TW208699B - - Google Patents

Description

五、發明説明（/ ) Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準局员工消1Ϊ·合作社印Μ 本 發 明 俗 關 於 —* 種 5 一 Η T 4 受 體 拮 抗 器於治 療I 腸 病 I C N S 病 和 / 或 心 臓 血 管 病的 用 途 以 及 两於具 備5 — Η T 4 受 體 拮 抗 劑 活 性 的 新 穎 化合 物 〇 歐 洲 期 刊 藥 典 I 4 6 ( I 9 8 8 ) t I 8 7- l 8 8 頁 ， 以 及 Na LUT I y η i-S ；c b I n i e d .e b | e I 8 ’ s A i r c !h蕖典（l 9 8 9 ) 3 4 0 4 0 3 一 4 l 0 中 » 述及 一 種 非 典 型5 - 羥基 色 胺 受 體 ( I 前 被 命 名 為 5 — Η T 4 受 體 ) 以 及也是 一種 在 受 醴 具 備 拮 抗 作 用 的 5 — Η Τ 3受 體 拮 抗 劑 的I C S 2 0 5 — 9 3 0 〇 某 些 5 — Η T 3 受 醱 拮 抗 劑被 掲 示 為 具 有治療 某些 刺 激 腸 田 网 徽 候 群 ( I B S ) 的 潛 力（ 參 見 E P 一 A — I 8 9 0 0 2 ( S a η d 〇 Z L i mi t e d ) 以及E P - A — 2 0 I I 6 5 ( 美 占 集 團 ) 0 有 潛 力 使 用 於 治 療 I Β S 的5 — Η T 3 受腥内 部作 用 為 那 些 與 内 臓 疼 痛 和 該 疾 病 腹 部戚 知 方 面 有 闢，或 者與 某 些 5 — Η T 3 受 髏 拮 抗 劑 造 成 志願 者 便 秘 的 能力有 關。 某 些 5 — Η T 3 受 體 拮 抗 劑被 掲 示 為 對 治療舆 上消 化 道 蓮 動 性 有 關 的 胃 腸 疾 病 具 有 潛力 ( 參 見 E P - A -2 2 6 2 6 6 ( G I a X 〇 G Γ o U P L t d .) 以及 E Ρ — A — I 8 9 0 0 2 ( S a n d 〇 Ζ L i m i t e d ) 0 5 — Η T 3 受 體 拮 抗 劑 亦 是著 名 的 止 吐 劑，例 如 on da ns e t Γ 0 η , g rani s e tr on 和 t Γ 0 P is e t Γ 0 η (參見” 未來藥 物 ，， 1989 » 14 (9)875頁 -F .D King a n d 6 .J .Sang er)。 (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本上、 本紙張尺度逍用中曲Η家楳孕(CNS) T4規格(210x297公龙）' 81. 7. 20.000^(11) 五、發明説明（>) Λ 6 η 6 (請先w-ift背而之注意事項再堝寫本石 線. 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印製 ρ 驗室有 房心律 Ε 於治療 W 二氣基 生的5 已 合物具 或心房 本 鴒頭痛 吐劑也 本 據 上可接 c T / G Β 9 限公司）掲示 不整和中風的 Ρ - A - 3 6 胃腸蓮 0 9 2 在苯甲 Η Τ 3 經發現 備5 - 心律不 發明的 的潛在 有用處 文所指 上所述 受鹽以 動性疾 /10 酸核2 受臞拮 到具有 Η Τ 4 整和中 化合物 用途， 1/0 心臓5 用途。 2 6 9 病的化 4 9 4 .3位 抗劑。 被掲示 受鳢拮 風頗具 亦具備 在治療 0650 (美占集團和法圃實 一 ΗΤ4受黼拮抗剤在治療心 (美占集圃）掲示一類有潛力 合物。 (美占集圏）掲示一種被烷撐 置雙取代（disubstituted)的衍 通式的 抗劑性 潛力。 治療C 上消化 ”治療”實際上包括 ，本發明提供一種式 用於製備5—HT4 某些化合物以及相两化 質，因此在治療I BS N S疾病如焦處和/或 道運動性疾病和作為止 預防比較迪當》 (I )化合物或其蕖學 受龌拮抗劑：

'R5 ⑴ 卜紙張尺度逍用中困Η家標毕(CNS)甲4規格（2丨0X297公ft) 81. 7 . 20.000¾ (II) Λ 6 Π 6 r _ 五、發明説明（$ ) 其中，Xi — ( C Η 2 ) X — Χ2形成一 5到7圓環，其 中： X i為0或S ; X2為0, S, NR或NRCO,其中R為氫或Ci+s 烷基； X為1 , 2或3 ;

Ri為氫，胺基，鹵素，Cx _6烷基，羥基或Ci 烷氣基； R2為氫，鹵素，Ci _6烷基，Ci _β烷氣基，硝基 ,胺基或C1 _6烷基硫基； R3為氫，鹵素，Ci 烷基，（：^_6烷氣基或胺基 (請先閲讀背而之注意事項#墦寫本^

1 或 C ) 或 b 氫 { 為 · 別 ；} 分 H a 5 N ( R 或式 和0次 4 為為 RYZ 基 垸 經濟部屮央標準局貝工消"合作社印製

C

H2)q (CH

r6 Ra 〆- N (a)

81. 7. 20.000ik(ID 本紙张尺度边用中a a家標準（CNS) TM規格（210X297公；a：) 五、發明説明（44 Λ 6 Π 6 *(CH2)n2- *iCH2)n3 —N* 、R9 (b) (c) 其中 —(CH2) n1被接到碩或饵上且 n1 為 1, 2, 3 或 4;ηζ 為 1 或 2;η3 為 2, 3, 4或5 ; q 為 0, 1, 2 或 3;P 為 0, 1 或 2;m 為 0, 1 或 2 (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁f

經濟部屮央橾準局兵工消费合作杜印M

Ra為氳或一親脂基，例如2烷基或芳烷基； Re , R7和Re分別為氫或烷基；和 尺9為£或〇：1_1 烷基； 或一式（I)化合物，其中CO — Y鍵结被一雜環生物同 位質取代。 烧基或含院基的基團包括Cl » C2 , C3 , C4 , Cs，C6 · C7，Ca » C9，Ci〇, Ci 1 或 C12 的支雄，直雄或琛烷基。_4烷基包括甲基，乙基， 正丙基和異丙基，正丁基，異丁基，第二级丁基，第三级 丁基。環烷基包括環丙基，環丁基，琛戊基，琛己基，環 庚基，環辛基。 芳基包括苯基和秦基，蘧擇性的被一或多值蘧自鹵素

本紙Λ尺度边用中a Η家楳毕(CNS) T4規格（210x297公；a：) 81. 7. 20.000Λ (ID Λ 6 Η 6 五、發明説明（< ) ,Ci _6烷基和Ci 一6烷氣基的取代基取代•一合適 的116芳烷基為苄基。 鹵素包括氟，氛，溴和碘，以氛較佳。 式（I)含醛胺或酯鍵结的的Y —合適的生物同位質 為式（d )

(d) 其中 虛線圚圈代表5圓環中任何位置中一或兩傾雙鍵；H, J 和I分別為氧，硫，氮或碩，若至少H, J和I之間之一 不為碩；U代表氮或磺。 合適的（d)實例如ΕΡ_Α — 328200 (Me rck Sha r p&Dohme Ltd.)中所掲示 的X, Y和Z,例如為一噁雙唑。 合適的 Xi — （CH2) X — X2 包括 0 — （CH2 (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本又 經濟部屮央標準局员工消设合作杜印製 ,o CH ο 或被 C 1 S 的 ί2 - 性| Η 2 擇 1c ) S X 〇 I Z 结以佳 ο Η 鍵中為 ,C 撐其 ο ο ί 甲 ，1 1 I 何代 2 3 ο 任取} )/ , 中雙 2 。 。 2 4 其或Η佳佳 HR ，單 C 較較 c N 4 行 € 基素 ί I R 進 I 胺鹵 I 2 Ν 基 ο 或或 ο } ο 甲為氫氫 » egc.如 2 為為 ο Η I 基 X 2 1 C 2 烷 I R R 2 ( Η 6 2 )- C -) 81. 7. 20.〇〇〇張（II) 本紙張尺度边用中困Η家標準（CNS) Ή規格（2丨0X297公¢) Λ 6 η 6 五、發明説明（y) R3為氫或鹵素較佳。 R4和115 —般為氬。當R* / Rs為Ci _6烷基 ，通常為甲基。待別是當R4和Rs為甲基•如此使得含 有Xi和父2的雙取代基為〇 - C (CH3 ) 2 _〇。 Y以0較佳。 當Z為次式（a)，氰雜琛被接到氰原子時，η1較 佳為2, 3或4,又當«雜琢被接到一磺原子上時，η1 較佳為1,例如q為2時，位於第4位置。 當Z為次式（b), η2值較佳使得酯或醯胺鍵結之 間的硪原子數介於2到4個。 合適的ρ和m值包括p=m=l ; p = 0, m=l ; P = 1 , m = 2 〇 當Z為次式（c)時，n3為2, 3或4較佳。 R8和R9較佳兩者為烷基，特別是其中之一為C4 或硪數較大的烷基。 待殊的Z值為： (請先閲讀背而之注意事項再填寫本及 經濟部屮央櫺準局貝工消费合作杜印31

⑴ (ii) 81. 7 . 20,000张（li) 本紙張足度边用中國Β家榣準(CNS) Τ4規怙(210x297公；Jt)_ fl ·· J c# a c

•TV 66 An 五、發明説明（/)

N

(iii) ,NMe Bu (iv)

(v) (請先|«1讀背而之注意事項#填寫本頁{

經濟部中央楳準扃貞工消«·合作杜印製 中側 合物 )或 擇性 -at )X 中側 (vi) 本發明亦提供一種新穎化合物以及特別是在式（i) 鐽為（i), (ii), (iii)或（vi)的化 Ο 其它有利的Ζ值為敘述於實例中，特別是其中式（i (i i)側鐽被一帶有一烷基的相當側鍵置換或者選 的被苄基N —取代基取代和/或其中4 一呢啶基被3 咯烷基或0 一氮雜環丁二烯基取代。 本發明亦提供一種其中式（I)具備Xi _ (CH2 一 Χ2為0 — （CH2 ) 2 — Ο的化合物，待別是其 鋪Z為次式（a)或（c)者。 式（I)化合物的藥學上可接受鹽包括其與傅統酸所 本紙張尺度逍用中S B家標準（CNS) T4規格（2丨0X297公:¢) 81. 7. 20,000¾ (I!) r.i 9 > J ί· .r .t 66 ΛΒ 五、發明説明（¾) (請先閲讀背而之注意事項再構寫本艮 構成的酸加成鹽，傳统酸包括氫氯酸，£溴酸，硼酸，磷 酸，硫酸和藥學上可接受的有機酸如乙酸，酒石酸，馬來 酸，掙檝酸，琥珀酸，苯甲酸，抗壤血酸，甲基職酸，α 一酮氧代戊二酸，α—甘油磷酸，和菊萄糖一1一磷酸。 藥學上可接受鹽包括式（I)化合物的四级衍生物， 例如被化合物Rx_T四级化的化合物，其中Rx為Ci _6烷基，苯基一 Ci __β烷基或Cs _7琢烷基，且T 為一相當於離子酸的自由基（radical)。合適的Rx實例包 括甲基，乙基和正丙基和異丙基；苄基和苯乙基。合適的 T實例包括鹵化物如氯化物，溴化物和碘化物。 藥學上可接受鹽的實例包括内Η如N—氣化物。 式（I)化合物，其藥學上可接受Η (包括四级衍生 物和Ν-氣化物）亦可形成_學上可接受溶劑化物，如水 合物，其被包括於本文的式（I)化合物或其鹽。 應該了解的是式（I)化合物中Ζ為（b)的（CH )2 n2在融接氮雜環部份可為α和/3组態。 經濟部屮央標準局员工消t合作社印製 式（I)化合物中C0 — Υ為一醋或匿胺鍵结者的製 備乃鋇合Ζ和適當的酸而成。合適的方法被掲示於GB 2 1 2 5 3 9 8 A (Sandoz Limited) , G B1593146A, EP-A-36269, EP-A -289170 和W092/05174 (美占集圃）〇 當CO_Y被一雜琛生物同位質取代，合適的方法被掲示 於 EP-A-328200 (Merck Sharp 81. 7 . 20.000張（11> 本紙張尺度遴用中a B家樣準(CNS)甲4規怙(210x297公*) Λ 6 B 6 〇86C_d 五、發明説明（f ) & .Dmhme Limited) 〇 本發明亦包括一種製備新穎式（I)化合物的方法， 其包括反應適當苯甲酸衍生物與一合適醇或胺。一種方法 包括使苯甲酸衍生物（其中芳条取代基在最终化合物（I )中也同樣被需要或者是可轉換成該衍生物者）與一含Z 的醇或胺或可轉換成該酵或胺者反應，然後，若有必要， 將苯甲酸取代基和/或Z轉化，並S擇性的形成一蕖學上 可接受鹽。 合適的芳条取代基轉換實例包括將氫氰化成氛，硝基 和。 用噁 作雙 化並 溴苯 去成 如形 用酵 作烯 成乙 化與 鹵酸 氫甲 去苯 ，代 基取 胺雙 成 I 原 3 還， 2 用 使 或 用哌 作代 護取 保 I 去 4 或或 \ · 和 3 代 ， 取 2 由以 藉在 括者 包或 例 ， 實基 換代 轉取 Z 1 含 N 的良 適改 合統 傳 的 和 X 用 0 使 基先 啶前 吡之 的用 嘗作 適合 一 繙 原的 還胺 , 醛 時或 物酯 合在 化常 的通 端 -末而 為然 。 基 Z 啶 或 經濟部屮央櫺準局员工消伢合作社印製 為统 Z 傳 當 用 {使 醱可 間者 中或 Η 物 ο 合 1 化 2 的 η知： 丨已備 2 為製 Η > 以 C 時予 /V 同 ) 鏈 b > 側 ί . I 環的 I 雙中 ί t* c 、-*s 氮 I 從 i 法 式方

2,m 本紙Λ尺度遑用中a β家標準(CNS) T4規格(2丨0x297公;a：) 81. 7 . 20.000張（II) 五、發明説明（\0) A 6 Π 6 經濟部屮央櫺準局β工消费合作社印5i 本發明化合物為5_HT4受腰拮抗劑，咸倍可廣泛 的應用於治療或預防霣腸疾病，心臓血管疾病和CNS疾 病。 該化合物在治療I BS方面具有涫力，特別是治療I BS腹瀉，亦邸該化合物經由活化腸神經單位而阻斷5— HT刺激腸蓮動的能力。在動物I BS棋式中，傅統测置 也可從排便速率滅少看出。在治療霣IBS有鼷的尿失禁 具有潛力。 該化合物在其它费腸病方面，例如與上消化道運動性 者以及作為止吐劑。待別是在治療《吐和费食道回流甭病 以及消化不良具備潛力。止吐劑活性的決定是在一已知細 胞毒素/輻射導致β吐的動物模式中進行的。 可防止心房纖維化和其它與5 _ Η Τ有两的心房心律 不整的待殊的心臓5 - ΗΤ4受體拮抗劑亦可被預期減少 發生中風的機會（參見A . J . Kaunann 1 9 9 0 , Naumyn-Schniedeberg, s Arch. Phamac o 1 . 3 4 2, 6 1 9 - 6 2 2 ,敘述適宜的動物試驗方法。） 焦盧活性很可能經由海馬（Deunuis 等人1988, Mol Pharmacol. , 34 , 880-88 7 )的作用而産生。可用標準動物

(請先閲讀背而之注意事項再填寫本A 本紙張尺度逍用中a Η家橾準(CHS) T4規格(210x297公龙) 81. 7 . 20,000張（11> c«.f ύ β ο r'i 6 6 ΛΠ 五、發明説明（丨\) (請先閲讀背而之注意事項典填寫本一< 棋式，社會内部作用試驗和χ迷宮試驗來證實活性。 偏頭痛患者經常在出現焦盧和情緒壓力之前會先發生 頭痛的現象（Sachs， 1 985, Migranie, Pan Books, London)。已經有人觀察到在出現僱頭痛的4 8小時之内， 腦脊讁液（cerebrospinal fluid)環A Μ P水平大大的增加 (Welch et al., 1976, Headache 16, 160-167)。咸信包 括前驅相（prodonal phase)和有關頊AM P水平增加的傾 頭痛與5 — HT4受髏的刺激有關，因此投與5 — HT4 拮抗劑對舒解偏頭痛有潛在的助益。 本發明亦提供一種_學組成物，其包括一種式（I) 化合物或其一種藥學上可接受的鹽，和一種藥學上可接受 的載醱。

經濟部屮央標準局员工消Λ·合作社印$L 此種組成物的製備乃藉由混合而成，一般都稍加修飾 為供經腸使用如口服，經#,直腸或經腸投與，而且可使 用錠片，睡囊，口服液製備物，粉末，顆粒，錠劑，再重 組粉末，噴鼻劑，栓劑，可注射和可注入溶液或懸浮液。 以口服投與組成物較佳，因為較適合一般用途使用。 供口服投與的錠片和膠囊一般都以單位劑量包裝，其 中含有傳统賦形劑如结合劑，琪充劑，稀劑，成錠劑，潤 滑劑，分解劑，著色劑，增味劑和潤添劑。錠片可依習知 方法被塗佈，例如被塗佈一層腸溶塗装。 合適的填充劑包括缕维素，甘露酵，乳酸和其它類似 的試劑。合適的分解劑包括澱粉，聚乙烯聚吡咯酮和澱粉 81. 7. 20,000張（II) 本紙》•尺度边用中a B家樣準(CNS) TM規怙(210X297公;a·)

