基之一或兩個取代基取代之吡啶基或吡唑基；X1-X4皆為CR5或X1-X4中之一者為N並且其他為CR5；各R5獨立地為氫、C1-6烷基、鹵基、羥基或氰基，其限制條件為至少一個R5為氫；X5為N或CR6，其中R6為氫、C1-6烷基或鹵基；或其醫藥學上可接受之鹽或其N-氧化物。
在第二態樣中，本發明係關於一種包含式(I)化合物(或本文揭露之其任何實施例)或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
在第三態樣中，本發明係關於一種治療可藉由投與5-HT3受體拮抗劑而治療之疾病之方法，該方法包括向患者投與包含式(I)化合物(或本文揭露之其任何實施例)及/或醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
在第三態樣中之一實施例中，該疾病為嘔吐、偏頭痛、物質濫用及成癮、神經退化及精神病病症，諸如焦慮及抑鬱、飲食障礙、精神分裂症、與精神分裂症、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、早老性癡呆以及阿茲海默氏病相關聯之認知功能障礙以及疼痛；GI病症，諸如消化不良、胃食道逆流疾病以及腸道易激症候群；以及免疫病症及發炎，諸如動脈粥樣硬化、肌腱疾病以及纖維肌痛。在第三態樣中之另一實施例中，該疾病為精神分裂症或與精神分裂症相關聯之認知功能障礙。
在第四態樣中，式(I)化合物(或本文揭露之其任何實施例)或其醫藥學上可接受之鹽係與抗精神病藥物組合投與。在第四態樣中之一實施例中，抗精神病藥物為AMG 747、bitopertin(RG1678)、RG1578、AMG579、GSK1018921、阿立哌唑、利哌利酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西 酮或氯氮平。
在第五態樣中，本發明係關於式(I)化合物(或本文揭露之其任何實施例)或其醫藥學上可接受之鹽作為藥劑之用途。
在第六態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物(或本文揭露之其任何實施例)或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療可藉由投與如本文所揭露之5-HT3受體拮抗劑治療之疾病。
在第五及第六態樣之一實施例中，用途為用於治療嘔吐、偏頭痛、物質濫用及成癮、神經退化及精神病病症，諸如焦慮及抑鬱、飲食障礙、精神分裂症、與精神分裂症、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、早老性癡呆以及阿茲海默氏病相關聯之認知功能障礙以及疼痛；GI病症，諸如消化不良、胃食道逆流疾病以及腸道易激症候群；以及免疫病症及發炎，諸如動脈粥樣硬化、肌腱疾病以及纖維肌痛。在第五及第六態樣之另一實施例中，用途為用於治療精神分裂症或與精神分裂症相關聯之認知功能障礙，亦稱為與精神分裂症相關聯之認知障礙。在第五及第六態樣之另一實施例及其中所含之實施例中，式(I)化合物係與抗精神病藥物組合投與。在一實施例中，抗精神病藥物為AMG 747、bitopertin(RG1678)、RG1578、AMG579、GSK1018921、阿立哌唑、利哌利酮、奧氮平、奧氮平喹硫平或齊拉西酮、氯氮平。
定義：
除非另外指明，否則在本說明書及申請專利範圍中使用之以下術語出於本申請案之目的進行定義並且具有以下含義：「C1-6烷基」意謂具有一至六個碳原子之直鏈飽和單價烴基或具有三至六個碳原子之分支鏈飽和單價烴基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有異構形式)、戊基(包括所有異構形式)及其類似基團。
「C1-6烷氧基」意謂-OR基團，其中R為如以上所定義之 C1-6烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或第三丁氧基及其類似基團。
「C1-6鹵烷基」意謂如以上所定義之C1-6烷基，該基團經一個或多個鹵素原子、較佳一個至五個鹵素原子、較佳氟或氯取代，包括經不同鹵素取代者，例如，-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF(CH3)2及其類似基團。當C1-6烷基僅經氟取代時，其在本申請案中可稱為C1-6氟烷基。
「C1-6鹵烷氧基」意謂-OR基團，其中R為如以上所定義之C1-6鹵烷基，例如，-OCF3、-OCHF2及其類似基團。當R為鹵烷基，其中C1-6烷基僅經氟取代時，其在本申請案中可稱為C1-6氟烷氧基。
本發明亦包括式(I)化合物之前藥。術語前藥旨在表示共價鍵結之載劑，當前藥被投與至哺乳動物受試者時，載劑能夠對應地釋放式(I)之活性成分。活性成分之釋放在活體內發生。前藥可藉由熟習此項技術者已知之技術來製備。此等技術通常對指定化合物中之適當官能基進行修飾。但是，此等經修飾官能基在活體內或藉由常規操作再生原始官能基。式(I)化合物之前藥包含其中羥基、胺基、羧基或類似基團經修飾之化合物。前藥之實例包括(但不限於)式(I)化合物中之羥基或胺基官能基之酯(例如，乙酸酯、甲酸酯以及苯甲酸酯衍生物)、胺基甲酸酯(例如，N,N-二甲基胺基羰基)、醯胺(例如，三氟乙醯胺基、乙醯胺基及其類似物)及其類似物。式(I)化合物之前藥亦在本發明之範疇內。
本發明亦包括式(I)化合物之受保護之衍生物。例如，當式(I)化合物包含諸如羥基、羧基、巰基或含有氮原子之任何基團的基團時，此等基團可以適合保護基保護。適合保護基之全面清單可以在T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.(1999)中找到，該文獻之揭露內容以全文引用之方式併入本文中。式(I)化合物之受保護衍生物可藉由此項技術中熟知之方法來製備。
化合物之「醫藥學上可接受之鹽」意謂醫藥學上可接受並且具有母體化合物之所希望之藥理活性之鹽。該等鹽包括：與無機酸形成之 酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡庚糖酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥萘酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似物；或當存在於母體化合物中之酸性質子經金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基葡萄糖胺及其類似物)配位時形成之鹽。應瞭解醫藥學上可接受之鹽為無毒的。關於適合醫藥學上可接受之鹽之額外資訊可以在Remington's Pharmaceutical Sciences，第十七版，Mack Publishing Company,Easton,PA,1985中找到，該文獻以引用之方式併入本文中。
本發明之化合物可具有不對稱中心。含有不對稱取代之原子之本發明化合物可以光學活性形式或外消旋形式分離。此項技術中熟知如何製備光學活性形式，諸如藉由拆分材料。所有對掌性、非鏡像異構物、內消旋、外消旋形式皆在本發明之範疇內，除非確切地指示具體之立體化學或異構形式。
此外，如本文所用，術語C1-6烷基及自其派生之術語包括C1-6烷基之所有可能異構形式。此外，雜芳基包括所有位置異構物。此外，式(I)化合物之所有多態形式及水合物皆在本發明之範疇內。
術語「化合物」及「本發明化合物」以及「本發明之化合物」及其類似術語包括式(I)之實施例及本文描述之由式(I)包涵之其他更特定實施例以及本文描述之示範性化合物以及此等實施例中各自之醫藥學上可接受之鹽。對化合物之所有提及包括其中所含之原子的所有同位素，包括同位素標記之化合物。
本發明之化合物以互變異構物形式存在。本發明化合物之所 有互變異構形式皆涵蓋在本發明之範疇內。
「可選」或「視情況」意謂隨後描述之事件或情況可能但不一定發生，並且本說明書包括其中事件或情況發生之情形及其中事件或情況不發生之情形。
「醫藥學上可接受之載劑或賦形劑」意謂總體上安全、無毒並且在生物學上以及其他方面並無不合需要的適用於製備醫藥組合物之載劑或賦形劑，並且包括用於獸醫使用及人類藥物使用可接受之載劑或賦形劑。如本說明書及申請專利範圍中所用之「醫藥學上可接受之載劑/賦形劑」包括一種及多於一種此賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑為此項技術中熟知的，諸如Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,PA,1985中者。
術語「病狀」、「病症」以及「疾病」涉及任何不健康或異常狀態。
疾病之「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括：(1)預防該疾病，亦即，使該疾病之臨床症狀不在可能暴露於或易患該疾病但尚未經歷或顯示該疾病之症狀之哺乳動物中發展；(2)抑制該疾病，亦即，遏制、控制、減慢、阻止或減少該疾病或其臨床症狀之發展；或(3)減輕該疾病，亦即，引起該疾病或其臨床症狀之消退或該疾病或其臨床症狀之改善。
術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」不一定指示任何或所有症狀之完全消除或該疾病之治癒。
如本文所用之術語「患者」及「受試者」包括人類及非人類動物，例如，哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊以及豬。該術語亦包括鳥、魚、爬行動物、兩棲動物及其類似物。應瞭解更特定之患者為人類。而且，更特別之患者及受試者為非人類哺乳動物，如小鼠、大鼠以及狗。
