BR112015001028B1 - Antagonistas de receptor 5-ht3, seu uso e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

Antagonistas de receptor 5-ht3, seu uso e composição farmacêutica que os compreende Download PDF

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Abstract

ANTAGONISTAS DE RECEPTOR 5-HT3. A presente invenção provê antagonistas de receptor 5-HT3 da Fórmula (I): os quais são úteis para o tratamento de doenças tratáveis por inibição de receptor 5-HT3, tais como emese, dor, toxicodependência, distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos e distúrbios GI. Também são providas composições farmacêuticas contendo tais compostos e processos para preparar tais compostos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção provê compostos que são antagonistas de receptor 5-HT3 e são, portanto, úteis para o tratamento de doenças tratáveis por inibição do receptor 5-HT3, tais como emese, dor, toxicodependência, distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos e distúrbios GI. Também são providas composições farmacêuticas contendo tais compostos e processos para preparar tais compostos.
ANTECEDENTES
[002] Receptores de serotonina tipo 3 (5-HT3) são parte do sistema serotoninérgico. Ao contrário de outros receptores deste sistema, que são todos os receptores de proteína G acoplada, os receptores 5-HT3 são canais iônicos dependentes de ligantes e pertencem à superfamília dos receptores Cys-loop que incluem nicotínicos de acetilcolina, ácido y-aminobutírico (GABA)A e receptores de glicina e um canal de cátion ativado Zn+2 (vide Davies et al., 2003, J. Biol. Chem., 278, 712-717; Connolly et al., 2004, Biochem Soc Trans 32, 529-534). Os receptores 5-HT3 são constituídos por 5 subunidades organizadas em torno de um poro condutor de íon, que é permeável aos íons de sódio, potássio, e cálcio (vide Boess et al, 1995, J. Neurochem. 64, 1401-1405; Connolly et al., 2004, Biochem Soc Trans 32, 529-534). A ligação de serotonina aos receptores 5-HT3 abre o canal, que, por sua vez, leva a uma resposta excitatória em neurônios. Dados funcionais relatados para receptores 5-HT3 se referem aos receptores 5-HT3A ou 5-HT3AB uma vez que as propriedades destes subtipos de receptor foram mais extensivamente estudadas até agora.
[003] Os receptores 5-HT3 são conhecidos por ser expressos no sistema nervoso central em regiões envolvendo o reflexo de vômito, processamento de dor, cognição e controle de ansiedade e desempenhar um papel na patogênese de doenças, tais como emese, enxaqueca, toxicodependência e distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos, tais como ansiedade e depressão (vide Hewlett et al., 2003 J. Clin. Psychiatry 64, 1025-1030; Kelley et al, 2003a, Eur J. Pharmacol., 461, 19-25; Haus et al, 2000 Scand J Rheumatol Suppl 113, 55-58; e Faris et al, 2006 J affect Disorder 92, 79-90), distúrbios alimentares (Hammer et al., 1990 Am J Physiol 259, R627-R636 e Jiang & Gietzen 1994 Pharmacol Biochem Behav 47, 59-63), esquizofrenia (ver Hermann et al. 1996 Biochem Biophys Res Commun 225, 957-960; Sirota et al., 2000 Am J Psychiatry 157, 287289; Adler et al., 2005 Am J Psychiatry 162, 386-388; Koike et al., Levkovitz et al, 2005 Schizophr Res 76, 67-72), disfunção cognitiva associada com esquizofrenia (vide Zhang et al., 2006 Schizophr Res 88, 102-110; Akhondzadeh et al., 2009 Schizophr Res 107, 206- 212),disfunção cognitiva associada com mal de Parkinson, Coréia de Huntington, demências pré-senis e mal de Alzheimer (vide Costall e Naylor 2004 CNS Neurol Disord 3, 27-37) abuso e dependência de substâncias (vide Johnson et al., 2002 Psycho-pharmacology (Berl) 160, 408-413; Johnson, 2004 CNS Drugs 18, 1105-1118; Dawes et al., 2005 Addict Behav 30, 1630-1637,Johnson 2006 Drug Alcohol Depend 84, 256-263), transtorno do espectro do autismo (vide Anderson et al Neurogenetics 10, 209-216) e dor (vide Kayser et al, 2007 Pain 130, 235; Glaum et al., 1998 Neurosci Lett 95, 313-317; Schworer & Ramadori 1993 Clin Investig 71, 659; Thompson and Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets, 11, 527-540). Além disto, os receptores 5-HT3 são expressos no trato GI e, consequentemente, podem desempenhar um papel em distúrbios GI, tais como dispepsia, doença de refluxo gastroesofágico e síndrome do intestino irritável (vide 1997 Graeff Psychiatr Clin North Am 20, 723; Thompson e Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets, 11, 527-540; Barnes et al. 2009 Neuropharmacology 56, 273). A expressão da subunidade 5-HT3A também foi descoberta de forma extra neuronal em células imunológicas, tais como monócitos, condrócitos, células T, tecido sinovial e plaquetas (Fiebich et al, 2004 Scan J Rheumatol Suppl, 9-11, Stratz et al, 2008 Thromb Haemost 99, 784) e de 5-HT3A, C-E dentro da lamina própria no epitélio da mucosa do intestino (Kapeller et al., J Comp Neuro., 2008; 509: 356-371) sugerindo, deste modo, que eles podem estar envolvidos em doenças imunológicas e inflamatórias como aterosclerose, tendomiopatias e fibromialgia.
[004] Os antagonistas 5-HT3 atualmente no mercado são aprovados apenas para o tratamento da emese ou síndrome do intestino irritável. É desejável para descobrir antagonistas 5-HT3 que podem ser usados para tratar outras doenças passíveis de alívio por receptores 5-HT3, tais como esquizofrenia e transtorno cognitivo associado com esquizofrenia. A presente invenção pode satisfazer isto e necessidades relacionadas. É desejável descobrir antagonistas 5-HT3 que tenham propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas desejáveis, tais como seletividade sobre receptores nicotínicos-a7.
[005] Certos antagonistas ao receptor 5-HT3 são descritos em US 4.789.763; U.S. 4.803.199; U.S. 4.886.808; U.S. 4.910.193; U.S. 5.334.831; EP 0 469 449; e EP 0 491 664. Certos inibidores de TGF-β são descritos em EP 1 156 045 e certo tratamento de nefrite é descrito em EP 1 243 268. Certos antagonistas de 5-HT4 são descritos em EP 0 708 105. Certos ligantes de receptores nicotínicos-a7 são descritos em WO 2007/038367. Certos antagonistas P2X7 são divulgados em WO 2009/023623.
SUMÁRIO
[006] Em um primeiro aspecto, esta invenção é direcionada a um composto de Fórmula (I):
Figure img0001
em que: Z é O ou NRa, onde Ra é hidrogênio ou alquila C1-6; R1 é um anel da fórmula (a) a (h) abaixo:
Figure img0002
R2 é o hidrogênio, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6; cada R3 é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6 ou halo e pode estar presente em qualquer átomo de carbono nos anéis; R4 é piridinila ou pirazolila cada um opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalcóxi C1-6, alcóxi C1-6, ciano ou halo; todos os X1 a X4 são CR5 ou um dentre X1 a X4 é N e os outros são CR5; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, halo, hidróxi ou ciano desde que pelo menos um dentre R5 seja hidrogênio; X5 é N ou CR6, onde R6 é hidrogênio, alquila C1-6 ou halo; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou N-óxido deste.
[007] Em um segundo aspecto, esta presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) (ou quaisquer modalidades deste divulgadas neste documento) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[008] Em um terceiro aspecto, esta presente invenção é direcionada a um método para tratar uma doença tratável por administração de um antagonista de receptor 5-HT3 cujo método compreende administrar ao paciente uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) (ou quaisquer modalidades deste divulgadas neste documento) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Isto é, a presente invenção provê um método para tratar uma doença tratável por administração de um antagonista de receptor 5-HT3 compreendendo: administrar a um paciente que necessite deste uma quantia terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) (ou quaisquer modalidades deste divulgadas neste documento) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[009] Em uma modalidade do terceiro aspecto, a doença tratável por administração de um antagonista de receptor 5-HT3 é emese, enxaqueca, abuso e dependência de substâncias, distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos, tais como ansiedade e depressão, distúrbios alimentares, esquizofrenia, disfunção cognitiva associada com esquizofrenia, mal de Parkinson, Coréia de Huntington, demências pré-senis e mal de Alzheimer e dor; distúrbios GI, tais como dispepsia, doença do refluxo gastroesofágico e síndrome do intestino irritável; e distúrbios imunológicos e inflamação, tais como aterosclerose, tendomiopatias e fibromialgia. Em outra modalidade do terceiro aspecto a doença tratável por administração de um antagonista de receptor 5-HT3 é esquizofrenia ou disfunção cognitiva associada com esquizofrenia.
[0010] Em um quarto aspecto, o composto de Fórmula (I) (ou quaisquer modalidades deste divulgadas neste documento) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado em combinação com um medicamento antipsicótico. Em uma modalidade do quarto aspecto, o medicamento antipsicótico é AMG 747, bitopertin (RG1678), RG1578, AMG579, GSK1018921, aripiprazol, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona ou clozapina.
[0011] Em um quinto aspecto, a invenção é direcionada ao uso de composto de Fórmula (I) (ou quaisquer modalidades deste divulgadas neste documento) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como medicamento.
[0012] Em um sexto aspecto, a invenção é direcionada a um composto de Fórmula (I) (ou quaisquer modalidades deste divulgadas neste documento) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso para tratar uma doença tratável por administração de um antagonista de receptor 5-HT3 conforme divulgado neste documento.
[0013] Em uma modalidade do quinto e sexto aspectos, o uso é para o tratamento de emese, enxaqueca, abuso e dependência de substâncias, distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos, tais como ansiedade e depressão, distúrbios alimentares, esquizofrenia, disfunção cognitiva associada com esquizofrenia, mal de Parkinson, Coréia de Huntington, demências pré-senis e mal de Alzheimer e dor; distúrbios GI, tais como dispepsia, doença de refluxo gastroesofágico e síndrome do intestino irritável; e distúrbios imunológicos e inflamação, tais como aterosclerose, tendomiopatias e fibromialgia. Em outra modalidade do quinto e do sexto aspectos que o uso é para o tratamento de esquizofrenia ou disfunção cognitiva associada com esquizofrenia, também conhecida como comprometimento cognitivo associado com esquizofrenia. Ainda em outra modalidade do quinto e do sexto aspectos e modalidades contidas neles, o composto de Fórmula (I) é administrado em combinação com um medicamento antipsicótico. Em uma modalidade, o medicamento antipsicótico é AMG 747, bitopertin (RG1678), RG1578, AMG579, GSK1018921, aripiprazol, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona ou clozapina.