五、發明説明（/>) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本束 衍生物如澱粉乙醇酸納。合適的潤滑剤包括，例如，硬脂 酸鎂。 合適的藥學上可接受潤蔴劑包括月桂基味酸納。口服 液製備物可為水性或油性懸浮液，溶液，乳液，漿液或酏 劑，或者可為一種乾燥狀産物，使用前加上水或其它合睡 載媒邸可。此液匾製備物可包含傳統添加剤如懸浮劑，如 山梨醇，糖漿，甲基纗維索，明鏐，羥基鑛維素，羧基甲 基纖維素，硬脂酸鋁膠或氫化可食用脂，乳化劑如卵碎脂 ,山梨酵單油酸酯，或者阿位伯謬；非水性載媒（可包括 可食用油），例如杏仁油，分皤椰子油，油酯如甘油酯， 丙二醇酯，或乙基酵酯；防腐劑，例如P —羥基苯甲酸甲 基或P —羥基苯甲酸乙酯或山梨酸，視薄要也可加入傅统 加味劑或增色劑。 口服液製備物一般都為水性或油性懸浮液，溶液，懸 浮液，漿液或以一種乾燥狀産物，使用前加上水或其它合 適載媒。此液脹製備物可包含傅統添加剤如浮液劑，乳化 劑，非水性載媒（可包括可食用油），防腐劑和加味劑和 經濟部屮央標準而员工消费合作社印製 增色劑。 口服组成物的製備可用傳统混合，《充或製錠方法予 以製備。重覆混合作業有助於將活性_楸底分散到摻有大 量填充物的組成物中。此作業當然也是習知技術。 對非經腸投與而言，流體單位形式被製備為含有一本 發明化合物和一經消毒載媒。依載媒和其濃度而決定將化 ^紙張尺>1 边用中 a ffl 家《準(CNS) «Η規格(210X297公*)_ 1 4 ' 81. 7 . 20.000* (II) 4 V/w - B 6 五、發明説明（/$) 合物溶解或懸浮。非經腸溶液的製備一般是將化合物溶於 一載媒，然後在填充入一合適管瓶或安瓿先行過濾消毒， 再加以密封。有利的情況下.佐劑如局部麻醉劑，防腐爾 和缓衡劑被溶於載媒中。為了加強其安定性，組成物被填 入管瓶之後予以冷凍，在真空之下除去水份。 非經腸懸浮液的製備方式大致上相同，除了化合物是 被懸浮於載媒中而不是被溶解，而且在被懸浮於消毒載媒 中先被暴荛到乙烯氣化物予以消毒。有利的情況下，界面 活性劑或濕潤劑也包含於组成物中，以便利本發明化合物 的均勻分散。 本發明更進一步包括一種治療或預防哺乳動物如人類 的I BS,消化不良，心房心律不整和中風，焦盧和/或 偏頭痛的方法，該方法包括投與一種有效劑量的式（I) 化合物或其一種藥學上可接受鹽。 經濟部中央標準局员工消"合作杜印製 (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本^ 此處所謂治療疾病的有效劑董依照本發明化合物的相 對藥效，待質和患者磨重情況以及哺乳動物重量而定。然 而，對一個70公斤的成人而言，其單位劑置一般含有0 .05到100毫克，如◦. 5到500¾克的本發明化 合物。單位劑i可被投與毎天一次或多次，例如每天投與 2, 3或4次，更常見的是每天投與1到3次，也就是投 與量約為每公斤每天0. 0001到50毫克，更常見者 為每公斤每天0. 0002刑25奄克。 在上述的用蕖劑量範園未發現有副作用的毒性效應。 ^紙張尺度逍用中 a B家搮準(CNS)T4規怙(210X297公1 5 ' «1 7. 20.00〇ife (II) d Λ 6 Π 6 五、發明説明（\如 本發明亦提供一種式（I)化合物或其藥學上可接受 鹽供作為一活性治療試痢使用，特別是用於治療IBS, 胃腸回流疾病，消化不良•心房心律不整和中風，焦慮和 /或《頭痛。 以下的實例列舉了式（I)化合物的裂備方法；以下 的敘述乃有两於中間腥。敘述1到3以及11為含有X2 一 （CH2 ) x — X2中間醮的核，敘述4到9和10為 含有中間髓的細鏈Z,敎述12以後者為製備自Z為次式 (a)的相當化合物哌啶基中間體，次式（a)像製備自 相當的吡啶衍生物。 實例 ik 先 W1 背 而 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 R i Rz R3 X 1 /lz Y z E 1 mh2 Cl H 0- (CH2 )2 -0 0 (i) Ez NHz H H 0- (CH2 )2 -0 0 (i) e3 H Br H 0- (CH2 )2 -0 0 (i) e4 H H H 0-(CH2 )2 -0 0 (i) e5 H Cl H 0-(ch2 )Z -0 0 (i) Εβ nh2 Cl Cl o-(ch2 )Z -0 0 (i) E 7 nh2 I H 0- (CH2 )Z -0 0 (ii) He nh2 Cl H 0-(CHz )2 -0 0 (v) ax e9 NHz Cl H 0-(ch2 )2 -0 0 (v) eq H 1 〇 NHz Cl H 0-(ch2 )2 -0 0 (ii) E ! 1 H Cl H 0-(CHz )2 -0 0 (i v)β q -16- 81. 7. 20,000¾ (II) 本紙張尺度逍用中B国家樣準(CNS) T4規格(210x297公Λ) 五、發明説明（v<) A 6 Π 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 E 1 Z nh2 C 1 H o-(ch2 )2 -0 0 (i ν)β q E 1 3 NHz Cl H 0-CCH2 )2 -0 N H e p η E 1 4 NHz Cl H 〇-(CH2 ) ζ -0 NH (i) E 1 5 NH2 Cl H 〇-(CHz )ζ -0 NH (ii) E ! 6 NH2 Cl H 〇-(CH2 )ζ -0 0 po E 1 7 H H H 〇-(CH2 )ζ -0 ox PP E 1 8 H H H o-ch2 -0 0 (i) E 1 9 H Cl H 0-CHz CONH 〇 (i) lz H Cl H 〇-ch2 c〇nch3 〇 (i) Ez 1 H Cl H 〇-(CHz )z ΗΗ 〇 (i) e p m 為 1 —乙基_ 4 - -锨啶基 pm為4 一哌啶基甲基 o x 為 C 0. -Y被 1， 2,4一噁雙唑置換 PP為3 -(哌 啶雙酮 )丙 基 X 1 /lz =0- (CH2 ) 2 -0 ; Y =0 R 1 Rz R3 ζ lz Z NHz Cl Η 1-甲基- 4 -呢症基甲基 lz 3 NH2 Cl Η 1-乙基- 4 -锨 啶基甲基 lz 4 NH2 Cl Η 1-丙基- 4-锨 啶基甲基 e2 5 nh2 Cl Η 1-異丁基-4- 呢啶基甲基 lz 6 NH2 Cl Η 1-環丙基甲基-4-锨啶基甲基 lz 7 hh2 Cl Η 1-戊基- 4-哌 啶基甲基 -11 -- 請 先 閲 請 背 而 之 注 意 事 項 # 堝 寫 本 本紙張尺度遴用中a a家樣準(CNS)TM規格（210x297公;It) 81. 7. 20,000¾ (II) 五、發明説明（νθ Λ 6 Π 6 經濟部中央櫺準局S3；工消费合作社印製

Ez 8 nh2 Cl H 2-甲基丁基-4-哌啶基甲基 Ez 9 nh2 Cl H 2-甲氣基乙基-4-锹啶基甲基 e3 〇 NHz Cl H 1-苄基-4- -哌啶基甲基 e3 1 nh2 Cl H 2-環己基乙基-4-锨啶基甲 基 e3 2 nh2 Cl H 1-己基-4- •锨啶基甲基 e3 3 NHz Cl H 1-庚基Μ- •锨啶基甲基 Es 4 nh2 Cl H ΐ-辛基 Μ- •哌啶基甲基 Hs 5 nh2 Cl H ΐ - 壬基- 4 - •锨啶基甲基 e3 6 nh2 Cl H 1 -十基-4 - •哌啶基甲基 h3 7 nh2 Cl H 1-Η--基_ •4-哌啶基甲基 e3 8 HHz Cl H 1-十二基- 4-哌啶基甲基 e3 9 hh2 Cl H 1- (4-氰苄基）-4-¾啶基甲 基 e4 0 nh2 Cl H 1- (4-甲氣 基苄基-4-哌啶基甲3 e4 1 nh2 Cl H 1- (4-甲基 苄基）-4-哌啶基 甲基 e4 2 NH2 Cl H 1-苯基乙基-4-锨啶基甲基 X 1 /lz =0- (CH2 )2 -〇 ； Y = NH E4 3 nh2 Cl H 卜戊基-4- 锨啶基甲基 e4 4 .NH2 Cl H 1-環己基乙基-4-锨啶基甲 基 e4 5 nh2 Cl H 卜異丁基- 4-锨啶基甲基 e4 6 nh2 Cl H 1- (2-甲基 丁基）-4-呢啶基 甲基 e4 7 NH2 Cl H 4-呢啶基甲基 e4 8 nh2 Cl H 1-甲基-4- 哌啶基甲基 本紙張尺度逍用中Β國家«準(CNS)T4規格（210x297公 81. 7. 20,000^ (!〇 請 先 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 # 填 寫 本 Λ 6 Π 6 經濟部中央橾準局员工消费合作社印製 五、發明说明 E 4 g ηη2 C1 Η L-丙基- 4- -哌 啶 基 甲 基 先 E 5 〇 ΗΗζ C1 Η ] -苄基- 4- 哌 啶 基 甲 基 閱 ifs •Μ 背 而 之 Xl /X2 : 0- (CH2 )2 -0 ; Y = C 注 意 事 Es 1 nh2 C1 Η ] -丁基- 1- 甲 基 -4 -啪啶基甲基 項 E 5 z nh2 I Η ] -丁基- 4- 锨 啶 基 甲 基 寫 士 E 5 3 Cl Η Η 1 -丁基- 4 - 哌 啶 基 甲 基 本 4 E 5 4 H Br Η 1 丁 基 _ 4- 锨 啶 基 甲 基 實例 1 8 — 胺 基 -7 — 氯一 (1 — 丁 基-4 — 锨 陡 基 ) 甲 基 — 1 ,4 —- 苯 並雙 噁 —5 -羧 酸 鹽 (Ε 1 ) 8 — 胺基 — 7 - 氛_ 1 9 4 -苯 並 雙 噁 — 5 — 羧 酸 鹽 (藉 由 氯 化保 護 形式 製備 白 相 翥的7 — Η 酸 1 ) ( 7 2 0 毫克 ) 被 溶於 一 丙腺 (1 0 毫 升）中 9 加 入 雙 羰 基 二 味 唑 (5 0 0 毫克 ) ，將 反應 混 合 物摄拌 2 小 時 » 用 真 空 脱 除 溶劑 t 將 殘留 物 乾燥 0 1 — 丁 基—4 一 锨 啶 甲 醇 ( 5 1 0 毫克 ) 於 乾燥 四 氫佚 喃（ T Η F )( 2 0 毫 升 ) 所 形 成 的 溶液 在 0 c披 逐 滴的 加入 丁 基 鋰溶液 ( 1 • 8 8 毫 升 的 1 . 6 Μ 溶液 ( 己烷 中） ) * 將溶液 m 拌 1 5 分 鐘 0 以 上 所得 眯 唑0林再 溶 於乾 燥T Η F (25 毫 升 ) 中 將 溶 液 逐 滴加 入 鋰 烷氣 化 物於 乾燥 Τ Η F所形 成 的 溶 液 反 應 混 合 物在 室 溫 之下 攪 拌過 夜。 脱 除 溶劑之 後 • 殘 留 物 被 乙 酸 乙 19ι 一 … ........ 本紙»尺度遑用中a a家樣準（CNS)T4規格（210X297公；«:) 81. 7. 20,000¾ (II) 五、發明説明（f2) 經濟部中央樣準局貞工消费合作杜印3i 酯 和 水 之 間 分 層 » 分 離 乙 酸 乙 酯 JB 〇 此 溶 液 被 水 沖 洗 多 次 » 再 用 硫 酸 鎂 乾 燥 〇 蒸 發 溶 劑 t 得 到 黄 色 m 狀 物 • 在 二 氣 化 矽 上 以 9 5 % 三 氣 甲 烷 色 層 分 析 和 5 % 甲 酵 作 沖 ί是 液 9 以 色 層 分 析 予 以 純 化 0 將 産 物 分 離 成 為 氫 氰 化 物 鹽 t 熔 黏 為 2 4 3 到 2 4 4 V 0 1 Η Ν Μ R 2 5 0 Μ Η Z ( C D C 1 3 ) ( 白 由 碱 ) δ » • 7 • 4 9 ( S » 1 Η ) » 4 • 4 8 ( b S • 2 Η ) 9 4 • 2 6 — 4 • 3 8 ( m • 4 Η ) » 4 • 0 8 ( d * 2 Η ) » 2 • 9 3 — 3 • 0 5 ( b d t 2 Η ) t 2 • 3 0 — 2 • 4 0 ( m » 2 Η ) » 1 • 2 0 — 2 φ 0 5 ( m » 1 1 Η ) • 0 • 9 0 ( t $ 3 Η ) Ο 實 例 2 到 1 2 以 下 化 合 物 乃 以 類 似 方 式 加 以 製 備 • • 8 — 胺 基 — ( 1 — 丁 基 — 4 — 哌 啶 基 ) 甲 基 — 1 • 4 — 苯 並 雙 噁 — 5 — 羧 酸 鹽 ( E 2 ) 1 Η Ν Μ R 2 5 0 Μ Η Z ( C D C 1 3 ) ( 白 由 Μ ) δ 7 • 3 9 ( d » 1 Η ) 9 6 • 2 4 ( d » 1 Η ) • 4 • 3 — 4 • 4 2 ( m » 4 Η ) 4 • 0 5 一 4 * 1 6 ( 4 Η ) $ 2 • 9 0 — 3 « 1 ( b d » 2 Η ) » 2 • 3 0 — 2 • 4 0 ( m > 2 Η ) » 1 • 2 — 2 • 0 5 ( m » 1 1 Η ) * 0 • 9 ( t » 3 Η ) 0 7 — 溴 — 5 一 ( 1 — 丁 基 — 4 — 哌 啶 基 ) 甲 基 — 1 » 4 — 苯 並 雙 噁 — 5 一 羧 酸 鹽 ( E 3 ) vi 先 Ml 背 而 之 /i 意 事 項 孙 填 寫 本紙張尺度逍用中8國家標準(CNS)T4規格(210x297公Λ)