「治療有效量」意謂當以單次劑量或多次劑量投與至哺乳動物用於治療疾病時足以實現該疾病之該治療之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量。「治療有效量」將取決於以下各項而不同：化合物、疾病及其嚴重性以及待治療之哺乳動物之年齡、體重等、病狀、病症或疾病之程度或牽涉或嚴重性、個別患者之反應；所投與之具體化合物；投與方式；所投與製劑之生物利用度特徵；所選擇之劑量方案；伴隨藥物之使用；以及其他相關情況。
在以下表I中展示本發明之代表性化合物：
實施例：
實施例(A)
在一實施例中，如在發明內容中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為，其中Z為O。
實施例(B)
在一實施例中，如在發明內容中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為，其中Z為NRa。在此實施例內，在另一組化合物中，Ra為氫。在此實施例內，在另一組化合物中，Ra為甲基。
實施例(C)
在另一實施例中，如在發明內容及以上實施例(A)及(B)以及其中所含之組中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，在一組化合物中，R1為以下各式之環：
(a)在實施例(C)中之組內，在一組化合物中，R1為式(a)或(d)之環。在(a)內，在一實施例中，R1為下式之環：
(b)在實施例(C)中之組內，在另一組化合物中，R1為式(e)、(f)或(g)之環。在(b)內，在一組化合物中，R1為式(e)之環。在(b)內，在一組化合物中，R1為式(f)或(g)之環。在(b)內，在一組化合物中，R1為下式之環：
(i)在實施例(C)及其中所含之實施例之組(亦即，(a)及(b)以及其中所含之組)內，在一組化合物中，各R3獨立地為氫或甲基。在此等組化合物內，在一組化合物中，各R3為氫。
(ii)在實施例(C)及其中所含之實施例之組(亦即，(a)及(b)以及其中所含之組)內，在一組化合物中，各R3獨立地為氫或甲基並且R2為氫。在此等組化合物內，在一組化合物中，R2為氫並且各R3為氫。
(iii)在實施例(C)及其中所含之實施例之組(亦即，(a)及(b)以及其中所含之組)內，在一組化合物中，各R3獨立地為氫或甲基並且R2為C1-6烷基。在此等組化合物內，在一組化合物中，R2為甲基、乙基或丙基並且各R3為氫。在此等組化合物內，在一組化合物中，R2為甲基並且各R3為氫。
(iv)在實施例(C)及其中所含之實施例之組(亦即，(a)及(b)以及其中所含之組)內，在一組化合物中，各R3獨立地為氫或甲基並且R2為C1-6鹵烷基。在此等組化合物內，在一組化合物中，各R2為三氟甲基、2- 氟乙基或2,2,2-三氟乙基並且各R3為氫。在此等組化合物內，在一組化合物中，R2為三氟甲基並且各R3為氫。
(v)在實施例(C)及其中所含之實施例之組(亦即，(a)及(b)以及其中所含之組)內，在一組化合物中，各R3獨立地為氫或甲基。
實施例(D)
在另一實施例中，在一組化合物中，如在發明內容及以上實施例(A)及(B)以及其中所含之組中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為，其中R1為以下各式之環：
(a1)在實施例(D)中之組內，在一組化合物中，R1為式(c)或(h)之環。在此實施例中，在一組化合物中，對掌性碳上之立體化學為(R)或(S)。
(b1)在實施例(D)中之組內，在一組化合物中，R1為式(b)之環。
(vi)在實施例(D)及其中所含之實施例之組(亦即，(a1)及(b1)以及其中所含之組)內，在一組化合物中，各R3獨立地為氫或甲基。在此等組化合物內，在一組化合物中，各R3為氫。
實施例(E)
在一實施例中，如在發明內容及以上實施例(A)、(B)、(C)以及(D)以及其中所含之組中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為，其中R4為視情況由獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷氧基、氰基或鹵基之一或兩個取代基取代之吡啶基。
在實施例(E)中之組內，應瞭解該吡啶基係由以下式表示：
其中X6-X8中之一者為N並且該一或兩個可選之取代基R7可在任何碳原子上。在實施例(E)中之組內，在另一組化合物中，X6為N。在實施例(E)中之組內，在另一組化合物中，X7為N。在實施例(E)中之組內，在另一組化合物中，X8為N。
實施例(F)
在一實施例中，如在發明內容及以上實施例(A)、(B)、(C)以及(D)以及其中所含之組中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為，其中R4為視情況由獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷氧基、氰基或鹵基之一或兩個取代基取代之吡唑基。
在實施例(F)中之組內，應瞭解該吡唑基係由以下式表示：
其中該R4吡唑基可藉由任何環碳連接並且該一或兩個可選之取代基為R7或R8，其中各R7獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷氧基、氰基或鹵基並且R8為氫或C1-6烷基。
實施例(G)
在另一實施例中，如在發明內容及以上實施例(A)、(B)、(C)、(D)、(E)以及(F)以及其中所含之組中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，在一組化合物中，X1、X2、X3以及X4各自為CR5。在此實施例(G)內，在另一組化合物中，各R5為氫。
(c1)在實施例(G)中之組內，在一組化合物中，X5為N。
(d1)在實施例(G)中之組內，在另一組化合物中，X5為CR6。在此組化合物內，在一組中，R6為氫。
在此實施例(G)內，在另一組化合物中，各R5為氫。在實施例(G)中之組內，在另一組化合物中，R5中之一者為氟或氰基。在此組化合物內，在另一組中，該R5氰基位於C-5位置處，由R4取代之氮原子在位置1。在此組化合物內，在另一組化合物中該R5氟位於C-5位置處，由R4取代之氮原子在位置1。
實施例(H)
在另一實施例中，如在發明內容及以上實施例(A)、(B)、(C)、(D)、(E)以及(F)以及組中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為，其中X1、X2、X3以及X4中之一者為N。在此等組化合物內，在一組化合物中，X1為N。
(e1)在實施例(H)中之組內，在一組化合物中，X5為N。
(f1)在實施例(H)中之組內，在另一組化合物中X5為CR6並且R6為氫。
在實施例(H)中之組內，在一組化合物中，各R5為氫。在實施例(H)、(e1)以及(f1)中之組內，在另一組化合物中，R5中之一者為氟或氰基。在此組化合物內，在另一組中，該R5氰基位於C-5位置處，由R4取代之氮原子在位置1。在此組化合物內，在另一組化合物中，該R5氟位於C-5位置處，由R4取代之氮原子在位置1。
一般合成方案
可藉由以下所示之反應方案中所描繪之方法及此項技術中已知之其他方法來製備本發明之化合物。
在製備此等化合物中使用之起始材料及試劑可自商業供應商如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)、Bachem(Torrance，Calif.)或Sigma(St.Louis，Mo.)購得，或藉由熟習此項技術者已知之方法，按照以下參考文獻中給出之步序製備，如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1至17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1至5卷及增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions，第1至40卷(John Wiley and Sons，1991)，March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons，第4版)以及Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。此等方案僅說明可合成本發明之化合物的一些方法，並且可對此等方案做出不同修改並且可參見本揭示案為熟習此項技術者建議該等不同的修改。若需要可使用習知技術分離及純化起始材料及中間物以及反應之最終產物，該等習知技術包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析法等。可使用包括物理常數及光譜資料之習知手段表徵此等材料。
除非指明為相反，否則本文所描述之反應係於大氣壓力下在，在約-78℃至約150℃、更佳在約0℃至約12℃之溫度範圍內發生，且最佳在約室溫(或周圍溫度)下，例如，約20℃下發生。
可如以下方案A中說明及描述來製備式(I)化合物。