DESCRIÇAO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições:
[0014] Salvo se indicado o contrário, os seguintes termos usados no relatório descritivo e reivindicações são definidos para os propósitos deste Pedido e têm o seguinte significado:
[0015] "alquila C1-6" significa um radical de hidrocarboneto monovalente linear saturado de um a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metil, etil, propil, 2-propil, butila (incluindo todas as formas isoméricas), pentila (incluindo todas as formas isoméricas) e similares.
[0016] "alcóxi C1-6" significa um radical -OR, onde R é alquila C1-6 conforme definido acima, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi ou 2- propóxi, n-, iso- ou terc-butóxi e similares.
[0017] "Haloalquila C1-6" significa radical alquila C1-6 conforme definido acima, que é substituído com um ou mais átomos de halogênio, preferencialmente de um a cinco átomos de halogênio, preferencialmente flúor ou cloro, incluindo esses substituídos com halogênios diferentes, por exemplo, -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, - CF2CF3, -CF(CH3)2 e similares. Quando o alquila C1-6 é substituído apenas com flúor, pode ser referido neste Pedido como fluoroalquila C1-6.
[0018] "Haloalcóxi Ci-θ" significa um radical -OR onde R é haloalquila C1-6 conforme definido acima, por exemplo, -OCF3, -OCHF2 e similares. Quando R é haloalquila onde alquila C1-6 é substituído apenas com flúor, pode ser referido neste Pedido como fluoroalquila C1-6.
[0019] "Halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente flúor ou cloro.
[0020] A presente invenção também inclui os pró-medicamentos de compostos de Fórmula (I). O termo pró-medicamento destina-se a representar transportadores ligados de forma covalente, que são capazes de liberar o ingrediente ativo da Fórmula (I) respectivamente, quando o pró-medicamento é administrado a um sujeito mamífero. A liberação do ingrediente ativo ocorre in vivo. Exemplos podem ser preparados por técnicas conhecidas de alguém versado na técnica. Estas técnicas geralmente modificam grupos funcionais apropriados em um dado composto. Estes grupos funcionais modificados, entretanto, regeneram grupos funcionais originais in vivo ou por manipulação de rotina. Pró-medicamentos de compostos de Fórmula (I) incluem compostos em que um grupo hidróxi, amino, carboxílico ou grupo similar é modificado. Exemplos de pró-medicamentos incluem, mas não estão limitados a ésteres (por exemplo, derivados de acetato, formato e benzoato), carbamatos (por exemplo, N,N-dimetilamino- carbonil) de hidróxi ou grupos amino funcionais em compostos de Fórmula (I)), amidos (por exemplo, trifluoroacetilamino, acetilamino e similares) e similares. Pró-medicamentos de compostos de Fórmula (I) também estão dentro do escopo desta invenção.
[0021] A presente invenção também inclui derivados protegidos de compostos de Fórmula (I). Por exemplo, quando compostos de Fórmula (I) contêm grupos, tais como hidróxi, carbóxi, tiol ou qualquer grupo contendo um átomo(s) de nitrogênio, estes grupos podem ser protegidos com grupos de proteção adequados. Uma lista completa dos grupos de proteção adequados pode ser encontrada em T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999), cuja divulgação é incorporada neste documento por referência em sua totalidade. Os derivados protegidos de compostos de Fórmula (I) podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica.
[0022] Um "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto precursor. Tais sais incluem: sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; ou formado com ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanesulfônico, ácido 1,2- etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossul- fônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido camforssulfônico, ácido glucohep- tônico, ácido 4,4'-metilenobis-(3-hidróxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3- fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido laurila sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e similares; ou sais formados quando um próton ácido presente no composto precursor ou é substituído com um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino terroso ou um íon de alumínio; ou coordenadas com uma base orgânica, tais como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina e similares. Entende-se que os sais farmaceuticamente aceitáveis são não tóxicos. Informações adicionais sobre sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser encontradas em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a Ed., Editora Mack, Easton, PA, 1985, que está incorporada neste documento por referência.
[0023] Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos. Compostos da presente invenção contendo um átomo assimetricamente substituído podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. É bem conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas, tais como por resolução de materiais. Todas as formas quirais, diastereoméricas, meso e racêmicas estão dentro do escopo desta invenção, a menos que a forma estereoquímica ou isomérica específica seja especificamente indicada.
[0024] Adicionalmente, conforme usado neste documento, o termo alquila C1-6 e termos derivados deste incluem todas as formas isoméricas possíveis de dito grupo alquila C1-6. Além do mais, o heteroarila inclui todos os isômeros posicionais. Além do mais, todas as formas polimórficas e hidratos de um composto de Fórmula (I) estão dentro do escopo desta invenção.
[0025] Os termos "composto" e "um composto da invenção" e "composto da presente invenção" e similares e suas formas plurais incluem a modalidade da Fórmula (I) e as outras modalidades mais particulares englobadas pela Fórmula (I) descrita neste documento e compostos exemplificados descritos neste documento ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada uma destas modalidades. Todas as referências aos compostos incluem todos os isótopos dos átomos constituintes neles, incluindo compostos rotulados de forma isotópica.
[0026] Os compostos da presente invenção existem como tautômeros. Todos os tautoméricos formam os compostos da invenção que são contemplados a estar dentro do escopo da presente invenção.
[0027] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância descrito posteriormente pode, mas não precisa ocorrer, e que a descrição inclui instâncias onde o evento ou circunstância ocorre e instâncias em que não ocorre.
[0028] Um "excipiente ou transportador farmaceuticamente aceitável" significa um transportador ou um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outro modo indesejável, e inclui um transportador ou excipiente que é aceitável para uso veterinário assim como para uso farmacêutico humano. "Um transportador/excipiente farmaceuticamente aceitável" conforme usado no relatório descritivo e reivindicações inclui tanto um quanto mais do que tal excipiente. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica, tais como aqueles em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Ed., Editora Mack, Easton, PA, 1985.
[0029] Os termos "condição", "distúrbio" e "doença" referem-se a qualquer estado insalubre ou anormal.
[0030] "Tratar", "tratando" ou "tratamento" de uma doença inclui: (1) prevenir a doença, isto é, fazendo os sintomas clínicos da doença não se desenvolverem em um mamífero que pode ser exposto ou predisposto à doença, mas ainda não experimentar ou exibir sintomas da doença; (2) inibir a doença, isto é, deter, controlar, retardar, parar ou reduzir o desenvolvimento da doença ou seus sintomas clínicos; ou (3) aliviar a doença, isto é, causando regressão da doença ou seus sintomas clínicos ou melhoria da doença ou seus sintomas clínicos
[0031] Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" não indicam necessariamente uma eliminação total de qualquer ou todos os sintomas ou uma cura da doença.
[0032] Conforme usado neste documento, os termos "paciente" e "sujeito" incluem os animais humanos e não humanos, por exemplo, mamíferos, tais como camundongos, ratos, porquinhos da Índia, cães, gatos, coelhos, vacas, cavalos, ovelhas, cabras e porcos. O termo também inclui aves, peixes, répteis, anfíbios e similares. Entende-se que um paciente mais particular é um ser humano. Além disso, pacientes e sujeitos mais particulares são mamíferos não humanos, tais como camundongos, ratos e cães.
[0033] Uma "quantia terapeuticamente eficaz" significa a quantia de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste que, quando administrado em doses únicas ou múltiplas, a um mamífero para tratar uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A "quantia terapeuticamente eficaz" irá variar dependendo do composto, da doença e sua gravidade e a idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado, o grau ou envolvimento ou a gravidade da condição, distúrbio ou doença, a resposta do paciente individual; o composto particular administrado; o modo de administração; as características de biodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dose selecionado; o uso de medicação concomitante; e outras circunstâncias relevantes.
[0034] O termo "doença tratável por administração de um antagonista de receptor 5-HT3" inclui emese, enxaqueca, abuso e dependência de substâncias, distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos, tais como ansiedade e depressão, distúrbios alimentares, esquizofrenia, disfunção cognitiva, associado com esquizofrenia, mal de Parkinson, Coréia de Huntington, demências pré-senis e mal de Alzheimer e dor; distúrbios GI, tais como dispepsia, doença do refluxo gastroesofágico e síndrome do intestino irritável; e distúrbios imunológicos e inflamação, tais como aterosclerose, tendomiopatias e fibromialgia. Em uma modalidade particular, a doença é disfunção cognitiva associada com esquizofrenia, também conhecida como comprometimento cognitivo associado com esquizofrenia.
[0035] Compostos representativos da invenção são mostrados na Tabela I abaixo:
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Figure img0010
Modalidades: Modalidade (A)
[0036] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) ou sal farmacêutico deste, conforme definido no Resumo, está onde Z é O.
Modalidade (B)
[0037] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) ou sal farmacêutico deste, conforme definido no Resumo, está onde Z é NRa. Dentro desta modalidade, em outro grupo de compostos Ra é hidrogênio. Dentro desta modalidade, em outro grupo de compostos Ra é metil.
Modalidade (C)
[0038] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (I) ou sal farmacêutico deste, conforme definido no Resumo e modalidades (A) e (B) acima e grupos constantes neles, em um grupo de compostos R1 é um anel de fórmula
Figure img0011
[0039] (a) Dentro de grupos na modalidade (C), em um grupo de compostos R1 é um anel de fórmula (a) ou (d). Dentro de (a), em uma modalidade, R1 é um anel de fórmula
Figure img0012
[0040] (b) Dentro de grupos na modalidade (C), em um grupo de compostos, R1 é um anel de fórmula (e), (f) ou (g). Dentro de (b), em um grupo de compostos R1, é um anel de fórmula (e). Dentro de (b), em um grupo de compostos R1, é um anel de fórmula (f) ou (g). Dentro de (b), em um grupo de compostos R1, é um anel de fórmula
Figure img0013
[0041] (i) Dentro de grupos na modalidade (C) e modalidades contidas neles, isto é, (a) e (b) e grupos contidos neles, em um grupo de compostos, cada R3 é independentemente hidrogênio ou metil. Dentro destes grupos de compostos em um grupo de compostos, cada R3 é o hidrogênio.