8!. 7. 20,00l)ifc (ID

五、發明説明（vW Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 熔點 205到206C (氫氛化物鹽） 1 Η N Μ R 2 5 0 M H z ( C D C 1 3 ) ( 白 由 碱 ) δ ： 7 • 5 ( d * 1 H ) 9 7 • 1 2 ( d > 1 H ) » 4 * — 4 • 4 2 ( m t 4 H ) » 4 ♦ 1 2 ( d » 2 H ) > 2 • 一 3 • 0 5 ( b d $ 2 H ) t 2 • 3 0 一 2 • 4 0 ( m 9 2 Η ) 参 1 * 2 2 — 2 • 0 5 ( m t 1 1 H ) t 0 * 9 2 ( t % 3 Η ) o ( 1 — 丁 基 — 4 — 哌 啶 基 ) 甲 基 — 1 f 4 — 苯 並 雙 噁 — 5 — 羧 酸 鹽 ( E 4 ) 熔 點 1 4 4 到 1 4 6 V ( 氳 氰 化 物 鹽 ) 1 Η N Μ R 2 5 0 M H z ( c D c 1 3 ) ( 白 由 碱 ) δ ： 7 • 3 8 ( d d » 1 H ) 9 7 • 0 ( d d » 1 Η ) • 6 * 8 2 ( t 9 1 H ) » 4 • 2 8 — 4 • 4 ( m t 4 Η ) * 4 * 1 2 ( d ， 2 H ) I 2 • 9 — 3 • 0 5 ( b d * 2 Η ) * 2 • 3 0 — 2 • 4 0 ( m f 2 H ) ， 1 • 2 2 一 2 • 0 5 ( m » 1 1 H ) » 0 • 9 2 ( t * 3 H ) Ο 7 — 氯 一 ( 1 一 丁 基 — 4 — 呢 啶 基 ) 甲 基 一 1 9 4 一 苯 並 m 噁 — 5 — 羧 酸 鹽 ( E 5 ) 熔 點 1 8 5 到 1 8 6 V ( 氫 氛 化 物 鹽 ) 1 Η N Μ R 2 5 0 M H Z ( C D C 1 3 ) ( 白 由 碱 ) δ 7 • 3 7 ( d 9 1 H ) f 7 • 0 2 ( d t 1 Η ) » 4 • 2 5 — 4 * 4 0 ( m » 4 Η ) » 4 • 1 4 ( d f 2 Η ) 多 2 • 9 8 ( b d » 2 H ) t 2 * 2 8 一 2 • 3 8 ( m ? 1 _ ...............................Τ (請先閲讀背而之注意事項#填寫本β 本紙張尺度遑用中B國家楳準(CNS)f 4規格(210X297公龙） 81. 7. 20,000^(11) J ύ CU ο 66 ΛΠ 五、發明説明 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 9 2 Η ) * 1 2 4 — 2 • 0 0 ( m » 1 1 H ) 1 0 • 9 ( t » 3 Η ) 0 8 一 胺 基 — 6 * 7 — 二 氛 — ( 1 — 丁 基 — 4 — 呢 啶 基 ) 甲 基 一 1 $ 4 一 苯 並 雙 噁 — 5 — 羧 酸 鹽 ( E 6 ) 熔 點 1 6 8 到 1 6 9 1C ( 氫 氛 化 物 強 ) 1 Η N Μ R 2 5 0 Μ Η ζ ( C D C 1 3 ) ( 白 由 碱 ) δ ·· 4 • 3 9 ( S » 2 Η ) » 4 • 2 8 — 4 • 3 7 ( m » 4 Η ) $ 4 • 1 5 ( d » 2 Η ) » 2 • 9 — 3 • 0 5 ( b d 參 2 Η ) » 2 • 3 — 2 • 4 ( m 9 2 Η ) 9 1 • 2 2 — 1 • 9 8 ( m • 1 1 Η ) 參 0 • 9 2 ( t t 3 H ) 〇 8 一 胺 基 — 7 — 碘 — ( 1 一 琛 己 基 甲 基 — 4 — 裉 啶 基 ) 甲 基 — 1 t 4 一 苯 並 雙 m — 5 — 羧 酸 鹽 ( E 7 ) 1 Η N Μ R 2 5 0 Μ Η ζ ( C D C 1 3 ) ( 白 由 碱 ) δ ： 7 • 7 9 ( S » 1 Η ) » 4 • 5 0 — 4 • 5 9 ( d » 2 Η ) 9 4 • 2 8 — 4 • 3 7 ( m • 4 Η ) 4 • 1 5 ( d $ 2 Η ) » 2 • 9 0 — 3 • 0 6 ( b d f 2 H ) » 0 • 8 0 — 2 • 3 0 ( m > 2 0 Η ) 0 8 — 胺 基 — 7 — 氣 — 1 $ 4 — 苯 並 雙 噁 — ( a X — 3a 1奎。秦 ) 甲 基 羧 酸 鹽 ( E 8 ) 熔 黠 1 3 9 到 1 4 0 V 1 Η Ν Μ R 2 5 0 Μ Η 2 ( C D C 1 3 ) ( 白 由 碱 ) δ ： 7 • 4 2 ( S 9 1 Η ) 9 4 • 1 9 — 4 • 5 ( m $ 8 Η ) * 2 7 2 ( d d * 1 Η ) * 2 6 0 ( b d 9 1 0Λ 本紙張尺度遑用中國國家《準(CNS)T4規格(210x297公;¢) 81. 7. 20,000¾ (II) 請 先 閲 背 而 之 注 意 事 項 再 填 % 本 ώ Λ 6 Π 6 五、發明説明（Μ) 經濟部中央標準局员工消合作杜印製 Η ) 1 1 • 1 0 一 2 • 1 1 ( m t 1 4 H ) 0 8 — 胺 基 — 7 — 氛 — 1 » 4 一 苯 並 雙 m — ( e q — 3 α奎。秦 ) 甲 基 羧 酸 鹽 ( E 9 ) 1 Η Ν Μ R 2 5 0 M H Z ( C D c 1 3 ) ( 自 由 碱 ) δ ： 7 • 4 9 ( s > 1 H ) • 4 • 4 8 ( b s » 2 Η ) 9 4 • 2 8 — 4 • 3 8 ( m » 4 H ) » 3 • 9 5 — 4 • 1 5 ( m t 2 Η ) « 3 • 0 ( b d % 1 Η ) » 2 • 8 3 ( b d t 1 Η ) » 1 • 0 1 — 2 • 2 0 ( m > 1 4 H ) ο 8 一 胺 基 — 7 — 氯 — ( 1 — 環 己 基 甲 基 — 4 — 哌 啶 基 ) 甲 基 — 1 f 4 苯 並 二 唑 — 5 — 羧 酸 鹽 ( E 1 0 ) 熔 點 1 8 5 到 1 8 6 υ 1 Η N Μ R 2 5 0 M H z ( c D C 1 3 ) ( 白 由 碱 ) δ ： 7 • 4 9 ( s 1 1 H ) 1 4 • 4 8 ( b s » 2 Η ) 1 4 • 3 0 — 4 • 3 8 ( m ， 4 Η ) » 4 • 0 8 ( d 9 2 Η ) t 2 • 8 2 — 2 • 9 1 ( b d $ 2 H ) 9 2 • 1 0 ( d t 2 Η ) 9 0 • 8 0 — 1 • 9 5 ( m » 1 8 H ) Ο e q -〇奎〇秦 — 2 — 基 甲 基 — 7 — 氣 — 1 ， 4 — 苯 並 二 唑 — 5 羧 酸 鹽 ( E 1 1 ) 熔 點 1 9 1 到 1 9 2 C 1 Η N Μ R ( d 6 D M s 0 ) ( Η c 1 盏 ) δ ： 7 • 2 4 ( d • 1 H ) » 7 • 2 0 ( d • 1 Η ) 9 4 • 2 8 — 4 • 3 6 ( m * 4 Η ) ， 4 • 1 1 ( d 9 2 Η ) f 3 2 5 — 3 3 6 ( m 1 2 Η ) 9 2 7 6 一 3 .1 請 先 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 再 填 % 本 本紙Λ尺度逍用中a Η家標準（CNS) Ή規格(210父297公龙） 81. 7. 20,000^(11) Λ 6 Π6 q

五、發明説明（yY (m. 1 Η )，2. 01-2. 13 ( m , 1H) , 1. 36 _1. 92 ( m , 1 〇 H ) 〇 ，奎》榘-2-基甲基_8 —胺基-氱一 ；l，4_ 苯並二唑一 5羧酸鹽（El 2) 熔黏173到1751 1 H NMR 250MHz (CDCIb)( 5：7.48(s,iH),4.45(brs ，4. 2 8 - 4. 40 ( m , 4 H ) , 4 . 〇 7 H)，2. 7 6 - 2. 94 ( m , 2 H ) , 1 2. 15 ( m , 1 4 H ) 〇 實例1 3 8—胺基一7-氰— • 4 一苯並二唑一5羧酸鹽（E 13) 自由碱） .2 Η ) (d , 2 0 0- 1一乙基一 4 一哌啶基）甲基一 1 1? 先 閲 背 而 之 注 意 事 項 # 窍 8_胺基一7 一氯一；^ 4 一苯並雙噁—5 經濟部屮央櫺準局兵工消费合作社印製 見實例1 ) (5〇〇 30毫升）中所形成 ，0 . 0 0 2 2 其耳 毫克，0. 0022契耳） 的溶液被雙羰基二咪唑（3 )處理。該混合物在室溫下 小時 加人1 一乙基一4 一胺基甲基咪啶（3 12 於丙腈（25毫升）所形成 下攪拌遇夜。在真空下除去 之間分«。乙酸乙酯層被分 予以乾燥，並予以濃縮，得 0 . 0 0 2 2 其耳） 反慝混合物在室溫之 留物在乙酸乙酯和水 沖洗數次，用硫酸鎂 一羧酸（ 於丙腈（ 5 6毫克 攪拌約2 毫克， 的溶液， 溶劑，殘 離，用水 到橙色謬 本紙張尺度遑用中a Η家榣準(CNS) T4規格(210x297公*) 81. 7. 20,000¾ (II) 2Q36^i_ill 五、發明説明（>^) 經濟部中央榣準局员工消费合作社印製 狀 物 I 再 於 二 氣 化 矽 上 利 用 氛 仿 以 甲 醇 漸 增 的 比 例 作 沖 ?! 液 經 過 色 層 分 析 純 化 〇 分 離 産 物 為 灰 色 膠 狀 物 〇 I Η Ν Μ R 2 5 0 Μ Η Ζ ( C D C I 3 ) ( 白 由 碱 ) δ : 7 • 6 9 ( S $ I Η ) 9 7 • 5 0 ( b t » I Η ) > 4 • 2 9 — 4 • 3 9 ( m t 6 Η ) I 3 • 2 5 ( t % 2 Η ) » 2 • 9 4 ( b d 9 2 Η ) » 2 • 3 8 ( d d » 2 Η ) $ I • 2 0 — I • 9 5 ( m • 7 Η ) » I • 0 I ( t » 3 Η ) 〇 實 例 I 4 和 I 5 8 — 胺 基 — 7 — m — ( l — 丁 基 — 4 — 啶 基 ) 甲 基 一 I » 4 — 苯 並 二 唑 — 5 羧 酸 鹽 ( Ε I 4 ) 熔 點 7 5 到 7 6 V I Η Ν Μ R 2 5 0 Μ Η ζ ( C D C I 3 ) ( 白 由 碱 ) δ ： 7 . 73 ( s , 1 Η ) ， 7. 58 (bt, 1 Η )

Hm08 基 Η ih 閲 in 背 而 之 注 意 事 項 再 m 寫 本 )Η Η 2 6 . d m b /tv /IV 5 1 4 • 3 4 I1 o o . 3 3 2 t yfvο 3 3 8 4 2 1 9 3 2 H 2 H 2 t b /(\ 4 1X 2 Io 2 2 基 9 甲 .基 0 己 ， 環 ) I Η 1 9 ( , I m氛 (--2 7 8 _ . 基 1 胺 5 3 1M 1i E C (D 鹽 C 酸 ί 羧 Ζ 5 Η -Μ 唑 ο 二 5 並 2 苯 - R 4 Μ ,Ν H s /(V 2 7 7 oo o 3 2 甲 Ο \1/ } 基 Η 啶 3 锨 碱 由 自 Η t b /1\ 5 5 7 H 6 w /fv 1X 4 2 t /IXo 3 3 本紙Λ尺度遑用中Β Η家標毕(CNS)T4規格(210X29/公*) 81. 7. 2ϋ，00()張（Η) - C ο r3

ry. C ΛΠ 五、發明说明 經濟部中央櫺準局员工消费合作杜印製 Η ) i 2 • 8 2 — 2 • 9 5 ( b d • 2 Η ) » 2 • 1 0 ( b • 2 Η ) » 0 * 7 8 — 1 • 9 ( m » 1 8 Η ) 〇 實 例 1 6 8 一 胺 基 7 — 氯 — ( 4 — 锹 啶 基 甲 基 ) — 1 参 4 — 苯 並 二 唑 — 5 羧 酸 鹽 氯 化 物 ( Ε 1 6 ) ( a ) 8 — 胺 基 — 7 — 氰 — 1 » 4 — 苯 並 二 唑 — 5 羧 酸 1 ( 1 . 1 0 克 ) 於 丙 臃 中 所 形 成 的 攪 拌 溶 液 被 加 入 雙 羰 基 二 眯 唑 ( 0 • 7 7 克 ) f 該 反 應 混 合 物 在 室 溫 下 被 攪 拌 1 * 5 小 時 9 在 減 壓 下 除 去 溶 劑 以 得 到 粗 製 的 8 — 胺 基 — 7 — 氰 — 1 » 4 — 苯 並 二 唑 — 5 咪 唑 〇 ( b ) Ν — 待 一 丁 氧 基 羰 基 — 4 — 羥 基 甲 基 哌 啶 ( 0 • 2 克 ) 在 乾 燥 Τ Η F ( 1 0 毫 升 ) 中 所 形 成 的 溶 掖 在 0 1C 以 及 氮 氣 中 被 加 入 甲 基 鋰 ( 1 • 5 Μ 於 二 乙 基 醚 • 0 ♦ 7 8 m 升 ) 0 在 室 溫 下 攪 拌 1 0 分 鐘 参 將 8 — 胺 基 — 7 — 氯 — 1 > 4 一 苯 並 二 唑 — 5 味 唑 ( 0 « 3 3 克 ) 於 Τ Η F ( 1 0 毫 升 ) 被 加 入 反 慝 混 合 物 中 f 繼 鑛 攪 拌 2 小 時 〇 將 反 應 混 合 物 冷 卻 到 0 V » 加 入 水 〇 在 減 壓 之 下 除 去 溶 劑 $ 殘 留 物 在 氣 仿 和 水 之 間 分 層 〇 有 機 相 被 水 沖 洗 3 次 $ 用 硫 酸 m 過 濾 並 在 真 空 下 濃 缩 〇 在 二 氣 化 矽 上 利 用 氣 仿 和 乙 酵 作 為 冲 後 液 進 行 閃 色 層 分 析 » 得 到 檫 題 化 合 物 ( 0 • 2 6 克 / 1 〇 Η Ν Μ R 2 5 0 Μ Η Ζ ( C D C 1 3 ) δ • 7 4 7 ( S > 1 Η ) > 4 4 9 ( S » 2 Η ) 9 0 g ih 閲 背 而 之 注 意 事 項 再 填 % 本 本紙張尺度逍用中a B家樣準(CNS)T4規格(210父297公釐） 81. 7. 20,000^(11) 五、發明説明/) 經濟部中央櫺準局貞工消合作社印製 4 • 0 8 — 4 ♦ 2 2 ( m 1 4 Η ) » 2 6 4 — 2 8 0 先 ( m » 2 Η ) 9 1 • 8 4 一 2 • 0 1 ( m 9 1 Η ) 閲 讀 1 7 0 — 1 8 3 ( m » 2 Η ) 1 1 4 6 ( S * 9 Η 背 而 之 ) 9 1 • 1 8 一 1 • 3 8 ( m » 2 Η ) 〇 >主 意 事 ( c ) 將 氣 化 氫 ( 氣 體 ) 以 吹 泡 方 式 吹 入 已 經 冷 卻 的 8 — 項 再 胺 基 — 7 — 氛 — ( N — 恃 — 丁 氣 基 羰 基 — 4 — 哌 啶 基 甲 基 艰 寫 本 ) 1 1 4 一 苯 並 二 唑 一 5 一 羧 酸 鹽 ( 0 • 2 6 克 ) 於 二 噁 烷 ( 5 0 毫 升 ) 的 溶 液 2 5 分 鐘 > 溶 液 在 真 空 中 被 濃 縮 9 殘 留 物 被 Ε t Z 0 碾 製 » 得 到 純 的 標 題 化 合 物 ( 0 • 1 2 克 ) 0 熔 點 2 4 9 到 2 5 1 1C 1 N Μ R 2 5 0 Μ Η Z ( D Μ S 0 ) δ ： 8 • 9 9 一 9 • 1 0 ( m » 1 Η ) » 8 • 5 9 一 8 .7 8 τη 9 1 Η ) » 7 * 2 9 ( S 9 1 Η ) 9 5 • 7 3 ( S » 2 Η ) » 4 • 2 5 — 4 • 3 4 ( S > 4 Η ) > 4 • 0 3 ( d > 2 Η ) f 3 * 2 0 — 3 • 4 2 ( m » 2 Η ) f 2 • 7 5 — 2 • 9 7 ( m 9 2 Η ) » 1 • 7 6 — 2 * 0 6 ( m » 3 Η ) » 1 • 4 8 — 1 • 5 7 ( m 9 2 Η ) 〇 實 例 1 7 5 C 3 — ( 哌 啶 基 ) 丙 基 — 3 — C 苯 並 一 1 » 4 一 二 噁 — 5 — 基 ] — 1 参 2 » 4 — 噁 二 唑 ( Ε 1 7 ) 1 » 4 — 苯 並 二 噁 — 5 — 羧 醯 胺 肟 ( D 3 ) ( 0 3 0 〇 克 9 1 • 5 5 毫 莫 耳 ) 被 溶 於 乾 燥 T Η F ( - 本紙ft尺度边用中a Η家標準(CNS)f 4規格(2丨0x297公;It) 81. 7. 20,000¾ (II) 五、發明説明 Λ 6 Π 6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 1 0 毫 升 ) 中 9 — 邊 m 拌 $ 在 氣 中 用 研 磨 4 A 分 子 踊 ( 1 克 ) 予 以 處 理 0 3 0 分 鐘 之 後 $ 加 入 氫 化 m ( 8 0 〇/〇 分 散 於 礦 物 油 中 ) ( 0 • 0 5 1 克 » 1 • 7 1 毫 其 耳 ) ， 混 合 物 被 加 熱 回 流 〇 經 過 3 0 分 鐘 之 後 混 合 物 被 冷 郤 — 段 時 間 P 再 加 入 乙 基 — 4 ( 哌 啶 基 ) 丁 基 酸 鹽 ( 0 ♦ 3 4 克 f 1 - 7 1 毫 莫 耳 ) 反 應 混 合 物 再 被 加 熱 到 回 流 溫 度 2 • 5 小 時 P 再 予 以 冷 卻 〇 遇 濾 反 應 混 合 物 ， 濾 墊 被 T Η F 沖 洗 2 次 * 濾 液 在 減 壓 下 被 蒸 發 参 殘 留 物 被 二 氯 化 矽 — 膠 色 層 分 析 純 化 9 以 戊 焼 : 乙 酸 乙 蠢 1 » 1 > 2 ： 3 沖 f 得 到 淡 黃 色 油 的 標 題 化 合 物 * 被 轉 化 成 氬 氯 化 物 m * 熔 點 1 7 5 到 1 7 6 V 〇 1 Η N Μ R 2 5 0 Μ Η Z ( C D C 1 3 ) ( 白 由 碱 ) δ 1 2 • 2 0 — 1 2 5 ( S $ b r t 1 Η ) • 7 • 5 2 (d d $ 1 Η ) 9 6 • 9 0 — 7 * 0 8 ( m > 2 Η ) 9 4 • 4 (m 1 2 Η ) 9 4 • 3 5 ( m » 2 Η ) ί 3 • 5 — 3 • 7 ( m » 2 Η ) » 2 • 9 7 — 3 • 2 0 ( m 参 4 Η ) » 2 • 4 7 — 2 • 8 0 ( m » 4 Η ) > 2 • 1 5 一 2 * 4 5 ( m 9 2 Η ) » 1 • 7 4 — 2 • 0 0 ( m • 3 Η ) 1 • 3 0 — 1 • 5 4 ( m 参 1 Η ) 〇 實 例 1 8 ( 1 — 丁 基 — 4 — 哌 啶 基 ) 甲 基 1 * 3 — 苯 並 二 噁 一 4 羧 酸 鹽 氫 氰 化 物 ( E 1 8 ) 依 照 實 例 1 的 方 法 » 將 1 > 3 一 苯 並 二 噁 — 4 — 羧 酸 本紙張尺度遑用中B B家«準(CNS)TM規格(2丨0X297公龙） 81. 7. 20,000^(11) 先 閲 ih 背 而 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 il 綿 3 Γ“ΰ GΟ r'i 66 ΛΠ 五、發明説明（>^/) ( D 1 1 ) ( 7 0 5 毫 克 ) 轉 化 成 檫 題 化 合 物 ( 3 9 3 毫 克 9 2 9 % ) 9 熔 點 1 6 8 到 1 6 9 V 0 1 Η N Μ R 2 5 0 Μ Η Z ( C D c 1 3 ) δ * 7 • 4 ( d t 1 Η ) » 6 • 9 8 ( d > 1 Η ) * 6 • 8 (t $ 1 Η ) » 6 • 1 0 ( S » 2 Η ) » 4 • 2 0 ( d t 2 Η ) » 3 • 0 4 ( b Γ $ d 参 2 Η ) $ 2 • 4 5 — 2 • 3 ( Π1 » 2 Η ) * 2 • 1 — 1 * 2 ( m « 1 1 Η ) » 0 • 9 4 ( t • 3 Η ) 0 實 例 1 9 到 2 1 實 例 1 9 到 2 1 的 母 % 酸 教 述 於 E P — A 一 4 0 7 1 3 7 和 3 1 3 3 9 3 ( Y 〇 S h i t ο m i ) ο ( 1 一 丁 基 — 4 — 呢 啶 基 ) 甲 基 — 6 — 氣 一 3 > 4 — 2 氫 — 3 一 氧 — 2 Η 一 1 1 4 — 苯 並 嚷0秦 — 8 一 羧 酸 鹽 ( E 1 9 熔點 245 到 247 = (HC1@() 3 D C ο S 3 D C /V Ζ ΗΜο 5 2 RΜΝ Η Η *h 閲 請 背 而 之 意 事 項# m 寫 本 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 C δ Ϊ—Α · « 鹽 h 1Χ S /IV 7 ix ο ΙΑο 1Χ I4 3ο τ—Η ο ,)4 ο dH - t · (2 m ο 1 1 * ( 9 * 2 d 5 ) . ( 8 1 Η 7 2 2 丨 2 2) , } · I HE Η 4 ο 3 ( 1 ,2 , ο ，) * m 4 d Η 3 ( . ( 2 5 1 1 > ) 9 , 4 S Η ) • ( 2 1 Η 7 ο ， I 4 ，-8 m 2 , 〇 ) · ( 1 m ) Η 4-7 ( Η 1 5 2 0 3 , } . , 6 , 5 Η 3 ) t ( 1 Η 1 ( 本紙張尺度边用中a國家«準(CNS) TM規格(210x297公：it) 81. 7. 20,000^(11)