步驟1涉及式1化合物之吡咯基與N-1氮之間的C-N鍵之形成，其中R為酸保護基，諸如C1-6烷基。式1化合物、吡唑基衍生物LG(其中LG為離去基團，諸如磺酸酯或鹵素)以及吡唑基衍生物-B(OH)2或其酯為可商購的或其可藉由此項技術中熟知之方法來製備。例如5-氟-2-甲基吲哚-3-甲酸乙酯、4,5-二氟-2-甲基吲哚-3-甲酸乙酯、1H-吲哚-3-甲酸、5-甲氧基-、甲酯、5-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、5-甲基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯、4,5-二氟-2-甲基吲哚-3-甲酸乙酯、5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸、5-氟-、甲酯、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸、5-甲基-、 甲酯、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸、5-氟-、甲酯皆為為可商購的。
酯基於鹼性含水條件下之水解提供式2之相應化合物。然後藉由形成化合物2之活化酸衍生物、接著與R1RaNH或R1OH(其中R1係如發明內容中所定義)或其氮保護衍生物反應來將化合物2轉化成式(I)化合物(其中Z為NRa或O)或其氮保護衍生物。例如，該活化酸衍生物可為諸如與TFAA及TFA在甲苯或CDI或Boc2O中之混合物的混合酸酐；或諸如與草醯氯、亞硫醯氯之醯基鹵；或處在使用標準肽偶聯試劑之標準下，諸如在鹼(諸如N,N-二異丙基乙胺)及溶劑(諸如DMF等)之存在下的HATU。當使用R1RaNH或R1OH之氮保護衍生物時，該保護基之移除提供式(I)化合物。式R1RaNH或R1OH之胺及醇或其氮保護衍生物均為可商購的或其可藉由此項技術中已知之方法來製備，例如可如Journal of Medicinal Chemistry,1993,36,683-689中所述來製備(1S,5R,6S)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.3.1]壬-6-醇。
替代地，可藉由首先將化合物1(R為H)之酸衍生物與如以上所述之R1RaNH或R1OH偶聯、接著如以上方案A之步驟1中所述形成N-C鍵來合成式I化合物。
經由以上步序的式(I)化合物之合成的詳細描述在以下工作實例中提供。
效用
5-HT3受體已知在涉及嘔吐反射、疼痛之處理、認知以及焦慮控制之區域中之中樞神經系統中表現，並且在以下疾病之發病機制中起作用，諸如嘔吐、偏頭痛、藥物成癮以及神經退化及精神病病症，諸如焦慮及抑鬱(參見Hewlett等人，2003 J.Clin.Psychiatry 64,1025-1030；Kelley等人，2003a,Eur J.Pharmacol.,461,19-25；Haus等人，2000 Scand J Rheumatol Suppl 113,55-58；以及Faris等2006 J affect Disorder 92,79-90)、飲食障礙(Hammer等人，1990 Am J Physiol 259,R627-R636，及Jiang & Gietzen 1994 Pharmacol Biochem Behav 47,59-63)、精神分裂症(參見Hermann等1996 Biochem Biophys Res Commun 225,957-960；Sirota等，2000 Am J Psychiatry 157，287-289；Adler等人，2005 Am J Psychiatry 162, 386-388；Koike等，Levkovitz等，2005 Schizophr Res 76,67-72)、與精神分裂症相關聯之認知功能障礙(參見Zhang等人，2006 Schizophr Res 88,102-110；Akhondzadeh等2009 Schizophr Res 107,206-212)、與帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、早老性癡呆以及阿茲海默氏病相關聯之認知功能障礙(參見Costall及Naylor 2004 CNS Neurol Disord 3,27-37)、物質濫用及成癮(參見Johnson等人，2002 Psycho-pharmacology(Berl)160,408-413；Johnson,2004 CNS Drugs 18,1105-1118；Dawes等人，2005 Addict Behav 30,1630-1637，Johnson 2006 Drug Alcohol Depend 84,256-263)以及疼痛(參見Kayser等人，2007 Pain 130,235；Glaum等人，1998 Neurosci Lett 95,313-317；Schworer & Ramadori 1993 Clin Investig 71,659；Thompson及Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets,11,527-540)。此外，5-HT3受體在胃腸(GI)道中表現並且因此可能在以下GI病症中起作用，諸如消化不良、胃食道逆流疾病以及腸道易激症候群(參見Graeff 1997 Psychiatr Clin North Am 20,723；Thompson及Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets,11,527-540；Barnes等2009 Neuropharmacology 56,273)。亦已經發現該5-HT3A次單元之表現神經細胞外地在免疫細胞(如單核細胞、軟骨細胞、T細胞)、滑膜組織以及血小板中(Fiebich等人，2004 Scan J Rheumatol Suppl,9-11，Stratz et al.,2008 Thromb Haemost 99,784)並且5-HT3A之表現C-E在腸黏膜之上皮組織中之固有層(lamina propria)內(Kapeller等人，J Comp Neuro.,2008；509：356-371)因此暗示可能涉及在免疫及發炎性疾病像動脈粥樣硬化、肌腱疾病以及纖維肌痛中。
術語「可藉由投與5-HT3受體拮抗劑而治療之疾病」包括嘔吐、偏頭痛、物質濫用及成癮、諸如焦慮及抑鬱之神經退化及精神病病症、飲食障礙、精神分裂症、與精神分裂症、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、早老性癡呆以及阿茲海默氏病相關聯之認知功能障礙以及疼痛；GI病症如消化不良、胃食道逆流疾病以及腸道易激症候群；以及免疫病症及發炎，諸如動脈粥樣硬化、肌腱疾病以及纖維肌痛。在一特定實施例中，該疾病為與精神分裂症相關聯之認知功能障礙，亦被稱為與精神分裂症相關 聯之認知障礙。
測試
可使用以下生物學實例1及2中描述之活體外分析及活體內分析來測試本發明之化合物的5-HT3抑制活性。
投藥及醫藥組合物
一般來說，將藉由起類似效用之藥劑的任何所接受之投藥模式以治療有效量來投與本發明之化合物。式(I)化合物之治療有效量可為每天每公斤患者體重約0.01mg至約75mg之範圍，該量可以單劑量或多劑量投與。較佳地，劑量水平將為每天約0.01mg/kg至約10mg/kg；更佳每天約0.5mg/kg至約5mg/kg或0.1mg/kg/天至2mg/kg/天。對於經口投與而言，較佳地以含有約0.5毫克至約200毫克之活性成分，即約0.5、1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150或200毫克之活性成分之錠劑形式提供該等組合物。本發明之化合物(亦即，活性成分)之實際量將取決於多種因素，諸如待治療之疾病之嚴重性、受試者之年齡及相對健康、所使用化合物之效力、投藥途徑及形式以及其他因素。雖然此等劑量係基於具有約60kg至約70kg之平均質量的人類受試者，但醫師將能夠確定用於質量落在此重量範圍外之患者(例如，嬰兒)之適當劑量。
一般來說，本發明之化合物將作為醫藥組合物藉由以下途徑中之任一者來投與；經口、全身(例如，經皮、鼻內或藉由栓劑)或非經腸(例如，肌肉內、靜脈內或皮下)投藥。較佳之投藥方式係使用適宜的每日劑量方案之經口投藥，該劑量方案可罹患疾病之程度進行調整。組合物可採取錠劑、丸劑、膠囊、半固體、粉劑、持續釋放製劑、溶液、懸劑、酏劑、氣溶膠或任何其他適當組合物之形式。
製劑之選擇取決於不同因素，諸如藥物投與模式(例如，對於經口投藥，呈錠劑、丸劑或膠囊形式之製劑較佳)及藥物物質之生物可利用度。近來，尤其為對於顯示出不良生物可利用度之藥物而言，已經基於以下原理研發醫藥調配物：可藉由增加表面積亦即，減小粒徑來增加生物可利用度。例如，美國專利第4,107,288號描述粒徑在10nm至1,000nm之 範圍中的醫藥調配物，其中活性材料支撐在大分子之交聯基質上。美國專利第5,145,684號描述醫藥調配物之製備，其中在表面改質劑之存在下將藥品粉碎成奈米顆粒(平均粒徑400nm)並且然後分散在液體介質中以便得到顯示出非常高之生物可利用度的醫藥調配物。
該等組合物一般包含式(I)化合物與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑之組合。可接受之賦形劑無毒、有助於投藥，並且不會不利地影響式(I)化合物之治療益處。該賦形劑可為任何固體、液體、半固體或，在氣溶膠組合物之情況下，為熟習此項技術者一般可獲得之氣態賦形劑。
固體藥物賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、水稻、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂乳粉及類似物。液體及半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇以及各種油類，包括源於石油、動物、植物或合成來源之該等油，例如，花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等等。較佳液體載劑，尤其對可注射溶液而言，包括水、鹽水、葡萄糖水溶液以及二醇類。
