MXPA05001536A - Derivados aromaticos que contienen nitrogeno. - Google Patents

Derivados aromaticos que contienen nitrogeno.

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Abstract

Un compuesto (exceptoNl -ciclopropil-5 -((2- (((2- cloroetilamino) carbonil) amino)-4- piridil)cxi)- lH -lindolcarboxamida) representado por la formula general: en donde X1 representa un atomo de nitrogeno o un grupo representado por la formula -CR10=, X2 representa un atomo de nitrogeno o un grupo representado por la formula -CR11=; Y representa un atomo de oxigeno o lo similar, R1 representa un grupo alcoxi C1-6, un grupo ariloxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo representado por la formula NR12aR12b O lo similar; R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, o lo similar; R3, R4, R5, R5, R7, R8, R10 y R11 cada uno independientemente representan un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, o lo similar; R9 representa un grupo representado por la formula NR16aR16b O lo similar; y R12a, R12b, R16a y R16b cada uno representa independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, o lo similar, una sal de los mismos o un hidrato de los anteriores.

Description

DERIVADOS AROMÁTICOS QUE CONTIENEN NITRÓGENO Campo Técnico La presente invención se refiere a nuevos compuestos efectivos para la prevención y tratamiento de varias enfermedades asociadas con la angiogénesis anormal, y a las composiciones médicas tales como inhibidores de la angiogénesis y agentes antitumorales que contienen los nuevos compuestos . Técnica Antecedente La angiogénesis es un fenómeno biológico esencial para la formación vascular fetal y el desarrollo morfológico y funcional de órganos . Los nuevos vasos sanguíneos que se ensamblan a tarvés de varios procesos incluyendo la migración celular endotelial, la proliferación y la formación tubular, y la participación de los mastocitos, linfocitos, cédulas intersticiales y lo similar han demostrado ser importantes en este proceso (literatura sin patente 1) . Se han identificado los múltiples factores que estimulan la angiogénesis ín vivo, particularmente el Factor de Crecimiento Endotelial vascular (de aquí en adelante abreviado como "VEGF) y el Factor de Crecimiento de Fibroblastos (de aquí en adelante abreviado como "FGF" ) se reportan para mejorar la angiogénesis (literatura sin patente 2 y 3) . Aunque la angiogénesis fisiológica ocurre en el momento de curación de las heridas o en el ciclo femenino del estro en individuos adultos, se sabe que el incremento patológico en la angiogénesis en individuos adultos se encuentra implicado en el inicio o progresión de varias enfermedades . Las enfermedades especificas asociadas con la angiogénesis anormal incluyen cáncer, artritis reumatoide, aterosclerosis, retinopatía diabética, angioma, psoriasis, y lo similar (literatura sin patente 4) . En particular, la literatura ha indicado dependencia de la angiogénesis para el crecimiento tumoral sólido, y por lo tanto los inhibidores de la angiogénesis son promisorios como nuevos agentes terapéuticos para tumores sólidos intratables (literatura sin patente 5) . La literatura de patente 1 y 2 se proporcionan como técnicas anteriores con respecto a los derivados aromáticos que contienen nitrógeno de 6 miembros enlazados con indol sustituido . Aunque La literatura de patente 1 describes los derivados de indol que suprimen la angiogénesis estimulada por VEGF en base a una inhibición selectiva de tirosina cinasa, la prueba farmacológica que da como resultado su acción de inhibición no se describe . Aunque la literatura de patente 2 describe los derivados de piridina enlazados con el anillo de indol a través de un átomo de oxígeno en la posición 4, ni el compuesto de acuerdo con la presente invención ni sus acciones inhibidoras sobre la angiogénesis estimulada por FGF se describen.
- - [La literatura de patente 1] WO 02/16348 [La literatura de patente 2] WO 02/32872 [literatura sin patente 1] J. Biol. Chem. , 267, 10931, 1992. [literatura sin patente 2] Endocrinology, 133, 848, 1993. [literatura sin patente 3] Biochem. Biophys . Res. Commun., 147, 876, 1987. [literatura sin patente 4] N. Engl . J. Med., 333 , 1757, 1995. [literatura sin patente 5] J. Nati. Cáncer Ins . , 82, 4, 1990. Descripción de la Invención Un objetivo de la presente invención es investigar y descubrir compuestos que inhiben la angiogénesis los cuales: (1) exhiban actividad antitumoral al suprimir fuertemente ambas de las angiogénesis incluidas por VEGF y FGF los cuales son los principales factores de la angiogénesis ín vivo , (2) son altamente útiles como materiales de droga en términos de sus propiedades, biocinética y seguridad, y (3) son útiles para aliviar, prevenir y tratar varias enfermedades asociadas con el incrmento anormal en la angiogénesis. Como resultado de mucha diligente investigación a la luz de las circunstancias descritas anteriormente, los presentes inventores han tenido éxito en sintetizar nuevos - - derivados de piridina y derivados de pirimidina representados por la siguiente fórmula general (I) , sales de los mismos, o hidratos de los anteriores. Al mismo tiempo, los inventores han completado la presente invención al descubrir que estos compuestos, las sales de los mismos, o los hidratos de los anteriores exhiben un excelente efecto de inhibición de la angiogénesis . Específicamente, la presente invención proporciona lo siguiente : <1> un compuesto (excepto Nl-ciclopropil-5- ( (2- ( ( (2 -cloroetilamino) carbonil) amino) -4-piridil) oxi) -1H-1-indolcarboxamida) representado por la fórmula general: en donde X, representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmula -CR10=, X2 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmula y ? y X2 no representa un átomo de nitrógeno al mismo tiempo; Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, o un grupo representado - - por la fórmula -NRY- (en donde RY representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci_6) ; Ra representa un grupo alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido, un grupo ariloxi Ce-io opcionalmente sustituido, un grupo representado por la fórmula -NRa2a i2b un grupo representado por la fórmula: (en donde YA1 y YA2 cada uno representa independientemente un grupo representado por la fórmula -Ai0-An-Ai2 (en donde A10 representa un solo enlace o un alquileno CX-6 opcionalmente sustituido; ?aa representa un solo enlace, un átomo de oxigeno, un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo; y A12 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Cx-S, un grupo alquenilo C2_6, un grupo alquinilo C2_6, un grupo cicloalquilo C3_8, un grupo arilo CS-ao un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros , un grupo representado por la fórmula -NRAIO AII, un grupo representado por la fórmula -0RA12 (en donde RAIO, Raii y AI2 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (¾_6 o un grupo cicloalquilo C3_8) o un grupo representado por la fórmula: - - (en donde e representa 1 o 2 ; Z representa un átomo de oxígeno, un grupo representado por la fórmula -CRX RX8- o un grupo representado por la fórmula -NRX9- RX7 , RXs y 9 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo Ci_s) ) ; y YH representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido) o un grupo representado por la fórmula: (en donde Ti representa un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido el cual puede tener X en el anillo o un heterociclo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido el cual puede tener X en el anillo) ; R3, R4, R5, Re, R7, R8/ Rio y Rn cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo Ca_6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2_6, opcionalmente sustituido un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido un grupo cicloalguilo C3_8 opcionalmente sustituido, un grupo representado por la fórmula -C0-R13, un grupo representado por la fórmula -NRi4-CO-R13, un grupo representado por la fórmula -S02-Ri5, un grupo representado por la fórmula -NR14-SO2-R15, o un grupo representado por la fórmula -N i6a i6b; a representa un grupo representado por la fórmula R16 ¾6b o un grupo representado - - por la fórmula: (en donde T2 representa un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido) ; ¾.2a y ¾.2b cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci_g opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C3_6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C3_s opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3_8 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo alcoxi ¾.e opcionalmente sustituido,- Ri3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2_6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-io opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido, un grupo ariloxi Cs_xo opcionalmente sustituido, un grupo representado por la fórmula - Ri2a¾2b / o un grupo representado por la fórmula : (en donde T2 representa un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido) ; ¾ Y ¾4 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo X-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-s opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2_s opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, o un grupo representado por la fórmula -C0-R13; 15 representa un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2_s opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3_8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo Ce_i0 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido; i6a ¾6b cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C^g opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C3_s opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C3_6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3_8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6~io opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 - - miembros opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo alcoxi C3.-6 opcionalmente sustituido; y X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo carbonilo, un grupo sulfonilo, un grupo representado por la fórmula -CRXiRX -, o un grupo representado por la fórmula -NRX3- (en donde Rxi, RX2 y RX3 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo representado por la fórmula -Ai-A2-A3 (en donde ? y A2 cada uno representa independientemente un solo enlace, un grupo alquileno Ci_s opcionalmente sustituido o un grupo carbonilo; y A3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C3_A, , un grupo representado por la fórmula - RAI¾2 O la fórmula ~ORA3 (en donde, RA1, RA2 y A3 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo QL-s) , o un grupo opcionalmente sustituido representado por la fórmula: (en donde a representa 1 o 2) ) ) , una sal de los mismos, hidrato de los anteriores; <2> un compuesto (excepto Nl-ciclopropil-5- ( (2- ( ( (2-cloroetilamino) carbonil) amino) -4-piridil) oxi) -1H-1-indolcarboxamida) representado por la fórmula general : - ¬ en donde ?a, X2, Y, ¾, R2, ¾, R4, Rs, Re, R7, Ra y 9 representan las mismas definiciones que ??, X2, Y, Ri, R2, R3, R4/ R5, R6, R7, Ra y Rs en <1>, respectivamente, una sal de los mismos, o un hidrato de los anteriores; <3> un compuesto de acuerdo con <1> o <2>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde Y representa un átomo de oxígeno, un grupo representado por la fórmula - H- , o un grupo representado por la fórmula -N(C¾) - ; <4> un compuesto de acuerdo con <1> o <2>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde Y representa un átomo de oxígeno; <5> un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <4>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde uno de Xx y X2 representa un grupo representado por la fórmula -CH= y el otro representa un átomo de nitrógeno; <6> un - - compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <4>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde ambos ?? y X2 representan un grupo representado por la fórmula -CH=; <7> un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <6>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde 3, R4, R5, R6 y R8 representan cada uno un átomo de hidrógeno, y R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido; <8> un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <7>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde Rs representa un grupo representado por la fórmula - HR17 (en donde RX7 representa un grupo alquilo ¾-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C3.s, un grupo cicloalquilo C3-8/ un grupo arilo Cs_10 opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido) ; <9> un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <7>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde R9 representa un grupo representado por la fórmula -NRi3a i8b (en donde i8a y isb cada uno independientemente representan un grupo alquilo Ci_6) ; <10> un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <7>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde R9 representa un grupo representado por la fórmula: - - (en donde ba representa 1 o 2; X representa la misma definición que X en <1»; <11> un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <7>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde R9 representa un grupo representado por la fórmula -NHR19 (en donde R19 representa un grupo alquilo Ci_s, un grupo alquinilo C3-S, un grupo cicloalquilo C3-8 o un grupo arilo Cs_io) ; <12> un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <ll>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde R3/ R4, R5, Re, ¾ y Ra representan cada uno un átomo de hidrógeno; <13> un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <12>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde R2 representa un átomo de hidrógeno; <14> un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <13>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde Rs representa un grupo representado por la fórmula - HR2o (en donde R20 representa un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo ciclopropilo) ; <15> un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <13>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde R9 representa un grupo representado por la fórmula NH(C¾) ; <16> un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <15>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde Ri representa un grupo adicional opcionalmente - - sustituido representado por la fórmula: (en donde b2 representa 0, 1 o 2 ; ? X representa la misma definición que X en <1»; <17> un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <16>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde Rx representa un grupo representado por la fórmula: (en donde X representa la misma definición que X en <1>) ; <18> un compuesto de acuerdo con <17>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde X en la formula (IV) representa un átomo de oxígeno; <19> un compuesto de acuerdo con <17>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde X en la fórmula (IV) representa un grupo representado por la fórmula: RxÁ/ (V) - - (en donde RX4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo representado por la fórmula -A4-A5-AG (en donde A y A5 cada uno representa independientemente un solo enlace, un alquileno Ci_6 opcionalmente sustituido o un grupo carbonilo; y As representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C3-8 o un grupo representado por la fórmula -NRA RA5 O la fórmula -ORAs (en donde RA4, RAS y R¾6 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo <20> un compuesto de acuerdo con <17>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde X en la fórmula (IV) representa un grupo representado por la fórmula: (en donde RX5 y Rxs cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo representado por la fórmula -A7-A8-A9 (en donde A7 y A8 cada uno independientemente representan un solo enlace, un grupo alquileno Ci_6 opcionalmente sustituido o un grupo carbonilo; y A3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo representado por la fórmula -NRA7RA8/ O la fórmula -0RA9 (en donde RA7, RA8, y RAg cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci_6) , o - - un grupo representado por la fórmula: (en donde Ci representa 0, 1 o 2) ) ) ; <21> un compuesto de acuerdo con <20>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde uno de RX5 y Rxs en la formula (VI) representa un grupo hidroxilo y el otro representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci_6; <22> un compuesto de acuerdo con <20>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde uno de Rx5 o Rx6 en la fórmula (VI) representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo representado por la fórmula: (en donde c2 representa 1 o 2) ; <23> un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <: una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, donde i representa un grupo representado por la fórmula: - (en donde RX5i y ?.?e? cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo representado por la fórmula -Avi-Asi-Agi , (en donde A71, y A8i cada uno representa independientemente un solo enlace, un grupo alguileno Ci_6 opcionalmente sustituido o un grupo carbonilo; y A9i , representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C3_8, un grupo representado por la fórmula -NRA7IRA81/ O la fórmula -0RA9i (en donde RA7i , RASI, RASU cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cx-e) o un grupo representado por la fórmula: (en donde cu representa 0, 1 o 2))); <24> Un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <: una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, donde RX representa un grupo representado por la fórmula: (en donde YAi y Y¾2 cada uno representa independientemente ui grupo representado por la fórmula -Ai0 -Au-Ai2 (en donde Ai representa un solo enlace o un grupo alquileno Cx_ opcionalmente sustituido; An representa un solo enlace, ui - - átomo de oxígeno, un grupo carbonilo, o un grupo sulfonilo; y A12 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci_6 , un grupo alquenilo C2-e, un grupo alquinilo C2-e, un grupo cicloalquilo C3_8, un grupo arilo C6-io un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo representado por la fórmula - RAIORAII/ O la fórmula -0RAi2 (en donde, RAio RAH Y AI2 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci_6 o un grupo cicloalquilo C3_8 ) , o un grupo representado por la fórmula: (en donde e representa 1 o 2 ; y Z representa un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula - CRX7 Rxs - o la formula -NRX9- (en donde RX7 , Rxs y Rscg cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo Cx_s) ) ) ; y YA3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci_s opcionalmente sustituido) ; <25> un compuesto de acuerdo con <24>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde uno de Yu y YA2 en la fórmula (VIII) representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo representado por la fórmula - (CH2) 2-A13-A14 (en donde Ai3 representa un solo enlace, un grupo carbonilo o - - un grupo sulfonilo; y A14 representa un grupo alquilo Ci_6, un grupo representado por la fórmula -NRAI3RAI (en donde RAi3 y R¾i4 cada uno representa independientemente un átomo de hidrogeno, un grupo alquilo Ci_6 o un grupo cicloalquilo C3-s) o un grupo representado por la fórmula: (en donde e y Z representan las mismas definiciones que e y Z en <24>, respectivamente) ) ; y ??3 en la fórmula (VIII) representa un átomo de hidrógeno; <26> un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <15>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde ¾. representa un grupo representado por las fórmulas : (sustituyéndose opcionalmente cada uno de los miembros anteriores con un grupo seleccionado del Grupo Alfa Sustituyente , en donde el Grupo Alfa Sustituyente es un grupo que consiste - - de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carbonilo, un grupo amino, un grupo alquilo Ci_6, un grupo cicloalquilo C3-8, y un grupo representado por las fórmulas : (en donde RNi y RN2 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci_s) ) ; <27> un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <15>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde ¾_ representa un grupo representado por las fórmulas : - - <28> un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <15>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde Ri representa un grupo representado por las fórmulas : <29> un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <15>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde ¾. representa un grupo representado por la fórmulas : <30> un compuesto de acuerdo con <1> o <2>, una sal del - - compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula general : (sustituyéndose opcionalmente cada uno de los miembros anteriores con un grupo seleccionado a partir del Grupo Beta Sustituyente, en donde el Grupo Beta Sustituyente es un grupo que consiste - - de un grupo hidroxilo, un grupo alquilo QL-S, un grupo cicloalquilo C3-8, y un grupo representado por las fórmulas: (en donde ½ y RN2 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo .e) ) ; y R9( representa un grupo representado por la fórmula ~NHR20 (en donde R20) representa un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo ciclopropilo) ) ; <31> un compuesto de acuerdo con <1>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde el compuesto es un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de (1) Nl-etil-5- (2- ( (metoxilamino) carbonil) amino-4-pirimidil)oxi-lH-indo1carboxamida , (2) metilamida de ácido 5- (6- (3- (3-dietilaminopropilamino) ureido) pirimidin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico, (3) metilamida de ácido 5- (6- ( ( (4-hidroxipiperidin-l-il) carbonil) amino) -pirimidin-4-iloxi) -lH-indol-l-carboxílico, - - (4) metilamida de ácido 5- (6- ( (4-pirrolidin-l il) piperidin-l-il) carbonilamino) pirimidin-4-iloxi) -IH-indol-1-carboxílico, (5) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (IR) -l-carbamoil-2 feniletil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (6) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-carbamoil-2 feniletil) reido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (7) metilamida de ácido 5- (2- (3- (2-oxo-2- (pirrolidin-1 il) etil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (8) metilamida de ácido 5- (2- (3- (2- (4-hidroxi-4 metilpiperidin-l-il) -2-oxoetil) ureido) piridin-4-iloxi) -1H-indol-1-carboxí1ico, (9) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -1 carbamoiletil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (10) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-carbamoil-3 metilbutil) reido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (11) metilamida de ácido 5- (2- (3 carbamoilmetilureido) piridin-4-iloxi) -1H-indol-1-carboxílico, (12) metilamida de ácido 5- (2- (3 ciclopropilcarbamoilmetilureido) iridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (13) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-carbamoil-2 hidroxietil) ureido) iridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (14) metilamida de ácido 5- (2 - (3- ( (IR) -l-carbamoil-2 hidroxietil) ureido) iridin- -iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (15) diamida de ácido (2S) -2- (3- (4- (1-metilcarbamoil-lH - - indol-5-iloxi) iridin-2-il) ureido) -1, 5-pentanodicarboxílico, (16) (2S) -2- (3- (4- (l-metilcarbamoil-lH-indol-5-iloxi)piridin-2-il) ureido) succinamida, (17) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -1 ciclopropilcarbamoil-2-hidroxietil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-l-carboxílico, (18) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-hidroximetil-2 ???-2-pirrolidin-l-iletil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico, (19) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (IR) -l-hidroximetil-2 ???-2-pirrolidin-l-iletil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxilico, (20) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-hidroximetil-2 ???-2-piperidin-l-iletil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxilico, (21) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (IR) -l-hidroximetil-2 ???-2-piperidin-l-iletil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (22) metilamida de ácido 5- (2- (3 -( (1S) -l-hidroximetil-2 (4-hidroxipiperidin-l-il) -2-oxoetil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-l-carboxilico, (23) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-hidroximetil-2 (morfolin-4-il) -2-oxoetil) ureido)piridin-4-iloxi) -IH-indol-l carboxilico, (24) metilamida de ácido 5- (2- (3- (2 ciclopropilcarbamoiletil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l- - - carboxílico, (25) metilamida de ácido 5- (2- (3- (3-oxo-3- (pirrolidin-1-il)propil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (26) metilamida de ácido 5~ (2- (3- (3- (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il)- -3-oxopropil) ureido) piridin-4-iloxi) -1H-indol-1-carboxi1ico, (27) Nl-etil-5- (2- ( ( (2-etoxietil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (28) Nl-metil-5- (2- ( (4- (2- idroxi~2-metilpropionil) piperazin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida, (29) Nl-metil-5- (2- ( (3- (dietilamino)propilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (30) Nl-metil-5- (2- ( ( (3- (4-hidroxipiperidin) propil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (31) Nl-metil-5- (2- ( ( (3- (4-metilpiperazin-l-il) propil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (32) metilamida de ácido 5- (2- (3- (4-oxo-4- (pirrolidin-1-il) butil) ureido) iridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (33) metilamida de ácido 5- (2- (3- (3- (ciclopropilcarbamoil) propil) ureido) iridin-4-iloxi) -1H-indol-1-carboxílico, (34) metilamida de ácido 5- (2- (3- (4- (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) -4-oxobutil) ureido) iridin-4-iloxi) -1H-indol-l-carboxílico, (35) metilamida de ácido 5- (2- (3- (3- (dietilcarbamoil) - - propil) ureido) iridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico, (36) metilamida de ácido 5- (2- (3- (3- (metilcarbamoil) propil) ureido)piridin-4-iloxi) -lH-indol-l-carbox£lico, (37) -Nl-metil-5- (2- (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (38) Nl-metil-5- (2- (piperidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (39) Nl-metil-5- (2- ( (4- idroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (40) Nl-metil-5- (2- (4-oxopiperidin-l-ilcarbonil) arnino-4-piridi1) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (41) metilamida de ácido 5- (2- ( ( (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico, (42) Nl-metil-5- (2- ( (4- (1- idroxi-l-metiletil) piperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (43) metilamida de ácido 5- (2- ( ( (4- (3-metilcarbamoilpropil) piperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (44) metilamida de ácido 5- (2- ( ( (4- (3-carbamoilpropil) piperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxilico, (45) metilamida de ácido 5- (2- ( (4- ( (pirrolidin-l-il) carbonil) piperidin-l-il) carbonilamino) iridin-4-iloxi) -1H-indol-l-carboxílico, (46) Nl-metil-5- (2- ( ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1- - - il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -IH-l-indolcarboxamida, (47) Nl-metil-5- (2- ( ( (4- (piperidin-l-il) piperidin-1-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -IH-l-indolcarboxamida, (48) Nl-metil-5- (2- ( (4-etilpiperazin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (49) Nl-metil-5- (2- ( (4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (50) Nl-metil-5- (2- ( (3-metilsulfonilpropilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-.l-indolcarboxamida, (51) Nl-metil-5- (2- ( (4- (2 -dimetilaminoacetil) piperazin- 1-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (52) Nl-metil-5- (2- ( (4-ciclohexilpiperazin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (53) N4- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -4-morfolincarboxamida, (54) Nl-metil-5- (2- ( (1, 1-dioxotiomorfolin-4-ilcarbonil) amino) piridin-4-iloxi) -IH-l-indolcarboxamida, (55) etilamida de ácido 5- (2- (3- ( (IR) -l-hidroximetil-2 oxo-2-pirrolidin-l-iletil)ureido)piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico, (56) etilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-hidroximetil-2 ???-2-pirrolidin-l-iletil) ureido)piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico, (57) etilamida de ácido 5- (2- (3- ( (IR) -l-hidroximetil-2 oxo-2-piperidin-l-iletil) reido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico, - - (58) etilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-hidroximetil-2-???-2-piperidin-l-iletil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (59) etilamida de ácido 5- (2- (3- (2- (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) -2-oxoetil) ureido) iridin-4-iloxi) -1H-indol-l-carboxílico , (60) Nl-etil-5- (2- ( ( ( (l-metil-4-piperidil) metal) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (61) Nl-etil-5- (2- ( ( (2-dietilamino) etil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (62) Nl-etil-5- (2- ( ( (2- (morfolin-4-il) etil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (63) Nl-etil-5- (2- ( ( (2- (4-hidroxipiperidin) etil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (64) Nl-metil-5- (2- ( ( (2- (4-hidroxipiperidin) etil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (65) Nl-etil-5- (2- ( (3- (dietilamino) propilamino) carbonil) ami??-4-piridil) oxi-1H-1-indo1carboxamida, (66) Nl-etil-5- (2- ( ( (3- (morfolin-4-il) propil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (67) Nl-etil-5- (2- ( ( (3- (4-metilpiperazin-l-il) ropil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (68) Nl-ciclopropil-5- (2- ( ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-l-il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -1H-1-indolcarboxamida, (69) ciclopropilamida de ácido 5- (2- (3- ( (IR) -1- - - hidroximetil-2-oxo~2-pirrolidin-l-iletil)ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico, (70) ciclopropilamida de cido 5- (2- (3- ( (1S) -1 hidroximetil~2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico, (71) ciclopropilamida de ácido 5- (2- (3- (2-oxo-2 (pirrolidin-l-il) etil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico, (72) ciclopropilamida de ácido 5- (2- (3- (3-oxo-3 (pirrolidin-l-il) ropil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico, (73) ciclopropilamida de ácido 5- (2- (3 - ( (IR) -1 hidroximetil-2-oxo-2-piperidin-1-iletil) reido) piridin- -iloxi) -IH-indol-l-carboxilico, (74) ciclopropilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -1 hidroxime il-2-oxo-2-piperidin-1-iletil) reido) piridin- -iloxi) -IH-indol-l-carboxilico, (75) Nl-fenil-5- (2- ( ( (3- (dietilamino)propil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (76) Nl-fenil-5- (2- (( (3- (4-metilpiperazin-l-il) ropil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (77) Nl-etil-5- (2- ( ( (4- (pirrolidin-l-il) iperidin-1-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -IH-l-indolcarboxamida, (78) etilamida de ácido 5- (2- ( ( (4-hidroxi-4 metilpiperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -lH-indol 1-carboxílico, - - (79) Nl-etil-5- (2- ( (-4-hidroxipiperidin-l-il) carbonil) amino-4 -piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (80) Nl-etil-5- (2- (piperidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (81) Nl-etil-5- ( (2- ( (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino) -4-piridil) oxi) -1H-1- indolcarboxamida, (82) N4- (4- ( (1- (etilamino) carbonil-1H-5-indolil) oxi) -2-piridil) -4-morfolincarboxamida, (83) Nl-etil-5- (2- ( (1, 1-dioxotiomorfolin-4-ilcarbonil) amino)piridin-4-iloxi) -1H-1-indolcarboxamida, (84) Nl-etil-5- (2- ( (metoxilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (85) Nl-ciclopropil-5- (2- ( (4-hidroxipiperidin) carbonil) ami o-4-piridil) oxi-1H-1-indo1carboxamida, (86) Nl-ciclopropil-5- (2- ( ( (4-hidroxi-4-metilpiperidin- 1-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) 1H-1-indolcarboxamida, (87 N4- (4- (1- (ciclopropilamino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) -4-morfolincarboxamida, (88) Nl-ciclopropil-5- (2- ( (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino) -4-piridil) oxi-IH-l-indolcarboxamida, (89) Nl-ciclopropil-5- (2- (piperidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (90) N4- (4- (1- (ciclopentilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -4-morfolincarboxamida, (91) ciclopentilamida de ácido 5- (2- ( ( (4-hidroxipiperidin-l-il) carbonil) mino) piridin-4-iloxi) -1H- - - indol-1-carboxílico, (92) Nl-ciclopentil-5- (2- ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1-ilcarbonil) amino) piridin-4-iloxi) -lH-l-indolcarboxamida, (93) Nl- (3-metilbutil) -5- (2- ( ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -1H-1-indolcarboxamida, (94) Nl- (3-metilbutil) -5- (2- ( (4- (hidroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (95) N4- (4- (1- ( (3-metilbutil) amino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) -4-morfolincarboxamida, (96) Nl- (1-etilpropil) -5- (2- ( ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -1H-1-indolcarboxamida, (97) Nl- (1-etilpropil) -5- (2- ( (4-hidroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (98) N4- (4- (1- ( (1-etilpropil) amino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) -4-morfolincarboxamida, (99) N4- (4- (1- ( (1-pentil) amino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) -4-morfolincarboxamida, (100) Nl- (1-pentil) -5- (2- (( (4-hidroxipiperidin-1-il) carbonil) amino)piridin-4-iloxi) -lH-l-indolcarboxamida, (101) Nl- (1-pentil) -5- (2- ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-l-ilcarbonil) amino) piridin-4-iloxi) -1H-1-indolcarboxamida, (102) Nl-metil-3-cloro-5- (2- ( ( (3- (dietilamino) propil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-1- - - indolcarboxamida, (103) Nl-metil-3-cloro-5- (2- ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (104) Nl-metil~3-cloro-5- (2- ( (4-hidroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (105) Nl-metil-3-cloro-5- (2- ( ( (3- (4-hidroxipiperidin) propil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-IH-l-indolcarboxamida, (106) Nl-metil-3-cloro-5- (2- ( (4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-1-indo1carboxamida, (107) N4- (4- (3-cloro-l- (metilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -4-morfolinc rboxamida, (108) Nl-metil-3-cloro-5- (2- ( (4- (etilpiperazin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (109) Nl-etil-3-cloro-5- (2- ( (4-hidroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (110) Nl-etil-3-cloro-5- (2- ( ( (3- (4-hidroxipiperidin) propil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida, (111) Nl-etil-3-cloro-5- (2- ( ( (3- (dietilamino) ropil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (112) NI, 3-dimetil-5- (2- ( (4-hidroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (113) NI, 3-dimetil-5- (2- ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, - - (114) Nl-cilopropil-5- (2- ( (4- idroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-3-metil-lH-l-indolcarboxamida, (115) Nl-cilopropil-5- (2- ( (4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-3-metil-lH-l-indolcarboxamida, (116) Nl-metil-5- (2- ( (metilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (117) Nl-metil-5- (2- ( (die ilamino) carbonil) amino-4-piridil)oxi-lH-l-indolcarboxamida, (118) NI- (2-propinil) -5- (2- ( (pirrolidin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida; (119) Nl-metil-5- (2- (azetidin-l-ilcarbonil) amino-4-pi idil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (120) Nl-etil-5- (2- (azetidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (121) Nl-ciclopropil-5- (2- (azetidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (122) Nl-metil-5- (2- ( ( (4- (morfolin-4-il) piperidin-1 il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -1H-1-indolcarboxamida, (123) Nl-metil-5- (2- (( (4- (azetidin-l-il) piperidin-1 il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -lH-l-indolcarboxamida, (124) Nl-metil-5- (2- ( ( (4- (dietilamino) piperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -1H-1-indolcarboxamida, (125) Nl-metil-5- (2- ( ( (4- (4-hidroxipiperidin-l-il) piperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -1H-1-indolcarboxamida, y - - (126) Nl-propil-5- (2- (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino- 4-piridil) oxi-lH-1-indol'carboxaraida; <32> un compuesto de acuerdo con <1>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde el compuesto es un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de (1) metilamida de ácido 5- (2- (3- (2-oxo-2- (pirrolidin-1-il) etil) ureido) iridin-4-iloxi) -lH-indol-l-carboxílico, (2) metilamida de ácido 5- (2- (3-carbamoilmetilureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxilico, (3) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-hidroximetil-2-???-2-pirrolidin-l-iletil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (4) Nl-metil-5- (2- ( (4- (2-hidroxi-2-metilpropionil) piperazin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida, (5) metilamida de ácido 5- (2- (3- (4-oxo-4- (pirrolidin-1-il) butil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (6) metilamida de ácido 5- (2- (3- (3 (ciclopropilcarbamoil) propil) ureido) piridin-4-iloxi) -1H-indol-l-carboxílico, (7) metilamida de ácido 5- (2- (3- (4- (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) -4-oxobutil) ureido) iridin-4-iloxi) -1H-indol-l-carboxílico, (8) metilamida de ácido 5- (2- (3- (3- (metilcarbamoil) propil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (9) Nl-metil-5- (2- (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino-4- - - piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (10) Nl-raetil-5- (2- ( (4-hidroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (11) Nl-metil-5- (2- (4-oxopiperidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (12) metilamida de ácido 5- (2- ( ( (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -IH-indol-1-carboxílico, (13) metilamida de ácido 5- (2- ( ( (4- (3-metilcarbamoilpropil) piperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -lH-indol-l-carboxílico, (14) metilamida de ácido 5- (2- ( ( (4- (3-carbamoilpropil) piperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (15) Nl-metil-5- (2- (( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-l-il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -lH-l-indolcarboxamida, (16) Nl-metil-5- (2- ( ( (4- (piperidin-l-il) piperidin-l-il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -??-1-indolcarboxamida, (17) Nl-metil-5- (2- ( (3-metils lfonilpropilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (18) N4- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -4-morfolincarboxamida, (19) Nl-ciclopropil-5- (2- ( ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -1H-1- indolcarboxamida, (20) etilamida de ácido 5- (2- ( ( (4- idroxi-4- - - metilpiperidin-1-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -lH-indol 1-carboxílico, (21) Nl-etil-5- (2- ( (4-hidroxipiperidin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (22) Nl-etil-5- ( (2- ( (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino) -4-piridil) oxi) -1H-1-indolcarboxamida, (23) N4- (4- ( (1- (etilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi) -2-piridil) -4-morfolincarboxamida, (24) Nl-ciclopropil-5- (2- ( (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino) -4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (25) Nl-metil-3-cloro-5- (2- ( (4-hidroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (26) Nl-metil-5- (2- ( (metilamino) carbonil) amino-4-piridi1) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (27) Nl-metil-5- (2- ( (dietilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (28) NI- (2-propinil) -5- (2- ( (pirrolidin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (29) Nl-metil-5- (2- (azetidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (30) Nl-etil-5- (2- (azetidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridi1) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (31) Nl-ciclopropil-5- (2- (azetidin-l-ilcarbonil) amino-4 piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (32) Nl-metil-5- (2- (( (4- (morfolin-4-il) iperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -IH-l-indolcarboxamida, - - (33) Nl-metil-5- (2- ( ( (4- (azetidin-l-il) iperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -IH-l-indolcarboxamida, (34) Nl-metil-5- (2- ( ( (4- (dietilamino) iperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -??-1-indolcarboxamida, (35) Nl-metil-5- (2- (( (4- (4-hidroxipiperidin-l-il) piperidin-l-il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -1H-1-indolcarboxamida, y (36) Nl-propil-5- (2- (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida; <33> un compuesto de acuerdo con <1>, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde el compuesto es un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de (1) metilamida de ácido 5- (2- ( ( (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico, (2) Nl-metil-5- (2- ( (4-h.idroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (3) Nl-metil-5- (2- ( ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -IH-l-indolcarboxamida, (4) Nl-metil-5- (2- (( (4- (piperidin-l-il) piperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -IH-l-indolcarboxamida, y (5) N4- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -4-morfolinacarboxamida; <34> una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <33> y un auxiliar terapéutico; - - <35> un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad para la cual es efectiva la inhibición de la angiogénesis, que comprende como un ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <33>, una sal de los mismos, o un hidrato de los anteriores; <36> un inhibidor de la angiogénesis que comprende como un ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <33>, una sal de los mismos, o un hidrato de los anteriores; <37> un agente antitumoral que comprende como un ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <33>, una sal de los mismos, o un hidrato de los anteriores; <38> un agente antitumoral de acuerdo con <37>, en donde el tumor es un cáncer pancriático, un cáncer gástrico, un cáncer de colon, un cáncer de mama, un cáncer de próstata, un cáncer de pulmón, un cáncer renal, un tumor cerebral, un cáncer sanguíneo, o un cáncer de ovario; <39> un agente terapéutico para el hemangioma que comprende como un ingrediente activo , un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <33>, una sal de los mismos, o un hidrato de los anteriores ; <40> un inhibidor de la metástasis de cáncer que comprende como un ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <33>, una sal de los mismos, o un hidrato de los anteriores; <41> un agente terapéutico para la neovascularizacion retinal - - o retinopatía diabética que comprende como un ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <33>, una sal de los mismos, o un hidrato de los anteriores ,-<42> un agente terapéutico para una enfermedad inflamatoria que comprende como un ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <33>, una sal de los mismos, o un hidrato de los anteriores; <43> un agente terapéutico para una enfermedad inflamatoria de acuerdo con <42>, en donde la. enfermedad inflamatoria es artritis deformante, artritis reumatoide, psoriasis o reacción de hipersensibilidad retardada; <44> un agente terapéutico para aterosclerosis que comprende como un ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <33>, una sal de los mismos, o un hidrato de los anteriores,- <45> un agente antutumoral en base a la inhibición de la angiogénesis que comprende' como un ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <33>, una sal de los mismos, o un hidrato de los anteriores; <46> un método profiláctico o terapéutico para una enfermedad para la cual es efectiva la inhibición de la angiogénesis, que comprende administrar a un paciente, una dosis farmacológicamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <33>, una sal de los mismos, o un hidrato de los anteriores; y <47> el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> - - a <33>, una sal de los mismos, o un hidrato de los anteriores para la elaboración de un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad para la cual es efectiva la inhibición de la angiogénesis . Mejor Modo Para Llevar a Cabo la Invención Los significados de los términos, símbolos o lo similar utilizados en la especificación se encuentran descritos y la presente invención se describe a continuación. Debe notarse que, aunque la fórmula estructural de un compuesto puede indicar un cierto isómero por motivos de conveniencia en esta especificación, la presente invención incluye todos los isómeros geométricos generados en las estructuras de los compuestos, isómeros tales como los isómeros ópticos en base a un átomo de carbono asimétrico, estereoisómeros y tautómeros, y puede incluirse una mezcla de isómeros, que no se limitan a las descripciones de las fórmulas por motivos de conveniencia, ya sea de isómeros o mezclas. Por lo tanto, aunque los compuestos ópticamente activos y los compuestos racémicos pueden encontrarse existentes cuando tienen átomos de carbono asimétricos en una molécula, no se limitan particularmente en la presente invención y se incluye cualquier caso Además, aunque existe una variedad de morfismo cristal, de manera similar no se limita. Específicamente, cualquiera de una forma simple de cristal o mezclas puede incluirse, además, pueden incluirse anhidrato's, hidratos o solvatos.
- - Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención también incluyen compuestos que aún indican la actividad deseada después de que se someten a metabolismo tal como oxidación, reducción, hidrólisis y conjugación en un organismo, y la presente invención también incluye compuestos que producen los compuestos de acuerdo con la presente invención después de que se someten a metabolismo tal como oxidación, reducción e hidrólisis. El término "Grupo alquilo Ci-6" como se describe en la especificación representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, el cual es un grupo monovalente derivado al retirar un átomo de hidrógeno de un hidrocarburo alifático de 1 a 6 átomos de carbono. Como ejemplos específicos pueden mencionarse el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo, el grupo i-propilo, el grupo n-butilo, el grupo i-butilo, el grupo sec-butilo, el grupo t-butilo, el grupo n-pentilo, el grupo i-pentilo, el grupo sec-pentilo, el grupo neopentilo, el grupo 1-metilbutilo, el grupo 2-metilbutilo, el grupo 1 , 1-dimetilpropilo, el grupo 1, 2-dimetilpropilo, el grupo n-hexilo, el grupo i-hexilo, el grupo 1-metilpentilo, el grupo 2 -metilpentilo, el grupo 3-metilpentilo, el grupo 1 , 1-dimetilbutilo, el grupo 1,2-dimetilbutilo, el grupo 2 , 2-dimetilbutilo, el grupo 1,3-dimetilbutilo, el grupo 2 , 3-dimetilbutilo, el grupo 3,3-dimetilbutilo, el grupo 1-etilbutilo, el grupo 2-etilbutilo, el grupo 1, 1, 2-trimetilpropilo, el grupo 1,2,2- - - trimetilpropilo, el grupo l-etil-l-metilpropilo, , el grupo 1-etil-2-metilpropilo o lo similar, y preferen emente el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo, el grupo i-propilo, el grupo n-butilo, el grupo i-butilo, el grupo sec-butilo y el grupo t-butilo. El término "grupo alquenilo C2-6" como se describe en la especificación representa un grupo " alquenilo lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono que pueden contener de 1 a 2 dobles enlaces. Como ejemplos específicos pueden mencionarse el grupo etenilo, el grupo 1-propenilo, el grupo 2-propenilo, el grupo 1-butenilo, el grupo 2-butenilo, el grupo 3-butenilo, el grupo 2-metil-1-propenilo, el grupo pentenilo, el grupo hexenilo, el grupo hexanodienilo o lo similar, y preferentemente el grupo etenilo, el grupo 1-propenilo, el grupo 2-propenilo, el grupo 1-butenilo, el grupo 2-butenilo, el grupo 3-butenilo y el grupo 2-metil-l-propenilo. El término "grupo alquenilo C^-e" como se describe en la especificación representa un alquenilo lineal o ramificado de 3 a 6 átomos de carbono que pueden contener de 1 a 2 dobles enlaces. Como ejemplos específicos pueden mencionarse el grupo 1-propenilo, el grupo 2-propenilo, el grupo 1-butenilo, el grupo 2-butenilo, el grupo 3-butenilo, el grupo 2-metil-l-l-propenilo, el grupo pentenilo, el grupo hexenilo, el grupo hexanodienilo o lo similar, y preferentemente el grupo 1-propenilo, el grupo 2-propenilo, - - el grupo 1-butenilo, el grupo 2-butenilo, el grupo 3-butenilo y el grupo 2-metil-l-propenilo. El término "grupo alquinilo C2-6" como se describe en la especificación representa un grupo alquinilo lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono que puede contener de 1 a 2 triples enlaces. Como ejemplos específicos pueden mencionarse el grupo etinilo, el grupo 1-propinilo , el grupo 2-propinilo, el grupo 1-butinilo, el grupo 2-butinilo, el grupo 3-butinilo, el grupo pentinilo, el grupo hexinilo, el grupo hexanodiinilo o lo similar, y preferentemente el grupo etinilo, el grupo 1-propinilo , el grupo 2-propinilo, el grupo 1-butinilo, el grupo 2-butinilo y el grupo 3-butinilo. El término "grupo alquinilo C3_6" como se describe en la especificación representa un grupo alquinilo lineal o ramificado de 3 a 6 átomos de carbono que puede contener de 1 a 2 triples enlaces. Como ejemplos específicos pueden mencionarse el grupo 1-propinilo , el grupo 2-propinilo, el grupo 1-butinilo, el grupo 2-butinilo, el grupo 3-butinilo, el grupo pentinilo, el grupo hexinilo, el grupo hexanodiinilo o lo similar, y preferentemente el grupo 1-propinilo , el grupo 2-propinilo, el grupo 1-butinilo, el grupo 2-butinilo y el grupo 3-butinilo. El término "grupo cicloalquilo C3-8" como se describe en la especificación representa un grupo hidrocarburo alif tico cíclico de 3 a 8 átomos de carbono, y como ejemplos específicos pueden mencionarse el grupo - - ciclopropilo, el grupo ciclobutilo, el grupo ciclopentilo, el grupo ciclohexilo, el grupo clcloheptilo, el grupo ciclooctilo o lo similar, y preferentemente el grupo ciclopropilo, el grupo ciclobutilo y el grupo ciclopentilo. El término "grupo alquileno ¾_6" como se describe en la especificación representa un grupo divalente derivado al retirar adicionalmente un átomo de hidrógeno de la definición antes mencionada del "Grupo alquilo ¾_6" . Como ejemplos específicos pueden mencionarse el grupo metileno, el grupo etileno, el grupo metiletileno, el grupo propileno, el grupo etiletileno, el grupo 1, 1-dimetiletileno, el grupo 1,2-dimetiletileno, el grupo tetrametileno, el grupo pentametileno , el grupo hexametileno o lo similar, y preferentemente el grupo metileno y el grupo etileno. El término "grupo alcoxi Ci_6" como se describe en la especificación representa un grupo oxi enlazado con la definición antes mencionada del "Grupo alquilo C\s" . Como ejemplos específicos pueden mencionarse el grupo metoxi, el grupo etoxi, el grupo n-propoxi, el grupo i-propoxi, el grupo n-butoxi, el grupo i-butoxi, el grupo sec-butoxi, el grupo t-butoxi, el grupo n-pentiloxi, el grupo i-pentiloxi, el grupo sec-pentiloxi , el grupo neopentiloxi , el grupo 1-metilbutoxi, el grupo 2-metilbutoxi , el grupo 1 , 1-dimetilpropoxi , el grupo 1, 2-dimetilpropoxi, el grupo n-hexiloxi, el grupo i-hexiloxi, el grupo 1-metilpentiloxi, el grupo 2-metilpentiloxi , el grupo 3-metilpentiloxi , el grupo 1, 1-dimetilbutoxi, el grupo - - 1, 2-dimetilbutoxi, el grupo 2 , 2-dimetilbutoxi , el grupo 1,3-dimetilbutoxi , el grupo 2 , 3-dimetilbutoxi, el grupo 3,3-dimetilbutoxi, el grupo 1-etilbutoxi, el grupo 2-etilbutoxi, el grupo 1, 1, 2-trimetilpropoxi, el grupo 1,2,2-trimetilpropoxi , el grupo 1-etil-l-metilpropoxi , el grupo 1-etil-2-metilpropoxi o lo similar, y preferentemente el grupo metoxi, el grupo etoxi, el grupo n-propoxi, , el grupo i-propoxi, el grupo n-butoxi, el grupo i-butoxi, el grupo sec-butoxi, y el grupo t-butoxi. El término "grupo alquiltio Ci_6" como se describe en la especificación representa un grupo tio enlazado con la definición antes mencionada de "grupo alquilo Cx_s" . Como ejemplos específicos pueden mencionarse el grupo metiltio, el grupo etiltio, el grupo n-propiltio, el grupo propiltio, el grupo butiltio, el grupo i-butiltio, el grupo sec-butiltio, el grupo t-butiltio, el grupo n-pentiltio, el grupo i-pentiltio, el grupo sec-pentiltio, el grupo neopentiltio . , el grupo 1-metilbutiltio, el grupo 2-metilbutiltio, el grupo 1, 1-dimetilpropiltio, el grupo 1 , 2-dimetilpropiltio, el grupo n- exiltio, el grupo i-hexiltio, el grupo 1-metilpentiltio, 2 -metilpentiltio grupo, el grupo 3-metilpentiltio, el grupo 1.1-dimetilbutiltio, el grupo 1, 2-dimetilbutiltio, el grupo 2.2-dimetilbutiltio, el grupo 1, 3-dimetilbutiltio, el grupo 2.3-dimetilbutiltio, , el grupo 3 , 3-dimetilbutiltio, el grupo 1-etilbutiltio, el grupo 2-etilbutiltio, el grupo 1,1,2-trimetilpropiltio, el grupo 1,2, 2-trimetilpropiltio, el grupo - - l-etil-1-metilpropiltio, el grupo l-etil-2-metilpropiltio o lo similar, y preferen emente el grupo metiltio, el grupo etiltio, el grupo n-propiltio, el grupo i-propiltio, el grupo butiltio, el grupo i-butiltio, el grupo sec-butiltio y el grupo t-butiltio. El término "Grupo arilo C6.X0" como se describe en la especificación representa un grupo de anillo de hidrocarburo aromático de 6 a 10 átomos de carbono. Como ejemplos específicos pueden mencionarse el grupo fenilo, el grupo 1-naftilo, el grupo 2-naftilo, el grupo indenilo, el grupo azulenilo, el grupo heptalenilo o lo similar, y preferentemente el grupo fenilo, el grupo 1-naftilo y el grupo 2-naftilo. El término "Grupo ariloxi C6-io" como se describe en la especificación representa un grupo oxi enlazado con la definición antes mencionada de "grupo arilo. C6-io" Como ejemplos específicos pueden mencionarse el grupo fenoxi, leí grupo 1-naftiloxi, el grupo 2-naftiloxi, el grupo indeniloxi, el grupo azuleniloxi, el grupo heptaleniloxi o lo similar, y preferentemente el grupo fenoxi, leí grupo 1-naftiloxi y el grupo 2-naftiloxi. El término "átomo de halógeno" como se describe en la especificación representa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y preferentemente un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo.
- - El término " eteroátomo" como se describe en la especificación representa un átomo de nitrógeno, un átomo de azúfre, o un átomo de oxígeno. El término "heterociclo aromático de 5 a 10 miembros" como se describe en la especificación representa un anillo aromático en el cual el número de átomos que forman el anillo es de 5 a 10, y de 1 a una pluralidad de heteroátomos se encuentran contenidos en los átomos que forman el anillo. Los ejemplos específicos son .el anillo de pirrol, el anillo de piridina, el anillo de piridazina, el anillo de pirimidina, el anillo de pirazina, el anillo de pirazol, el anillo de imidazol, el anillo de triazol, el anillo de tetrazol, el anillo de indol, el anillo de isoindol, el anillo de indazol, el anillo de quinolina, el anillo de isoquinolina, el anillo de cinnolina, el anillo de quinazolina, el anillo de quinoxalina, el anillo de naftiridina, el anillo de ftalazina, el anillo de carbazol, el anillo de purina, el anillo de furano, el anillo de tiofeno, el anillo de bencimidazol , el anillo de imidazopiridina, el anillo de imidazotriazina, el anillo de pirrolopiridina, el anillo de pirrolopirimidina, el anillo de piridopyrimidina, el anillo de oxazol, el anillo de isoxazol, el anillo de tiazol, el anillo de isotiazol, el anillo de fenoxazina, el anillo de fenotiazina, el anillo de furopirrol, el anillo de imidazotiazol, el anillo de benzoxazol, el anillo de benztiazol, el anillo de - - pirazoloxazol , el anillo de piridoxazina, el anillo de benzofurano, el anillo de benzotiofeno o lo similar, y preferentemente el anillo de furano, el anillo de tiofeno, y el anillo de tiazol. El término "grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros" como se describe en la especificación representa un grupo monovalente derivado al retirar un átomo de hidrógeno de la definición antes mencionada de "heterociclo aromático de 5 a 10 miembros" . El término ^heterociclo de 3 a 10 miembros" como se describe en la especificación representa, (1) un anillo no aromático monociclico o bicíclico (2) que tiene de 3 a 10 átomos en el anillo, (3) que contiene de 1 a 2 heteroátomos entre los átomos del anillo, (4) incluyendo opcionalmente de 1 a 2 dobles enlaces ene 1 anillo, y (5) incluyendo opcionalmente de 1 a 3 grupos carbonilo o de 1 a 3 grupos sulfonilo en el anillo. Ejemplos específicos son el anillo de aziridina, el anillo de azetidina, el anillo de pirrolidina, el anillo de piperidina, el anillo de 4-oxopiperidina, el anillo de homopiperidina, el anillo de piperazina, el anillo de homopiperazina, el anillo de morfolina, el anillo de tiomorfoline, el anillo de 1, 1-dioxotiomorfolina, el anillo de piridona, el anillo de ftalimida, el anillo de succinimida - - o lo similar, y preferentemente el anillo de azetidina, el anillo de pirrolidina, el anillo de piperidina, el anillo de piperazina, el anillo de morfoline y el anillo de tiomorfolina El término "grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros" como se describe en la especificación representa un grupo monovalente derivado al retirar un átomo de hidrógeno de la definición antes mencionada de "heterociclo de 3 a 10 miembros . " El término "opcionalmente sustituido" como se describe en la especificación es equivalente en significado a "el cual puede tener 1 o una pluralidad de substituents al combinarlos arbitrariamente en posiciones sustituibles" . Como ejemplos específicos de tales sustituyentes pueden mencionarse los siguientes : (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo tiol, (4) un grupo nitro, (5) un grupo ciano, (6) un grupo azido, (7) un grupo formilo, (8) un grupo carbonilo, (9) un grupo amino, (10) un grupo oxo o (11) un grupo representado por la fórmula -T1-T2-T3, en donde - - T1 representa un solo enlace o un grupo alquileno Ci_6; T2 representa un solo enlace, un grupo alquileno Cx_g, un átomo de oxígeno, un átomo de azúfre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, o un grupo representado por la fórmula -0-C0-, la fórmula -C0-0-, la fórmula NR T1, la formula -C0- RT1-, la fórmula - RT1-C0, la fórmula -S02-NRT1-, o la fórmula S02-; T3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C -6, un grupo al uenilo C2_6, un grupo alquiñilo C2-s, , un grupo cicloalquilo C3_8, un grupo arilo Ce-xa i un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros o un grupo representado por la fórmula -N(RT2) (RT3) ; RT1, RT2, o RT3 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-S; en donde el grupo alquilo Ci-S, el grupo alquenilo C -6, el grupo alquinilo C _6, el grupo cicloalquilo C3-8, el grupo arilo C6-io/ el grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros y el grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros en T3 pueden cada uno tener independientemente de 1 a 3 grupos seleccionados de un grupo del anteriormente mencionado Grupo Sustituyente; <Grupo sustituyente> un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo Ca_6, un grupo cicloalquilo C3_8, un grupo alquenilo C2_s, un grupo alquinilo C2_6, un grupo arilo C6-iof un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, un grupo alcoxi Ci_6 y un grupo alquiltio Ci_6.