" C* 66 ΛΠ 五、發明説明（y) 經濟部中央標準局β工消费合作社印製 ( 1 — 丁 基 — 4 — 哌 啶 基 ) 甲 基 一 6 — 氛 一 4 — 甲 基 — 3 ih 先 » 4 一 2 氫 — 3 — 氣 — 2 Η — 1 » 4 — 苯 並 m e秦 一 8 — 羧 Ml 讀 酸 鹽 ( Ε 2 0 ) 背 而 之 熔 點 8 7 到 8 8 V /i 意 事 1 Η Ν Μ R 2 5 0 Μ Η Ζ ( C D C 1 3 ) 項 δ ： 7 • 4 9 ( d » 1 Η ) » 7 • 1 0 ( d » 1 Η ) • 寫 本 4 • 1 8 ( d 9 2 Η ) » 3 • 3 8 ( S * 3 Η ) f 3 • 0 0 Μ d 9 2 Η ) t 2 • 3 3 ( t • 2 Η ) » 1 • 9 7 ( t » 2 Η ) > 1 • 7 8 ( m • 3 Η ) 9 1 • 5 4 一 1 • 2 5 ( m 9 6 Η ) ， 0 • 9 2 ( t » 3 Η ) 〇 ( 1 — 丁 基 — 4 — 哌 啶 基 ) 甲 基 — 6 — 3 $ 4 — 2 氫 — 2 Η — 1 > 4 — 苯 並 噁》秦 — 8 — 羧 酸 鹽 ( E 2 1 ) 熔 點 1 7 7 到 1 7 8 V X Η Ν Μ R 2 5 0 Μ Η ζ ( C D 3 S 0 C D 3 ) ( Η C 1 鹽 ) δ 1 0 • 2 8 ( S > 1 Η ) 1 6 • 8 5 ( m • 2 Η ) » 6 • 5 8 ( s 费 1 Η ) > 4 • 2 3 ( t » 2 H ) ， 4 • 1 5 ( d > 1 Η ) > 3 • 6 7 ( d t 2 Η ) » 3 • 4 5 ( m » 3 Η ) • 3 • 1 0 — 2 * 9 0 ( m » 3 Η ) 参 2 • 1 5 — 1 • 9 2 ( m » 3 Η ) 9 1 • 8 8 一 1 • 6 0 ( m » 4 Η ) 9 1 • 4 0 ( m • 2 Η ) 9 1 • 0 0 ( t 9 3 Η ) 0 實 例 2 2 8 一 胺 基 — 7 — 氛 一 5 ( 1 一 甲 基 — 4 一 呢 旋 基 甲 基 ) 一 η - 本紙張尺度遑用中a困家«準(CNS) 規格(210X297公龙) 81. 7. 20,000^ (II) 五、發明説明bp Λ 6 Π 6 1 t 4 — 苯 並 二 噁 院 羧 酸 m 氳 氛 化 物 ( Ε 2 2 ) 8 — 胺 基 — 7 — 氛 — ( 1 — 環 己 基 甲 基 — 4 — 哌 啶 基 ) 甲 基 — 1 , 4 — 苯 並 二 唑 — 5 羧 酸 鹽 ( Ε 1 5 ) ( 1 0 毫 克 ) 和 三 乙 基 胺 ( 7 0 撤 升 ) 於 丙 酮 ( 1 5 毫 升 ) 中 所 形 成 的 溶 液 被 加 入 碘 甲 烷 ( 2 0 微 升 ) ， 該 反 混 合 物 在 室 溫 之 下 被 m 拌 6 4 小 時 f 在 減 壓 之 下 將 溶 劑 濃 縮 * 殘 留 物 在 氯 仿 和 水 之 間 分 層 9 有 機 相 被 硫 酸 鈉 乾 燥 • 過 濾 並 於 真 空 下 濃 縮 0 使 用 氯 仿 和 乙 醇 作 為 沖 液 在 二 氧 化 矽 上 進 行 色 層 分 析 9 得 到 純 産 物 0 用 乙 醇 Η C 1 處 理 » 得 到 標 題 化 合 物 ( 4 0 毫 克 ) 0 1 Η Ν Μ R 2 5 0 Μ Η Ζ ( C D C 1 3 ) ( 白 由 碱 ) δ 7 4 9 ( S 参 1 Η ) 9 4 5 3 ( b S > 2 Η ) • t—I 3 Η 4m /V 4 4 9 ix 4 Η 2 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本5 9 4 3 H 2 H 5 2 1 9 7 m /l\ 5 8 • o 2 ) 1 H 9 5 6 ,. m 2 ( • 5 1 經濟部中央標準局月工消费合作杜印製 下 以 到 得 物 合 化 的 6 例 實 從 法 方 的 2 3 2 4 例 到實 3 照 2 依 例 賁 物 合 化 #2 自 2 d- E ( » ( 4 ( ) S 7 一物 3 b 1 基化 1 < . 己氣 C 3 4 I 氫 D 5 , 1 鹽 C ) ί 酸 ί 4 Η I 羧 ζ , 4 5 - Η ) » I 唑 Μ Hm 氯二 ο 1 < I 並 5 6 7 苯 2 S 4 II ( 基 4 R 7 4 胺 ，Μ 4 I I 1 Ν . 9 8 1 7 2 基 Η : . 甲 1 5 4 基 啶 Η 2 本紙張尺度逍用中H B家《準(CNS)甲4規格(210父297公龙> 81. 7. 20,000i)t (II) " ^ ύ 3 .έ.Ί 66 ΛΠ 五、發明説明 ) t 3 * 4 4 ( d > 2 Η ) > 2 • 9 5 ( q f 2 Η ) « 2 * 5 l — 2 • 6 9 ( m 9 2 Η ) 9 l • 9 0 — 2 • I 2 ( m » 5 Η ) » l • 4 〇 ( t » 3 Η ) 〇 8 — 胺 基 — 7 — 氛 一 5 一 ( l — 丙 基 — 4 — 呢 啶 基 ) 甲 基 — I > 4 — 苯 並 二 唑 一 羧 酸 鹽 氫 氣 化 物 ( Ε 2 4 ) I Η Ν Μ R 2 5 0 Μ Η z ( C D 3 C 0 ) δ ί 7 • 4 4 ( s » I Η ) % 4 • 2 7 — 4 • 3 8 ( d » 4 Η ) 9 4 I 6 ( d > 2 Η ) > 3 6 4 ( d » 2 Η ) 2 ‘ 94-3. 13 ( m , 4 H ) , 2. 03-2. 17 Η 3m 9 5 Η 4m /fv 8 8 c D 1 酸 c (0( I I z 5 唑 H 〇 I 二 M > 氯並 o HI 苯 5 3 7 12 . I 4 t 基 ，R i .胺 1 M 3 I I N 08基 . 甲 Η 異 基 4 基 啶 (請先閲讀背而之注意事項孙塥寫本一< 物 化 氣 氫 鹽 s /fv o 5 7 δ 1 3 9 3 H m 4 經濟部+央楳準局β工消1Ϊ·合作杜印製 H 2 d /fv 9 8 2 9 6 6 m /IV 5 9

4 H 2 H s 9 b o /IV 8 4 4 ， Ε 自 2d 5 2 碱 由 Η 2 H 2 d /fv 8 o 1X 3 9 4

锨 I 4 I 基 甲 基 〇 丙 } 環 Η I c°1X /IV d | (5 1 I 9 氛 . I o 7 , I } 基 H 胺 2 I 丨 8 E 甲 Ν Ν1/ 基 Η 啶1 I 基 R Μ 9 4 7 δ

C D I C . 唑 ¢4 二 Z , 並H> 苯 Μ Η一 ο 1 4 5 , , 2 S 6 2 E /l\ 物 化 氛 氫 邇 酸 羧 2 5 is ΰ , 由 } 自 2 /IV , ) S 3 b 本紙张尺度边用中Β Η家樣準(CNS) Ή規格（210X297公;《:) 81. 7. 20.000¾ (11) 五、發明説明b j) Λ 6η 6 4 * 2 9 — 4 * 4 5 ( m » 4 Η ) » 4 * 1 4 ( d f 2 Η ) > 3 • 3 9 ( d 9 2 Η ) ， 2 • 5 8 ( d 9 2 Η ) I 2 • 2 9 — 2 * 4 8 ( m t 2 Η ) • 1 • 6 9 — 2 • 0 0 ( m 9 5 H ) 9 1 • 0 4 — 1 • 1 8 ( m f 1 Η ) » 〇 • 5 4 ( d 9 2 H ) » 0 * 2 7 ( d 9 2 Η ) Ο 8 — 胺 基 — 7 — 氛 — 5 — ( 1 — 戊 基 — 4 — 顿 啶 基 ) 甲 基 — 1 » 4 — 苯 並 二 唑 — 羧 酸 鹽 氫 氛 化 物 ( Ε 2 7 ) 1 Η N M R 2 5 0 Μ Η z ( C D 3 0 D ) δ • 7 • 4 3 ( s 9 1 Η ) $ 4 • 3 1 — 4 • 4 1 ( m » 4 Η ) f 4 • 1 7 ( d * 2 Η ) > 3 • 6 5 ( d t 2 Η ) 9 2 • 9 5 — 3 • 1 7 ( m ， 4 Η ) 9 2 • 0 1 — 2 • 1 8 ( m f 3 H ) t 1 • 6 1 — 1 • 8 6 ( ΧΠ f 4 Η ) > 1 • 2 9 — 1 • 4 9 ( m » 4 Η ) » 0 • 9 5 ( t I 3 Η ) Ο 8 — 胺 基 一 7 — 氛 — 5 — ( 2 — 甲 基 丁 基 — 4 — 哌 啶 基 ) 甲 基 — 1 9 4 一 苯 並 二 唑 — 羧 酸 鹽 氫 氛 化 物 ( Ε 2 8

(請先閲讀背而之注意事項孙構寫本SV 經濟部屮央櫺準局Η：工消1Ϊ·合作杜印製 Z ΗΜο 5 2 RΜ N Η 4 ) ,Η ) 2 Η , 1 d /V 5 8 ( * 1 3 . 4 4 7 ) : Η δ 4 3 4 \—/ · D 4 o I 3 8 D 2c . d yrv 5 6 3 m H (2 )8 I Η 7 1 4 . ( , 1 1 m ι 5 (90-9 5 } 氣 1 . Η I . 16 7 3,,1 I 丨d 基 5Ηί 胺 9 3 7-. , 9 8 2Γη.,(ο 9 1* 2 , 1 ) 2 H o 5 • f2 m 基 乙 基 氣 甲 哌 本紙張尺度逍用中a Η家樣毕（CHS)肀4規格（210X297公;a·) 81. 7 . 20,000Λ(Μ) .0五、發明説明 Λ 6 Π 6 啶基）甲基一 1, 4 一苯並二唑一羧酸鹽氫氛化物（Ε29) 1 H NMR 250MHz (CD3 Cls )(自由碱 經濟部屮央標準局Εζ工消伢合作社印製 δ 7 • 4 9 ( s > 1 H ) • 4 • 4 9 ( b S » 2 Η ) t 4 • 3 0 — 4 • 4 2 ( m > 4 H ) » 4 • 1 1 ( d » 2 Η ) 3 • 5 2 ( t t 2 H ) 9 3 • 3 5 ( S » 3 Η ) 3 • 0 1 ( d » 2 H ) » 2 • 6 0 ( t 9 2 Η ) 9 2 • 0 3 ( t » 2 H ) • 1 • 7 3 — 1 • 8 4 ( m • 3 Η ) * 1 • 3 8 — 1 • 5 7 ( m f 2 H ) o 8 — 胺 基 .— 7 — 氛 — 5 一 ( 1 — 苄 基 — 4 — 哌 啶 基 ) 甲 基 — 1 参 4 — 苯 並 二 唑 — 羧 酸 鹽 氫 氛 化 物 ( Ε 3 0 ) 1 Η N Μ R 2 5 0 M H z ( C D 3 C 1 3 ) ( 白 由 碱 ) δ ： 7 • 4 9 ( s 9 1 H ) $ 7 ♦ 2 2 — 7 • 4 0 ( m » 5 Η ) t 4 • 4 9 ( b s » 2 H ) $ 4 • 2 8 — 4 • 5 2 ( m » 4 Η ) f 4 • 1 0 ( d f 2 H ) t 3 • 5 0 ( S t 2 Η ) > 2 • 9 4 ( d > 2 H ) 9 2 • 0 0 ( t 参 2 Η ) 9 1 ♦ 7 〇 — 1 • 8 5 ( m » 3 H ) > 1 • 3 3 — 1 * 5 1 ( m f 2 Η ) 〇 8 — 胺 基 — 7 — 氛 — 5 一 ( 2 — 環 己 基 乙 基 — 4 — 锨 啶 基 ) 甲 基 — 1 $ 4 — 苯 並 二 唑 — 羧 酸 鹽 氫 氛 化 物 ( Ε 3 1 ) 1 Η N Μ R 2 5 0 M H z ( C D 3 C 1 3 ) ( 白 由 碱 (請先閲讀背而之注意事項洱蜞寫本耳 本紙張尺度边用中國Η家楳準（CNS) T4規格（2丨0X297公龙) 81. 7. 20.000¾ (II) _[16五、發明説明0) 經濟部屮央標準局员工消赀合作社印製 δ J 7 • 4 9 ( s 9 1 Η ) » 4 * 4 7 ( b S » 2 Η ) 9 4 • 2 9 — 4 • 4 1 ( m » 4 Η ) 9 4 • 1 〇 ( d > 2 Η ) » 3 • 0 1 ( d t 2 Η ) 9 2 • 3 3 — 2 * 4 4 ( d $ 2 Η ) » 1 • 9 9 ( t > 2 Η ) • 1 • 3 5 — 1 • 8 7 ( m » 1 2 Η ) » 1 • 1 〇 — 1 • 3 1 ( m * 4 Η ) • 0 • 8 3 — 1 • 0 1 ( m 9 2 Η ) Ο 8 — 胺 基 — 7 — 氛 — 5 — ( 1 一 己 基 — 4 — 哌 啶 基 ) 甲 基 — 1 > 4 — 苯 並 二 唑 — 羧 酸 鹽 氫 氛 化 物 ( E 3 2 ) 1 Η Ν Μ R 2 5 0 Μ Η ζ ( c D 3 C 1 3 ) ( 白 由 碱 9 4 7 δ 4 1 2 3 9 ο 3 9 5 2 9 m 7 ( . 3 7. ο 8 4 8 基 4 胺 丨 RΜΝ

(請先閲請背而之注意事項再填寫本SS , Η )2 Η , 2 d /(\ s 5 tp 1 yiv 8 4 4 , 4 H ,4 \—/ , H m 1 ( , 2 s 4 )2)1 Η I Η I 2 9 3 5 , ο , 2 m · m · (2(1 4,1, 2)9) . Η · Η 3 2 14 H 2 1 , 6 m 4 ( . 8 2 2 7 3 4(3 I 物 1 。基化 C } 庚氛 CO Η I 氫 D 3 1 鹽 c ^(0( El 羧 z (5 - H 2 I 唑 M 9 氯 二 ο .I 並 5 ο 7 苯 2 5 5 H 6 基 啶 哌 碱 } 由 3 白 3 ( E ) δ 4 8 4 7

\t/ Η rH b /V 6 4 Η 2 ο 3 9 3 Η 4 2 4 Η 2 本紙張尺度边用中a Η家樣準(CHS) TM規格（2丨0X297公;¢) 81. 7. 20.000張（II) 086 c： Λ 6 Π 6 五、發明説明 7 4 2 \»/ Η , 2 ) ,Η · d 2 1 ( - I 1 t 2 1(5 • 4 . 3 0 1 )2) I Η 9 4 7 ·. m 1 ( , 9 )6 Η 丨 3 )/ , I ΗΕ9 2(2 , ο . t 9 1 Η 8m /fv 5 4 Η 3m /fv 1- 9 ο I 3 8 ο 8 基 H 甲 1 Ζ Η - 唑 Μ 氛二 ο -並5 7 苯 2 - _ 基 4 R 胺 ，Μ I 1 Ν 5 基化 辛氛彡 - 氳 D 1 鹽 C ί 酸 < _ 羧