[0042] (ii) Dentro de grupos na modalidade (C) e modalidades contidas neles, isto é, (a) e (b) e grupos contidos neles, em um grupo de compostos, cada R3 é independentemente hidrogênio ou metila e R2 é hidrogênio. Dentro destes grupos de compostos em um grupo de compostos, cada R2 é hidrogênio e cada R3 é hidrogênio.
[0043] (iii) Dentro de grupos na modalidade (C) e modalidades contidas neles, isto é, (a) e (b) e grupos contidos neles, em um grupo de compostos, cada R3 é independentemente hidrogênio ou metila e R2 é alquila C1-6. Dentro destes grupos de compostos em um grupo de compostos, cada R2 é metil, etila ou propila e cada R3 é hidrogênio. Dentro destes grupos de compostos em um grupo de compostos, cada R2 é metila e cada R3 é hidrogênio.
[0044] (iv) Dentro de grupos na modalidade (C) e modalidades contidas neles, isto é, (a) e (b) e grupos contidos neles, em um grupo de compostos, cada R3 é independentemente hidrogênio ou metila e R2 é haloalquila C1-6. Dentro destes grupos de compostos em um grupo de compostos, cada R2 é trifluorometil, 2-fluoroetila ou 2,2,2- trifluoroetila e cada R3 é hidrogênio. Dentro destes grupos de compostos em um grupo de compostos, R2 é trifluorometila e cada R3 é hidrogênio.
[0045] (v) Dentro de grupos na modalidade (C) e modalidades contidas neles, isto é, (a) e (b) e grupos contidos neles, em um grupo de compostos, cada R3 é independentemente hidrogênio ou metil.
Modalidade (D)
[0046] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (I) ou sal farmacêutico deste, conforme definido no Resumo e modalidades (A) e (B) acima e grupos contidos neles, em um grupo de compostos, está onde R1 é um anel de fórmula
Figure img0014
[0047] (a1) Dentro dos grupos na modalidade (D), em um grupo de compostos R1 está um anel de fórmula (c) ou (h). Dentro desta modalidade, em um grupo de compostos a estereoquímica no carbono quiral é (R) ou (S).
[0048] (b1) Dentro dos grupos na modalidade (D), em um grupo de compostos R1 está um anel de fórmula (b).
[0049] (vi) Dentro de grupos na modalidade (D) e modalidades contidas neles, isto é, (a1) e (b1) e grupos contidos neles, em um grupo de compostos, cada R3 é independentemente hidrogênio ou metil. Dentro destes grupos de compostos em um grupo de compostos, cada R3 é hidrogênio.
Modalidade (E)
[0050] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) ou sal farmacêutico deste, conforme definido no Resumo e modalidades (A), (B), (C) e (D) acima e modalidades contidas neles, está onde R4 é piridinila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalcóxi C1-6, alcóxi C1-6, ciano ou halo.
[0051] Dentro dos grupos na modalidade (E), entende-se que a piridinila é representada pela fórmula abaixo:
Figure img0015
[0052] Onde um dentre X6 a X8 é N e o um ou dois substituintes opcionais, R7, são independentemente selecionados a partir de alquila C1,6, haloalquila C1-6, haloalcóxi C1-6, alcóxi C1-6, ciano ou halo e podem estar em qualquer átomo de carbono.
[0053] Dentro dos grupos na modalidade (E), em outro grupo de compostos X6 é N. Dentro dos grupos na modalidade (E), em outro grupo de compostos X7 é N. Dentro dos grupos na modalidade (E), em outro grupo de compostos X8 é N.
Modalidade (F)
[0054] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) ou sal farmacêutico deste, conforme definido no Resumo e modalidades (A), (B), (C) e (D) acima e modalidades contidas neles, está onde R4 é pirazolila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalcóxi C1-6, alcóxi C1-6, ciano ou halo.
[0055] Dentro dos grupos na modalidade (F), entende-se que o pirazolila é representado pela fórmula abaixo:
Figure img0016
onde a pirazolila R4 pode ser ligada com qualquer anel de carbono e o um ou dois substituintes opcionais são R7 e R8 onde R7 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-6, haloalquila C16, haloalcóxi C1-6, alcóxi C1-6, ciano ou halo e pode estar em qualquer átomo de carbono e R8 é hidrogênio ou alquila C1-6.
Modalidade (G)
[0056] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (I) ou sal farmacêutico deste, conforme definido no Resumo e modalidades (A), (B), (C), (D), (E) e (F) acima e grupos contidos nelas, em um grupo de compostos, cada X1, X2, X3 e X4 é CR5. Dentro desta modalidade (G), em outro grupo de compostos, cada R5 é hidrogênio.
[0057] (c1) Dentro dos grupos na modalidade (G), em um grupo de compostos, X5 é N.
[0058] (d1) Dentro dos grupos na modalidade (G), em outro grupo de compostos, X5 é CR6. Dentro deste grupo de compostos, em um grupo R6 é hidrogênio
[0059] Dentro desta modalidade (G), em outro grupo de compostos, cada R5 é hidrogênio. Dentro dos grupos na modalidade (G), em outro grupo de compostos, um dentre R5 é flúor ou ciano. Dentro deste grupo de compostos, em outro grupo, o ciano R5 está localizado na posição C5, o átomo de nitrogênio substituído com R4 estando à posição 1. Dentro deste grupo de compostos, em outro grupo de compostos em outro grupo, o flúor R5 está localizado na posição C-5, o átomo de nitrogênio substituído com R4 sendo a posição 1.
Modalidade (H)
[0060] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (I) ou sal farmacêutico deste, conforme definido no Resumo e modalidades (A), (B), (C), (D), (E) e (F) acima e grupos, está onde um dentre X1, X2, X3 e X4 é N. Dentro destes grupos de compostos em um grupo de compostos X1 é N.
[0061] (e1) Dentro dos grupos na modalidade (H), em um grupo de compostos, X5 é N.
[0062] (f1) Dentro dos grupos na modalidade (H), em outro grupo de compostos, X5 é CR6 e R6 é hidrogênio.
[0063] Dentro dos grupos na modalidade (H), em um grupo de compostos cada R5 é hidrogênio.
[0064] Dentro dos grupos na modalidade (H), (e1) e (f1), em outro grupo de compostos um dentre R5 é flúor ou ciano. Dentro deste grupo de compostos, em outro grupo o ciano R5 está localizado na posição C-5, o átomo de nitrogênio substituído com R4 sendo a posição 1. Dentro deste grupo de compostos, em outro grupo de compostos em outro grupo, o flúor R5 está localizado na posição C-5, o átomo de nitrogênio substituído com R4 sendo a posição 1.
Esquema Sintético Geral
[0065] Compostos desta invenção podem ser feitos por métodos retratados nos esquemas de reação mostrados abaixo e outros métodos conhecidos na técnica.
[0066] Os materiais de partida e reagentes usados na preparação destes compostos estão ou disponíveis a partir de fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.), ou Sigma (St. Louis, Mo.) ou são preparados por métodos conhecidos àqueles versados na técnica seguindo procedimentos estabelecidos em referências, tais como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley e filhos, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 e Adendos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley e filhos, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley e filhos, 4a edição) e Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estes esquemas são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos desta invenção podem ser sintetizados e várias modificações para estes esquemas podem ser feitas e serão sugeridas a alguém versado na técnica tendo se referido a esta divulgação. Os materiais de partida e os intermediários e os produtos finais da reação podem ser isolados e purificados se desejado usando técnicas convencionais, incluindo, mas não limitado à filtração, destilação, cristalização, cromatografia e similares. Tais materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo dados físicos constantes e espectrais.
[0067] A menos que especificado o contrário, as reações descritas neste documento acontecem em pressão atmosférica ao longo de uma faixa de temperatura de cerca de -78°C a cerca de 150°C, mais preferencialmente de cerca de 0°C a cerca de 12°C e mais preferencialmente em temperatura interna (ou ambiente), por exemplo, de cerca de 20°C.
[0068] Compostos de Fórmula (I) podem ser preparados conforme ilustrado e descrito no Esquema A abaixo. Esquema A
Figure img0017
[0069] A etapa 1 envolve a formação da ligação C-N entre R4 e nitrogênio N-1 do composto de Fórmula 1, onde R é um grupo de proteção ácido, tal como alquila C1-6. Compostos de Fórmula 1, R4LG, em que LG é um grupo retirante, tais como sulfonato ou halo e R4B(OH)2, ou éster destes, são ou comercialmente disponíveis ou eles podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, etil éster de ácido 5-flúor-2-metilindol-3-carboxílico, etil éster de ácido 4,5-difluoro-2-metilindol-3-carboxílico, ácido 1H-indol-3- carboxílico, 5-metóxi-, éster metílico, metil éster de ácido 5-flúor-1H- indol-3-carboxílico, 5-metil-1H-indol-3-carboxilato de etila, etil éster de ácido 4,5-difluoro-2-metilindol-3-carboxílico, metil éster de ácido 5- ciano-2-metil-1H-indol-3-carboxílico, ácido 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3- carboxílico, 5-flúor-, éster metílico, ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carboxílico, 5-metil-, éster metílico, ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carboxílico, 5-flúor-, éster metílico são comercialmente disponíveis.
[0070] Hidrólise do grupo éster sob condições aquosas básicas provê o composto de Fórmula 2 correspondente. O composto 2 é então convertido a um composto de fórmula (I) onde Z é o NRa ou O ou nitrogênio protegido derivado deste, ao se formar um derivado de ácido ativado de composto 2, seguido por reação com R1RaNH ou R1OH, onde R1 é conforme definido no Resumo ou nitrogênio protegido derivado. Por exemplo, o derivado de ácido ativado pode ser anidrido misturado, tal como com uma mistura de TFAA e TFA em tolueno ou CDI ou Boc2O; ou haleto de ácido, tais como com cloreto de oxalil, cloreto de tionil; ou sob padrão usando agentes de ligação peptídica padrão, tal como HATU na presença de uma base, tal como N,N-diisopropiletilamina e um solvente, tal como DMF e similares. Quando o nitrogênio protegido derivado de R1RaNH ou R1OH são usados, a remoção do grupo de proteção provê o composto de Fórmula (I). Aminas e alcoóis de fórmula R1RaNH ou R1OH ou nitrogênio protegido derivado destes são ou comercialmente disponíveis ou eles podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, (1S,5R,6S)-4-oxa-1-azabiciclo[3.3.1]nonan-6-ol pode ser preparado conforme descrito em Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, 683-689.