- - El término "grupo saliente" como se describe en la especificación puede ser cualquier grupo comúnmente conocido como un grupo saliente en síntesis orgánica, sin restricciones especiales, y como ejemplos específicos pueden mencionarse un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo; un grupo nitro; un grupo alquiltio tal como el grupo metiltio, el grupo etiltio y el grupo propiltio; un grupo ariltio tal como un grupo feniltio, un grupo toluiltio y un grupo 2-piridiltio; un grupo alquilsulfoniloxi tal como el grupo metanosulfoniloxi , el grupo trifluorometanosulfoniloxi , el grupo etanosulfoniloxi, el grupo propanosulfoniloxi; el grupo arilsulfoniloxi tal como el grupo bencenosulfoniloxi, el grupo p-toluenosulfoniloxi; el grupo alcanoiloxi tal como el grupo acetoxi y el grupo trifluoroacetoxi; un grupo alcoxx tal como el grupo metoxi, el grupo etoxi y el grupo propoxi; un grupo alquilamino tal como el grupo metilamino, el grupo etilamino, el grupo propilamino y un grupo butilamino; un grupo dialquilamino tal como el grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo dipropilamino, un grupo metiletilamino, un grupo etilpropilamino y un grupo metilpropilamino; un grupo sustituyente fosforiloxi tal como el grupo difenoxifosforiloxi o lo similar, y preferentemente un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo, un grupo trifluorometanosulfonilo o lo similar.
- - Como la "sal" descrita en la especificación, puede mencionarse, por ejemplo, una sal con ácido inorgánico, una sal con ácido orgánico, una sal con base inorgánica, una sal con base orgánica, una sal con aminoácido acídico o básico o lo similar, preferentemente una sal farmacológicamente aceptable. La sal se forma en una proporción apropiadad de 0.1 a 5 moléculas de ácido o base a una molécula del compuesto . Como ej emplos preferidos de una sal con ácido inorgánico, puede mencionarse, por ejemplo, la sal con ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, o lo similar, y como ejemplos preferidos de una sal con ácido orgánico, puede mencionarse, por ejemplo, la sal con ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido esteárico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o lo similar. Como ejemplos preferidos de una sal con base inorgánica, puede mencionarse, por e emplo, una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio y una sal de potasio, una sal de metal alcalinoterreo tal como una sal de calcio y una sal de magnesio, una sal de aluminio, una sal de amonio o lo similar. Como ejemplos preferidos de una sal con base orgánica, puede mencionarse, por ejemplo, la sal con dietilamina, dietanolamina, meglumina, ?,?'-dibenciletilenodiamina o lo similar.
- - Como ejemplos preferidos de la sal con aminoácido acídico, puede mencionarse, por ejemplo, la sal con ácido aspártico, ácido glutámico o lo similar, y como ejemplos preferidos de la sal con aminoácido básico, puede mencionarse, por ejemplo, la sal con arginina, lysina, ornitina o lo similar. Como el "auxiliar" descrito en la especificación, puede mencionarse, por ejemplo, un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un agente colorante, un recubrimiento corrector, un estabilizador, un emulsionante, un absorbefaciente, un surfactante, un ajustador del pH, un conservador, un antioxidante o lo similar. Se describirán ahora los métodos de producción para los compuestos de la invención. Pueden considerarse varios métodos para la producción de los compuestos de la invención representada por las fórmulas generales (I) y (II) llevándose a cabo la síntesis por medios de síntesis orgánica ordinaria, y los siguientes son ejemplos representativos de métodos para su producción.
[Método General de síntesis] [Método de Producción 1 Un método típico de producción del compuesto representado por la fórmula (la) - - ^102 (Ia) en donde, R101 , R102 pueden representar las mismas definiciones que la fórmula Ri2a r Ri2b (¾2a Y ¾2b representan las mismas definiciones que la definición antes mencionada) , respectivamente; o Ri0i y R102 forman un anillo, y la fórmula -N 101R102 puede representar la misma definición que la fórmula (en donde TI representa la misma definición que la definición antes mencionada) ; otros símbolos representan las mismas definiciones que las definiciones antes mencionadas . [Método de producción 1-A] Un método de producción típico del compuesto (le) , que son los compuestos representados por la fórmula (la) , en donde Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo representado por la fórmula -NRy- (Ry representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6) - - en donde, ?? representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo representado por la fórmula -NRyYx~ (RY1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-S) ; Lx representa un grupo saliente; otros símbolos representan las mismas definiciones que la definición antes mencionada. <Etapa 1A-1> Esta es una etapa para obtener el compuesto (le) al condensar pirimidina o un derivado de piridina (la) que tiene un grupo saliente (L2) en la posición 4 con un derivado de indol (Ib) . Puede utilizarse como un solvente de reacción, N-metilpirrolidona, N, N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, 2-etoxietanol , clorobencene o lo similar. Puede agregarse una base o un ácido al mismo, específicamente, una base orgánica tal como diisopropiletilamina, una base inorgánica - - tal como carbonato de potasio, carbonato de de cesio y puede utilizarse hidruro de sodio y un ácido tal como hidrocloruro de piridina y ácido clorhídrico. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo durante un tiempo de reacción que varía desde 10 minutos hasta 30 horas. Además, un compuesto en donde un átomo de halógeno que no es un grupo saliente se enlaza en pirimidina o en el anillo de piridina puede utilizarse como material de inicio, y el átomo de halógeno puede reducirse mediante el método de reducción catalítica o lo similar después de esta etapa. <Etapa lA-2> Esta es una etapa para obtener el compuesto (Id) al carboxamidar la posición 1 del indol en el compuesto (1c) . Puede utilizarse como un reactivo, un derivado de carbamato, un derivado de isocianato, un derivado de carbamoil halogenado o lo similar. Puede utilizarse como un solvente de reacción, cloroformo, tolueno, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, clorobenceno . Puede agregarse una base al mismo, específicamente, una base orgánica tal como piridina, trietilamina y diisopropiletilamina, puede utilizarse por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de de cesio e hidruro de sodio. La reacción puede llevarse a cabo durante un tiempo de 10 minutos a 30 horas a una temperatura de 0 CC a temperatura de reflujo. - - <Etapa lA-3> Esta es una etapa para convertir el compuesto (Id) en un derivado de urea (le) . El derivado de carbamato éster se prepara al utilizar por ejemplo fenil clorocarbonato o lo similar como un reactivo, . Después de que este intermediario se aisla o no se aisla, el intermediario se deja reaccionar con una amina, mediante lo cual puede obtenerse el derivado de urea. Alternativamente, al hacer reaccionar un derivado de carbamato o un derivado de isocianato como un reactivo, puede convertirse un derivado de urea correspondiente . Puede utilizarse como un solvente de reacción, cloroformo, tolueno, N-metilpirrolidona, ?,?-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, clorobenceno o lo similar. Puede agregarse una base al mismo, específicamente, una base orgánica tal como piridina, trietilamina, y diisopropiletilamina, puede utilizarse por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio e hidruro de sodio. La reacción puede llevarse a cabo durante un tiempo de 10 minutos a 30 horas a una temperatura de 0 °C hasta temperatura de reflujo. Debe notarse que también puede realizarse ununa conversión de sustituyente en R2, Riox/ R102 al utilizar adecuadamente una reacción de oxidación, una reacción de reducción, una reacción de animación reductiva, una reacción de formación de éster, una reacción de formación de amida, una reacción de introducción de un grupo de protección, una reacción de desprotección, una reacción de hidrólisis o lo - - similar los cuales se utilizan generalmentes antes y/o después de cada proceso. Específicamente, por ejemplo, en el caso que R2 sea un átomo de hidrógeno en los compuestos (la) , (1c) y (Id) , los siguientes métodos pueden realizar la conversión antes mencionada de sustituyentes; es decir, un método para convertir R2 en un grupo alquilo Ci_s al llevar a cabo una reacción de animación reductiva con aldehido o cetona, un método en el cual, después de que se obtiene un derivado de urea correspondiente como en la <Etapa lA-3> del compuesto (1c) y una amina que tiene cetona o aldehido, se introduce una cadena lateral amina en Rioi, R102 al llevar a cabo adicionalmente una reacción de animación reductiva con una amina, o lo similar. En estos casos, puede utilizarse cianoborohidruro de sodio, trimetoxiborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o lo similar como un agente de reducción, y puede utilizarse como un solvente de reacción metanol, tetrahidrofurano, diclorometano, dicloroetano o lo similar. Además, es útil un método que prepara un derivado de benzotriazol y el derivado se reduce mediante borohidruro de sodio como se reportó en Tetrahedron 47, 2683 (1991) , o lo similar. Alternativamente, se forma una urea correspondiente como en la <Etapa 1?-3> del compuesto (le) y una amine que tiene un éster. Después que el éster se hidroliza mediante las bases tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en etanol acuoso, puede también obtenerse un derivado de amida al utilizar un agente de - - condensación. En este caso, puede utilizarse N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o lo similar como un solvente de reacción y puede utilizarse l-etil-3- (3-dimetil-aminopropil) idrocloruro de carbodiimida, (1H-1,2,3-benzotriazol-l-iloxi) (tri (dimetilamino) ) fosfonio hexafluorofosfato como un agente de condensación. La reacción puede llevarse a cabo durante un tiempo de 10 minutos a 30 horas a una temperatura de 0 °C hasta la temperatura de reflujo. [Método de producción 1-B] Un Método de producción del compuesto (lg) , el cual es el compuesto representado por la fórmula (la) , en donde Y es un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo en donde, Y2 representa un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo; otros símbolos representan las mismas definiciones que las definiciones antes mencionadas . <Etapa 1B-1> Esta es una etapa para la oxidación del compuesto (lf) en el compuesto (lg) . Puede utilizarse peróxido de - - hidrógeno, ácido peracético, metaperiodato, ácido 3-cloroperbenzóico o lo similar como un agente de oxidación. Puede utilizarse metanol, agua, diclorometano, cloroformo o lo similar como un solvente. La reacción puede llevarse a cabo durante un tiempo de 10 minutos a 30 horas a una temperatura de 0°C hasta la temperatura de reflujo. [Método de producción 2] Otro método de producción del compuesto (2c) , que es el compuesto (1c) que tiene un átomo de halógeno, un grupo formilo, o un grupo ciano como un sustituyente en la posición 3 en el anillo de indol en donde, R2oi representa un átomo de halógeno, un grupo formilo o un grupo ciano; otros símbolos representan las mismas definiciones que las definiciones antes mencionadas. <Etapa 2-l> Esta es una etapa para obtener el compuesto (2b) mediante la condensación de un derivado de pirimidina o piridina (la) y un derivado de indol (2a) no teniendo un sustituyente enh la posición 3. El compuesto (2b) puede - - obtenerse bajo las mismas condiciones que en la <Etapa 1A-1>. <Etapa 2-2> Esta es una etapa en la cual se introduce un sustituyente en la posición 3 del indol en el compuesto (2b) para obtener un compuesto sustituido en la posición 3 de indol (2c) . Puede obtenerse el compuesto (2c) sustituido con un átomo de halógeno, un grupo formilo, un grupo amino o lo similar como el sustituyente de la posición 3 al hacer reaccionar el compuesto (2b) con agentes de halogenación tal como N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o un reactivo mezclado de oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo con ?,?-dimetilformamida, o después de convertir el compuesto en un derivado de N-clorosulfonilcarbamoilo al permitir al clorosulfonil isocianato reaccionar con el compuesto, después al permitir a la trietilamina reaccionar con el derivado o lo similar como se reporta en Tetrahedron 5_0, 6549 (1994) . Puede utilizarse como un solvente de reacción, 2-propanol, ?,?-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o lo similar, y la reacción puede llevarse a cabo durante un tiempo de 10 minutos a 30 horas a una temperatura de 0° C hasta la temperatura de reflujo. [Método de producción 3] Otro método de producción del compuesto (Id) a través de los compuestos (3c) , (3d) , (3g) o (3h) - - en donde, P representa un grupo de protección; otros símbolos representan las mismas definiciones que en las definiciones antes mencionadas . <Etapa 3-lxEtapa 3-2><Etapa 3-3> Estas son etapas para obtener un derivado de indol (3c) o un derivado de indolina (3d) , introduciéndose ámbos en un grupo - - carboxamida en la posición 1, a través del compuesto (3b) a partir de un derivado de indol (3a) . La <Etapa 3-l> es una etapa para conducir la carboxamidación de la posición 1 de un derivado de indol (3a) para obtener el compuesto (3b) , y puede llevarse a cabo en una forma similar a la <Etapa lA-2>. Puede utilizarse por ejemplo un grupo metilo, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo benciloxicarbonilo como un grupo de protección, . La <Etapa 3-2> es una etapa para obtener el compuesto (3c) al desproteger un derivado de indol (3b) . Específicamente, por ejemplo, en el caso en que Yi es un átomo de oxígeno, pueden utilizarse los métodos utilizados para la desprotección ordinaria tal como la desmetilación al utilizar tribromuro de boro, la desbencilación al utilizar tioanisol de ácido trifluoroacético , la desbencilación o la desbencioxicarbonilación mediante la reducción catalítica. La <Etapa 3-3> es una etapa para la reducción de un derivado de indol (3c) a un derivado de indolina (3d) . Puede aplicarse la reacción de hidrogenación catalítica en la presencia del catalizador de paladio bajo presión ordinaria o bajo presurización o lo similar. Puede utilizarse metanol, ?,?-dimetilformamida, tetrahidrofurano o lo similar como un solvente de reacción, y la reacción puede llevarse a cabo durante un tiempo de 10 minutos a 30 horas a una temperatura de 0o C hasta la temperatura de reflujo.
- - La <Etapa 3-4><Etapa 3-5><Etapa 3-6> Estas son etapas para obtener un derivado de aminoindol (3g) o un derivado de aminoindolina (3h) que tiene un grupo carboxamida en la posición 1 a través del compuesto (3f) proveniente de un derivado de nitroindol (3e) . La <Etapa 3-4> es una etapa que conduce la carboxamidación de la posición 1 de un derivado de indol (3e) para obtener el compuesto (3f) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa lA-2>. La <Etapa 3-5> es una etapa para reducir un derivado de nitroindol (3f) a un derivado de aminoindol (3g) . Las condiciones utilizadas para la reacción de reducción de un grupo nitro a un grupo amino generalmente utilizadas, específicamente, por ejemplo, puede aplicarse la reducción mediante cloruro de hierro-amonio o ácido de hierro-acético o lo similar, la reducción catalítica mediante hidroxido-hidrógeno de paladio o lo similar. Puede utilizarse metanol, etanol, agua, ?,?-dimetilformamida, tetrahidrofurano o lo similar como un solvente de reacción, y la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo durante 10 minutos hasta 30 horas . La <Etapa 3-6> es una etapa para reducir un derivado de indol (3g) a un derivado de indolina (3h) y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 3-3>. <Etapa 3-7><Etapa 3-8> - - Estas son etapas para condensar un derivado de indol (3c o 3g) o un derivado de indolina (3d o 3h) y el compuesto (la) para obtener un derivado de indol (Id) o un derivado de indolina (3i) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 1A-1>. <Etapa 3-9> Esta es una etapa para la oxidación de un derivado de indolina (3i) a un derivado de indol (Id) . Por ejemplo, puede utilizarse 2 , 3-dicloro-5 , 6-diciano-l , 4-benzoquinona (DDQ) o lo similar como un agente de oxidación, y puede utilizarse 1,4-dioxano, tolueno, benceno o lo similar como un solvente. Alternativamente, puede aplicarse un método en el cual el acetato de manganeso (III) se utiliza como un agente de oxidación o lo similar como se reporta en Tetrahedron Lett. 29, 2151 (1988) . Además, en el caso que Yi es la fórmula -NRyi- y RY;L, es un átomo de hidrógeno en los compuestos (3g) , (3h) , (3c) o (3d) , también puede obtenerse el compuesto (Id) , en donde Yi es la fórmula - RY:L- y RYX es un grupo alquilo al convertir el átomo de hidrógeno en un grupo alquilo Ci_s mediante una reacción de animación reductiva con aldehido o cetona, y al utilizar estos para las respectivas siguientes reacciones. Además, en el caso que Yi es la fórmula ~NRY:L- y RYi es un átomo de hidrógeno en los compuestos (3i) o (Id) , los compuestos también pueden convertirse de manera similar en los compuestos (3i) o (Id) , en donde ?? es la fórmula -NRYi- y - - Ryi es un grupo alquilo <¼_6. En este caso, puede utilizarse cianoborohidruro de sodio, trimetoxiborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o lo similar como un agente de reducción, y puede utilizarse metanol, tetrahid ofurano, diclorometano, dicloroetano o lo similar como un solvente de reacción. Además, puede aplicarse un método en el cual un derivado de benzotriazol se prepara y se reduce mediante borohidruro de sodio como se reporta en Tetrahedron 4_7, 2683 (1991) o lo similar. [Método de producción 4] Otro método de producción del compuesto (le) en donde cada símbolo representa la misma definición que la definición antes mencionada. <Etapa 4-l> Esta es una etapa para convertir el compuesto (le) al compuesto (4a) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 1?-3>. <Etapa 4-2> Esta es una etapa para conducir la carboxamidación - - de la posición 1 de indol en el compuesto (4a) para obener el compuesto (le) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa lA-2>. Debe notarse que, como se describe en [Método de producción 1-A], una conversión de sustituyente también puede llevarse a cabo en R2, R9, Rioi y R102 al realizar apropiadamente la reacción de oxidación, la reacción de reducción, la reacción de animación reductiva, la reacción de formación de éster, la reacción de formación de amida, la reacción de introducción de un grupo de protección, la reacción de desprotección, la reacción de hidrólisis o lo similar generalmente utilizadas después de estas etapas . [Método de producción 5] Otro método de producción del compuesto (le) en donde, cada símbolo representa la misma definición que la definición antes mencionada. <Etapa 5-l> Esta es una etapa para convertir un derivado de pirimidina o piridina (la) en un derivado de urea correspondiente (5a) , y puede llevarse a cabo en la misma - - forma que en la <Etapa 1?-3>. <Etapa 5-2> Esta es una etapa para obtener el compuesto (le) a partir de un derivado de pirimidina o piridina (5a) que tiene urea. Puede aplicarse un método en el cual se realizan secuencialmente las mismas operaciones que en la <Etapa 1A-1> y <Etapa 1?-2>, un método en el cual se realizan secuencialmente las mismas operaciones que en la <Etapa 2-l>, <Etapa 2-2> y <Etapa lA-2>, un método como en la <Etapa 3-7>f un método en el cual las mismas operaciones que en la <Etapa 3-8> y <Etapa 3-9> se realizan secuencialmente o lo similar. Debe notarse que, como se describe en [Método de producción 1-A] , también puede llevarse a cabo una conversión de sustiutyente en R2,, Rg, Rioi y R102 al realizar apropiadamente la reacción de oxidación, la reacción de reducción, la reacción de animación reductiva, la reacción de formación de éster, la reacción de formación de amida, la reacción de introducción de un grupo de protección, la reacción de desprotección, la reacción de hidrólisis o lo similar generalmente utilizadas después de estas etapas. [Método de producción 6] Otro método de elaboración de los compuestos (1c) , (Id), (3i) - - en donde, L2 representa un grupo saliente; cada símbolo representa la misma definición que la definición antes mencionada. <Etapa 6-lxEtapa 6-2><Etapa 6-3> Estas son etapas para condensar un derivado de pirimidina o piridina que tiene grupos salientes Lx y L2 y un derivado de indol o indolina. En estas etapas, es preferible que Li seas un sustituyente que tenga mayor reactividad que la de L2. Específicamente, por ejemplo, una combinación de Lx que es un grupo nitro y L2 que es un átomo de cloro o lo similar caen dentro de la categoría. Al utilizar un derivado de indol (Ib) , pueden obtenerse los derivados de indol (3c) , - - (3g) que tiene un grupo carboxamida en la posición 1, los derivados de indolina (3d) , (3h) que tiene un grupo carboxamida en la posición 1, cada compuesto (6b) , (6c) y (6d) bajo las mismas condiciones que en la <Etapa 1A-1>. <Etapa 6-4> Esta es una etapa para conducir la carboxamidación de la posición 1 de indol en el compuesto (6b) para obener el compuesto (6c) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa lA-2>. <Etapa 6-5> Esta es una etapa para la oxidación de un derivado de indolina (6d) a un derivado de indol (6c) . Puede utilizarse el mismo método que en la <Etapa 3-9>. <Etapa 6-6><Etapa 6-7><Etapa 6-8> Estas son etapas en las cuales el grupo saliente L2 de derivados de pirimidina o piridina (6b) , (6c) , o (6d) se convierte en un grupo representado por la fórmula NHR2, en donde R2 representa la misma definición que la definición antes mencionada, para obtener los compuestos (1c) , (Id) , o (3i) , respectivamente. Por ejemplo, se utiliza una solución de amonio-etanol o la amina primaria correspondiente, y la reacción puede llevarse a cabo en un tubo sellado durante un tiempo de 10 minutos a 100 horas a una temperatura de 60° C a temperatura de reflujo. [Método de producción 7] Otro método de producción del compuesto (7j), que es el - - compuesto representado por la fórmula (la) , en donde Y es un átomo de oxígeno y ambas posiciones 2- y 3- de indol (R8, R7) son átomos de hidrogeno . [Método de producción 7-A] 6» 7a 7b en donde cada símbolo representa la misma definición que la definición antes mencionada. <Etapa 7A-1> Esta es una etapa para obtener el compuesto (7a) al introducir un grupo aminofenoxi en el compuesto (6a) . Es preferible que en el compuesto (6a) , Li sea un sustituyente que tenga mayor reactividad que la de L2. Específicamente, por ejemplo, una combinación de Lx que es un grupo nitro y L2 que es un átomo de cloro caen bajo la categoría. El - - compuesto (7a) puede obtenerse al utilizar el compuesto (6a) y an derivado de aminofenol en el mismo método que en la <Etapa 1A-1>. Además, después de que estos compuestos se condensan al utilizar un derivado de nitrofenol en la misma forma que en la <Etapa 1A-1>, puede aplicarse un método para reducir un grupo nitro mediante la reacción de hidrogenacion catalítica utilizando el catalizador de paladio o lo similar, o reacción de reducción de metal utilizando cloruro de hierro-amonio, ácido de hierro-acético o lo similar. En la reacción de reducción del grupo nitro, puede utilizarse metanol, etanol, tetrahidrofurano, ?,?-dimetilformamida o lo similar como un solvente de reacción, y ' la reacción de hidrogenacion catalítica puede llevarse a cabo a presión ordinaria o bajo presurización. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo durante 10 minutos hasta 30 horas. <Etapa 7A-2> Esta es una etapa para proteger el grupo amino del compuesto (7a) para obener el compuesto (7b) . Puede introducirse como un grupo de protección, por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo o lo similar al utilizar el clorocarbonato éster correspondiente. <Etapa 7A-3> Este es un método para obtener el compuesto (7c) a partir del compuesto (7b) . Puede utilizarse t-butil bromoacetato como un reactivo, hidruro de sodio o lo similar - - como una base, ?,?-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetil sulfoxide o lo similar como un solvente de reacción. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo durante 10 minutos hasta 30 horas. <Etapa 7A-4> Esta es una etapa para desproteger el compuesto (7c) para obener el compuesto (7d) Puede mencionarse, por ejemplo, la reacción de desprotección mediante la reacción de hidrogenación catalítica del grupo benciloxicarbonilo o lo similar. <Etapa 7A-5> Esta es una etapa para obtener el compuesto (7e) al introducir un grupo carboxamida al compuesto (7d) . Puede utilizarse como un reactivo, un derivado de isocianato, un derivado de carbamato o lo similar. Puede utilizarse como un solvente de reacción, ?,?-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetil sulfoxide, tolueno o lo similar, y pueden agregarse al mismo bases orgánicas tales como trietilamina o piridina según se requiera. La reacción puede llevarse a cabo durante un tiempo de 10 minutos a 30 horas y a una temperatura de 0° C hasta temperatura de reflujo. <Etapa 7?-ß> Esta es una etapa para obtener el compuesto (7f) a partir del compuesto (7e) mediante la reacción de ciclilización. La reacción se lleva a cabo en una condición - - acídica, específicamente, por ejemplo, en ácido trifluoroacético-anhídrido trifluoroacético o lo similar. La reacción puede llevarse a cabo durante un tiempo de 10 minutos a 30 horas y a una temperatura de 0°C hasta temperatura de reflujo. <Etapa 7A-7xEtapa 7A-8> Estas son etapas para convertir en un derivado de indol (7h) a través del compuesto (7g) a partir de un derivado de 3-oxoindolina (7f) . Se prepara un derivado de 3-hidroxiindolina (7g) mediante la reducción de un grupo carbonilo utilizando borohidruro de sodio como un reactivo, en tetrahidrofurano, metanol, etanol o lo similar como un solvente de reacción, después de esto el compuesto (7h) puede obtenerse al llevar a cabo la deshidratación al utilizar ácido alcanfor sulfónico o lo similar como un reactivo, y tolueno, dicloroetano o lo similar como un solvente de reacción. <Etapa 7A-9xEtapa 7A-10> Posteriormente, es possible conducir a una etapa en la cual el compuesto (7j) se prepare bajo las mismas condiciones en cada una de <Etapa 6-6>, <Etapa lA-3>. [Método de producción 7-B] - - en donde, cada símbolo representa la misma definición que la definición antes mencionada. <Etapa 7B-1> Esta es una etapa para obtener el compuesto (7k) a partir del compuesto (5a) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 7A-1>. <Etapa 7B-2> Esta es una etapa para proteger un grupo amino del compuesto (7k) para obener el compuesto (71) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 7A-2>. <Etapa 7B-3> This es un method para obtener el compuesto (7m) a partir del compuesto (71) , y puede llevarse a cabo en la - - misma forma que en la <Etapa 7A-3>. <Etapa 7B-4> Esta es una etapa para desproteger el compuesto (7m) para obener el compuesto (7n) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 7A-4>. <Etapa 7B-5> Esta es una etapa para introducir un grupo carboxamida al compuesto (7n) para obener el compuesto (7o) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 7A-5>. <Etapa 7B-6> Esta es una etapa para obtener un compuesto ciclado (7p) a partir del compuesto (7o) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 7A-6>. <Etapa 7B-7xEtapa 7B-8> Estas son etapas para convertir en un derivado de indol (7j) a través del compuesto (7q) a partir de un derivado de 3-oxoindolina (7p) , y puede llevarse a cabo igual que en la <Etapa 7A-7xEtapa 7A-8>. [Método de producción 8] Otro método de producción del compuesto (8g) , el cual es el compuesto representado por la fórmula (la), en donde ambas posiciones 2- y 3- de indol (R8,R-7) are átomos de hidrógeno [Método de producción 8-A] - ¬ en donde, cada símbolo representa la misma definición que la definición antes mencionada. <Etapa 8A-1> Esta es una reacción de acoplamiento del compuesto (6a) con un derivado de nitrobenceno . El compuesto (8a) puede obtenerse bajo las mismas condiciones que en la <Etapa 1A~1>. <Etapa 8A-2> Esta es una etapa para obtener el compuesto (8b) a partir del compuesto (8a) . La reacción puede llevarse a cabo bajo las condiciones que se describen en Tetrahedron Lett . 39 , 71 (1998) . Específicamente, puede derivarse un compuesto de dimetilacetalo al condensar un derivado de nitrotolueno y dimetilacetalo de dimetilformamida en iVy-N-dimetilformamida a - - una temperatura desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo durante 10 minutos hasta 30 horas, y al realizar secuencialmente la reacción del compuesto en metanol bajo condición acídica a una temperatura desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo durante 10 minutos hasta 30 horas. <Etapa 8A-3> Esta es una etapa para reducir el compuesto (8b) al compuesto (8c) . Puede utilizarse la reducción mediante cloruro de hierro-amonio, ácido de hierro-acético o lo similar . Como un solvente de reacción, puede utilizarse metanol, etanol, tetrahidrofurano, ?,?-dimetilformamida o lo similar. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo durante 10 minutos hasta 30 horas. <Etapa 8 -4> Esta es una etapa para convertir el compuesto (8c) en un derivado de urea para obener el compuesto (8d) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 7A-5>. Alternativamente, se utiliza por ejemplo, tetrahidrofurano o ?,?-dimetilformamida como un solvente de reacción, después se prepara un derivado de carbamato al utilizar fenil clorocarbonato o lo similar, y también puede introducirse urea al permitir que el derivado reaccione con una amina a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo durante 10 minutos hasta 30 horas, - - mientras iY,JNT-dimetilformamida, dimetil sulfoxide se utilizan como un solvente de reacción. <Etapa 8A-5> Esta es una etapa para ciclar el compuesto (8d) para obener el compuesto (8e) . La reacción puede llevarse a cabo bajo las condiciones que se describe en Tetrahedron Lett . 3J3, 71 (1998). Específicamente, puede mencionarse un método en el cual el reflujo se lleva a cabo en solventes tales como benceno en la presencia de cantidades catalíticas de ácido alcanfor sulfónico y quinolina. <Etapa 8A-6> Esta es una etapa para obtener el compuesto (8f) a partir del compuesto (8e) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 6-6>. <Etapa 8A-7> Esta es una etapa para obtener el compuesto (8g) a partir del compuesto (8f) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 7A-10>. [Método de producción 8-B] - - en donde, cada símbolo representa la misma definición que en la definición antes mencionada. <Etapa 8B-1> Esta es una etapa para obtener el compuesto (8h) al llevar a cabo la reacción de acoplamiento del compuesto (la) con un derivado de nitrobenceno, y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 1A-1>. <Etapa 8B-2> Esta es una etapa para introducir urea al compuesto (8h) para obener el compuesto (8i) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 1?-3>. <Etapa 8B-3> - - Esta es una etapa para condensar un derivado de nitrotolueno (81) y subsecuentemente, dimetilacetalo de dimetilformamida, para derivar el compuesto hacia el compuesto de dimetilacetalo (8j). La etapa puede realizarse en la misma forma que en la etapa <Etapa 8A-2>. <Etapa 8B-4> Esta es una etapa para reducir un grupo nitro del compuesto (8j) para obener el compuesto (8k) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 8A-3>. <Etapa 8B-S> Esta es una etapa para obtener el compuesto (81) a partir del compuesto (8k) al introducir urea, y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 8A-4>. <Etapa 8B-6> Esta es una etapa para ciclar el compuesto (81) para obener el compuesto (8g) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 8A-5>.
[Método de producción 9] Otro método de producción del compuesto (7j) [Método de producción 9-?] - - en donde, cada símbolo representa la misma definición que la definición antes mencionada. <Etapa 9A-1> Esta es una etapa para obtener el compuesto (9a) mediante el acoplamiento del compuesto (6a) con un derivado de fenol . Específicamente, por ejemplo, puede obtenerse un compuesto condensado correspondiente bajo las mismas condiciones que en la <Etapa 1A-1>, al utilizar 4-amino-3-yodofenol obtenido a partir de t-butil (2-yodo-4-(•(triisopropilsilil) oxi) fenil) carbamato obtenido por un método como se describe en J. Org. chem. , 62_, 6507 (1997) al permitir que el fluoruro de n-buti1amonio o lo similar reaccione con el mismo. <Etapa 9A-2> Esta es una etapa para convertir el compuesto (9a) en un derivado de urea para obener el compuesto (9b) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 8A-4>. - - <Etapa 9A-3> Esta es una etapa para obtener un derivado de acetileno (9c) a partir de un compuesto de yodo (9b) utilizando trimetilsililacetileno . La condensación puede llevarse a cabo en la presencia de éster de titanio (trifenilfosfina) aladio o diclorobis (trifenilfosfina) aladio, yoduro cuproso. Puede utilizarse ?,?-dimetilformamida o lo similar como un solvente de reacción, y la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo durante 10 minutos hasta 30 horas. <Etapa 9A-4> Esta es una etapa para llevar a cabo el ciclado al calentar un derivado de acetileno (9c) en la presencia de yoduro cuproso para obtener un derivado de indol (7h) . Puede utilizarse ?,?-dimetilformamida o lo similar como un solvente de reacción, y la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura desde 80° C hasta temperatura de reflujo durante 5 minutos hasta 10 horas. Subsecuentemente, el compuesto (7h) puede convertirse en el compuesto (7j ) como se describe en la <Etapa 7A-9>, <Etapa 7A-10>. [Método de producción 9-B] - - en donde cada símbolo representa la misma definición que en la definición antes mencionada. <Etapa 9B-1> Esta es una etapa para acoplar el compuesto (5a) con un derivado de fenol para obener el compuesto (9d) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 9A-1>. <Etapa 9B-2> Esta es una etapa para convertir el compuesto (9d)en un derivado de urea para obener el compuesto (9e) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 7A-5>. <Etapa 9B-3> Esta es una etapa para obtener un derivado de acetileno (9f) a partir de un compuesto de yodo (9e) al utilizar trimetilsililacetileno, y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 9A-3>. - - <Etapa 9B-4> Esta es una etapa para ciclar un derivado de acetileno (9f) mediante calentamiento en la presencia de yoduro cuproso para obtener un derivado de indol (7j) . Pueden aplicarse las mismas condiciones que en la <Etapa 9A-4>. [Método de producción 10] Un método típico de producción del compuesto (lOg) , que es el compuesto representado por la fórmula (la) , en donde ? es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo representado por la fórmula -NRY- (en donde Ry representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo ??_5) , x es un grupo representado por la fórmula -C(CN)=, X2 es un grupo representado por la fórmula -CH=, R2 es un átomo de hidrógeno, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3_8 opcionalmente sustituido - - en donde, X20i representa un átomo de cloro o un átomo de bromo, X202 representa un átomo de bromo o un átomo de yodo; 301 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, o un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido; es preferible que como una combinación de X2oi y X202 / X202 sea un átomo de yodo o un átomo de bromo si X20i es un un átomo de cloro, X202 es un átomo de yodo si X201 es un un átomo de bromo; otros símbolos representan la misma definición que la definición antes mencionada . - - <SteplO-l> Esta es una etapa para la brominación o la yodinación de la posición5 de un derivado de 2-aminopiridina (10a) que tiene un átomo de cloro o un átomo de bromo en la posición 4 para obener el compuesto (10b) . Por ejemplo, pueden utilizarse los agentes de halogenación tales como yodo, N-bromosuccinimida, bromo, N-yodosuccinimida . Como un solvente de reacción, puede utilizarse por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfoxide, cloruro de metileno y acetonitrilo . La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de 0°C hasta la temperatura de reflujo durante 10 minutos hasta 48 horas. <Step 10-2> Esta es una etapa para convertir 2o2 de un compuesto (10b) en un grupo ciano para obener el compuesto (10c) . Por ejemplo, de 0.5 a 0.6 equivalente de cianuro de zinc, de 1.0 a 1.2 equivalente de cianuro de potasio, o trimetilsililcianuro se hace reaccionar con el compuesto (10b) en la presencia del catalizador de paladio tal como áster de titanio (trifenilfosfina) aladio o diclorobis (trifenilfosfina) aladio . Puede utilizarse como un solvente de reacción, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, dioxano y tetrahidrofurano . La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo durante 10 minutos hasta 10 horas. - - <Etapa 10-3><Etapa 10-4><Etapa 10-5> Estas son etapas para condensar un derivado de piridina (10c) y un derivado de indol o indolina. Pueden obtenerse respectivamente los compounds (lOd) , (lOe) y (lOf) , al utilizar un derivado de indol (Ib) , los derivados de indol (3c) , (3g) que tiene un grupo carboxamida en la posición 1, y los derivados de indolina (3d) , (3h) que tiene un grupo carboxamida en la posición 1 bajo las mismas condiciones que en la <Etapa 1A-1>. <Etapa 10-6> Esta es una etapa para conducir la carboxamidación de la posición 1 de indol del compuesto (lOd) para obener el compuesto (lOe) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa lA-2>. <Etapa 10-7> Esta es una etapa para la oxidación de un derivado de indolina (lOf) a un derivado de indol (lOe) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 3-9>. <Etapa 10-8> Esta es una etapa para convertir el compuesto (lOe) en el compuesto (lOg) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <E apa lA-3>. [Método de producción 11] Otro método de producción del compuesto (lOg) - - en donde cada símbolo representa la misma definición que la definición antes mencionada. <Etapa 11-lxEtapa ll-2> Estas son etapas para convertir derivados de aminopiridina (10C) , (10a) en los derivados de urea correspondientes (lie) , (11c) respectivamente, y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 1?-3>. <Etapa ll-3> Esta es una etapa para la yodinación o brominación de la posición 5 de un derivado de 2 -ureidopiridina (11c) que tiene un átomo de cloro o un átomo de bromo en la posición 4 para obener el compuesto (lid) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 10-1>. <Etapa 11-4> Esta es una etapa para convertir X202 de un compuesto (lid) en un grupo ciano para obener el compuesto (lie) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la - - <Etapa 10-2>. <Etapa ll-5> Esta es una etapa para obtener el compuesto (lOg) a partir de un derivado de piridina (lie) que tiene urea, y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 5-2> . [Método de producción 12] Un método de producción del compuesto (12b) , el cual es el compuesto representado por la fórmula (la) , en donde Y es un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, ? es un grupo representado por la fórmula -C(CN)=, y R2 es un átomo de hidrógeno en donde otros símbolos representan las mismas definiciones que las definiciones antes mencionadas. <Etapa 12-1> Esta es una etapa para oxidar el compuesto (12a) al compuesto (12b) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 1B-1>. [Método de producción 13] - - Un método de producción del compuesto (131) , que es el compuesto representado por la fórmula (la) , en donde Y es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o la fórmula - RY-(en donde RY representa un hidrógeno o un grupo alquilo Ci a Ce), y Xi es un grupo representado por la fórmula -C(CN)= - - en donde, 203 representa un 'átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; otros símbolos representan la misma definición que la definición antes mencionada. <Etapa 13 -1> Esta es una etapa para convertir X203 de ácido 4,6-nicotínico dihalogenado o su compuesto análogo (13a) tal como ácido 4 , 6-dicloronicotínic como se reporta en Acad. Nauk Ukr. SSSR, 1986, página 36 en un grupo amino para obtener los compuestos (13b) . La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de 0°C hasta temperatura de reflujo durante 10 minutos hasta 100 horas al utilizar, por ejemplo, una solución de ammonia-etanol o lo similar. <Etapa 13-2> Esta es una etapa para obtener el compuesto (13c) al convertir un grupo carbonilo del compuesto (13b) en un grupo carbamoilo. Por ejemplo, un método en el cual, después de que se deja reaccionar cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo con el compuesto a una temperatura de 0°C hasta temperatura de reflujo durante 10 minutos hasta 24 horas, se deja raccionar ammoniaco con el compuesto, o se emplea un método en el cual puede utilizarse dietilcianofosfato, cloruro de ammonio, trietilamina como se describe en Synthesis [SYNTBF] , 1998, 1467 - 1475 o lo similar. <Etapa 13-3><Etapa 13-4><Etapa 13-5> Estas son etapas para condensar un derivado de piridina o pirimidina (13c) y un derivado de indol o - - indolina. Pueden obtenerse los compuestos (13d) , (13e) , (13f) respectivamente, al utilizar un derivado de indol (Ib) , los derivados de indol (3c) , (3g) que tiene un grupo carboxamida en la posición 1, o derivados de indolina (3d) , (3h) que tiene un grupo carboxamida en la posición 1 bajo las mismas condiciones que en la <Etapa 1A-1>. <Etapa 13-6><Etapa 13-11> Estas son etapas para conducir la carboxamidación de la posición 1 de indol de los compuestos (13d) , (13g) para obtener los compounds (13e) , (13j) y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 1?-2>. <Etapa 13-8><Etapa 13-12><Etapa 13-15> Estas son etapas para convertir un grupo carbonilo de los compuestos (13d) , (13h) , (13k) en un grupo ciano para obtener los compuestos (13g) , (131) . Por ejemplo, puede utilizarse un método en el cual se dejan reaccionar oxicloruro de fosforo, cloruro de tionilo, anhídrido trifluoroacético con los compuestos a una temperatura de 0°C hasta la temperatura de reflujo desde 10 minutos hasta 24 horas. <Etapa 13-9><Etapa 13-10xEtapa 13-14> Estas son etapas para convertir los derivados de aminopiridina o aminopirimidina (13e) , (13f) , (13j) en los derivados de urea correspondientes (13h) , (13i) , (131) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 1A~ 3>. - - <Etapa 13-7><Etapa 13-13> Estas son etapas para oxidar los derivados de indolina (13f) , (13i)en derivados de indol (I3e) , (13k) , y puede llevarse a cabo en la misma forma que en la <Etapa 3-9>. [Método de producción 14] Un método típico de producción de los compuestos (14d) , (14e) , (14f) mediante halogenación de los compuestos (14a) , (14b) , (14c) - - en donde, cada símbolo representa la misma definición que la definición antes mencionada. <Etapa 14-lxEtapa 14-2><Etapa 14-3> Estas son etapas para sustituir un sustituyente en un eterociclo de 6 miembros de un átomo de hidrógeno en un átomo de halógeno. Puede obtenerse un compuesto a partir de un compuesto correspondiente respectivamente: el compuesto (14d) a partir del compuesto (14a) , el compuesto (14e) a partir del compuesto (14b) y el compuesto (14f) a partir del compuesto (14c) como en la <Etapa 10-1>. [Método de producción 15] Un método típico de producción de los compuestos (15a) , (15b) , (15c) al sustituir un átomo de halógeno en el heterociclo de 6 miembros de los compuestos (14d) , (14e) , (14f) en un grupo ciano en donde, cada símbolo representa la misma definición que la definición antes mencionada. <Etapa 15-lxEtapa 15-2><Etapa 15-3> Estas son etapas para obtener un compuesto a partir de un compuesto correspondiente respectivamente: el compuesto (15a) a partir del compuesto (14d) , el compuesto (15b) a partir del compuesto (14e) y el compuesto (15c) a partir del compuesto (14f) al sustituir un sustituyente en el heterociclo de 6 miembros de un átomo de halógeno en un grupo ciano. Puede utilizarse de 0.5 a 2.0 equivalente de cianuro de zinc o de 1.0 a 3.0 equivalente de cianuro de cobre (I) , cianuro de potasio, cianuro de sodio, trimetilsililcianuro o lo similar a los compuestos (14d) , (14e) y (14f) . A fin de acelerar la reacción, como un catalizador, puede utilizarse por ejemplo, a catalizador de paladio tal como éster de titanio (trifenilfosfina) aladio o diclorobis (trifenilfosfina) paladio, yoduro de cobre (I) , cobre (0) o lo similar. Como un solvente de reacción, puede utilizarse por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetil sulfoxide, dioxano, tetrahidrofurano o lo similar. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo durante 10 minutos hasta 2 días. Después de completar las reacciones antes mencionadas, puede llevarse a cabo la purificación mediante un método de tratamiento ordinario, por ejemplo, columna de cromatografía utilizando gel de sílice o resinas adsorbentes o lo similar, o recristalización a partir de un solvente adecuado . Los compuestos de la invención, las sales de los mismos o hidratos de los anteriores pueden formulase como tabletas, polvos, partículas finas, gránulos, tabletas recubiertas, cápsulas, jarabes grageas, inhalantes, supositorios, inyecciones, pomadas, ungüentos oftálmicos, gotas oftálmicas, gotas nasales, gotas para los oidos, - - papillas, lociones y lo similar, mediante cualquier método común. La formulación puede emplear cualquier excipiente, aglutinante, lubricante, agente colorante, recubrimiento correctivo, y si es necesario estabilizador, emulsionante, absorbefaciente, surfactante, adjustador de pH, conservador, antioxidante, o lo similar, comúnmente utilizado en combinación con varios componentes que se utilizan ordinariamente como materiales naturales para formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, puede prepararse una formulación oral al combinar un compuesto de la invención o sal farmacológicamente aceptable del mismo con un excipiente, agregando si es necesario un aglutinante, desintegrador, lubricante, agente colorante, recubrimiento correctivo o lo similar, y formando un polvo, partículas finas, granulos, tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, etc. mediante un método común. Como tales componentes pueden mencionarse aceite animal y vegetal tal como aceite de soya, sebo de buey y glicéridos sintéticos ; hidrocarburos tales como parafina líquida, escualano y parafina sólida; aceites de éster tales como octildodecil miristato e isopropil miristato; alcoholes mayores tales como cetostearil alcohol y behenil alcohol; resinas de silicio; aceites de silicio; surfactantes tales como ésteres de ácido graso de polioxietileno, ásteres de ácido graso de sorbitan, ésteres de ácido graso de glicerina, ésteres de ácido graso de sorbitan de polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno y copolímero en - - bloque de polioxietileno-polioxipropileno; polímeros solubles en agua tales como hidroxietilcellulosa, acido poliacrílico, polímero de carboxivinilo, polietilen glicol, polivinilpirrolidona y metilcelulosa; alcoholes inferiores tales como etanol e isopropanol; alcoholes polihidricos tales como glicerina, propilen glicol, dipropilen glicol y sorbitol; azúcares tales como glucosa y sacarosa; polvos inorgánicos tales como anhídrido de ácido silícico, silicato de aluminio de magnesio y silicato de aluminio, agua purificada, y lo similar. Ejemplos de excipients que pueden utilizarse incluyen lactosa, almidón de maíz, azúcar blanca refinada, glucosa, manitol, sorbitol, cellulosa cristalina y dioxido de silicio, ejemplos de aglutinantes que pueden utilizarse incluyen polivinil alcohol, polivinil éter, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábica, tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, polímero en bloque de polioxietileno/polipropilen glicol y meglumina, ejemplos de desintegradores que pueden utilizarse incluyen almidón, agar, polvo de gelatina, cellulosa cristalina, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, citrato de calcio, dextrina, pectina y calcio de carboximetilcelulosa, ejemplos de lubricantes que pueden utilizarse incluyen estearato de magnesio, talco, polietilen glicol, sílice y aceites vegetales hidrogenados, ejemplos de agentes colorantes que pueden utilizarse include los aprobados para su adición a - - drogas, y ejemplos de recubrimientos correctivos que pueden utilizarse incluyen polvo de cocoa, mentol, polvos aromáticos, aceite de menta, borneol y canela en polvo. Las tabletas o granulos también pueden recubrirse con azúcar o preveerse con otro tipo de revestimiento adecuado si es necesario. Para la preparación de una formulación líquida tal como un jarabe o una inyección, puede utilizarse un método común para formular un compuesto de la invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo con un ajustador del pH, solubilizador, agente isotónico o lo similar, así como un auxiliar de solubilización, estabilizador etc. si es necesario. No existen restricciones particulares sobre el método de preparar un agente externo, y puede emplearse cualquier método común. Es decir, puede prepararse utilizando com materials base cualquiera de varios materiales naturales que se utilizan ordinariamente en drogas, quasi drogas, cosméticos y lo similar. Como ejemplos de base materials específicos pueden mencionarse materiales naturales tal como aceites animales y vegetales, aceites minerales, aceites de éster, ceras, alcoholes mayores, ácidos grasos, aceites de silicona, surfactantes , fosfolípidos, alcoholes, alcoholes polihidricos , polímeros solubles en agua, minerales de arcilla, agua purificada y lo similar, y si es necesario adjustadores de pH, antioxidants, agentes de quelación, antisépticos y fungicidas, también pueden agregarse agentes colorantes, aromas y lo similar, aunque los - - materiales base para agentes externos de acuerdo con la invención no se limitan a estos. Si es necesario, pueden incluirse componentes tales como ingredients que tiene actividad que induce diferenciación, promotores de la circulación, microbicidas , agentes antiflogísticos, activadores celulares, vitaminas, aminoácidos, humectantes, agentes queratolíticos y lo similar. Las cantidades de los materiales base antes mencionados pueden ser las concentraciones establesidas para la preparación de agentes externos ordinarios . No existen restricciones particulares sobre el compuesto de la invención, la sal del mismo o el hidrato del mismo cuando se administra, y puede llevarse a cabo la administración oral o parenteral de acuerdo con métodos ordinarios. Por ejemplo, puede prepararse y administrarse en la forma de una tableta, polvo, un gránulo, una cápsula, jarabe gragea, inhalante, supositorio, inyección, pomada, ungüento oftálmico, gotas oftálmicas, gotas nasales, gotas para los oidos, papillas, lociones y lo similar, . Aunque la dosis de una droga de acuerdo con la invención diferirá dependiendo de la severidad de los síntomas, edad, género, peso corporal, forma de administración, tipo de enfermedad, etc. , será genralmente de 100 \io¡ - 10 g por día para un adulto y tal dosis puede administrarse una vez once o dividida en varias administraciones .
- - La forma de administración de la medicina de acuerdo con la presente invención no se restringe particularmente, y puede ser en administración oral o una administración parenteral mediante un método generalmente empleado Pueden evaluarse la actividad, acciones y efectos bioquímicos (actividad de inhibición de la angiogénesis, actividad antitumoral o lo similar) como una medicina de los compuestos de acuerdo con la presente invención, por los siguientes métodos. Lo siguiente es una lista de abreviaturas utilizadas en los ejemplos de prueba farmacológica descritos más adelante. <Lista de Abreviaturas> DNA (ácido desoxiribonucléico) VEGFR2 (receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular) Hepes (N- [2-Hidroxietil] piperazina-W - [ácido 2-etanosulfónico] , HEPES (solución amortiguadora) ) MgCl2 (Cloruro de magnesio) MnCl2 (Cloruro de manganeso) Na3V0 (Ortovanadato de Sodio (V) ) ATP (Adenosina 5 -Trifosfato) EDTA (Etilenodiaminatetraacético) HTRF (Fluorescencia Homogénea de Resolución Temporal) FGFR1 (Receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos ) - - PDGFR0 (Receptor ß del actor de crecimiento derivado de plaquetas) HGFR (Receptor del factor de crecimiento de hepatocitos) EGFR (Receptor del factor de crecimiento epidermal) Tris (Tris (hidroximetil) aminometano, Tris (solución amortiguadora) ) NaCl (cloruro de sodio) BSA (Albúmina de Suro Bovino) HRP (Peroxidasa de rábano picante) EGTA (Etilen glicol bis (2-aminoetil éter) ácido ?,?,?' ,?'-tetraacético) SDS (Dodecilsulfato de Sodio) NP-40 (Nonidet P-40) PCR: reacción en cadena de polimerasa RT-PCR: transcripción inversa-reacción en cadena de polimerasa RNA: ácido ribonucleico ADNc : ADN complementario ARM: AR complementario NTPd: una mezcla compuesta de ATPd, CTPd, GTPd, y TTPd UTP: Uridina 5 -trifosfato CTP: Citidina 5 -trifosfato ATPd: 2 -Desoxiadenosina 5 -trifosfato CTPd: 2 -Desoxicitidina 5 -trifosfato GTPd: 2 -Desoxiguanosina 5 -trifosfato UTPd: 2 -Desoxiuridina 5 -trifosfato - - GAPDH: gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa FBS : Suero fetal bovino PBS : Salina regulada con fosfato MTT: Bromuro de (3- [4 , 5~dimetiltiozol-2-il] -2 , 5-difeniltetrazolio; Azúl de tiazolylo) DMSO: Dimetil sulfóxido PDGF: Factor de crecimiento derivado de plaquetas EGF: Factor de crecimeinto epidérmico FGF2 : Factor 2 de Crecimiento de Fibroblastos VEGF: Factor de Crecimiento Endotelial vascular HGF: Factor de crecimiento de hepatocitos TNF-a: Factor Alfa de Necrosis Tumoral FCS: Suero Fetal de Becerro EGM-2 : Medio 2 de Crecimiento Celular Endotelial Prueba Farmacológica Ejemplo 1: Inhibición contra la formación tubular emparedada mediante células endoteliales vasculares en respuesta a la estimulación mediante el factor de angiogénesis Las células Endoteliales de la Vena Umbilical Humana (HUVECs) se aislaron de acuerdo con un método reportado (Shinseikagaku Jikken Koza [New Biochemistry Experiment Lectures] , "Saibó Baiyo Gijutsu" [Cell Culturing Techniques] , p.197-202), y se cultivaron en un incubador de C02 al 5% (37°C) utilizando un medio EGM-2 (adquirido de Clonetics Corp.) hasta que las células alcanzaron la confluencia.