C 物 1 咪 3 I E 4 ( 基 啶 碱 }由 4 自 (請先閲讀背而之注意事項孙堝寫本Κ )(12( H 9 . , 8 13 3)8 , . I H . 經濟部屮央標準局员工消费合作杜印製 115IH • 9 I 唑 Μ ) .氛二 ο Η ο 一 並 5 s 4 4 2 1 4 I 7 苯 2 ( - o , I ,51 ΙΟΙ .m7rn8 基 4R 5 3 3 ( 7 ( .胺 ，Μ . . , 8 5 ο - 1 Ν 7 4)416 » 8 _ .· «Η · > ·) 基 Η δ ) 2 2 ) 1 Η 甲 1 ) 碱 基 }由 症 5 自 ^ 3 ( I Ε ) 4(3 〇 I 物 1 彳基化 C 6}22}1Η 壬氯 3 4 Η , I Η - 3 lfiD .4 m 1 3 4 ,l3c 4 · ( o ,2mi 酸 i ,m3 m . i -羧z 5 Η .4 4 ， * m /IV \n/ Η ο 1 4 5 4 ( I 7. 1 4 3 7 4 δ 丨 Η 2 2 2 3 , - Η o d 8 2 1 (3 · _ , H 2 m 1 m 2.1 2 ( 5 ( , . , 6 . 2 丄 3 H · · · m 4 ) 1 d Η ( 2 4 • 1 S · b 4 Η 2 t /IX 9 5 2 \ly Η 2 本紙张尺度逍用中a Β家標準(CNS) Τ4規格(2]0父297公龙) 81. 7. 20.000¾ (II) Λ 6 η 6 五、發明説明 1 2 * 3 1 ( t * 2 Η ) 9 Η ) • 1 • 2 1 — 1 • 3 5 0 • 9 3 ( m > 3 H ) 〇 8 — 胺 基 — 7 — 氛 一 5 甲 基 — 1 I 4 — 苯 並 二 唑 — 1 Η Ν Μ R 2 5 0 Μ Η ) δ • 7 • 4 1 ( s » 1 Η ) 4 • 2 4 — 4 • 3 2 ( m f ) » 3 • 1 5 ( d • 2 Η ) 2 Η ) > 2 • 2 4 ( t • 2 m » 7 Η ) » 1 • 1 3 — 1 0 • 7 9 — 0 • 8 4 ( m f 8 — 胺 基 — 7 — 氣 — 5 ) 甲 基 — 1 9 4 — 苯 並 二 唑 1 Η Ν Μ R 2 5 0 Μ Η ) δ ： 7 * 4 9 ( s > 1 Η ) 4 • 3 2 — 4 • 4 1 ( m » ) > 3 * 1 9 ( d t 2 Η ) 2 Η ) • 2 • 1 7 一 2 ♦ 2 1 • 9 2 ( m » 3 Η ) » 1 ) 9 1 2 1 _ 1 3 5 ( (請先閲請背而之注意事項*填寫本耳 裝- 訂· 線. 經濟部屮央橾準局κχ工消t合作杜印32. 1. 6 2 - 1. 94 ( m , 7 (m , 1 2 H ) , 0. 8 5- 一 （1 一癸基一 4 一呢啶基） 羧酸鹽氫氛化物（E36) z ( C D 3 C 1 3 )(自由磁 ,4. 4 4 ( b s , 2 Η ), 4 Η ) . 4. 08 ( d , 2 Η ,2. 4 8 - 2, 57 ( t , Η) , 1. 5 7 - 1. 88 ( .2 8 ( m , 1 4 Η ). 3 Η ) 〇 一 （1_十一基一4一呢陡基 一羧酸鹽氫氯化物（Ε37) z ( C D 3 C 1 3 )(自由碱 ,4. 5 0 ( b s . 2 Η ), 4 Η ) , 4. 15 ( d , 2 Η ,2. 50 — 2. 58 ( t , 9 (m, 2 H ) , 1. 8 0-

.6 0 - 1. 78 ( m , 4 H m , 1 6 H ) , 0 . 8 8- 81. 7. 20.000¾ (H) 本紙張尺度逍用中a困家楳準(CNS) T4規格(2丨0X297公;¢) Λ 6 Π 6 五、發明説明>1?) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本瓦 Ο . 9 2 ( m , 3 Η ) 〇 8 —胺基一 7_氣一 5 — （ 1 —十二基一 4 一呢症基 )甲基_1, 4_苯並二唑一羧酸鹽氫氯化物（E38) 1 H NMR 250MHz (CD3CI3)(自由碱 ) δ ： 7 . 4 9 ( s , 1 Η ) , 4. 49 (bs, 2 Η ), 4. 33-4. 41 ( m , 4 Η ) , 4 . 14 ( d , 2 Η )，3. 18 ( d , 2 Η ) , 2. 4 9 - 2. 57 ( m , 3 Η ) . 2. 22 ( t , 2 Η) , 1. 8 0 - 1. 94 ( m , 3 Η ) , 1. 5 7 - 1. 76 ( m , 4 Η ) , 1. 22 -1. 33 ( m , 1 8 Η ) , 0. 85-0. 91 ( m , 3 Η ) 〇 8 —胺基一7 —氯一5 — （1— (4 一氰苄基）一 4 一哌啶基）甲基一 1，4_苯並二唑一羧酸鹽氫氛化物（ Ε 3 9 ) 1 H NMR 250MHz (CD3CI3)(自由碱 ) 經濟部中央摞準局员工消"合作杜印製 δ ： 7 . 48 ( s , 1 Η ) , 7. 27-7. 38 ( m ,

2 Η ) , 7. 01 ( t , 2 Η ) , 4. 49 ( b s , 2 H ),4. 3 0 - 4. 39 ( m , 4 H ) , 4. 11 ( d , 2 H ) , 3. 53 ( s , 2 H ) , 2. 94 ( d , 2 H ) ,2. 0 4 ( t , 2 H ) , 1. 72-1. 84 ( m , 3 H ) , 1. 3 9 - 1. 52 ( m , 2 H ) 〇 81. 7. 20.000張（Π) 本紙ft尺度边用中a a家楳準(CNS) Ή規怙（210X297公：《：) Λ 6 η 6 五、發明説明Ptp 8 —胺基一7 —氣一 5 — (1— （4 一甲氣基苄基） 一 4_呢啶基）甲基一 1, 4 一苯並二唑一羧酸鹽氫氛化 物（E 4 0 ) 1 H NMR 250MHz (CD3CI3)(自由碱 ) δ:7. 48 ( s , 1 Η ) , 7. 22 ( d , 2 Η ), 6. 8 5 ( d . 2 Η ) , 4. 49 ( b s , 2 Η ), 4. 29-4. 36 ( m , 4 Η ) , 4 . 09 ( d , 2 Η ).3. 78 ( s , 3 Η ) , 3 . 47 ( s , 2 Η ), 2 . 91 ( d , 2 Η ) , 1 . 96 ( t , 2 Η ) , 1. 70 -1. 80 ( m , 3 Η ) , 1. 29-1. 47 ( m , 2 Η ) 〇 8 —胺基一 7 —氛一 5 — ( 1 - (4 一甲基苄基）一 4_哌啶基）甲基一 1, 4 一苯並二唑一羧酸鹽氫氣化物 (E 4 1 ) 1 H NMR 250MHz (CDs Cl3)(自由碱 ) 經濟部屮央標準局貝工消"合作杜印一4 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本1< 訂_ δ 7 . 4.8 ( s , 1 Η ) , 7. 22 ( d , 2 Η ), 7. 12 ( d , 2 Η ) , 4. 4 5 ( b s , 2 Η ), 4. 3 0 - 4. 38 ( πν , 4 Η ) . 4 . 10 ( d , 2 Η ),3. 47 ( s , 2 Η ) , 2. 92 ( d , 2 Η ), 2 . 33 ( s , 3 Η ) , 2. 00 ( t , 2 Η ) , 1. 70 -1. 81 ( m , 3 Η ) , 1. 3 2 - 1. 50 ( m . 2 __3.9— -------------- --------— 本紙张尺度遑用中a國家樣毕(CNS)f4規格(2丨0x297公;《:) 81. 7. 20.000张（11) 0⑽ Λ 6η 6 五、發明説明qg») 經濟部中央標準局貝工消作合作社印驳 H ) 〇 8 一 胺 基 一 7 — 氛 — 5 一 ( 1 — 苯 基 乙 基 ) — 4 一 哌 啶 基 ) 甲 基 — 1 $ 4 — 苯 並 二 唑 — 羧 酸 鹽 氫 氯 化 物 ( E 4 2 ) 1 ) Η N Μ R Z 5 0 Μ Η Z ( C D 3 C 1 3 ) ( S 由 磁 / δ ： 7 • 5 0 ( S 多 1 Η ) » 7 • 1 5 — 7 ♦ 3 4 ( m • 5 Η ) % 4 • 4 9 ( b s f 2 Η ) 参 4 • 2 8 — 4 . 4 1 ( m 9 4 Η ) 9 4 • 1 3 ( d * 2 Η ) » 3 • 0 7 ( d 9 2 Η ) 9 2 • 7 9 — 2 • 8 9 ( m * 2 Η ) • 2 • 5 5 一 2 • 6 5 ( m $ 2 Η ) 1 2 • 0 7 ( t > 2 Η ) • 1 • 7 — 1 • 9 0 ( m 1 3 Η ) » 1 • 3 8 — 1 • 5 4 ( m 2 Η ) 〇 實 例 4 3 8 — 胺 基 — 7 — 氮 — 1 t 4 — 苯 並 二 唑 — 5 — ( 1 — 戊 基 — 4 — 哌 啶 基 ) 甲 基 羧 酸 鹽 氫 氯 化 物 ( Ε 4 3 ) 8 — 乙 醛 胺 — 7 — 氯 苯 並 二 唑 — 5 — ( 1 — 戊 基 — 4 — 哌 啶 基 ) 甲 基 羧 酸 醯 胺 ( D 1 3 ) ( 6 0 毫 克 ) 於 乙 酵 ( 1 0 毫 升 ) 中 所 形 成 的 溶 液 負 被 以 1 0 % 氫 氣 化 鈉 水 溶 液 ( 1 1 0 徹 升 ) 處 理 • 最 終 混 合 物 被 加 熱 到 回 流 溫 度 5 小 時 » 在 真 空 下 脱 除 溶 劑 » 殘 萤 物 在 水 和 氯 仿 之 間 分 層 0 有 機 相 被 硫 酸 m 乾 燥 • 在 真 空 下 濃 编 之 後 t 得 到 — 油 狀 物 ，用乙醚HC 1處理，得到純的標題化合物（39毫克） (請先閲請背而之注意事项再填寫本灰 本紙張尺度遑用中國a家楳毕(CNS) Ή規格（2丨0X297公龙) 81. 7 . 20,000張⑻ _五、發明説明Ul) 經濟部屮央摞準局貝工消赀合作社印製 Ζ Η Μ ο 5 2 R Μ N Η

C 3 D C 碱 由 自 m /IV 3 5 7 I 2 4 7 Λ—/ Η 1X s /tv o 7 7 δ H 2 6 丨 , \J. m H (2 9 , 4 d /1\ 4 8 1 8 4 . 2 2 4 ) ，H )2 H , 1 t 8 (2 7 . 2 2 . I 3 8 )H H 3 2 , > t t ( (3 4 8 8 · * . o 1 I ,)6 )H 4 H 1 到 2 14 • .4 mm例 ί i 實

3 1X 1X 7 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本一< 5 : I 備唑 製二 驟並 步苯 的 I 3 4 4 , 例 1 實 -照氱 依| 乃 7 物 I 合基 化胺 下 I 以 8 4 4 E /IX 物 化 氛 氫 鹽 酸 羧 基 甲 基 啶 哌 I 4 I 基 乙 基 乙 環 Z Η Μ ο 5 2 R Μ N Η 9 6 7 δ Η 1Χ 2 2

C 3 D C 碱 由 自

Η rH 3 5 7 1 2 4 7 4 2 3 \ly H 6m /IV 8 3 m m 2 1 7 3 · . 1 2 I 1 5 8 9 1 . . o 2 ,, )/ )H H 2 2 , , t d ( ( 1 5 8 8 . • 1 2 、， )H H 2 2 , 8 Η 基 6 胺 7 基 丁 異 ο 氛