壓縮氣體可用於分散呈氣溶膠形式之本發明之化合物。適合用於此目的之惰性氣體為氮、二氧化碳等等。
其他適合之藥物賦形劑及其調配物描述於Remington's Pharmaceutical Sciences，由E.W.Martin編(Mack Publishing Company，第18版，1990)。
化合物於調配物中之含量可在熟習此項技術者採用之全範圍內變化。通常，該調配物將含有以總調配物之重量百分數(wt%)計，約0.01wt%至約99.99wt%之式(I)化合物，其餘為一或多種醫藥賦形劑。較佳地，該化合物係以約1wt%至約80wt%之含量存在。
本發明之化合物可與一或多種其他藥物組合用於治療疾病或病狀，本發明之化合物或其他藥物可對該等疾病或病狀具有效用，其中該藥物組合在一起比任一單獨藥物安全或更有效。可藉由一種途徑並且以因此通常使用之量與本發明之化合物同時或順序地投與此等其他藥物。當 本發明之化合物與一或多種其他藥物同時使用時，可使用呈含有此等其他藥物及本發明之化合物的單位劑型之醫藥組合物。然而，組合療法亦可包括以下療法：其中本發明之化合物及一或多種其他藥物按不同的重疊時程投與。亦預期當與一或多種其他活性成分組合使用時，本發明之化合物及其他活性成分可以比當其各自單獨使用時低的劑量加以使用。
因此，除本發明之化合物之外，本發明之醫藥組合物亦包括含有一或多種其他活性成分之該等組合物。
以上組合不僅包括本發明之化合物與一種其他活性化合物的組合，而且包括與兩種或兩種以上其他活性化合物的組合。同樣，本發明之化合物可與用於預防、治療、控制、緩解或降低疾病或病狀之風險之其他藥物組合使用，本發明之化合物對於該等疾病或病狀適用。可藉由一種途徑並且因此以普遍使用之量與本發明之化合物同時或順序地投與此等其他藥物。因此，除本發明之化合物之外，本發明之醫藥組合物亦包括亦含有一或多種其他活性成分之該等組合物。本發明之化合物與該第二活性成分之重量比可改變並且將取決於每種成分之有效劑量。一般來說，將使用各自之有效劑量。
在一實施例中，本發明之化合物可與以下者組合投與：抗阿茲海默氏病之藥劑、β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、NSAID's，其包括伊布洛芬(ibuprofen)、維生素E以及抗澱粉樣蛋白抗體。在另一實施例中，本發明之化合物可與以下者組合投與：鎮靜劑、安眠藥、消懼劑、抗精神病藥、抗焦慮劑、環吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、弱寧神劑、退黑激素促效劑及拮抗劑、退黑激素劑、苯二氮平類、巴比妥酸鹽、mGlu2/3促效劑、5HT-2拮抗劑、PDE10拮抗劑、GlyT1抑制劑及類似物，諸如：阿地唑侖、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑侖、氨磺必利、阿米替林、異戊巴比妥、阿莫沙平、阿立哌唑、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑侖、安非他酮、丁螺環酮(busprione)、仲丁比妥、布他比妥、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜菜鹼、水合氯醛、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌喹酮、氯氮卓、氯地庚波、氯乙雙酯、氯丙嗪、氯氮平、環丙西泮、地昔帕 明、地克拉莫、地西泮、氯醛比林、雙丙戊酸鈉、苯海拉明、多慮平(doxepin)、艾司唑侖(estazolam)、乙氯維諾、依託咪酯、非諾班(fenobam)、氟硝西泮、氟哌噻噸、氟奮乃靜、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、格魯米特、哈拉西泮、氟派啶醇、羥嗪、丙米嗪、鋰、勞拉西泮、氯甲西泮、馬普替林、甲氯喹酮、退黑激素、甲苯比妥、美普巴、甲喹酮、咪達氟、咪達唑侖、奈法唑酮、尼索氨酯、硝西泮、去甲替林、奧氮平、奧沙西泮、三聚乙醛、帕羅西汀、戊巴比妥、哌拉平、奮乃靜、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、普魯米近、丙泊酚、普羅替林、誇西泮、喹硫平、瑞氯西泮、利哌利酮、洛利米特(roletamide)、司可巴比妥、舍曲林、舒普羅酮、替馬西泮、硫利達嗪、替沃噻噸、曲卡唑酯、kanylcypromaine、曲唑酮、三唑侖、曲匹泮、三甲氧苯醋醯胺(tricetamide)、三氯福司、三氟拉嗪、曲美托嗪、曲米帕明、烏達西泮、文拉法辛、紮來普隆、齊拉西酮、唑拉西泮、唑吡坦、[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]甲酮(RG1678)、美國專利7538114表1第14欄中揭露之glyt1抑制劑及其鹽以及其組合。
在另一實施例中，本發明之化合物可與以下者組合投與：左旋多巴(有或沒有選擇性之腦外脫羧酶抑制劑，諸如卡比多巴或苄絲肼)、抗膽鹼能藥諸如比哌立登(視情況呈其鹽酸鹽或乳酸鹽)及鹽酸苯海索(trihexyphenidyl)(苯海索(benzhexol))、COMT抑制劑如恩他卡朋、MOA-B抑制劑、抗氧化劑、A2a腺苷受體拮抗劑、膽鹼能促效劑、NMDA受體拮抗劑、血清素受體拮抗劑以及多巴胺受體促效劑，諸如阿侖替莫、溴隱亭、非諾多泮、麥角乙脲、那高利特、培高利特以及普拉克索。將會理解的是，該多巴胺促效劑可為呈醫藥學上可接受之鹽之形式，例如，氫溴酸阿侖替莫、甲磺酸溴隱亭、甲磺酸非諾多泮、那高利特鹽酸鹽以及甲磺酸培高利特。通常以非鹽形式使用麥角乙脲及普拉克索。
在另一實施例中，本發明之化合物可與來自以下者之化合物組合投與：酚噻嗪、噻噸、雜環二苯并氮卓、丁醯苯、二苯丁基哌啶以及吲哚酮類之精神抑制劑。酚噻嗪之適合之實例包括氯丙嗪、美索達嗪、硫 利達嗪、醋奮乃靜、氟奮乃靜、奮乃靜以及三氟拉嗪。噻噸之適合之實例包括氯普噻噸及替沃噻噸。二苯并氮卓之實例為氯氮平。丁醯苯之實例為氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶之實例為匹莫齊特。吲哚酮之實例為嗎茚酮。其他精神抑制劑包括洛沙平、舒必利以及利哌利酮。將會理解當與該主體化合物組合使用時，該精神抑制劑可呈醫藥學上可接受之鹽之形式，例如，鹽酸氯丙嗪、苯磺酸美索達嗪、鹽酸硫利達嗪、順丁烯二酸醋奮乃靜、鹽酸氟奮乃靜、氟奮乃靜庚酸酯、氟奮乃靜癸酸酯、鹽酸三氟拉嗪、鹽酸替沃噻噸、癸酸氟哌啶醇、丁二酸洛沙平以及鹽酸嗎茚酮。通常以非鹽形式使用奮乃靜、氯普噻噸、氯氮平、氟派啶醇、匹莫齊特以及利哌利酮。因此，本發明之化合物可與以下各項組合使用：醋奮乃靜、阿侖替莫、阿立哌唑、氨磺必利、苯海索、溴隱亭、比哌立登、氯丙嗪、氯普噻噸、氯氮平、地西泮、非諾多泮、氟奮乃靜、氟派啶醇、左旋多巴、左旋多巴與苄絲肼、左旋多巴與卡比多巴、麥角乙脲、洛沙平、美索達嗪、嗎茚酮、那高利特、奧氮平、培高利特、奮乃靜、匹莫齊特、普拉克索、喹硫平、利哌利酮、舒必利、丁苯那嗪、苯海索、硫利達嗪、替沃噻噸、三氟拉嗪或齊拉西酮。
在另一實施例中，本發明之化合物可與抗抑鬱劑或抗焦慮劑組合使用，該抗抑鬱劑或抗焦慮包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑(包括三級胺三環類化合物及二級胺三環類化合物)、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、單胺氧化酶之可逆性抑制劑(RIMA)、血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNR1)、促皮質素釋放因子(CRF)拮抗劑、腎上腺素受體拮抗劑、神經激肽-1受體拮抗劑、非典型之抗抑鬱劑、苯并氮平類、5-HTA促效劑或拮抗劑、尤其5-HTA部分促效劑以及促皮質素釋放因子(CRF)拮抗劑。具體藥劑包括：阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪以及曲米帕明；阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林以及普羅替林；氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀以及舍曲林；異卡波肼、苯乙肼、反苯環丙胺以及司來吉蘭；嗎氯貝胺、文拉法辛；度洛西汀；阿瑞吡坦；安非他酮、鋰、奈法唑酮、曲唑酮以及維路沙嗪；阿普唑侖、氯地庚波、 氯硝西泮、氯氮卓鹽、地西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、奧沙西泮以及普拉西泮；丁螺環酮、氟辛克生、吉哌隆以及伊沙匹隆，及其醫藥學上可接受之鹽。
實例
給出式(I)化合物之以下製劑以便使熟習此項技術者能夠更清楚地理解並且實踐本發明。該等製劑不應被認為限制本發明之範疇，而僅作為其說明性及代表性製劑。
合成步序 參考1 (1R,5S,7S)-7-羥基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁酯之合成
在0℃下將硼氫化鈉(259mg，6.84mmol)逐份添加至(1R,5S)-7-氧代-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁酯(550mg，2.279mmol)於MeOH(4559μl)中之溶液。在5分鐘之後，使該反應混合物溫至室溫，然後攪拌30分鐘。將該混合物減壓濃縮，溶於EtOAc中並且用鹽水洗滌。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並且減壓濃縮以便得到呈白色固體之標題化合物，該化合物無需進一步純化而使用。