- - Una mezcla de colágeno enfriada con hielo : 5x RPMI 1640 : amortiguador de reconstitución (todos adquiridos de Nitta Gelatin, Inc.) a 7:2:1 se prepararon a 0.4 mi en cada pozo de una placade 24-pozos. Después la solución se gelificó al colocarse durante 40 minutos en un incubador de C02 al 5% (37 °C) , Se agregó la suspensión de células HUVEC a 0.4 mi a cada pozo (utilizando de 1 a 1.2 x 105 células, aunque el número de células difiere ligeramente de acuerdo con el lote HUVEC) , estando la suspensión de células HUVEC en un medio libre de suero endotelial humano (SFM, adquirido de GIBCO BRL) conteniendo factores de angiogénesis agregados [20 ng/ml FGF2 (adquirido de GIBCO BRL) y 10 ng/ml EGF (adquirido de GIBCO BRL) , o 25 ng/ml VEGF (adquirido de Wako Puré Chemical Industries Co., Ltd.) y 10 ng/ml EGF, o 30 ng/ml HGF (adquirido de R&D Co.) y 10 ng/ml EGF] , y se cultivó durante la noche en un incubador de C02 al 5% (37°C) . Al día siguiente, se aspiró el medio sobre la capa superior, y después 0.4 mi de una mezcla de colágeno enfriada con hielo: 5x RPMI 1640: amortiguador de reconstitución (todos adquiridos de Nitta Gelatin, Inc.) a 7:2:1 se sobrepusieron en cada pozo antes de colocarlos durante 4 horas en un incubador de C02 al 5% (37 °C) para gelificación. Después de agregar 1.5 mi de una solución de SFM conteniendo cada uno de los factores de la angiogénesis antes mencionados y una sustancia de prueba diluida sobre la capa superior, se realizó el cultivo en un incubador de C02 al 5% (37 °C) . Al - - aspirar el sobrenadante de cultivo en cada pozo en el 4o. día después de la adición de la sustancia de prueba, se agregaron 0.4 mi de una solución de 3.3 mg/ml de TT disuelta en PBS (adquirido de Sigma Corp.) a cada pozo y se realizó el cultivo durante aproximadamente 2 horas en un incubador de C02 al 5% (37°C) .Los tubos formados en el gel de colágeno de cada pozo se tiñeron mediante MTT, las imágenes del tubo se cargaron en una computadora (Macintosh) , y la longitud total de los tubos se determinó mediante el software de análisis de imágenes "MacScope" (adquirido de Mitani Corp.) . La proporción de la longitud total de los tubos formados en el pozo conteniendo la sustancia de prueba con respecto a la longitud total de los tubos formados en el pozo que no contenía la sustancia de prueba se expresó como un porcentaje, y la concentración de cada sustancia de prueba necesaria para la inhibición de 50% de formación de tubo (IC50) se determinó a partir del valor del coeficiente. Los resultados se muestran en la Tabla 1. [Table 1] Ejemplo No. Formación de tubo Formación de tubo estimulado por VEGF estimulado por FGF2 IC50 (nM) IC50 (nM) 39 5.1 470 41 2.1 250 46 7.0 470 47 5.8 120 53 6.7 440 78 3.0 450 ref . 1 35 >10000 - - Prueba Farmacológica Ejemplo 2: Medición de la inhibición contra la actividad del receptor de tirosina cinasa Este ensayo se utiliza para determinar la inhibición de una sustancia de prueba sobre la actividad de la tirosina cinasa. La codificación de ADN para el dominio citoplasmico de VEGFR2 se obtiene mediante la síntesis total de ADNc (Ed ards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) o mediante clonación. La expresión en un sistema de expresión apropiado puede producir un polipéptido con actividad de tirosina cinasa. El dominio citoplasmico de VEGFR2 obtenido mediante la expresión de una proteína recombinante en, por ejemplo, células de insecto se han encontrado que exhiben actividad intrínseca de la tirosina cinasa. For VEGFR2 (GenBank Acceso No. L04947) , El fragmento de And de 1.7 kb descrito por Terman et al. (Oncogene, 6(9), 1677-1683, 1991), que codifica para el dominio citoplasmico, que inicia con lisina 791 e incluye el codón de terminación, se aisló de una biblioteca de ADNc placental humana (adquirido de Clontech Laboratories, Inc.) y se clonó en un vector de expresión de Baculovirus (pFastBacHis, adquirido de GIBCO BRL) . La construcción recombinante se transíectó en células de insecto (Spondoptea frugíperdaS (Sf9) ) para preparar un Baculovirus recombinante. (Las instrucciones para la preparación y uso del Baculovirus recombinante pueden encontrarse en textos estándar, tales como "Bac-To-Bac Baculovirus Expression System" (GIBCO BRL) . ) El fragmento - - citoplásmico que inicia a partir de lisina 398 (FGFR1, GenBank Acceso No. X52833) , el fragmento citoplásmico que inicia a partir de lisina 558 (PDGFRP, GenBank Acceso No. M21616) o el fragmento citoplásmico que inicia a partir de lisina 974 (HGFR, GenBank Acceso No. J02958) pueden clonarse y expresarse mediante . el mismo método para utilizarse en ensayos para otras tirosina cinasas. EGFR se adquirió de Sigma Co. (Producto No. E-2645) .
Para la expresión de la tirosina cinasa VEGFR2, se infectaron Células Sf9 con el virus recombinante VEGFR2 y se recolectaron después de 48 horas. Las células recolectadas se enjuagaron con salina amortiguada con fosfato enfriado con hielo (PBS) y después se resuspendió utilizando 20 mi de Amortiguador de Lisis enfriado con hielo (50 mM Tris-HCl (pH 8.5), 5 mM 2-mercaptoetanol, 100 mM KCl, 1 mM fenilmetilsulfonil fluoruro, 1% (v/v) NP-40) por 1.5 x 108 células. La suspensión se centrifugó a 12,000 rpm durante 30 minutos a 4°C y se obtuvo el sobrenadante. El sobrenadante se agregó a una columna de agarosa NI-NTA (3 mi, adquirida de Qiagen) equilibrada con Amortiguador A {20 mM Tris-HCl (pH 8.5), 5 mM 2-mercaptoetanol, 500 mM KCl, 20 mM imidazol, 10% (v/v) glicerol}. La columna se lavó con 30 mi de Amortiguador A, y después con 6 mi de Amortiguador B {20 mM' Tris-HCl (pH 8.5), 5 mM 2-mercaptoetanol, 1M KCl, 10% (v/v) glicerol}, y finalmente con 6 mi de Amortiguador A. Después - - del lavado, se eluyó con 6 mi de Amortiguador C {20 mM Tris-HC1 (pH 8.5), 5 mM 2-mercaptoetanol, 100 mM KCL, 100 mM imidazol, 10% (v/v) glicerol} . El eluido se colocó sobre una membrana de diálisis (adquirido de Spectrum Laboratories) y se dializó con un Amortiguador de diálisis {20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 10% (v/v) glicerol, 1 mM ditiotreitol , 0.1 mM Na3V0 , 0.1 mM EGTA} . Después de la diálisis, se suministró la electroforesis SDS, y la proteína recombinante (His6-VEGFR2, el dominio citoplásmico de VEGFR2 fusionado con 6 residuos de histidina en la terminal N) detectada a un peso molecular de aproximadamente 100 kDa con tinción de Azúl Brillante de Coumassie se analizó utilizando BSA (albúmina de suro bovino, adquirido de Sigma Co.) como la sustancia estándar, y se almacenó a -80 °C hasta su uso. Utilizando el mismo método para los dominios citoplásmicos de FGFRl, PDGFR/3 y HGFR produjeron respectivamente proteínas recombinantes fusionadas con 6 residuos de histidina en la terminal N (HÍS6-FGFR1, HÍS6-PDGFR/3 o His6-HGFR) .
La reacción de tirosina cinasa se condujo como sigue. En el caso de VEGFR2, por ejemplo, 10 µ? de una solución de reacción de cinasa {200 mM Hepes (pH 7.4), 80 mM MgCl2, 16 mM MnCl2, 2 mM Na3V04.} , 250 ng de enlace de biotina poli (Glu4 :Tyrl) (biotina-poli (GT) , ¦ adquirida de CIS Diagnostics Co.) (6 µ? de una dilución de 15-veces con agua destilada) , 15 ng de His6-VEGFR2 (10 µ? de una dilución de - - 240-veces con 0.4% de solución de BSA) y la sustancia de prueba disuelta en dimetil sulfoxide (4 µ? de una dilución de 100-veces con 0.1% de solución de BSA) se agregaron en cada pozo de una placa de fondo redondo de 96-pozos ( U C Co., Producto No. 163320), hasta un total de 30 µ? . A continuación, se agregaron 10 µ? de 4 -µ? ATP (diluido con agua destilada) antes de la incubación a 30 °C durante 10 minutos, y después se agregaron 10 µ? de 500 mM EDTA (pH 8.0) . Se midió la biotina-poli (GT) fosforilada con tirosina mediante el método de Fluorescencia Homogénea de Resolución Temporal (HTRF) (Analytical Biochemistry, 269, 94-104, 1999) . Específicamente, la solución de reacción de cinasa se transfirió a una media placa negra de 96 pozos (Producto No. 3694, Coster, Inc.), Se agregaron a la misma 7.5 ng de anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con criptato de europio (Eu (K) -PY20, adquirido de CIS Diagnostics Co.) (25 µ? de una dilución de 250 veces con 20 mM Hepes (pH 7.0), 0.5 M KF, 0.1% de solución de BSA) y 250 ng de estreptavidina etiquetada con XL665 (XL665-SA, adquirida de CIS Diagnostics Co.) (25 µ? de una dilución de 62.5 veces con 20 mM Hepes (pH 7.0), 0.5 M KF y 0.1% solución de BSA), la mezcla se dejó asentar a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se midió la intensidad fluorescente a 665 nm y 620 nm bajo irradiación con una longitud de onda de excitación de 337 nm utilizando un Discovery HTRF Microplate Analyzer (Packard - - Co.) . La tasa de fosforilación de tirosina para la biotina-poli (GT) se expresó como el valor F% delta como se describe en el texto HTRF Standard Experiment Methods por CIS Diagnostics Co. Se determinó el valor F% delta en la presencia de la sustancia de prueba como la proporción (%) con el valor F% delta con la adición de His6-VEGFR2 en la ausencia de la sustancia de prueba definida como 100% y el valor F% delta en la ausencia tanto de la sustancia de prueba como His6-VEGFR2 definido como 0%. Esta proporción (%) se utilizó para calcular la concentración de la sustancia de prueba requerida para la inhibición al 50% de la actividad de cinasa VEGFR2 (IC5Q) Medición de inhibición contra la actividad de cinasa FGFR1, EGFR y HGFR se condujo utilizando 15 ng de His6-FGFR1, 23 ng de EGFR y 30 ng de His6-HGFR, respectivamente, de acuerdo con la reacción de tirosina cinasa y El método de HTRF descrito anteriormente. La medición de la inhibición contra la actividad de cinasa PDGFRP se condujo utilizando 50 ng de His6-PDGFRP de acuerdo con la reacción de tirosina cinasa descrita anteriormente, seguida por la detección de biotina-poli (GT) fosforilada con tirosina mediante el siguiente método. Específicamente, la solución de reacción de cinasa se agregó a una placa recubierta con estreptavidina de 96 pozos (Producto No. 15129, Pierce Chemical) y se incubó a temperatura ambiente - - durante 30 minutos. Después de enjuagarse 3 veces con 150 µ? de una solución de enjuague {20 mM Tris-HCl (pH 7.6), se agregó al mismo 137 mM NaCl, 0.05% Tween-20, 0.1% BSA} , 70 µ? de un conjugado de anti-fosfotirosina (PY20) -HRP (Producto No. P-11625, Transduction Laboratories) {2000-veces de dilución con 20 mM Tris-HCl (pH 7.6), 137 mM NaCl, 0.05% Tween-20, 1% BSA} y la incubación se realizó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la incubation, se enjuagó 3 veces con 150 µ? de la solución de enjuague, y se agregaron 100 µ? de Sustrato de Peroxidasa de Membrana TMB (Producto No. 50-5077-03, Funakoshi Co., Ltd.) para iniciar la reacción. Después se colocó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se agregaron 100 µ? de 1 M ácido fosfórico para suspender la reacción, y se midió la absorbancia a 450 nm con un lector de microplaca (BIO KINETICS READER EL304, Bio-Tek Instruments) . La proporción de absorbancia en la presencia de la sustancia de prueba se determinó con respecto a 100% como la absorbancia con adición de His6-PDGFRp y sin sustancia de prueba, y 0% como la absorbancia sin la adición tanto de la sustancia de prueba como His6-PDGFR . Esta proporción de absorbancia se utilizó para calcular la concentración de la sustancia de prueba reuerida para el 50% de inhibición de la actividad de cinasa PDGF (IC50) . Los resultados se muestran en la Tabla 2. [Table 2] - - VEGFR2 FGFR1 Ej emplo VEGFR2 FGFR1 cinasa cinasa No. cinasa cinasa IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) ICso (nM) 8.0 26 68 37 52 3.0 47 79 9.8 25 3.0 70 81 12 38 4.5 4.1 82 15 24 9.3 16 88 14 24 7.1 12 104 3.9 19 8.4 22 116 14 87 3.4 16 119 21 120 4.8 1.2 139 6.3 190 4.5 6.3 206 4.1 3.5 5.7 6.9 207 4.6 12 6.1 3.2 208 7.7 6.8 6.4 18 209 17 29 7.7 14 210 8.1 40 32 12 211 45 36 40 21 212 8.6 19 5.0 13 213 10 330 3.8 2.1 ref . 1 45 600 - - Prueba farmacológica Ejemplo 3: Evaluación de la actividad que induce la angiogénesis In vivo utilizando modelo del saco de aire dorsal de ratón (1) Construcción de VEGF (Factor de Crecimiento Endotelial vascular) vector de expresión Se condujo PCR utilizando una biblioteca de ADNc de placenta humana (Toyobo Co., Ltd.) como el modelo y la SEQ ID N0:1 (S ' CCGGATCCATGAACTTTCTGCTG3 ' ) y la SEQ ID NO: 2 (5 ' GTGAATTCTGTATCGATCGTT3 ' ) de VEGF como iniciadores. Después de la terminación de la reaction de PCR, los extremos 5' se fosforilaron y se separó una banda de ADN de aproximadamente 600 bp mediante electroforesis de gel de agarosa al 1.2%. Después de la polimerización mediante auto-ligación, el ADNc se cortó con EcoRI y Ba HI y se insertó en los sitios de EcoRI y BamHI del vector pUC19. Esto se utilizó para transformar E. coli JM83, y se recuperaron los plásmidos de los ciónos transformados . Se cortó un fragmento de ADNc de VEGF de los plásmidos con HindIII y EcoRI y después se insertó en el vector pIRES2-rsGFP para producir pIRES2-rsGFP/VEGF para la expresión de la proteína. (2) Preparación de la cepa que expresa alto VEGF Después del cultivo durante la noche de Células de cáncer pancriático humano KP-1 (3 x 106 células) con 10% de medio RPMI 1640 conteniendo FCS, se utilizó un Effectene Transfección Reagent Kit (Qiagen) para la introducción de 3 g de pIRES2-rsGFP/VEGF en las células KP-1. Después de - - cultivar en un medio de RPMI 1640 conteniendo FCS al 10% conteniendo 600 µ /???1 de Geneticina, se seleccionaron las células resistentes a la droga. Además, Se recolectaron células que expresan alto GFP mediante el clasificador celular (Becton Dickinson) como Células KP-1 que expresan alto VEGF (KP-l/VEGF) . (3) Medición del nivel de VEGF en el sobrenadante del cultivo las células KP-l/VEGF se prepararon a 5 x 10s células/ml, y 0.5 mi de las mismas se colocaron en cada pozo de una placa de. 24 pozos y cultivaron a 37 °C durante 24 horas . Los sobrenadantes del cultivo se recolectaron y los niveles de VEGF del mismo se midieron utilizando a equipo de medición de VEGF (IBL Co., Ltd.) para confirmación de la alta expréssion. (4) Evaluación in vivo de la actividad que induce la angiogénesis utilizando modelo de saco de aire dorsal de ratón Se sellaron los anillos de Millipore (Nihon Millipore) con 0.45 µt? de membranas de filtro de Durapore (Nihon Millipore) para crear cámaras. Se inyectaron células de cáncer pancriático KP-l/VEGF humanas (3 x 106) suspendidas en 0.17 mi de gel de colágeno en cada cámara a través del puerto de inyección, y las cámaras se sellaron. Aproximádamente 10 mi de aire se inyectó en la piel dorsal de ratones hembra C57BL/6N de 6 semanas de edad bajo anestesia - - para producir bolsas, y las cámaras preparadas se transplantaron en las mismas . Aproximadamente 6 horas después de completar el transplante, se administró oralmente una sustancia de prueba suspendida en 0.5% de metil celulosa (0.1 ml/10 g peso corporal), y esto se continuó una vez al día durante los sigueintes 4 días . Al 4o. día después de transplantar las cámaras, se inyectaron 0.2 mi de 51Cr eritrocitos de ratón etiquetados (Amersham Pharmacia) (2.5 x 10s cmp/ml) a través de las venas de caudal de cada ratón con las cámaras transplantadas . Después de un período prescrito, la piel en contacto con la cámara se cortó y congeló, la sección en contacto directo con la cámara se cortó de manera precisa, y se midió la radioactividad con a contador-Y. El volumen de sangre se calculó a partir de la radioactividad y se utilizó como un índice de la actividad in vivo que induce la angiogénesis . Se registró el volumen de angiogénesis como este volumen sanguíneo medido menos el volumen sanguíneo obtenido con el transplante de la chamber conteniendo solamente gel de collagen. El experimento se condujo utilizando 10 ratones en el grupo de control (administrados con solvente) y 5 ratones en cada grupo administrado con elcompuesto. Las propociones (%) de la cantidad de angiogénesis después de la administración de una sustancia de prueba a los de control se muestran en la Tabla 3. [Table 3] - - Ejemplo No. Dosis (mg/kg/día) 30 100 46 59.9% 43.7% 47 87.4% 39.5% 53 43.3% 44.4% Prueba farmacológica Ejemplo 4: Evaluación de la actividad antitumoral en células KP-l/VEGF en modelos de xenoingertos subcutáneos Las células de cáncer pancriatico que expresan alto VEGF (KP-l/VEGF) suspendidas en PBS a una concentración de 1 x 107 células/ml se transplantaron bajo la piel del flanco derecho de ratones Balb/c (nu/nu) hembras de 6 semanas de edad en un volumen de 0.1 mi . Cuando el volumen del tumor alcanzó aproximádamente 100 mm3, la sustancia de prueba se administró oralmente dos veces al día durante un periodo de dos semanas con un programa de 5 días por semana. La sustancia de prueba se suspendió en 0.5% de metil celulosa para un volumen administrado de 0.1 ml/10 g de peso corporal. El tamaño del tumorse midió dos veces a la semana utilizando a calibre micrométrico . El volumen del tumor se determinó al medir los diámetros largo y corto del tumor con a calibre micrométrico, y calcular 1/2 x (diámetro largo x diámetro corto) . El experimento se condujo utilizando 10 ratones en el grupo de - - control (administrados con solvente) y 5 ratones en cada grupo administrado con la sustancia de prueba. Las proporciones (%) del volumen del tumor después de administrar una sustancia de prueba a los de control se muestran en la Table 4. [Tabla 4] Ejemplo No. Dosis (mg/kg/día) 6 20 60 200 46 77.7% 59.3% 60.0% 36.2% 47 80.5% 64.6% 45.3% 33.6% 53 73.1% 60.4% 48.4% 37.9% Prueba Farmacológica Ejemplos 5: Evaluación de la actividad de la inhibición de la angiogenesis en modelo de angiogenesis de ratón al utilizar Matrigel El experimento se realizó de acuerdo con el método como ya se reportó en el método (Lab. Invest., 67 (4) , 519 -528, 1992) . Específicamente, se agregaron 10 µg/ml de FGF-2 recombinante (adquirido de Invitrogen Corporation) disuelto en PBS a Matrigel Matrix (adquirido de BD Biosciences) para preparar 1 µg/ml. Después de eso, se inyectaron 300 µ? de esta mezcla de Matrigel Matrix y FGF-2 Recombinante en un tejido subcutáneo en la línea media del abdomen de un ratón Balb/c (nu/nu) de seis semanas de edad. Subsecuentemente, la sustancia de prueba suspendida - - en 0.5% de raetil celulosa o lo similar se administró oralmente en sucesión una vez al día o dos veces al día durante 7 días . Después de 7 días, el Matrigel implantado se retiró, se agregaron 300 µ? de agua al mismo, y se coto en piezas con tijeras. La sustancia resultante se dejó asentar en un lugar oscuro frío durante la noche. Después que se extrajo completamente la hemoglobina en Matrigel, se dejaron reaccionar 100 µ? del sobrenadante obtenido mediante centrifugación y 100 µ? de solución de Drabkin (adquirida de Sigma Chemical Co., Ltd) a temperatura ambiente en un lugar oscuro durante una hora. Después de eso, la absorbancia de la solución de reacción se midió con longitud de onda de 550nm y la longitud de onda de referencia de 660 nm. La cantidad de hemoglobina (g/ml) en Matrigel se calculó a partir de la curva de calibración establesida mediante el uso de hemoglobina como una norma. El experimento se condujo utilizando 8 ratones en el grupo de control (administrados con solvente) y 6 ratones en cada grupo administrado con el compuesto. [Ejemplos] Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse por los métodos como se describe por ejemplo en los siguientes Ejemplos, . Sin embargo, estos son ej emplificativos , y los compuestos de acuerdo con la presente invención no se limitan a los ejemplos específicos - - mencionados adelante en muchos casos .
Ej emplo 1 Nl-Etil-5- (2- ( (metoxilamino) carbonil) amino-4-pirimidil) oxi-??-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo de producción 27-2, un producto crudo de fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-pirimidil) carbamato (546 mg, 1.31 mmol, 56.3%) se obtuvo como un polvo café pálido a partir de Nl-etil-5- (2-amino-4-pirimidil) oxi-lH-1-Índolearboxamida (691 mg, 2.32 mmol) y fenil clorocarbonato . El producto crudo de carbamato (273 mg, 0.65 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (7.0 mi); y trietilamina (0.91 mi, 6.53 mmol) y se agregó a esto clorhidrato de metoxilamina (273 mg, 3.27 mmol) mientras se agitaba a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se agitó durante la noche, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo: hexano = 1: 1) . Los cristales se precipitaron a partir de acetato de etilo-hexano (1: 10), se filtraron, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título (52.5 mg, 0.14 mmol, 21.7%) como cristales blancos . Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz) , - - 3.20-3.40 (2H, m) , 3.68 (3H, s) , 6.45 (1H, d, J=5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.09 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.43 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.54 (1H, d, J=5.6 Hz) , 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.21 (1H, m) , 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.34 (1H, d, J=5.6 Hz) , 9.31 (1H, d, J=10.0 Hz) . Los materiales de inicio se sintetizaron mediante los siguientes métodos.
Ejemplo de producción 1-1 4-Cloro-6- (??-5-indoliloxi) -2-pirimidinamina se suspendió hidruro sódico (1.0 g, 25 mmol) en sulfóxido de dimetilo (40 mi) bajo atmósfera de nitrógeno, y se agregó gradualmente 5-hidroxiindol (3.33 g, 25 mmol) mientras se agitaba la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, se agregó 2-amino-4,6-dicloropirimidina (3.28 g, 20 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C y se agitó durante 3 horas. Después la mezcla de reacción se ¦ enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y 10% de solución de amoniaco acuoso. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después el solvente se destiló, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice- H (eluyente,- acetato de etilo: hexano 2: 1) Los cristales se precipitaron a partir de acetato de etilo, se filtraron, y se secaron bajo aereacion para producir el compuesto del título - - (1.15 g, 4.41 ramol, 22.0%) como cristales blancos. Espectro aH-N R (CDC13) d (ppm) : 5.09 (2H, brs) , 6.07 (1H, s) , 6.57 (1H, m) , 6.95 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.29 (1H, m) , 7.37 (1H, m) , 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.28 (1H, brs).
Ejemplo de producción 1-2 4- (??-5-indoliloxi) -2-pirimidinamina Se disolvió 4-cloro-6- (??-5-indoliloxi) -2-pirimidinamina (1.15 g, 4.41 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi) -trietilamina (3.07 mi), se agregó 10% de paladio en carbono (50% de humedad, 500 mg) , y la mezcla de reacción se agitó durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno a presión atmosférica . La reacción se purgó con nitrógeno. Después se agregó metanol (50 mi) y se agitó, el catalizador se filtró. La solución resultante se concentró bajo presión reducida, asi se obtuvo el compuesto del título (826 mg, 3.65 mmol, 82.8%) como polvo gris pálido. Espectro """H-NMR (CDC13) d (ppm): 4.96 (2H, brs), 6.06 (1H, d, J=5.6 Hz) , 6.56 (1H, m) , 6.97 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7-26-7.28 (1H, m) , 7.38-7.42 (2H, m) , 8.08 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.29 (1H, brs) .
Ejemplo de producción 1-3 Nl-etil-5- (2-amino-4-pirimidil) oxi-lH-l-indolcarboxamida Se suspendió hidruro sódico (157 mg, 3.93 mmol) en - - ?,?-dimetilformamida (10 mi) bajo atmósfera de nitrógeno, y se agregó gradualmente 4- (??-5-indoliloxi) -2-pirimidinamina (826 mg, 3.65 mmol) mientras se agitaba la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se enfrió con un baño de agua en hielo, se agregó fenil N-etilcarbamato (633 mg, 3.83 mmol), la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y la solución se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló, y el residuo se purificó cromatografía de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo: hexano = 3: 1 a 4: 1) para producir el compuesto del título (691 mg, 2.32 mmol, 63.7%) como polvo blanco. Espectro ^-NMR (CDC13) d (ppm) : 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz) , 3.54 (2H, m) , 4.94 (2H, brs) , 5.50 (1H, brs) , 6.11 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.62 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.09 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.34 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.46 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.11 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.15 (1H, d, J=8.8 Hz) .
Ejemplo 2 Metilamida de ácido 5- (6- (3- (3-dietilaminopropilamino) ureido) irimidin-4-iloxi) -1H-indol-1-carboxílico Se disolvió fenil (6- (l-metilcarbamoil-lH-indol-5-iloxi)pirimidin-4-il) carbamato (161 mg, 0.400 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.0 mi), y se agregó 3- - - (dietilamino) ropilamina (130 mg, 1.00 mmol) mientras se agitaba la mezcla de reacción a temperatura ambiente . Después que la mezcla de reacción se agitó durante la noche, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice-NH (eluyente; acetato de etilo: metanol - 50: 1) . Los cristales se precipitaron a partir de acetato de etilo-hexano, se filtraron, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título (123 mg, 0.280 mmol, 70%) como cristales blancos . ' Espectro ^"H-N R (DMSO-ds) d (ppm) : 0.93 (6H, t, J=7.0 Hz) , 1.52 (2H, m) , 2.32-2.46 (6H, m) , 2.84 (3H, d, J=3.6 Hz) , 3.12 (2H, m) , 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.98 (1H, s) , 7.06 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz) , 7.37-7.46 (2H, m) , 7.88 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.18 (1H, m) , 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.37 (1H, s) , 9.49 (1H, brs) . Los materiales de inicio se sintetizaron mediante los siguientes métodos .
Ejemplo de producción 2-1 Fenil N-metilcarbamato Se disolvió clorhidrato de metilamina (16.9 g, 250 mmol) en ?,?-dimetilformamida (250 mi) , se agregó a esto piridina (44 mi, 275 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó.
- - La mezcla de reacción se enfrió con hielo, se agregó a esto fenil cloroformato (35 mi, 275 mmol) gota a gota, y la mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Los cristales obtenidos se suspendieron en dietiléter, diluido con hexano, se filtraron, se lavaron con el dietiléter: hexano = 1: 1, y se secaron mediante evacuación, para producir el compuesto del titulo (22.3 g, 147 mmol, 59.1%) como cristales incoloros. Espectro XH-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 2.64 (3H, d, J=3.6 Hz) , 7.07 (2H, d, J=8.0 Hz) , 7.17 (1H, t, J=8. Hz) , 7.35 (2H, dd, J=8.0 Hz, 8.4 Hz) , 7.5 8 (1H, d, J=3.6 Hz) Ejemplo de producción 2-2 6- (lH-Indol-5-iloxi) irimidin-4-ilamina Se suspendió hidruro sódico (400 mg, 10.0 mmol) en sulfóxido de dimetilo (20 mi) bajo atmósfera de nitrógeno, y se agregó gradualmente 5-hidroxiindol (1.33 g, 10.0 mmol) mientras se agitaba la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, se agregó a esto 6-cloropirimidin- -ilamina (1.04 g, 8.00 mmol), la mezcla de reacción se calentó a 100°C y se agitó durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se enfrió de manera natural a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre - - acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo: hexano = 3: 1) para producir el compuesto del título (1.07 g, 4.73 mmol, 59%) como un polvo café. Espectro 1H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 5.54 (1H, s) , 6.43 (1H, m) , 6.71 (2H, brs) , 6.85 (1H, dd, J=2.4 , 8.8 Hz) , 7.29 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.40-7.45 (2H, m) , 8.06 (1H, s) , 11.20 (1H, brs) Ejemplo de producción 2-3 Metilamida de ácido 5- (6-aminopirimidin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico Se suspendió hidruro sódico (199 mg, 4.97 mmol) en ?,?-dimetilformamida (10 mi) bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó gradualmente 6- (lH-indol-5-iloxi) pirimidin-4-ilamina (1.07 g, 4.73 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 2-2 mientras se agitaba la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió con un baño de agua en hielo, después se agregó fenil N-metilcarbamato (751 mg, 4.97 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 2-1. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que el solvente se - - destiló, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo) para producir el compuesto del título (847 mg, 2.99 mmol, 63%) como cristales blancos . Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 2.85 (3H, d, J= .0 Hz) , 5.62 (1H, s) , 6.68 (1H, d, J=3.5 Hz) , 6.77 (2H, brs) , 7.04 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.07 (1H, s) , 8.15 (1H, g, J= .0 Hz) , 8.27 (1H, d, J=9.2 Hz) Ejemplo de producción 2-4 Fenil (6- (l-metilcarbamoil-lH-indol-5-iloxi) pirimidin-4-il) carbamato Se disolvió metilamida de ácido 5- (6-aminopiridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxllico (847 mg, 2.99 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 2-3 en N,Ndimetilformamida (10 mi) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregaron secuencialmente a esto piridina (0.290 11.5 mmol) y fenil clorocarbonato (0.394 mi, 3.15 mmol) gota a gota mientras se enfriaba con un baño de agua en hielo. Después la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se agregó trietilamina (0.417 mi, 2.99 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente mientras se agitaba. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El - - solvente se destiló, y después el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo: hexano 3: 1) . Los cristales se precipitaron a partir de acetato de etilo-hexano, se filtraron, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título (504 mg, 1.25 mmol, 42%) como cristales blancos . Espectro aH-NMR (CDC13) d (ppm) : 3.05 (3H, d, J= .8 Hz) , 5.53 (1H, q, J=4.8 Hz) , 6.58 (1H, d, J=4.0 Hz) , 7.08 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.13-7.19 (2H, m) , 7.23-7.29 (1H, m) , 7.34 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.36-7.44 (3H, m) , 7.52 (1H, s) , 8.14 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.59 (1H, s) , 9.99 (1H, brs) .
Ejemplo 3 Metilamida de ácido 5- (6- ( ( (4-hidroxipiperidin-l-il) carbonil) amino) pirimidin-4-iloxi) -IH-indol-l- carboxílico De manera similar al Ejemplo 2, el compuesto del título (100 mg, 0.231 mmol, 58%) se obtuvo como polvo blanco a partir de fenil (6- (l-metilcarbamoil-lH-indol-5-iloxi)pirimidin-4-il) carbamato (161 mg, 0.400 mmol) y 4-hidroxipiperidina . Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 1.24-1.34 (2H, m) , 1.64-1.73 (2H, m) , 2.85 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.02-3.12 (2H, m) , 3.64 (1H, m) , 3.72-3.80 (2H, m) , 4.69 (1H, d, J= .0 Hz) , 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.06 (1H, dd, J=2.4 , 8.8 Hz) , 7.20 (1H, s) , 7.40 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.88 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.17 (1H, q, - - J=4.0 Hz) , 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.40 (1H, s) , 9.72 (1H, brs) .
Ejemplo 4 Metilamida de ácido 5- (6- ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1-il) carbonilamino) pirimidin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo 2, el compuesto del título (141 mg, 0.304 mmol, 76%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil (6- (l-metilcarbamoil-lH-indol-5-iloxi)pirimidin-4-i1) carbamato (161 mg, 0.400 mmol) y 4- (1-pirrolodinil) piperidina . Espectro XH-NMR (DMS0-ds) d (ppm) : 1.23-1.36 (2H, m) , 1.63-1.70 (4H, m) , 1.74-1.84 (2H, m) , 2.08-2.18 (1H, m) , 2.42-2.50 (4H, m) , 2.82-2.95 (5H, m) , 3.90-3.98 (2H, m) , 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.06 (1H, dd, J=2.4 , 8.8 Hz) , 7.20 (1H, s) , 7.40 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.88 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.17 (1H, q, J=4.0 Hz) , 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.40 (1H, s) , 9.71 (1H, brs).
Ejemplo 5 Metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (IR) -l-carbamoil-2-feniletil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico Se disolvió fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (104 mg, 0.200 mmol) y trietilamina (1 mi) en ?,?-dimetilformamida (3 mi), y se agregó clorhidrato de (2R) -2-amino-3-fenilpropionamida (201 mg, 1.00 mmol), y la mezcla de - - reacción se agitó durante 18 horas . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y la solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo: metanol = 50: 1) . Los cristales se precipitaron a partir de una mezcla de solventes de acetato de etilo-hexano, se filtraron, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título (77.2 mg, 0.152 mmol, 76%) como cristales blancos. Espectro ¾~NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 2.81 (1H, dd, J=8.0, 13.2 Hz) , 2.84 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.01 (1H, dd, J= .8 , 13.2 Hz) , 4.38 (1H, m) , 6.52 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz) , 6.69 (1H, d, J=3.2 Hz) , 6.86 (1H, s) , 7.01-7.07 (2H, m) , 7.15-7.30 (5H, m) , 7.37 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.50 (1H, s) , 7.88 (1H, d, J=3.2 Hz) , 8.02 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.18 (1H, q, J=4.4 Hz) , 8.22-8.34 (2H, m) , 9.11 (1H, s) . El material de inicio, Fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-indol-5-iloxi) piridin-2-il) -N- (fenoxicarbonil) carbamato, se sintetizó como sigue.
Ejemplo de producción 5-1 Nl- etil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida Se suspendió hidruro sódico (430 mg, 10.75mmol) en N,N~dimetilformamida (25 mi) bajo atmósfera de nitrógeno, y - - se agregó gradualmente 4- (??-5-indoliloxi) -2-piridinamina (2.253 g, 10.00 mmol, CAS No. 417722-11-3) descrito en WO 02/32872 mientras se agitaba a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se enfrió con un baño de agua en hielo, y después se agregó fenil N-metilcarbamato (1.587 g, 10.50 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se retiró mediante destilación. Los cristales se precipitaron a partir de acetato de etilo, se filtraron, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título (2.163 g, 7.66 mmol, 76.6%) como cristales café pálido. Espectro ^-NMR ' (CDC13) d (ppm) : 3.09 (3H, d, J=4.8 Hz) , 4.36 (2H, m) , 5.49 (1H, m) , 5.92 (1H, d, J=2.0 Hz) , 6.30 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz) , 6.61 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.07 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.45 (1 H, d, J=3.6 Hz) , 7.92 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.17 (1H, d, J=8.8 Hz) .
Ejemplo de producción 5-2 Fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -?G- (fenoxicarbonil) carbamato Se suspendió Nl-Metil-5- (2-amino-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida (2.0 g, 7-1 mmol) en tetrahidrofurano (140 mi) y N,N-dimetilformamida (1.4 mi) a temperatura ambiente, y - - se agregó trietilamina (2.2 mi, 16 mmol) mientras se agitaba. La mezcla de reacción se enfrió con un hielo, y se agregó fenil cloroformato (1.8 ral, 15 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante' 1.5 horas. Se agregó adicionalmente fenil cloroformato (0.5 mi), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se agregó salmuera a la mezcla de reacción; y esto se sometió a extraction con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Se agregó dietil éter al residuo, después los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con dietil éter, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del titulo (3.3 g, 6.3 rarnol, 89%) como cristales café pálido . Espectro """H- MR (DMSO-ds) d (ppm) : 3.30 (3H, d, J=4.4 Hz) , 6.66 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.95 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz) , 7.10 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.15-7.18 (4H, m) , 7.27-7.31 (2H, m) , 7.40-7.45 (5H, m) , 7.52 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.88 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.17 (1H, q, J=4. Hz) , 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.41 (1H, d, J=6.0 Hz) Nl-metil-5- (2 -amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida descrito en el Ejemplo de producción 5-1, también puede sintetizarse como sigue. Nl- etil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida Metilamida de ácido 5- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -2 , dihidro-lH-indol-l-carboxílico (40 mg, 0.14 mmol) se disolA - - en ácido acético (0.9 mi), se agregó a esto acetato de manganeso (III) (29 mg, 0.17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 3.5 horas. Se agregó adicionalmente acetato de manganeso (III) (29 mg, 0.17 mmol), y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a 70°C durante 0.5 horas. Después de enfriarase de manera natural a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Los cristales obtenidos se suspendieron en dietil éter: acetona = 3: 1, se filtraron, se lavaron con dietil éter, y se secaron bajo aereacion para producir el compuesto del título (24 mg, 0.085 mmol, 61%) como cristales incoloros. El material de inicio, metilamida de ácido 5-(2-aminopiridin-4-iloxi) -2 , 3-dihidro-lH-indol-l-carboxílico se sintetizó como sigue.
Ejemplo de producción 5-3 Metilamida de ácido 5-benciloxi-lH-indol-l-carboxílico Se suspendió hidruro sódico (2.212 g, 55.30 mmol, 60% en aceite) en N,N-dimetilformamida (100 mi) , 5-benciloxiindol (10.29 g, 46.09 mmol) se agregó a esto mientras se agitaba a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de agua en hielo, - - y se agregó fenil N-metilcarbamato (8.360 g, 55.30 mmol) . Después la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Después se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, los cristales obtenidos se filtraron, después estos cristales se lavaron secuencialmente con agua y dietil éter, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título (12.07 g, 43.06 mmol, 93.41%) como cristales amarillo pálido. Espectro ^-NM (DMSO-d6) d (ppm): '2.80 (3H, d, J=4.4 Hz) , 5.10 (2H, S) , 6.56 (1H, d, J=3.8 Hz) , 6.93 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz) , 7.16 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.30 (1H, t, J=7.2 Hz) , 7.37 (2H, t, J=7.2 Hz) , 7.45 (2H, d, J=7.2 Hz) , 7.74 (1H, d, J=3.8 Hz) , 8.00 (1H, m) , 8.11 (1H, d, J=9.0 Hz) .
Ejemplo de producción 5-4 Metilamida de ácido 5-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-carboxílico Se disolvió metilamida de ácido 5-benciloxi-lH-indol-carboxílico (10.00 g, 35.67 mmol) en metanol (200 mi) y tetrahidrofurano (150 mi) , se agregó paladio en carbono al 10% (0.9 g) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 9 horas. Después que el catalizador se retiró mediante filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (400 mi) , se agregó paladio en carbono al - - 10% (0.9 g) , después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 26 horas. Después que el catalizador se retiró mediante filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida. Los cristales obtenidos se suspendieron en dietil éter, se filtraron, se lavaron con dietil éter, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título (6.522 g, 33.93 mmol, 95.12%) como cristales grisaseos. Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 2.61 (3H, d, J=4.4 Hz) , 2.99 (2H, t, J=8.6 Hz) , 3.76 (2H, t, J=8.6 Hz) , 6.33 (1H, d, J=4.4 Hz) , 6.43 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz) , 6.54 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.58 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.82 (1H, s) .
Ejemplo de producción 5-5 Metilamida de ácido 5- (2-aminopiridin-4-iloxi) -2 , 3-dihidro-lH-indol-l-carboxílico Se suspendió hidruro sódico (202 mg, 3.89 mmol, 60% en aceite) en sulfóxido de dimetilo (5.0 mi), después se agregaron metilamida de ácido 5-hidroxi-2 , 3 -dihidro-lH-indol-1-carboxílico (971 mg, 5.06 mmol) y 2-amino-4-cloropiridina (500 mg, 3.89 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 160°C durante 12 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después de enfriarase de manera natural a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato - - de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia BW-300; eluyente: acetato de etilo, acetato de etilo: metanol = 85: 10 en este orden). Las fracciones conteniendo el compuesto deseado se concentraron, y el residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia H, eluyente; de acetato de etilo a acetato de etilo: metanol = 90: 10). Los cristales obtenidos se suspendieron en dietil éter: acetona = 3: 1, se filtraron, se lavaron con dietil éter, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título (51 mg, 0.18 mmol, 4.6%) como cristales verde pálido. Espectro 1H-N R (DMSO-d6) d (ppm) : 2.65 (3H, d, J=4. Hz) , 3.09 (2H, t, J=8.6 Hz) , 3.86 (2H, t, J=8.6 Hz) , 5.75 (1H, d, J=2.0 Hz) , 5.85 (2H, brs) , 6.07 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz) , 6.56 (1H, d, J=4.4 Hz) , 6.81 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz) , 6.90 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.73 (1H, d, J=6.0 Hz) , 7.83 (1H, d, J=8.4 Hz) .
Ej emplo 6 Metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-carbamoil-2-feniletil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-l-carboxílico Se disolvió Nl-metil-5- ( (2-amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida (100 mg, 0.354 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-1 y trietilamina (0.3 mi) en N,N-dimetilformamida (3 mi) . Se agregó a esto fenil - - clorocarbonato (0.0888 mi, 0.708 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se agregó (2S) -2-amino-3-fenilpropionamida (290 mg, 1.77 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se dividió entre una mezcla de solventes de acetato de etilo-tetrahidrofurano y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo: metanol 20: 1) . Los cristales se precipitaron a partir de una mezcla de solventes de acetato de etilo-hexano, se filtraron, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título (69.4 mg, 0.147 mmol, 41%) como cristales blancos.
Ej emplo 7 Metilamida de ácido 5- (2- (3- (2-oxo-2- (pirrolidin-1-il) etil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-l-carboxílico Se disolvió ácido ter-butoxicarbonilamin acético (876 mg, 5.00 mmol) y N-metilmorfolina (506 mg, 5.00 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) . Después se agregó isobutil cloroformato (683 mg, 5.00 mmol) gota a gota a menos de -15°C y la mezcla de reacción se agit durante 30 minutos, se agregó pirrolidina (782 mg, 11.0 mmol) por abajo de -15°C y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre acetato - - de etilo y solución acuosa 1N de hidróxido de sodio. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N, una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló, y el residuo obtenido se disolvió en una mezcla de solventes de acetato de etilo (10 mi) -tetrahidrofurano (5 mi) . Se agregó solución de acetato de etilo en ácido clorhídrico 4N (5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas . Después que el solvente se destiló, se agregó acetato de etilo al producto crudo para precipitar los cristales; y los cristales se filtraron y se secaron bajo aereación para producir clorhidrato de 2-amino-l- (pirrolidin-l-il) etanona (573 mg, 4.16 mmol, 84%) como cristales blancos. El compuesto del título (74.7 mg, 0.171 mmol, 86%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N-(4-(l- (metilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (104 mg, 0.200 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y el clorhidrato 2-amino-l- (pirrolidin-l-il) etanona (165 mg, 1.00 mmol) previamente obtenido de manera similar al Ejemplo 5. Espectro ^-NMR (DMS0-ds) d (ppm) : 1.71-1.81 (2H, m) , 1.83-1.93 (2H, m) , 2.85 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.26-3.40 (4H, m) , 3.90 (2H, d, J=4.4 Hz) , 6.55 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz) , 6.69 (1H, d, J=3.4 Hz) , 6.94 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.06 (1H, dd, J=2.0, 9.0 Hz) , 7.38 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.89 (1H, d, J=3.4 Hz) , 8.05 - - (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.12-8.26 (2H, m) , 8.30 (1H, d, J=9.0 Hz) , 9.28 (1H, s) .
E emplo 8 Metilamida de ácido 5- (2- (3- (2- (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) -2-oxoetil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico Se suspendió clorhidrato de 4-hidroxi-4-metilpiperidina (113 mg, 0.745 mmol) en N, N-dimetilformamida (3 ml) , después se agregó trietilamina (1 mi) ; se agregaron a esto hexafluorofosfato de benzotriazol-1-isooxitris (dimetilamino) fosfonio (201 mg, 0.454 mmol) y ácido ( (4- (l-metilcarbamoil-lH-indol-5-iloxi) piridin-2-il) aminocarbonilamino) acético (145 mg, 0.378 mmol); y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Después se agregó agua a la mezcla de reacción, se realizó la extracción con acetato de etilo-tetrahidrofurano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia H silica gel; acetato de. etilo, acetato de etilo: metanol = 20: 1, 10: 1 en este orden). Después de la concentración bajo presión reducida, el producto se solidificó con dietil éter, se suspendió, se filtró, se lavó con dietil éter, ? se secó bajo aereación para producir el compuesto del título (137 mg, 0.285 mmol, 75.4%) como un sólido amorfo incoloro.
- - Espectro XH-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 1.10 (3H, s) , 1.38-1.44 (4H, m) , 2.83 (3H, d, J=3.6 Hz) , 3.02 (2H, m) , 3.90 (2H, m) , 3.96 (2H, d, J=4.0 Hz) , 4.37 (1H, s) , 6.52 (1H, d, J=5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3-2 Hz) , 6.91 (1H, s) , 7.04 (1H, d, J=9.0 Hz) , 7.36 (1H, s) , 7.87 (1H, d, J=3.2 Hz) , 8.03 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.17 (2H, m) , 8.28 (1H, d, J=9.0 Hz) , 9.27 (1H, s) . Los materiales de inicio se sintetizaron como sigue .
Ejemplo de producción 8-1 Ácido ( (4- (l-metilcarbamoil-lH-indol-5-iloxi) piridin-2-il) aminocarbonilamino) acético Se disolvió clorhidrato de metil aminoacetato (300 rag, 2.3 mmol) en N, N-dimetilformamida (4 mi), y después se agregó trietilamina (1 mi). Se agregó a esto fenil N-(4(l- (metilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (250 mg, 0.48 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Después se agregó agua a la mezcla de reacción, se realizó la extracción con una mezcla de solventes de acetato de etilo-tetrahidrofurano . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (Fuji Silysia B -300, acetato de etilo) . El aceite amarillo pálido obtenido se disolvió en una mezcla de - - solventes de tetrahidrofurano (2 mi) -metanol (1 mi) , después se agregó solución acuosa de hidroxido de litio 4N (0.48 mi), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de esto, se agregó ácido clorhídrico 1N (2 mi) , y este se sometió a extraction con acetato de etilo-tetrahidrofurano . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título (145 mg, 0.38 mmol, 79%) como cristales incoloros. Espectro ¾-NMR (DMS0-d6) d (ppm) : 2.83 (3H, d, J=3.6 Hz) , 3.81 (2H, d, J=5.6 Hz) , 6.57 (1H, m) , 6.S8 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.84 (1H, s) , 7.05 (1H, dd, J=2.0, 9.2 Hz) , 7.38 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.88 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.05 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.16-8.30 (3H, m) , 9.33 (1H, brs) .
Ejemplo de producción 8-2 Bencil (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) carboxilato Se disolvió bencil (4-oxopiperidin-l-il) carboxilato (4.7 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (200 mi); se agregó a esto solución de metillitio-dietiléter (9.0 mi (1.02 M) + 11-6 mi (1.14 M) , total 22 mmol) gota a gota (temperatura interna: -60°C o menor) mientras se agitaba a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno; y después la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas a medida que reposaba. Por otra parte, se realizó una reacción similar al utilizar piperidin-4-ona-l-carboxilato (1.1 g, 5-0 mmol) en otro recipiente.
- - Después que se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio a cada mezcla de reacción, se mezclaron las dos mezclas de reacció. Se realizó la extracción con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró bajo presión reducida, y purified mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia BW-300, hexano-acetato de etilo sistema) para producir el compuesto del título (4.5 g, 18 mmol, 73%) como cristales incoloros. Espectro ^í-NMR (DMS0-ds) d (ppm) : 1.10 (3H, s) , 1.32-1.44 (4H, m) , 3.17 (2H, m) , 3.61 (2H, dt, J=3.6, 9.2 Hz) , 4.34 (1H, S) , 5.04 (2H, s) , 7.27-7.37 (5H, m) .
Ejemplo de producción 8-3 Monoclorhidrato de 4-hidroxi-4-metilpiperidina Se disolvió bencil (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) carboxilato (4.5 g, 18 mmol) en metanol (90 mi), se agregó polvo de paladio en carbono 10% (0.60 g) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante la noche. El catalizador se retiró mediante filtración y la solución resultante se concentró bajo presión reducida para producir un producto crudo de 4-hidroxi-4-metilpiperidina como un aceite amarillo pálido (2.1 g) . Después que el producto se disolvió en metanol, se agregó ácido clorhídrico 1N (17.5 mi) y el solvente se destiló bajo presión reducida. Los cristales obtenidos se - - suspendieron en acetona, los cristales se filtraron, se lavaron con acetona, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título (2.1 g, 14 mmol, 77%) como cristales incoloros . Espectro 1H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 1.14 (3H, s) , 1.55-1.69 (4H, m) , 3.00 (4H, m) , 4.68 (1H, brs) , 8.77 (1H, brs) , 8.89 (1H, brs) .
Ej emplo 9 Metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -1-carbamoiletil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-l-carboxílico Se disolvió Nl-metil-5- ( (2-amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida (100 mg, 0.354 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-1 y trietilamina (1 mi) en tetrahidrofurano (3 mi) , después se agregó fenil clorocarbonato (0.0888 mi, 0.708 mmol) gota a gota a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 mi). Se agregaron clorhidrato (2S)-2-aminopropionamida (220 mg, 1.77 mmol) y trietilamina (1 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló y el residuo se purificó - - mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo: metanol = 20: Los cristales se precipitaron a partir de una mezcla de solventes de acetato de etilo-hexano, se filtraron, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del titulo (38.5 mg, 0.0971 mmol, 27%) como cristales blancos. Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.21 (3H, d, J=6.8 Hz) , 2.85 (3H, d, J=4.0 Hz) , 4.17 (1H, m) , 6.55 (1H, d, J=5.2 Hz) , 6.70 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.93 (1H, s) , 7.02 (1H, s) , 7.06 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz) , 7.39 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.46 (1H, s) , 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.06 (1H, d, J=5.2 Hz) 8.11 (1H, brs) , 8.20 (1H, q, J=4.0 Hz) , 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.21 (1H, brs) .
Ejemplo 10 Metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-carbamoil-3-metilbutil) ureido) iridin-4-iloxi) -lH-indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo 9, el compuesto del título (59.5 mg, 0.135 mmol, 38%) se obtuvo como cristales blancos a partir de Nl-metil-5- (2-amino-4~piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida (100 mg, 0.354 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-1 y clorhidrato de (2S) -2-amino-4-metilpentanamida (295 mg, 1.77 mmol). Espectro ^lí-NMR (DMSO-ds) d (ppm): 0.83-0.91 (6H, m) , 1.35-1.50 (2H, m) , 1.58 (1H, m) , 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz) , 4.17 (1H, m) , 6.53 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz) , 6.69 (1H, d, J=3.8 Hz) , - - 6.92-7.01 (2H,m) , 7.06 (1H, dd, J=2.4 , 8.8 Hz) , 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.48 (1H, s) , 7.89 (1H, d, J=3.8 Hz) 7.98-8.12 (2H, m) , 8.19 (1H, q, J=4.4 Hz) 8.3 0 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.0 9 (1H, s) Ejemplo 11 Metilamida de ácido 5- (2- (3-carbamoilmetilureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (52.8 mg, 0.138 mmol, 69%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (104 mg, 0.200 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y clorhidrato de glicinamida (111 mg, 1.00 mmol). Espectro ^-NMR (DMSO-de) d (ppm) : 2.85 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.70 (2H, d, J=5.2 Hz) , 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.8 Hz) , 6.69 (1H, d, J=3.4 Hz) , 6.92 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.01 (1H, s , 7.06 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz) , 7.34-7.42 (2H, m) , 7.89 (1H, d, J=3.4 Hz) , 8.05 (1H, d, J=5.8 Hz) , 8.14-8.26 (2H, m) , 8.30 (1H, d, J=9.2 Hz) , 9.21 (1H, s) .
E emplo 12 Metilamida de ácido 5- (2- (3-ciclopropilcarbamoilmetilureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del - - título (50.7 mg, 0.120 mraol, 60%) se obtuvo como polvo blanco a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbon.il-1H-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (104 mg, 0.200 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y clorhidrato de 2-amino-N-ciclopropilacetamida (151 mg, 1.00 mmol) obtenido a partir de ácido ter-butoxicarbonilamin acético y ciclopropilamina por el método similar al Ejemplo 7. Espectro ^-N R (DMS0-ds) d (ppm) 0.36-0.42 (2H, m) , 0.57-0.63 (2H, m) , 2.60 (1H, m) , 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.68 (2H, d, J=5.2 Hz) , 6.53 (1H, dd, J=2.0 , 6.0 Hz) , 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.91 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.06 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz) , 7.3 8 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.8 9 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.00 (1H, d, J=4.0 Hz) , 8.06 (1H, d, J=6.0 Hz) 8.14-8.26 (2H, m) , 8.30 (1H, d, J=9.0 Hz) , 9.21 (1H, s) .