[0071] Alternativamente, composto de Fórmula I pode ser sintetizado ao se ligar primeiro o ácido derivado de composto 1 (R é H) com R1RaNH ou R1OH conforme descrito acima, seguido por formação de ligação N-C conforme descrito na etapa 1 do Esquema A acima.
[0072] Descrições detalhadas de síntese de compostos de Fórmula (I) por meio dos procedimentos acima são providas em exemplos funcionais abaixo.
Utilidade
[0073] Os receptores 5-HT3 são conhecidos por ser expressos no sistema nervoso central em regiões envolvendo o reflexo de vômito, processamento de dor, cognição e controle de ansiedade e desempenham um papel na patogênese de doenças, tais como emese, enxaqueca, toxicodependência e distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos, tais como ansiedade e depressão (vide Hewlett et al., 2003 J. Clin. Psychiatry 64, 1025-1030; Kelley et al, 2003a, Eur J. Pharmacol., 461, 19-25; Haus et al, 2000 Scand J Rheumatol Suppl 113, 55-58; e Faris et al, 2006 J affect Disorder 92, 79-90), distúrbios alimentares (Hammer et al., 1990 Am J Physiol 259, R627-R636 e Jiang & Gietzen 1994 Pharmacol Biochem Behav 47, 59-63), esquizofrenia (vide Hermann et al. 1996 Biochem Biophys Res Commun 225, 957960; Sirota et al., 2000 AmJ Psychiatry 157, 287-289; Adler et al., 2005 Am J Psychiatry 162, 386-388; Koike et al., Levkovitz et al, 2005 Schizophr Res 76, 67-72), disfunção cognitiva associada com esquizofrenia (vide Zhang et al., 2006 Schizophr Res 88, 102-110; Akhondzadeh et al., 2009 Schizophr Res 107, 206-212), disfunção cognitiva associada com mal de Parkinson, Coréia de Huntington, demências pré-senis e mal de Alzheimer (vide Costall e Naylor 2004 CNS Neurol Disord 3, 27-37) abuso e dependência de substâncias (vide Johnson et al.,2002 Psycho-pharmacology (Berl) 160, 408-413; Johnson, 2004 CNS Drugs 18, 1105-1118; Dawes et al., 2005 Addict Behav 30, 1630-1637, Johnson 2006 Drug Alcohol Depend 84, 256263) e dor (vide Kayser et al, 2007 Pain 130, 235; Glaum et al., 1998 Neurosci Lett 95, 313-317; Schworer & Ramadori 1993 Clin Investig 71, 659; Thompson e Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets, 11, 527-540). Além disto, os receptores 5-HT3 são expressos no trato GI e, consequentemente, podem desempenhar um papel em distúrbios GI, tais como dispepsia, doença de refluxo gastroesofágico e síndrome do intestino irritável (vide Graeff 1997 Psychiatr Clin North Am 20, 723; Thompson e Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets, 11, 527-540; Barnes et al. 2009 Neuropharmacology 56, 273). A expressão da subunidade 5- HT3A também foi descoberta de forma extra neuronal em células imunológicas, tais como monócitos, condrócitos, células T, tecido sinovial e plaquetas (Fiebich et al, 2004 Scan J Rheumatol Suppl, 9-11, Stratz et al, 2008 Thromb Haemost 99, 784) e de 5-HT3A, C-E dentro da lâmina própria no epitélio da mucosa do intestino (Kapeller et al., J Comp Neuro., 2008; 509: 356-371) sugerindo, deste modo, que eles podem estar envolvidos em doenças imunológicas e inflamatórias como aterosclerose, tendomiopatias e fibromialgia.
Teste
[0074] A atividade inibitória de 5-HT3 dos compostos da presente invenção pode ser testada usando o ensaio in vitro e in vivo descrito no Exemplo Biológico 1, 2 e 3 abaixo.
Administração e Composição Farmacêutica
[0075] Em geral, os compostos desta invenção serão administrados em uma quantia terapeuticamente eficaz por qualquer dos modos de administração aceitos para agentes que servem utilidades similares. Quantias terapeuticamente eficazes de compostos de Fórmula (I) podem variar de cerca de 0,01 a cerca de 75 mg por kg de peso corporal do paciente por dia, que pode ser administrado em doses únicas ou múltiplas. Preferencialmente, o nível de dosagem será de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg por dia; mais preferencialmente de cerca de 0,5 a cerca de 5 mg/kg por dia, ou 0,12 mg/kg/dia. Para administração oral, as composições são preferencialmente providas na forma de comprimidos contendo cerca de 0,5 a cerca de 200 miligramas do ingrediente ativo, de cerca de 0,5, 1,0, 5,0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150 ou 200 miligramas do ingrediente ativo. A quantia real do composto desta invenção, isto é, o ingrediente ativo, vai depender de inúmeros fatores, tais como a gravidade da doença a ser tratada, a idade e a saúde relativa do sujeito, a potência do composto utilizado, a via e forma de administração e outros fatores. Embora estas dosagens sejam baseadas em um sujeito humano médio tendo uma massa de cerca de 60 kg a cerca de 70 kg, o médico será capaz de determinar a dose apropriada para um paciente (por exemplo, uma criança), cuja massa esteja fora desta faixa de peso.
[0076] Em geral, compostos desta invenção serão administrados como composições farmacêuticas por qualquer uma das seguintes vias: administração oral, sistêmica (por exemplo, transdérmica, intranasal ou por supositório), ou parenteral (por exemplo, intramuscular, intravenosa ou subcutânea). A maneira de administração preferencial é oral usando um regime de dosagem diária conveniente, que pode ser ajustado de acordo com o grau de sofrimento. Composições podem assumir a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, semissólidos, pós, formulações de liberação sustentada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis ou quaisquer outras composições apropriadas.
[0077] A escolha da formulação depende de vários fatores, tais como o modo de administração de medicamentos (por exemplo, para administração oral, formulações na forma de comprimidos, pílulas ou cápsulas são preferenciais) e a biodisponibilidade da substância medicinal. Recentemente, formulações farmacêuticas foram desenvolvidas especialmente para medicamentos que mostram biodisponibilidade pobre baseada no princípio de que a biodisponibilidade pode ser aumentada ao se aumentar a área de superfície, isto é, o tamanho de partícula decrescente. Por exemplo, a Pat. U.S. N° 4.107.288 descreve uma formulação farmacêutica tendo partículas na faixa de tamanho a partir de 10 a 1.000 nm em que o material ativo é suportado em uma matriz reticulada de macromoléculas. A Pat. US N° 5.145.684 descreve a produção de uma formulação farmacêutica em que a substância medicinal é pulverizada a nano partículas (tamanho de partícula médio de 400 nm) na presença de um modificador de superfície e então dispersas em um meio líquido para fornecer uma formulação farmacêutica que exibe biodisponibilidade incrivelmente alta.
[0078] As composições compreendem, em geral, um composto de fórmula (I) em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Excipientes aceitáveis são não tóxicos, auxiliam a administração e não afetam negativamente o benefício terapêutico do composto de fórmula (I). Tal excipiente pode ser qualquer sólido, líquido, semissólido ou, no caso de uma composição de aerossol, excipiente gasoso que está geralmente disponível para alguém versado na técnica.
[0079] Excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite desnatado em pó e similares. Excipientes líquidos e semissólidos podem ser selecionados a partir de glicerol, propilenoglicol, água, etanol e vários óleos, incluindo aqueles dentre petróleo, óleo de origem animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, etc. Transportadores líquidos preferenciais, particularmente para soluções injetáveis, incluem água, salina, dextrose aquosa e glicóis.
[0080] Gases comprimidos podem ser usados para dispersar um composto desta invenção em forma de aerossol. Gases inertes adequados para este propósito são nitrogênio, dióxido de carbono, etc.
[0081] Outros excipientes farmacêuticos adequados e suas formulações são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E.W. Martin (Editora Mack, 18a Ed., 1990).
[0082] O nível do composto em uma formulação pode variar dentro de toda a faixa empregada por aqueles versados na técnica. Normalmente, a formulação irá conter, em uma base de percentual de peso (% em peso), de cerca de 0,01 a 99,99% em peso de um composto de fórmula (I) baseado na formulação total, com o equilíbrio sendo um ou mais excipientes farmacêuticos adequados. Preferencialmente, o composto está presente em um nível de cerca de 1 a 80% em peso.
[0083] Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais outros medicamentos no tratamento de doenças ou condições para as quais compostos da presente invenção ou os outros medicamentos podem ter utilidade, onde a combinação dos medicamentos juntos é mais segura ou mais eficaz do que qualquer medicamento sozinho. Tais outros medicamento(s) podem ser administrados, por uma via e em uma quantia comumente usada, portanto, simultaneamente ou sequencialmente com um composto da presente invenção. Quando um composto da presente invenção é usado simultaneamente com um ou mais outros medicamentos, uma composição farmacêutica em forma de dosagem unitária contendo tais outros medicamentos e o composto da presente invenção podem ser usados. Entretanto, a terapia de combinação também pode incluir terapias em que o composto da presente invenção e um ou mais outros medicamentos são administrados em horários sobrepostos diferentes. Também é contemplado que quando usado em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, os compostos da presente invenção e os outros ingredientes ativos podem ser usados em doses menores do que quando cada um é usado isoladamente.
[0084] Por conseguinte, as composições farmacêuticas da presente invenção também incluem aqueles que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além de um composto da presente invenção.
[0085] As combinações acima incluem combinações de um composto da presente invenção não apenas com um outro composto ativo, mas também com dois ou mais outros compostos ativos. Igualmente, os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com outros medicamentos que são usados na prevenção, tratamento, controle, melhoria ou redução de risco das doenças ou condições para as quais os compostos da presente invenção são úteis. Tais outros medicamentos podem ser administrados, por uma via e em uma quantia comumente usada, portanto, simultaneamente ou sequencialmente com um composto da presente invenção. Por conseguinte, as composições farmacêuticas da presente invenção também incluem aqueles que também contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além de um composto da presente invenção. A razão de peso do composto da presente invenção para o segundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, uma dose eficaz de cada um será usada.