參考2 (1R,5S,7S)-9-甲基-d 3 -氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-胺之合成
步驟1：(1R,5S)-9-甲基-d 3 -氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮
將甲基-d3-胺鹽酸鹽(5g，70.9mmol)及3-氧代戊二酸(11.91g，82mmol)依次添加至磷酸二氫鈉一水合物(22.30g，162mmol)及2-羥丙烷-1,2,3-三甲酸(4.90g，25.5mmol)於水(體積：506ml)中之溶液。用NaOH之10%水溶液將pH調整至4.6。在室溫下添加2,2'-氧基二乙醛(3.62g，35.4mmol)於8mL MeOH中之溶液並且將所得混合物在室溫(RT)下攪拌3天。 10%之NaOH水溶液用於鹼化該反應溶液，並且用DCM(100mL)萃取。用柱層析法(SiO2；DCM/MeOH)純化得到呈白色固體之標題化合物。
步驟2：(1R,5S)-9-甲基-d 3 -3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮肟
將(1R,5S)-9-甲基-d3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮(1.65g，10.43mmol)、鹽酸羥胺(0.761g，10.95mmol)以及吡啶(0.843ml，10.43mmol)於EtOH(體積：52.1ml)中之溶液在75℃下加熱3小時。在將0.2mL三乙胺添加至該反應溶液之後，移除溶劑。藉由柱層析法(SiO2；DCM/MeOH)純化得到呈白色固體之標題化合物。
步驟3：(1R,5S,7S)-9-甲基-d 3 -氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-胺
在0℃下將硫酸(1.108ml，20.78mmol)在15分鐘內逐滴添加至氫化鋁(III)鋰(1.0M於THF中，41.6ml，41.6mmol)在THF(體積：41.6ml)中之充分攪拌溶液。將該混合物在0℃下再攪拌一小時並且然後在0℃下逐份添加(1R,5S)-9-甲基-d3-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮肟(1.8g，10.39mmol)。將該反應混合物在回流(80℃)下加熱1.5小時。隨後在0℃下將1.58mL水、2.37mL之10M NaOH以及3.95mL水添加至充分攪拌的反應混合物。將所得懸浮液藉由一塊矽藻土過濾並且用THF洗滌。將合併之有機相減壓濃縮以便得到呈淡黃色油狀物之標題化合物，該化合物無需進一步純化而使用。
參考3 (1R,5S,7S)-9-(三氟甲基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之合成
步驟1：(1R,5S,7S)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基胺基甲酸苄酯
在室溫下將氯甲酸苄酯(330μl，2.319mmol)添加至(1R,5S,7S)-7-胺基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁酯2,2,2-三氟乙酸鹽(751.3mg，2.108mmol)及三乙胺(619μl，4.43mmol)於DCM(10ml)中之溶液。在14小時之後，將三氟乙酸(2.4mL，31.6mmol)添加至該反應 混合物。在15分鐘之後，將該混合物濃縮，用DMF溶解，過濾，並且藉由HPLC純化，接著中和(K2CO3)以便得到呈無色油狀物之標題化合物。
步驟2：((1R,5S,7S)-9-(三氟甲基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)胺基甲酸苄酯
在0℃下用四(二甲胺基)乙烯(50.1μl，0.215mmol)逐滴處理(1R,5S,7S)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基胺基甲酸苄酯(27mg，0.098mmol)及二溴二氟甲烷(18.06μl，0.195mmol)於DMSO(489μl)中之溶液。將該混合物緩慢加熱至室溫隔夜，然後倒入NaHCO3/Na2S2O3之1：1混合物中並且用Et2O萃取兩次。將該組合萃取物濃縮並且藉由製備型-TLC純化以便得到呈黃色油狀物之標題化合物。
步驟3：(1R,5S,7S)--9-(三氟甲基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-胺2,2,2-三氟乙酸鹽
在含有於MeOH(體積：145μl)中之((1R,5S,7S)-9-(三氟甲基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)胺基甲酸苄酯(10mg，0.029mmol)、鈀碳(10wt%，1.020mg，9.58μmol)以及TFA(4.47μl，0.058mmol)的小瓶中用氫氣驅氣並且在1atm H2氣氛下靜置2小時。藉由一塊矽藻土/MgSO4(1：1)過濾，接著濃縮得到呈無色薄膜狀物之標題化合物，該化合物無需進一步純化而使用。
參考4 (1S,5R,6S)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.3.1]壬-6-醇；(1R,5S,6R)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.3.1]壬-6-醇之合成
步驟1：4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)嗎啉-2-甲酸乙酯
將嗎啉-2-甲酸乙酯(3g，18.85mmol)及丙烯酸乙酯(5ml，18.85mmol)之混合物在100℃下加熱14小時。將該反應冷卻至室溫，然後用Et2O稀釋並且用3M HCl水溶液萃取。將合併之含水層藉由固體K2CO3鹼化並且用DCM萃取。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並且減壓濃縮以便得到呈淡黃色油狀物之標題化合物，該化合物無需進一步純化 而使用。
步驟2：(1S,5R)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.3.1]壬-6-酮(1R,5S)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.3.1]壬-6-酮
在120℃下將4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)嗎啉-2-甲酸乙酯(3.07g，11.84mmol)於甲苯(8ml)中之溶液添加至2-甲基丙-2-酸鉀(3.65g，32.6mmol)於甲苯(39.5ml)中之懸浮液。在120℃下攪拌3小時之後，將該反應混合物冷卻至室溫並且用水(20mL)萃取。將含水層用濃HCl(20ml，240mmol)處理，然後在110℃下加熱14小時。將該反應混合物冷卻至室溫，然後減壓濃縮。將所得固體溶於飽和水K2CO3中並且用DCM萃取。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並且減壓濃縮以便得到呈褐色油狀物之標題化合物，該化合物無需進一步純化而使用。
步驟3：(1S,5R,6S)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.3.1]壬-6-醇；(1R,5S,6R)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.3.1]壬-6-醇
在0℃下將硼氫化鈉(53.6mg，1.417mmol)添加至(1S,5R)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.3.1]壬-6-酮及(1R,5S)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.3.1]壬-6-酮(100mg，0.708mmol)於MeOH(3542μl)中之溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後減壓濃縮。將殘餘物溶於EtOAc中並且用鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並且減壓濃縮以便得到呈黃色油狀物之標題化合物，該化合物無需進一步純化而使用。
參考5 1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸之合成
步驟1：1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
將DCM(9ml)及三乙胺(0.320ml，2.297mmol)添加至含有1H-吲哚-3-甲酸甲酯(402mg，2.297mmol)、吡啶-4-基硼酸(847mg，6.89mmol)、乙酸銅(II)(542mg，2.99mmol)、4Å分子篩(4g)及1,10-菲咯啉(828 mg，4.59mmol)之小瓶。將該混合物在室溫下攪拌4天，然後藉由一塊矽藻土過濾(用MeOH洗滌)。蒸發並且藉由HPLC純化(在用DMF稀釋並且過濾之後)提供呈黃色固體之標題化合物。