Ej emplo 13 Metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-carbamoil-2-hidroxietil) ureido) iridin-4-iloxi) -IH-indol-l- carboxílico De manera similar al Ejemplo 9, el compuesto del título (52.1 mg, 0.126 mmol, 36%) se obtuvo como cristales blancos a partir de Nl-metil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida (100 mg, 0.354 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-1 y clorhidrato de (2S) -2-amino-3-hidroxipropionamida (249 mg, 1.77 mmol). Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm): 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz) , - - 3.52 (1H, dd, J=4.8, 6.4 Hz) , 3.62 (1H, dd, J= .8 , 6.4 Hz) , 4.13 (1H, m) , 4.94 (1H, brs) , 6.53 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz) , 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.99 (1H, s) ,7.02-7.10 (2H, ra), 7.35 (1H, s) , 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7-89 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.10-8.26 (2H, m) , 8.3 0 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.2 2 (1H, s) Ej emplo 14 Metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (IR) -l-carbamoil-2-hidroxietil) ureido) iridin-4-iloxi) -lH-indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo 9, el compuesto del título (56.0 mg, 0.136 mmol, 68%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (104 mg, 0.200 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y clorhidrato de (2R) -2-amino-3-hidroxipropioamida (167. mg, 1.00 mmol) obtenido a partir de ácido (2R) -2- (ter-butoxycarbonilamino) -3-hidroxipropionico y ammonia acuosa por el método similar al Ejemplo 7.
Ej emplo 15 Diamida de ácido (2S) -2- (3- (4- (l-metilcarbamoil-lH-indol-5-iloxi) piridin-2-il) ureido) -1, 5-pentanodicarboxílico De manera similar al Ejemplo 6, el compuesto del ítulo (82.5 mg, 0.189 mmol, 51%) se obtuvo como polvo blanco partir de Nl-metil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH-1- - - indolcarboxamida (100 mg, 0.354 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-1 y clorhidrato diamida de ácido (2S) -2-amino-l , 5-pentanodicarboxílico (321 mg, 1.77 mmol). Espectro """H-N R (DMSO-d6) 5 (ppm) : 1.66-2.28 (4H, m) , 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz) , 4.17 (1H, m) , 6.53 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz) , 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz] , 6.72 (1H, s) , 6.97 (1H, s) , 7.01-7.10 (2H, m) , 7.30 (1H, s) , 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.49 (1H, s) , 7.76 (1H, s) 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.06 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.18 (1H, q, J=4.4 Hz) , 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.13 (1H, s) .
Ejemplo 16 (2S) -2- (3- (4- (l-Metilcarbamoil-lH-indol-5-iloxi)piridin-2-il) ureido) succinamida De manera similar al Ejemplo 6, el compuesto del título (65.7 mg, 0.150 mmol, 42%) se obtuvo como cristales blancos a partir de Nl-metil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida (100 mg, 0.354 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-1 y clorhidrato de (2S)~2-aminosuccinamida (297 mg, 1.77 mmol). Espectro 1H-NMR (DMSO-ds) d (ppm): 2.45 (2H, d, J=6.8 Hz) , 2.85 (3H, d, J=3.6 Hz) , 4.40 (1H, m) , 6.53 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz) , 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.88 (1H, s) , 6.95 (1H, s) , 7.00 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.06 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz) , 7.2 8 (1H, s) , 7.3 5 (1H, S) , 7.3 8 (1H, d, J=2. Hz) , 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.04 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.18 (1H, q, J=4.0 Hz) , 8.26 (1H, brs) , 8.30 (1H, d, J=9.2 Hz) , 9.19 (1H, s) - - Ejemplo 17 Metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-ciclopropilcarbamoil-2-hidroxietil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-l carboxllico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (72.0 mg, 0.159 mmol, 80%) se obtuvo como polvo blanco a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (104 mg, 0.200 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y clorhidrato de (2S) -2-amino-N-ciclopropil-3-hidroxipropionamida (181 mg, 1.00 mmol) obtenido a partir de ácido (2S) -2- (tert-butoxicarbonilamino) -3 -hidroxipropiónico y ciclopropilamina por el método similar al Ejemplo 7. Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 0.35-0.44 (2H, m) , 0.54-0.63 (2H, m) , 2.62 (1H, m) , 2.85 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.45-3.58 (2H, m) , 4.09 (1H, m) , 4.91 (1H, t, J=5.2 Hz) , 6.53 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz) , 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.99 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.98 (1H, d, J=4.4 Hz) , 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.09-8.24 (2H, m) , 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.18 (1H, s) .
Ejemplo 18 Metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-hidroximetil-2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil) ureido) iridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico - - De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (67.6 mg, 0.145 mmol, 73%) se obtuvo como polvo blanco a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) 2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (104 mg, 0.200 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y clorhidrato de (2S) -2-amino-3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) propan-l-ona (165 mg, 0.848 mmol) obtenido a partir de ácido (2S) -2- (ter-butoxicarbonilamino) -3-hidroxipropiónico y pirrolidina por el método similar al Ejemplo 7. Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 1.72-1.81 (2H, m) , 1.81-1.90 (2H, m) , 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.22-3.36 (2H, m) , 3.46-3.60 (4H, m) , 4.54 (1H, m) , 4.98 (1H, brs) , 6.54 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz) , 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.97 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.05 (1H, dd, J=2.4 , 8.8 Hz) , 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.05 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.13-8·23 (2H, m) , 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.18 (1H, s) .
Ejemplo 19 Metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (IR) -l-hidroximetil-2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil) ureido) iridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (305 mg, 0.654 mmol, 93%) se obtuvo como polvo blanco a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) 2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (366 mg, 0.700 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y - - clorhidrato de (2R) -2-amino-3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) propan-l-ona obtenido a partir de ácido (2R) -2- (ter-butoxicarbonilamino) -3-hidroxipropiónico y pirrolidina por el método similar al Ej emplo 7.
Ejemplo 20 Metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-hidroximetil-2-oxo-2-piperidin-l-iletil) ureido) iridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (124 mg, 0.258 mmol, 86%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (157 mg, 0.300 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y clorhidrato de (2S) -2-amino-3-hidroxi-l- (piperidin-1-il) propan-l-ona (312 mg, 1.50 mmol) obtenido a partir de ácido (2S) -2- (ter-butoxicarbonilamino) -3-hidroxipropi6nico y piperidina por el método similar al Ejemplo 7. Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.36-1.61 (6H, m) , 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.40-3.53 (6H, m) , 4.76 (1H, m) , 4.92 (1H, brs) , 6.54 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.97 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.06 (1H, dd, J=2.4 , 9.0 Hz) , 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.10-8.26 (2H, m) , 8.30 (1H, d, J=9.0 Hz) , 9.21 (1H, s) .
Ejemplo 21 - - Metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (IR) -l-hidroximetil-2-oxo-2-piperidin-l-iletil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico Se disolvió ácido (2R) -2-benciloxicarbonilamino-3-hidroxipropiónico (1.91 g, 8.00 mmol) y N-metilmorfolina (809 mg, 8.00 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi). Después se agregó cloroformato de isobutilo (1.09 g, 8.00 mmol) gota a gota a -15°C o menor, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Después, se agregó pirrolidina (1.13 g, 16.0 mmol) a -15°C o menor, y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N, solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio, y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló, y el residuo obtenido se disolvió en una mezcla de solventes de metanol (15 mi) -tetrahidrofurano (15 mi). Después, se agregó paladio en carbono al 10% (húmedo) (300 mg) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo la corriente de hidrógeno durante 90 minutos. Después que el catalizador se retiró mediante filtración, el solvente del filtrado se destiló bajo presión reducida para producir (2R) -2-amino-3-hidroxi-1- (piperidin-l-il)propan-l-ona (684 mg, 3.97 mmol, 50%) como un aceite incoloro. De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (107 mg, 0.223 mmol, 74%) se - - obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1-(metilamino) carbonil-1H-5-indoliloxi) -2-piridil) -N-(fenoxicarbonil) carbamato (157 mg, 0.300 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y el previamente obtenido (2R) -2-amino-3-hidroxi-l- (piperidin-l-il) ropan-l-ona (228 mg, 1.32 mmol) .
Ejemplo 22 etilamida de ácido 5- (2- (3 - ( (1S) -l-hidroximetil-2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -2 -oxoetil) ureido) iridin-4-iloxi) -1H-indol-1- carboxílico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (118 mg, 0.238 mmol, 69%) se obtuvo como polvo blanco a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-1H-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (179 mg, 0.343 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y clorhidrato de (2S) -2-amino-3-hidroxi-l- (4-hidroxipiperidin-l-il) propan-l-ona (385 mg, 1.71 mmol) obtenido a partir de ácido (2S) -2 (ter-butoxicarbonilamino) -3-hidroxipropiónico y 4-hidroxipiperidina por el método similar al Ejemplo 7. Espectro ^li-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 1.16-1.40 (2H, m) , 1.61-1.80 (2H, m) , 2.85 (3H, d, J=4.0 Hz) , 2.98-3.50 (5H, m) , 3.63-3.95 (3H, m) , 4.76 (1H, m) , 4.92 (1H, brs) , 6.55 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz) , 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.9 6 (1 H, d, J= 2.0 Hz) , 7.0 6 (1 H, dd, J= 2.4, 8.8 Hz) , 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.08- - - 8.26 (2H, m) , 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.26 (1H, s) .
Ejemplo 23 Metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l- idroximetil-2- (morfolin-4-il) -2-oxoetil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxilico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (121 mg, 0.251 mmol , 84%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (157 mg, 0.300 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y clorhidrato de (2S) -2-amino-3-hidroxi-l- (morfolin-4-il)propan-l-ona (316 mg, 1.50 mmol) obtenido a partir de ácido (2S) -2- (ter-butoxicarbonilamino) -3-hidroxipropiónico y morfolina por el método similar al Ejemplo 7. Espectro """H-NMR (DMSO-ds) 6 (ppm) : 2.85 (3H, d, J=4. Hz) , 3.36-3.62 (10H, m) , 4.74 (1H, m) , 4.92 (1H, brs) , 6.54 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz) , 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.96 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.06 (1H, dd, J=2. , 8.8 Hz) , 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.14-8.28 (2H, m) , 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.25 (1H, s) .
Ejemplo 24 Metilamida de ácido 5- (2- (3- (2-ciclopropilcarbamoiletil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico - - De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (117 mg, 0.268 mmol, 89%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (157 mg, 0.300 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y clorhidrato de 3-amino-N-ciclopropilpropionamida (247 mg, 1.50 mmol) obtenido a partir de ácido 3- (ter-butoxicarbonilamino) propiónico y ciclopropilamina por el método similar al Ejemplo 7. Espectro ¾-NMR (DMSO-de) d (ppm) : 0.32-0.38 (2H, m) , 0.54-0.60 (2H, m) , 2.19 (2H, t, J=6.4 Hz) , 2.60 (1H, m) , 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.25-3.33 (2H, m) , 6.53 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz) , 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.90 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.05 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz) , 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.89 (1H, d, J=3.6 liz) , 7.93 (1H, d, J=4.0 Hz) , 7.96-8.06 (2H, m) , 8.18 (1H, q, J=4.4 Hz) , 8.30 (1H, d, J=9.0 Hz) , 9.08 (1H, s) Ejemplo 25 Metilamida de ácido 5- (2- (3- (3-oxo-3- (pirrolidin-1-il) propil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxilico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (122 mg, 0.270 mmol,- 90%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (157 mg, 0.300 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y clorhidrato de 3 -amino-1- (pirrolidin-l-il) propan-l-ona (268 - - mg, 1.50 mmol) obtenido a partir de ácido 3- (ter-butoxicarbonilamino) ropiónico y pirrolidina por el mismo método similar al Ejemplo 7. Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 1.70-1.78 (2H, m) , 1.80-1.88 (2H, m) , 2.40 (2H, t, J=6.2 Hz) , 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.24-3.38 (6H, m) , 6.52 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz) , 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.92 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.05 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz) , 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.98-8.10 (2H, m) , 8.18 (1H, q, J=4.4 Hz) , 8.30 (1H, d, J=9.0 Hz) , 9.10 (1H, s) .
Ejemplo 26 Metilamida de ácido 5- (2- (3- (3- (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) -3 -oxopropil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico El compuesto del titulo (177 mg, 0.358 mmol, 71.1%) se obtuvo como cristales incoloros al realizar la reacción similar al Ejemplo 8 utilizando ácido 3-(3-(4-(l-metilcarbamoil-lH-indol-5-iloxi) piridin-2-il) ureido) propiónico (200 mg, 0.503 mmol) y monoclorhidrato de 4- idroxi-4-metilpiperidina (114 mg, 0.755 mmol, Ejemplo de producción 8-3) . Espectro ^- M (DMSO-ds) d (ppm): 1.07 (3H, s) , 1.23-1.41 (4H, m) , 2.44 (2H, d, J=4.8 Hz) , 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz) , 2.98 (1H, m) , 3.23-3.30 (3H, m) , 3.46 (1H, m) , 3.93 (1H, m) , 4.32 (1H, s) , 6.49 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.4 - - Hz) , 6.90 (1H, s) , 7.03 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz) , 7.35 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.4 Hz) , 8.00 (2H, m) , 8.15 (1H, d, J=4.4 Hz) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.06 (lH,s) . Los materiales de inicio se sintetizaron mediante los siguientes métodos .
Ejemplo de producción 26-1 Ácido 3- (3- (4- (l-metilcarbamoil-lH-indol-5-iloxi) piridin-2-il) ureido) propiónico Se suspendió clorhidrato de etil 4-aminopropionato (588 mg, 3.8 mmol) en ?,?-dimetilformamida (3.0 mi), y después se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 5N (0.77 mi, 3.8 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Se agregó a esto fenil N-(4-(l- (metilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (400 mg 0.77 mmol, Ejemplo de producción 5-2) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.75 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y esto se sometió a extraction con acetato de etilo-tetrahidrofurano, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia BW-300, acetato de etilo) para producir a aceite café pálido. Este aceite se disolvió en tetrahidrofurano (4.0 mi) y metanol (2.0 mi), se agregó solución acuosa de hidróxido de litio 4N (0.77 mi) a - - temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. A la mezcla de reacción se agregó, ácido clorhídrico 1N (3.1 mi) mientras se agitaba a temperatura ambiente; y esto se sometió a extraction con acetato de etilo-tetrahidrofurano, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Una pequeña cantidad de acetona se agregó al sólido amorfo obtenido, y esta solución se diluyó con dietil éter . Los cristales se filtraron, se lavaron con dietil éter, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título (200 mg, 0.50 mmol, 66%) como cristales incoloros . Espectro ^?- ??. (DMSO-ds) 6 (ppm) : 2.39 (2H, t, J=6.2 Hz) , 2.84 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.30 (2H, m) , 6.51 (1H, d, J=5.8 Hz) , 6.68 (1H, d, J=3.2 Hz) , 6.87 (1H, s) , 7.05 (1H, d, J=9.0 Hz) , 7.37 (1H, s) , 7.88 (1H, d, J=3.2 Hz) , 8.01 (1H, d, J=5.8 Hz) , 8.16 (1H, m) , 8.17 (1H, d, J=4.0 Hz) , 8.29 (1H, d, J=9.0 Hz) , 9.10 (1H, s) , 12.24 (1H, s) .
Ejemplo 27 Nl-etil-5- (2- ( ( (2-etoxietil) amino) carbonil) amino-4-piridi1) oxi-1H-1-indolcarboxamida Se disolvió fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato (100 mg, 0.24 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.0 mi), y se agregó 2-etoxietilamina (0.063 mi, 0.6 mmol) mientras se agitaba a temperatura - - ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después que el solvente se destiló, los cristales se precipitaron a partir de acetato de etilo-hexano (1: 5), se filtraron, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del titulo (100 mg, 0.24 mmol, cuantitativo) como cristales blancos. Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 1.09 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz) , 3.21-3.45 (8H, m) , 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.87 (1H, brs) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2. 4 Hz) , 7.91 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.01 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.12 (1H, m) , 8.22 (1H, t, J=4.8 Hz) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.08 (1H, s) . Los materiales de inicio se sintetizaron mediante los siguientes métodos.
Ejemplo de producción 27-1 Nl-Etil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida Se suspendió hidruro sódico (573 mg, 14.32 en N,N-dimetilformamida (30 mi) bajo atmósfera de nitrógeno. 4- (1H-5-Indoliloxi) -2piridinamina (3.00 g, 13.32 mmol, CAS No.417722-11-3) descrito en WO 02/32872 se agregó gradualmente a esto mientras se agitaba a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se enfrió con un baño de agua en hielo, y se agregó fenil N- - - etilcarbamato (2.31 g, 13.98 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló, después los cristales se precipitaron a partir de acetato de etilo, se filtraron, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título (3.168 g, 10.69 mmol, 80.3%) como cristales café pálido. Espectro """H-NMR (DMS0-ds) d (ppm) : 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz) , 2.40-2.50 (2H, m) , 5.74 (1H, d, J=2.4 Hz) , 5.83 (2H, brs) , 6.12 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.66 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.01 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.75 (1H, d, J=5.6 Hz) , 7.88 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.19 (1H, t, J=5.6 Hz) , 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz) .
Ejemplo de producción 27-2 Fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato Se disolvió Nl-etil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida (3.168 g, 10.69 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 27-1 en ?,?-dimetilformamida (30 mi) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregaron secuencialmente piridina (1.25 mi, 15.40 mmol) y fenil clorocarbonato (1.61 mi, 12.83 mmol) gota a gota mientras se enfriaba con un baño de agua en hielo. La mezcla de reacción se calentó a - - temperatura ambiente mientras se agitaba. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló, y los cristales se precipitaron a partir de acetato de etilo, se filtraron, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título (1.530 g, 3.67 mmol, 34.4%) como cristales blancos. Espectro ""H-ISÍMR (CDC13) d (ppm) : 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz) , 3.53 (2H, m) , 5.48 (1H, m) , 6.58 (1H, d, J=4.0 Hz) , 6.62 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.15 (2H, m) , 7.20-7.27 (1H, m) , 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.37 (2H, m) , 7.45 (1H, d, J=4.0 Hz) , 7.52 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.10-8.15 (3H, m) .
Ejemplo 28 Nl-Metil-5- (2- ( (4- (2-hidroxi-2-metilpropionil) iperazin-1-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-indolcarboxamida Se disolvió Nl-metil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida (150 mg, 0.53 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-1 en tetrahidrofurano (3 mi) . Se agregaron secuencialmente trietilamina (0.37 mi, 2.66 mmol) y fenil clorocarbonato (0.15 mi, 1.2 mmol) gota a gota a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se agregaron 1- (2-Hidroxi-2-metilpropionil)piperazina (412 mg, 2.39 mmol) y N,N-dimetilformamida (3 mi) y la mezcla de reacción se agitó - - durante 3 días. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo: metanol = 95: 5) . Los cristales se precipitaron a partir de dietil éter-hexano (1 : 2) , se filtraron, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título (189.4 mg, 0.39 mmol, 74.2%) como cristales blancos. Espectro 1H-N R (DMSO-ds) d (ppm) : 1.28 (6H, s) , 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.10-3.50 (8H, m) , 5.43 (1H, s) , 6.56 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.16 (1H, q, J=4.0 Hz) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.21 (1H, s) . 1- (2-Hidroxi-2-metilpropionil) piperazina se sintetizó mediante los siguientes métodos.
Ejemplo de producción 28-1 Bencil 4- (2-hidroxi-2-metilpropionil) iperazina-1-carboxilato Se disolvió bencil piperazin-l-carbamato (2.203 g, 10.0 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi); se agregaron ácido 2-hidroxi-2-metilpropiónico (1.25 g, 12.0 mmol), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimide (2.30 g, 12.0 mmol), monohidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazol (1.84 g, 12.0 mmol) y trietilamina (3.35 mi, 24.0 mmol); y la mezcla de - - reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N. La capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló, y se secó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (2.823 g, 9.21 mmol, 92.1%) como un aceite incoloro. Espectro """H- MR (CDC13) d (ppm) : 1.50 (6H, s) , 3.52-3.55 (4H, m) , 3.60-3.70 (4H, m) , 3.93 (1H, s) , 5.16 (2H, s) , 7.34-7.38 (5H, m) .
Ejemplo de producción 28-2 1- (2-Hidroxi-2-metilpropionil) piperazina Se disolvió bencil 4- (2-hidroxi-2-metilpropionil)piperazin-l-carbamato (2.82 g, 9.20 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 28-1 en metanol (100 mi) bajo atmósfera de nitrógeno; se agregó a esto paladio en carbono al 10% (50% de humedad, 1.96 g) , el sistema de reacción se purgó con hidrógeno a presión atmosférica; y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Después que el sistema de reacción se purgó con nitrogen, el catalizador se filtró, y se lavó con metanol, después el solvente, junto con el filtrado y la solución de lavado, se destilaron. El residuo se secó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (1.58 g, 9.20 mmol, cuantitativo) como - - un aceite incoloro. Espectro """H-NMR (CDC13) d (ppm) : 1.49 (6H, s) , 2.84-2.94 (4H, m) , 3.49 (1H, s) , 3.62-3.70 (4H, m) .
Ejemplo 29 Nl-Metil-5- (2- ( (3-dietilamino) propilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 27, el compuesto del título (96.4 mg, 0.22 mmol, 73.3%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato (121 mg, 0.30 mmol) y 3- (dietilamino) propilamin . Espectro 1H-lsIMR (D S0-ds) d (ppm): 0.91 (6H, t, J=7.2 Hz) , 1.50 (2H, m) , 2.30-2.44 (6H, m) , 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.23 (2H, m) , 6.50 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz) , 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.82 (1H, s) , 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.37 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.01 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.10-8.17 (2H, m) , 8.29 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.04 (1H, s) Los materiales de inicio se sintetizaron como sigue.
E emplo de producción 29-1 Fenil M- (4- (1- (metilamino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato Se disolvió Nl-metil-5- (2 -amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida (2.163 g, 7.66 mmol) sintetizado en el - - Ejemplo de producción 5-1 en ?,?-dimetilformamida (50 mi) bajo atmósfera de nitrógeno; se agregaron secuencialmente piridina (0.93 mi, 11.5 mmol) , trietilamina (2.4 mi, 17.24 mmol) y fenil clorocarbonato (1.44 mi, 11.5 mmol) gota a gota mientras se enfriaba con un baño de agua en hielo; y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente mientras se agitaba. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló, y después el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo) , el precipitado de acetato de etilo-hexano (1: 10), se filtró, y se secó bajo aereación para producir el compuesto del título (2.731 g, 6.79 mmol, 88.6%) como cristales blancos. Espectro 1H-NMR (CDC13) d (ppm) : 3.09 (3H, d, J=4.8 Hz) , 5.52 (1H, m) , 6.62 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.98 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 7.01 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.11 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.14-7.40 (7H, m) , 7.47 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.2 4 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.4 1 (1H, d, J=5.6 Hz) Ejemplo 30 Nl-Metil-5- (2- ( ( (3-4-hidroxipiperidin)propil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolca boxamida De manera similar al Ejemplo 27, el compuesto del - - título (51.3 mg, 0.11 mmol, 29.5%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato (150 mg, 0.37 mmol. Ejemplo de producción 29-1) y 1- (3-aminopropil) -4-hidroxipiperidina . Espectro ¾-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.29-1.38 (2H, m) , 1.50-1.55 (2H, m) , 1.64-1.68 (2H, m) , 1.88-1.92 (2H, m) , 2.20-2.24 (2H, m) , 2.62-2.66 (2H, m) , 2.83 (3H, d, =4.4 Hz) , 3.06-3.12 (2H, m) , 3.39 (1?, m) , 4.49 (1H, d, J=4.0 Hz) , 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.84 (1H, s) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.36 (1H, s) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.01 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.05 (1H, m) , 8.16 (1H, q, J=4.4 Hz) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.02 (1H, s) .
Ejemplo 31 Nl-Metil-5- (2- ( ( (3- (4-metilpiperazin-l-il) propil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 27, el compuesto del título (133.2 mg, 0.29 mmol, 76.8%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato (150 mg, 0.37 mmol, Ejemplo de producción 29-1) y 1- (3-aminopropil) -4-metilpiperazina. Espectro 1H-NMR- (DMSO-dg) d (ppm): 1.53 (2H, m) , 2.11 (3H, s) , 2.11-2.40 (10H, m) , 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.09 (2H, m) , 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.84 (1H, s) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 - - Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.01 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.05 (1H, m) , 8.16 (1H, q, J= .0 Hz) 8. 2 8 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.01 (1H, s) Ejemplo 32 Metilamida de ácido 5- (2- (3- (4-oxo~4- (pirrolidin-1-il) butil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico El compuesto del título (113 mg, 0.24 mmol, 77%) se obtuvo como cristales incoloros al realizar la reacción similar al Ejemplo 8 utilizando ácido 4-((4-(l-metilcarbamoil-lB-indol-5-iloxi) piridin-2-il) aminocarbonilamino) butírico (130 mg, 0.31 mmol) y pirrolidina (0.053 mi, 0.63 mmol). Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.64 (2H, m) , 1.71 (2H, m) , 1.82 (2H, m) , 2.20 (2H, t, J=6.8 Hz) , 2.83 (3H, d, J= 4.0 Hz) , 3.09 (2H, q, J= 6.8 Hz) 3.22 (2H, t, J=6.8 Hz) , 3.33 (2H, m) , 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.8 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.86 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.00 (1H, m) , 8.03 (1H, d, J=5.8 Hz) , 8. 1 6 (1H, m) , 8.2 8 (1H, d, J=9.0 Hz) , 9.0 0 (1H, s) Los materiales de inicio se sintetizaron mediante los siguientes métodos .
Ejemplo de producción 32-1 Ácido 4- ( (4- (l-Tttetilcarbamoil-lH-indol-5-iloxi) piridin-2- - - il) aminocarbonilamino) butírico Se suspendió clorhidrato de etil 4-aminobutirato (1.0 g, 6.0 mmol) en ?,?-dimetilformamida (6.7 mi), se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 5N (1.2 mi, 6.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Se agregó a esto fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2 -piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (700 mg, 1.3 mmol, Ejemplo de producción 5-2) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia BW-300, acetato de etilo) para producir un aceite amarillo pálido. Este aceite se disolvió en tetrahidrofurano (6.0 mi) y metanol (3.0 mi); se agregó a esto hidróxido de litio 4W (1.1 mi) a temperatura ambiente; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Además, se agregaron a esto ácido clorhídrico 1N (4.4 mi) y agua (2 mi) mientras se agitó a temperatura ambiente; y esto se sometió a extraction con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Después los cristales precipitados se suspendieron en dietil éter: hexano = 1: 1, los cristales se filtraron, se lavaron con dietil éter, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título - - (411 mg, 1.0 mmol, 75%) como cristales incoloros. Espectro """H-N R (D SO-de) d (ppm) : 1.63 (2H, m) , 2.20 (2H, t, J=7.4 Hz) , 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.10 (2H, m) , 6.52 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.87 (1H, s) , 7.04 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz) , 7.37 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.88 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.03 (2H, m) , 8.17 (1H, d, J= .0 Hz) , 8.29 (1H, d, J=9.0 Hz) , 9.03 (1H, s) , 12.05 (1H, s) .
Bj emplo 33 Metilamida de ácido 5- (2- (3- (3- (ciclopropilcarbamoil) propil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico El compuesto del título (166 mg, 0.37 mmol, 76%) se obtuvo como cristales incoloros al realizar la reacción similar al Ejemplo 8 utilizando ácido 4- ( (4- (1-metilcarbamoil-lH-indol-5-iloxi) piridin-2-il) aminocarbonilamino) butírico (200 mg, 0.49 mmol, Ejemplo de producción 32-1) y ciclopropilamina (0.028 mi, 0.58 mmol). Espectro 1H-NMR (DMSO-ds) d (ppm): 0.33-0.37 (2H, m) , 0.54-0.59 (2H, m) , 1.62 (2H, m) , 2.02 (2H, t, J=7.4 Hz) , 2.58 (1H, m) , 2.85 (3H, m) , 3.08 (2H, m) , 6.53 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz) , 6.70 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.88 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.86 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.04 (1H, m) , 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.19 (1H, d, J=4.2 Hz) , 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.04 (1H, s) .
- - Ejemplo 34 Metilamida de ácido 5- (2- (3- (4- (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) -4-oxobutil) ureido) iridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico El compuesto del título (195 mg, 0.383 mmol, 78.9%) se obtuvo como cristales incoloros al realizar la reacción similar al Ejemplo 8 utilizando ácido 4- ( (4- (1-metilcarbamoi1-1H-indol-5-iloxi) piridin-2-il) aminocarbonilamino) butírico (200 mg, 0.486 mmol, Ejemplo de producción 32-1) y monoclorhidrato de 4-hidroxi-4-metilpiperidina (110 mg, 0.729 mmol). Espectro """H-N R (DMSO-d6) d (ppm) : 1.08 (3H, s) , 1.22-1.44 (4H, m) , 1.62 (2H, m) , 2.27 (2H, t, J=7.4 Hz) , 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz) , 2.97 (1H, m) , 3.08 (2H, m) , 3.29 (1H, m) , 3.47 (1H, m) , 3.89 (1H, m),.4.33 (1H, s) , 6.50 (1H, d, J=6.0 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.87 (1H, s) , 7.04 (1H, d, J=9.2 Hz) , 7.36 (1H, s) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.01 (1H, m) , 8.02 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.16 (1H, m) , 8.2 8 (1 H, d, J= 9.2 Hz) , 9.00 (1H, m) Ejemplo 35 Metilamida de ácido 5- (2- (3- (3- (dietilcarbamoil) ropil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico El compuesto del título (94 mg, 0.20 mmol, 64%) se obtuvo como cristales incoloros al realizar la reacción similar al Ejemplo 8 utilizando ácido 4- ( (4- (1-metilcarbamoil-1H-indol-5-iloxi) iridin-2-il) aminocarbonilamino) butírico (130 mg, 0.31 mmol, Ejemplo de producción 32-1) y dietilamina (0.066 mi, 0.63 mmol) . Espectro ^-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 0.96 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.63 (2H, m) , 2.25 (2H, t, J=7.2 Hz) , 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.09 (2H, m) , 3.22 (4H, m) , 6.51 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz) , 6.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.4 Hz) , 8.02 (2H, m) , 8.16 (1H, d, J=4.4 Hz) , 8.29 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.00 (1H, s) .
Ejemplo 36 Metilamida de ácido 5- (2- (3- (3- (metilcarbamoil) propil) reido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico El compuesto del título (107 mg, 0.25 mmol, 69%) se obtuvo como cristales incoloros al realizar la reacción similar al Ejemplo 8 utilizando ácido 4-((4-(l-metilcarbamoil-lH-indol-5-iloxi) piridin-2-il) aminocarbonilamino) butírico (150 mg, 0.36 mmol, Ejemplo de producción 32-1) y clorhidrato de metilamina (49 mg, 0.73 mmol) . Espectro aH- MR (DMS0-d5) d (ppm): 1.61 (2H, m) , 2.03 (2H, t, J=7.6 Hz),' 2.51 (3H, d, J=4.4 Hz) , 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.06 (2H, q, J=6.4 Hz) , 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.86 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.03 (1H, dd, - J=2.4, 9.2 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.71 (1H, m) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.03 (2H, m) , 8.16 (1H, d, J=4.4 Hz) , 8.28 (1H, d, J=9.2 Hz) , 9.01 (1H, s) .
Ej emplo 37 Nl-Metil-5- (2- (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (265 mg, 0.70 mmol , 69%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-1H-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (532 mg, 1.02 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y pirrolidina (0.42 mi, 5.0 mmol). Espectro MS (ESI) : 380 (M+l) , 759 (2M+1) Espectro XH-NMR (DMSO-ds) d (ppm) 1.78-1.84 (4H, m) , 2.83 (3H, d, J=4.5 Hz) , 3.22-3.36 (4H, m) , 6.54 (1H, dd, J=2.3, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.3 , 8.7 Hz) , 7.35 (1H, d, J=2.3 Hz) , 7.41 (1H, d, J=2.3 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.04 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.16 (1H, m) , 8.2 8 (1H, t, J=8.7 Hz) , 8.5 9 (1H, s) Ejemplo 38 Nl-Metil-5- (2- (piperidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-lH- 1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del titulo (265 mg, 0.674 mmol, 76%) se obtuvo como cristales - - blancos a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-1H-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (463 mg, 0.885 mraol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y piperidina (0.44 mi, 4.4 mmol) . Espectro MS (ESI) : 394 (M+l) , 787 (2M+1) Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 1.37-1.57 (6H, m) , 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.26-3.45 (4H, m) , 6.54 (1H, dd, J=2.4 , 5.4 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.4 Hz) , 8.05 (1H, d, J=5.4 Hz) , 8.16 (1H, m) , 8.28 (1H, t, J=8.8 Hz) , 9.05 (1H, s) Ej emplo 39 Nl-Metil-5- (2- ( (4-hidroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 27, el compuesto del título (86.7 mg, 0.21 mmol, 21.2%) se obtuvo como polvo blanco a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato (402 mg, 1.0 mmol) sintetizado en Production ejemplo 29-1 y 4-hidroxipiperidina. Espectro ^-NMR (DMS0-ds) d (ppm): 1.60-1.70 (2H, m) , 1.75 (1H, m) , 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz) , 2.95-3.01 (2H, m) , 3.55-3.65 (2H, m) , 3.71-3.76 (2H, m) , 4.64 (1H, d, J=4.0 Hz) , 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.16 - (1H, q, J=4.4 Hz) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.10 (1H, s) .
Ejemplo 40 Nl-Metil-5- (2- (4-oxopiperidin-l-ilcarbonil) amino-4-plridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida Se disolvió fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-1H-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (440 mg, 0.841 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 en ?,?-dimetilformamida (5 mi) ; se agregaron a esto trietilamina (0.543 mi, 3.90 mmol) y monohidrato de clorhidrato de 4-piperidona (0.530 g, 3.93 mmol); y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto del título (0.202 g, 0.496 mmol, 59%) como un sólido amorfo incoloro. Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 2.32 (4H, t, J=4.9 Hz) , 2.82 (3H, d, J=4.3 Hz) , 3.68 (4H, t, J=4.9 Hz) , 6.55 (1H, dd, J=2.3, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.3 , 8.6 Hz) , 7.37 (2H, s) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.09 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.17 (1H, s) , 8.28 (1H, t, J=8.6 Hz) , 9.37 (1H, s) .
Ejemplo 41 Metilamida de ácido 5- (2- ( ( (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -lH-l-indol-1- carboxílico Se disolvió monoclorhidrato de 4-hidroxi-4- - - metilpiperidina (508 mg, 3.83 mmol, Ejemplo de producción 8-3) en ?,?-dimetilformamida (8 mi) ; se agregó trietilamina (2 mi) ; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Se agregó fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (500 mg, 0.957 mmol, Ejemplo de producción 5-2) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida; y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia B -300, acetato de etilo, acetato de etilo: metanol = 20: 1 después 10: 1 ) . El sólido amorfo obtenido se cristalizó al agregar dietil éter: acetona = 2: 1. Los cristales así obtenidos se filtraron, se lavaron con dietil éter, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título (385 mg, 0.909 mmol, 95.0%). Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.08 (3H, s) , 1.33 -1.40 (4H, m) , 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.14 (2H, m) , 3.63 (2H, m) , 4.27 (1H, s) , 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4 , 8.8 Hz) , 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7 .8 7 (1H, d, J=3.4 Hz) , 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.16 (1H, m) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.04 (1H, s) Ejemplo 42 - - Nl-Metil-5- (2- ( (4- (1-hidroxi-l-metiletil) piperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (71.1 mg, 0.16 mmol , 29.7%) se obtuvo cristales blancos a partir de Nl-etil-5- ( (2-amino-4-piridil) oxi) -1H-1-indolcarboxamida (150 mg, 0.53 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-1 y 4- (1-hidroxi-l-metiletil) piperidina (342 mg, 2.39 mmol). Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 0.99 (6H, s) , 1.03-1.09 (2H, m) , 1.30 (1H, m) , 1.60-1.64 (2H, m) , 2.54-2.61 (2H, m) , 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz) , 4.08 (1H, s) , 4.10-4.15 (2H, m) , 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.16 (1H, q, J=4.0 Hz) , 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.04 (1H, s) 4- (l-Hidroxi-l-metiletil)piperidina se sintetizó en los siguientes métodos .
Ejemplo de producción 42-1 Bencil 4-etoxicarbonilpiperidin-1-carboxilato Se disolvió 4-etoxicarbonilpiperidina (1.572 g, 10.0 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi); se agregaron trietilamina (2.79 mi, 20.0 mmol) y bencil elorocarbonato (1.71 mi, 12.0 rmol) gota a gota mientras se enfriaba con un baño de agua en hielo; y la mezcla de reacción se agitó a - - temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y la solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo: hexano = 1: 3) para producir el compuesto del titulo (2.315 g, 7.95 mmol, 79.5%) como un aceite incoloro. Espectro ^-NMR (CDC13) 6 (ppm) : 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.60- 1.70 (2H, m) , 1.80-2.00 (2H, m) , 2.46 (1H, m) , 2.80-3.00 (2H, m) , 4.00-4.20 (2H, m) , 4.15 (2H, q, J=7.2 Hz) , 5.13 (2H, s) , 7.29-7.38 (5H, m) .
Ejemplo de producción 42-2 Bencil 4- (1-hidroxi-l-metiletil) piperidin-l-c.arboxilato Se disolvió bencil 4-etoxicarbonilpiperidin-l- carboxilato (2.315 g, 7.95mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 42-1 en tetrahidrofurano (25 mi) bajo atmósfera de nitrógeno; se agregó bromuro de metil magnesio (0.93 M) en tetrahidrofurano (32.5 mi, 30.2 mmol) gota a gota mientras se enfriaba con un baño de agua en hielo; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y la solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa ' orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulf to de sodio anhidro. El solvente se destiló, y el residuo se - - purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo: hexano = 1: 1) para producir el compuesto del título (1.786 g, 6.44 mmol, 81%) como un aceite incoloro . Espectro ^-N R (CDC13) d (ppm) : 1.18 (6H, s) , 1.18-1.27 (2H, m) , 1.40-1.48 (1H, m) , 1.74-1.78 (2H, m) , 2.60-2.80 (2H, m) , 4.20-4.40 (2H, m) , 5.13 (2H, s) , 7.27-7.37 (5H, m) .
Ejemplo de producción 42-3 4- (1-Hidroxi-l-metiletil) piperidina Se disolvió bencil 4- (1-hidroxi-l-metiletil) piperidin-l-carboxilato (1.785 g, 6.4 4 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 42-2 en metanol (100 mi) bajo atmósfera de nitrógeno; se agregó paladio en carbono al 10% (50% de humedad, .1.37 g) ; el sistema de reacción se purgó con hidrógeno a presión atmosférica; y la mezcla de reacción se agitó durante la noche . Después que el sistema de reacción se purgó con nitrogen, el catalizador se filtró, y se lavó con metanol; el solvente, junto con el filtrado y la solución de lavado, se destiló; y el residuo se secó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (922 mg, 6.44 mmol, cuantitativo) como cristales gris pálido. Espectro """H- MR (CDCl3) d (ppm): 1.18 (6H, s) , 1.26-1.42 (3H, m) , 1.74-1.80 (2H, m) , 2.57-2.64 (2H, m) , 3.14-3.2 2 (2H, m) , 3.4 8 (1H, s) Ejemplo 43 Metilamida de ácido 5- (2- (((4- (3-metilcarbamoilpropil) piperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -lH-indol-l-carboxílico Se disolvió ácido 4- (1- ( (4- (1-metilcarbamoil-lH-indol-5-iloxi) iridin-2-il) aminocarbonil) iperidin-4-il) butírico (170 mg, 0.35 mmol) en N,N-dimetilformamida (7.0 mi) ; se agregaron a esto clorhidrato de metilamina (48 mg, 0.71mmol) , benzotriazol-l-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (314 mg, 0.71 mmol) y trietilamina (0.35 mi) ; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia NH silica gel, sistema hexano-acetato de etilo-metanol) . Después se agregaron una pequeña cantidad de acetona y acetato de etilo al sólido amorfo obtenido; esta solución se diluyó con dietil éter ; y la porción sólida se filtró, se lavó con dietil éter, y se secó bajo aereación para producir el compuesto del título (30 mg, 0.061 mmol, 17%) como un sólido amorfo incoloro. Espectro 1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 0.87-1.00 (2H, m) , 1.13 (2H, m) , 1.33 (1H, m) , 1.46 (2H, m) , 1.57 (2H, m) , 1.99 (2H, t, J=7.4 Hz) , 2.52 (3H, d, J=4.4 Hz) , 2.65 (2H, m) , 2.83 (3H, - - d, J=4.0 Hz) , 4.03 (2H, m) , 6.53 (1H, d, J=6.0 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.03 (1H, d, J=9.0 Hz) , 7.31 (1H, s) , 7.35 (1H, s) , 7.66 (1H, m) , 7.87 (1H, d, J=3.4 Hz) , 8.06 (1H, d, J=4.0 Hz) , 8.16 (1H, d, J=4.0 Hz) , 8.27 (1H, d, J=9.0 Hz) , 9.05 (1H, s) . Los materiales de inicio se sintetizaron como sigue .
E emplo de producción 43-1 ter-Butil 4- (3-etoxicarbonilpropil) piperidin-l-carboxilato Se disolvió ter-Butil 4- (2- (tolueno-4-sulfoniloxi) etil) piperidin-l-carboxilato (7.55 g, 19.7 mmol, CAS No.89151-45-1) como se describe en WO 02/32872 en etanol; se agregaron dietil malonato (3.3 mi, 21.3 mmol) y etoxido de sodio (1.45 g, 21.3 mmol); y la mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 2.5 horas. Después de enfriarase de manera natural a temperatura ambiente, se agregó la solución acuosa saturada de cloruro de amonio; esto se sometió a extraction con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Después el residuo se disolvió en sulfóxido de dimetilo (20 mi) ; se agregaron cloruro de litio (1.7 g, 40 mmol) y agua (0.36 mi, 20 mmol); y la mezcla de reacción se agitó a 185°C durante 1.5 horas y se agitó adicionalmente a 195°C durante 2 horas. Después de enfriarase de manera natural a temperatura ambiente, la - - mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo-salmuera. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia BW-300, sistema hexano-acetato de etilo) para producir el compuesto del título (2.60 g, 8.7 mmol, 43%) como un aceite amarillo pálido . Espectro ^H-N R (CDCl3) d (ppm) : 1.02-1.13 (2H, m) , 1.23-1.29 (5H, m) , 1.39 (1H, m) , 1.45 (9H, s) , 1.52-1.69 (4H, m) , 2.29 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.67 (2H, m) , 4.07 (2H, m) , 4.13 (2H, q, J=-7.2 Hz) .
Ejemplo de producción 43-2 Etil 4- (piperidin-4-il) butirato Se disolvió ter-butil 4- (3-etoxicarbonilpropil) piperidina-l-carboxilato (1.2 g, 4.0 mmol, Ejemplo de producción 431) en ácido trifluoroacético (30 mi) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Esto se concentró bajo presión reducida, y se destiló azeotrópicamente con tolueno de manera adicional . El residuo obtenido se dividió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Además, la capa acuosa se concentró bajo presión reducida hasta la sequedad; el sólido obtenido se suspendió - - en tetrahidrofurano; la porción insoluble se filtró, y esta solución se agregó a la capa orgánica previamente obtenida. Esto se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia NH, sistema hexano-acetato de etilo-metanol) para producir el compuesto del título (1.15g, cuantitativo) como un aceite amarillo . Espectro 1H-N R (CDC13) d (ppm) : 1.26 (3H, m) , 1.28-1.37 (2H, m) , 1.40-1.52 (3H, m) , 1.64 (2H, m) , 1.86 (2H, m) , 2.29 (2H, t, J=7.4 Hz) , 2.82 (2H, m) , 3.35 (2H, m) , 4.13 (2H, m) .
Ejemplo de producción 43-3 Metilamida de ácido 5- (2- ( ( (4- (3-etoxicarbonilpropil) piperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico Se suspendió etil 4- (piperidin-4-il) utirato (650 mg, 2.0 mmol, Ejemplo de producción 43-2) en N,N-dimetilformamida (3.35 mi); se agregó fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (350 mg, 0.67 mmol, Ejemplo de producción 5-2) ,- y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia B -300, sistema hexano-acetato de etilo-metanol) para producir - - el compuesto del título (271 mg, 0.54 mmol, 80%) como un aceite amarillo pálido. Espectro ^-NMR (CDC13) d (ppm) : 1.05-1.16 (2H, m) , 1.22-1.28 (5H, m) , 1.43 (1H, m) , 1.62 (2H, m) , 1.71 (2H, m) , 2.27 (2H, t, J=7.4 Hz) , 2.80 (2H, m) , 2.95 (3H, d, J=4 .4 Hz) , 3.99 (2H, m) , 4.12 (2H, q, J=7.2 Hz) , 6.09 (1H, d, J= .4 HZ) , 6.46 (1H, d, J=3.4 Hz) , 6.58 (1H, dd, J=2.0 , 5.6 Hz) , 7.04 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz) , 7.24 (IH, s) , 7.28 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.32 (lHf d, J=3.4 Hz) , 7.54 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.03 (IH, d, J=5.6 Hz) , 8.20 (IH, d, J=8.8 Hz) .
Ejemplo de producción 43-4 Ácido 4- (1- ( (4- (l-metilcarbamoil-lH-indol-5-iloxi) piridin-2-il) aminocarbonil) piperidin-4-il) butírico Se disolvió metilamida de ácido 5- (2- ( (4- (3~ etoxicarbonilpropil) piperidin-l-il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -lH-indol-l-carboxílico (271 mg, 0.54 mmol, Ejemplo de producción 43-3) en tetrahidrofurano (3.0 mi) y metanol (1.5 mi); se agregó hidróxido de litio 4M (0.54 mi); y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Se agregó a esto ácido clorhídrico 1N (2.2 mi) mientras se agitaba a temperatura ambiente. Después los cristales precipitados se filtraron, los cristales se lavaron secuencialmente con agua y dietil éter, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título (170 mg, 0.35 mmol, 66%) como cristales incoloros.
- - Espectro 1H-NMR (DMSO-dg) d (ppm) : 0.93 (2H, m) , 1.16 (2H, m) , 1.36 (1H, m) , 1.47 (2H, m) , 1.58 (2H, m) , 2.15 (2H, t, J=7.4 Hz) , 2.66 (2H, m) , 2.83 (3H, d, J=4.2 Hz) , 4.02 (2H, m) , 6.53 (1H, d, J=6.0 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.03 (1H, d, J=9.2 Hz) , 7.31 (1H, s) , 7.35 (1H, s) , 7.86 (1H, d, J=3.4 Hz) , 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.15 (1H, d, J=4.2 Hz) , 8.27 (1H, d, J=9.2 Hz) , 9.02 (1H, s) .
Ejemplo 44 Metilamida de ácido 5- (2- ( ( (4- (3-carbamoilpropil) piperidin-1- il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1- carboxílico Se disolvió 4- (piperidin-4-il) butanamida (547 mg, 1.41 mmol) en N, -dimetilformamida (3 mi); se agregó a esto fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-??-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (210 mg, 0.402 mmol, el producto del Ejemplo de producción 5-2) ; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida; y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia NH, sistema acetato de etilo-metanol) . El sólido amorfo obtenido se cristalizó al agregar dietil éter . Después de de la adición de una pequeña cantidad de etanol para hacer una suspensión, esta se diluyó con hexano. Después de la separación mediante filtración para obtener - - cristales, estos se enjuagaron con dietil éter y se secaron bajo aeration. Así, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (157 mg, 0.328 mmol, 81.7%). Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 0.87-1.00 (2H, m) , 1.10-1.16 (2H, m) , 1.35 (1H, t?) , 1.42-1.50 (2H, m) , 1.58 (2H, m) , 1.98 (2H, t, J=7.4 Hz) , 2.65 (2H, m) , 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz) , 4.03 (2H, m) , 6.53 (1H, dd, J=2.0 , 5.6 Hz) , 6.67 (2H, m) , 7.03 (1H, dd, J=2.0, 9.0 Hz) , 7.20 (1H, s) , 7.31 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.35 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.2 Hz) , 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.16 (1H, m) , 8.28 (1H, d, J=9.0 Hz) , 9.05 (1H, s) . Los materiales de inicio se sintetizaron como sigue .
Ejemplo de producción 44-1 ter-Butil 4- (3-carbamoilpropil) piperidin-l-carboxilato Se disolvió ter-butil 4- (3-etoxicarbonilpropil) piperidina-l-carboxilato (0.60 g, 2.0 mmol, el producto del Ejemplo de producción 43-1) y formamida (0.27 mi, 6.7 mmol) en ?,?-dimetilformamida (1.0 mi); se agregó a esto etoxido de sodio (0.095 g, 1.4 mmol) mientras se agitaba y se calentó a 100°C; la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, - - y después el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente; hexano-acetato de etilo = 95:5 a 85:15). El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (0.38 g, 1.4 mmol, 70%) . Espectro """H-NMR (CDC13) d (ppm) : 1.03-1.14 (2H, m) , 1.26-1.31(2H, m) , 1.35-1.45 (1H, m) , 1.46 (9H, s) , 1.63-1.71 (4H, m) , 2.22 (2H, t, J=7.6 Hz) , 2.67 (2H, m) , 4.07 (2H, brs) , 5.30 (1H, brs), 5.39 (1H, brs).
Ejemplo de producción 44-2 4- (Piperidin-4-il) butanamida Se disolvió ter-butil 4-(3-carbamoilpropil) piperidin-l-carboxilato (0.38 g, 1.4 mmol, Ejemplo de producción 44-1) en ácido trifluoroacético (2 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y después se destiló azeotrópicamente con tolueno . El residuo se dividió entre tetrahidrofurano y una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio; y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida; y el residuo se purificó mediante cromatografí de gel de sílice (Fuji Silysia NH, sistema acetato de etilo-metanol) para producir el compuesto del título (0.55 g, cuantitativo) como aceite amarillo pálido .
- - Espectro 1H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 0.90-1.01 (2H, m) , 1.09-1.15 (2H, m) , 1.26 (1H, m) , 1.45 (2H, m) , 1.55 (2H, m) , 1.98 (2H, t, J=7.4 Hz) , 2 43 (2H, m) , 2.91 (2H, m) , 6.65 (1H, s) , 7.20 (1H, s) .
Ejemplo 45 Metilamida de ácido 5- (2- ( (4-pirrolidin-l-il) carbonil) piperidin-l-il) carbonilamino) piridin-4-iloxi) -1H-indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (134 mg, 0.273 mmol, 91%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-1H-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (157 mg, 0.300 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y (piperidin-4-il) - (pirrolidin-l-il) metanona (328 mg, 1.50 mmol) obtenido a partir de ácido benciloxicarbonilisonipecótico y pirrolidina por el método similar al Ejemplo 21. Espectro ¾ M (DMS0-ds) d (ppm): 1.35-1.4 8 (2H, m) , 1.56-1.65 (2H, m) , 1.71-1.80 (2H, m) , 1.82-1.91 (2H, m) , 2.61 (1H, m) , 2.73-2.84 (2H, m) , 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.22-3.28 (2H, m) , 3.44-3.50 (2H, m) , 4.04-4.12 (2H, m) , 6.56 (1H, d, J=6.0 Hz) , 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.06 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz) , 7.34 (1H, s) , 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.89 (1H, d, Jt=3.6 Hz) , 8.09 (1H, d, J=6.0 Hz) 8.18 (1H, q, J=4.4 Hz) , 8.30 (1H, d, J=9.2 Hz) , 9.16 (1H, s) .
- - Ej emplo 46 Nl-Metil-5- (2- ( ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -IH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 27, el compuesto del titulo (88.5 mg, 0.19 mmol, 63.8%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato (121 mg, 0.30 mmol, Ejemplo de producción 29-1) y 4- (l-pirrolidinil)piperidina. Fenil Nl-metil-5- (2- (( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-l-il) carbonil) mino) piridin-4-iloxi) -1H-1-indolcarboxamida puede sintetizarse mediante los siguientes métodos . Se disolvió fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (12.1 g, 23.2 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2, en dimetilformamida (150 mi) ; se agregó a esto 4- (1-pirrolidinil) piperidina (14.4 g, 93.3 mmol); y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua . La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró a aproximadamente 100 mi. El residuo se le permitió mantenerse frío a 5°C durante la noche para precipitar los cristales. Los cristales se filtraron, se lavaron con acetato de etilo para producir el compuesto del título (7.8 g, 16.9 mmol, 73%) como cristales blancos .
- - Espectro XH MR (DMSO-d6) d ( pm) : 1.20-1.33 (2H, m) , 1.60- 1.70 (4H, m) , 1.70-1.80 (2H, m) , 2.40-2.50 (5H, m) , 2.77-2.84 (5H, m) , 3.90-4.00 (2H, m) , 6.54 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.31 (1H, s) , 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.06 (1H, d.J=5.6 Hz) , 8.16 (1H, m) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.11 (1H, s) Ej emplo 47 Nl-Metil-5- (2- ( ( (4- (plperidln-1-il) piperidin-1-il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -IH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 27, el compuesto del título (94.6 mg, 0.20 mmol, 66.2%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato (121 mg, 0.30 mmol, Ejemplo de producción 29-1) y 4-piperidinpiperidina . Nl-Metil-5- (2- ( ( (4- (piperidin-l-il) iperidin-1-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -IH-l-indolcarboxamida puede prepararse mediante los siguientes métodos. Se disolvió fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-1H- 5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (15.5 g, 29.7 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2, en dimetilformamida (180 mi) ; se agregó a esto 4-piperidinpiperidina (20.0 g, 119 mmol); y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua.