[0086] Em uma modalidade, o composto da presente invenção pode ser administrado em combinação com agentes anti-Alzheimer, inibidores de beta-secretase, inibidores de gama-secretase, inibidores de HMG-CoA redutase, NSAIDs incluindo ibuprofeno, vitamina E e anticorpos anti-amilóide. Em outra modalidade, o composto da presente invenção pode ser administrado em combinação com sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes anti-ansiedade, ciclopirr- olonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, agonistas e antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, benzodiazepinas, barbitúricos, agonistas mGlu2/3, antagonistas 5HT-2, antagonistas PDE10, inibidores de GlyT1 e similares, tais como: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amissulprida, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aripiprazol, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropion, buspriona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, betaína de cloral, hidrato de cloral, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepóxido, cloretato, clorproma- zina, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxizina, imipramina, lítio, lorazopam, lormetazepam, maprotilina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisoba- mato, nitrazopam, nortriptilina, olanzapina, oxazepam, paraldeído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, quetiapina, reclazepam, risperidona, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclo- na, temazopam, tioridazina, tiotixeno, tracazolato, canilcipromaina, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, ziprasidona, zolazepam, zolpidem, [4-(3-flúor-5-trifluorometilpiridin-2- il)piperazin-1-il][5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1- metiletoxi)fenil]metanona (RG1678), inibidores de glyt1 divulgados na Patente US 7538114, Tabela 1 na coluna 14, e sais deste, e combinações destes.
[0087] Em outra modalidade, o composto da presente invenção pode ser administrado em combinação com levodopa (com ou sem um inibidor seletivo de descarboxilase extracerebral, tais como carbidopa ou benserazida), anticolinérgicos, tais como biperideno (opcionalmente como seu sal de cloridrato ou lactato) e cloridrato de triexifenidila (benzexol), inibidores da COMT, tais como entacapona, inibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas de receptor de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas de receptor NMDA, antagonistas de receptor de serotonina e agonistas de receptor de dopamina, tal como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida e pramipexol. Será apreciado que o agonista de dopamina pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, bromidrato de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, cloridrato de naxagolida e mesilato de pergolida. Lisurida e pramipexol são comumente usados em uma forma de não sal.
[0088] Em outra modalidade, o composto da presente invenção pode ser administrado em combinação com um composto a partir da fenotiazina, tioxanteno, dibenzazepina heterocíclica, butirofenona, difenilbutilpiperidina e classes indolona de agente neuroléptico. Exemplos adequados de fenotiazinas incluem clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina e trifluoperazina. Exemplos adequados de tioxantenos incluem clorprotixeno e tiotixeno. Um exemplo de uma dibenzazepina é clozapina. Um exemplo de uma butirofenona é haloperidol. Um exemplo de uma difenilbutilpiperidina é pimozida. Um exemplo de uma indolona é molindolona. Outros agentes neurolépticos incluem loxapina, sulpirida e risperidona. Será apreciado que os agentes neurolépticos quando usados em combinação com o sujeito composto podem ser na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, cloridrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina, cloridrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, cloridrato de flufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, cloridrato de trifluoperazina, cloridrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina e cloridrato de molindona. Perfenazina, clorprotixeno, clozapina, haloperidol, pimozida e risperidona são comumente usados em uma forma de não sal. Deste modo, o composto da presente invenção pode ser administrado em combinação com acetofenazina, alentemol, aripiprazol, amissulprida, benzexol, bromocriptina, biperideno, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa com benserazida, levodopa com carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, quetiapina, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, trihexifenidil, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina ou ziprasidona.
[0089] Em outra modalidade, o composto da presente invenção pode ser administrado em combinação com um agente anti-depressivo ou anti-ansiolítico, incluindo inibidores da recaptação de norepinefrina (incluindo aminas tricíclicas terciárias e aminas tricíclicas secundárias), inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs), inibidores de oxidase de monoamina (MAOIs), inibidores reversíveis de oxidase de monoamina (RIMAs), inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRls), antagonistas de fator de liberação de corticotropina (CRF), antagonistas de adrenoreceptor, antagonistas de receptor de neuroquinina-1, antidepressivos atípicos, benzodiazopinas, agonistas ou antagonistas 5-HTA, especialmente o agonistas 5-HTA parcial e antagonistas de fator de liberação corticotropina (CRF). Agentes específicos incluem: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina e trimipramina; amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina e protriptilina; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina; isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina e selegilina; moclobemida, venlafaxina; duloxetina; aprepitant; bupropiona, lítio, nefazodona, trazodona e viloxazina; alprazolam, clordiazepóxido, clonazopam, clorazepato, diazopam, halazepam, lorazepam, oxazopam e prazepam; buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
EXEMPLOS
[0090] As seguintes preparações de compostos de Fórmula (I) são dadas para permitir que aqueles versados na técnica compreendam mais claramente e pratiquem a presente invenção. Elas não deveriam ser consideradas como limitantes do escopo da invenção, mas meramente como sendo ilustrativas e representativas destas. Procedimentos Sintéticos Referência 1 Síntese de 7-hidróxi-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de (1R,5S,7S)-terc-butila
Figure img0018
[0091] Boroidreto de sódio (259 mg, 6,84 mmol) foi adicionado porção a porção a uma solução de 7-oxo-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de (1R,5S)-terc-butila (550 mg, 2,279 mmol) em MeOH (4559 μl) a 0°C. Após 5 min, permitiu-se que a mistura de reação se aquecesse a TA então agitada por 30 min. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em EtOAc e lavada com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um sólido branco, que foi usado sem purificação adicional. Referência 2 Síntese de (1R,5S,7S)-9-metil-d3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7- amina
Figure img0019
Etapa 1: (1R,5S)-9-Metil-d3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona
[0092] A uma solução de hidrato de di-hidrogenofosfato de sódio (22,30 g, 162 mmol) e ácido 2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxílico (4,90 g, 25,5 mmol) em água (Volume: 506 ml) foi adicionado, por sua vez, cloridrato de hidrogênio metil-d3-amina (5g, 70,9 mmol) e ácido 3- oxopentanodioico (11,91 g, 82 mmol). O pH foi ajustado para 4,6 com uma solução aquosa de NaOH a 10%. Uma solução de 2,2'- oxidiacetaldeído (3,62 g, 35,4 mmol) em 8 ml de MeOH foi adicionado em TA e a mistura resultante foi agitada em TA por 3 dias. NaOH aquoso a 10% foi usado para basificar a solução de reação e extraído com DCM (100 ml). Purificação com cromatografia de coluna (SiO2; DCM/MeOH) forneceu o composto do título como um sólido branco.
Etapa 2: (1R,5S)-9-metil-d3-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona oxima
[0093] Uma solução de (1R,5S)-9-metil-d3-oxa-9-azabiciclo [3.3.1]nonano-7-ona (1,65 g, 10,43 mmol), cloridrato de hidroxilamina (0,761 g, 10,95 mmol) e piridina (0,843 ml, 10,43 mmol) em EtOH (Volume: 52,1 ml) foi aquecida a 75°C por 3 h. Depois que 0,2 ml de trietilamina foi adicionado à solução de reação, o solvente foi removido. Purificação por cromatografia de coluna (SiO2; DCM/MeOH) forneceu o composto do título como um sólido branco.
Etapa 3: (1R,5S,7S)-9-metil-d3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-amina
[0094] Ácido sulfúrico (1,108 ml, 20,78 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 15 min a uma solução bem agitada de hidreto alumínio(III) e lítio (1,0 M em THF, 41,6 ml, 41,6 mmol) em THF (Volume: 41,6 ml) a 0°C. A mistura foi agitada por outra hora a 0°C e então (1R,5S)-9-metil-d3-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona oxima (1,8 g, 10,39 mmol) foi adicionada porção a porção a 0°C. A mistura de reação foi aquecida sob refluxo (80°C) por 1,5 h. A mistura de reação bem agitada, 1,58 ml de água, 2,37 ml de 10 M de NaOH e 3,95 ml de água foram adicionados posteriormente a 0°C. A suspensão resultante foi filtrada através de uma placa de Celite e lavada com THF. A fase orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo opaco, que foi usado sem purificação adicional. Referência 3 Síntese de (1R,5S,7S)--9-(trifluorometil)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan- 7-amina 2,2,2-trifluoroacetato
Figure img0020
Etapa 1: (1R,5S,7S)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ilcarbamato de benzila
[0095] Cloroformiato de benzila (330 μl, 2,319 mmol) foi adicionado a uma solução de (1R,5S,7S)-terc-butil 7-amino-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato 2,2,2-trifluoroacetato (751,3 mg, 2,108 mmol) e trietilamina (619 μl, 4,43 mmol) em DCM (10 ml) em TA. Após 14 h, ácido trifluoroacético (2,4 ml, 31,6 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Após 15 min, a mistura foi concentrada, dissolvida com DMF, filtrada e purificada por HPLC seguido por neutralização (K2CO3) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor.
Etapa 2: ((1R,5S,7S)-9-(trifluorometil)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan- 7-il)carbamato de benzila
[0096] Uma solução de (1R,5S,7S)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan- 7-ilcarbamato de benzila (27 mg, 0,098 mmol) e dibromodifluorometano (18,06 μl, 0,195 mmol) em DMSO (489 μl) foi tratada com tetraquis(dimetilamino)etileno (50,1 μl, 0,215 mmol), gota a gota a 0°C. A mistura lentamente aquecida a TA durante a noite e foi então despejada em uma mistura de 1:1 de NaHCO3/Na2S2O3 e extraída duas vezes com Et2O. Os extratos combinados foram concentrados e purificados por prep-TLC para fornecer o composto do título como um óleo amarelo.