步驟2：1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸
將KOH(102mg，1.823mmol)添加至1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(92mg，0.365mmol)於水(365μl)及MeOH(365μl)中之溶液。將該混合物在90℃下加熱1小時，然後減壓移除MeOH。將殘餘含水層用1M HCl(pH=6-7)中和，然後用EtOAc萃取。將合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，濃縮以便得到呈黃色固體之標題化合物，該化合物無需進一步純化而使用。
如以上所述進行，製備1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸。
參考6 1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸之合成
步驟1：1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在室溫下將氫化鈉(45.7mg，1.142mmol，在礦物油中之60%分散液)添加至1H-吲哚-3-甲酸甲酯(200mg，1.142mmol)於DMF(2283μl)中之溶液。在30分鐘之後，將2-氟吡啶(99μl，1.142mmol)添加至該混合物並且將所得懸浮液在120℃下加熱14小時。將該反應混合物用DMF稀釋，過濾，並且藉由HPLC純化以便得到呈白色固體之標題化合物。
步驟2：1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸
藉由使用如參考5、步驟2中所述之類似條件合成標題化合物。
參考7 (1R,5S,7s)-1H-吲哚-3-甲酸9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基酯之合成
將TFAA(219μl，1.551mmol)然後TFA(1293μl)添加至1H-吲哚-3-甲酸(250mg，1.551mmol)於PhMe(5171μl)中之溶液。將該混合物攪拌30分鐘，然後添加可商購之(1R,5S,7s)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-醇(203mg，1.293mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後倒入NaHCO3水溶液中並且攪拌直到pH=7並且鼓泡停止。將該反應混合物用EtOAc萃取並且經MgSO4乾燥。藉由ISCO(0%-20% MeOH/DCM)純化得到呈粉紅色固體之標題化合物。
參考8 (1R,5S,7s)-7-((1H-吲哚-3-羰基)氧基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁酯之合成
步驟1：(1R,5S,7s)-9-苄基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-醇
在0℃下將硼氫化鈉(24.54g，649mmol)在30分鐘內逐份添加至(1R,5S)-9-苄基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮(50g，216mmol)於MeOH(540ml)及THF(540ml)中之懸浮液。將該混合物在1小時內逐漸溫至室溫。在室溫下另一小時之後，將該混合物濃縮並且將白色殘餘物在乙酸乙酯與鹽水之間分配。將合併之有機層在Na2SO4上乾燥，過濾並且減壓濃縮以便得到呈白色固體之標題化合物，該化合物無需進一步純化而使用。
步驟2：(1R,5S,7s)-9-苄基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-醇
在室溫下將2,2,2-三氟乙酸酐(34.5ml，244mmol)及TFA(123ml)隨後添加至1H-吲哚-3-甲酸(39.4g，244mmol)在甲苯(987ml)中之 溶液。在30分鐘之後，在室溫下將(1R,5S,7s)-9-苄基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-醇(51.8g，222mmol)一次性添加至該混合物。在2小時之後，將該混合物減壓濃縮成原始體積之一半。然後，添加800mL 10% Na2CO3(aq)。將該混合物減壓濃縮直到大部分有機溶劑被移除。將產物用乙酸乙酯萃取並且將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並且減壓濃縮。將殘餘之深紫色固體用Et2O/EtOAc(4：1)研磨以便得到呈白-粉色固體之標題化合物。
步驟3：(1R,5S,7s)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基酯，鹽酸鹽
將(1R,5S,7s)-1H-吲哚-3-甲酸9-苄基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基酯(2g，5.31mmol)及鈀碳(200mg，1.879mmol，10wt%)於EtOH(4.43ml)、THF(4.43ml)以及3N HCl(4.43ml)中之懸浮液在室溫下在氫氣氛下(氣球)攪拌14小時。然後，將該混合物過濾藉由矽藻土墊並且將濾液減壓濃縮以便得到呈粉紅色固體之標題化合物，該化合物無需進一步純化而使用。
步驟4：(1R,5S,7s)-7-((1H-吲哚-3-羰基)氧基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁酯
在室溫下將二碳酸二第三丁酯(1.275g，5.84mmol)一次性添加至(1R,5S,7s)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基酯鹽酸鹽(1.714g，5.31mmol)及三乙胺(1.628ml，11.68mmol)於THF(26.6ml)中之懸浮液。在1小時之後，將該混合物在飽和NH4Cl(aq)與乙酸乙酯之間分配。將含水層用乙酸乙酯萃取並且將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並且減壓濃縮以便得到呈淡褐色油狀物之標題化合物，該化合物無需進一步純化而使用。
如以上所述進行，製備(1R,5S,7S)-7-((1H-吲哚-3-羰基)氧基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁酯。
參考9 1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸之合成
步驟1：1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
在室溫下將氫化鈉(22.70mg，0.568mmol，在礦物油中之60%懸浮液)添加至1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.568mmol)於DMF(1419μl)中之溶液。在10分鐘之後，將2-氟吡啶(48.8μl，0.568mmol)添加至該混合物並且將該混合物在100℃下加熱14小時。在冷卻至室溫之後，將該反應混合物直接藉由HPLC純化，接著中和(NaHCO3水溶液)以便提供呈無色薄膜狀物之標題化合物。
步驟2：1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸
在室溫下將氫氧化鉀(11.30mg，0.201mmol添加至1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(10.2mg，0.040mmol)於MeOH(67.1μl)及水(67.1μl)中之溶液。將該混合物在90℃下加熱2小時。在用0.5N檸檬酸酸化該混合物之後，將有機層萃取至乙酸乙酯中。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並且減壓濃縮以便得到呈白色固體之標題化合物，該化合物無需進一步純化而使用。
藉由類似步序製備以下羧酸：5-氟-1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸及1-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸。
實例1 (1R,5S,7S)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基酯雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)之合成
步驟1：(1R,5S,7S)-7-((1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-羰基)氧基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁酯
在室溫下將碘化銅(I)(21.99mg，0.115mmol)添加至(1R,5S,7S)-7-((1H-吲哚-3-羰基)氧基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁酯(163.6mg，0.423mmol)、3-溴吡啶(37.1μl，0.385mmol)、反-N,N』-二甲基環己烷-1,2-二胺(36.9μl，0.231mmol)以及磷酸鉀(172mg，0.808mmol)於甲苯(體積：770μl)中之懸浮液。將該混合物在110℃下加熱14小時。然後將該混合物濃縮並且直接藉由柱層析法(SiO2：EA/hex)純化以便得到呈黃色泡沫狀物之標題化合物。
步驟2：(1R,5S,7S)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基酯雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
在室溫下將TFA(體積：356μl，比例：1.000)添加至(1R,5S,7S)-7-((1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-羰基)氧基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁酯(164.8mg，0.356mmol)於DCM(體積：356μl，比例：1.000)中之溶液。在15分鐘之後，將該混合物用DMF稀釋，過濾並且藉由HPLC純化以便得到呈淡黃色油狀物之標題化合物以便得到呈黃色油狀物之標題化合物。MS(ESI，陽離子)m/z：364.2(M+1)。
藉由類似步序製備以下化合物，其中用TFA或HCl移除Boc基團：(1R,5S,7s)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基酯，2,2,2-三氟乙酸鹽；(1R,5S,7s)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基酯，2,2,2-三氟乙酸鹽；以及(1R,5S,7s)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基酯，2,2,2-三氟乙酸鹽。
實例2 1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺，2,2,2-三氟乙酸鹽之合成
將HATU(37.7mg，0.099mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(79μl，0.450mmol)添加至1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸鹽酸鹽(25mg，0.090mmol)於DMF(體積：900μl)中之混合物。在將該反應混合物在室溫下攪拌15分鐘之後，添加(1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(29.2mg，0.108mmol)並且繼續攪拌2小時。HPLC純化得到呈白色固體之標題化合物。MS(ESI，陽離子)m/z：380.25(M+1)。
藉由類似步序，用可商購之羧酸或根據參考化合物步序合成之該等羧酸製備以下化合物：1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7s)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺、1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-((1R,5S,7s)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺，2,2,2-三氟乙酸鹽；1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1R,5S,7s)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺，2,2,2-三氟乙酸鹽；以及1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7s)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽。
實例3 (1R,5S,7s)-1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基酯，2,2,2-三氟乙酸鹽之合成
步驟1：4-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑
在室溫下將氫化鈉(24.22mg，0.606mmol，礦物油中之60%懸浮液)添加至4-溴-1H-吡唑(89mg，0.606mmol)於DMF(3028μl)中之溶液。在15分鐘之後，將1-溴-2-氟乙烷(100mg，0.787mmol)添加至該混合物。在30分鐘之後，將該混合物DMF稀釋並且藉由HPLC純化，接著中和(K2CO3)，以便得到呈無色油狀物之標題化合物。
步驟2：(1R,5S,7s)-1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基酯，2,2,2-三氟乙酸鹽
將(1R,5S,7s)-1H-吲哚-3-甲酸9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基酯(50mg，0.166mmol)、4-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑(35.3mg，0.183mmol)、碘化銅(I)(9.51mg，0.050mmol)、N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(8.80mg，0.100mmol)以及磷酸鉀(74.2mg，0.350mmol)於甲苯(333μl)中之混合物在120℃下加熱5小時。HPLC純化得到呈淺褐色油狀物之標題化合物。MS(ESI，陽離子)m/z：413.30(M+1)。
實例4 N -((1R,5S,7s)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺，2,2,2-三氟乙酸鹽之合成
將1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7s)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(85mg，0.149mmol)及10% Pd-C(120mg)於MeOH(1.0ml)中之混合物在室溫下在H2下攪拌2天。過濾及濃縮得到呈白色固體之標題化合物。MS(ESI，陽離子)m/z：366.20(M+1)。
實例5 1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7s)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺，2,2,2-三氟乙酸鹽之合成
步驟1：1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯，TFA
將碘化銅(I)(65.2mg，0.342mmol)、1H-吲哚-3-甲酸甲酯(200mg，1.142mmol)以及磷酸鉀(509mg，2.397mmol)添加至密封管中，然後將該反應容器抽空並且用氮驅氣(3x)。接下來，添加4-溴-1-甲基-1H-吡唑(184mg，1.142mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(109μl，0.685mmol)，接著添加甲苯(1142μl)。將該反應管抽空並且用氮驅氣，然後密封並且在110℃下加熱24小時。HPLC純化得到呈無色油狀物之標題化合物。
步驟2：1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸鹽酸鹽
將aq.KOH(33.2μl，0.066mmol,2M)之溶液添加至1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、TFA(3.5mg，9.48μmol)在MeOH(95μl)中之溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌隔夜，然後用1N HCl酸化。將溶劑減壓蒸發並且將殘餘物真空乾燥隔夜。標題化合物無需進一步純化而使用。
步驟3：1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7s)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙 環[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺，2,2,2-三氟乙酸鹽
將HATU(4.27mg，0.011mmol)及DIPEA(8.18μl，0.047mmol)添加至1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸鹽酸鹽(2.6mg，9.36μmol)於DMF(187μl)中之混合物。在將該反應混合物在室溫下攪拌15分鐘之後，添加(1R,5S,7s)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-胺，TFA(3.04mg，0.011 mmol)並且繼續攪拌2小時。HPLC純化得到呈白色固體之標題化合物。MS(ESI，陽離子)m/z：380.30(M+1)。