- La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró a aproximadamente 100 mi . El residuo se le permitió mantenerse frió a 5°C durante la noche para precipitar los cristales. Los cristales se filtraron y se lavaron con acetato de etilo para producir el compuesto del título (4.0 g, 8.4 mmol, 28%) como cristales blancos. Espectro ¾ MR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.20-1.65 (10H, m) , 2.31-2.40 (5H, m) , 2.66 (2H, m) , 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz) , 4.08 (2H, m) , 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.16 (1H, g, J=4.4 Hz) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.09 (1H, s) .
Ejemplo 48 Nl-Metil-5- (2- ( (4-etilpiperazin-l-il) carbonil) amino-4-piridi1) oxi -1H-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 27, el compuesto del título (73.2 mg, 0.17 mmol, 57.8%) se obtuvo como polvo blanco a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato (121 mg, 0.30 mmol, Ejemplo de producción 29-1) y 1-etilpiperazina . Espectro ¾ NMR (DMS0-d6) d (ppm) : 0.97 (3H, t, J=7.2 Hz) , 2.25-2.32 (6H, m) , 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.20-3.40 (4H, m) , 6.55 (1H, dd, J=2.4 , 5.6 Hz), 6.67 (1H#, d, J=3.6 Hz) , 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.07 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.1S (1H, q, J=4.0 Hz) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.13 (1H, s) Ejemplo 49 Nl-Metil-5- (2- ( (4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 27, el compuesto del título (97.6 mg, 0.22 mmol, 59.7%) se obtuvo como polvo rosa pálido a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato (150 mg, 0.37 mmol, Ejemplo de producción 29-1) y 1- (2-hidroxietil) piperazina . Espectro XH MR (DMS0-d6) d (ppm) : 2.30-2.40 (6H, m) , 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.20-3.40 (4H, m) , 3.46 (2H, m) , 4.39 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.55 (1H, dd, J=2. , 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.16 (1H, q, J=4.0 Hz) , 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.12 (1H, s) . ?j emplo 50 Nl-Metil-5- (2- ( (3-metilsulfonilpropilamino) carboiiil) amino-4-piridi1) -oxi-1H-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (166.8 mg, 0.37 mmol, 70.5%) se obtuvo como cristales blancos a partir de Nl-metil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida (150 mg, 0.53 mmol, Ejemplo de producción 5- - - 1) y clorhidrato de 3-metilsulfonilpropilamina (410 mg, 2.36 mmol) . Espectro .¾ NM (D S0-d6) d (ppm) : 1.70-1.90 (2H, m) 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz) , 2.94 (3H, s) , 3.04-3.09 (2H, m) , 3.17-3.24 (2H, m) , 6.52 (1H, dd, J=2.4 , 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3-6 Hz) , 6.86 (1H, s) , 7.03 (1H, dd, J=2.4 , 8.8 Hz) , 7.36 (1H, s) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.03 (1H, d, J=5.6,Hz), 8.10-8.17 (2H, m) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.07 (1H, s) .
Ejemplo 51 Nl-Metil-5- (2- ( (4- (2-dimetilaminoacetil) piperazin-1-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (189.8 mg, 0.40 mmol, 74.5%) se obtuvo como polvo blanco a partir de Nl-metil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida (150 mg, 0.53 mmol, Ejemplo de producción 5-1) Y 1- (2-dimetilaminoacetil) piperazina (500 mg, 2.92 mmol). Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm): 2.14 (6H, s) , 3.04 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.29 (2H, s) , 3.20-3.49 (8H, m) , 6.56 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.36 (1H, d, J= 2.4 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.16 (1H, q, J=4.? Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.24 (1H, s) . 1- (2-Dimetilaminoacetil) iperazina se preparó mediante los siguientes métodos .
- - Ejemplo de producción 51-1 Bencil 4- (2-dimetilaminoacetil) piperazina-l-carboxilato Se disolvió bencil piperazina-l-carbamato (2.203 g, 10.0 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi); se agregaron a esto, ácido 2-dimetilaminoacético (1.24 g, 12.0 mmol), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimide (2.30 g, 12.0 mmol), monohidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazol (1.84 g, 12.0 mmol) y trietilamina (3.35 mi, 24.0 mmol); y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice-NH (eluyente; acetato de etilo: hexano = 3: 1) para producir el compuesto del título (954 mg, 3.12 mmol, 31.2%) como un aceite incoloro . Espectro ""lí-NMR (CDC13) d (ppm) : 2.26 (6H, s) , 3.11 (2H, s) , 3.45-3.65 (8H, m) , 5.15 (2H, s) , 7.32-7.38 (5H, m) .
Ejemplo de producción 51-2 1- (2-Dimetilaminoacetil) piperazina Se disolvió bencil 4- (2-dimetiaminoacetil) piperazina-l-carbamato (954 mg, 3.12 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 51-1 en metanol (50 - - mi) bajo atmósfera de nitrógeno; se agregaron a esto 10% de paladio en carbono (50% húmedo, 665 mg) ,- el sistema de reacción se purgó con hidrógeno a presión atmosférica; y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Después el sistema de reacción se purgó con nitrogen, el catalizador se filtró, y se lavó con metanol . El solvente, junto con la solución filtrada y lavada, se destiló, y el residuo se secó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (508 mg, 2.97 mmol, 95.0%) como un aceite incoloro. Espectro 1H-NMR (CDC13) d (ppm) : 2.28 (6H, s) , 2.80-2.88 (4H, m) , 3.11 (2H, s) , 3.52-3-62 (4H, m) .
Ejemplo 52 Nl-Metil-5- (2- ( (4-ciclohexilpiperazin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 27, el compuesto del título (121.3 mg, 0.25 mmol, 68.2%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1-metilamino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato (150 mg, 0.37 mmol, del Ejemplo de producción 29-1) y 1-ciclohexilpiperazina. Espectro ¾-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 1.00-1.20 (6H, m) , 1.53 (2H, m) , 1.60-1.80 (4H, m) , 2.19 (2H, m) , 2.30-2.45 (5H, m) , 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz) , 6.54 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.03 (1 H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7. 35 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.16 (1H, q, J=4.0 Hz) , 8.27 - - (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.09 (1H, s) .
Ejemplo 53 N4- (4- (1- (Metilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -4-morfolincarboxamida De manera similar al Ejemplo 27, el compuesto del título (58.6 mg, 0.15 mmol, 49.4%) se obtuvo como polvo blanco a partir de fenil N- (4- ( (1- ( (metilamino) carbonil) -1H-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato (121 mg, 0.30 mmol, del Ejemplo de producción 29-1) y morfolina. N4- (4- (1- (Metilamino) carbonil-lH-5-indolil) -oxi-2-piridil) -4-morfolincarboxamida puede prepararse por los siguientes métodos. Se disolvió fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (20 g, 38 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 en N,N-dimetilformamida (190 mi); se agregó a esto morfolina (13.3 mg, 153 mmol) ; y el sistema de reacción se ' agitó a temperatura ambiente durante 9 horas . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo y una pequeña cantidad de tetrahidrofuran; esta suspensión se filtró con gel de sílice; y acetato de etilo y tres diferentes proporciones de mezclas de solvente de acetato de etilo: - - metanol = 20: 1, 10: 1, y 5: 1 se eluyeron a través del gel . El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (40 mi) ; se agregó a esto hexano (200 mi) y la porción espesa insoluble precipitada se retiró de la solución; y la solución resultante se concentró de nuevo bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 mi) y se dejó reposar a temperatura ambiente. Después los cristales se precipitaron, los cristales se filtraron, se lavaron con acetato de etilo, y se secaron para producir los cristales crudos del compuesto del título (10.3 g) . 9 g de estos cristales crudos se suspendieron en una mezcla de tetrahidrofurano (3 mi) y dimetilformamida (3 mi cada uno) ; esta suspensión se diluyó con etanol (60 mi) ; y los cristales se filtraron, se lavaron con etanol y se secaron para producir el compuesto del título como cristales incoloros (7.70 g, 19 mmol) . Espectro 1H- M (DMSO-d5) 6 (ppm) : 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.34-3.38 (4H, m) , 3.50-3.53 (4H, m) , 6.56 (1H, dd. J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.17 (1H, q, J=4.4 Hz) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.19 (1H, s) .
Ejemplo 54 Nl-Metil-5- (2- ( (1, l-dioxotiomorfolin-4-ilcarbonil) amino) iridin-4-iloxi) -lH-l-indolcarboxamida - - Se disolvió fenil N~ (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-?-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbon.il) carbamato (150 mg, 0.278 mmol, del Ejemplo de producción 5-2) en N,N-dimetilformamida (1.5 mi); solución acuosa 5N de hidróxido de sodio (0.29 mi) y se agregó a esto clorhidrato 1,1-dioxotiomorfolina (246 mg, 1.44 mmol); y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia BW-300, acetato de etilo) . Se agregó a este dietil éter para permitir cristalizarse; y los cristales se filtraron, se lavaron con dietil éter, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título como cristales incoloros (100 mg, 0.226 mmol, 78.5%). Espectro ^-H- R (DMS0-d6) d (ppm) : 2.83 (3H, d, J=3.6 Hz) , 3.10 (4H, m) , 3.81 (4H, m) , 6.57 (1H, dd, J=l .2 , 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.2 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2. 0, 9.2 Hz) , 7.32 (1H, m) , 7.36 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3. Hz) , 8.09 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.16 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.28 (1H, d, J=9.2 Hz) , 9.54 (1H, s) . El material de inicio se sintetizado por los siguientes métodos.
Ejemplos de producción 54-1 - - ter-Butyl tiomorfolin-4-carboxilabo Tiomorfolina (5.0 mi, 53 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (200 mi); trietilamina (8.1 mi, 58 mmol) se agregaron a esto; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Se agregaron a esto ter-butoxicarbonil dicarbonato (13.3 mi, 58 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida; y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo = de 80: 20, 75: 25 a 70: 30) para producir el compuesto del título como cristales incoloros (10.4 g, 51 mmol) . Espectro ^Í-NMR (CDCl3) d (ppm) : 1. 46 (9H, s) , 2.57 (4H, m) , 3.69 (4H, m) .
Ejemplo de producción 54-2 ter-Butyl 1, 1-dioxotiomorfolin-4-carboxilato Se disolvió ter-butyl tiomorfolin-4-carboxilato (1.91 g, 9.42 mmol) en diclorometano (50 mi); se agregó gradualmente ácido m-cloroperbenzóico (5.0 g, 19 mmol) mientras se enfriaba con baño de hielo, se agitó, y bajo atmósfera de nitrógeno; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la adición de una solución acuosa saturada de sodio tiosulfato, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación mientras; y esta se sometió a extraction con acetato de etilo, se lavó con - - salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Se agregó trietilamina (8.1 mi, 58 mmol) para la obtención de cristales; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente . Se agregó a esto ter-butoxicarbonil dicarbonato (13.3 mi, 58 mmol); y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida; y los cristales obtenidos se suspendieron con una mezcla de solventes de dietil éter: etanol = 10: 1, se filtraron, se lavaron con dietil éter y se secaron bajo aeration para producir el compuesto del título como cristales incoloros (2.03 g, 8.63 mmol, 91.6%). Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 1.40 (9H, s) , 3.09 (4H, t, J=5.2 Hz) , 3.72 (4H, t, J=5.2 Hz) .
Ejemplo de producción 54-3 1,1-dioxido de monoclorhidrato de tiomorfolina Se disolvió ter-butil 1, 1-dioxotiomorfolin-4-carboxilato (2.03 g, 8.63 mmol) en una mezcla de ácido clorhídrico-metanol 10 (20 mi, adquirido de Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd) y se agregó a esto tetrahidrofu ano (20 mi); ácido clorhídrico (4.0 mi) durante la agitación a temperatura ambiente; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla de reacción se concentró; se agregó metanol (20 mi) , tetrahidrofurano (20 mi) y ácido clorhídrico (4.0 mi) para la obtención de - - cristales. Además, se agregó agua (10 mi) a este solution para disolver perfectamente los cristales; y esta solution se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se concentró bajo presión reducida; y los cristales obtenidos se suspendieron en metanol, se filtraron, se lavaron con metanol, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título como cristales incoloros (1.49 g, 8.65 mmol, cuantitativos). Espectro XH-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 3.54 (8H, m) , 9.83 (2H, brs) .
Ejemplo 55 Etilamida de ácido 5- (2- (3- ( (IR) -l-hidroximetil-2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (118 mg, 0.246 mmol, 82%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi-2 -piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (161 mg, 0.300 mmol), y (2R) -2-amino-3-hidroxi-l (pirrolidin-1-il) propan-l-ona (265 mg, 1.67 mmol) obtenido por el método similar al Ejemplo 21 del ácido (2R) 2-benciloxicarbonilamino-3-hidroxipropionico y pirrolidina. Espectro """H-NMR (DMSO-de) d (ppm): 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.70-1.90 (4H, m) , 3.20-3.60 (8H, m) , 4.54 (1H, m) , 4.98 (1H, brs), 6.55 (1H, d, J=6.0 Hz) , 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.97 - - (1H, s) , 7.05 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.92 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.08-8.28 (2H, m) , 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.21 (1H, s) El material de inicio se sintetizado como sigue.
E emplo de producción 55-1 Fenil M- (4- (1- (etilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxxcarbonil) carbamato La reacción similar al Ejemplo de producción 5-2 se realizó al utilizar Nl-etil-5- (2-aminopiridin-4-iloxi) -1H-indolcarboxamida (2.9 g, 9.9. mmol, del Ejemplo de producción 27-1) , tetrahidrofurano, trietilamina y fenil cloroformato; se realizó la extracción y lavado; el residuo obtenido se cristalizó mediante la adición de una mezcla de solventes de dietil éter: hexano = 1: 1; y los cristales obtenidos se filtraron, se lavaron con dietil éter, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del titulo como cristales rosa pálido (3.7 g, 6.9 mmol, 70%) . Espectro ¾-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz) , 3.29 (2H, m) , 6.66 (1H, d, J=3. Hz) , 6.96 (1H, dd, J=2.0 , 5.8 Hz) , 7.09 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz) , 7.17 (4H, d, J=8.0 Hz) , 7.29 (2H, d, J=8.0 Hz) , 7.41-7.44 (5H, m) , 7.51 (1H, d. J=2.0 Hz) , 7.92 (1H, d, J=3.4 Hz) , 8.22 (1H, m) , 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.42 (1H, d, J=5-8 Hz) .
Ejemplo 56 - - Etilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-hidroximetil-2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (132 mg, 0.275 mmol, 92%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (161 mg, 0.300 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 55-1 e clorhidrato de (2S) -2-amino-3-hidroxi-l- (pirrolidin-l-il) propan-l-ona (sintetizado como un intermediario en el Ejemplo 18) .
Ejemplo 57 Etilamida de ácido 5- (2- (3- ( (IR) -l-hidroximetil-2-oxo-2-piperidin-1- iletil) ureido) iridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (127 mg, 0.257 mmol, 86%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (161 mg, 0.300 mmol) y (2R) -2-amino-3-hidroxi-l- (piperidin-1-il) propan-l-ona (228 mg, 1.32 mmol, sintetizado como un intermediario en el Ejemplo 21) . Espectro """H-NMR (DMS0-d6) d (ppm) : 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.38-1.61 (6H, m) , 3.25-3.53 (8H, m) , 4.75 (1H, ra), 4.92 (1H, brs) , 6.54 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J=3. 6 Hz) , - - 6.97 (1H, d, J=2. 4 Hz) , 7.05 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz) , 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.92 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.08-8.27 (2H, m) , 8.30 (1H, d, J=9.0 Hz) , 9.21 (1H, s) .
E emplo 58 Btilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-hidroximetil-2-oxo-2-piperidin-l-iletil) ureido)piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxllico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (54.4 g, 0.110 mmol, 73%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (80.1 mg, 0.150 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 55-1 y clorhidrato de (2S) -2-amino-3-hidroxi-l- (piperidin-1-il) propan-l-ona (156 mg, 0.748 mmol, sintetizado como un intermediario en el E emplo 20) .
Ejemplo 59 Etilamida de ácido 5- (2- (3- (2- (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) -2-oxoetil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxllico La reacción similar al Ejemplo 5 se realizó al utilizar ácido ( (4- (l-etilcarbamoil-lH-indol-5-iloxi) piridin-2-il) aminocarbonilamino) acético (149 mg, 0.37 mmol) y monoclorhidrato de 4-hidroxi-4-metilpiperidina (68 mg, 0.45 mmol, del Ejemplo de producción 8-3) ; la purificación se realizó mediante cromatografía de columna de gel de sílice - - (Fuji Silysia BW-300, eluyente, acetato de etilo: metanol = 9: 1; Fuji Silysia H, eluyente, acetato de etilo: metanol = 10: 1; y de nuevo Fuji Silysia BW-300, eluyente, sistema acetato de etilo-metanol) ; y los cristales obtenidos se suspendieron en dietil éter y se filtraron, se lavaron con dietil éter y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título como cristales incoloros (40 mg, 0.081 mmol, 22%) . Espectro """H-N R (DMSO-ds) d (ppm) : 1.10 (3H, s) , 1.16 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.43 (4H, m) , 3.01 (2H, m) , 3.36 (2H, m) , 3.89 (2H, m) , 3.96 (2H, d, J=4.4 Hz) , 4.37 (1H, s) , 6.52 (1H, d, J=5. 6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3. 6 Hz) , 6.91 (1H, s) , 7.03 (1H, d, J=9.0 Hz) , 7.37 (1H, s) , 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.03 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.17 (1H, m) , 8.22 (1H, m) , 8.28 (1H, d, J=9.0 Hz) , 9.27 (1H, s) . El material de inicio se sintetizado como sigue.
Ejemplo de producción 59-1 Ácido ( (4- (l-etilcarbamoil-lH-indol-5-iloxi) piridin-2-il) aminocarbonilamino) acético Se suspendió clorhidrato de metil aminoacetato (292 mg, 2.33 mmol) en una mezcla de solventes de N,N-dimetilformamida (4 mi) y trietilamina (1 mi) ; se agregó a esto fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (250 mg, 0.466 mmol, del Ejemplo de producción 55-1); y la mezcla de reacción se agitó - - a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en una mezcla de solventes de tetrahidrofurano (2 mi) y metanol (1 mi) ; y se agregó a esto solución acuosa 4N de hidróxido de sodio mientras se agitaba a temperatura ambiente; y la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Después se agregó ácido clorhídrico, la extracción se realizó con acetato de etilo-tetrahidrofurano, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Los cristales obtenidos se suspendieron en dietil éter, se filtraron, se lavaron con dimetil éter, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título como cristales incoloros (149 mg, 0.375 mmol, 80.5%). Espectro ¾-??? (DMS0-d6) d (ppm) : 1.17 (3H, t, J=7.0 Hz) , 3.36 (2H, d, J=7.0 Hz) , 3.81 (2H, d, J=5.2 Hz) , 6.54 (1H, d, J=5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz) , 6.85 (1H, s) , 7.04 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz) , 7.37 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.90 (1H, d, J=3.4 Hz) , 8.05 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.20-8.30 (3H, m) , 9.27 (1H, s) , 1 2.55 (1H, s) .
Ejemplo 60 Nl-Etil-5- (2- ( ( ( (l-metil-4-piperidil) metil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1- - - indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 27, se obtuvo un producto crudo de ter-butil 4- (((( (4- ( (1- (etilamino) carbonil-??-5-indolil) oxi) -2-piridil) amino) carbonil) amino) metil) piperidin-l-carboxilato a partir de fenil N-(4-(l- (etilamino) carbonil) -??-5-indolil) oxi) -2-piridil) carbamato (150 mg, 0.36 mmol, del Ejemplo de producción 27-2) y ter-butil 4-aminometil-l-piperidin carboxilato. Se agregó a este ácido trifluoroacético a temperatura ambiente; la solución se agitó durante 30 minutos; se destiló ácido trifluoroacético; se agregó trietilamina-metanol al residuo para neutralizarlo; y el solvente se destiló de nuevo bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (4.0 mi) -metanol (4.0 mi); se agregó acético ácido (0.1 mi), 37% de solución de formaldehído acuoso (0.5 mi) y cianoborohidruro de sodio (90.5 mg, 1.44 mmol) a temperatura ambiente; y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de silice-NH (eluyente; acetato de etilo: metanol = 98:2) . Los cristales se precipitaron a partir de dietil éter, se filtraron, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del titulo como cristales blancos (197.0 mg, 0.44 mmol, 60.7%). Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.08-1.19 (5H, m) , 1.30 - (1H, m) , 1.54 (2H, m) , 1.75 (2H, m) , 2.09 (3H, m) , 2.70 (2H, ra), 2.98 (2H, m) , 3.20-3.40 (2H, m) , 6.49 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.85 (1H, s) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.36 (1H, d, J=3.6.Hz), 7.90 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8. 02 (1H, d, J=5. 6 Hz) , 8.08 (1H, m) , 8.22 (1H, m) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.00 (1H, s) .
Ejemplo 61 Nl-Etil-5- (2- ( ( (2- (dietilamino) etil) araino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxaraida De manera similar al Ejemplo 27, el compuesto del titulo (140.9 mg, 0.32 mmol, 89.2%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato (150 mg, 0.36 mmol, del Ejemplo de producción 27-2) y 2- (dietilamino) etilamina. Espectro Hi-NMR (DMSO-de) d (ppm) : 0.93 (6H, t, J=7.2 Hz) , 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz) , 2.40-2.49 (6H, m) , 3.13 (2H, m) , 3.20-3.40 (2H, m) , 6.49 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.82 (1H, s) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.00 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.20-8.25 (2H, m) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.11 (1H, s) .
Ejemplo 62 Nl-Etil-5- (2- ( ( (2- (morfolin-4-il) etil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 27, el compuesto del - - título (155.0 mg, 0.34 ramol, 95.1%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato (150 mg, 0.36 mmol, del Ejemplo de producción 27-2) y 4- (2-aminoetil) morfolina. Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 1.67 (3H, t, J=7.2 Hz) , 2.30-2.40 (6H, m) , 3.20 (2H, m) , 3.20-3.40 (2H, m) , 3.54-3.57 (4H, m) , 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.84 (1H, s) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.36 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.90 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.02 (1H, d, J=5,6 Hz) , 8.10-8.25 (2H, m) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.11 (1H, s) .
Ejemplo 63 Nl-Etil-5- (2- ( ( (2- (4-hidroxipiperidin) etil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 27, el compuesto del titulo (49.1 mg, 0.11 mmol, 35.1%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato (125 mg, 0.30 mmol, del Ejemplo de producción 27-2) y 1- (2-aminoetil) -4-hidroxipiperidina diclorhidrato . Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 1.17 (3H, t, J=7. 2 Hz) , 1.36 (2H m) , 1.66-1.70 (2H, m) , 2.00 (2H, m) , 2.32 (2H, m) , 2.65-2.69 (2H, m) , 3.16 (2H, m) , 3.20-3.40 (2H, m) , 3.40 (1H, m) , 4.53 (1H, d, J=4.0 Hz) , 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3. 6 Hz) , 6.83 (1H, s) , 7.03 (1H, dd. J=2.4, 8.8 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.90 (1H, d, J=3. 6 Hz) , - - 8.01 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.10-8.23 (2H, m) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.11 (1H, s) .
Ejemplo 64 Nl-Metll-5- (2- ( ( (2- (4-hidroxipiperidin) etll) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 27, el compuesto del título (114.3 mg, 0.25 mmol, 25.3%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato (402 mg, 1.0 mmol, del Ejemplo de producción 29-1) y diclorhidrato de 1- (2-aminoetil) -4-hidroxipiperidina. Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 1.32-1.38 (2H, m) , 1.60-1.70 (2H, m) , 1.96-2.03 (2H, m) , 2.31-2.34 (2H, m) , 2.60-2.70 (2H, m) , 2.83 (3H, d, J=4. Hz) , 3.15-3.18 (2H, m) , 3.42 (1H, m) , 4.53 (1H, d, J=4.0 Hz) , 6.51 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.84 (1H, s) , 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3. 6 Hz) , 8.01 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.14 -8.16 (2H, m) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.11 (1H, s) .
Ej emplo 65 Nl-Etil-5- (2- ( (3- (dietilamino) propilamino) carbonil) amino-4-piridi1) oxi-1H-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 27, el compuesto del - - título (159.9 mg, 0.35 mmol, 98.1%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato (150 mg, 0.36 mmol, del Ejemplo de producción 27-2) y 3- (dietilamino) ropilamina . Espectro XH-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 0-91 (6H, t, J=7.2 Hz) , 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.50 (2H, m) , 2.32-2.41 (6H, m) , 3.10 (2H, m) , 3.20-3.40 (2H, m) , 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.81 (1H, s) , 7.03 (1H, dd, J=2.4 , 8.8 Hz) , 7.36 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.90 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.00 (1H, d, J=5. 6 Hz) , 8.12 (1H, m) , 8.22 (1H, t, J=5.2 Hz) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.03 (1H, s) .
Ejemplo 66 Nl-Etil-5- (2- ( ( (3- (morfolin-4-il)propil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 27, el compuesto del título (135.0 mg, 0.29 mmol, 96.4%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato (125 mg, 0.30 mmol, del Ejemplo de producción 27-2) y 4- (3-aminopropil) morfolina. Espectro """H-NMR (DMS0-ds) d (ppm): 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.55 (2H, m) , 2.20-2.40 (6H, m) , 3.11 (2H, m) , 3.20-3.40 (2H, m) , 3.51-3.55 (4H, m) , 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.84 (1H, s) , 7.03 (1H, dd, J=2. 4, 8.8 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.01 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.04 (1H, m) , 8.21 (1H, t, J=5.6 Hz) , 8.28 - - (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.02 (1H, s) Ejemplo 67 Nl-Etll-5- (2- ( ( (3- (4-metilpiperazin-l-11) ropil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-1-indo1carboxamida De manera similar al Ejemplo 27, el compuesto del título (141.9 mg, 0.30 mmol, 98.6%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato (125 mg, 0.30 mmol, del Ejemplo de producción 27-2) y 1- (3-aminopropil) -4-metilpiperazina . Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.54 (2H, m) , 2.11 (3H, s) , 2.11-2.40 (10H, m) , 3.08 (2H, m) , 3.20-3.40 (2H, m) , 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.84 (1H, s) , 7.03 (1H, dd, J=2.4 , 8.8 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.01 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.04 (1H, m) , 8.22 (1H, t, J=5.6 Hz) , 8.28 (1H, d, J=88 Hz) , 9.01 (1H, s) Ejemplo 68 Nl-Ciclopropil-5- (2- ( ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -IH-l-indolcarboxamida Se agregó tetrahidrofurano (30 mi) y trietilamina (3.87 mi, 27.8 mmol) a Nl-ciclopropil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida (2.85 g, 9.25 mmol, CAS No. - - 417722-12-4) lo cual se describe en WO 02/32872; se agregó a esto cloroformato de fenilo (2.57 mi, 20.4 mmol) a 0°C mientras se agitaba; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se concentró para producir 3.30 g de la mezcla de fenil N- (4- (1- (ciclopropilamino) carbonil-lH-5-indolil) -oxi-2-piridil) carbamato y fenil N- (4- (1-ciclopropilaminocarbonil-??-5-indolil) oxi-2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato. Una porción de 0.524 g de la mezcla se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 mi) ; se agregó a esto 4- (1-pirrolidinil)piperidina (0.736 g, 4.80 mmol); la mezcla de reacción se agitó durante 5 horas; la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se concentró para producir el compuesto del titulo como cristales blancos (280 mg, 0.57 mmol). Espectro MS ' (ESI) : 489 (M+l) . Espectro XH-NMR (DMSO-de) d (ppm) : 0.57-0.75 (4H, m) , 1.18-1.30 (2H, m) , 1.58-1.80 (6H, m) , 2.03-2.12 (1H, m) , 2.38-2.48 (4H, m) , 2.72-2.87 (3H, m) , 3.88-3.96 (2H, m) , 6.53 (1H, dd, J=2.7, 6.1 Hz) , 6.64 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz) , 7.30 (1H, d, J=2.7 Hz) , 7.35 (1H, d, J=2.7 Hz) , 7.86 (1H, d, J=3.4 Hz) , 8.06 (1H, d, J=6.1 Hz) , 8.24-8.29 (2H, m) , 9.08 (1H, s) .
Ejemplo 69 - - Ciclopropilamida de ácido 5- (2- (3- ( (IR) -l-hidroximetil-2-???- 2-pirrolidin-l-iletil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del titulo (113 mg, 0.229 mmol) se obtuvo como cristales blancos a partir de una mezcla (165 mg) de fenil N- (4- (1-ciclopropilaminocarbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -N-(fenoxicarbonil) carbamato y fenil N- (4- (1-ciclo propilaminocarbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato, intermediarios en el Ejemplo 68, y (2R) -2-amino-3-hidroxi-l-(pirrolidin-l-il) propan-l-ona (265 mg, 1.67 mmol, sintetizado como un intermediario en el Ejemplo 55) . Espectro """H-NMR (DMSO-de) d (ppm) : 0.58-0.66 (2H, m) , 0.70-0.78 (2H, m) , 1.72-1.90 (4H, m) , 2.78 (1H, m) , 3.20-3.60 (6H, m) , 4.54 (1H, m) , 4.98 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.53 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) 6.97 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.06 (1H, dd, J=2.4 , 8.8 Hz) , 7.37 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.88 (1H, d, J= 3.6 Hz) , 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.16 (1H, brs) , 8.25-8.34 (2H, m) , 9.18 (1H, s) .
Ejemplo 70 Ciclopro ilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-hidroximetil-2-???-2-pirrolidin-l-iletil) ureido) iridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxilic De manera similar al Ej emplo 5 , el compuesto del título (117 mg, 0.237 mmol) se obtuvo como cristales blancos - - a partir de una mezcla (165 mg) de fenil N- (4- (1-ciclopropilaminocarbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -N-(fenoxicarbonil) carbamato y fenil N- (4- (1-cielopropilaminocarboni1-1H-5-indoli1) oxi-2-piridil) carbaraato, intermediarios en el Ejemplo 68, y clorhidrato de (2S) -2-amino-3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) propan-l-ona (sintetizado como un intermediario en el Ejemplo 18) .
Ejemplo 71 Ciclopropilamida de ácido 5- (2- (3- (2-oxo-2- (pirrolidin-1-il) etil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l- carboxilico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del titulo (90.9 mg, 0.197 mmol) se obtuvo como cristales blancos a partir de una mezcla (165 mg) de fenil N- (4- (1-ciclopropilaminocarbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato y fenil N- (4- (1-ciclopropilaminocarbonil-lH-5-indolil) oxi-2 -piridil) carbamato, intermediarios en el Ejemplo 68, y clorhidrato de 2-amino-l- (pirrolidin-l-il) etanona (247 mg, 1.50 mmol, sintetizado como un intermediario en el Ejemplo 7) . Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 0.58-0.66 (2H, m) , 0.71-0.79 (2H, m) , 1.72-1.80 (2H, m) , 1.83-1.91 (2H, m) , 2.78 (1H, m) , 3.28-3.40 (4H, m) , 3.89 (2H, d, J=4.4 Hz) , 6.54 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.94 (1H, d, J=2.0 - - Hz) , 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.88 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.17 (1H, brs) , 8.26-8.35 (2H, m) , 9.28 (1H, s) .
Ejemplo 72 Ciclopropilamida de ácido 5- (2- (3- (3-oxo-3- (pirrolidin-l-il) propil) ureido) iridin-4-iloxi) -lH-indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (113 mg, 0.237 mmol) se obtuvo como cristales blancos a partir de una mezcla (165 mg) de fenil N- (4- (1-ciclopropilaminocarbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato y fenil N- (4- (1-ciclopropilaminocarbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato, intermediarios en el Ejemplo 68, y clorhidrato de 3-amino-l- (pirrolidin-l-il) propan-l-ona (268 mg, 1.50 mmol, sintetizado como un intermediario en el Ejemplo 25) . Espectro """H-NMR (DMSO-d5) d (ppm) : 0.58-0.66 (2H, m) , 0.71-0.79 (2H, m) , 1.70-1.79 (2H, ¦ m) , 1.79-1.88 (2H, m) , 2.40 (2H, t, J=6.4 Hz) , 2.78 (1H, m) , 3.24-3.38 (6H, m) , 6.51 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.8 Hz) , 6.93 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.05 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.37 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.88 (1H, d, J=3.8 Hz) , 7.98-8.10 (2H, m) , 8.26-8.34 (2H, m) , 9.09 (1H, s) .
Ej emplo 73 - - Ciclopropilamida de ácido 5- (2- (3- ( (IR) -l- idroximetil-2-???- 2-piperidin-l- iletil) ureido) iridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del titulo (106 mg, 0.209 mmol) se obtuvo como cristales blancos a partir de una mezcla (165 mg) de fenil N- (4- (1-ciclopropilaminocarbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -N-(fenoxicarbonil) carbamato y fenil N- (4- (1-ciclopropilaminocarbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato, intermediarios en el Ejemplo 68, y (2R) -2-amino-3-hidroxi-l- (piperidin-l-il) propan-l-ona (228 mg, 1.32 mmol, sintetizado como un intermediario en el Ejemplo 57) . Espectro XH-NMR (DMSO-de) d (ppm) : 0.58-0.66 (2H, m) , 0.70-0.78 (2H, m) , 1.38-1.62 (6H, m) , 2.79 (1H, m) , 3.38-3.53 (6H, m) , 4.75 (1H, m) , 4.93 (1H, t, J=5.8 Hz) , 6.54 (1H, dd, J=2.0, 6. 0 Hz) , 5.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.97 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.37 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.88 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.10-8.34 (3H, m) , 9.20 (1H, s) .
Ejemplo 74 Ciclopropilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l- idroximetil-2-???- 2-piperidin-l-iletil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (66.8 mg, 0.132 mmol) se obtuvo como cristales blancos - - a partir de una mezcla (82.3 mg) de fenil N- (4- (1-ciclopropilaminocarbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -N-(fenoxicarbonil) carbamato y fenil N- (4- (1-ciclopropilaminocarbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato, intermediarios en el Ejemplo 68, y clorhidrato de (2S) -2-amino-3-hidroxi-l- (piperidin-l-il) propan-l-ona (156 mg, 0.748 mmol, sintetizado como un intermediario en el Ejemplo 20) .
Ejemplo 75 Nl-Fenil-5- (2- ( ( (3- (dietilamino) propil) amino) carbonil) a ino-4 -piridil) -oxi-1H-1-indolcarboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de Nl-fenil-5- (2-amino-4-piridil) oxi) -IH-l-indolcarboxamida (CAS No. 417721-87-0) lo cual se escribe en la descripciónde O 02/32872 y 3 -dietilaminopropilamina que utiliza un procedimiento análogo para el descrito por el Ejemplo 28. Espectro 1H-NM (DMSO-d6) d (ppm) : 0.91 (6H, t, J=7.2 Hz) , 1.47-1.53 (2H, m) , 2.30-2.44 (6H, m) , 3.05-3.14 (2H, m) , 6.52 (1H, dd, J=6.0, 2.0 Hz), 6.76 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.84 (1H, d, J=2.0 H) , 7.09 (1H, dd, J=9.2, 2.4 Hz) , 7.13 (1H, t, J=7.6 Hz) , 7.38 (2H, dd, J=7.6, 7.6 Hz), 7.42 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.64 (2H, d, J=7.6 Hz) , 8.02 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.10-8.14 (2H, m) , 8.27 (1H, d, J=9.2 Hz) , 9.05 (1H, brs) , 10.10 (1H, brs) .
- - Ejemplo 76 Nl-Fenil-5- (2- ( ( (3- (4-metilpiperazin-l-il)propil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título se obtuvo a partir de Nl-fenil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida (CAS No. 417721-87-0) lo cual se describe en WO 02/32872 y 1- (3 -aminopropil) -4-metilpiperazina . Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.52-1.59 (2H, m) , 2.13 (3H, s) , 2.15-2.45 (10H, m) , 3.08-3.15 (2H, m) , 6.54 (1H, dd, J=6.0, 2.0 Hz) , 6.79 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.89 (1H, brs) , 7.10 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz) , 7.15 (1H, t, J=7.6 Hz) , 7.40 (2H, t, J=7.6 Hz) , 7.44 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.66 (2H, d, J=7.6 Hz) , 8.03-8.07 (2H, m) , 8.14 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.29 (1H, d, J=9.2 Hz) , 9.05 (1H, brs), 10.10 (1H, brs).
Ejemplo 77 Nl-Etil-5- (2- ( ( (4- (pirrolidin-l-il)piperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -IH-l-indolcarboxamida Se agregó tetrahidrofurano (20 mi) y trietilamina (2.70 mi, 19.4 mmol) a Nl-etil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida (1.91 g, 6.45 mmol, del Ejemplo de producción 27-1) ; se agregó a esto cloroformato de fenilo (1.79 mi, 14.2 mmol) a 0°C mientras se agitaba; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas .
- - La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; la capa orgánica se concentró para producir una mezcla (2.95 g) de fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato y fenil N- (4- (1-(etilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato . Una porción de 0.454 g de la mezcla se disolvió en ?,?-dimetilformamida (5 mi) ; y se agregó 4- (1-pirrolidinil) piperidina (0.522 g, 3.39 mmol) ; y la mezcla de reacción se agitó durante 5 horas . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; la capa orgánica se concentró para producir un sólido; el sólido obtenido se lavó con hexano: dietil éter=l : 1 para producir el compuesto del título como cristales (205 mg, 0.43 mmol) . Espectro MS (ESI) : 477 (M+l) , 953 (2M+1) . Espectro """H-NMR (DMS0-d6) d (ppm) : 1.12-1.22 (5H, m) , 1.57-1.81 (6H, m) , 2.05-2.15 (1H, m) , 2.38-2.50 (4H, m) , 2.77-2.78 (2H, m) , 3.28-3.37 (2H, m) , 3.87-3.97 (2H, m) , 6.53 (1H, dd, J=2.5, 5.4 Hz) , 6.66 (1H, d, J=3.5 Hz) , 7.02 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz) , 7.30 (1H, d, J=2.5 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.5 Hz) , 7.89 (1H, d, J=3.5 Hz) , 8.05 (1H, d, J=5.4 Hz) , 8.20 (1H, m) , 8.27 (1H, t, J=8.9 Hz), 9.08 (1H, s) .
Ejemplo 78 Etilamida de ácido 5- (2- ( ( (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -lH-indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo 41, el compuesto del - - titulo se obtuvo como cristales incoloros (124 mg, 0.283 mmol, 89.4%) a partir de 4-hidroxi-4-metilpiperidina monoclorhidrato (216 mg, 1.42 mmol, del Ejemplo de producción 8-3) y fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (170 mgf 0.317 mmol, del Ejemplo de producción 55-1) . Espectro 1H- MR (DMSO-ds) d (ppm) : 1.08 (3H, s) , 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.38-1.44 (4H, m) , 3.13 (2H, m) , 3.30 (2H, m) , 3.63 (2H, m) , 4.27 (1H, s) , 6.53 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.90 (1H, d, J=3.0 Hz) , 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.21 (1H, t, J=5.4 Hz) , 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.04 (1H, s) .
Ejemplo 79 Nl-Etil-5- (2- ( (4-hidroxipiperidin-l-il) carbonil) amino-4-piridi1) oxi-1H-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 27, el compuesto del titulo se obtuvo como polvo blanco (18.7 mg, 0.044 mmol, 14.7%) a partir de fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato (125 mg, 0.30 mmol, del Ejemplo de producción 27-2) y 4-hidroxipiperidina. Espectro ^-NMR (DMSO-d5) d (ppm): 1.13-1.27 (5H, m) , 1.63- 1.67 (2H, m) , 2.98 (2H, m) , 3.20-3.40 (2H, m) , 3.60 (lH,m) , 3.74 (2H, m) , 4.64 (1H, d, J=4.4 Hz) , 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 - - Hz) , 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.21 (1H, t, J=5.2 Hz) , 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.09 (1H, s) .
Ejemplo 80 Nl-Etil-5- (2- (piperidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-lH- 1-indolcarboxamida Se agregó N,N-dimetilformamida (4 mi) y piperidina (0.31 ml, 3.13 mmol) a una mezcla (0.336 g) de fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-lH-5-indolll) oxi-2-piridil) carbamato y fenil ?- (4- (1- (etilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato obtenido en el Ejemplo 77; la mezcla de reacción se agitó durante la noche; la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se concentró para producir el compuesto del título como cristales (182 mg, 0.45 mmol). Espectro S (ESI) : 408 (M+l) , 815 (2M+1) . Espectro XH-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.18 (3H, t, J=7.6 Hz) , 1.35-1.57 (6H, m) , 3.23-3.33 (6H, m) , 6.52 (1H, dd, J=2.4, 5.4 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz) , 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.90 (1H, d, J=3.4 Hz) , 8.06 (1H, d, J=5.5 Hz) , 8.21 (1H, t, J=5.5 Hz) , 8.27 (1H, d, J=8.7 Hz) , 9.05 (1H, s) .
Ejemplo 81 Nl-Etil-5- ( (2- ( (pirrolidin-l-ilcarbonil) mino) -4- - - piridil) oxi) -??-1-indolcarboxamida Se agregó ?,?-dimetilformamida (5 mi) y pirrolidina (0.36 mi, 4.3 mmol) a una mezcla (0.461 g) de fenil N- (4- (1-(etilamino) carbonil) -??-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato y fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato obtenido en el Ejemplo 77; la mezcla de reacción se agitó durante la noche; la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se concentró para producir el compuesto del titulo como cristales (245 mg, 0.623 mmol). Espectro MS (ESI) : 394 (M+l) , 787 (2M+1) . Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 1.16 (3H, t, J=7.6 Hz) , 1.70-1.82 (4Hr m) , 3.22-3.40 (6H, m) , 6.54 (1H, dd, J=2.4, 5.5 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4 , 8.7 Hz) , 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.41 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.90 (1H, d, J=3.4 Hz), 8.06 (1H, d, J= 5.5 Hz) , 8.21 (1H, t, J=5.5 Hz) , 8.27 (1H, d, J=8.7 Hz) , 8.59 (1H, s) .
Ejemplo 82 N4- (4- ( (1- (Etilamino) carbonil-1H-5-indolil) oxi) -2 -piridil) -4-morfolincarboxamida Se agregó ?,?-dimetilformamida (5 mi) y morfolina (0.326 mi, 3.73 mmol) a una mezcla (0.401 g) de fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil) -??-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato y fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-1H-5-indolil) oxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato obtenido en el Ejemplo - - 77; la mezcla de reacción se agitó durante la noche; la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; la capa orgánica se concentró; y el obtenido sólido se lavó con una mezcla solvente de hexano: dietil éter = 1: 1 para producir el compuesto del título (255 mg, 0.62 mmol) . Espectro MS (ESI) : 410 (M+l) , 819 (2M+1) . Espectro aH- MR (DMS0-d6) d (ppm) : 1.17 (3H, t, J=7.7 Hz) , 3.25-3.42 (6H, m) , 3.48-3.53 (4H, m) , 6.55 (1H, dd, J=2.6, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.02 (1H, dd, J=2.6, 8.7 Hz) , 7.29 (1H, d, J=2.6 Hz) , 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.20 (1H, t, J=5.6 Hz) , 8.28 (1H, t, J=5.6 Hz) , 9.19 (1H, s) .
Ejemplo 83 Ml-Etil-5- (2- ( (1, l-dioxotiomorfolin-4-ilcarbonil) amino) iridin-4-iloxi) -lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 54, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (116 mg, 0.253 mmol, 80.0%) a partir de clorhidrato de 1 , 1-dioxotiomorfolina (248 mg, 1.42 mmol, del Ejemplo de producción 54-3) y fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) - (fenoxicarbonil) carbamato (170 mg, 0.317 mmol, del Ejemplo de producción 55-1) . Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz) , 3.10 (4H, m) , 3.29 (2H, m) , 3.80 (4H, m) , 6.58 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.0 , - 9.0 Hz) , 7.31 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.90 (1H, d, J=3.4 Hz) , 8.10 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.22 (1H, t, J=5.4 Hz), 8.28 (1H, d, J=9.0 Hz) , 9.54 (1H, s) .
Ejemplo 84 Nl-Etil-5- (2- ( (metoxilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-??- 1- indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 27, el compuesto del título se obtuvo como cristales blancos (94.3 mg, 0.26 mmol, 70.9%) a partir de fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-lH-5-indolilil) oxi-2-piridinil) carbaraato (150 mg, 0.36 mmol, del Ejemplo de producción 27-2) y clorhidrato de metoxilamina.
Espectro """H-NM (DMSO-ds) d (ppm) : 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz) , 3.20-3.40 (2H, m) , 3.59 (3H, s) , 6.57 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.05 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.16 (1H, s) , 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.21 (1H, m) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.95 (1H, s) , 10.15 (1H, s) .
Ejemplo 85 Nl-Ciclopropil-5- (2- ( (4-hidroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi- 1H-1- indolcarboxamida Se agregó ?,?-dimetilformamida (5 mi) y 4-hidroxipiperidina (433 mg, 4.29 mmol) a una mezcla (470 mg) de fenil N- (4- (l-ciclopropilaminocarbonil-lH-5-indolil) oxi-2 -piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato y fenil N- (4- (1- - - ciclopropilaminocarbonil-lH-5-índolil) oxi-2-piridil) carbamato obtenido en el Ejemplo 68; la mezcla de reacción se agitó durante la noche; la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se concentró para producir el compuesto del título como cristales blancos (220 rag, 0.51 mmol, 39%). Espectro MS (ESI) : 436 (M+l) , 871 (2M+1) . Espectro """H-NMR (DMSO-d5) d (ppm) : 0.58-0.63 (2H, m) , 0.69-0.76 (2H, m) , 1.18-1.30 (2H, m) , 1.60-1.70 (2H, m) , 2.70-2.80 (1H, m) , 2.93-3.02 (2H, m) , 3.55-3.64 (1H, m) , 3.69-3.77 (2H, m) , 4.63 (1H, d, J=4.4 Hz) , 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.8 Hz) , 6.64 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.5 Hz) , 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.35 (1H, d, J=2.4 HZ) , 7.86 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.8 Hz) , 8.24-8.29 (2H, m) , 9.08 (1H, s) .
Ejemplo 86 Nl-Ciclopropil-5- (2- ( ( (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -IH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 41, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (109 mg, 0.242 mmol) a partir de 4-hidroxi-4-metilpiperidina monoclorhidrato (221 mg, 1.46 mmol, del Ejemplo de producción 8-3) y una mezcla (200 mg, intermediarios en el Ejemplo 68) de fenil N- (4- (l-ciclopropilaminocarbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato y fenil N- (4- (1-ciclopropilaminocarbonil-lH-5-indolil) oxi-2- - - piridil) carbamato. Espectro ^-N R (DMSO-d6) d (ppm) : 0.61 (2H, m) , 0.73 (2H, m) , 1.08 (3H, s) , 1.30-1.41 (4H, m) , 2.76 (1H, m) , 3.14 (2H, m) , 3.63 (2H, m) , 4.27 (1H, s) , 6.53 (1H, d, J=5.4 Hz) , 6.65 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.03 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.32 (1H, s) , 7.35 (1H, s) , 7.86 (1H, d. J=3.4 Hz) , 8.06 (1H, d, J=5.4 Hz) , 8.27 (2H, m) , 9.04 (1H, s) Ejemplo 87 N4- (4- (1- (Ciclopropilamino) carbonil) -??-5-indolil) oxi-2-plridil) -4-morfolincarboxamida Se agregó ?,?-dimetilformamida (5 mi) y morfolina (0.373 mi, 4.28 mmol) a una mezcla (470 mg) de fenil N- (4- (1-ciclopropilaminocarbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -N- (fenoxicarbon.il) carbamato y fenil N- (4- (1-ciclopropilaminocarbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato obtenido en el Ejemplo 68; y la mezcla de reacción se agitó durante la noche; la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; la capa orgánica se concentró; y el obtenido sólido se lavó con una mezcla solvente de hexano: dietil éter = 1: 1 para producir el compuesto del título (255 mg, 0.58 mmol, 95%). Espectro S (ESI) : 422 (M+l) , 843 (2M+1) . Espectro """H-NMR (DMS0-ds) d (ppm): 0.58-0.75 (4H, m) , 2.72-2.81 (1H, m) , 3.26-3.40 (4H, m) , 3.50 (4H, t, J=4.8 Hz) , 6.56 (1H, dd, J=2.5, 5.6 Hz) , 6.65 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.04 (1H, - - dd. J=2.5, 8.8 Hz) , 7.30 (1H, d, J=2.5 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.5 Hz) , 7.86 (1H, d, J=3.4 Hz) , 8.08 (1H, d, J=5.5 Hz) , 8.24-8.30 (2H, m) , 9.18 (1H, s) .
Ejemplo 88 Nl-Ciclopropil-5- (2- ( (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino) -4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida Se agregó ?,?-dimetilformamida (5 mi) y pirrolidina (0.35 ml, 4.2 mraol) a una mezcla (470 mg) de fenil N-(4-(l-ciclopropilaminocarbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato y fenil N- (4- (1-ciclopropilaminocarbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato obtenido en el Ejemplo 68; la mezcla de reacción se agitó durante la noche; la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se concentró para producir el compuesto del titulo como cristales blancos (200 mg, 0.49 mmol) . Espectro MS (ESI) : 406 (M+l) , 811 (2M+1) . Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 0.58-0.78 (4H, m) , 1.70-1.83 (4H, m) , 2.73-2.81 (1H, m) , 3.23-3.45 (4H, m) , 6.55 (1H, dd, J=2.2, 5.7 Hz) , 6.65 (1H, d, J=3.5 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.2, 8.7 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.2 Hz) , 7.41 (1H, d, J=2.2 Hz) , 7.86 (1H, d, J=3.5 Hz) , 8.06 (1H, d, J=5.7 Hz) , 8.16-8.30 (2H, m) , 8.59 (1H, s) .
Ejemplo 89 - - Nl-Ciclopropil-5- (2- (piperidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida Se agregó ?,?-dimetilformamida (5 mi) y piperidina (0.42 mi, 4.2 mmol) a una mezcla (467 mg) de fenil N- (4- (1-ciclopropilaminocarbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato y fenil N- (4- (1-ciclopropilaminocarbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato obtenido en el Ejemplo 68; y la mezcla de reacción se agitó durante la noche; la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; la capa orgánica se concentró; el obtenido sólido se lavó con una mezcla solvente de hexano: dietil éter = 1: 1 para producir el compuesto del titulo como cristales (241 mg, 0.57 mmol). Espectro MS (ESI) : 420 (M+l) , 839 (2M+1) . Espectro """H-NMR (DMSO-ds) 6 (ppm) : 0.58-0.77 (4H, m) , 1.34-1.55 (6H, m) , 2.72-2.81 (1H, m) , 3.27-3.40 (4H, m) , 6.52 (1H, dd, J=2.6, 5.6 Hz) , 6.64 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.6, 8.7 Hz) , 7.30 (1H, d, J=2.6 Hz) , 7.35 (1H, d, J=2.6 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.23-8.30 (2H, m) , 9.03 (1H, s) .
Ejemplo 90 N4- (4- (1- (Ciclopentilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2 -piridil) -4-morfolincarboxamida Se disolvió fenil N- (4- (1-ciclopentilaminocarbonil-lH-indol-5-iloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (200 - - mg, 0.35 mmol) en ?,?-dimetilformamida (1.5 mi) y morfolina (0.15 ml, 1.73 mmol) ; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia B -300; acetato de etilo, acetato de etilo: metanol = 10: 1 en este orden); el aceite incoloro obtenido se cristalizó mediante la adición de dietil éter; y los cristales se filtraron, se lavaron con dietil éter, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título como cristales incoloros (140 mg, 0.31 mmol, 90%). Espectro "?-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.48-1.64 (4H, m) , 1.66-1.76 (2H, m) , 1.88-1.98 (2H, m) , 3.35 (4H, m) , 3.51 (4H, m) , 4.14 (1H, m) , 6.56 (1H, d, J=6.0 Hz) , 6.65 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.02 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.30 (1H, s) , 7.35 (1H, s) , 7.96 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.00 (1H, d, J=6.8 Hz) 8.08 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.18 (1H, s) . El material de inicio se sintetizado como sigue.