Η I 2 5 , I m唑 (二 3 並 9 苯 • I ο 4 I 丨 ο 1 7 I 5 4 Ε /ί\ 物 化 氛 氫 發 胺 0 基 羧 基 甲 基 啶 呢 本紙浪尺度边用中a Η家楳準（CNS) T4規格（210X297公:a：) 81. 7. 20.000張（Π) 五、發明説明 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印91 X Η N Μ R 2 5 0 Μ Η ) δ = 7 * 7 8 ( S » 1 Η ) 1 Η ) » 4 • 3 2 一 4 • 4 t • 2 Η ) » 2 * 8 8 ( d Η ) » 1 • 5 2 — 1 * 9 1 1 • 4 0 ( m » 2 Η ) 9 0 8 — 胺基 一 7 一 氣 — 1 2 — 甲基丁基 — 4 一 哌 啶 基 Ε 4 6 ) X Η Ν Μ R 2 5 0 Μ Η ) δ = 7 • 7 0 ( S 9 1 Η ) 1 Η ) 9 4 * 2 4 — 4 • 3 t f 2 Η ) » 2 * 8 7 ( d ( m » 2 Η ) 9 1 • 5 7 — — 1 • 7 1 ( m f 4 Η ) 多 Η ) 0 實 例 4 7 8 一 胺基 — 7 — 氣 — 1 锨啶基） 甲基羧基醯胺氫氛 8 一 乙醛胺基 — 7 — 氣 4 — 呢 啶 基 ) 甲基羧基醛胺 z ( C D 3 C 1 3 )(自由碱 ,7 . 49 — 7. 59 ( m , 5 ( m , 6 H ) , 3. 34 ( ,2 H ) , 2. 07 ( d , 2 (m , 6 H ) , 1. 2 3- .8 9 ( d , 6 H ) 〇 ，4 —苯並二睡 一 5 — (1 — )甲基羧基醛胺鹽氫氣化物（ z ( C D 3 C 1 3 )(自由碱 ,7. 44-7. 53 (m, 7 (m 9 6 Η ) » 3 . 2 8 ( » 2 Η ) ,2 . 1 9 - 2 • 2 9 1 .9 0 (χη , 2 Η ) 9 1 • 4 2 1 .1 5 -1 . 3 7 ( m 9 4 ,4 一苯並二唑一 5 — ( 4 - 化物（E 4 7 ) 一 1, 4 一苯並二哩一 5 — （ (D 1 2 ) (1.65 克）於 4 ? -_ (請先閲讀背而之注意事項再填寫本β ) 81.7.20,000^(11) Λ 6 Π6 五、發明説明（Μ) (請先閲請背而之注意事項再项寫本^^ 乙醇（5 0毫升）中所形成的溶液被10%氫氣化鈉水溶 液（4. 5毫升）處理.最终的混合物被加熱回流隔夜。 在真空下除去溶劑•殘留物被碩酸鉀飽和，並用氣仿予以 萃取。有機相被硫酸鎂乾燥，在滅壓下蒸發，得到8_按 基—氛一1,4一苯並二唑一5— （4一呢淀基）甲 基羧基醛胺（〇. 89克），用乙醚HC1處理，得到揉 題化合物。 1 H NMR 250MHz (CD3CI3)(自由碱 ) 5:7. 74 ( s , 1. Η) , 6. 48-7. 5 4 ( m , 1 Η ) , 4. 2 6 - 4. 4 8 ( m , 6 Η ) , 3. 32 ( t , 2 Η ) , 3. 09 ( d . 2 Η ) , 2. 5 9 (dt， 2 Η ) ，2. 03 ( b s , 1 H ) , 1. 62-1. 81 (m , 3 H ) , 1. 0 8 - 1. 28 ( m , 2 H ) 〇 實例4 8到5 0 以下化合物乃依照敘述1 3的步驟製備： 經濟部中央榣準局员工消费合作杜印3i 8 —胺基一 7 —氛一 1, 4 一苯並二唑—5 — (1 — 甲基一 4 —呢啶基）甲基羧基醯胺氫氮化物（E48) 1 H NMR 250MHz (CDs OD)(自由碱 ) δ ： 8 . 15-8. 25 ( s , 1 Η ) , 7. 45 ( s , 1 Η ) , 4. 31-4. 48 (m, 4H) , 3. 51 ( d , 2 H ) , 3. 37-3. 41 ( m , 2 H ) , 3. 0 本紙張尺A逍用中明a家榣準(CNS) T4規格(210X297公货) 81. 7. 20,000^(11) " 66 ΛΠ 五、發明説明（Μ 經濟部中央標準局貞工消合作社印製 ( t > 2 Η ) t 2 • 8 4 ( S > 3 Η ) t 1 * 8 8 一 2 • 0 9 ( m 9 3 Η ) » 1 • 4 2 — 1 • 6 3 ( m 9 2 Η ) Ο 8 一 胺 基 — 7 — 氛 一 1 9 4 — 苯並二唑 一 5 — ( 1 一 正丙基 — 4 — 呢 啶 基 ) 甲基羧基醛胺氫氛化物 ( Ε 4 9 ) 1 Η Ν Μ R 2 5 0 Μ Η ζ ( C D 3 0 D ) ( i 由 碱 ) δ ： 7 . 5 3 ( s » 1 Η ) » 4 • 3 8 — 4 • 5 4 ( m 9 4 Η ) f 3 • 5 7 ( d » 2 Η ) 9 3 • 2 7 — 3 • 4 1 ( m » 2 Η ) 9 2 • 8 3 — 3 • 1 5 ( m 9 4 Η ) < 1 • 5 4 — 2 • 1 2 ( m » 7 Η ) 9 1 • 0 3 ( t 1 2 Η ) 〇 8 — 胺 基 — 7 — 氛 — 1 4 — 苯並二唑 — 5 — ( 1 — 苄 基 — 4 — 哌 啶 基 ) 甲基羧基醛胺氫氮化物 ( Ε 5 0 ) 1 Η Ν Μ R 2 5 0 Μ Η ζ ( C D c 1 3 ) δ • 7 • 7 5 ( s » 1 Η ) $ 7 • 4 8 — 7 • 6 0 ( m f 1 Η ) $ 7 • 1 7 — 7 • 3 8 ( m 9 5 H ) » 4 • 2 8 — 4 • 4 6 ( m p 6 Η ) • 3 • 4 9 ( s t 2 Η ) f 3 • 3 1 ( t » 2 Η ) * 2 • 9 1 ( d > 2 Η ) f 1 • 9 8 ( t t 2 Η ) S • 1 • 5 2 — 1 • 7 8 ( m 9 3 H ) » 1 • 2 3 一 1 • 4 2 ( m » 2 Η ) 0 Μ + ( Ε I ) 3 5 9 > 實 例 5 1 8 一 胺基 一 7 一 氛 一 ( 1 — 丁 基 — 4 一 哌 啶 基 ) 甲 基 (請先閲請背而之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度ϋ用中Η S家標準(CNS) T4規格(210X297公潘:） 81. 7. 20,000¾ (II) i- 五、發明説明（0^ A 6 Π 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印Μ — 1 t 4 — 苯 並 二 唑 — 5 羧 酸 鹽 碘 化 物 ( E 5 1 ) 將 8 — 胺 基 — 7 — 氣 — ( 1 — 丁 基 — 4 — 铕 啶 基 ) 甲 基 — 1 ， 4 — 苯 並 雙 m — 5 — 羧 酸 鹽 氳 氛 化 物 ( Ε 1 ) ( 7 5 毫 克 ) 被 轉 爱 成 —» 白 由 碱 » 然 後 溶 於 丙 m ( 1 0 毫 升 ) 中 9 加 入 碘 甲 烷 ( 2 0 撤 毫 升 ) » 混 合 物 在 回 流 溫 度 下 被 加 熱 3 小 時 9 在 真 空 下 除 去 溶 劑 t 殘 萤 物 被 乾 燥 * 得 到 一 淡 黄 色 固 體 ( 7 0 毫 克 ) f 産 物 以 兩 種 異 構 物 形 式 存 在 〇 1 Η N Μ R 2 5 0 Μ Η Z ( D Μ S 0 ) δ • 7 • 2 8 ( S » 1 Η ) 9 5 • 7 2 ( b S 9 2 Η ) t 4 • 2 8 ( b S » 4 Η ) » 4 • 0 8 ( d » 2 Η ) t 3 « 3 8 — 3 • 5 ( m » 2 Η ) 9 3 • 2 一 3 • 3 7 ( m t 4 Η ) $ 3 • 0 0 ( s t 3 Η ) 参 1 • 2 0 — 2 • 0 5 ( m t 9 Η ) 0 • 9 2 ( t • 3 Η ) 〇 實 例 5 2 8 — 胺 基 — 7 — 明 — ( 1 — 丁 基 — 4 — 锹 啶 基 ) 甲 基 — 1 » 4 — 苯 並 二 唑 — 5 羧 酸 鹽 m 化 物 ( E 5 2 ) 揉 用 實 例 1 的 方 法 從 8 — 胺 基 — 7 — 碘 — 1 » 4 — 苯 並 雙 噁 — 5 — 羧 酸 ( D 1 ) 製 備 標 題 化 合 物 〇 1 Η N Μ R 2 5 0 Μ Η Z ( C D C 1 3 ) δ ♦ 7 • 8 1 ( S $ 1 Η ) f 4 • 5 3 ( b S » 2 Η ) 参 4 « 2 9 — 4 • 4 0 ( m * 4 Η ) » 4 • 0 9 ( d » 2 Η ) 9 2 • 9 1 一 3 0 8 ( m • 2 Η ) » 2 2 8 一 (請先閲請背而之注意事項#蜞寫本-—%' 本紙張尺度遑用+ a國家«準(CNS) Τ4規格(210X297公龙) 81. 7 . 20,000張（||) Λ u ϋ 66 ΛΠ 五、發明説明 經濟部中央標準局员工消费合作社印3i 2 • 4 4 ( m » 2 Η ) » 1 * 8 9 — 2 • 0 8 ( m $ 2 Η ) 1 1 • 6 9 一 1 • 8 8 ( m » 3 Η ) » 1 • 2 3 — 1 • 6 0 ( m 6 Η ) 0 窨 例 5 3 ( 1 — 丁 基 — 4 — 哌 啶 基 ) 甲 基 — 8 — 氛 — 1 » 4 — 苯 並 二 唑 — 5 羧 酸 鹽 ( E 5 3 ) 採 用 實 例 1 的 方 法 從 8 — 氯 — 1 » 4 — 苯 並 雙 噁 — 5 — 羧 酸 1 製 備 標 題 化 合 物 〇 熔 點 1 5 3 到 1 5 4 X： 1 Η N Μ R 2 5 0 Μ Η Z ( C D C 1 3 ) ( 白 由 碱 ) δ 7 • 3 8 ( d 9 1 Η ) » 6 • 9 6 ( d * 1 Η ) » 4 • 4 1 ( S * 4 Η ) » 4 • 1 3 ( d t 2 Η ) t 2 • 9 ( d > 2 Η ) » 2 • 3 2 ( t $ 2 Η ) > 1 * 9 3 ( t f 2 Η ) $ 1 • 8 4 — 1 • 6 5 ( m t 3 Η ) ， 1 * 5 4 一 1 • 2 0 ( m » 6 Η ) * 0 • 9 2 ( t > 3 Η ) 0 實 例 5 4 ( 1 — 丁 基 — 4 — 哌 啶 基 ) 甲 基 麵 6 • 7 — 二 溴 一 1 9 4 — 苯 並 二 唑 — 5 羧 酸 鹽 ( E 5 4 ) 採 用 實 例 1 的 方 法 從 6 » 7 — 二 溴 — 1 t 4 — 氛 一 1 9 4 — 苯 並 雙 m — 5 — 羧 酸 製 備 樣 題 化 合 物 ο 熔 點 1 7 5 到 1 7 7 1 Η N Μ R 2 5 0 Μ Η Z ( C D C 1 3 ) ( g 由 碱 ) δ ： 7 2 0 ( S » 1 Η ) 参 4 3 0 ( S 9 4 Η ) t (請先閲請背而之注意事項再填¾本( 本紙張尺度逍用中B «家楳準(CNS) T4規格(2丨0X297公龙） 81. 7. 20,000^(1!) 44 五、發明説明（+¾ Λ 6 Η 6 經濟部中央標準局员工消费合作杜印製 4 • 2 0 ( d > 2 Η ) 3 3 • 0 2 ( d 2 Η ) 9 2 • 3 8 ( t » 2 Η ) 2 • 0 0 ( t f 2 Η ) » 1 • 8 7 — 1 • 6 5 ( m » 3 Η ) * 1 * 5 5 — 1 • 2 8 ( m t 6 Η ) » 0 • 9 4 ( t t 3 Η ) 〇 敘 逑 ( 製 備 中 間 鱷 ) 敘 述 1 ( 實 例 7 的 中 間 體 ) 8 — 胺 基 — 7 — 碘 — 1 f 4 — 苯 並 雙 噁 — 5 羧 酸 8 — 按 基 — 1 $ 4 — 碘 一 1 » 4 — 苯 並 雙 噁 — 5 羧 酸 ( 5 0 0 毫 克 » 0 ♦ 0 0 2 5 其 耳 ) 於 A C 0 Η ( 5 0 毫 升 ) 的 溶 液 被 單 氛 化 碘 ( 0 • 4 2 3 克 * 0 • 0 0 2 6 莫 耳 ) 於 A C 0 Η ( 1 0 毫 升 ) 的 溶 液 處 理 • 反 應 混 合 物 在 室 溫 下 被 携 拌 2 天 ， 溶 劑 在 真 空 下 被 脱 除 参 殘 留 物 被 水 處 理 > 經 過 濾 收 集 並 用 水 沖 洗 t 得 到 紅 色 固 體 » 産 量 為 0 • 6 克 〇 1 Η N Μ R 2 5 0 Μ Η Z ( D Μ S 0 ) δ 7 • 6 9 ( S » 1 Η ) f 5 — 5 • 5 ( b t 1 Η ) t 4 • 3 ( S » 6 Η ) 0 敘 述 2 ( 實 例 6 的 中 間 龌 ) 8 — 胺 基 — 6 * 7 — 二 氛 — 1 参 4 — 苯 並 燹 m 一 5 羧 酸 * 8 — 乙 m 胺 — 1 9 4 — 苯 並 雙 噁 — 5 羧 酸 1 ( 6 * 1 4 克 » 0 • 0 0 2 9 莫 耳 ) 被 懸 浮 於 A C 0 Η ( 2 0 0 毫 升 ) f 加 入 氯 ( C 1 2 ) 於 A C 0 Η ( 5 2 毫 升 f 9 . 6 81. 7. 20.000^(11) (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本『 ,r_ 銻- 遑 度. 尺 % 紙 本 規 4 f s) (CN 準 家 細 Λ 6 η 6 五、發明説明（^) (請先閲讀背而之注意事項典填窍本( 克於10 ο毫升中））的溶液，反應混合物在室溫下被攪 拌隔夜，溶劑在真空下被脱除，殘留物被水碾製，過濾 收集並用水冲洗，乾燥得到6. 2克固産物。 1 H NMR 2 5 0 MHz ( D M S Ο ) δ: 12. 4-12. 5 ( b , 1 Η ) , 9. 3 ( b s , 1Η) , 4 . 3 5 (s, 4 Η ) , 2. 07 ( s , 3 Η ) Ο 敘述3 (實例1 7的中間體） 1, 4 一苯並雯噁—5羧基醛胺肟 鈉（〇· 72克，〇· 031莫耳）在搛拌下被溶於 甲醇（8毫升）中，然後逐滴加入羥基胺氫氣化物（2. 1 8 克，0. 03 1莫耳）於甲醇（40毫升）中所形成的溶 液。混合物在室溫下攪拌0. 5小時，過濾反應混合物， 用甲酵冲洗濾墊，濾液被1, 4 一苯並二唑一 5 —脯2 ( 2. 52克，0. 016莫耳）處理，攛拌反應混合物， 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 加熱回流。1 3小時以後，反應混合物被冷卻，在減壓下 蒸發，得到棕色油狀固體。從甲酵中將殘留物再結晶，得 到呈胥狀色結晶化合物（2 . 5 7克），熔點1 4 6到 1 4 8 t。 1 H NMR 2 5 0 Μ H z (DMSO) δ ： 9 . 42 ( s , 1 Η ) , 6. 7 5 - 6. 96 ( m , 3 Η ) , 5. 62 ( s , 2 Η ) , 4. 25 ( s , 4 Η ) 敘述4 (Ζ為次式（ί), γ=〇) 本紙張尺度逍用中a Η家«準(CNS)T4規格(210x297公龙) 48» _丨_丨 .............. . 81. 7. 20,000^ (1!) ‘'广. Λ 6 LObUt ^ _|2_6_ 五、發明说明 (請先W1讀背而之注意事項#填窍本〆 1_丁基一4一哌啶基甲酵 異#啶酸乙_(31. 4克，0. 2莫耳），硪酸鉀 (54 克，0. 4 莫耳）和 nBuBr (27. 4 克， 0. 2莫耳）和乙醇（400毫升）混合物在回流下*拌 3小時，讓反應混合物冷卻，用keiselguhr過濾，濾液被 濃缩成一淡黃色油狀物。油狀物溶於乾燥Et2 〇 (200 毫升）中，逐滴加入LiAIH4 (20克，0. 26莫 耳）於乾燥E t2 0的懸浮液中。反應混合物在室溫下搛 拌隔夜，在一冰浴中冷卻。小心加入20«升的水，接著 加入20%氳氣化銷水溶液（20毫升），再加入水（60 毫升）。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後用 keiselguhr過濾，濾液在真空下被濃编成無色油狀物（2 5 克）0 1 H NMR 250MHz (CDCls) δ ： 3 . 48 ( d . 2 Η ) . 2. 9 3 - 2. 99 ( b d ,2 Η ) , 1. 18-2. 4 ( m , 1 4 Η ) , 0. 9 ( t , 3 Η ) 〇 經濟部屮央檁準局员工消费合作社印製 敘述5 (Ζ為次式（i ί) , Y = 0) 1 _環己基甲基一 4 一哌啶基甲醇 本化合物由欽述4的方法從異哌啶酸乙酯和環己基甲 基溴化合物製備而成。 1 H NMR 250MHz (CDC13 ) δ ： 3 . 48 ( d . 2 Η ) , 2. 84-2. 9 4 ( b d - 81. 7. 20,000ik(II) 本紙張尺度逍用中B B家楳準(CNS) T4規格(210X297公*) Λ 6 Π 6 五、發明説明（0) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本一 ,2 Η ) » 0. 7 8 — 2. 4 ( m , 2 1 H inc. d ,2 H ) 〇 敘逑6 (Z為次式（i i) , Y = NH2) 4 一胺基甲基一 1 一琛己基甲基哌啶 異哌啶醛胺（7克，0. 055其耳）於乙醇（150 毫升）中所形成的溶液被碩酸納（13. 8克，0. 1莫 耳）和環己基甲基溴化物（12. 4克，0. 07其耳） 處理，該反應混合物被加熱回流隔夜，混合物被冷卻•用 過濾法 （keislguhr)除去固龌，濾液在真空下濃缩成粉红 色固體（7. 3克）。此醛胺被懸浮於乾燥THF (30 毫升）中，該懸浮液被回流。15分鐘内逐滴加入BH3 .Mez S (4. 8毫升），混合物被加熱回流1小時。 使用回流比例頭從混合物中去除Me2 S,持續加熱隔夜 ，反應混合物被冷卻，加入5N鼸酸（6毫升），混合物 被加熱回流隔夜。冷卻溶液，用40%氩氧化納溶液予以 碱化，用氣仿萃取，經過乾燥和蒸發溶劑，得到無色油狀 物。 經濟部屮央楛準局员工消伢合作杜印31 1 Η N M R 2 5 0 MHz ( C D C 1 3 ) δ:2. 8 - 2 . 91 (bd, 2 H ) , 2. 55 ( d , 2 H ) , 2. 09 ( d , 2 H ) ，〇 . 7 5-1. 9 ( m ,2 0 H ) 0 敘述7 (Z為次式（i) , Y = NH2) 4一胺基甲基一l一丁基锨啶 本紙張尺度逍用中a a家標準(CNS) 1M規格(210X297公;¢) 5-θ------ 81. 7. 20.000張（II) 五、發明説明（or|) Λ (5 η 6 經濟部屮央標準局员工消伢合作社印製 利 用 敍 述 6 的 方 法 從 異 淀 睡 胺 和 丁 基 溴 化 物 製 備 標 題 化 合 物 〇 i Η N Μ R 2 5 0 Μ Η ζ ( C D C 1 3 ) δ ： 2 • 8 8 一 3 • 0 ( fa d f 2 Η ) » 2 • 5 6 ( d 9 2 Η ) 9 1 • 1 8 — 1 • 9 5 ( d » 2 Η ) 9 0 • 9 2 ( t 9 3 Η ) 〇 敘 述 8 ( Ζ 為 e Ρ m 參 Υ = N Η ) 4 — 胺 基 乙 基 — 1 — 乙 基 哌 啶 利 用 敘 述 6 的 方 法 從 異 哌 啶 m 胺 和 乙 基 碘 化 物 製 備 檩 題 化 合 物 〇 1 Η N Μ R 2 5 0 Μ Η ζ ( C D C 1 3 ) δ • • 2 • 9 — 3 • 0 ( b d » 2 Η ) t 2 • 5 6 ( d t 2 Η ) « 2 • 4 8 ( d d 9 2 Η ) 9 1 • 1 — 1 • 9 5 ( m • 9 Η ) 9 1 • 0 5 ( t 参 3 Η ) 〇 敘 述 9 ( Ζ 為 P m 9 Y = 0 ) Ν — 特 — 丁 氣 基 缴 基 — 4 — 羥 基 甲 基 基 哌 啶 L i A 1 Η 4 ( 1 4 • 4 8 克 ) 於 E t ζ 0 Η ( 2 0 毫 升 ) 所 形 成 的 泥 漿 » 0 V 和 氮 氣 下 在 攪 拌 之 下 被 逐 滴 加 入 異 哌 啶 酸 酯 ( 1 9 • 3 毫 升 ) 於 E t ζ 0 Η ( 1 0 0 毫 升 ) 所 形 成 的 溶 液 〇 在 室 溫 下 持 鑛 檯 拌 隔 夜 〇 混 合 物 被 冷 卻 ， 先 後 加 入 水 ( 1 4 • 5 毫 升 ) » 1 0 96 氳 氣 化 m 水 溶 液 ( 2 1 • 8 毫 升 ) 和 ( 3 6 • 2 牽 升 ) • 混 合 物 在 室 溫 下 被 m 拌 1 小 時 9 沈 澱 物 被 k e i s e lgu h r 過 濾 > 濾 液 在 減 壓 本紙張尺羊逍用中國B家楳毕(CNS)TM規格(210X297公*) s 1 81 · 7. 20,000張（I” (請先閲讀背而之注意事項再填寫本一ί 裝· 訂· -線< 五、發明説明（f?) Μ 經濟部屮央櫺準局员工消"合作社印製 下 被 濃 缩 成 粗 製 的 4 — 羥 基 甲 基 哌 啶 ( 4 • 7 1 克 ) 〇 二 — 特 — 丁 基 二 m 酸 酯 ( 9 • 8 3 克 ) 被 加 入 4 — 羥 基 甲 基 哌 啶 ( 4 • 7 1 克 ) 於 5 0 % 水 性 T Η F 的 溶 液 0 固 饈 碩 酸 鉀 被 加 入 反 應 混 合 物 以 維 持 P Η 為 9 » 在 室 溫 下 攙 拌 混 合 物 隔 夜 0 在 減 IS 下 將 溶 液 濃 縮 $ 殘 萤 物 在 E t 2 0 Η 和 水 之 間 分 層 1 用 E t Z 0 Η 萃 取 水 相 9 混 合 物 的 有 機 相 被 硫 酸 納 乾 燥 9 過 濾 » 真 空 濃 缩 成 淡 黃 色 固 醱 的 標 題 化 合 物 ( 6 • 1 2 克 ) 〇 1 Η N Μ R 2 5 0 Μ Η ζ ( C D C 1 3 ) δ 4 • 0 8 — 4 • 2 ( b d t 2 Η ) * 3 • 4 5 — 3 .5 2 ( b t 1 2 Η ) 9 2 • 6 — 2 • 7 8 ( m 1 2 Η ) 9 1 • 5 8 — 1 • 9 ( m 9 4 Η ) t 1 • 4 6 ( S t 9 Η ) 9 1 • 0 3 — 1 • 2 2 ( m 1 2 Η ) 0 敘 述 1 0 e q — 2 — 羥 基 甲 基》奎療 乃 製 備 g N • J • L e o η a Γ d e t a 1 • J • 0 Γ S • C h e m . 9 1 9 5 7 2 2 » 1 4 4 5 的 方 法 0 e q — 3 — 羥 基 甲 基《 •奎。秦 乃 製 備 白 Η • L e w i s a η d C • S h 〇 P Ρ e e J • C h e m • S o c • 9 1 9 5 6 » 3 1 3 〇 敘 逑 1 1 ( 實 例 1 8 的 中 間 體 ) a)乙基一 1· 3 —苯並二唑一 4 一袋酸酷 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本{ 本紙張尺Λϋ用中明國家榣毕(CNS) TM規格(210x297公：¢) --- 81. 7· 20.000张（Π) 以_ 五、發明説明（^/) Λ 6 η 6 經濟部屮央標準扃ts；工消费合作社印Μ 依 照 J • Η • C I a Γ k e t a 1 t T e t r a h e d Γ 〇 η L e t t e Γ S N 〇 • 3 8 t 3 3 6 1 • 1 9 7 6 的 方 法 • 將 乙 基 一 2 9 3 — 二 羥 基 苯 甲 酸 酯 ( 4 • 5 克 ) 轉 化 成 標 題 化 合 物 〇 1 Η N Μ R 2 5 0 Μ Η Z ( C D C 1 3 ) δ ί 7 • 4 2 ( b $ 1 Η ) 9 6 • 8 6 ( t 9 1 Η ) 9 6 • 1 1 ( S « 2 Η ) 9 4 • 4 0 ( q 参 2 Η ) 1 1 • 4 0 ( t 9 3 Η ) 〇 b ) 1 9 3 — 苯 並 二 唑 — 4 一 羧 酸 乙 基 — 1 9 3 — 苯 並 二 唑 — 4 — 羧 酸 酯 ( D 1 3 ) ( 1 克 ) 於 水 ( 5 毫 升 ) 和 乙 醇 ( 8 毫 升 ) 所 形 成 的 溶 液 被 1 0 % 氫 氣 化 納 ( 3 • 1 毫 升 ) 溶 液 處 理 » 在 回 流 之 下 加 熱 3 0 分 鐘 » 冷 卻 之 後 » 反 應 混 合 物 被 稀 氯 酸 酸 化 9 沈 澱 物 被 過 濾 9 以 水 沖 洗 » 得 到 標 題 化 合 物 ( 0 • 7 1 克 » 8 4 % ) 0 1 Η N Μ R 2 5 0 Μ Η Z ( d 6 — D Μ S 0 ) δ = 1 3 • 0 1 ( b Γ S » 1 Η ) 9 7 • 2 9 ( d $ 1 Η ) * 7 • 1 3 ( d • 1 Η ) ， 6 • 9 0 ( t > 1 Η ) 9 6 • 1 3 ( S * 2 Η ) ο 敘 述 1 2 ( 實 例 4 7 的 中 間 體 ) a ) 8 — 乙 酵 胺 — 1 » 4 — 苯 並 二 唑 — 5 — ( 4 — 哌 淀 基 ) 甲 基 羧 基 酵 胺 8 — 乙 醛 胺 一 1 » 4 — 苯 並 二 唑 — 5 羧 酸 ( 2 5 克 本紙張尺度逍用中a Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公;¢) 81. 7 . 20,000张（II) (請先閲讀背而之注意事項典填寫本li 裝· 訂- 線· Λ 6 Η 6 五、發明説明（$7) )被懸浮於丙腈（100毫升）中，加入Ν, Ν’ 一羰基 二咪唑（1. 7克）。反應混合物在氮氣之下一邊微微加 熱一邊播拌1小時，冷卻混合物到室溫，真空下脱除溶劑 ,油狀物被二氣化矽床（使用氯仿和乙酵作為沖泷液）遇 濾。將油狀物溶於二氛甲烷（100毫升），用4一 （胺 基甲基）哌啶（1. 17毫升）處理，最终混合物被加熱 回流隔夜。冷卻溶液到室溫，在真空下脱除溶劑，殘留物 在二氣化矽上進行色層分析（用乙醇/氡仿沖理）得到純 固體的標題化合物（1 . 4 7克）。 1 H NMR 250MHz (CDCls) δ:8. 58 ( d , 2 Η ) . 8. 10 ( d , 1 Η ), 7. 92-8. 00 ( d , 1 Η ) , 7. 82 ( d , 1 Η ),7. 69 ( b s , 1 Η ) , 7. 28 ( d , 2 Η ), 4 . 68 ( d , 2 Η ) , 4 . 3 9 — 4. 4 7 ( m , 4 Η ),2 . 2 4 ( s , 3 Η ) 〇 b) 8 —乙酵胺一 1, 4 一苯並二唑一 5— (4 -哌啶基 )甲基羧基酵胺 8 —乙_醒胺—1，4 —苯並二哩一5 — (4 —顿陡基 )甲基羧基醯胺（3. 0克）於乙酸（200毫升）所形 成的溶液在50ps i壓力透過氣化鉑（i v)被氫化， 4小時之後，用過濾法（keiselguhr)除去觸媒，濾液在真 空下濃縮，殘留物在吸收於水中，用碩酸鉀予以碱化，用 氛仿萃取，有機相被硫酸镁乾燥，過濾，真空中灌縮成標 本紙》·尺度遑用中8明家《準（CNS)T4規格（210x297公;It) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本& 裝- 經濟部屮央橾準局员工消费合作杜印製 81. 7 . 20.000張（II) 五、發明説明 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 9 ,(2*3 4 基 中中空 ，ί9 1 m 5 ·), ( 啶 >}真 E1. ( (3 d H m I#升升， iol。 I ο -(3( 5 1¾ 毫夜 6 ·,} 5 840,0 I .408 隔 〇43}HI ) · · 1 s 8 唑 '^01拌}}.,:1:2 唑 37}.i.o 二 lli%2D4}3, 二 1IH321}並 酸下 lolHm 並 C01,1IH 苯 I 酸乙溫 D394mi 苯 D 7 » ) · 8 2 _ 唑 乙於室 iD2,i2 I 胺 c m Η 2 6 ,4二於}在物 c m 1 6 4 醯 (7(2 » · m 並> 克物合 ¢4^2. •基 Z ,3 * ) 1 ( I 苯克 5 合化 N 9 .1}1 羧 〇 H_6tH ,91 165 混題 H}42l 體一基 )Μ Η ·ί2}2氨胺45 .應標 ΜΗ •一 3 間氛甲 克 0174 * Η .1 酵 . .ο 反狀 01324 中 1} 55 ,l2tll7 基 12< ，膠 5 ,11 .37 基 8 2 d 5 ( ,1 I 羧 |<氮 理到 2S9 .14 1 啶 . i539 sl 胺基胺胺被處得 ί2'2 , 例胺哌 2 R 3 . ，5blil 甲醛醛液液 ，R3 . 實醛 I (Μ ο 7 ) ·( .乙}乙基溶溶劑 M43}.H{S4 物 N . ,h291i 基 | 羧 的的溶 N . ,H33I 一 合 8}4 * ο ,8 啶 8 基 成成去 7}2 ,18基 化H..H · ) .}}#甲形形除 H : H ,s 述 戊 題 151mH2Hcl }所所下 154t{^一 裝.....叮：.·線 (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本 本紙张尺度遑用中a國家樣毕（CNS)Ή規格（210x297公;tt) 81. 7. 20,000张（II) 五、 發明説明（#) Λ 6 Η 6 經濟部屮央櫺準局β工消赀合作杜印製 8 一 乙 m 胺 - 7 — 氛 一 1 9 4 一 苯 並 二 唑 一 5 — ( 4 — 哌 症 基 ) 甲 基 羧 基 m 胺 ( D 1 2 ) ( 1 5 0 毫 克 ) 於 丙 酮 ( 1 5 毫 升 ) 中 所 形 成 的 溶 液 被 加 入 碌 酸 鉀 ( 1 〇 0 毫 克 ) 和 1 一 溴 戊 院 ( 6 0 撤 升 ) 9 最終混合物在室溫下攪 拌 隔 夜 * 溶 劑 在 真 空 下 被 除 去 » 殘留物在二氣化矽上利用 氣仿和乙醇作沖摄液進行色屬分析 » 得到純産物 ( D 1 3 ) ( 6 0 毫 克 ) 0 1 Η N Μ R 2 5 0 Μ Η 2 ( C D C 1 3 ) δ 7 • 7 2 — 7 ♦ 7 9 ( S > 1 Η ) » 7 • 5 5 一 7 • 6 5 ( m 9 1 Η ) f 7 • 2 1 一 7 * 3 4 ( m 9 1 Η ) » 4 • 3 2 一 4 • 5 0 ( m » 4 Η ) f 3 • 4 5 ( t t 2 Η ) » 3 • 0 3 ( d 1 2 Η ) > 2 • 4 3 一 2 • 5 5 ( t » 2 Η ) > 2 * 1 5 一 2 • 2 9 ( m » 2 Η ) 9 2 ♦ 0 1 ( t t 2 Η ) 1 1 * 2 1 — 1 * 8 2 ( m » 1 1 Η ) t 0 • 9 1 ( t 9 3 Η ) 〇 敘 述 1 4 到 1 6 ( 實 例 4 4 到 4 6 的 中 間 體 ) 使用敘逑 1 3 的方法製備以下的化合物 8 — 乙 m 胺 — 7 一 氯 一 1 9 4 — 苯 並 二 唑 一 5 一 ( 1 一 環 己 基 乙 基 一 4 — 呢 啶 基 ) 甲 基 羧 基 醒 胺 ( D 1 4 ) 1 Η N Μ R 2 5 0 Μ Η Ζ ( C D C 1 3 ) δ 7 • 7 0 ( S * 1 Η ) f 7 - 4 7 — 7 • 5 5 ( m 糞 1 Η ) > 4 • 3 0 一 4 * 4 7 ( m » 4 Η ) • 3 • 4 6 ( t 9 2 Η ) t 3 • 0 1 ( d 9 2 Η ) t 2 . 3 4 一 2 * 4 5 ( m I 2 Η ) t 2 • 2 1 ( b s » 3 Η ) » 1 * 9 9 ( (請先閲讀背而之注意事項再填寫本ί ^紙張尺度逍用中國B家標毕（CNS)甲4規格（210x297公;¢) 81. 7. 20.000ίΚ (II)