生物學實例 生物學實例1 在活體外分析中抑制5-HT3之Ca通量活性
可藉由測量化合物抑制HEK-293T細胞中表現之3HT3a受體的鈣離子通量活性之能力來測定本發明之化合物之5-HT3拮抗劑活性。使用Xtreme Gene 9(Roche)在150mm組織培養物處理之板中，用5-HT3a表現構築體轉染HEK-293T細胞並且在37℃下孵化24小時。然後將細胞裂解，並且以60K細胞/孔之密度接種在具有透明底部之塗覆有聚離胺酸之黑色96孔板(BD BioSciences)中，並且在37℃下孵化隔夜。移除生長培養基並且將細胞裝載含有20mM HEPES之於HBSS中的200μl鈣指示劑染料(Calcium 5 Assay kit，Molecular Devices)，並且在37℃下孵化1小時。在孵化細胞時，製作10X拮抗劑及促效劑/拮抗劑添加板。對於10X拮抗劑板而言：半對數連續稀釋(最終濃度範圍為10-7至10-10，其中底部孔為陰性、無配位體對照)係由濃度1000X的於DMSO中之測試化合物製得且隨後在HBSS/20mM HEPES中稀釋至10X。對於添加板而言：將5HT在HBSS/20mM HEPES中稀釋至100X(在分析中之最終濃度-216nM)，並且將15μL添加至該添加板之各孔中，亦將15uL之10X化合物添加至該添加板，並且最終為120μl之HBSS/20mM HEPES(總共150μl)。然後，將細胞從孵化器移除並且平衡至室溫10分鐘，然後將22.5uL之10X測試化合物一式三份添加至該等板，並且在室溫下孵化10分鐘(托烷司瓊在每次分析中用作陽性對 照)。將測試板及添加板加載至FlexStation III(Molecular Devices)，並且使用射流技術，進行22.5uL化合物(在t=約17秒時)之添加，並且量測螢光歷時90秒，每2.2秒讀取一次。使用Software Max Pro(Molecular Devices)以最大值減去最小值分析將資料集。在GraphPad Prism中使用非線性回歸產生IC50曲線。
本發明之具體化合物具有小於約40奈莫耳之IC50值。
在以下表2中提供此分析中多個代表性式(I)化合物之近似IC50值。
生物學實例2 苯環己哌啶誘導之認知缺陷精神分裂症模型中的齧齒動物新物體識別(NOR)分析
本研究之目的為在大鼠體內使用NOR任務(與精神分裂症中之認知相關之範例)調查本發明之化合物改善亞慢性PCP誘導之認知記憶損傷之能力。成年雄性斯-道二氏大鼠(250g至350g；Harlan，USA)用於該實驗。在實驗之前使動物適應設施7天。七個組用於該實驗，每組14只動物。一組動物接收媒劑(0.9%鹽水，每日兩次)，而其餘六組接收PCP(2.5mg/kg，s.c.每日兩次)持續7天，接著5天不用藥物。在測試當天，在實驗開始之前允許，使該動物適應測試室30分鐘。實驗在白色有機玻璃腔室(指定為實驗場所)中進行。將該場所置放在由鹵素燈照明之黑暗實驗室中，該鹵素燈向該場所提供昏暗燈光。
將動物置放在該場所中持續5分鐘之時期以便在不存在物體之情況下自由地探索測試室(習慣化)。然後在習慣化持續120分鐘之時期後，立即將動物返回至其家籠。在T1之前120分鐘投與測試化合物(0.1、1、10mg/kg s.c.)或媒劑(veh，鹽水)並且在T1之前30分鐘投與加蘭他敏(5mg/kg，i.p.)。將動物返回至於場所一端處置放有兩個相同物體(塑膠球)之場所(習得，T1)，並且使其探索持續5分鐘之時期。記錄探索到兩個物體所花費之時間。將動物再次返回至家籠持續120分鐘之時期(ITI)。
ITI之後接著保持階段(T2)，其中在第一試驗中存在之物體中之一者由新物體替代，並且使動物再探索5分鐘之時期。再次，記錄探索到兩個物體所花費之時間。
對於保持階段而言，檢查探索到熟悉物體與新物體所花費之時間之間的差異。記錄所有場次且針對探索到物體之時間進行盲化計分。探索係定義為觸摸到物體或在小於2cm之距離處引導鼻子朝向物體。使用最小探索準則以使得僅包括每個物體探索時間大於5秒之動物。
使用單向ANOVA、接著Bonferroni事後測試來用於多重比較，進行所有治療組之比較。
調配物實例
以下為含有式(I)化合物之代表性醫藥調配物。
錠劑調配物
將以下成分緊密混合並且壓成刻痕錠劑。
膠囊調配物
將以下成分緊密混合並且裝入硬殼明膠膠囊中。
使本發明之化合物(例如，化合物1)於pH 2.2的含2% HPMC中、1%吐溫80之DI水中，足量至至少20mg/mL。

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：Z為O或NRa，其中Ra為氫或C1-6烷基；R1為以下式(a)至(h)之環： R2為氫、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；各R3獨立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基或鹵基且可存在於該等環中之任何碳原子上；R4為各視情況經獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷氧基、氰基或鹵基之一或兩個取代基取代之吡啶基或吡唑基；各R5獨立地為氫、C1-6烷基、鹵基、羥基或氰基，其限制條件為至少 一個R5為氫；R6為氫、C1-6烷基或鹵基；或其醫藥學上可接受之鹽或其N-氧化物。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或醫藥學上可接受之鹽，其中R1為式(a)或(d)之環。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，或醫藥學上可接受之鹽，其中R1為式(e)、(f)或(g)之環。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，或醫藥學上可接受之鹽，其中R1為式(e)之環。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，或醫藥學上可接受之鹽，其中各R3為氫。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，或醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氫並且各R3為氫。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，或醫藥學上可接受之鹽，其中各R3獨立地為氫或甲基並且R2為C1-6烷基。
  8. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，或醫藥學上可接受之鹽，其中R2為甲基並且各R3為氫。
  9. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，或醫藥學上可接受之鹽，其中各R5為氫。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自：(1R,5S,7S)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基酯；(1R,5S,7S)-1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基酯； N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；N-((1R,5S,7S)-9-甲基-d3-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；N-((1R,5S,7S)-9-甲基-d3-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺；5-氟-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺；5-氟-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；及N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1-(1H-吡唑-4- 基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；或各以上提到之化合物之醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其係N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如申請專利範圍第10項之化合物，其係1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  14. 一種如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物之用途，其係作為藥劑。
  15. 一種如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用以製備用於治療抑鬱之藥劑。
  16. 一種如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用以製備用於治療與精神分裂症相關聯之認知障礙之藥劑。
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