Ejemplo de producción 90-1 Fenil N-ciclopentilcarbamato Se disolvió ciclopentilamina (9.9 ml, 100 mmol) en tetrahidrofurano (400 ml) ; se agregó a esto piridina (8.9 ml, 110 mmol) ; y la mezcla de reacción se agitó. La mezcla de - - reacción se enfrió con hielo; se agregó cloroformato de fenilo (13.8 mi, 110 mmol) gota a gota durante 5 minutos mientras se agitaba; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24.5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Los cristales obtenidos se suspendieron en una mezcla solvente de hexano : acetato de etilo = 5: 1, se filtraron, se lavaron con hexano, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del titulo como cristales incoloros (16.6 g, 81 mmol, 81%) . Espectro ¾-N R (DMSO-d6) d (ppm) : 1.47 (4H, m) , 1.63 (2H, m) , 1.81 (2H, m) , 3.81 (1H, m) , 7.07 (2H, d, J=7.6 Hz)', 7.17 (1H, t, J=7.6 Hz) , 7.35 (2H, t, J=7.6 Hz) , 7.75 (1H, d, J=6.8 Hz) .
Ejemplo de producción 90-2 Nl-Ciclopentil-5- (2-aminopiridin-4-iloxi) -1H-1-indolcarboxamida- Se disolvió 4- (??-5-indoliloxi) -2-piridinamina (2.50 g, 11.1 mmol, CAS No. 417722-11-3), lo cual se describe en WO 02/32872, en ?,?-dimetilformamida (30 mi); se agregó a esto hidruro sódico (0.530 g, 13.3 mmol) a temperatura ambiente; y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se agregó a esto fenil N-ciclopentilcarbamato (2.50 g, 12.2 mmol) a temperatura ambiente mientras se agitaba; y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se agregó - - agua a la mezcla de reacción; y los cristales precipitados se filtraron, y se lavaron con agua. Estos cristales se disolvieron en metanol, y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia Mí; hexano: acetato de etilo = 1: 1, acetato de etilo, acetato de etilo: metanol 98 : 2 en este orden) . Los cristales obtenidos se suspendieron en hexano: etanol = 10: 1, se filtraron, se lavaron con hexano, y se secaron bajo aereacion para producir el compuesto del título como cristales incoloros (2.08 g, 6.18 mmol, 55.7%) . Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.56 (4H, m) , 1.71 (2H, m) , 1.92 (2H, m) , 4.14 (1H, m) , 5.74 (1H, d, J=2.0 Hz) , 5.83 (2H, s) , 6.12 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz) , 6.64 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.00 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz) , 7.32 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.75 (1H, d, J=5.6 Hz) , 7.94 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.97 (1H, d, J=6.4 Hz), 8.23 (1H, d, J=8.8 Hz) .
Ejemplo de producción 90-3 Fenil N- (4- (l-ciclopentilaminocarbonil-lH-indol-5-iloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato Se disolvió Nl-ciclopentil-5- (2-aminopiridin-4-iloxi) -IH-l-indolcarboxamida (1.55 g, 4.58 mmol) en tetrahidrofurano (90 mi); se agregó a esto trietilamina (1.43 mi, 10.31 mmol) y piridina (0.56 mi, 6.88 mmol) y la mezcla de reacción se agitó . La mezcla de reacción se enf ió con hielo; se agregó cloroformato de fenilo (1.44 mi, 11.45 mmol) - - gota a gota; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia BW-300; hexano: acetato de etilo = 1: 1, 1: 3 en este orden) para producir el compuesto del título como a sólido amorfo incoloro (2.516 g, 4.36 mmol, 95.2%). Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.50-1.63 (4H, m) , 1.66-1.74 (2H, m) , 1.88-1.98 (2H, m) , 4.15 (1H, m) , 6.65 (1H, d, J=3.8 Hz) , 6.95 (1H, dd, J=2.4 , 5.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.4 , 8.8 Hz) , 7.16 (4H, d, J=7.6 Hz) , 7.29 (2H, d, J=7.6 Hz) , 7.42 (4H, d, J=7.6 Hz) , 7.44 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.51 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.98 (1H, d, J=3.8 Hz) , 8.01 (1H, d, J=6.8 Hz) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.42 (1H, d, J=5.6 Hz) .
Ejemplo 91 Ciclopentilamida de ácido 5- (2- ( ( (4-Hidroxipiperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo 90, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (129 mg, 0.278 mmol, 80.2%) a partir de fenil N- (4- (1-ciclopentilaminocarbonil-lH-indol-5-iloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (200 mg, 0.346 mmol, del Ejemplo de producción 90-3) y 4-hidroxipiperidina (175 mg, 1.73 mmol).
- - Espectro ^H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 1.23 (2H, m) , 1.48-1.77 (8H, m) , 1.92 (2H, m) , 2.98 (2H, m) , 3.59 (1H, m) , 3.73 (2H, m) , 4.15 (1H, m) , 4.64 (1H, d, J=4.4 Hz) , 6.53 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz) , 6.65 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.02 (1H, dd, J=2.0 , 9.0 Hz) , 7.31 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.35 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.96 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.99 (1H, d, J=6.8 Hz) , 8-06 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.24 (1H, d, J=9.0 Hz) , 9.09 (1H, s) .
Ejemplo 92 Nl-Clclopentil-5- (2- ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1-ilcarbon.il) amino) piridin-4-iloxi) -lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 90, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (83 mg, 0.161 mmol, 46.3%) a partir de fenil N- (4- (1-ciclopentilaminocarbonil-lH-indol-5-iloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (200 mg, 0.346 mmol, del Ejemplo de producción 90-3) y 4- (1-pirrolidinil) iperidina (268 mg, 1.73 mmol). Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm): 1.18-1.30 (2H, m) , 1.50-1.80 (12H, m) , 1.87-1.98 (2H, m) , 2.08 (1H, m) , 2.43 (4H, m) , 2.81 (2H, m) , 3.91 (2H, m) , 4.15 (1H, m) , 6.53 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz) , 6.65 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.02 (1H, dd, J=2.0, 9.0 Hz) , 7.31 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.35 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.96 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.99 (1H, d, J=6.8 Hz) , 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.25 (1H, d, J=9.0 Hz) , 9.08 (1H, s) .
Ej emplo 93 - - NI- (3-Metilbutil) -5- (2- ( ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1-il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -lH-l-indolcarboxamida N, N-dimetilformamida (30 mi), piridina (0.52 mi, 6.4 mmol) y trietilamina (1.35 mi, 9.69 mmol) se agregaron a MI- (3-metilbutil) -5- ( (2-amino-4-piridil) oxi) -1H-1-indolcarboxamida (1.45 g, 4.29 mmol); se agregó cloroformato de fenilo (0.81 mi, 6.4 mmol) a 0°C mientras se agitaba; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se concentró y se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice para producir una mezcla (2.0 g) de · fenil N- (4- (1- ( (3-metilbutil) amino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato y fenil N-(4-(l-((3-metilbutil) amino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato . A porción de 0.4 g de la mezcla se disolvió en N,N-dimetilformamida (4 mi) ; se agregó a esto 4- (1-pirrolidinil) piperidina (0.43 g, 2.8 mmol); y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; la capa orgánica se concentró; y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia NH, acetato de etilo: metanol = 10: 1) para producir el compuesto del título como cristales blancos (275 mg, 0.53 mmol). Espectro MS (ESI): 519 (M+l). Espectro aH-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 0-91 (6H, d, J=7.6 Hz) , - - 1.18-1.30 (3H, m) , 1.47 (2H, q, J=7.6 Hz) , 1.57-1.80 (6H, m) , 2.03-2.22 (1H, m) , 2.37-2.48 (4H, m) , 2.76-2.85 (2H, m) , 3.25-3.36 (2H, m) , 3.88-3.97 (2H, m) , 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.4 Hz), 6.66 (1H, d, J=3.6 Hz) 7.02 (1H, dd, J=2.4 , 8.7 Hz) , 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz) 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.06 (1H, d, J=5.4 Hz) , 8.16 (1H, t,'J=5.4 Hz) , 8.27 (1H, d, J=8.7 Hz) , 9.08 (1H, s) . Los materiales de inicio se sintetizaron como sigue .
Ejemplo de producción 93-1 NI- (3-Metilbutil) -5- ( (2-amino-4-piridil) oxi) -1H-1-indolcarboxamida Se disolvió 4- (??-5-indoliloxi) -2-piridinamina (2.0 g, 8.9 mmol, CAS No. 417722-11-3) lo cual se describe en WO 02/32872 en ?,?-dimetilformamida (20 mi) ; y se agregó a esto hidruro sódico (426 mg, 10.7 mmol) a temperatura ambiente mientras se agitaba. La mezcla de reacción se enfrió con baño de hielo después de 30 minutos; se agregó a esto fenil N- (3-metilbutil) carbamato (2.02 g, 9.75 mmol); y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró; y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice-MH (hexano: acetato de etilo = 3:1) para producir el - - compuesto del título como cristales (1.45 g, 4.3 mmol, 48%) . Espectro 1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 0.89-0.93 (6H, m) , 1.40-1.70 (3H, m) , 3.25-3.40 (2H, m) , 5.72-5.75 (1H, m) , 5.83 (2H, s) , 6.10-6.40 (1H, m) , 6.64-6.68 (1H, m) , 6.98-7.02 (1H, m) , 7.30-7.34 (1H, m) , 7.75 (1H, dd, J=1.5, 6.0 Hz) , 7.86-7.90 (1H, m) , 8.14 (1H, t, J=4.5 Hz)', 8.25 (1H, d, J=9.0 Hz) .
Ejemplo de producción 93-2 Fenil N- (3-metilbutil) carbamato Se disolvió cloroformato de fenilo (14.8 mi, 0.117 mol) en tetrahidrofurano (200 mi) ; se agregó a esto trietilamina (18.0 mi, 0.129 mol) e isoamilamina (15.0 mi, 0.129 mol) a temperatura ambiente mientras se agitaba; y la mezcla de reacción se agitó durante la noche . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se concentró y se secó bajo presión reducida para producir el compuesto del título como cristales (14 g, 0.068 mol, 58%) . Espectro 1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 0.89 (6H, d, J=7.9 Hz) , 1.36 (2H, q, J=7.9 Hz) , 1.55-1.69 (1H, m) , 3.05 (2H, q, J=7.9 Hz) , 7.03-7.09 (2H, m) , 7.14-7.19 (1H, m) , 7.31-7.38 (2H, m) , 7.68 (1H, t, J= .8 Hz) .
Ejemplo 94 NI- (3-Metilbutil) --5- (2- ( (4-hidroxipiperidin) carbonil) amino- 4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida - - Se agregó ?,?-dimetilformamida (2.5 y 4-hidroxipiperidina (213 mg, 2.11 mmol) a una mezcla (243 mg) de fen.il N- (4- (1- ( (3 -metilbutil) amino) carbonil-lH-5-indolil) ???-2-piridil) -carbamato y fenil N- (4- (1- ( (3-metilbutil) amino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato sintetizado en el Ejemplo 93; y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; la capa orgánica se concentró; y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice- H (acetato de etilo: metanol = 10: 1) para producir el compuesto del título como cristales blancos (150 mg, 0.322 mmol). Espectro XH-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 0.91 (6H, d, J=7.2 Hz) , 1.18-1.30 (2H, m) , 1.46 (2H, q, J=7.2 Hz) , 1.60-1.70 (3H, m) , 2.97 (2H, m) , 3.25-3.35 (2H, m) , 3.55-3.64 (1H, m) , 3.69-3.80 (2H, m) , 4.63 (1H, d, J=3.4 Hz) , 6.53 (1H, dd, J=2.3, 5.8 Hz) , 6.66 (1H, d, J=3.5 Hz) , 7.02 (1H, dd, J=2.3 , 8.6 Hz) , 7.31 (1H, d, J=2.3 Hz) , 7.35 (1H, d, J=2.3 Hz) , 7.90 (1H, d, J=3.5 Hz) , 8.06 (1H, d, J=5.8 Hz) , 8.16 (1H, t, J=5.8 Hz) , 8.26 (1H, t, J=8.6 Hz) , 9.08 (1H, s) .
Ejemplo 95 N4- (4- (1- ( (3 -Metilbutil) amino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -4-morfolincarboxamida Se agregó ?,?-dimetilformamida (5 mi) y morfolina (0.163 mi, 1.87 mmol) a una mezcla (0.6 g) de fenil N- (4- (1- - ( (3-metilbutil) amino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato y fenil N- (4- (1- ( (3-metilbutil) amino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato sintetizado en el Ejemplo 93; y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; la capa orgánica se concentró; y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia NH, acetato de etilo: metanol = 10: 1) para producir el compuesto del título como cristales blancos (0.202 g, 0.447 mmol). Espectro """H-NMR (DMSO-de) d (ppm) : 0.92 (6H, dd, J=1.7, 7.3 Hz) , 1.47 (2H, q, J=7.3 Hz) , 1.58-1.70 (1H, m) , 3.25-3.60 (10H, m) , 6.55-6.59 (1H, m) , 6.65-6.70 (1H, m) , 7.00-7.07 (1H, m) , 7.32 (1H, s) , 7.37 (1H, m) , 7.90 (1H, m) , 8.07 (1H, m) , 8.17 (1H, t, J=5.2 Hz) , 8.27 (1H, d, J=8.3 Hz) , 9.18 (1H, s) .
Ejemplo 96 N - (1-Etilpropil) -5- (2- ( ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1-il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -lH-l-indolcarboxamida Se agregó tetrahidrofurano (20 mi) y trietilamina (1.73 mi, 12.4 mmol) a NI- (1-etilpropil) -5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida (1.45 4.29 mmol); se agregó a esto cloroformato de fenilo (1.15 mi, 9.1 mmol) a 0°C mientras se agitaba; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción - - se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se concentró y se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice para producir una mezcla (1.8 g) de fenil N(4-(l-( (1-etilpropil) amino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato y fenil N- (4- (1- ( (1-etilpropil) amino) carbonil-lH-5-indolil) -oxi-2-piridil) -N-(fenoxicarbonil) carbamato . A porción de 0.6 g de la mezcla se disolvió en ?,?-dimetilformamida (5 mi); 4- (1-pirrolidinil) iperidina (0.7 g, 4.7 mmol) y se agitó durante 2 horas; la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; la capa orgánica se concentró; y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia NH, acetato de etilo: metanol - 10: 1) para producir como cristales blancos (202 mg, 0.391 mmol). Espectro MS (ESI): 519 (M+l) . Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 0.90 (6H, t, J=7.5 Hz) , 1.20-1.30 (3H, m) , 1.47-1.80 (9H, m) , 2.03-2.12 (1H, m) , 2.40-2.47 (4H, m) , 2.77-2.86 (2H, m) , 3.62-3.72 (1H, m) , 3.88-3.95 (2H, m) , 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.9 Hz) , 6.66 (1H, d, J=3.5 Hz) , 7.02 (1H, dd, J=2.4 , 8.8 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.78 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.99 (1H, d, J=3.5 Hz) , 8.06 (1H, d, J=5.9 Hz) , 8.25 (1H, t, J=8.8 Hz) , 9.08 (1H, s) . Los materiales de inicio se sintetizaron mediante los siguienets métodos .
- Ejemplo de producción 96-1 NI- (1-Etilpropil) -5- (2 -amino-4-piridil) oxi-lH-1-indo1carboxamida Se disolvió 4- (??-5-indoliloxi) -2-piridinamina (1.85 g, 8.2 mmol , CAS No. 417722-11-3) lo cual se describe en WO 02/32872 en ?,?-dimetilformamida (20 mi) ; y se agregó a esto hidruro sódico (394 mg, 9.84 mmol) mientras se agitaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con baño de hielo después de 30 minutos; fenil N- (1-etilpropil) carbamato (1.87 g, 9.03 mmol); y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró; y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia NH, hexano : acetato de etilo = 3: 1) para producir el compuesto del título como cristales (1.95 g, 5.8 mmol, 71%) . Espectro XH-NMR (DMS0-d6) d (ppm) : 0.89 (6H, t, J=7.5 Hz) , 1.44-1.63 (4H, m) , 3.60-3.72 (1H, m) , 5.73 (1H, d, J=2.6 Hz) , 5.80 (2H, s) , 6.12 (1H, dd, J=2.6, 6.0 Hz) , 6.67 (1H, d, J=4.3 Hz) , 7.00 (1H, dd, J=2.6, 8.6 Hz) , 7.32 (1H, d, J=2.6 Hz) , 7.75 (1H, d, J=6.0 Hz) , 7.98 (1H, d, J=4.3 Hz) , 8.23 (1H, d, J=8.6 Hz) , 9.30 (1H, s) .
Ejemplo de producción 96-2 - - Fenil N- (1-etllpropll) carbamato Se disolvió 1-etilpropilamina (11.6 ml, 100 mmol) en tetrahidrofurano (400 ml) ; se agregó a esto piridina (8.9 ml, 110 mmol) a temperatura ambiente; y la mezcla de reacción se agitó. La mezcla de reacción se enfrió con baño de hielo; se agregó cloroformato de fenilo (13.8 ml, 110 mmol) gota a gota; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción; la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Los cristales obtenidos se lavaron con dietil éter: hexano = 1: 5 para producir el compuesto del título como cristales (22.3 g, 147 =nol, 59.1%). Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 0.87 (6H, t, J=7.5 Hz) , 1.30-1.56 (4H, m) , 3.20-3.34 (1H, m) , 7.03-7.08 (2H, m) , 7.14-7.19 (1H, m) , 7.32-7.38 (2H, m) , 7.51 (1H, d, J=8.7 Hz) .
Ejemplo 97 NI- (1-Etilpropil) -5- (2- ( (4-hidroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida Se agregó. ?,?-dimetilformamida (4 ml) y 4-hidroxipiperidina (360 mg, 3.56 mmol) a una mezcla (456 mg) de fenil N- (4- (1- ( (1-etilpropil) amino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato y fenil N- (4- (1- ( (1-etilpropil) amino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) -N- - - (fenoxicarbon.il) carbamato sintetizado en el Ejemplo 96; y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; la capa orgánica se concentró; y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia H, acetato de etilo: metanol = 10: 1) para producir el compuesto del titulo como cristales blancos (1.37 mg, 0.294 mmol) . Espectro ^"H-NMR (DMS0-ds) 6 (ppm) : 0.90 (6H, t, J=7.5 Hz) , 1.18-1.30 (3H, m) , 1.45-1.70 (6H, m) , 2.92-3.02 (2H, m) , 3.55-3.80 (3H, m) , 4.63 (1H, d, J=5-l Hz) , 6.53 (1H, m) , 6-66 (1H, d, J=3.5 Hz) , 7.02 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz) , 7.31 (1H, d, J=2.5 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.5 Hz) , 7.78 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.98 (1H, d, J=3.5 Hz) , 8.06 (1H, d, J=5.7 Hz) , 8.24 (1H, t, J=8.8 Hz) , 9.08 (1H, s) .
Ejemplo 98 N4- (4- (1- ( (1-Etilpropil) amino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -4-mor olincarboxamida Se agregó ?,?-dimetilformamida (3 mi) y morfolina (0.22 mi, 2.5 mmol) a una mezcla (0.324 g) de fenil N- (4- (1- ( (1-etilpropil) amino) carbonil-lH-5indolil) oxi-2-piridil) carbamato y fenil W- (4- (1- ( (1-etilpropil) amino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato sintetizado en el Ejemplo 96; y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; la capa - - orgánica se concentró; y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia NH, acetato de etilo: metanol = 10: 1) para producir el compuesto del título como cristales blancos (95 mg, 0.21 mmol) . Espectro XH-NMR (DMSO-ds) 5 (ppm) : 0-91 (6H, t, J=7.5 Hz) , 1.45-1.65 (4H, m) , 3.37-3.40 (4H, m) , 3.48-3.58 (4H, m) , 3.62-3.72 (1H, m) , 6.5 6 (1H, dd, J=2.6, 5.8 Hz) , 6.68 (1H, d, J=3.5 Hz) , 7.02 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz) , 7.31 (1H, d, J=2.6 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.6 Hz) , 7.80 (1H, d, J= 9.1 Hz) , 8.00 (1H, dr J=3.5 Hz) , 8.08 (1H, d, J= 5.8 Hz) , 8.26 (1H, d, J= 8.8 Hz) , 9.18 (1H, s) .
E emplo 99 N4- (4- (1- ( (1-Pentil) amino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -4-morfolincarboxamida De manera similar al Ejemplo 90, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (131 mg, 0.29 mmol, 84%) a partir de fenil N- (4- (1- (1-pentilamino) carbonil-lH-indol-5-iloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (200 mg, 0.35 mmol) y morfolina (0.15 mi, 1.7 mmol). Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm): 0.88 (3H, t, J=6.0 Hz) , 1.31 (4H, m) , 1.56 (2H, m) , 3.26 (2H, m) , 3.35 (4H, , m) , 3.51 (4H, m) , 6.56 (lHf d, J=5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.0 Hz) , 7.03 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.31 (1H, s) , 7.36 (1H, s) , 7.91 (1H, d, J=3.0 Hz) , 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.20 (1H, t, J=5.6 Hz) , 8.26 (1H, d, J=8.0 Hz) , 9.18 (1H, s) .
- - Los materiales de inicio se sintetizaron mediante los siguientes procedimientos.
Ejemplo de producción 99-1 Fenil -N- (1-pentil) carbamato De manera similar al Ejemplo 90-1, el compuesto del título se obtuvo como cristales amarillo pálido (20.5 g, 99 mmol, 99%) a partir de l-pentilamina (11.6 mi, 100 mmol) , piridina (8.9 mi, 110 mmol) y cloroformato de fenilo (13.8 mi, 110 mmol) . Espectro XH-NMR (CDC13) d (ppm) : 0.92 (3H, t, J=6.8 Hz) , 1.36 (4H, m) , 1.58 (2H, m) , 3.26 (2H, q, J=6.8 Hz) , 5.00 (1H, brs) , 7.13 (2H, d, J-7.6 Hz) , 7.19 (1H, t, J=7.6 Hz) , 7.35 (2H, t, J=7.6 Hz) .
Ejemplo de producción 99-2 NI- (1-Pentil) -5- (2-aminopiridin-4-iloxi) -1H-1-indolcarboxamida Se disolvió 4- (??-5-indoliloxi) -2-piridinamina (5.0 g, 22. mmol, CAS No. 417722-11-3) lo cual se describe en O 02/32872 en ?,?-dimetilformamida (60 mi) ; se agregó a esto hidruro sódico (1.06 g, 27 mmol) a temperatura ambiente; y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Fenil N-n-penti1carbamato (5.06 g, 24 mmol) mientras se agitaba a temperatura ambiente; y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre - - agua y acetato de etilo (las porciones insolubles se disolvieron perfectamente al agregar una pequeña cantidad de metanol) ; y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia H; hexano: acetato de etilo = 1: 1, acetato de etilo, acetato de etilo: metanol = 95:5 en este orden) . Los cristales obtenidos se suspendieron en hexano: etanol = 10: 1, se filtraron, se lavaron con hexano, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título como cristales incoloros (1.55 g, 4.58 mmol, 21%) . Espectro XH-NM (DMS0-ds) d (ppm) : 0.87 (3H, t, J=6.6 Hz) , 1.31 (4H m) , 1.56 (2H, m) , 3.25 (2H, m) , 5.74 (1H, d, J=2.8 Hz) , 5.83 (2H, s) , 6.12 (1H, dd, J=2.8, 5.8 Hz) , 6.65 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.00 (1H, dd, J=2.0 , 8.8 Hz) , 7.32 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.75 (1H, d, J=5.8 Hz) , 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.17 (1H, t, J=5.4 Hz) , 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz) .
Ejemplo de producción 99-3 Fenil N- (4- ( (1-pentil) aminocarbonil-lH-indol-5-iloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato De manera similar al Ejemplo 90-3, el compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo incoloro (2.39 g, 4.13 mmol, 90.1%) a partir de NI- (1-pentil) -5- (2-aminopiridin-4-iloxi) -IH-l-indolcarboxamida (1.55 g, 4.58 mmol), - - trietilamina (1.43 mi, 10.31 mmol) , piridina (0.56 mi, 6.88 mmol) , y cloroformato de fenilo (1.44 mi, 11.45 rrnol) . Espectro ^"H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 0.87 (3H, t, J=6.4 Hz) , 1.31 (4H, m) , 1.56 (2H, m) , 3.27 (2H, m) , 6.56 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.4, 5.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz) , 7.16 (4H, d, J=7.6 Hz) , 7.29 (2H, t, J=7.6 Hz) , 7.43 (5H, m) , 7.51 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.93 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.21 (1H, t, J=5.6 Hz) , 8.31 (1H, d, J=9.0 Hz) , 8.42 (1H, d, J=5.4 Hz) .
E emplo 100 NI- (1-Pentil) -5- (2- ( ( (4-hidroxipiperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -IH-l-indolcarboxamida- De manera similar al E emplo 90, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (149 mg, 0.320 mmol, 92.6%) a partir de fenil N- (4- (1- (1-pentil) aminocarbonil-lH-indol-5-iloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (200 mg, 0.346 mmol, del Ejemplo de producción 99-3) y 4-hidroxipiperidina (174 mg, 1.73 mmol). Espectro 1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 0.87 (3H, m) , 1.15-1.40 (6H, m) , 1.50-1.70 (4H, m) , 2.98 (2H, m) , 3.36 (2H, m) , 3.59 (1H, m) , 3.74 (2H, m) , 4.64 (1H, d, J=4.0 Hz) , 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz) , 6.70 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.03 (1H, d, J=8.6 Hz) , 7.31 (1H, s) , 7.35 (1H, s) , 7.91 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.06 (1H, d, J=5.2 Hz) , 8.19 (1H, m) , 8.26 (1H, d, J=8.6 Hz) , 9.09 (1H, s) .
- - Ejemplo 101 NI- (1-Pentil) -5- (2- ( (4- (plrrolldin-l-ll) piperidin-1- ilcarbonil) amino) plrldln-4-iloxl) -lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 90, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (124 mg, 0.239 mmol, 69.2%) a partir de fenil N- (4- (1- (1-pentil) aminocarbonil-lH-indol-5-iloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (200 mg, 0.346 mmol, del Ejemplo de producción 99-3) y 4- (1-pirrolidinil) piperidina (267 mg, 1.73 mmol) . Espectro ^-NMR (D S0-ds) d (ppm) : 0.87 (3H, t, J=6.8 Hz) , 1.20-1.35 (6H, m) , 1.52-1.67 (6H, m) , 1.74 (2H, m) , 2.08 (1H, m) , 2.43 (2H, m) , 2.81 (2H, t, J=7.6 Hz) , 3.23-3.29 (4H, m) , 3.92 (2H, m) , 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.8 Hz) , 7.03 (1HF dd, J=2.4 , 9.2 Hz) , 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.91 (1H, t, J=3.8 Hz) , 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.19 (1H, d, J=5.4 Hz) , 8.26 (1H, d, J=9.2 Hz) , 9.09 (1H, s) .
Ejemplo 102 Nl-Metil-3-cloro-5- (2- ( ( (3- (dietilamino) propil) mino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida Fenil N- (4- (3-cloro-l- (metilamino) carbonill-H-5 indolil) oxi-2-piridil) carbamato (160 mg) , 3 - - (dietilamino) ropilamina (120 mg) , ?,?-dimetilformamida (5 mi) se mezclaron juntos y se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos . Después de la adición de hidrogencarbonato sodio acuoso, la extracción se realizó con acetato de etilo. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia NH, acetato de etilo y secuencialmente acetato de etilo: metanol = 10: 1) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (86 mg) . Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 0.90 (6H, t, J= 7.2 Hz) , 1.46-1.56 (2H, m) , 2.32-2.46 (6H, m) , 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.08-3.15 (2H, m) , 6.52 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz) , 6.84 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz) , 7.28 (1H, d, J=2. Hz) , 8.02 (1H, d, J= 5.6 Hz) , 8.09 (2H, s) , 8.21 (1H, q, J=4.4 Hz) , 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.04 (1H, s) . Los materiales de inicio se sintetizaron como sigue.
Ejemplo de producción 102-1 Nl-Metil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-3-cloro-lH-indolcarboxamida 5- ( (2-amino-4-piridil) oxi) -3-cloro-lH-l-indol (4.0 g, 15 mmol, CAS No. 417721-98-3) el cual se describe en O 02/32872 se disolvió en ?,?-dimetilformamida (20 mi) ; se agregó a esto hidruro sódico (0.68 g, 60% en aceite) y fenil N-metilcarbamato (2.6 g, el producto del Ejemplo de producción 2-1) ; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción - se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia H, hexano: acetato de etilo = 1: 2) para producir el compuesto del título como a sólido amorfo incoloro (1.5 g) .
Espectro 1H-WMR (DMSO-ds) d (ppm) : 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz) , 5.78 (1H, d, J=2.0 Hz) , 5.88 (2H, brs) , 6.14 (1H, dd, J=2.0, 5.8 Hz) , 7.14 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz) , 7.23 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.78 (1H, d, J=5.8 Hz) , 8.08 (1H, s) , 8.19 (1H, m) , 8.32 (1H, d, J=9.0 Hz) .
Ejemplo de producción 102-2 Fenil M- (4- (3-cloro-l- (metilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2 -piridil) carbamato Mientras una mezcla de Nl-metil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-3-cloro-lH-l-indolcarboxamida (850 mg, Ejemplo de producción 102-1), trietilamina (0.37 mi), piridina (320 mg) y ?,?-dimetilformamida (10 mi) se enfrió con hielo y cloruro de sodio, se agregó cloroformato de fenilo (630 mg) gota a gota a la mezcla. Se agregó a esto solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio después se agitó durante 20 minutos; la extracción se realizó con acetato de etilo; y la purificación se realizó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo) . Los cristales precipitados al agregar acetato de etilo al residuo se filtraron para producir el compuesto del título como cristales blancos (160 - mg) . Espectro """H-NMR (DMS0-ds) d (ppm) : 2.80 (3H, d, J=4.4 Hz) , 6.70 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz) , 7.10-7.25 (4H, m) , 7.26-7.40 (4H, m) , 8.07 (1H, s) , 8.18 (2H, m) , 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz) , 10.77 (1H, s) .
Ejemplo 103 Nl-Metil-3-cloro-5- (2- ( (4- (pirrolidin-1-il) piperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida- Una mezcla de Nl-metil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-3-cloro-lH-l-indolcarboxamida (278 mg, Ejemplo de producción 102-1), trietilamina (0.37 mi), tetrahidrofurano (5 mi) se enfriaron en hielo y se agitaron; se agregó cloroformato de fenilo (0.33 mi) gota a gota a la mezcla; y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 10 minutos. Se agregó agua a esto; la extracción se realizó con acetato de etilo; y se realizó la purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice para producir 373 mg de residuo. Una porción de 245 mg del residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 mi) ; se agregó a esto 4- (1-pirrolidinil) iperidina (345 mg) ; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La extracción se realizó con acetato de etilo después de la adición de agua; y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se - - concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia H) para producir el compuesto del título (154 mg) . Espectro aH-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.19-1.30 (2H, m) , 1.58-1.68 (4H, m) , 1.70-1.78 (2H, m) , 2.03-2.13 (1H, m) , 2.36-2.46 (4H, m) , 2.77-2.87 (5H, m) , 3.88-3.97 (2H, m) , 6.55 (1H, d, J=5.6 Hz) , 7.16 (1H, dd. J=9.2, 2.4 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.32 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.10 (1H, s) , 8.19-8.22 (1H, m) , 8.33 (1H, d, J=9.2 Hz) , 9.13 (1H, brs) .
Example 104 Nl-Metil-3-cloro-5- (2- ( (4-hidroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridi1) oxi-1H-1-indolcarboxamida Una mezcla de Nl-metil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-3-cloro-lH-l-indolcarboxamida (480 mg, Ejemplo de producción 102-1), trietilamina (0.63 mi), tetrahidrofurano (15 mi) se enfriaron en hielo y se agitaron; se agregó cloroformato de fenilo (710 mg) gota a gota a la mezcla; y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 10 minutos. La extracción se realizó con acetato de etilo después de la adición de agua; y la purificación se realizó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1: 1) . El residuo obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 mi) ,- se agregó a esto 4-hidroxipiperidina (450 mg) ; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la mezcla de - - reacción; la extracción se realizó con acetato de etilo; y la purificación se realizó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia NH, acetato de etilo: metanol = 40 : 1) para producir el compuesto del título como polvo incoloro (78 mg) . Espectro ^?- ??. (DMSO-ds) d (ppm) : 1.20-1.30 (2H, m) , 1.61-1.79 (2H, m) , 2.82 (3H, d, J=4.4 Hz) , 2.94-3.03 (2H, m) , 3.56-3 63 (1H, m) , 3.70-3.78 (2H, m) , 4.64 (1H, d, J=4.0 Hz) , 6.55 (1H, dd, J= 5.6, 2.4 Hz) , 7,16 (1H, dd, J= 8.8, 2.4 Hz) , 7.27 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.08 (1H, d, J= 5.6 Hz) , 8.09 (1H, s) , 8.21 (1H, q, J=4.4 Hz) , 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.13 (1H, s) .
Ejemplo 105 Nl- etil-3-cloro-5- (2- ( ( (3- (4-hidroxipiperidin) propil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 103, el compuesto del título se obtuvo como cristales blancos a partir de 1- (3-aminopropil) -4-hidroxipiperidina. Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 1.25-1.38 (2H, m) , 1.48-1.58 (2H, m) , 1.62-1.70 (2H, m) , 1.86-1.97 (2H, m) , 2.18-2.25 (2H, m) , 2.60-2.68 (2H, m) , 2.83 (3H, d, J=3.6 Hz) , 3.02-3.13 (2H, m) , 3.34-3.42 (1H, m) , 4.49 (1H, d, J=4.0 Hz) , 6.52 (1H, dd, J=6.0, 2.4 Hz) , 6.846.86 (1H, m) , 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz) , 7.28 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.01-8.05 (2H, m) , 8.10 (1H, - - s) , 8.19-8.24 (1H, m) , 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.04 (1H, brs) Los materiales de inicio se sintetizaron como sigue . Ejemplo de producción 105-1 2- (3- (4-Hidroxipiperidin) propil) isoindolin-l , 3-diona N- (3-bromopropil) ftalimida (26.8 g) , 4-hidroxipiperidina (15.0 g) y carbonato de potasio (27.6 g) se agregaron a y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la adición de agua, la extracción se realizó con acetato de etilo; la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título (13.9 g) . Espectro """H-NMR. (CDC13) d (ppm) : 1.40-2.05 (6H, m) , 2.10-2.60 (4H, m) , 2.70-2.90 (2H, m) , 3.60-3.85 (3H, m) , 7.70-7.75 (2H, m) , 7.82-7.87 (2H, m) ..
Ejemplo de producción 105-2 Bencil N- (3- (4-hidroxipiperidin) ropil) carbamato Etanol (100 mi) e hidrato de hidrazina (1.5 g) se agregaron a 2- (3- (4-hidroxipiperidin) propil) isoindolin-l, 3-diona (4.5 g) ; la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 2.5 horas; y los cristales producidos se filtraron. Se agregaron N-metilmorfolina (2.5 mi) y N- (benciloxicarboniloxi) succinimida (5.2 g) al filtrado; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la - - noche. Se agregó solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio a la mezcla de reacción; la extracción se realizó con acetato de etilo; y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y ' se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para producir el compuesto del titulo (2.96 g) . Espectro 1H- MR (CDCl3) d (ppm) : 1.52-2.10 (6H, m) , 2.10-2.60 (4H, m) , 2.78-2.90 (2H, m) , 3.24-3.33 (2H, m) , 3.53-3.86 (1H, m) , 5.09 (2H, s) , 5.88-5.96 (1H, m) , 7.28-7.38 (5H, m) .
Ejemplo de producción 105-3 1- (3-Aminopropil) -4-hidroxipiperidina Se agregaron etanol (200 mi) y paladio en carbono (2.5 g) a bencil N- (3- (4-hidroxipiperidin) propil) carbamato (2.96 g) ; y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente bajo atmósfera de hidrógeno durante la noche. El paladio en carbono se retiró mediante filtración, y el filtrado se concentró para producir el compuesto del título (1.5 g) . Espectro ^-ISJMR (DMSO-ds) d (ppm): 1.25-1.38 (2H, m) , 1.41-1.49 (2H, m) , 1.61-1.69 (2H, m) , 1.84-1.95 (2H, m) , 2.18-2.25 (2H, m) , 2.49-2.57 (2H, m) , 2.58-2.69 (2H, m) , 3.30-3.42 (1H, m) .
Ejemplo 106 Nl-Metil-3-cloro-5- (2- ( (4- (2-hidroxietil) piperazin-1- - - il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 104, el compuesto del título se obtuvo a partir de 4- (2-hidroxietil)piperazina. Espectro 1H-N R (DMSO-d6) (ppm) : 2.30-2.48 (6H, m) , 2.82 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.30-3.40 (4H, m) , 3.46 (2H, q, J=5.6 Hz) , 4.38 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.57 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz) , 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz) , 7.29 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.07-8.13 (2H, m) , 8.21 (1H, q, J=4.4 Hz) , 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.15 (1H, s) .
Ejemplo 107 M4- (4- (3-Cloro-l- (metilamino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) -4-morfolincarboxamida De manera similar al Ejemplo 104, el compuesto del título se obtuvo a partir de morfolina. Espectro ^?-???? (D SO-ds) d (ppm): 2.82 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.33-3.40 (4H, m) , 3.49-3.56 (4H, m) , 6.58 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz) , 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz) , 7.27 (1H, d, J= 2.4 Hz) , 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.06-8.13 (2H, m) , 8.21 (1H, q, J=4.4 Hz) , 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.22 (1H, s) .
Ejemplo 108 Nl-Metil-3-cloro-5- (2- ( (4-etilpiperazin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 103, el compuesto del título se obtuvo a partir de N-etilpiperazina .
- - Espectro """H-NMR (DMSO-de) d (ppm) : 0.96 (3H, t, J=7.2 Hz) , 2.24-2.32 (6H, m) , 2.82 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.34-3.39 (4H, m) , 6.57 (1H, dd, J=6.0, 2.4 Hz) , 7.17 (1H, dd, J=9.2, 2.4 Hz) , 7.27 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.07-8.10 (2H, m) , 8.18-8.25 (1H, m) , 8.33 (1H, d, J=9.2 Hz) , 9.17 (1H, brs) .
Ejemplo 109 Nl-Etil-3-cloro-5- (2- ( (4-hidroxipiperidin) carbonll) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indo1carboxamida De manera similar al Ejemplo 104, el compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo incoloro a partir de Nl-etil-5- (2 -amino-4-piridil) oxi-3-cloro-lH-l-indolcarboxamida . Espectro ^-N (DMSO-d6) d (ppm): 1.15 (2H, m) , 1.61 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.60-1.70 (2H, m) , 2.94-3.02 (2H, m) , 3.26-3.36 (2H, m) , 3.56-3.63 (1H, m) , 3.70-3.78 (2H, m) , 4.64 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 6.55 (1H, dd, J=5.6, 2-4 Hz) , 7.16 (1H, dd, J= 8.8, 2.4 Hz) , 7.27 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.08 (1H, d, J= 5.6 Hz) , 8.13 (1H, s) , 8.22-8.27 (1H, m) , 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.12 (1H, s) . El material de inicio se sintetizado como sigue.
Ejemplo de producción 109-1 Nl-Etil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-3-cloro-lH-l-indolcarboxamida - - Se agregó fenil N-etilcarbamato a una solución de 5- (2-amino-4-piridil) oxi-3-cloro-lH-l-indol (1.35 g, CAS No. 417721-98-3) lo cual se describe en WO 02/32872, hidruro sódico (210 mg) y ?,?-dimetilformamida; y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se agregó una solución acuosa de cloruro de amonio a la mezcla de reacción; la extracción se realizó con acetato de etilo; y la purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia NH, hexano: acetato de etilo = 1: 2) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (1.07 g) . Espectro 1H-NMR (D S0-de) d (ppm) : 1.15 (3H, t, J=7.2 Hz) , 3.25-3.35 (2H, m) , 5.76 (1H, d, J=2.4 Hz), 5.87 (2H, s) , 6.14 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz) , 7.13 (1H, dd, J=8.8 , 2.4 Hz) , 7.23 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.77 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.11 (1H, s) , 8.20-8.25 (1H, m) , 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz) .
Ejemplo 110 Ml-Etil-3-cloro-5- (2- ( ( (3- (4-hidroxipiperidin) propil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 103, el compuesto del título se obtuvo como cristales blancos a partir de Nl-etil- 5- (2-amino-4-piridil) oxi-3-cloro-lH-l-indolcarboxamida y 1- (3-aminopropil) -4-hidroxipiperidina . Espectro XH-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 1.16 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.26-1.38 (2H, m) , 1.48-1.57 (2H, m) , 1.63-1.70 (2H, m) , - - 1.86-1.97 (2H, m) , 2.18-2.25 (2H, m) , 2.602.68 (2H, m) , 3.05-3.13 (2H, m) , 3.26-3.34 (2H, m) , 3.34-3.42 (1H, m) , 4.49 (1H, d, J=4.0 Hz) , 6.52 (1H, dd, J=6.0, 2.4 Hz) , 6.84-6.86 (1H, m) , 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz) , 7.28 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.98-8.05 (2H, m) , 8.14 (1H, s) , 8.22-8.28 (1H, m) , 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.03 (1H, brs) .
Ejemplo 111 Nl-Etil-3-cloro-5- (2- ( ( (3- (dietilamino) propil) amino) carbonil) mino-4-piridil) oxi-lH-1-indo1carboxamida De manera similar al Ejemplo 104, el compuesto del titulo se obtuvo a partir de Nl-etil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-3-cloro-lH-l-indolcarboxamida y 3- (dietilamino) propilamina . Espectro """H-NMR (DMS0-d6) d (ppm) : 0.90 (6H, t, J=7.2 Hz) , 1.16 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.46-1.54 (2H, m) , 2.33-2.44 (6H, m) , 3.07-3.14 (2H, m) , 3.26-3.34 (2H, m) , 6-52 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz) , 6.83 (1H, s) , 7.16 (1H, dd, J=8.8 , 2.4 Hz) , 7.28 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.02 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.04-8.13 (1H, brs), 8.14 .(ÍH, s) , 8.23-8.27 (1 H, m) , 8.33 (1 H, d, J= 8.8 Hz) , 9.04 (1H, s) Ejemplo 112 NI , 3-Dimetil-5- (2- ( (4-hidroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-Índole rboxamida - De manera similar al Ejemplo 104, el compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo incoloro a partir de NI , 3 -dimetil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida . Espectro 1H-NMR (DMS0-d6) d (ppm) : 1.17-1.30 (2H, m) , 1.61-1.70 (2H, m) , 2.19 (3H, s) , 2.80 (3H, d, J=4.0 Hz) , 2.94-3.03 (2H, m) , 3.56-3.64 (1H, m) , 3.70-3.78 (2H, m) , 4.64 (1H, d, J=4.0 Hz) , 6.52 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz) , 7.02 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz) , 7.29-7.33 (2H, m) , 7.66 (1H, s) , 8.00 (1H, q, J=4.0 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.08 (1H, s) Los materiales de inicio se sintetizaron como sigue .
Ejemplo de producción 112-1 4- (3-Metil-lH-5-indolil) oxi-2-piridinamina Una mezcla de 5-hidroxi-3-metilindol (4.7 g) , 2-amino-4-cloropiridina (4.1 g) , hidruro sódico (1.3 g) , y dimetil sulfóxido (40 mi) se agitó at 160°C durante 15 horas. Se agregó agua a esto; la extracción se realizó con acetato de etilo; y la purificación se realizó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo, secuencraímente, acetato de etilo: metanol= 20: 1) . El solvente se destiló para producir el compuesto del título como a sólido café (1.6 g) . Espectro "''H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.29 (3H, s) , 5.70 (1H, d, J=2.4 Hz) , 5.77 (2H, s) , 6.10 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz) , 6.80 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz) , 7.15 (1H, s) , 7.17 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.35 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.72 (1H, d, J=5.6 Hz) , 10.83 (1H, s) .
Ejemplo de producción 112-2 NI, 3-Dimetil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida Se agregó fenil N-metilcarbamato (350 mg, Ejemplo de producción 2-1) a una solución de 4- (3-metil-lH-5-indolil) oxi-2-piridinamina (500 mg) , hidruro sódico (93 mg) y ?,?-dimetilformamida (5 mi) a temperatura ambiente; y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y 45 minutos . Se agregó agua a la mezcla de reacción; la extracción se realizó con acetato de etilo; y la purificación se realizó mediante cromatografía de columna de gel de sxlice-NH (Fuji Silysia, hexano : acetato de etilo = 1: 2, secuencialmente, acetato de etilo) para producir el compuesto del titulo como un sólido amorfo amarillo pálido (365 mg) . Espectro """H-NMR (DMS0-d6) d (ppm) : 2.19 (3H, s) , 2.80 (3H, d, J=4.0 Hz) , 5.73 (1H, d, J=2.4 Hz) , 5.83 (2H, s) , 6.12 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz) , 7.00 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz) , 7.27 (1H, d, J= 2.4 Hz) , 7.64 (1H, s) , 7.75 (1H, d, J=5-6 Hz) , 7.98 (1H, q, J=4.0 Hz) , 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz) .
Ejemplo 113 NI, 3-Dimetil-5- (2- ( (4- (pirrolidin-1-il) piperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-1- - - indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 104, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amorfo incoloro a partir de NI, 3-dimetil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida y 4- (1-pirrolidinil) piperidina. Espectro """H-NMR (DMSO-dg) d (ppm) : 1.17-1.79 (2H, m) , 1.60-1.67 (4H, m) , 1.70-1.79 (2H, m) , 2.03-2.13 (1H, m) , 2.19 (3H, s) , 2.40-2.57 (4H, m) , 2.77-2.86 (5H, m) , 3.88-3.96 (2H, m) , 6.52 (1H, dd, J= 5.6, 2.4 Hz) , 7.02 (1H, dd, J=8.8 , 2.4 Hz) , 7.28-7.85 (2H, m) , 7.66 (1H, s) , 8.00 (1H, q, J=4.0 Hz) , 8.05 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.08 (1H, s) .
Ejemplo 114 Nl-Ciclopropil-5- (2- ( (4-hidroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-3-metil-1H-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 104, el compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo incoloro a partir de Nl-ciclopropil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-3-metil-lH-l-indolcarboxamida . Espectro ^H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 0.56-0.60 (2H, m) , 2.67-2.73 (2H, m) , 1.19-1.29 (2H, m) , 1.61-1.70 (2H, m) , 2.18 (3H, s) , 2.72-2.78 (1H, m) , 2.94-3.03 (2H, m) , 3.56-3.63 (1H, m) , 3.70-3.77 (2H, m) , 4.64 (1H, d, J= .0 Hz) , 6.51 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz) , 7.02 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz) , 7.28-7.32 (2H, m) , 7.65 (1H, s) , 8.05 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.11 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.08 (1H, s) .
- El material de inicio se sintetizó como sigue.
Ejemplo de producción 114-1 Nl-Ciclopropil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-3-metil-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo de producción 112-2, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amorfo incoloro a partir de fenil N-ciclopropilcarbamato . Espectro 1H-NMR (DMSO-de) d (ppm) : 0.55-0.60 (2H, m) , 0.68-0.73 (2H, m) , 2.18 (3H, s) , 2.70-2.79 (1H, m) , 5.73 (1H, d, J=2.4 Hz) , 5.83 (2H, s) , 6.12 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz) , 7.00 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz) , 7.26 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.63 (1H, s) , 7.75 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.09 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.23 (1H, d, J=8.8 Hz) .
Ejemplo 115 Nl-Ciclopropil-5- (2- ( (4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-3-metil-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 104, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amorfo incoloro a partir de Nl-ciclopropil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-3-metil-lH-l-indolcarboxamida y 1- (2-hidroxietil)piperazina. Espectro """H-NMR (DMS0-d6) d (ppm): 0.57-0.60 (2H, m) , 0.67-0.74 (2H, m) , 2.18 (3H, s) , 2.30-2.37 (6H, m) , 2.70-2.78 (1H, m) , 3.30-3.38 (4H, m) , 3.46 (2H, q, J=6.4 Hz) , 4.38 (1H, t, J=6.4 Hz) , 6.53 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz) , 7.02 (1H, dd, J=8.8, - - 2.4 Hz) , 7.28-7.32 (2H, m) 7.65 (1H, s) , 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.11 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.10 (1H, s) E emplo 116 Nl-Metil-5- (2- ( (metilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indo1carboxamida De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales blancos (19.5 mg, 0.058 mmol, 58%) a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (52 mg, 0.1 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y metilamina en metanol al 40%. Espectro XH-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 2.64 (3H, d, J=4.4 Hz) , 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz) , 6.50 (1?, dd, J=2.4 , 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.82 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.95 (1H, m) , 8.02 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.16 (1H, m) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.07 (1H, s) .
Ejemplo 117 Nl-Metil-5- (2- ( (etilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indo1carboxamida De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título se obtuvo como cristales blancos (15.0 mg, 0.042 mmol, 42%) a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-1H-5- - - indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (52 mg, 0.1 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y etilamina 2.0 M en tetrahidrofurano . Espectro aH-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.02 (3H, t, J=7.2 Hz) , 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.10 (2H, m) , 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.86 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.96 (1H, m) , 8.02 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.17 (1H, m) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.99 (1H, s) .
Ejemplo 118 Nl-Metil-5- (2- ( (ciclopropilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (52 mg, 0.1 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y ciclopropilamina . Espectro 1H-NMR (CDC13) d (ppm): 0.58-0.62 (2H, m) , 0.71-0.79 (2H, m) , 2.70 (1H, m) , 3.07 (3H, d, J=4.8 Hz) , 5.64 (1H, m) , 6.26 (1H, m) , 6.41 (1H, m) , 6.58 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.20-7.30 (2H, m) , 7.42-7.53 (2H, m) , 7.90 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.19 (1H, d, J=8.8 Hz) .
Ejemplo 119 Nl-Metil-5- (2- ( (dietilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi- - - 1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título se obtuvo como cristales blancos (24.7 mg, 0.065 mmol, 65%) a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-1H-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (52 mg, 0.1 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y dietilamina . Espectro XH- MR (DMS0-d6) d (ppm) : 1.01 (6H, t, J=7.2 Hz) , 2.82 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.20-3.50 (4H, m) , 6.54 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.04 (1H, dd, J=2.4 , 8.8 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.40 (1H, d, J=2. Hz) , 7.78 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.16 (1H, m) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.59 (1H, s) . 03 4 41 Ejemplo 120 Nl-Metil-5- (2- ( (l-propilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (28.0 mg, 0.076 mmol, 76%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-1H-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (52 mg, 0.1 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y 1-propilamina . Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 0.83 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.40 (2H, m) , 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.04 (2H, m) , 6.49 (1H, - - dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.86 (1H, s) , 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.01-8.03 (2H, m) , 8.16 (1H, m) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.00 (1H, s) .
Ejemplo 121 Nl-Metil-5- (2- ( (2-propllamln) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del titulo (20.7 mg, 0.056 mmol, 56%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-1H-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (52 mg, 0.1 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y 2-propilamina. Espectro 1H-NMR (DMSO-d5) d (ppm) : 1.06 (6H, d, J=6.8 Hz) , 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.74 (1H, m) , 6.49 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1HF d, J=3.6 Hz) , 6.89 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.81 (1H, m) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.02 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.16 (1H, m) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.90 (1H, s) .
Ejemplo 122 Nl-Metil-5- (2- ( (ciclopentilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (30.7 mg, 0.078 mmol, 78%) se obtuvo como cristales - - blancos a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-1H-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (52 mg, 0.1 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y ciclopentilamina . Espectro """H-NMR (DMSO~d6) d (ppm) : 1.10-1.90 (8H, m) , 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.89 (1H, m) , 6.50 (1H, d, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.90 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.87 (1H, m) , 7.93 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.00 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.15 (1H, m) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.89 (1H, s) .
Ejemplo 123 Nl-Metil-5- (2- ( (ciclohexilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del titulo (32.5 mg, 0.080 mmol, 80%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-1H-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (52 mg, 0.1 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y ciclohexilamina . Espectro ¾-NMR (CDC13) d (ppm): 1.00-2.00 (8H, m) , 2.83 (3H, d, J=4 .4 Hz) , 3.40-3.60 (2H, m) , 3.75 (1H, m) , 6.11(1H, s) , 6.43 (1H, m) , 6.60 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.95 (1H, m) , 7.04 (1H, m) , 7.20-7.30 (2H, m) , 7.44 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.95 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.20 (1H, m) . Ejemplo 124 - - Nl-Metil-5- (2- ( (2-propenilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi- 1H-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del titulo (18.5 mg, 0.051 mmol, 51%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-1H-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (52 mg, 0.1 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y allilamina. Espectro ^H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 2.85 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.75 (2H, m) , 5.06 (1H, dd, J=1.6, 10.4 Hz) , 5.14 (1H, dd, J=1.6, 17.2 Hz) , 5.87 (1H, m) , 6.54 (1H, dd, J=2.4 , 5.6 Hz) , 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.87 (1H, d, J=2. Hz) , 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.05 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.16-8.19 (2H, m) , 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.13 (1H, s) .
Ejemplo 125 Nl-Metil-5- (2- ( (2-propinilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indo!carboxamida De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del titulo (16.8 mg, 0.046 mmol, 46%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-1H-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (52 mg, 0.1 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y propargilamina . Espectro ^-NMR (DMS0-d6) d (ppm): 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz) , - - 3.12 (1H, m) , 3.92 (2H, m) , 6.56 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.70 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.87 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.07 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.18 (1H, m) , 8.29-8.31 (2H, m) , 9.21 (1H, s) .