Etapa 3: (1R,5S,7S)--9-(Trifluorometil)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan- 7-amina 2,2,2-trifluoroacetato
[0097] Em um frasco contendo ((1R,5S,7S)-9-(trifluorometil)-3-oxa- 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)carbamato de benzila (10 mg, 0,029 mmol), paládio em carbono (10% em peso, 1,020 mg, 9,58 μmol) e TFA (4,47 μl, 0,058 mmol) em MeOH (Volume: 145 μl) foi purificado com gás hidrogênio e deixado abaixo de atmosfera de H2 de 1 atm por 2 h. Filtração através de uma placa de Celite/MgSO4 (1:1), seguida por concentração forneceu o composto do título como uma película incolor, que foi usada sem depuração adicional. Referência 4 Síntese de(1 S,5R,6S)-4-oxa-1-azabiciclo[3.3.1 ]nonan-6-ol; (1R,5S,6R)-4-oxa-1-azabiciclo[3.3.1]nonan-6-ol
Figure img0021
Etapa 1: 4-(3-etóxi-3-oxopropil)morfolina-2-carboxilato de etila
[0098] Uma mistura de morfolina-2-carboxilato de etila (3 g, 18,85 mmol) e acrilato de etila (5ml, 18,85 mmol) foi aquecida a 100°C por 14 h. A reação foi resfriada a TA então diluída com Et2O e extraída com 3M HCl aquoso. As camadas aquosas combinadas foram basificadas por K2CO3 sólido e extraídas com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo opaco, que foi usado sem purificação adicional.
Etapa 2: (1S,5R)-4-Oxa-1-azabiciclo[3.3.1]nonan-6-ona (1R,5S)-4- Oxa-1-azabiciclo[3.3.1 ]nonan-6-ona
[0099] Uma solução de 4-(3-etóxi-3-oxopropil)morfolina-2- carboxilato de etila (3,07 g, 11,84 mmol) em tolueno (8 ml) foi adicionada a uma suspensão de potássio 2-metilpropan-2-olato (3,65 g, 32,6 mmol) em tolueno (39,5 ml) a 120°C. Após ser agitado a 120°C por 3 h, a mistura de reação foi resfriada a TA e extraída com água (20 ml). A camada aquosa foi tratada com HCl conc. (20 ml, 240 mmol) e então aquecida a 110°C por 14 h. A mistura de reação foi resfriada a TA e então concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi retomado em K2CO3 aq. saturado e extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar os compostos de título como um óleo marrom, que foi usado sem purificação adicional.
Etapa 3: (1S,5R,6S)-4-Oxa-1-azabiciclo[3.3.1]nonan-6-ol; (1R,5S,6R)- 4-Oxa-1-azabiciclo[3.3.1 ]nonan-6-ol
[00100] Boroidreto de sódio (53,6 mg, 1,417 mmol) foi adicionado a uma solução de (1S,5R)-4-oxa-1-azabiciclo[3.3.1]nonan-6-ona e (1R,5S)-4-oxa-1-azabiciclo[3.3.1]nonan-6-ona (100 mg, 0,708 mmol) em MeOH (3542 μl) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em TA por 30 min, então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado em EtOAc e lavado com salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar os compostos de título como um óleo amarelo, que foi usado sem purificação adicional. Referência 5 Síntese de ácido 1-(piridin-4-il)-1H-indol-3-carboxílico
Figure img0022
Etapa 1: 1-(piridin-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de metila
[00101] A um frasco contendo 1H-indol-3-carboxilato de metila (402 mg, 2,297 mmol), ácido piridin-4-ilborônico (847 mg, 6,89 mmol), acetato de cobre(II) (542 mg, 2,99 mmol), peneiras moleculares de 4 Á (4 g) e 1,10-fenantrolina (828 mg, 4,59 mmol) foram adicionadas DCM (9 ml) e trietilamina (0,320 ml, 2,297 mmol). A mistura foi agitada em TA por 4 dias, então filtrada através de uma placa de Celite (lavado com MeOH). Evaporação e purificação por HPLC (após diluição com DMF e filtração) proporcionou o composto do título como um sólido amarelo.
Etapa 2: Ácido 1-(Piridin-4-il)-1H-indol-3-carboxílico
[00102] A uma solução de 1-(piridin-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de metila (92 mg, 0,365 mmol) em água (365 μl) e MeOH (365 μl) foi adicionado KOH (102 mg, 1,823 mmol). A mistura foi aquecida a 90°C, por 1 h, então o MeOH foi removido sob pressão reduzida. A camada aquosa residual foi neutralizada com 1M de HCl (pH = 6-7) então extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, filtradas, concentradas para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo, que foi usado sem purificação adicional.
[00103] Procedendo conforme descrito acima, ácido 1-(piridin-3-il)- 1H-indol-3-carboxílico foi preparado. Referência 6 Síntese de ácido 1-(piridin-2-il)-1H-indol-3-carboxílico
Figure img0023
Etapa 1: 1-(piridin-2-il)-1H-indol-3-carboxilato de metila
[00104] Hidreto de sódio (45,7 mg, 1,142 mmol, dispersão a 60% em óleo mineral) foi adicionado a uma solução de 1H-indol-3- carboxilato de metila (200 mg, 1,142 mmol) em DMF (2283 μl) em TA Após 30 min, 2-fluoropiridina (99 μl, 1,142 mmol) foi adicionada à mistura e a suspensão resultante foi aquecida a 120°C por 14 h. A mistura de reação foi diluída com DMF, filtrada e purificada por HPLC para proporcionar o composto do título como um sólido branco.
Etapa 2: Ácido 1-(Piridin-2-il)-1H-indol-3-carboxílico
[00105] O composto do título foi sintetizado ao se utilizar condições similares conforme descrito na Referência 5, Etapa 2. Referência 7 Síntese de 1H-indol-3-carboxilato de (1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1 ]nonan-7-ila
Figure img0024
[00106] A uma solução de ácido 1H-indol-3-carboxílico (250 mg, 1,551 mmol) em PhMe (5171 μl) foi adicionado TFAA (219 μl, 1,551 mmol), então TFA (1293 μl). A mistura foi agitada por 30 min, então (1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ol comercialmente disponível (203 mg, 1,293 mmol) foi adicionado. A mistura de reação agitada em TA por 1h foi então despejada em NaHCO3 aq e agitada até pH = 7 e o borbulhamento parou. A mistura de reação foi extraída com EtOAc e seca sobre MgSO4. A purificação por ISCO (MeOH/DCM a 0-20%) rendeu o composto do título como um sólido rosa. Referência 8 Síntese de 7-((1H-indol-3-carbonil)óxi)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano- 9-carboxilato de (1R,5S,7S)-terc-butila
Figure img0025
Etapa 1: (1R,5S,7S)-9-benzil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ol
[00107] Boroidreto de sódio (24,54 g, 649 mmol) foi adicionado porção a porção ao longo de 30 min a uma suspensão de (1R,5S)-9- benzil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona (50g, 216 mmol) em MeOH (540 ml) e THF (540 ml) a 0°C. Permitiu-se que a mistura aquecesse gradualmente a TA ao longo de 1h. Após uma hora adicional em TA, a mistura foi concentrada e o resíduo branco foi dividido entre acetato de etila e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um sólido branco, que foi usado sem purificação adicional.
Etapa 2: (1R,5S,7S)-9-benzil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ol
[00108] Anidrido 2,2,2-trifluoroacético (34,5 ml, 244 mmol) e TFA (123 ml) foram posteriormente adicionados a uma solução de ácido 1H-indol-3-carboxílico (39,4 g, 244 mmol) em tolueno (987 ml) em TA Após 30 min, (1R,5S,7S)-9-benzil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ol (51,8 g, 222 mmol) foi adicionado à mistura em uma porção em TA Após 2 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida à metade do volume original. Então, 800 ml de Na2CO3 a 10% (aq) foi adicionado. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida até que a maioria do solvente orgânico foi removido. O produto foi extraído com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido residual roxo escuro foi triturado com Et2O/EtOAc (4:1) para render o composto do título como um sólido branco-rosa.
Etapa 3: (1R,5S,7S)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ila 1H-indol-3- carboxilato, sal de cloreto de hidrogênio
[00109] A suspensão de 1H-indol-3-carboxilato de (1R,5S,7S)-9- benzil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ila (2 g, 5,31 mmol) e paládio em carbono (200 mg, 1,879 mmol, 10% em peso) em EtOH (4,43 ml), THF (4,43 ml) e 3N de HCl (4,43 ml) foi agitada em TA sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) por 14 h. Então, a mistura foi filtrada através de uma placa de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um sólido rosa, que foi usado sem purificação adicional.
Etapa 4: 7-((1 H-indol-3-carbonil)óxi)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano- 9-carboxilato de (1R,5S,7S)-terc-butila
[00110] Dicarbonato de di-terc-butila (1,275 g, 5,84 mmol) foi adicionado em uma porção a uma suspensão de (1R,5S,7S)-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il cloridrato de 1H-indol-3-carboxilato (1,714 g, 5,31 mmol) e trietilamina (1,628 ml, 11,68 mmol) em THF (26,6 ml) em TA Após 1 h, a mistura foi dividida entre NH4Cl sat. (aq) e acetato de etil. As camadas aquosas foram extraídas com acetato de etila e camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo marrom opaco que foi usado sem purificação adicional. Referência 9 Síntese de ácido 1-(piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico
Figure img0026
Etapa 1: 1-(piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metila
[00111] Hidreto de sódio (22,70 mg, 0,568 mmol, dispersão a 60% em óleo mineral) foi adicionado a uma solução de 1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carboxilato de metila (100 mg, 0,568 mmol) em DMF (1419 μl) em TA Após 10 min, 2-fluoropiridina (48,8 μl, 0,568 mmol) foi adicionada à mistura e a mistura foi aquecida a 100°C por 14 h. Após ser resfriada em TA, a mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC seguido por neutralização (NaHCO3 aq.) para proporcionar o composto do título como uma película incolor.
Etapa 2: ácido 1-(piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico
[00112] Hidróxido de potássio (11,30 mg, 0,201 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carboxilato de metila (10,2 mg, 0,040 mmol) em MeOH (67,1 μl) e água (67,1 μl) em TA. A mistura da reação foi aquecida a 90°C por 2 h. A camada orgânica foi extraída em acetato de etila após acidificar a mistura com 0,5 N de ácido cítrico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um sólido branco, que foi usado sem purificação adicional.