Λ 6 U6 五、發明説明（多) H 2 t 7 5 H 8 m /l\ 9 4 9 ο 2 • 濟 1 E yi\ ·· )ο Η ο 8 . ， 1 m I (3 2 8 8 . . o Η 5 ) I 5 唑 1 二 D 並 i 苯胺 - 睡 4 基 ，羧 1 基 _ 甲 氮 } - 基 7 啶 I 呢 胺 -m 4 乙 I - 基 8 丁 異

6 4) . . , Η I 胺 ) . ,Η2 } 6 唑酵 3 7)2 ,Η，二基 1 I Η , } 6 d 並羧 c 2 1 t Η 苯基 D 5 ( 3 m 9 I 甲 c m 4 « (84) (7(3 s 7 . ，基 z ，2..b901« H ) 3 3 ( . ，-哌 Μ H . · 8 1)0^ 0 17)1 I Η I 4 5 - H .2 2 71 2 s 2 4 2 5 . I 基 i 2 , , ·Ε 胺丁 R 3 .m}l丨酵基 M 7 7 ( H ,5 乙甲 N . * 9 2)4 I I 7)4 H 8 2 H : H · d 2 1 ( 15 14( * _ I 1* , I 9 d 5 m 2 ( 2 ( 3 2 0 . 1 · ill 1 6 ( 1 ο 1 D ;5 ( (請先閲讀背而之注意事項再埸寫本艮 裝- 訂- 線· 經濟部屮央標準扃员工消费合作社印製 7)5 , s 8 資 H : H- · d b •考 1 δ 1 4 /V /IV 1 參 R 5 . M 7 7 N . ， m ) H m (· H 3 ( : 12 · 1 料 9 2 1 , I o . m 3 . 2 I (33 7 5 . , } 3 〇 6 4 ) H ·) ) · H 2 1 H 3 7)2 , 6 1 1 H ,m} ， c 5 1 t ( H d D 5 » (42( c m 3 4 , o (7(3 t 9 z o 2 ( . H ) 3 3 I 1 o Μ H . ,30 ， 0 17)3 * ) 5 · I H 2 H 2 s 9 4 2 8 本紙》尺度边用中8困家揉率(CNS)<P4規格(2]0x297公;¢)

ϋ I 81. 7. 20,000¾ (II) t'· 五、發明説明（y 4 Λ 6 Π 6 1 . U . K . P a t e n t 1 5 7 1 2 7 8 2 . R . C . F u s o n R • G a e r t n e r , A . D . Η . C h a d w i c k ,J . 0 r g . C hem .1 9 8 4 , 1 3 » 4 8 9 〇 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本 裝· 訂· 線. 經濟部屮央櫺準局员工消伢合作杜印製 本紙張尺度遑用中a Η家楳準(CNS) T 4規格(210x297公;tt) Ο 81. 7, 20,000张（Η) Λ 6 Π 6 _· <-··* 五、發明説明（4) 5 - ΗΤ4受醱拮抗剤括性 1 )天竺鼠结腸 以重纛2 5 0到40 0克的雄性天竺S作試驗對象。 縱向肌腸肌層叢製備物大約3公分長，從末稍结腸部份取 得。裂備物在0. 5克荷重下被懸掛於含有Krebs溶 液（用5%二氧化碩（氣氣中）予以吹泡）並維持在37 它的分離组嫌液中。在所有試驗中，Kr eb s溶液也含 有 1 07 methiothipin和 1 0s granisetron,以阻斷在 5 一 HT! , 5 — HT2 和 5-HT3 的效應。

在建立®單的濃度-反應曲線的作業中乃採用5 Η T 以及30秒接《時和15分鐘劑量周期，S定一種濃度的 5 — ΗΤ以得約40 — 70%最大值（109 Μ)的肌肉 收缩。每1 5分鐘將组織交替接受此灌度的5 — ΗΤ的處 理，然後再用大約相等效率的濃度的菸草素受體剌激劑，

二甲基苯基哌秦（DMPP)。在達到對5 — ΗΤ和DM PP的一致性反應之後，將假定5 — HT4受體拮抗劑的 增加濃度加入浴溶液中。此化合物的效應接著以因5—Η Τ或DMPP所引起的收縮減少量百分比表示。從該資料 1 可測出ρ I Cs值，該值被定義為減少50%收縮最的自 然對數（1 os)濃度。可降低對5 — HT而非DMPP 的反應的化合物咸信可作為5 — HT4受髅拮抗劑。 化合物一般在p I CS濃度為7時具有活性，其中又 以實例 1, 2, 3, 5, 6, 9, 11, 12, 21, 2 -- 81. 7. 20,000fk(ll)