Ejemplo 126 Nl-Metil-5- (2- ( (bencilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-??-1-indolcar oxamida De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (26.1 mg, 0.063 mmol, 63%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (52 mg, 0.1 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y bencilamina . Espectro 1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 2.85 (3H, d, J=4. Hz) , 4.34 (2H, d, J=5.6 Hz) , 6.53 (1H, dd, J=2.4 , 5.6 Hz) , 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.06(1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.20-7.35 (5H, m) , 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.04 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.17 (1H, m) , 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.51 (1H, m) , 9.17 (1H, s) Ejemplo 127 Nl-Metil-5- (2- ( (fúrfurilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del - - título (9.1 mg, 0.022 mmol , 22%) se obtuvo como polvo blanco a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbono.1-1H-5-indoliloxi) 2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (52 mg, 0.1 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y furfurilamina. Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz) , 4.32 (2H, d, J=5.2 Hz) , 6.24 (1H, s) , 6.38 (1H, s) , 6.54 (1H, m) , 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.90 (1H, s) , 7.06(1H, m) , 7.39 (1H, s) , 7.57 (1H, s) , 7.89 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.05 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.18 (1H, m) , 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.38 (1H, m) , 9.15 (1H, s) .
Ejemplo 128 Nl- etil-5- (2- ( (tiofen-2-ilmetilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (22.6 mg, 0.054 mmol, 54%) se obtuvo como polvo blanco a partir de fenil N- (4- (1- (metilamino) carbonil-1H-5-indoliloxi) 2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (52 mg, 0.1 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2 y 2-tiofenmetilamina . Espectro """H-NMR (DMS0-d6) d (ppm): 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz) , 4.50 (2H, d, J=5.6 Hz) , 6.54 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.88-6.98 (3H, m) , 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.35-7.39 (2H, m) , 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.04 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.18 (1H, m) , 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.55 (1H, - - m) , 9.18 (1H, s) .
Ejemplo 129 Nl-Etil-5- (2- ( (etilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxl-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 27, el compuesto del título (23.1 mg, 0.063 mmol, 63%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato (42 mg, 0.1 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 27-2 y etilamina 2.0 M en tetrahidrofurano . Espectro ^H-N R (DMS0-d6) d (ppm) 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.18 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.12 (2H, m) , 3.31 (2H, m) , 6.52 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.88(1H, d, J=2.4 Hz) , 7.05 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz) , ?.92 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.97 (1H, m) , 8.04 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.23 (1H, m) , 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.01 (1H, s) Ejemplo 130 Nl-Etil-5- (2- ( (dietilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-1-indo1carboxamida De manera similar al Ejemplo 27, el compuesto del título (25.8 mg, 0.065 mmol, 65%) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1- (etilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato (42 mg, 0.1 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 27-2 y dietilamina.
- - Espectro ^li-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 1.03 (6H, t, J=7.2 Hz) , 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz) , 3.20-3.40 (6H, m) , 6.55 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.05 (1H, dd, J= 2.4, 8.8 Hz) , 7.3 8 (1 H, s) , 7.4 3 (1 H, d, J=2.4 Hz) , 7.92 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.23 (1H, m) , 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.62 (1H, s) .
E emplo 131 Nl-Dimetil-5- (2- ( (metilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (17.5mg, 0.05 mmol, 35%) se obtuvo como polvo blanco a partir de Nl-dimetil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida (42 mg, 0.14 y metilamina en metanol al 40%. Espectro ¾-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 2.67 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.05 (6H, s) , 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.83 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.40 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.68-7.71 (2H, m) , 8.00-8.05 (2H, m) , 9.10 (1H, s) . Los materiales de inicio se sintetizaron mediante los siguientes métodos .
Ejemplo de producción 131-1 Fenil M,N-dimetilcarbamato De manera similar al Ejemplo de producción 2-1, el compuesto del título (6.27 g, 0.038 mol, 38%) se obtuvo como - - un aceite incoloro a partir de dietilamina 2.0 M en tetrahidrofurano (50 mi, 0.1 mol), cloroformato de fenilo (13.8 mi, 0.11 mol) y piridina (8.9 mi, 0.11 mol) . Espectro 1H- R (CDC13) d (ppm) : 3.02 (3H, s) , 3.11 (3H, s) , 7.09-7.39 (5H, m) . Ejemplo de producción 131-2 Nl-Dimetil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo de producción 1-3, el compuesto del titulo (128 mg, 0.43 mmol, 43%) se obtuvo como cristales blancos a partir de 4- (??-5-indoliloxi) -2-piridinamina (225 mg, 1.0 mmol) y fenil ?,?-dimetilcarbamato .
Espectro 1H-NMR (CDC13) d (ppm): 3.13 (6H, s) , 4.36 (2H, brs) , 5.92 (1H, d, J=2.4 Hz) , 6.31 (1H, dd, J=2.4 , 5.6 Hz) , 6.59 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.37 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.70 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.91 (1H, d, J=5.6 Hz) Ejemplo 132 Nl-Dimetil-5- (2- ( (etilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (21.4 mg, 0.058 mmol, 41%) se obtuvo como polvo blanco a partir de Nl-dimetil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida (42 mg, 0.14 mmol) y etilamina 2.0 en tetrahidrofurano . Espectro XH-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 1.05 (3H, t, J=7.2 Hz) , - - 3.05 (6H, s) , 3.13 (2H, m) , 6.52 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.87 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.40 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.68-7.71 (2H, m) , 8.00-8.05 (2H, m) , 9.02 (1H, s) .
Ejemplo 133 Nl-Dimetil-5- (2- ( (dimetilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (15.1 mg, 0.041 mmol , 29%) se obtuvo como polvo blanco a partir de Nl-dimetil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida (42 mg, 0.14 mmol) y dimetilamina 2.0 M en tetrahidrofurano . Espectro """H-N R (DMS0-d6) d (ppm) : 2.85 (6H, s) , 3.03 (6H, s) , 6.54 (1H, d, J=5.6 Hz) , 6.65 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.02 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.30-7.50 (2H, m) , 7.60-7.69 (2H, m) , 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.81 (1H, s) .
Ej emplo 134 Nl-Bencil-5- (2- ( (metilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH- 1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (12.5 mg, 0.030 mmol, 24%) se obtuvo como polvo blanco a partir de Nl-bencil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida (45 mg, 0.13 mmol) y metilamina al 40% en metanol .
- - Espectro ^-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 2.66 (3H, d, J=4.4 Hz) , 4.51 (2H, d, J=5.S Hz) , 6.52 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.72 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.84 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.20-7.44 (6H, m) , 7.96 (1H, m) , 8.00-8.05 (2H, m) , 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.83 (1H, t, J=5.6 Hz) , 9.09 (1H, s) . El material de inicio se sintetizó mediante los siguientes métodos.
Ejemplo de producción 134-1 Nl-Bencil-5- (2 -amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo de producción 1-3, el compuesto del título (45 mg, 0.13 mmol, 13%) se obtuvo como polvo blanco a partir de 4- (??-5-indoliloxi) -2-piridinamina (225 mg, 1.0 mmol) y fenil N-bencilcarbamato . Espectro 1H- MR (CDC13) d (ppm): 4.38 (2H, brs) , 4.68 (2H, d, J=4.0 Hz) , 5.82 (1H, m) , 5.92 (1H, m) , 6.30 (1H, m) , 6.61 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.07 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.26-7.47 (7H, m) , 7.91 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.19 (1H, d, J=8.8 Hz) .
Ejemplo 135 Pirrolidin-l-ilamida de ácido 5- (2- ( (metilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indol-1 carboxílico De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (21.1 mg, 0.056 mmol, 27%) se obtuvo como polvo blanco - - a partir de pirrolidin-l-ilamida de ácido 5- (2 -amino-4-piridil) oxi-lH-l-indol-l-carboxilico (67 mg, 0.21 mmol) y metilamina al 40% en metanol. Espectro XH-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 1.80-2.00 (4H, m) , 2.67 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.40-3.60 (4H, m) , 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.66 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.85 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.80 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.83 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.00 (1H, m) , 8.04 (1H, d, J=5.6 Hz) , 9.10 (1H, s) . Los materiales de inicio se sintetizaron mediante los siguientes métodos .
E emplo de producción 135-1 Fenil pirrolidin-l-ilcarboxilato De manera similar al Ejemplo de producción 2-1, el compuesto del título (2.68 g, 0.014 mol, 14%) se obtuvo como cristales blancos a partir de pirrolidina (8.3 mi, 0.1 mol), cloroformato de fenilo (13.8 mi, 0.11 mol) y piridina (8.9 mi, 0.11 mol) . Espectro 1H- MR (CDC13) d (ppm): 1.90-1.99 (4H, m) , 3.46-3.59 (4H, m) , 7.20-7.37 (5H, m) .
Ejemplo de producción 135-2 pirrolidin-l-ilamida de ácido 5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH-1-indol-1-carboxí1ico De manera similar al Ejemplo de producción 1-3, el - - compuesto del título (146 mg, 0.45 mmol, 60%) se obtuvo como polvo blanco a partir de 4- (??-5-indoliloxi) -2-piridinamina (170 mg, 0.76 mmol) y fenil pirrolidin-l-ilcarboxilato . Espectro 1H- MR (CDC13) d (ppm) : 1.96-2.02 (4H, m) , 3.60-3.67 (4H, m) , 4.35 (2H, brs) , 5.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.31 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.57 (1H; d, J=3.6 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.29 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.43 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.88 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.91 (1H, d, J=5.6 Hz) .
Ejemplo 136 Pirrolidin-l-ilamida de ácido 5- (2- ( (pirrolidin-1-ilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (6.2 mg, 0.015 mmol, 9.2%) se obtuvo como polvo blanco a partir de pirrolidin-l-ilamida de ácido 5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH-l-indol-l-carboxílico (52 mg, 0.16 mmol) y pirrolidina. Espectro ^-H-NMR (DMSO-ds) d (ppm): 1.70-1.90 (8H, m) , 3.20-3.40 (4H, m) , 3.50-3.70 (4H, m) , 6.56 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.66 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.45 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.80 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.84 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.61 (1H, s) .
Ejemplo 137 NI- (2-Propinil) -5- (2- ( (etilamino) carbonil) amino-4- - - piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (16.5 mg, 0.044 mmol, 25%) se obtuvo como cristales blancos a partir de NI- (2-propinil) -5- (2-amino-4-piridil) oxi-IH-l-indolcarboxamida (54 mg, 0.18 mmol) y etilamina 2.0 M en tetrahidrofurano. Espectro XH- MR (DMSO-ds) d (ppm) : 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz) , 3.12 (2H, m) , 3.23 (1H, m) , 4.10 (2H, m) , 6.52 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.53 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.88, (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.08 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.40 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.92 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.00 (1H, m) , 8.04 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.73 (1H, m) 9.02 (1H, s) . Los materiales de inicio se sintetizaron mediante los siguientes métodos .
Ejemplo de producción 137-1 Fenil N- (2-propinil) carbamato De manera similar al Ejemplo de producción 2-1, el compuesto del titulo (7.64 g, 0.044 mol, 87%) se obtuvo como cristales blancos a partir de 2-propinilamina (3.43 mi, 0.05 mol), cloroformato de fenilo (6.9 mi, 0.055 mol) y piridina (4.45 mi, 0.055 mol) . Espectro ^-NMR (CDC13) d (ppm): 2.30 (1H, t, J=2.8 Hz) , 4.05-4.15 (2H, m) , 5.22 (1H, brs) , 7.10-7.40 , (5H, m) .
Ejemplo de producción 137-2 NI- (2-Propinil) -5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo de producción 1-3, el compuesto del título (169 mg, 0.55 mmol , 28%) se obtuvo como cristales blancos a partir de 4- (??-5-indoliloxi) -2-piridinamina (450 mg, 2.0 mmol) y fenil N- (2-propinil) carbamato. Espectro """H-NMR (CDCl3) d (ppm) : 2.35 (1H, m) , 4.20-4.40 (4H, m) , 5.72 (1H, brs) , 5.92 (1H, d, J=2.4 Hz) , 6.30 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.63 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.08 (1H, dd, J=2.4, 8.8 HZ) , 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.46 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.92 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz) .
Ejemplo 138 NI- (2-Propinil) -5- (2- ( (dietilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (27.9 mg, 0.069 mmol, 39%) se obtuvo como cristales blancos a partir de NI- (2-propinil) -5- (2-amino-4-piridil) oxi-1H 1-indolcarboxamida (54 mg, 0.18 mmol) y ?,?-dietilamina .
Espectro ^H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 1.03 (6H, t, J=7.2 Hz) , 3.23 (1H, m) , 3.25-3.40 (4H, ra), 4.01 (2H, m) , 6.56 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz),6.72 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.08 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz),7.3 9 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.43 (1 H, d, J=2.4 Hz) , 7.92 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.63 (1H, s) , 8.73 (1H, m) .
- - Ejemplo 139 NI- (2-Propinil) -5- (2- ( (pirrolidin-l-il) carbonil) amino-4-piridi1) oxi-1H-1-i do1carboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del titulo (25.1 mg, 0.062 mmol, 35%) se obtuvo como cristales blancos a partir de NI- (2-propinil) -5- (2-amino-4-piridil) oxi-IH-l-indolcarboxamida (54 mg, 0.18 mmol) y pirrolidina. Espectro ¾-NMR (DMS0-d6) d (ppm) 1.70-1.90 (4H, m) , 3.22 (1H, m) , 3.25-3.40 (4H, m) , 4.10 (2H, m) , 6.55 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.71 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.07 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.44 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.92 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.62 (1H, s) , 8.72 (1H, m) .
Ej emplo 140 Nl- etil-5- (6- ( (morfolin-4-il) carbonil) aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del titulo (12.5 mg, 0.032 mmol, 12%) se obtuvo como polvo amarillo pálido a partir de Nl-metil-5- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida (73 mg, 0.26 mmol) y morfolina. Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.83 (3H, d, J=3.6 Hz) , 3.43-3.45 (4H, m) , 3.55-3.58 (4H, m) , 6.63 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.26 (1H, s) , 7.32 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.77 (1H, d, J=3.6 Hz) , - - 7.90 (1H, s) , 8.05 (1H, m) , 8.14 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.29 (1H, s) , 9.21 (1H, s) , 9.34 (1H, s) . Los materiales de inicio se sintetizaron mediante los siguientes métodos .
Ejemplo de producción 140-1 6-Cloro-4- (??-5-indolilamino) pirimidina Se disolvieron , 6-dicloropirimidina (5.89 g, 40 mmol) , 5-aminoindol (6.27 g, 47 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (20.6 mi, 0.12 mol) en N-metilpirrolidona (80 mi) , y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; la capa acuosa se sometió a re-extraction con acetato de etilo; y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida; una pequeña cantidad de acetato de etilo se agregó al residuo para cristalizarse; y los cristales se filtraron, se lavaron con dietil éter, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del titulo (3.70 g, 15 mmol, 38%) como cristales blancos . Espectro 1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 6.42 (1H, m) , 6.62 (1H, brs) , 7.11 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.35-7.40 (2H, m) , 7.72 (1H, brs) , 8.38 (1H, s) , 9.68 (1H, s) , 11.11 (1H, s) .
Ejemplo de producción 140-2 - - 6-Amino-4- (lH-5-indolilamino) irimidina Una ammonia 7N en metanol (60 mi) se agregó a 6-cloro-4- (??-5-indolilamino) irimidina (2.455 g, 10 mmol) ; y la mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 130°C durante 90 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida; el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo: tetrahidrofurano = 1: 1); se agregó dietil éter para cristalizarse; y los cristales se filtraron, se lavaron con dietil éter, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título (1.563 g, 6.9 mmol, 69%) como cristales café pálido. Espectro ^H-NMR (CDCl3) d (ppm) : 4.50 (2H, brs) , 5.66 (1H, m) , 6.55 (1H, m) , 6.68 (1H, brs), 7.07 (1H, dd, J=2.4 , 8.8 Hz) , 7.25-7.28 (1H, m) , 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.52 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.19 (1H, s) , 8.29 (1H, brs).
Ejemplo de producción 140-3 Nl- etil-5- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo de producción 2-3, el compuesto del título (295 mg, 1.05 mmol, 52%) se obtuvo como cristales blancos a partir de 6-amino-4- (1H-5-indolilamino) pirimidina (450.5 mg, 2.0 mmol) y fenil N-metilcarbamato . Espectro """H-NMR (CDC13) d (ppm): 3.09 (3H, d, J=4.0 Hz) , 4.56 (2H, brs), 5.52 (1H, m) , 5.73 (1H, m) , 6.61 (1H, d, J=3.6 Hz) , - - 6.66 (1H, brs) , 7.19 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) ,7.43(111, d, J=3.6,Hz), 7.48 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.13 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.21 (1H, s) Ejemplo 141 Nl-Metil-5- (6- ( (4- (pirrolidin-l-il) iperidin-1-il) carbonil) aminopirimidin-4-il) mino-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (20.6 mg, 0.045 mmol, 17%) se obtuvo como cristales blancos a partir de Nl-metil-5- (6-aminopirimidin-4-il) amino-IH-l-indolcarboxamida (73 mg, 0.26 mmol) y 4 (pirrolidin-l-il) piperidina . Espectro 1H- MR (DMSO-d6) d (ppm) 1.20-1.36 (2H, m) , 1.60-1.70 (4H, m) , 1.70-1.85 (2H, m) , 2.40-2.60 (5H, m) , 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz) , 2.85-2.95 (2H, m) , 3.95-4.05 (2H, m) , 6.63 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.24 (1H, s) , 7.31 (1H, dd, J=2.4 , 8.8 Hz) , 7.77 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.90 (1H, s) , 8.05 (1H, m) , 8.14 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.28 (1H, s) , 9.14 (1H, s) , 9.31 (1H, s) .
Ejemplo 142 Nl-Etil-5- (6- ( (etilamino) carbonil) aminopirimidin-4-il) 1-amino-1H-1-indolcarboxamida Se suspendió hidruro sódico (69 mg, 1.73 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mi) ; se agregó a esto 6-amino-4- (1H-5-indolilamino) irimidina (311 mg, 1.38 mmol) a temperatura ambiente bajo corriente de nitrógeno; la mezcla de reacción - - se agitó durante 30 minutos; se agregó a esto fenil N-etilcarbamato (286 mg, 1.73 mmol) ; y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre una mezcla de solventes de acetato de etilo-tetrahidrofurano (1: 1) y una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio; la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro; el solvente se destiló; el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo: tetrahidrofurano=l : 1); las fracciones eluídas se concentraron; se agregó acetato de etilo al residuo para cristalizarse; y los cristales se filtraron, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título (14.3 mg, 0.039 mmol, 2.8%) como cristales blancos. Espectro """H-MMR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.07 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.18 (3H, t, J=7.2 Hz) , 3.11-3.40 (4H, m) , 6.64 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.87 (1H, s) , 7.29 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.62 (1H, m) , 7.80 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.86 (1H, s), 8.09-8.17 (2H, m) , 8.27 (1H, s) , 9.06 (1H, s) , 9.35 (1H, s) . Además, las fracciones eluídas obtenidas en la cromatografía anterior se concentraron; el residuo se purificó de nuevo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo: metanol = 95: 5); las fracciones eluídas se concentraron; se agregó acetato de etilo al residuo para cristalizarse; y los cristales se filtraron, y se secaron bajo aereación para producir Nl-etil- - - 5- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida (210 mg, 0.71 ramol, 51%) como cristales blancos. Espectro """H-UMR (DMS0-ds) d (ppm) : 1.18 (3H, t, J=7.2 Hz) , 3.20-3.40 (2H, m) , 5.72 (1H, m) , 6.24 (2H, brs) , 6.61 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.21 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.76(1H, s) , 7.79 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.01 (1H, s) , 8.07-8.14 (2H, m) , 8.74 (1H, s) .
Ejemplo 143 Nl-Etil-5- (6- ( (dietilamino) carbonil) aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (24.5 mg, 0.062 mmol , 26%) se obtuvo como cristales blancos a partir de Nl-etil-5- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida (70 mg, 0.24 mmol) y dietilamina. Espectro """H-NMR (DMS0-d6) d (ppm): 1.07 (6H, t, J=7.2 Hz) , 1.18 (3H, t, J=7.2 Hz) , 3.20-3.50 (6H, m) , 6.63 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.31-7.33 (2H, m) , 7.80 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.91 (1H, s) , 8.09-8.15 (2H, m) , 8.28 (1H, s) , 8.66 (1H, s) , 9.33 (1H, s) .
Ejemplo 144 Nl-Etil-5- (6- ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1-il) carbonil) aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (43.3 mg, 0.091 mmol, 39%) se obtuvo como cristales blancos a partir de Nl-etil-5- (6-aminopirimidin-4-il) amino- - - IH-l-indolcarboxamida (70 mg, 0.24 mmol) y 4 (pirrolidin-1-il)piperidina . Espectro XH-NMR (DMS0-ds) d ( pm) : 1-18 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.20-1.36 (2H, m) , 1.60-1.70 (4H, m) , 1.70-1.85 (2H, m) , 2.40-2.60 (5H, m) , 2.85-2.95 (2H, m) , 3.20-3.50 (2H, m) , 3.95-4.05 (2H, m) , 6.63 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.24(1H, s) , 7.31 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.80 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.90 (1H, s) , 8.10-8.15 (2H, m) , 8.28 (1H, s) , 9.14 (1H, s) , 9.31 (1H, s) .
Ejemplo 145 Nl-Etil-5- (6- ( (2- (N,IT-dietilamino) etilamino) carbonil) aminopirimldin-4-il) amino-??-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (43.0 mg, 0.098 mmol, 42%) se obtuvo como cristales blancos a partir de Nl-etil-5- (6-aminopirimidin-4-il) amino-1H-1-indolcarboxamida (70 mg, 0.24 mmol) y 2- (N,N-dietilamino) etilamina. Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 0.96 (6H, t, J=7.2 Hz) , 1.18 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.30-2.60 (6H, m) , 3.10-3.40 (4H, m) , 6.64 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.87 (1H, s) , 7.29 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.71 (1H, m) , 7.80 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.88 (1H, s) , 8.09-8.20 (2H, m) , 8.25 (1H, s) , 9.21 (1H, s) , 9.34 (1H, s) Ejemplo 146 Nl-Fenil-5- (6- ( (dietilamino) carbonil) aminopirimidin-4- - il) amino-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (27.5 mg, 0.062 mmol, 27%) se obtuvo como cristales blancos a partir de Nl-fenil-5- (6-aminopirimidin-4-il) amino-IH-l-indolcarboxamida (80 mg, 0.23 mmol) y dietilamina. Espectro XH-NMR (DMS0-ds) d (ppm) : 1.08 (6H, t, J=7.2 Hz) , 3.20-3-40 (4H, m) , 6.74 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.13 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.33-7.42 (4H, m) , 7.64-7.67 (2H, m) , 7.98-8.03 (2H, m) , 8.13 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.31 (1H, s) , 8.69 (1H, s) , 9.39 (1H, s) , 10.00 (1H, s) . El material de inicio se sintetizó mediante el siguiente método. Ejemplo de producción 146-1 Ml-Fenil-5- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo de producción 2-3, el compuesto del título (160 mg, 0.46 mmol, 35%) se obtuvo como un polvo café pálido a partir de 6-amino-4- (1H-5-indolilamino) pirimidina (300 mg, 1.33 mmol) y fenil isocianato . Espectro 1H- MR (CDC13) d (ppm): 4.61 (2H, brs) , 5.76 (1H, m) , 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.77 (1H, s) , 7.22 -7.25 (2H, m) , 7.35-7.45 (3H, m) , 7.50-7.60 (4H, m) , 8.16 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.22 (1H, s) .
E emplo 147 Nl-Fenil-5- (6- ( (3- (N,N- - - dietilamino) ropilamino) carbonil) aminopirimidin-4-il) amino-??-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (56.2mg, 0.11 mmol, 48%) se obtuvo como polvo blanco a partir de Nl-fenil-5- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-1-indolcarboxamida (80 mg, 0.23 mmol) y 3- (N,N-dietilamino) propilamina . Espectro """H-N R (DMSO-de) d (ppm) : 0.80-1.00 (6H, m) , 1.40-1.65 (2H, m) , 2.20-2.60 (6H, m) , 3.00-3.40 (2H, m) , 6.70-6.88 (2H, m) , 7.10-7.17 (1H, m) , 7.30-7.49 (3H, m) , 7.60-7.80 (3H, m) , 7.90-8.40 (4H, m) , 9.10-9.40 (2H, m) , 10.00-10.14 (1H, m) .
Ejemplo 148 Nl-Ciclopropil-5- (6- ( (4- (piperidin-l-il) piperidin-1-il) carbonil) aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxaitiida De manera similar al Ejemplo de producción 2-3, un producto crudo de Nl-ciclopropil-5- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida (132 mg) se obtuvo como polvo blanco a partir de 6-amino-4- (??-5-indolilamino) irimidina (300 mg, 1.33 mmol) y fenil N-ciclopropilcarbamato. Espectro XH-NMR (DMS0-ds) d (ppm): 0.60-0.63 (2H, m) , 0.70-0.74 (2H, m) , 2.76 (1H, m) , 5.73 (1H, s) , 6.24 (2H, brs) , 6.59 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.74-7.76 (2H, m) , 8.01 (1H, s) , 8.12 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.15 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.75 (1H, s) .
- - De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del titulo (20.6 mg, 0.041 mmol, 3.1% en 2 procesos se obtuvo como cristales blancos a partir del -producto crudo anterior. Espectro 1H-WMR (D SO-ds) d (ppm) : 0.59-0.63 (2H, m) , 0.70-0.76 (2H, m) , 1.20-1.60 (8H, m) , 1.60-1.80 (2H, m) , 2.30-2.80 (8H, m) , 4.05-4.20 (2H, m) , 6.61 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.24 (1H, s) , 7.32 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.76 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.90 (1H, s) , 8.13 (1H, d, J=8-8 Hz) , 8.17 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.28 (1H, s) , 9.15 (1H, s) , 9.32 (1H, s) .
Ejemplo 149 Nl-Dimetil-5- (6- ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1-il) carbonil) aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del titulo (19.2 mg, 0.040 mmol, 21%) se obtuvo como polvo blanco a partir de Nl-dimetil-5- (6-aminopirimidin-4~il) mino-lH-1-indolcarboxamida (56 mg, 0.19 mmol) y 4- (pirrolidin-l-il) piperidina . Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm): 1.20-1.36 (2H, m) , 1.60-1.70 (4H, m) , 1.70-1.85 (2H, m) , 2.40-2.50 (5H, m) , 2.85-2.95 (2H, m) , 3.00 (6H, s) , 3.95-4.05 (2H, m) , 6.60 (1H, d, J=3.2 Hz) , 7.22 (1H, d, J=1.2 Hz) , 7.30 (1H, dd, J=2.0 , 8.8 Hz) , 7.50-7.55 (2 H, m) , 7.88 (1 H, brs) , 8.26 (1H, d, J=1.2 Hz) , 9.13 (1H, s) , 9.29 (1H, s) . El material de inicio se sintetizó mediante el siguiente método.
- - Ejemplo de producción 149-1 Nl-Dimetil-5- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo de producción 2-3, el compuesto del título (101 mg, 0.34 mmol, 34%) se obtuvo como cristales blancos a partir de 6-amino-4- (1H-5-indolilamino) pirimidina (225.3 mg, 1.0 mmol) y fenil N,I\T-dimetilcarbamato . Espectro 1H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 3.02 (5H, s) , 5.71 (1H, s) , 6.23 (2H, brs) , 6.60 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.22 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz) , 7.50-7.55 (2H, m) , 7.74 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.00 (1H, s) , 8.73 (1H, s) Ejemplo 150 Nl-Dimetil-5- (6- ( (3-dietilaminopropil) carbonil) aminopirimidin-4-il) amino-1H-1-indo1carboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (55.3 mg, 0.12 mmol, 66%) se obtuvo como cristales blancos a partir de Nl-dimetil-5- (6-aminopirimidin-4-il) amino-IH-l-indolcarboxamida (55 mg, 0.19 mmol) y 3-dietilaminopropilamina . Espectro 1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 0.92 (6H, t, J=7.2 Hz) 1.50-1.55 (2H, m) , 2.30-2.45 (6H, m) , 3.00 (6H, s) , 3.10-3.15 (2H, m) , 6.60 (1H, dd, J=0.8, 3.6 Hz) , 6.82 (1H, brs), 7.28 - - (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz) , 7.50-7.55 (2H, m) , 7.71 (1H, m) , 7.84 (1H, brs) , 8.23 (1H, d, J=0.8 Hz) , 9.08 (1H, s) , 9.32 (1H, s) .
Ejemplo 151 Pirrolidin-l-ilamida de ácido 5- (6- ( (4- (pirrolidin-1-il) piperidin-l-il) carbonil) amino-4-pirimidil) amino-lH-1-indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del titulo (13.1 mg, 0.026 mmol, 14%) se obtuvo como cristales blancos a partir de pirrolidin-l-ilamida de ácido 5- (6-amino-4-pirimidil) amino-lH-l-indol-l-carboxílico (61 mg, 0.19 mmol) Y 4- (pirrolidin-l-il) iperidina . Espectro 1H- MR (DMSO-d5) d (ppm) : 1.20-1.36 (2H, m) , 1.60-1.70 (4H, m) , 1.70-1.90 (6H, m) , 2.40-2.60 (5H, m) , 2.85-2.95 (2H, m) , 3.40-3.60 (4H, m) , 3.95-4.05 (2H, m) , 6.59 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.22 (1H, brs), 7.28 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz) , 7.60-7.70 (2H, m) , 7.87 (1H, m) , 8.26 (1H, d, J=l .2 Hz) , 9.12 (1H, s) , 9.28 (1H, s) . El material de inicio se sintetizó mediante el siguiente método.
Ejemplo de producción 151-1 Pirrolidin-l-ilamida de ácido 5- (6-amino-4-pirimidil) mino-??-1-indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo de producción 2-3, el - - compuesto del titulo (122 mg, 0.38 mmol, 38%) se obtuvo como cristales blancos a partir de 6-amino-4- (1H-5-indolilamino) pirimidina (225.3 mg, 1.0 mmol) y fenil pirrolidin-l-ilcarboxilato . Espectro ""H-NMR (DMS0-ds) d (ppm) : 1.80-1.95 (4H, m) , 3.50-3.60 (4H, m) , 5.71 (1H, s) , 6.23 (2H, brs) , 6.59 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.20 (1H, dd, J=2.0 , 8.8 Hz) , 7.64-7.69 (2H, m) , 7.74 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.00 (1H, s) , 8.73 (1H, s) .
Ejemplo 152 Pirrolidin-l-ilamida de ácido 5- (6- ( (morfolin-4-il) carbonil) amino-4-pirimidil) amino-lH-l-indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (30.3 mg, 0.070 mmol, 37%) se obtuvo como polvo blanco a partir de pirrolidin-l-ilamida de ácido 5- (6-amino-4-pirimidil) mino-lH-l-indol-l-carboxílico (61 mg, 0.19 mmol) y morfolina . Espectro ^H- MR (DMSO-ds) d (ppm): 1-80-1-90 (4H, m) , 3.40-3.50 (4H, m) , 3.50-3.60 (8H, m) , 6.59 (1H, d, J=2.8 Hz) , 7.24 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.28 (1H, dd, J=2.0 , 8.8 Hz) , 7.63-7.69 (2H, m) , 7.88 (1H, brs), 8.27 (1H, d, J=2.8 Hz) , 9.19 (1H, s) , 9.31 (1H, s) .
Ejemplo 153 NI- (2-Propil) -5- (6- ( (2-propilamino) carbonil) aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida - - Se suspendió hidruro sódico (48 mg, 1.2 mmol) en ?,?-dimetilformamida (2.5 mi); se agregó a esto 6-amino-4- (??-5-indolilamino) irimidina (225.3 mg, 1.0 mmol) a temperatura ambiente bajo corriente de nitrógeno; la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos; se agregó a esto fenil N- (2-propil) carbamato (215 mg, 1.2 mmol); y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre una mezcla de solventes de acetato de etilo-tetrahidrofurano (1: 1) y una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio; y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se -secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después el solvente se destiló, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo) ; las fracciones eluídas se concentraron; se agregó acetato de etilo al residuo para cristalizarse; y los cristales se filtraron, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título (31.3 mg, 0.079 mmol, 7.9%) como cristales blancos . Espectro XH- MR (DMS0-ds) d (ppm) : 1.09 (6H, d, J=6.8 Hz) , 1.20 (6H, d, J=6.8 Hz) , 3.75 (1H, m) , 4.00 (1H, m) , 6.60 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.89 (1H, s) , 7.27 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz) , 7.45 (1H, m) , 7.80-7.90 (3H, m) , 8.11 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.24 (1H, s) , 8.91 (1H, s) , 9.31 (1H, s) . La cromatografía anterior se realizó adicionalmente al eluir acetato de etilo: metanol = 95: 5; las fracciones eluídas se concentraron; se agregó acetato de etilo-hexano - (1: 5) al residuo para cristalizarse; y los cristales se filtraron, y se secaron bajo aereación para producir NI- (2-propil) -5- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida (77.8 mg, 0.25 mmol, 25%) como cristales blancos. Espectro 1H-NMR (DMS0-de) d (ppm) : 1.29 (6H, d, J=6.8 Hz) , 3.98 (1H, m) , 5.70 (1H, s) , 6.21 (2H, brs) , 6.57 (1H, d, J=2.8 Hz) , 7.18 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.72 (1H, s) , 7.79-7.82 (2H, m) , 7.98 (1H, s) , 8.08 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.72 (1H, s) .
Ejemplo 154 NI- (2-Propil) -5- (6- ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1-il) carbonil) aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (36.3mg, 0.074 mmol, 60%) se obtuvo como polvo blanco a partir de NI- (2-propil) -5- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-1-indolcarboxamida (38 mg, 0.12 mmol) y 4- (pirrolidin-l-il) piperidina . Espectro """H-NMR (DMS0-d6) d (ppm): 1.20 (6H, d, J=6.8 Hz) , 1.20-1.36 (2H, m) , 1.60-1.70 (4H, m) , 1.70-1.85 (2H, m) , 2.40-2.60 (5H, m) , 2.85-2.95 (2H, m) , 3.90-4.10 (3H, m) , 6.60 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.22 (1H, s) , 7.29(1H, d, J=8.0 Hz) , 7.80-8.00 (3H, m) , 8.10 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.26 (1H, s) , 9.13 (1H, s) , 9.29 (1H, s) .
Ejemplo 155 NI- (2-Propil) -5- (6- ( (3- - - dietilaminopropil) carbonil) aminopirimidin-4-il) amino-lH-1-indo1carboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (27.3 mg, 0.059 mmol, 48%) se obtuvo como cristales blancos a partir de NI- (2-propil) -5- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida (38 mg, 0.12 mmol) y 3-dietilaminopropilamina . Espectro 1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 0.91 (6H, t, J=6.8 Hz) , 1.20 (6H, d, J=6.8 Hz) , 1.40-1.60 (2H, m) , 2.20-2.50 (6H, m) , 3.10-3.20 (2H, m) , 4.00 (1H, m) , 6.60 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.82 (1H, s) , 7.26 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.70 (1H, m) , 7.80-7.85 (3H, m) , 8.11 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.24(1H, s) , 9.08 (1H, s) , 9.32 (1H, s) .
Ejemplo 156 Nl-Metil-4- (6- ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1-il) carbonil) aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (21.0 mg, 0.045 mmol, 31%) se obtuvo como polvo blanco a partir de Nl-metil-4- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-1-indolcarboxamida (41 mg, 0.15 mmol) y 4- (pirrolidin-l-il) piperidina . Espectro XH-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 1.20-1.40 (2H, m) , 1.60-1.70 (4H, m) , 1.70-1.85 (2H, m) , 2.40-2.60 (5H, m) , 2.81 (3H, d, J=4.4 Hz) , 2.85-2.95 (2H, m) , 3.90-4.10 (2H, m) , 6.85 (1H, m) , 7.18 (1H, t, J=8.0 Hz) , 7.35 (1H, d, J=4.0 Hz) , 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.64 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.70 (1H, d, J=4.0 Hz) , 7.93 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.08 (1H, m) , 8.26 (1H, s) , 9.19 (1H, s) Los materiales de inicio se sintetizaron mediante los siguientes métodos .
E emplo de producción 156-1 6-Cloro-4- (??-4-indolilamino) pirimidina Se disolvió 4 , 6-dicloropirimidina (1.01 g, 6.6 mmol) , 4-aminoindol (900 mg, 6.6 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (3.14 mi, 18 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mi) , y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; la capa acuosa se sometió a reextraction con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida; y una pequeña cantidad de metanol se agregó al residuo para cristalizarse; y los cristales se filtraron, se lavaron con metanol y acetato de etilo, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del titulo (599 mg, 2.5 mmol, 37%) como cristales café pálido. Espectro 1H-NMR (DMS0-de ) d (ppm) : 6.49 (1H, brs) , 6.75 (1H, brs) , 7.10 (1H, m) , 7.25 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.33-7.40 (2H, m) , 8.42 (1H, s) , 9.71 (1H, brs), 11.24 (1H, brs).
- Ejemplo de producción 156-2 6-Amino-4- (??-4-indolilamino) pirimidina Una solución de amonia 7N en metanol (50 mi) y tetrahidrofurano (20 mi) se agregaron a 6-cloro-4- (1H-4-indolilamino)pirimidina (599 mg, 2.5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 130°C durante 137 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida; el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo: tetrahidrofurano = 1: 1) ; se agregó dietil éter al residuo para cristalizarse; los cristales se filtraron, se lavaron con dietil éter, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título (454 mg, 2.0 mmol, 82%) como cristales café pálido. Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 5.74 (1H, s) , 6.20 (2H, brs) , 6.50 (1H, m) , 7.00 (1H, t, J=8.0 Hz) , 7.09 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.15-7.30 (2H, m) , 7.98 (1H, s) , 8.55(1H, s) , 11.06 (1H, brs) .
Ejemplo de producción 156-3 Nl- etil-4- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo de producción 2-3, el compuesto del título (124.7 mg, 0.44 mmol, 44%) se obtuvo como cristales café pálido a partir de 6-amino-4- (1H-5-indolilamino) pirimidina (225.3 mg, 1.0 mmol) y fenil N-metilcarbamato . Espectro ½- MR (DMSO-ds) d (ppm): 2.81 (3H, d, J=4.0 Hz) , 5.75 (1H, s) , 6.27 (2H, brs) , 6.76 (1H, d, J=4.0 Hz) , 7.17 (1H, t, J=8.0 Hz) , 7.43 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.70(1H, d, J=4.0 Hz) , 7.92 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.00 (1H, s) , 8.06 (1H, m) , 8.70 (1H, s) .
E emplo 157 Nl-Metil-4- (6- ( (4- (piperidin-l-il) piperidin-1-il) carbonil) aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (7.7 mg, 0.016 mmol, 11%) se obtuvo como polvo blanco a partir de Nl-metil-4- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-1-indolcarboxamida (41 mg, 0.15 mmol) y 4- (piperidin-l-il) piperidina . Espectro ^- MR (DMSO-dg) d (ppm) : 1.20-1.60 (8H, m) , 1.60-1.80 (2H, m) , 2.30-2.80 (7H, m) , 2.81 (3H, d, J=4.4 Hz) , 4.05-4.20 (2H, m) , 6.85 (1H, m) , 7.18 (1H, t, J=8.0 Hz) , 7.35 (1H, d, J=4.0 Hz) , 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.65-7.70 (2H, m) , 7.92 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.06 (1H, m) , 8.26 (1H, s) , 9.18 (1H, s) .
Ejemplo 158 Nl-Metil-4- (6- ( (3-dietilaminopropilamino) carbonil) aminopirimidin-4-il) amino-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (23.3 mg, 0.053 mmol, 37%) se obtuvo como cristales blancos a partir de Nl-metil-4- (6-aminopirimidin-4-il) amino-IH-l-indolcarboxamida (41 mg, 0.15 mmol) y 3-dietilaminopropilamina . Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 0.92 (6H, t, J=6.8 Hz) , 1.40-1.60 (2H, m) , 2.20-2.50 (6H, m) , 2.82 (3H, d, J=4. Hz) , 3.10-3.20 (2H, m) , 6.80 (1H, m) , 6.93 (1H, d, J=6.8 Hz) , 7.19 (1H, t, J= 8.0 Hz) , 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.60-7.70 (2H, m) , 7.95 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.08 (1H, m) , 8.23 (1H, s) , 9.11 (1H, s) , 9.26 (1H, s) .
Ejemplo 159 NI- (4-Fluorofenil) -4- (6- ( (3-dietilaminopropilamino) carbonil) aminopirimidin-4-??) amino-1H-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (28.6 mg, 0.055 mmol, 40%) se obtuvo como polvo blanco a partir de NI- (4-fluorofenil) -4- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida (50 mg, 0.14 mmol) y 3-dietilaminopropilamina . Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 0.93 (6H, t, J=6.8 Hz) , 1.40-1.60 (2H, m) , 2.30-2.50 (6H, m) , 3.10-3.15 (2H, m) , 6.90 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.97 (1H, m) , 7.18-7.26 (3H, m) , 7.60-7.70 (4H, m) , 7.90-8.00 (2H, m) , 8.25 (1H, s) , 9.13 (1H, s) , 9.32 (1H, s) , 10.09 (1H, brs) . El material de inicio se sintetizó mediante el siguiente método.
- - Ejemplo de producción 159-1 NI- (4-Fluorofenil) -4- (6-aminopirimldin-4-il) amino-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo de producción 2-3, el compuesto del titulo (109 mg, 0.30 mmol, 30%) se obtuvo como polvo amarillo pálido a partir de 6-amino-4- (1H-4-indolilamino) pirimidina (225.3 mg, 1.0 mmol) y fenil N- (4-fluorofenil) carbamato . Espectro 1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 5.78 (1H, s) , 6.29 (2H, brs) , 6.86 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.15-7.30 (3H, m) , 7.51 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.60-7.70 (2H, m) , 7.89 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.92 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.01 (1H, s) , 8.76 (1H, s) , 10.07 (1H, s) .
Ejemplo 160 NI- (4-Fluorofenil) -4- (6- ( (2-dietilaminoetilamino) carbonil) aminopirimidin-4-il) amino-lH-1-indo1carboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (36.1 mg, 0.072 mmol, 52%) se obtuvo como cristales blancos a partir de NI- (4-fluorofenil) -4- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida (50 mg, 0.14 mmol) y 2-dietilaminoetilamina. Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm): 0-95 (6H, t, J=6.8 Hz) , 2.30-2.50 (6H, m) , 3.10-3.20 (2H, m) , 6.91 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.99 (1H, m) , 7.18-7.26 (3H, m) , 7.60-7.75 (4H, m) , 7.90-8.00 - - (2H, m) , 8.25 (1H, s) , 9.24 (1H, s) , 9.31 (1H, s) , 10.09 (1H, brs) .
Ejemplo 161 Nl-Metil-6- (6- ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1- 11) carbonil) aminopirimidin-4-il) amlno-lH-1- indolcarboxamlda De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del titulo (35.6 mg, 0.077 mmol, 43%) se obtuvo como cristales blancos a partir de Nl-metil-6- (6-aminopirimidin-4-il) amino-IH-l-indolcarboxamida (51 mg, 0.18 mmol) y 4 (pirrolidin-l-il) piperidina . Espectro ^J-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 1.20-1.40 (2H, m) , 1.60-1.70 (4H, m) , 1.70-1.85 (2H, m) , 2.40-2.60 (5H, m) , 2.81 (3H, d, J=4.0 Hz) , 2.85-2.95 (2H, m) , 3.90-4.10 (2H, m) , 6.57 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.23 (1H, s) , 7.39-7.50 (2H, m) , 7.68 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.02 (1H, m) , 8.26 (1H, s) , 8.51 (1H, s) , 9.13 (1H, s) , 9.40 (1H, s) . Los materiales de inicio se sintetizaron mediante los siguientes métodos .
Ejemplo de producción 161-1 6-Cloro-4- (??-6-indolilamino) pirimidina El compuesto del título (1.229 g, 5.0 mmol, 46%) se obtuvo como cristales amarillo pálido a partir de 4,6-dicloropirimidina (1.69 g, 11 mmol), 6-aminoindol y N,N-diisopropiletilamina por el método similar al la síntesis de - - 6-cloro-4- (??-5-indolilamino) irimidina . Espectro aH-NMR (DMS0-d6) d (ppm) : 6.39 (1H, s) , 6.74 (1H, s) , 7.02 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz) , 7.30 (1H, t, J=2.8 Hz) , 7.50 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.83 (1H, m) , 8.43 (1H, s) , 9.78 (1H, s) , 11.07 (1H, brs) .
Ejemplo de producción 161-2 6-Amino-4- (??-6-indolilamino) irimidina Una solución de amonia 7N en metanol (75 mi) se agregó a 6-cloro-4- (??-6-indolilamino) pirimidina (1.229 g, 5.0 mmol) ; y la mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 130°C durante 6 días. El solvente se destiló bajo presión reducida; el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo: tetrahidrofurano 1: 1); se agregó dietil éter al residuo para cristalizarse; los cristales se filtraron, y se lavaron con dietil éter, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del título (883 mg, 3.9 mmol, 78%) como cristales amarillo pálido. Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm): 5.71 (1H, s) , 6.19 (2H, brs), 6.32 (1H, s) , 6.92 (1H, dd, J=1.2, 8.0 Hz) , 7.20 (1H, m) , 7.40 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.65 (1H, s) , 7.98 (1H, s) , 8.65 (1H, s) , 10.91 (1H, , s) 04 0 61 Ejemplo de producción 161-3 Nl-Metil-6- (6-aminopirimidin-4-il) amino-1H-1-indolcarboxamida - - De manera similar al Ejemplo de producción 2-3, el compuesto del título (105 mg, 0.37 mmol, 48%) se obtuvo como cristales café pálido a partir de 6-amino-4- (1H-6-indolilamino) pirimidina (175 mg, 0.78 mmol) y fenil N-metilcarbamato . Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 2.80 (3H, d, J=4.4 Hz) , 5.73 (1H, s) , 6.24 (2H, brs) , 6.56 (1H, d, J=2.8 Hz) , 7.33 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.44 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.66(1H, d, J=2.8 Hz) , 7.90-8.10 (2H, m) , 8.33 (1H, s) , 8.84 (1H, s) .
Ejemplo 162 Nl-Metil-6- (6- ( (3-dietilaminopropilamino) carbonil) aminopirimidin-4-il) amino-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (37.3 mg, 0.085 mmol, 47%) se obtuvo como cristales blancos a partir de Nl-metil-6- (6-aminopirimidin-4-il) amino-1H-1-indolcarboxamida (51 mg, 0.18 mmol) y 3-dietilaminopropilamina . Espectro """H-NMR (DMSO-de) d (ppm): 0.92 (6H, t, J=6.8 Hz) , 1.40-1.60 (2H, m) , 2.20-2.40 (6H, m) , 2.81 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.05-3.20 (2H, m) , 6.58 (1H, d, J=4.0 Hz) , 6.83 (1H, s) , 7.38 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.46 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.60-7.80 (2H, m) , 8.03 (1H, m) , 8.23 (1H, s) , 8.46 (1H, s) , 9.10 (1H, s) , 9.43 (1H, s) .
- - Ejemplo 163 NI- (2-Propil) -6- (6- ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1-il) carbonil) aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del titulo (40.4mg, 0.082 mmol, 54%) se obtuvo como cristales blancos a partir de NI- (2-propil) -6- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida (47 mg, 0.15 mmol) y 4- (pirrolidin-l-il) piperidina. Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 1.20 (6H, d, J=6.8 Hz) , 1.20-1.36 (2H, m) , 1.60-1.70 (4H, m) , 1.70-1.85 (2H, m) , 2.40-2.60 (5H, m) , 2.80-3.00 (2H, m) , 3.904.10 (3H, m) , 6.56 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.24 (1H, s) , 7.30-7.50 (2H, m) , 7.74 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.81 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.26 (1H, s) , 8.50 (1H, s) , 9.13 (1H, s) , 9.39 (1H, s) . El material de inicio se sintetizó mediante el siguiente método .
Ejemplo de producción 163-1 NI- (2-Propil) -6- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo de producción 2-3, el compuesto del titulo (95.3 mg, 0.31 mmol, 40%) se obtuvo como cristales café pálido a partir de 6-amino-4- (1H-6-indolilamino) pirimidina (175 mg, 0.78 mmol) y fenil N- (2-propil) carbamato . Espectro """H-NMR (DMS0-d6) d (ppm): 1.20 (6H, d, J=6.4 Hz) , - - 4.00 (1H, m) , 5.73 (1H, s) , 6.24 (2H, brs) , 6.55 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.33 (1H, dd, J=2.0 , 8.0 Hz) , 7.44 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.73 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.80 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.98 (1H, s) , 8.33 (1H, s) , 8.84 (1H, s) .
Ejemplo 164 Nl- (2-Propil) -6- (6- ( (3-dietllaminopropllamino) carbonil) amlnopirimidln-4-il) amino-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (40.1 mg, 0.086 mmol, 57%) se obtuvo como cristales blancos a partir de Nl- (2-propil) -6- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida (47 mg, 0.15 mmol) y 3-dietilaminopropilamina . Espectro XH-NMR (D SO-ds) d (ppm) : 0.92 (6H, t, J=6.8 Hz) , 1.20 (6H, d, J=6.4 Hz) , 1.40-1.60 (2H, m) , 2.20-2.50 (6H, m) , 3.05-3.20 (2H, m) , 4.00 (1H, m) , 6.57 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.84 (1H, s) , 7.36 (1H, dd, J=8.0 Hz) , 7.46 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.12 (1H, m) , 7.76 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.82 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.23 (1H, s) , 8.44 (1H, s) , 9.10 (1H, s) , 9.43 (1H, s) .
Ejemplo 165 MI- (4-Fluorofenil) -6- (6- ( (3-dietilaminopropilamino) carbonil) aminopirimidin-4-il) amino-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (22.9 mg, 0.044 mrnol, 24%) se obtuvo como cristales blancos a partir de NI- (4-fluorofenil) -6- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida (67 mg, 0.19 mmol) y 3-dietilaminopropilamina . Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 0.92 (6H, t, J=6.8 Hz) , 1.40-1.60 (2H, m) , 2.20-2.40 (6H, m) , 3.05-3.20 (2H, m) , 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.87 (1H, s) , 7.24 (2H, t, J=8.8 Hz) , 7.43 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz) , 7.52 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.60-7.80 (4H, m) , 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.23 (lH,s), 8.48 (1H, s) , 9.11 (1H, s) , 9.45 (1H, s) . El material de inicio se sintetizó mediante el siguiente método.
Ejemplo de producción 165-1 NI- (4-Fluorofenil) -6- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo de producción 2-3, el compuesto del título (137 mg, 0.38 mmol, 49%) se obtuvo como cristales café pálido a partir de 6-amino-4- (1H-6-indolilamino) pirimidina (175 mg, 0.78 mmol) y fenil N- (4-fluorofenil) carbamato . Espectro ¾-??? (DMS0-d6) d (ppm): 5.75 (1H, s) 6.26 (2H, brs) , 6.66 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.22 (2H, t, J=8.8 Hz) , 7.39 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz) , 7.49 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.60-7.70 (2H, m) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.99 (1H, s) , 8.36 (1H, s) , 8.91 (1H, s) , 10.01 (1H, s) .
- - Ejemplo 166 MI- (4-Fluorofenll) -6- (6- ( (2-dietilamlnoetilamino) carbonil) amlnoplrlmidin-4-il) amlno-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del titulo (11.1 mg, 0.022 mmol, 12%) se obtuvo como cristales blancos a partir de NI- (4-fluorofenil) -6- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida (67 mg, 0.19 mmol) y 2-dietilaminoetilamina. Espectro 1H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 0.80-1.00 (6H, m) , 2.20-2.50 (6H, m) , 3.00-3.20 (2H, m) , 6.74 (1H, s) , 6.84 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.03 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.20 (2H, t, J=8.8 Hz) , 7.50-7.70 (3H, m) , 7.70 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.00 (1H, s) , 8.12 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.37 (1H, s)9.23 (1H, s) , 9.41 (1H, s) , 10.12 (1H, s) 04141 Ejemplol67 Nl-Dimetil-6- (6- ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1-il) carbonil) aminopirimidin-4-il) amino-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (16.1 mg, 0.034 mmol, 17%) se obtuvo como polvo amarillo pálido a partir de Nl-dimetil-6- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida (58 mg, 0.20 mmol) y 4- (pirrolidin-l-il) iperidina . Espectro XH-N R (D S0-d6) d (ppm) 1.20-1.36 (2H, m) , 1.60-1.70 - - (4H, m) , 1.70-1.85 (2H, m) , 2.40-2.60 (5H, m) , 2.80-3.00 (2H, m) , 3.02 (6H, s) , 3.90-4.10 (2H, m) , 6.55 (1H, s) , 7.26 (1H, s) , 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.40-7.50 (2H, m) , 8.01 (1H, s) , 8.29 (1H, s) , 9.16 (1H, s) , 9.41 (1H, s) . El material de inicio se sintetizó mediante el siguiente método.