[00113] Os seguintes ácidos carboxílicos foram preparados por um procedimento similar: ácido 5-flúor-1-(piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico e ácido 1-(piridin-2-il)-1H-indazol-3-carboxílico. Exemplo 1 Síntese de (1R,5S,7S)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il 1-(piridin-3- il)-1 H-indol-3-carboxilato bis(2,2,2-trifluoroacetato)
Figure img0027
Etapa 1:7-((1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-carbonil)oxi)-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de (1R,5S,7S)-terc-Butila
[00114] Iodeto de cobre(I) (21,99 mg, 0,115 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 7-((1H-indol-3-carbonil)óxi)-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de (1R,5S,7S)-terc-butila (163,6 mg, 0,423 mmol), 3-bromopiridina (37,1 μl, 0,385 mmol), trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (36,9 μl, 0,231 mmol) e fosfato de potássio (172 mg, 0,808 mmol) em tolueno (Volume: 770 μl) em TA. A mistura foi aquecida a 110°C por 14 h. A mistura foi então concentrada e diretamente purificada por cromatografia de coluna (SiO2: EA/hex) para proporcionar o composto do título como uma espuma amarela.
Etapa 2 1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-carboxilato de (1R,5S,7S)-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1 ]nonan-7-ila bis(2,2,2-trifluoroacetato)
[00115] TFA (Volume: 356 μl, Razão: 1.000) foi adicionado a uma solução de 7-((1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-carbonil)oxi)-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de (1R,5S,7S)-terc-Butila (164,8 mg, 0,356 mmol) em DCM (Volume: 356 μl, Razão: 1.000) em TA. Após 15 min, a mistura foi diluída com DMF, filtrada e purificada por HPLC para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo opaco para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo. MS (ESI, pos. íon) m/z: 364,2 (M+1).
[00116] Os seguintes compostos foram preparados por um procedimento similar, onde o grupo Boc foi removido ou com TFA ou HCl: 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de (1R,5S,7S)-3- oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ila, sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético; 1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-indol-3-carboxilato de (1R,5S,7S)-3-oxa- 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ila, sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético; e 1- (1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-indol-3-carboxilato de (1R,5S,7S)-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ila, sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético. Exemplo 2 Síntese de 1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético
Figure img0028
[00117] A uma mistura de cloridrato de ácido 1-(1-metil-1H-pirazol- 3-il)-1H-indol-3-carboxílico (25 mg, 0,090 mmol) em DMF (Volume: 900 μl) foi adicionado HATU (37,7 mg, 0,099 mmol) e N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (79 μl, 0,450 mmol). Depois que a mistura de reação foi agitada em TA por 15 min (1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-7-amina 2,2,2-trifluoroacetato (29,2 mg, 0,108 mmol) foi adicionado e continuou-se a agitar por 2h. Purificação de HPLC forneceu o composto do título composto como um sólido branco. MS (ESI, pos. íon) m/z: 380,25 (M+1).
[00118] Os seguintes compostos foram preparados por um procedimento similar, ou com ácidos carboxílicos comercialmente disponíveis ou aqueles sintetizados de acordo com procedimentos de composto de referência: 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, 1-(1-metil-1H- pirazol-5-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)- 1H-indol-3-carboxamida, sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético; e 1-(1-benzil- 1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7- il)-1H-indol-3-carboxamida 2,2,2-trifluoroacetato. Exemplo 3 Síntese de 1-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de (1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il ila, sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético
Figure img0029
Etapa 1: 4-bromo-1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol
[00119] Hidreto de sódio (24,22 mg, 0,606 mmol, suspensão a 60% em óleo mineral) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-1H-pirazol (89 mg, 0,606 mmol) em DMF (3028 μl) em TA Após 15 min, 1-bromo- 2-fluoroetano (100 mg, 0,787 mmol) foi adicionado à mistura. Após 30 min, a mistura foi diluída com DMF e purificada por HPLC, seguido por neutralização (K2CO3) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor.
Etapa 2: 1-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de (1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il ila, sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético
[00120] A mistura de 1H-indol-3-carboxilato de (1R,5S,7S)-9-metil- 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ila (50 mg, 0,166 mmol), 4-bromo-1- (2-fluoroetil)-1H-pirazol (35,3 mg, 0,183 mmol), iodeto de cobre(I) (9,51 mg, 0,050 mmol), N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina (8,80 mg, 0,100 mmol) e fosfato de potássio (74,2 mg, 0,350 mmol) em tolueno (333 μl) foi aquecido a 120°C por 5 h. Purificação de HPLC forneceu o composto do título como um óleo marrom claro. MS (ESI, pos. íon) m/z: 413,30 (M+1). Exemplo 4 Síntese de N-((1 R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonan-7-il)- 1-(1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-carboxamida, sal de ácido 2,2,2- trifluoroacético
Figure img0030
[00121] Uma mistura de 1-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S, 7S)- 9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida 2,2,2-trifluoroacetato (85 mg, 0,149 mmol) e Pd-C a 10% (120 mg) em MeOH (1,0 ml) foi agitado em TA sob H2 por 2 dias. Filtração e concentração proporcionaram o composto do título como um sólido branco. MS (ESI, pos. íon) m/z: 366,20 (M+1). Exemplo 5 Síntese de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético
Figure img0031
Etapa 1: 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de metila, TFA
[00122] A um tubo vedado foi adicionado iodeto de cobre(I) (65,2 mg, 0,342 mmol), 1H-indol-3-carboxilato de metila (200 mg, 1,142 mmol) e fosfato de potássio (509 mg, 2,397 mmol), então o recipiente de reação foi evacuado e purificado com nitrogênio (3x). Em seguida, 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (184 mg, 1,142 mmol) e (1R,2R)-N1,N2- dimetilciclohexano-1,2-diamina (109 μl, 0,685 mmol) foram adicionados, seguido de tolueno (1142 μl). O tubo de reação foi evacuado e purificado com nitrogênio, então vedado e aquecido a 110°C por 24 h. Purificação de HPLC proveu o composto do título como um óleo incolor.
Etapa 2: cloridrato de ácido 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3- carboxílico
[00123] A uma solução de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3- carboxilato de metila, TFA (3,5 mg, 9,48 μmol) em MeOH (95 μl) foi adicionado a uma solução de KOH aq. (33,2 μl, 0,066 mmol, 2M). A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite e, então acidificada com HCl 1N. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob vácuo durante a noite. O composto do título foi usado sem purificação adicional.
Etapa 3: 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético
[00124] A uma mistura de cloridrato de ácido 1-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-indol-3-carboxílico (2,6 mg, 9,36 μmol) em DMF (187 μl) foi adicionado HATU (4,27 mg, 0,011 mmol) e DIPEA (8,18 μl, 0,047 mmol). Depois que a mistura de reação foi agitada em TA por 15 min (1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-amina, TFA (3,04 mg, 0,011 mmol) foi adicionado e continuou-se a agitar por 2h. Purificação de HPLC proporcionou o composto do título como um sólido branco. MS (ESI, pos. íon) m/z: 380,30 (M+1). Exemplo 6 1-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético
Figure img0032
Etapa 1: 1-(1-(bromodifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9- metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonan-7-il)-1 H-indol-3-carboxamida, sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético
[00125] A uma solução de N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1-(1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-carboxamida, sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético (30 mg, 0,063 mmol) em DMF (Volume: 626 μl) a 0°C foi adicionado hidreto de sódio (7,51 mg, 0,188 mmol) e brometo de tetrabutilamônia (0,202 mg, 0,626 μmol). Depois que a solução resultante foi agitada por 1h, foi adicionada uma solução de dibromodifluorometano (5,78 μl, 0,063 mmol) em 0,1 ml de DMF. A reação de mistura foi gradualmente aquecida até TA ao longo de 2h e agitada em TA por 2h. Purificação de HPLC proporcionou o composto do título como um sólido branco.
Etapa 2: 1-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3- oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético
[00126] Uma solução de 1-(1-(bromodifluorometil)-1H-pirazol-4-il)- N-((1R, 5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3- carboxamida, sal do ácido 2,2,2-trifluoroacético (4 mg, 6,58 μmol) e TBAF (3,44 mg, 0,013 mmol) em sulfolano (Volume: 32,9 μl) foi lentamente aquecida a 170-180°C. Purificação de HPLC proporcionou o composto do título como uma película sólida branca. MS (ESI, pos. íon) m/z: 416,30 (M+1). Exemplo 7 N-((1R,5S,7S)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-indol-3-carboxamida, sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético
Figure img0033
Etapa 1: (1R,5S,7S)-7-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3- carboxamido)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano-9-carboxilato de terc- butila de terc-Butila
[00127] A uma solução de cloridrato de ácido 1-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-indol-3-carboxílico (25 mg, 0,090 mmol) e HATU (37,7 mg, 0,099 mmol) em DMF (Volume: 450 μl) foi adicionado N- etil-N-isopropilpropan-2-amina (62,9 μl, 0,360 mmol). Após a solução de reação ser agitada em TA por 15 min (1R,5S,7S)-terc- butila 7-amino-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato (24,00 mg, 0,099 mmol) foi adicionado. Continuou-se a agitação por 1h. Purificação de HPLC seguida por purificação ISCO (MeOH a 0-20% em DCM) forneceu o composto do título como um sólido branco.
Etapa 2: N-((1R,5S,7S)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-carboxamida, sal de ácido 2,2,2- trifluoroacético
[00128] Uma solução de (1R,5S,7S)-7-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1H-indol-3-carboxamido)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9- carboxilato de terc-butila (18,1 mg, 0,039 mmol) em TFA (Volume: 194 μl, Razão: 1) e DCM (Volume: 194 μl, Razão: 1) foi agitado em TA por 1h. Remoção do solvente forneceu o composto do título como um sólido branco. MS (ESI, pos. íon) m/z: 366,25 (M+1).
[00129] O seguinte composto foi preparado por um procedimento similar:
[00130] N-((1R,5S,7S)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1- (piridin-3-il)-1H-indol-3-carboxamida; Exemplo 8 N-((1 R,5S,7S)9-etil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-carboxamida, sal de ácido 2,2,2- trifluoroacético
Figure img0034
[00131] Uma mistura de N-((1R,5S,7S)-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1-(1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-carboxamida, sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético (12 mg, 0,025 mmol), trietilamina (5,13 μl, 0,038 mmol) e acetaldeído (2,120 μl, 0,038 mmol) em DCE (Volume: 250 μl) foi agitada por 10 min em TA Então, triacetoxihidroborato de sódio (10,61 mg, 0,050 mmol) foi adicionado em TA. A mistura foi agitada por 16 h e extinta com algumas gotas de água. Purificação de HPLC proporcionou o composto do título como um sólido branco. MS (ESI, pos. íon) m/z: 394,35 (M+1). Exemplo 9 3-(3-(((1 R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonan-7- il)carbamoil)-1H-indol-1-il)piridina 1-óxido, sal de ácido 2,2,2- trifluoroacético
Figure img0035
[00132] Uma mistura de N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-carboxamida (20 mg, 0,053 mmol) e ácido meta-cloroperoxibenzoico (10,08 mg, 0,058 mmol) em DCM (Volume: 0,8 ml) foi agitado em TA por 2h. Purificação de HPLC forneceu o composto do título como um sólido branco. MS (ESI, pos. íon) m/z: 393,30 (M+1).