(請先閲讀背而之注意事項再填寫本A 裝· 線- 經濟部屮央櫺準局员工消费合作社印3i 本紙張尺度逍用中a Η家樣準(CNS) T4規格(210x297公:¢) Λ 6 Π 6 五、發明説明（fg) 經濟部屮央標準局Μ工消#合作社印31 2 t 2 5 9 2 6 t 2 7 » 2 8 t 3 0 f 3 1 $ 3 2 f 3 3 • 3 5 » 3 9 » 4 0 > 4 1 • 4 2 4 4 9 4 9 和 5 3 的 活 性 待 別 高 〇 2 ) 小 豬 前 房 在 小 豬 白 發 性 跳 動 刖 房 篩 m 擇 中 測 試 化 合 物 ( N a U η y η — S C h m i e d e b e Γ g 9 S A Γ C h * Ρ h a r C a C 〇 1 3 4 2 » 6 1 9 一 6 2 2 ) 0 實 例 1 9 2 » 5 9 1 0 9 1 3 ， 1 4 % 5 2 » 5 3 和 5 5 的 Ρ K B 值 ( 1 〇 8 1 K B ) 介 於 7 到 1 0 之 間 0 3 ) 老 鼠 食 道 依 照 B a X t e Γ e t a 1 • N a U η y η — S C h m i e d e b e Γ S 9 s A r C h • Ρ h a Γ m a C ο 1 • t 3 4 3 費 4 3 9 — 4 4 6 ( 1 9 9 1 ) 的 方 法 設 置 老 鼠 食 道 精 囊 肌 雜 膜 粘 0 精 m 肌 m 膜 的 内 平 滑 肌 管 被 分 離 後 被 安 置 於 氣 化 ( 9 5 % 0 Z / 5 % C 0 2 ) T y Γ ο d e S 溶 液 ( ( 3 7 ) 中 供 等 壓 記 錄 之 用 0 所 有 試 驗 都 在 P a Γ 8 y 1 i η e 預 處 理 製 備 物 ( 1 0 0 徹 Μ 中 處 理 1 5 分 鐘 t 再 予 以 沖 洗 ) 以 及 在 古 柯 碱 ( 3 0 徹 Μ ) 存 在 下 進 行 的 〇 在 使 用 C a Γ b 〇 C h 〇 1 ( 3 m Μ ) 預 收 缩 食 道 織 組 之 後 得 到 對 5 一 Η Τ 的 鬆 弛 反 應 0 E 1 在 老 鼠 食 道 内 有 不 可 克 服 的 5 — Η Τ 拮 抗 劑 作 用 » 造 成 曰 取 大 反 應 下 降 > 而 ϊδ 有 顳 箸 的 濃 度 效 應 曲 線 右 移 現 象。 (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本(， 本紙51足度逍用中B國家榣毕(CNS) Ή規格(210x297公*) 81. 7. 20,000¾ (II) 五、發明説明（<p (請先閲請背而之注意事項#填寫本一f 4)狗胃囊5_HT誘導蓮動性 採用” St inulat ion of canine motility by BRL 24924， a new gastric prokinetic agent" by Bereudez et a 1, J. Gastrointestinal Motility, 1 9 9 0 , 2 (4 ), 2 8 1 - 2 8 6所述活體内方法測試化合物，化合物在10撖克/ 公斤顯示抑制作用，E1在1撤克/公斤顯示抑制作用。 I B S活體内試驗 本方法敍逑於J. Physiology, 195 8, Vol. 141, p14P-15P〇 在注入劑量之前，將雄鼠（品種：CD1 ;重量25 到3 5克）値別被關在perspex 箱（上下均有網目）内2 0分鐘，然後用皮下注射方法投與載媒或5-HT (10 毫克/公斤）。在投與鹽水或5 — HTP後5分鐘之後投 與拮抗劑（s. c)，在1小時之内毎隔10分鐘計算一 次糞九値數，最後在15分鐘之後再數一次（结時間為 75分鐘）。解剖動物，計算動物累積數目的SEM。 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 與鹽水比較之下，E1在10撖克/公斤對糞丸排出 量没有影響；換言之，化合物不會造成便秘。5 — HTP 顯箸的加速糞^排出速度，但是在10撖克/公斤劑量會 造成較濕潤的糞九，而不會産生腹瀉。 在1撤克/公斤到1 00撤克/公斤劑量範園内E 1 劑量會抑制5—ΗTP效應，排便速度回後到如鹽水一般 的正常情況。 本紙51尺度遑用中a B家榣毕(CNS) 規格(210X297公釐) ---- 81. 7. 20,00()ik (II) Λ 6 Π 6 五、發明説明α〇) (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本一f 活體内試驗焦盧活性 8 隻老鼠（雄性.Sprague Dawleys ，Charles River，250 — 300 克）為 一组在一室内被關5天，然後在實驗之前，個別將老鼠關 在連接實驗室的小室中達4天。實驗當天，早上1〇點開 始毎隔15分鐘對老鼠被投與（s. c)載媒E1或苯並 雙氮衆抗焦《藥，氛雙氮秦，30分鐘之後，將一隻重置 相當的老鼠伴（未曾謀面）與之一起置於一分離室中的社 交箱中。該箱為白色perspex製成，尺寸為5 4公分X 3 7 公分X 2 6公分，perspex前側為透明，沒有蓋子。地板被 分隔成24塊區域，箱内頗為明亮（1 15 1 ux)。用 遙控攝影監控以後15分鐘内的社交活動（整毛.嗅，上 下爬動，跟隨，晈，爬梯和互打）並打分數。每一隻老鼠 爬過的方塊個數被統計並打分數。毎値試驗结束之後，小 心擦拭箱子。 超過0. 001毫克/公斤劑量（s. c)時，E1 經濟部屮央榣準局貝工消t合作社印製 増加總交互作用分數。局部運動分數並沒有顯著的改受， 雖然在10. 0毫克/公斤（s. c)出現減少局部蓮動 的趨勢。此現象與抗焦慮作用相符。 2 ) X迷宮 在離地板5 0公分處搭建一X迷宮，其包括兩隻閉合 手臂（長45公分，寬10公分•高1〇公分）和兩隻開 啓的手臂（45公分x 10公分XI公分），其安排方式 81. 7 . 20,000ft (II) 本紙張尺度遑用中B «家«準(CNS)T4規格(210x297公;Jt) 3 Λ 6 η 6 五、發明説明（ie|) (請先間讀背而之注意事項#填窍本( 使得每種型態的兩雙手臂互相相對。兩隻手臂被作下兩僱 相等記號，老鼠被置於X迷宫中心，觀察5分鐘，其間記 錄以下的參數：1)走到入口的次數，以及（a)打開手 臂，（b)關閉手臂，（c)打開手晋终了以及（d)两 閉手臂終了所花的時間，（2)通過區域次數。開啓手背 所引起的恐懼驅動超過在鼷閉手臂，老鼠一般顯示對關閉 手臂的清楚喜好。抗焦《蕖增加到達開啓手臂外半部入口 次數，所花時間，以及到達整艏開啓手臂入口的百分率， 以及所花時間。計算每一種軌物的焦慮，通過區域總數目 0 在0. 01到1. 0毫克（s. c)劑量之間，E1 増加了抗焦慮測量值（到逢閭啓手入口到閭啓手臂终 了，到達開啓手臂和到逢開啓手瞀的入口％時間），在5 分鐘之内不會彩響局部活動。最一致有效的測量為開啓手 臂的％時間。活動現況與抗焦盧一致，葙由正相控制予以 複製（«雙氰楽）（5¾克/公斤s.c)。 止吐活性的活腥試驗 經濟部中央標準局貝工消#合作社印Μ 鼬鼠在總韁剌瀲之前披投與（P. 〇)每公斤1〇撤 克（Bermudez e t al.Br J.Can c e r 1 9 8 8, 5 8 , p 6 4 4 ) 〇 平均暱吐次數 平均乾«次數 控制 14 土 1.6 120. 3 土 16.1 η = 8 81. 7. 20,000張（11) 本紙張尺度遑用中Β國家樣毕(邙S) Τ 4規格(210x297公*) 广， \)〇 -.<· - ,·, Λ 6 Π 6 五、發明説明（b>)

El 6.3土1.6 81.5 土 11.6 資料：平均士 sem (請先閲讀背而之注意事項#项寫本/ 裝- 訂- 線* 經读部屮央標準局员工消费合作社印製 本紙張尺度逍用中困Η家樣準(CNS) TM規格（210X297公;Ϊ) 81. 7 . 20.000<k(H)

Claims (1)

1. 告 公 正充 修補

   ο ϋ ο Γ沁 C. 7 7 7 7 A B c D 圊 範 利 專 請 中 六 式 穎 新 ΒΒα 種 鹽 受 接 可 上 學 藥 其 和 物 合 化

   1} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -¾. X ο ο , 為為 #••12 其中 X X 其 環 鬮 7 到 5 1 成 形 2 X 1 X 2 Η C C 或 氫 為 R 中 其 ο C R Ν 或 R Ν 基 烷 •訂· C 3 基 或胺 2 , , 氫 1 為 為 1 ; X R 基 烷 基 烷 基基 e 烷烷 I 6 6 1 - I C !丨或 c C 氫 , ，為 素素別 鹵齒分 » » 5 氫氫 R 為為和 2 3 4 R R R H a Ν ( 或式 ο 次 為為 γ ζ b 或 C •線. 甲4(210χ 297公尨） 〇b〇' A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 (CH2)q 'R, (a) -(CH2)n2- (CHf^(CH2L ,N' (b) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，装· *(CH2)n3 —N" 、R3 (c) _訂· .線 其中 -(C H 2 ) n1被接到磺或氮上且 n1 為 1, 2, 3 或 4;η2 為 1 或 2;η3 為 2, 3, 4或5 ; q 為 0, 1, 2 或 3;p 為 0, 1 或 2;m 為 0. 1 或 2 甲4(210X297 公岸） ο 13ο 7 7 7 7 A B c D 六、申請專利範園 為氫或一親脂基，例如Ci _e烷基； Re ，R7和Re分別為氫或Ci—e烷基；和 R9為氫或Ci _β烷基； 或一式（I)化合物.其中co — γ鍵結被’一雜琛生物同 位質取代。 2. 如申請専利範圏第1項的化合物其為氫 或胺基。 3. 如申誚専利範國第1或2項的化合物，其中 為氳或鹵素。 4，如申請専利範圔第χ項的化合物，其中為氫 或鹵素。 5. 如申請専利範圔第1項的化合物，其中包含χι 和Xz的雙取代基為Χι — ( C Η 2 ) χ— Χ2包括0- (c Η 2 ) 2 - 0，0 - ( C Η 2 ) 3 - Ο , ο 一 C Η 2 -0，- (CH2 ) 2 - NR4 或 〇-CH2 — CONR 4或雙取代基為0_ (CHz ) 2 — 0。 6. 如申讅專利範園第5項的化合物，其中雙取代基 為 0_ (CH2 ) 2 — 0〇 7. 如申請専利範鼷第1項的化合物，其中γ為〇。 8. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中Z為次式 (a)且（CH2) η1被接在氰雜環的一鴒硪原子上。 9. 如申請專利範圍第8項的化合物，其中乙為1^ 一 -3 - 甲 4(210X297 公尨） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ♦裝· ’線 六、申請專利範面 取代4 一哌啶基甲基。 ο C 為 基 代 基 甲 1 2 的邇 1 項或 < I 基 9 , I 5 丁 第基氛 I I 圍烷 I 唑 1 範的7二 < 利大 一並一 專較基苯基 _ 數胺 I 胺 申磺 141 如或 8 · 8 化 擇 酸 羧 A7 B7 C7 D7 取基 I 〇 啶 N 代哌 中取一 其基 4 , 苄 -物被基 。 合性丁鹽 基 甲 \1/ 基 啶 哌 基 甲 基 啶 # I 4 1 基 。丁 鹽一 酸 1 羧 < I I 5 5 - I 唑溴 二-並 7 苯 · - 3 4 1 鹽 酸 羧- 5 I 唑 二 並 苯 I 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 唑 二 並 基 〇 丁鹽 - 酸 1 錢 ( I . 5 基 甲 \/ 基 啶 锨 4 苯 •装. 氮 I 7 5 基 甲 基 啶 #- 4- 基 基 〇 丁鹽 - 酸 1 羧 ( -1 5 氛 I 二唑 。-二 鹽 7 並 酸，苯 羧 6 I I I 4 5 基 ， 一 按 1 唑 I I 二 8 基 並 .甲 苯 6 } I 1 基 4 啶 ,# 碘 I 7- 基 胺- 8 7 锨 I 4- 基 甲 基 己 環 •訂· 基 啶 X 3 唑 - - 二氱 氯 並 - 〇 I 苯7SR7 I - 酸| 4 基羧基 ，胺基胺 1 | 甲 | -8)8 基 . . 甲 8 喹 9 噁 οa 鹽並 酸苯 羧一 I 4 5 , 噁 雙 並 苯 基 甲 〇 基鹽 己酸 »6. 拜 _ I 15 ( I I 唑 氯二 〇 I 並 鹽 7 苯 酸 - 4 羧基 ， 基胺 1 甲 -Ί } 8 基 . 甲 喹 ο } 3 2 基 1 啶 Q 报 甲4(210X 297公尨） α e •線· A7 B7 C7 D7 〇13〇^C- 六、申請專利範圍 2 e q —喹 一 2 —基甲基一 7 —氛一1，4 一 苯並二唑一 5羧酸鹽 2 2 .e q —喹 一 1, 4 —苯並二唑一 5羧酸鹽 2 3 . 8 —按基一 )甲基一 1, 4 一苯並 2 —基甲基一 8 —胺基_7 —氱 7—氛一 （1一乙基-4-裉啶基 二唑一 5羧酸鹽。 2 4 )甲基一 2 5 锨啶基） 2 6 .8 -肢基-1 , 4 一苯並 .8 —胺基一 甲基一1 , 4 • 8 —胺基一 7 —氯一 （1— 丁基一 4 —喊捉基 二唑一 5羧酸鹽。 7 —氨一 （1_琢己基甲基一4一 一苯並二唑—5羧酸鹽。 7 —氯一（4 一噘啶基甲基）一 1 4一苯並二唑一5羧酸鹽 2 7 . 5〔 3 -( ,4 —二稱 _5- 基〕 2 8. ( 1 —丁基 二噁一 4羧酸鹽。 2 9 ,4-2 酸鹽。 3 0 一甲基一 —8 一 .(1 _ 丁基 氫一 3 _氣一 哌啶基）丙基〕一 3 - 〔苯並一 1 一1, 2, 4-噁二唑。 一 4 一咪啶基）甲基1, 3 -笨並 一 4 一味啶基）甲基一6 —氰一3 2 Η - 1 , 4 —苯並噁 一 8 -竣 .(1 一丁基_4 一锨啶基）甲基一6 —氱一 4 3, 4_2氫一3—氣一2Η—1, 4-苯並稱 錢酸鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3V1 1 一丁基一4 一锨啶基）甲基一 6 — 3, 4 甲4(210X297 公寿) d A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 2氫一2H—1, 4—苯並嗯 8 —羧酸鹽 «锨咪| 一#41 褫 I 锹 报 I I 4 基 I I 基 I 基一 I 44 I 甲 4 基乙 4 乙 4 4 1 1 基 基。1 丁 基。1 基。I 一 基 基 丁 丙鹽基 基。氣鹽基 己«基 基己 丙 異。琿酸戊 甲鹽甲酸苄 琛酸己 甲 |。|。一鹽|羧-。一酸-羧|。一羧一0 | 。1 鹽 1 鹽 1 酸 111 鹽 2 羧 2 II 鹽 2 II 鹽 1鹽丨酸{酸{羧{唑<酸< 一 <唑{ 酸 ί 唑 ί 酸 ί 酸一羧一羧一 I I 二 I 羧一唑 I 二一羧 I 二一羧 5 羧5I 5 I 5 唑 5 並 5 一 5 二 5 並 5 一 5 並51 1 烷一唑 I 唑 I 二 一苯 I 唑 I 並一苯 I 唑 I 苯一唑 氯噁氱二 氛二氯並氯 | 氯二 氨苯氩 | 氱二氯 I 氰二-6-I 二一並 I 並 I 苯 141 並一 一 141 並一 41 並· 7並 7 苯 7 苯 7 一 7 ,7 苯747,7苯7,7苯 一苯一 1 - - 14-1- - - ,111 I -11 I 基 I 基 4 基 4 基 ，基 I 基 4 基 1 基 I 基 4 基 I 基 4 胺 4 胺，胺，胺 1 胺基胺，胺 I 胺基胺 ，胺基胺 ， I ,11111 I -甲 111 基 I 甲 II - 甲 -1 8 18 I 8 I 8 基 8}8 I 8 甲 8}8 I 8)8 I .一 .基 .基 .甲 .基 ·基 .基 .基 .基 .基 2}3 甲 4 甲 5}6 啶 7 甲 8 基 9 啶 ο 甲 1啶2 甲 3 基 3}3}3 基 3哌3}3 啶 3 哌 4}4锨4} 甲 基基啶 I 基锨 I 基一基 基啶啶 哌 4 啶 一 4 啶 4 啶 ...............................^ ...................^..............................訂…：^ .....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲4(210X 297 公身） Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範圊 4 3. 啶基）甲基 4 4. 啶基）甲基 4 5. 啶基）甲基 4 6. 啶基）甲基 4 7. 裉啶基）甲 4 8. 裉啶基）甲 4 9. )-4 - # 5 0. 苄基）—4 8 —按基一 7 -1 , 4 -苯 8 _胺基一 7 -1 , 4 -苯 8 -胺基一 7 -1 , 4 -苯 8 —胺基一 7 -1 , 4 一苯 8 _胺基一 7 基—1 . 4 — 8 _胺基一 7 基—1 , 4 — 8 -胺基一 7 啶基）甲基一 8 -胺基一 7 一咪啶基）甲 一氯一 5 - （1—庚基—4 一呢 並二唑^羧酸鹽。 —氰一 5 - （1 一辛基一4 一锨 並二唑一羧酸鹽。 一氯—5 — （1—壬基—4 一味 並二唑一羧酸鹽。 一氯一 5- （1 一癸基一 4 一呢 並二唑一羧酸鹽。 一氛一 5 - （1 一十一基一 4 一 苯並二唑一羧酸鹽。 一氛一 5 — (1 -十二基 苯並二唑一羧酸鹽。 一氣—5 — (1— (4 — 1, 4一苯並二睡一錢酸 -氯一 5 — (1— (4-基一 1, 4 —苯並二唑一 4 - 氟苄基 鹽。 甲氣基 羧酸鹽 5 1. 8 —肢基一 7 —氰一5 — (1— （4 一甲基节 基）一 4 一锨啶基）甲基一 1，4_苯並二唑一羧酸鹽。 52. 8 —胺基一7 —氯一5_ (1 —苯基乙基）一 4一锨啶基）甲基一1， 4一苯並二唑-羧酸鹽。 53. 8 —胺基—7 —氱—1，4 一苯並二唑一5 — (1_戊基一 4 一咪啶基）甲基羧基醯胺。 -7- 甲4(210X 297 公沒) (請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁) .蛑. •訂· .缘.

   六、申請專利範園 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 54. 8—胺基一 7 —氯一 1, 4_苯並二唑一 5 — (1 一環乙基乙基_4一报啶基）甲基羧基醯胺。 55. 8 -胺基一 7 —氛一 1, 4 一苯並二晚—5 - (1 一異丁基—4 一咪啶基）甲基羧基醯胺。 56. 8-胺基一7_氣一1, 4一苯並二唑一5- (1 一 2 —甲基丁基一4 一哌啶基）甲基羧基醯胺。 57. 8—胺基一7—氱一1, 4一苯並二唑_5— (4一哌啶基）甲基羧基醯胺。 58. 8 —胺基一 7 —氛一 1, 4 一苯並二唑一 5- (1 一甲基一 4 一哌啶基）甲基羧基酿胺。 59. 8 -胺基—7 —氱一 1, 4_苯並二唑一5 - (1 一正丙基一 4 一锹啶基）甲基羧基醯胺。 60. 8 —胺基一 7 —氰—1, 4 一苯並二唑—5 — '訂· (1_苄基一 4 一咪啶基）甲基羧基醯胺。 6 1 . 8 —胺基一 7 -氯—（1一 丁基一 4 一喊淀基 )甲基—1, 4 一苯並二唑一 5羧酸a碘化物。 62. 8 —胺基—7 -碘一 （1一 丁基一 4 一哌啶基 •線. )甲基一1, 4一苯並二唑一5羧酸鹽碘化物。 63. (1— 丁基一 4 一哌啶基）甲基一 8 —氛一1 ,4一苯並二唑一5羧酸鹽。 64. (1— 丁基一4 —锨啶基）甲基一 6. 7 —二 溴—1, 4 一苯並二唑一5羧酸鹽。 -8 - 甲4(210X 297公尨）