Exemplos Biológicos Exemplo Biológico 1 Ensaio em vitro de inibição de fluxo atividade de Ca de 5-HT3
[00133] A atividade de antagonista 5-HT3 dos compostos da invenção foi determinada ao se medir a capacidade dos compostos para inibir a atividade do fluxo de cálcio de receptor 3HT3a, expressa em células HEK-293T. Células HEK-293T foram transfectadas com a construção de expressão de 5-HT3a usando Xtreme Gene 9 (Roche) em placas tratadas de cultura de tecidos de 150mm e incubadas durante 24 horas a 37°C. As células foram então divididas e laminadas em uma densidade de 60K células/poço em placas de 96 poços revestidas com poli-lisina com fundos claros (BD BioSciences) e incubadas durante a noite a 37°C. O meio de crescimento foi removido e células carregadas com tintura de indicador de cálcio 200uL em HBSS contendo HEPES 20 mM (kit de ensaio de cálcio 5, Molecular Devices) e incubadas a 37 °C por 1 hora. Enquanto células foram incubando, os antagonistas 10X e placas de adição de agonista/antagonista foram feitas. Para placa antagonista 10X: diluições em série meio log (concentrações finais variam de 10-7 a 10-10 com o controle negativo de poço inferior sem nenhum controle de ligante) foram feitas a partir de compostos de teste em DMSO em uma concentração 1000X e então diluídas a 10X em HBSS/HEPES 20 mM. Para a placa de adição: 5HT foi diluído a 100X em HBSS/HEPES 20mM (concentração final no ensaio- 216nM) e 15 uL foi adicionado a cada poço da placa de adição, 15 uL de composto 10X também foi adicionado à placa de adição e finalmente 120 uL de HBSS/HEPES 20mM (para um total de 150 uL). As células foram então removidas da incubadora e equilibradas a temperatura ambiente por 10 minutos, então 22,5uL de compostos de teste 10X foram adicionados em triplicata às placas e incubados em temperatura ambiente por 10 minutos (Tropisetron foi usado como controle positivo em cada ensaio). Placa de teste e placa de adição foram carregadas no FlexStation III (Molecular Devices), e usando os fluídicos, 22,5uL de adições de compostos foram feitas (em t = ~17 segundos), e a fluorescência foi medida por 90 segundos, lendo a cada 2,2 segundos. Conjuntos de dados foram analisados como max menos min usando Software Max Pro (Molecular Devices). Curvas IC50 foram geradas usando regressão não linear em GraphPad Prism.
[00134] O valor IC50 aproximado de um número representativo de compostos de Fórmula (I) neste ensaio é provido na Tabela 2 abaixo. Tabela 2
Figure img0036
[00135] Além disto, em um estudo comparativo de composto 15 frente a frente da Tabela 1, Exemplo 5, teve um IC50 de 3,48 nM neste ensaio, enquanto o composto do exemplo de referência 7 acima teve um IC50 neste ensaio de 89,1 nM.
Exemplo Biológico 2 Ensaio de reconhecimento de objeto de novo em roedor (NOR) em déficits cognitivos induzido por fenciclidina modelando esquizofrenia
[00136] O objetivo deste estudo é investigar a capacidade dos compostos da invenção melhorar as deficiência subcrônicas induzidas por PCP em memória de cognição usando a tarefa NOR no rato, um paradigma de relevância para a cognição em esquizofrenia. Ratos Sprague-Dawley machos adultos (250-350 g; Harlan, EUA) são usados para os experimentos. Animal são aclimatados à instalação por 7 dias antes da experimentação. Sete grupos de 14 animais por grupo são usados para o experimento. Um grupo de animais recebe veículo (salina a 0,9% duas vezes ao dia) e os seis grupos restantes recebem PCP (2,5 mg/kg, s.c. duas vezes ao dia) por 7 dias, seguido por 5 dias livres de medicamentos. No dia do teste, permitiu-se que os animais se adaptar à sala de testes por 30 min antes do início dos experimentos. Experimentos são realizados em uma câmara de acrílico (plexiglass) branco, designado como a arena experimental. A arena é colocada em um sala experimental escura que é iluminada por uma lâmpada de halogênio, provendo uma luz fraca para a arena.
[00137] Os animais são colocados na arena por um período de 5 minutos para explorar livremente a câmara de teste na ausência de objetos (habituação). Os animais são então retornados para sua gaiola imediatamente após a conclusão da habituação por um período de 120 min. O composto de teste (0,1, 1, 10 mg/kg s.c.), ou veículo (veh, salina) é administrado 120 min antes de T1 e galantamina (5 mg/kg, i.p.) é administrada 30 min antes de T1. Os animais são retornados para a arena que continha dois objetos idênticos (bolas plásticas) colocados em uma extremidade da arena (aquisição, T1) e permitiu-se explorar durante um período de 5 min. O tempo gasto explorando os dois objetos é gravado. Animais são mais uma vez retornados à gaiola por um período de 120 min (ITI).
[00138] ITI é seguido pela fase de retenção (T2) onde um dos objetos apresentados na primeira tentativa é substituído por um novo objeto e permite-se que os animais explorassem por um período adicional de 5 min. Novamente, o tempo gasto explorando os dois objetos é gravado.
[00139] Para a fase de retenção, as diferenças entre o tempo gasto explorando o objeto familiar e o novo objeto são examinados. Todas as sessões são gravadas e pontuadas às cegas para o tempo explorando objetos. A exploração é definida conforme se toca o objeto ou direciona o nariz em direção ao objeto a uma distância menor do que 2 cm. Um critério de exploração mínimo é usado de tal modo que apenas os animais com o tempo de exploração maior do que 5 segundos por objeto são incluídos.
[00140] Comparações de todos os grupos de tratamento são conduzidas usando uma análise de variância simples (one-way ANOVA) seguida pelo teste post-hoc de Bonferroni para múltiplas comparações.
Exemplo Biológico 3 Ensaio de ligação de Receptor Nicotínico a-7
[00141] A avaliação de ligação no receptor nicotínico a-7 foi realizada em Eurofins Pharma Services. O composto 15 da Tabela 1, Exemplo 5, teve um IC50 neste ensaio de >10 μM, enquanto o composto de referência 7 acima teve um IC50 neste ensaio de 1,66 μM.
Exemplos de formulação
[00142] As seguintes são formulações farmacêuticas representativas contendo um composto de Fórmula (I).
Formulação de Comprimido
[00143] Os seguintes ingredientes são misturados intimamente e pressionados em comprimidos pontuados individuais.
Figure img0037
Figure img0038
Formulação de cápsula
[00144] Os seguintes ingredientes são misturados intimamente e carregados em uma cápsula de gelatina rígida.
Figure img0039
Formulação injetável
[00145] Composto da invenção (por exemplo, composto 1) em HPMC a 2%, Tween 80 a 1% em água DI, pH 2,2 com MSA, q.s. a pelo menos 20 mg/mL.

Claims (13)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):
Figure img0040
em que: Z é O ou NRa onde Ra é hidrogênio ou alquila C1-6; R1 é um anel da fórmula (e) abaixo:
Figure img0041
R2 é hidrogênio, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6; cada R3 é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6 ou halo e pode estar presente em qualquer átomo de carbono no anel; R4 é piridinila ou pirazolila cada um opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalcóxi C1-6, alcóxi C1-6, ciano ou halo; todos os X1, X2, X3 e X4 são CR5 ou um dentre X1, X2, X3 e X4 é N e os outros são CR5; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, halo, hidróxi ou ciano desde que pelo menos um dentre R5 seja hidrogênio; X5 é N ou CR6 onde R6 é hidrogênio, alquila C1-6 ou halo; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou N-óxido deste.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R3 é hidrogênio.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio e cada R3 é hidrogênio.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é independentemente hidrogênio ou metila e R2 é alquila C1-6.
5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é metila e cada R3 é hidrogênio.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que todos os X1, X2, X3 e X4 são CR5.
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que todos os X1, X2, X3 e X4 são CR5 e cada R5 é hidrogênio.
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que um dentre X1, X2, X3 e X4 é N e os outros são CR5.
9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que X1 é N e X2, X3 e X4 são CR5.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de: 1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-carboxilato de (1R,5S,7S)-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ila; 1-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de (1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ila; N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)- 1-(piridin-2-il)-1H-indol-3-carboxamida; N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)- 1-(piridin-4-il)-1H-indol-3-carboxamida; N-((1R,5S,7S)-9-metil-d3-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7- il)-1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-carboxamida; N-((1R,5S,7S)-9-metil-d3-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7- il)-1-(piridin-2-il)-1H-indol-3-carboxamida; N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)- 1-(piridin-2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carboxamida; N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)- 1-(piridin-3-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carboxamida; 5-flúor-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan- 7-il)-1-(piridin-2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carboxamida; 5-flúor-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan- 7-il)-1-(piridin-3-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carboxamida; N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)- 1-(2-metilpiridin-3-il)-1H-indol-3-carboxamida; N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)- 1-(4-metilpiridin-3-il)-1H-indol-3-carboxamida; N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)- 1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-carboxamida; 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida; 1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida; 1-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida; N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)- 1-(1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-carboxamida; 1-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3- oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida; (1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ila 1- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-carboxilato; N-((1R,5S,7S)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1- (piridin-3-il)-1H-indol-3-carboxamida; N-((1R,5S,7S)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-carboxamida; (1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ila 1- (1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-carboxilato; N-((1R,5S,7S)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1-(1H- pirazol-4-il)-1H-indol-3-carboxamida; e N-((1R,5S,7S)-9-etil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada composto mencionado acima.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil- 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. Uso de um composto, como definido nas reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença tratável por inibição de receptor 5-HT3.
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