Ejemplo de producción 167-1 Nl-Dimetil-6- (6-aminopirimidin-4-il) amino-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo de producción 2-3, el compuesto del título (58.3 mg, 0.20 mmol, 25%) se obtuvo como cristales café pálido a partir de 6-amino-4- (1H-6-indolilamino) pirimidina (175 mg, 0.78 mmol) y fenil N,N-dimetilcarbamato . Espectro 1H-N R (DMS0-ds) d (ppm) : 3.01 (5H, s) , 5.72 (1H, s) , 6.26 (2H, brs) , 6.54 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.24 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz) , 7.40-7.50 (2H, m) , 7.84 (1H, s) , 8.01 (1H, s) , 8.86 (1H, s) .
Ejemplo 168 Nl-Dietil-5- (2- ( (pirrolidin-1-ilamino) carbonil) aminopirimidin-4-il) amino-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (91.0 mg, 0.22 mmol, 38%) se obtuvo como polvo - - amarillo pálido a partir de Nl-dietil-5- (2-aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida (185 mg, 0.57 mmol) y pirrolidina. Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 1.15 (6H, t, J=6.8 Hz) , 1.60-1.90 (4H, m) , 3.20-3.50 (8H, m) , 6.28 (1H, d, J=6.0 Hz) , 6.52 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.40-7.50 (3H, m) , 7.96(1H, d, J=6.0 Hz) , 8.24 (1H, brs) , 8.67 (1H, s) , 9.35 (1H, s) . Los materiales de inicio se sintetizaron mediante los siguientes métodos .
Ejemplo de producción 168-1 2-Amino-4- (??-5-indolilamino) pirimidina Una mezcla de 2-amino-4 , 6-dicloropirimidina (1.64 g, 10 mmol), 5-aminoindol (1.32 g, 10 mmol), diisopropiletilamina (5.23 mi, 30 mmol) y N,N-dimetilformamida (30 mi) se calentó a 60°C y se agitó durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua después se enfrió a temperatura ambiente; y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló; el residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (100 mi) ; se agregó a esto paladio en carbono al 10% (50% de humedad, 1.0 g) bajo atmósfera de nitrógeno; y la mezcla de reacción se agitó durante 4 días bajo atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. El sistema de reacción se purgó con nitrogen; los cristales se - - filtraron; el filtrado se concentró bajo presión reducida; el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice-NH (eluyente; acetato de etilo: metanol - 95: 5); dietil éter se agregó al residuo para cristalizarse; y los cristales se filtraron, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del titulo (852 mg, 3.8 mmol, 38%) como cristales café pálido. Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 5.89 (1H, d, J=5.6 Hz) , 5.99 (2H, brs) , 6.34 (1H, s) , 7.12 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.20-7.40 (2H, m) , 7.70 (1H, d, J=5.6 Hz) , 7.79 (1H, s) , 8.73 (1H, s) , 10.95 (1H, s) Ejemplo de producción 168-2 Nl-Dietil-5- (2-aminopirimidin-4-il) amino-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo de producción 2-3, el compuesto del titulo (1.22 g, 3.8 mmol, cuantitativo) se obtuvo como un polvo café pálido a partir de 2-amino-4- (1H-5-indolilamino) pirimidina (852 mg, 3.8 mmol) y cloruro de dietilcarbamil . Espectro ^- MR (CDC13) d (ppm): 1.26 (6H, t, J=7.2 Hz) , 3.49 (4H, q, J=7.2 Hz) , 4.78 (2H, brs), 6.03 (1H, d, J=5.6 Hz) , 6.57 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.66 (1H, s) , 7.16 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz) , 7.31 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.53 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.65 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.8 8 (1H, d, J=5.6 Hz) .
- - E emplo 169 Nl-Dietil-5- (5-yodo-2- ( (pirrolidin-1-ilamino) carbonil) aminopirimidin-4-il) amino-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (37.3 mg, 0.068 mmol, 26%) se obtuvo como polvo blanco a partir de Nl-dietil-5- (2-amino-5-yodopirimidin-4-il) amino-IH-l-indolcarboxamida (117 mg, 0.26 mmol) y pirrolidina. Espectro """H-NMR (DMS0-d6) d (ppm) : 1.15 (6H, t, J=6.8 Hz) , 1.60-1.80 (4H, m) , 3.30-3.50 (8H, m) , 6.54 (1H, s) , 7.30-7.60 (3H, m) , 8.09 (1H, s) , 8.15 (1H, s) , 8.33 (1H, s) , 8.82 (1H, s) . El material de inicio se sintetizó mediante el siguiente método.
Ejemplo de producción 169-1 Nl-Dietil-5- (2-amino-5-yodopirimidin-4-il) amino-lH-1-indolcarboxamida Se disolvió Nl-dietil-5- (2-aminopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida (1.06 g, 3.27 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mi) bajo atmósfera de nitrógeno; se agregó a esto N-yodosuccinimida (920 mg, 4.08 mmol) mientras se enfriaba con un baño de agua en hielo; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se - - secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló; y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo) para producir el compuesto del título (1.00 g, 2.33 mmol, 68%) como polvo amarillo. Espectro 1H-NMR (CDC13 ) d (ppm) : 1.26 (6H, t, J=7.2 Hz) , 3.49 (4H, q, J=7.2 Hz) , 4.84 (2H, brs) , 6.58 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.95 (1H, s) , 7.27-7.40 (2H, m) , 7.63 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.82 (1H, S) , 8.16 (1H, s) E emplo 170 Ml-Dietil-5- (5-ciano-2- ( (pirrolidin-1-ilamino) carbonil) aminopirimidin-4-il) amino-lH-l- , indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 28, el compuesto del título (35.3 mg, 0.079 mmol, 28%) se obtuvo como cristales blancos a partir de Nl-dietil-5- (2-amino-5-cianopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida (100 mg, 0.29 mmol) y pirrolidina . Espectro ^?-??? (DMSO-d6) d (ppm): 1.15 (6H, t, J=6.8 Hz) , 1.60-1.80 (4H, m) , 3.20-3.50 (8H, m) , 6.56 (1H, s) , 7.40-7.60 (3H, m) , 8.03 (1H, s) , 8.49 (1H, s) , 9.43 (1H, s) , 9.50 (1H, s) . El material de inicio se sintetizó como sigue.
Ejemplo de producción 170-1 - - Nl-Dietil-5- (2-amlno-5-cianopirimidin-4-il) amino-lH-1-indo1carboxamida Se disolvió Nl-dietil-5- (2-amino-5-yodopirimidin-4-il) amino-lH-l-indolcarboxamida (882 mg, 1.96 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mi) bajo atmósfera de nitrógeno; se agregó a esto cianuro de zinc (253 mg, 2.15 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) aladio (226 mg, 0.2 mmol); la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló; y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo) para producir el compuesto del título (493 mg, 1.41 mmol, 72%) como cristales blancos . Espectro ^H-NMR (CDC13) d (ppm) : 1.26 (6H, t, J=7.2 Hz) , 3.49 (4H, q, J=7.2 Hz) , 5.26 (2H, brs) , 6.59 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.05 (1H, s) , 7.27-7.35 (2H, m) , 7.66 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.78 (1H, m) , 8.27 (1H, s) .
Ejemplo 171 Ácido (2-dietilaminoetil) amida 5- (2- (3-etilureido) piridin-4-iloxi) indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo de producción 5-1, un producto crudo de ácido (2-dietilaminoetil) amida 5- (2-aminopiridin-4-iloxi) indol-l-carboxílico (81 mg) se obtuvo - - como un aceite amarillo pálido a partir de 4-(lH-5-indoliloxi) 2-piridinamina (225 rag, 1.00 mmol, WO 02/32872), hidruro sódico (80 mg, 2.00 mmol, 60% en aceite), y fenil N-(2-dietilaminoetil) carbamato (314 mg, 1.50 mmol). De manera similar, al Ejemplo de producción 5-2, una mezcla de fenil (4- (1- (2-dietilaminoetil) carbamoil-lH-indol-5-iloxi) piridin-2-il) -N- (fenoxicarbonil) carbamato y fenil (4-(l-(2-dietilaminoetil) carbamoil-lH-indol-5-iloxi)piridin-2-il) carbamato (32 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido a partir del producto crudo obtenido arriba, cloroformato de fenilo (0.041 mi, 0.33 mmol) y trietilamina (0.049 mi, 0.35 mmol) . De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (11 mg, 0.025 mmol, 12%) se obtuvo como cristales amarillo pálido a partir de la mezcla obtenida arriba, clorhidrato de etilamina (30 mg, 0.26 mmol) y trietilamina (0.5 mi) . Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 0.97 (6H, t, J=7.0 Hz) , 1.02 (3H, t, J=7.0 Hz) , 2.44-2.60 (8H, m) , 3.10 (2H, m) , 6.50 (1H, dd, J=1.6, 6.0 Hz) , 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.86 (1H, d, J=1.6 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.0 , 8.8Hz), 7.36 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.97 (1H, m) , 8.02 (1H, d, J=6.0 Hz) 8.17 (1H, m) 8.28(1H, d, J=8.8 Hz) , 9.00 (1H, s) . ESI-MS : 439.30 ( +H) . El material de inicio se sintetizó como sigue.
Ejemplo de producción 171-1 - - Fenil N- (2-dietilaminoetil) carbamato De manera similar al Ejemplo de producción 2-1, se obtuvo un producto crudo a partir de 2-dietilaminoetilamina (7.3 mi, 50 mmol) y cloroformato de fenilo (6.9 mi, 55 mmol) . El producto crudo se purificó mediante cromatografí de columna de gel de sílice (Fuji Silysia NH, acetato de etilo), y se purificó adicionalmente mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia NH; hexano: acetato de etilo = 3: 1, 1: 1, acetato de etilo en este orden) para producir el compuesto del título (1.3 g, 6.4 mmol, 13%) como un aceite incoloro. Espectro 1H-NMR (CDC13) d (ppm) : 1.04 (6H, t, J=7.2 Hz) , 2.52-2.62 (6H, m) , 3.31 (2H, q, J=5.6 Hz) , 5.62 (1H, brs) , 7.13 (2H, d, J=7i6 Hz) , 7.18 (1H, t, J=7.6 Hz) , 7.35(2H, t, J=7.6 Hz) .
Ejemplo 172 Ácido (2-etoxietil) amida 5- (2- (3 , 3-Dietilureido) piridin-4-iloxi) indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo de producción 5-2, una mezcla de fenil (4- (1- (2-etoxietil) carbamoil-lH-indol-5-iloxi) iridin-2-il) -N- (fenoxicarbonil) carbamato y fenil (4- (1- (2-etoxietil) carbamoil-lH-indol-5iloxi)piridin-2-il) carbamato (3.42 g) se obtuvo como un aceite amarillo pálido a partir de ácido 5- (2-aminopiridin-4-iloxi) indol-l-carboxílico (2-etoxietil) amida (1.86 g, 5.46 mmol), - - cloroformato de fenilo (1.51 ml, 12.0 mmol) y trietilamina (1.90 ral, 13.7 mmol) . De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título se obtuvo como cristales rosa pálido (84 mg, 0.19 mmol) a partir de estos intermediarios (174 mg) y dietilamina (0.16 ml, 1.5 mmol). Espectro 1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.01 (6H, t, J=7.2 Hz) , 1.11 (3H, t, J=7.2 Hz) , 3.26-3.31 (4H, m) , 3.42-3.50(4 H, m) , 3.53 (2H, m) , 6.54 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz),6.68 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.04 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz),7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.41 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.93 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz)', 8.28 (lH,d, J=9.0 Hz) , 8.31 (1H, m) , 8.60 (1H, s) ESI-MS:440.47 (M+H) . Los materiales de inicio se sintetizaron como sigue .
Ejemplo de producción 172-1 Fenil N- (2-etoxietil) carbamato De manera similar al Ejemplo 5, se obtuvo un producto crudo a partir de 2-etoxietilamina (5.2 ml, 50 mmol), cloroformato de fenilo (6.9 ml, 55 mmol), y piridina (4.5 ml, 55 mmol). El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia BW-300, hexano: acetato de etilo = 85: 15 a 50: 50) para producir el compuesto del título (8.38 g, 40.4 mmol, 80.9%) como un aceite amarillo pálido. Espectro """H-NMR (CDC13) d (ppm): 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz) , 3.44- - - 3.48 (2H, m) , 3.52-3.58 (4H, m) , 5.41 (1H, brs) , 7.13 (2H, d, J=7.6 Hz) , 7.19 (1H, t, J=7.6 Hz) , 7.35 (2H, t, J=7.6 Hz) .
Ejemplo de producción 172-2 Ácido (2-etoxietil) amida 5- (2-Aminopiridin-4-iloxi) indol-1-carboxílico De manera similar al Ejemplo de producción 5-1, el compuesto del título (1.86 g, 5.46 mmol , 61.5%) se obtuvo como un aceite café pálido a partir de 4- (??-5-indoliloxi) -2-piridinamina (2.00 g, 8.88 mmol, O 02/32872), hidruro sódico (462 mg, 11.5 mmol, 60% en aceite), y fenil N- (2-etoxietil) carbamato (2.23 g, 10.7 mmol). Espectro """H-NMR (DMS0-ds) d (ppm) : 1.11 (3H, t, J=7.2 Hz) , 3.42 (2H, m) , 3.47 (2H, q, J=7.2 Hz) , 3.53 (2H, t, J=6.0 Hz) , 5.74 (1H, d, J=2.0 Hz) , 5.84 (2H, m) , 6.12 (lH,dd, J=2.0, 6.0 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.8Hz), 7.01 (lH,dd, J=2.0 , 8.8 Hz) , 7.33 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.75 (1H, , J=6.0 Hz) , 7.91 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.28 (1H, m) .
Ejemplo 173 Ácido (2-etoxietil) amida 5- (2- (3-etilureido) piridin-4-iloxi) indol-l-carboxílico De manera similar al Ej emplo 5 , el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (84 mg, 0.204 mmol) a partir de una mezcla (174 mg) de fenil (4-(l-(2-etoxietil) carbamoil-lH-indol-5-iloxi) piridin-2-il) -N- - - (fenoxicarbonil) carbamato y fenil (4-(l-(2-etoxietil) carbamoil-lH-indol-5-iloxi) iridin-2-il) carbamato, el cual se obtuvo como un intermediario en el Ejemplo 172, clorhidrato de etilamina (122 mg, 1.50 mmol) y trietilamina (0.5 mi) . Espectro 1H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 1.02 (3H, t, J=7.0 Hz) , 1.12 (3H, t, J=7.0 Hz) , 3.10 (2H, m) , 3.40-3.49 (4H, m) , 3.53 (2H, t, J=5.8 Hz) , 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.8Hz), 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.86 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.37 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.93 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.96 (1H, m) , 8.02 (1H, d, J=5.8 Hz) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.31 (1H, m) , 9.00 (1H, s) . ESI-MS: 412.18 (M+H) .
Ejemplo 174 Ácido (3-etoxipropil) amida 5- (2- (3-etilureido) piridin-4-iloxi) indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo de producción 5-2, una mezcla de fenil (4- (1- (3-etoxipropil) carbamoil-lH-indol-5-iloxi) iridin-2-il) -N- (fenoxicarbonil) carbamato y fenil (4- (1- (3-etoxipropil) carbamoil-lH-indol-5-iloxi) piridin-2-il) carbamato se obtuvo como un aceite café pálido (720 mg) a partir de ácido (3-Etoxipropil) amida 5- (2~aminopiridin-4-iloxi) indol-l-carboxílico (900 mg, 2.54 mmol), cloroformato de fenilo (0.669 mi, 5.33 mmol) y trietilamina (0.885 mi, 6.35 mmol). De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del - - titulo se obtuvo como cristales rosa pálido (41 mg, 0.096 mmol) a partir de este intermediario (100 mg) clorhidrato de etilamina (64 mg, 0.841 mmol) y trietilamina (0.5 mi). Espectro 1H- MR (DMSO-d5) d (ppm) : 1.02 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.10 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.79 (2H, m) , 3.10 (2H, m) , 3.34 (2H, m) , 3.42 (4H, m) , 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.8 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.8 Hz) , 6.86 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.90 (1H, d, J=3.8 Hz) , 7.95 (1H, m) , 8.02 (1H, d, J=5.8 Hz) , 8.20 (1H, m) , 8.28 (1H, m) , 8.99 (1H, s) . ESI-MS :426.39 ( +H) . El material de inicio se sintetizó como sigue.
Ejemplo de producción 174-1 Ácido (3-etoxipropil) amida 5- (2-aminopiridin-4-iloxi) indol-1-carboxílico De manera similar al Ejemplo de producción 5-1, el compuesto del titulo (900 mg, 2.54 mmol, 57.2%) se obtuvo como un aceite café pálido a partir de 4- (??-5-indoliloxi) -2-piridinamina (1.00 g, 4.44 mmol, WO 02/32872), hidruro sódico (213 mg, 5.33 mmol, 60% en aceite), y fenil N-(3-etoxipropil) carbamato (1.19 g, 5.33 mmol, WO 02/32872). Espectro "?- MR (DMSO-d6) d (ppm): 1.07-1.13 (3H, m) , 1.81 (2H, m) , 3.33-3.47 (6H,m), 5.76 (1H, d, J=2.4 Hz) , 5.85 (2H, s) , 6.14 (1H, dd,J=2.4, 6.0 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.34 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.77 (1H, d, - - J=6.0 Hz) , 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.20 (1H, m) , 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz) Ejemplo 175 Ácido (3-metilsulfanilpropil) amida 5- (2- (3-etilureido) piridin-4-iloxi) indol-1-carboxílico De manera similar al Ejemplo de producción 5-1, un producto crudo de ácido (3-metilsulfanilpropil) amida 5- (2-aminopiridin-4-iloxi) indol-l-carboxílico (105 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido a partir de 4- (1H-5-indoliloxi) -2-piridinamina (125 mg, 0.555 mmol, WO 02/32872), hidruro sódico (28 mg, 0.694 mmol, 60% en aceite), y fenil N- (3-metilsulfanilpropil) carbamato (156 mg, 0.694 mmol, WO 02/32872). De manera similar al Ejemplo de producción 5-2, una mezcla de fenil (4- (1- (3-metilsulfanilpropil) carbamoil-lH-indol-5-iloxi) piridin-2-il) -N- (fenoxicarbonil) carbamato y fenil (4- (1- (3-metilsulfanilpropil) carbamoil-lH-indol-5-iloxi) piridin-2-il) carbamato se obtuvo como un aceite amarillo pálido a partir del producto crudo obtenido arriba, cloroformato de fenilo (0.10 0.76 mmol) y trietilamina (0.12 mi, 0.83 mmol) . De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (17 mg, 0.040 mmol) se obtuvo como cristales incoloros a partir de la mezcla obtenido arriba, clorhidrato de etilamina (141 mg, 1.73 mmol) y trietilamina (0.5 mi). Espectro ""n- MR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.02 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.83 (2H, m) , 2.05 (3H, s) , 2.52 (2H, t, J=7.6 Hz) , 3.10 (2H, - - m) , 3.35 (2H, m) , 6.50 (1H, d, J=5.6 Hz) , 6.68 (1H, d, J=3.4 Hz) , 6.86 (1H, s) , 7.03 (1H, d, J=9.2 Hz) , 7.36 (1H, s) , 7.91 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.94 (1H, m) , 8.02 (1H, d, J-5.6 Hz) , 8.24 (1H, m) , 8.27 (1H, d, J=9.2 Hz) , 8.99 (1H, s) .
Ejemplo 176 Ácido tiazol-2-ilamida 5- (2- (3 , 3-dietilureido) piridin-4-iloxi) indol-1-carboxílico De manera similar al Ejemplo de producción 5-2, una mezcla (267 mg) de fenil (4- (1- (tiazol-2-il) carbamoil-lH-indol-5-iloxi)piridin-2-il) -N- (fenoxicarbonil) carbamato y fenil (4-(l- (tiazol-2-il) carbamoil-lH-indol-5-iloxi) piridin-2-il) carbamato se obtuvo como un aceite amarillo pálido a partir de ácido tiazol-2-ilamida 5- (2-aminopiridin-4-iloxi) indol-l-carboxílico (145 mg, 0.413 mmol) , cloroformato de fenilo (0.110 mi,, 0.909 mmol), y trietilamina (0.140 mi, 1.03 mmol). De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (74 mg, 0.16 mmol) se obtuvo como cristales rosa pálido a partir del intermediario obtenido arriba (131 mg) y dietilamina (0.120 mi, 1.11 mmol). Espectro Hi-NMR (DMS0-d6) d (ppm) : 1.01 (6H, t, J=6.8 Hz) , 3.28 (4H, m) , 6.56 (1H, dd, J=2.0 , 5.6 Hz) , 6.66 (1H, m) , 7.06 (2H, m) , 7.37 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.43 (1H, s) , 7.47 (1H, d, J=4.4 Hz) , 8.05 (1H, m) , 8.07 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.60 (2H, m) . ESI-MS: 451.15 (M+H) .
- - El material de inicio se sintetizó como sigue.
Ejemplo de producción 176-1 Ácido tiazol-2-ilamida 5- (2-aminopiridin-4-iloxi) indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo de producción 5-1, el compuesto del título (145 mg, 0.413 mmol, 57.2%) se obtuvo como un aceite café pálido a partir de 4- (??-5-indoliloxi) -2-piridinamina (225 mg, 1.00 mmol, WO 02/32872), hidruro sódico (120 mg, 3.00 mmol, 60% en aceite) y fenil N- (tiazol-2-il)carbamato (286 mg, 1.30 mmol, WO 02/32872). Espectro XH- M (DMSO-ds) d (ppm) : 5.77 (1H, d, J=2.4 Hz) , 5.87 (2H, brs) , 6.15 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.65 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4 , 9.0 Hz) , 7.07 (1H, d, J=4.6 Hz) , 7.34 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.46 (1H, d, J=4.6 Hz) , 7.77 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.04 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.58 (1H, d, J=9.0 Hz) .
Ejemplo 177 Ácido tiazol-2-ilamida 5- (2- (3-etilureido) iridin-4-iloxi) indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (71 mg, 0.168 mmol) se obtuvo como cristales incoloros a partir de una mezcla (135 mg) de fenil (4- (1- (tiazol-2-il) carbamoil-lH-indol-5-iloxi) iridin-2-il) -N- (fenoxicarbonil) carbamato y fenil (4- (1- (tiazol-2- - - il) carbamoil-lH-indol-5-iloxi) iridin-2 -íl) carbamato obtenido en el Ejemplo 176, clorhidrato de etilamina (91 mg, 1.1 mmol) , y trietilamina (0.5 mi) . Espectro 1H-NMR (DMS0-ds) d (ppm) : 1.07 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.07-3.14 (2H, m) , 6.51 (1H, dd, J=2.0 , 6.0 Hz) , 6.61 (1H, s) , 7.01 (2H, m) , 7.35 (1H, s) , 7.41 (1H, m) , 8.01-8.06 (3H, m) , 8.05 (1H, m) , 8.62 (1H, d, J=9.2 Hz) , 9.00 (1H, s) . ESI-MS:423.23 ( +H) .
Ej emplo!78 l-Etil-3- (4- (1- ( (4-metilpiperazin-l-il) carbonil) -lH-indol-5-iloxi) iridin-2-il) urea De manera similar al Ejemplo de producción 5-2, una mezcla (1.09 g) de fenil (4- (1- ( (4-metilpiperazin-l-il) carbonil) -lH-indol-5-iloxi) piridin-2 -il) - (N-fenoxicarbonil) carbamato y fenil (4- (1- ( (4-metilpiperazin-l-il) carbonil) -lH-indol-5-iloxi) piridin-2 -il) carbamato se obtuvo como un sólido amorfo incoloro a partir de (5- (2-aminopiridin-4-iloxi) indol-l-il) - (4-metilpiperazin-l-il)metanona (0.66 g, 1.9 mmol), cloroformato de fenilo (0.52 mi, 4.2 y trietilamina (0.66 mi, 4.8 mmol). De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del titulo (41 mg, 0.097 mmol) se obtuvo como cristales incoloros a partir del intermediario obtenido arriba (177 mg) , clorhidrato de etilamina (0.122 g, 1.50 mmol) y trietilamina (0.5 mi). Espectro """H-NMR (DMS0-d6) d (ppm): 1.03 (3H, t, J=6.0 Hz) , - - 2.21 (3H, s) , 2.39 (4H, m) , 3.12 (2H, m) , 3.51 (4H, ra), 6.51 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz) , 6.86 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.61 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.70 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.02 (1H, m) , 8.03 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.00 (1H, s) . ESI-MS:423.27 (M+H) . Los materiales de inicio se sintetizaron como sigue .
Ejemplo de producción 178-1 Fenil (4-metilpiperazin-l-il) carboxilato De manera similar al Ejemplo de producción 2-1, se obtuvieron cristales a partir de 1-metilpiperazina (5.5 mi, 50 mmol) , cloroformato de fenilo (6.9 mi, 55 mmol) , y piridina (4.5ml, 55 mmol). Los cristales obtenidos se suspendieron en dietiléter: hexano = 2: 1, se filtraron, se lavaron con hexano, y se secaron para producir el compuesto del titulo (9.7 g, 44 mmol, 88%) como un aceite con color naranja pálido . Espectro ^H-N R (DMSO-ds) d (ppm) : 2.20 (3H, s) , 2.34 (4H, m) , 3.40 (2H, m) , 3.56 (2H, m) , 7.09 (2H, d, J=7.6 Hz) , 7.20 (1H, t, J=7.6 Hz) , 7.36 (2H, t, J=7.6 Hz) Ejemplo de producción 178-2 (5- (2-Aminopiridin-4-iloxi) indol-l-il) - (4- metilpiperazin-1-il) metanona - - De manera similar al Ejemplo de producción 5-1, se obtuvo un producto crudo a partir de 4- (??-5-indoliloxi) -2-piridinamina (2.00 g, 8.88 mmol, WO 02/32872), hidruro sódico (462 mg, 11.5 mmol, 60% en aceite) y fenil (4-metilpiperazin-1-il) carboxilato (2.35 g, 10.7 mmol). El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia H; exano: acetato de etilo = 3: 7, acetato de etilo, acetato de etilo: metanol = 9: 1 en este orden) para producir el compuesto del titulo (0.66 g, 1.9 mmol, 21%) como un sólido amorfo incoloro. Espectro ^H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 2.20 (3H, s) , 2.39 (4H, m) , 3.51 (4H, m) , 5.75 (1H, d, J=2.0 Hz) , 5.84 (2H, m) , 6.13 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz) , 6.66 (1H, d, J=3.2 Hz) , 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.5 9 (1H, d, J=3.2 Hz) , 7.68 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.76 (1H, d, J=6.0 Hz) .
Ejemplo 179 l-Etil-3- (4- (1- (morfolin-4-ilcarbonil) -lH-indol-5-iloxi) piridin-2-il) urea De manera similar al Ejemplo de producción 5-2, se obtuvo un producto crudo a partir de 5- (2-aminopiridin-4-iloxi) indol-l-il) - (morfolin-4-il) metanona (0.60 1.8 mmol), cloroformato de fenilo (0.49 mi, 3.9 mmol), y trietilamina (0.62 mi, 4.4 mmol). El producto crudo obtenido se filtró mediante filtración con gel de sílice (Fuji Silysia BW-300, acetato de etilo) y se concentró bajo presión reducida para - - producir una mezcla (1.11 g) de fenil (4- (1- (morfolin-4-ilcarbonil) -lH-indol-5-iloxi) piridin-2-il) -N- (fenoxicarbonil) carbamato y fenil (4- (1- (morfolina-4-ilcarbonil) -IH-indol-5-iloxi) piridin-2-il) carbamato como un aceite amarillo pálido. De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (73 mg, 0.178 mmol) se obtuvo como cristales incoloros a partir del intermediario obtenido arriba (173 mg) , clorhidrato de etilamina (122 mg, 1.50 mmol) y trietilamina (0.5 mi) . Espectro ¾-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.03 (3H, t, J=7.2 Hz) , 3.07-3.14 (2H, m) , 3.52 (4H, m) , 3.68 (4H, m) , 6.50 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz) , 6.68 (1H, d, J=3.2 Hz) , 6.87 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.05 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.40 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.64 (1H, d, J=3.2 Hz) , 7 .73 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.00 (1H, m) , 8.03 (1H, d, J=6.0 Hz) , 9.01 (1H, s) . ESI-MS:410.57 (M+H) . Los materiales de inicio se sintetizaron como sigue .
Ejemplo de producción 179-1 Fenil (morfolin-4-il) carboxilato De manera similar al Ejemplo de producción 2-1, se obtuvo un producto crudo a partir de morfolina (4.4 mi, 50 mmol), cloroformato de fenilo (6.9 mi, 55 mmol), y piridina (4.5 mi, 55 mmol). El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji - - Silysia BW-300; hexano : acetato de etilo= 85: 15, 60: 40 en este orden) para producir el compuesto del titulo (8.9 g, 43 mmol, 86%) como cristales incoloros. Espectro ^- R (CDC13) d (ppm) : 3.57 (2H, brs) , 3.68 (2H, brs), 3.75 (4H, m) , 7.11 (2H, d, J=7.6 Hz) , 7.21 (1H, t, J=7.6 Hz) , 7.37 (2H, t, J=7.6 Hz) .
Ejemplo de producción 179-2 (5- (2-Aminopiridin-4-iloxi) indol-l-il) - (morfolin-4-il) metanona De manera similar al Ejemplo de producción 5-1, se obtuvo un producto crudo a partir de 4- (??-5-indoliloxi) -2-piridinamina (2.00 g, 8.88 mmol, WO 02/32872), hidruro sódico (462 mg, 11.5 mmol, 60% en aceite) y fenil (morfolin-4-il) carboxilato (2.21 g, 10.7 mmol) . El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia WH, hexano: acetato de etilo = 2: 3 o acetato de etilo) , y se purificó adicionalmente mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia B -300, hexano: acetato de etilo = 2: 3, acetato de etilo, o acetato de etilo: metanol = 9: 1) para producir el compuesto del título (0.60 g, 1.8 mmol, 20%) como cristales incoloros. Espectro aH-NMR (D SO-d6) d (ppm): 3.52 (4H, m) , 3.68 (4H, m) , 5.77 (1H, d, J=2.4 Hz) , 5.83 (2H, brs), 6.13 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.2 Hz) , 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.61 (1H, d, J=3.2 Hz) , 7.71 - - (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.76 (1H, d, J=5.6 Hz) .
Ejemplo 180 1, l-Dietil-3- (4- (1- (morfolin-4-ilcarbonil) -lH-indol-5-iloxi) piridin-2-il) urea De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (85 mg, 0.194 mmol) se obtuvo como cristales incoloros a partir de una mezcla (173 mg) de fenil (4- (1- (morfolin-4-ilcarbonil) -lH-indol-5-iloxi) piridin-2-il) -N- (fenoxicarbonil) carbamato y fenil (4- (1- (morfolin-4-ilcarbonil) -lH-indol-5-iloxi) piridin-2-il) carbamato sintetizado como intermediario en el Ejemplo 179, y dietilamina (0.16 mi, 1.50 mmol). Espectro 1H- MR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.01 (6H, t, J=6.8 Hz) , 3.30 (4H, m) , 3.53 (4H, m) , 3.68 (4H, m) , 6.54 (1H, d, J=6.0 Hz) , 6.68 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.05 (1H, dd, J=2.0 , 8.8 Hz) , 7.39 (1H, d, J=2.0.Hz), 7.43 (1H, s) , 7.54 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.73 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.07 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.62 (1H, s) ESI-MS: 438.25 (M+H) .
Ejemplo 181 Ácido piperidin-4-ilamida 5- (2- (3-etilureido) iridin-4-iloxi) indol-l-carbox lico De manera similar al Ejemplo de producción 5-1, un producto crudo de t-butil 4- ( (5- (2-aminopiridin-4-iloxi) indol-l-carbonil) amino) piperidin-l-carboxilato se - - obtuvo a partir de 4- (??-5-indoliloxi) -2-piridinamina (144 mg, 0.639 mmol, WO 02/32872), hidruro sódico (29 mg, 0.735 mmol, 60% en y t-butil (4-fenoxicarbonilaminopiperidin-1-il) carboxilato (215 mg, 0.671 mmol). Una reacción similar al Ejemplo de producción 5-2 se realizó utilizando la cantidad completa de este producto crudo, cloroformato de fenilo (0.20 mi, 1.6 mmol) y trietilamina (0.22 mi); y el solvente se destiló bajo presión reducida después se completó la reacción. Una reacción similar al Ejemplo 5 se realizó utilizando la cantidad completa del residuo, clorhidrato de etilamina (260 mg, 3.92 mmol) y trietilamina (0.5 mi); la capa orgánica se dividió entre acetato de etilo y agua, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro; y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en trifluoroacetato (3.0 mi); la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y se concentró; y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro; el solvente se destiló bajo presión reducida; el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia H, acetato de etilo: metanol = 98: 2 a 75: 25) . Los cristales obtenidos se suspendieron en dietil éter y se filtraron, se lavaron con dietil éter, y se secaron para producir el compuesto del título (43 mg, 0.10 mmol, 16%) como cristales incoloros .
- - Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.02 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.37-1.49 (2H, m) , 1.80 (2H, m) , 2.48 (2H, m) , 2.95 (2H, m) , 3.10 (2H, m) , 3.71 (1H, m) , 6.50 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz) , 6.66 (1H, d, J=3.4 Hz) , 6.86 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.90-8.01 (3H, m) , 8.02 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.26(1H, d, J=8.8 Hz) , 8.99 (1H, s) . ESI-MS:423.26 (M+H) . El material de inicio se sintetizo como sigue.
Ejemplo de producción 181-1 t-Butil (4-fenoxicarbonilaminopiperidin-l-il) carboxilato Una reacción similar al Ejemplo de producción 2-1 utilizando t-Butil 4-aminopiperidin-l-ilcarboxilato (328 mg, 1.64 mmol), cloroformato de fenilo (0.226 mi, 1.80 mmol) y piridina (0.146 mi, 1.80 mmol); y los cristales obtenidos se suspendieron en hexano: acetato de etilo = 4: 1, se filtraron, y el filtrado se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia BW-300, hexano: acetato de etilo = 4: 1 a 1: 1) Los cristales purificados se suspendieron después en hexano: acetato de etilo = 4: 1 y se filtraron. El compuesto del título (215 mg, 0.617 mmol, 40.9%) se obtuvo como cristales incoloros, junto con los cristales previamente obtenidos . Espectro 1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 1.22-1.34 (2H, m) , 1.38 (9H, s), 1.77 (2H, m) , 2.83 (2H, m) , 3.51 (1H, m) , 3.84 (2H, m) , 7.08 (2H, d, J=7.6 Hz) , 7.18 (1H, t, J=7.6 Hz) , 7.35 (2H, t, - - J=7.6 Hz) , 7.78 (1H, d, J=8.0 Hz) . ESI-MS:343.15 (M+Na) .
Ejemplo 182 Ácido (l-metilpiperidin-4-il) amida 5- (2- (3-etilureido)piridin-4-iloxi) indol-l-carboxílico Se disolvió ácido piperidin-4-ilamida 5- (2- (3-etilureido) piridin-4-iloxi) indol-l-carboxílico (36 mg, 0.085 mmol, Ejemplo 181) en tetrahidrofurano (2.0 mi) y metanol (1.0 mi); y se agregaron a esto una solución de formaldehído acuoso al 37% (0.036 mi, 0.43 mmol) y ácido acético (0.0098 mi, 0.17 mmol). Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (27 mg, 0.13 mmol) ; y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio; y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida; los cristales obtenidos se suspendieron en dietil éter, se filtraron, se lavaron con dietil éter, y se secaron para producir el compuesto del título (25 mg, 0.057 mmol, 67%) como cristales incoloros . Espectro 1H--NTMR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.02 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.54-1.68 (2H, m) , 1.83 (2H, m) , 1.96 (2H, m) , 2.16(3H, s) , 2.78 (2H, m) , 3.10 (2H, m) , 3.64 (1H, m) , 6.50 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz) , 6.66 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.86(1H, d, J=2.4 Hz) , 7.03 - - (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.36(1H, d, J=2.4 Hz) , 7.95 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.97 (2 H, m) , 8.0 2 (1 H, d, J= 6.0 Hz) , 8.2 5 (1 H, d, J= 8.8 Hz) , 8.99 (1H, m) . ESI-MS:437.37 (M+H) .
Ejemplo 183 5- (2- (N-Metil- (4- (pirrolidin-l-il) iperidin-1-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) indol-l-metilamida de ácido carboxílico Se disolvió metilamida de ácido 5- (2- (metilamino) piridin-4-iloxi) indol-1-carboxílico (70 mg, 0.24 mmol) en tetrahidrofurano (7.0 mi); se agregaron a esto trietilamina (0.039 mi) y 4-nitrofenilcloroformato (57 mg, 0.28 mmol) uno a uno; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en ?,?-dimetilformamida (2.0 mi); se agregó a esto 4- (pirrolidin-l-il) piperidina (43 mg, 0.28 mmol); y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de - - columna de gel de sílice (Fuji Silysia NH, sistema hexanoacetato de etilo-metanol) ; el aceite obtenido se solidificó con hexano; el sólido obtenido se suspendió entonces en hexano, se filtraré, se lavó con hexano, y se secó para producir el compuesto del título (51 mg, 0.11 mmol, 45%) como cristales amarillo pálido. Espectro ^?-???. (DMSO-d6) d (ppm) : 1.13-1.30 (2H, m) , 1.65(6H, m) , 2.02 (1H, m) , 2.42 (4H, m) , 2.72 (2H, m) , 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.08 (3H, s) , 3.53 (2H, m) , 6.23 (1H, s) , 6.51 (1H, d, J=6.0 Hz) , 6.66 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.04 (1H, d, J=9.0 Hz) , 7.36 (1H, s) , 7.87 (1H, d, J=3.4 Hz) , 8.11 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.15 (1H, m) , 8.29(1H, d, J=9.0 Hz) . ESI-MS: 477.38 (M+H) . El material de inicio se sintetizó como sigue.
Ejemplo de producción 183-1 5- (2- (Metilamino) piridin-4-iloxi) indol-l-metilamida de ácido carboxílico Se 'disolvió Nl-metil-5- (2-aminopiridin-4-il) oxi-lH-1-indolcarboxamida (5.00 g, 17.7 mmol, Ejemplo de producción 5-1) en etanol (170 mi) y se agregó a esto N,N-dimetilformamida (40 mi); lH-benzotriazol-l-metanol (2.64g, 17.7 mmol); y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas . Después de permitir que se enfriara a temperatura ambiente, se agregó borohidruro de sodio (1.49 g, 35.4 mmol) a la mezcla de reacción; la mezcla de reacción se - - agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia BW-300, hexanoacetato de etilo-metanol sistema) . Los cristales obtenidos se suspendieron en acetona: dietil éter = 1: 3, se filtraron, se lavaron con hexano, y se secaron para producir el compuesto del título (1.05 g, 3.55 mmol, 20.1%) como cristales amarillo pálido.
Espectro """H-NMR (D SO-d6) d (ppm) : 2.66 (3H, d, J=4.8 Hz) , 2.82 (3H, d, J=4.0 Hz) , 5.76 (1H, d, J=2.0 Hz) , 6.10 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz) , 6.36 (1H, m) , 6.65 (1H, d, J=4.0 Hz) , 7.00 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.83 (2H, m) , 8.13 (1H, m) , 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz) .
Ejemplo 184 etilamida de ácido 5- (2- (1-metilureido) piridin-4-iloxi) indol-l-carboxílico Se disolvió 4-Nitrofenil N-metil- (4- (1-metilcarbamoil-indol-5-iloxi) piridin-2-il) carbamato (105 mg, 0.228 mmol) en N, N-dimetilformamida (2.5 mi); se agregó a esto amonia acuosa (0.5 mi, 28.0%); la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10.5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de - - sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Los cristales obtenidos se suspendieron en etanol : dietil éter = 1: 1 (6 mi), se filtraron, se lavaron con dietil éter, y se secaron para producir el compuesto del título (37 rag, 0.11 mmol, 48%) como cristales amarillo pálido. Espectro ^-H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.19 (3H, s) , 6.51 (1H, d, J=5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.84 (1H, s) , 7.07 (1H, d, J=9.0 Hz) , 7.39 (1H, s) , 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.14 (2H, m) , 8.29 (1H, d, J=9.0 Hz) . ESI-MS: 340.07 (M+H) . El material de inicio se sintetizó como sigue.
Ejemplo de producción 184-1 4-Nitrofenil N-metil- (4- (l-metilcarbamoil-indol-5-iloxi) piridin-2-il) carbamato Se disolvió 5- (2- (metilamino) iridin-4-iloxi) indol-1-metilamida de ácido carboxílico (200 mg, 0.675 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 183-1, en tetrahidrofurano (20 mi) ; se agregó a esto trietilamina (0.100 mi, 0.742mmol) y 4-nitrofenilcloroformato (150 mg, 0.742 mmol) uno a uno; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se - - purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia BW-300, sistema hexano-acetato de etilo) para producir el compuesto del título (210 mg, 0.455 mmol, 67.4%) como un aceite amarillo pálido. Espectro aH-NMR (DMSO-d6) d ( pm) : 2.82 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.46 (3H, s) , 6.62 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.83 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.0 , 8.4 Hz) , 7.24 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.37 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.41 (2H, d, J=9.2 Hz) , 7.85 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.14 (1H, m) , 8.22 (2H, d, J=9.2 Hz) , 8.23 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.32 (1H, d, J=5.6 Hz) .
Ejemplo 185 Metilamida de ácido 5- (2- (3 , 3-dietil-l-metilureido) piridin-4-iloxi) indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo 184, el compuesto del título (14 mg, 0.035 mmol, 16%) se obtuvo como un sólido amorfo incoloro a partir de 4-nitrofenil N-metil- (4- (1-metilcarbamoil-indol-5-iloxi) piridin-2-il) carbamato (105 mg, 0.228 mmol, Ejemplo de producción 184-1) y dietilamina (0.028 mi, 0.27 iranol) . Espectro ^- MR (DMSO-d6) d (ppm): 0.80 (6H, t, J=6.4 Hz) , 2.83 (3H, d, J=3.2 Hz) , 3.03 (3H, s) , 3.07 (4H, m) , 6.11 (1H, s) , 6.49 (1H, m) , 6.66 (1H, s) , 7.02 (1H, d, J=9.0 Hz) , 7.35 (1H, s) , 7.86 (1H, s) , 8.09 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.15 (1H, m) , 8.28 (1H, d, J=9.0 Hz) ESI-MS: 396.18 (M+H) .
- - Ejemplo 186 Metilamida de ácido 5- (2- (3-etil-l-metilureido) piridin-4-iloxi) indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo de producción 27-2, fenil N-metil- (4- (l-metilcarbamoil-indol-5-iloxi) piridin-2-il)carbamato (324 mg, 0.778 mmol) se obtuvo como un sólido amorfo incoloro a partir de metilamida de ácido 5- (2- (metilamino) piridin-4-iloxi) indol-l-carboxílico (500 mg, 1.69 mmol), cloroformato de fenilo (0.23ml, 1.9 mmol) y trietilamina (0.26 mi, 1.9 mmol). Este intermediario (125 mg, 0.300 mmol) se disolvió en ?,?-dimetilformamida (2.5 mi) -trietilamina (0.5 mi); se agregó a esto clorhidrato de etilamina (122 mg, 1.50 mmol); y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se agitó a 80°C durante 1.5 horas. Se agregó a esto clorhidrato de etilamina (122 mg, 1.50 mmol); la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 horas; se agregaron adicionalmente a esto clorhidrato de etilamina (122 mg, 1.50 mmol) y trietilamina (0.5 mi) ; y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 0.5 horas, y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (100 mi) y agua (50 mi) ; y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice - - (Fuji Silysia BW-300, hexano: acetato de etilo = 3: 2, después acetato de etilo) ; los cristales obtenidos se suspendieron en dietil éter (10 mi) -hexano (50 mi) , se filtraron, y se secaron para producir el compuesto del titulo (41 mg, 0.11 rnmol) como cristales incoloros. Espectro ^-NMR (DMS0-ds) d (ppm) : 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz) , 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.15 (2H, m) , 3.19 (3H, s) , 6.51(1H, dd, J=2.4, 6.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=4.0 Hz) , 6.77 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.07 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.39 (1H, d, J=2. Hz) , 7.87 (1H, d, J=4.0 Hz) , 8-15 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.16 (1H, m) , 8.29 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.27 (1H, m) . ESI-MS: 368.13 (M+H) .
Ejemplo 187 Ácido metilamida 6- (2- (3-etilureido)piridin-4-iloxi) indol-1-carboxílico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (54 mg, 0.15 mmol, 80%) se obtuvo como cristales incoloros a partir de fenil (4- (l-metilcarbamoil-lH-indol-6-iloxi)piridin-2-il) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (100 mg, 0.19 mmol), clorhidrato de etilamina (78 mg, 0.96 mmol) y trietilamina (0.5 mi). Espectro """H-NMR (DMS0-d6) d (ppm): 1.03 (3H, t, J=7.2 Hz),2.79 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.07-3.14 (2H, m) , 6.52 (lH,dd, J=2.4, 5.8 Hz) , 6.71 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.88 (lH,d, J=2.4 Hz) , 6.99 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 7.65 (lH,d, J=8.4 Hz) , 7.84 (1H, d, J=3.6 - - Hz) , 7.96 (2H, m) , 8.04(1H, d, J=5.8 Hz) , 8.16 (1H, m) , 9.02 (1H, s) . ESI-MS:354.15 (M+H) , 376.16 (M+Na) . Los materiales de inicio se sintetizaron como sigue .
Ejemplo de producción 187-1 4- (lH-Indol-6-iloxi) piridin-2 -ilamina Se suspendió hidruro sódico (1.04 g, 26.0 mmol, 60% en aceite) en sulfóxido de dimetilo (2.5 mi); 6-hidroxiindol (3.46 g, 26.0 mmol) y se agregaron secuencraímente a esto 2-amino-4-cloropiridina (2.57 g, 20.0 mmol, WO 02/332872) a temperatura ambiente bajo corriente de nitrógeno; y la mezcla de reacción se agitó a 160°C durante 8.5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (150 mi) y una mezcla de solventes de amonia acuosa: agua = 1: 1 (50 mi); la capa orgánica se lavó con una mezcla de solventes de amonia acuosa: agua = 1: 1, y con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia B -300, acetato de etilo, o acetato de etilo: metanol 93: 7); y los cristales obtenidos se suspendieron en dietil éter, se filtraron, se lavaron con dietil éter, y se secaron para producir el compuesto del título (477 mg, 2.12 mmol, 10.6%) como cristales amarillo pálido.
- - Espectro ^- MR (DMS0-ds) d (ppm) : 5.76 (1H, s) , 5.82 (2H, brs) , 6.13 (1H, d, J=6.0 Hz) , 6.44 (1H, s) , 6.75 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.10 (1H, s) , 7.34 (1H, s) , 7.56 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.75 (1H, d, J=6.0 Hz) , 11.12 (1H, brs).
Ejemplo de producción 187-2 Metilamida de ácido 6- (2-aminopiridin-4-iloxi) indol-1- carboxílico De manera similar al Ejemplo de producción 5-1, el compuesto del titulo (315 mg, 1.12 mmol, 87-9%) se obtuvo como cristales incoloros a partir de 4- (lH-indol-6-- iloxi) iridin-2-ilamina (285 mg, 1.27 mmol), hidruro sódico (63 mg, 1.58 mmol, 60% en aceite) y fenil N-metilcarbamato (239 mg, 1.58 mmol) . Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 2.80 (3H, d, J=4.4 Hz) , 5.77 (1H, d, J=2.0 Hz) , 5.85 (2H, m) , 6.14 (1H, dd, J=2.0 , 5.6 Hz) , 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.96 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz) , 7.63 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.77 (1H, d, J=5.6 Hz) , 7.81 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.94 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.13 (1H, d, J=4.4 Hz) .
Ejemplo de producción 187-3 Fenil (4- (l-metilcarbamoil-lH-indol-6-iloxi) piridin-2-il) -N- (fenoxicarbonil) carbamato De manera similar al Ejemplo de producción 5-2, compuesto del título (404 mg, 0.77 mmol, 69%) se obtuvo c - - cristales rosa pálido a partir de metilamida de ácido 6- (2-aminopiridin-4-iloxi) indol-l-carboxilico (315 mg, 1.12 mmol), trietilamina (0.51 mi, 3.7 mmol), y cloroforraato de fenilo (0.42 mi, 3.4 mmol) . Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 2.78 (3H, d, J=4.4 Hz) , 6.74 (1H, d, J=3.5 Hz) , 7.02 (1H, dd, J=2.4 , 5.6 Hz) , 7.05 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz) , 7.16 (4H, d, J=7.8 Hz) , 7.29 (2H, t, J=7.8 Hz) , 7.42 (4H, t, J=7.8 Hz) , 7.52 (1H, m) , 7.69 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.86 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.04 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.15 (1H, m) , 8.44 (1H, d, J=5.6 Hz) .
Ejemplo 188 Metilamida de ácido 6- (2- (3 , 3-dietilureido) piridin-4-iloxi) indol-1-carboxxlico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (55 mg, 0.14 mmol, 76%) se obtuvo como cristales incoloros a partir de fenil (4- (l-metilcarbamoil-lH-indol-6-iloxi)piridin-2-il) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (100 mg, 0.19 mmol) y dietilamina (0.10 mi, 0.96 mmol). Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm): 1.01 (6H, t, J=7.2 Hz) , 2.79 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.26-3.32 (4H, m) , 6.56 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz) , 6.71 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.99 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz) , 7.42 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.65 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.84 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.96 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.15 (1H, m) , 8.63 (1H, s) . ESI-MS:382.21 (M+H) .
- - Ejemplo 189 Metilamida de ácido 6- (2- (3- (2-dietilaminoetil) ureido) iridin -4-iloxi) indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del titulo (51 mg, 0.12 mmol, 63%) se obtuvo como cristales amarillo pálido a partir de fenil (4- (1-metilcarbamoil-lH-indol-6-iloxi)piridin-2-il) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (100 mg, 0.19 mmol) y 2-dietilaminoetilamina (0.14 mi, 0.96 mmol). Espectro """H-NMR (¾?30-?6) d (??t?) : 0.93 (6H, t, J=7.6 Hz) , 2.41-2.49 (6H, m) , 2.79 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.14 (2H, m) , 6.51 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz) , 6.71 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.84 (1H, d, J=2.4 Hz) , 6.99 (1H, dd, J=2.4, 8.2Hz), 7.65 (1H, d, J=8.2 Hz) , 7.84 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.96 (1H, d, J=2 @.4 Hz) , 8.02 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.16 (2H, m) , 9.13 (1H, s) ESI-MS:425.29 (M+H) .
Ejemplo 190 Metilamida de ácido 6- (2- (( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (72 mg, 0.16 mmol, 82%) se obtuvo como cristales incoloros a partir de fenil (4- (l-metilcarbamoil-lH-indol-6-iloxi) iridin-2-il) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (100 mg, 0.19 mmol) y 4- (pirrolidin-l-il) piperidina (148 mg, 0.96 mmol).
Espectro ^- MR (DMSO-ds) d (ppm) : 1.19-1.31 (2H, m) , 1.63 - - (4H, m) , 1.76 (2H, m) , 2.09 (1H, m) , 2.44 (4H, m) , 2,79 (3H, d, J=4.0 Hz) , 2.82 (2H, m) , 3.92 (2H, m) , 6.55 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.71 (1H, d, J=3.8 Hz) , 6.98 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.65 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.84 (1H, d, J=3.8 Hz) , 7.96 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.15 (1H, m) , 9.12 (1H, s) . ESI-MS:436.32 (M+H) .
Ejemplo 191 Metilamida de ácido 6- (6- (3-etilureido) pirimidin-4-iloxi) indol-1-carboxílico De manera similar al Ejemplo de producción 5-2, un intermediario, fenil- (4- (l-metilcarbamoil-lH-indol-6-iloxi) pirimidin-6-il) -N- (fenoxicarbonil) carbamato, se obtuvo como cristales amarillo pálido (597 mg) a partir de metilamida de ácido 6- (6-aminopirimidin-4-iloxi) indol-1-carboxílico (245 mg, 0.865 mmol) , trietilamina (0.40 mi, 2.9 mmol) , y cloroformato de fenilo (0.33 mi, 2.6 mmol) . De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (43 mg, 0.12 mmol) se obtuvo como cristales incoloros a partir de este intermediario (143 mg) , clorhidrato de etilamina (88 mg, 1.1 mmol) , y trietilamina (0.5 mi) . Espectro ^?-? ?. (DMSO-d6) d (ppm) : 1.03 (3H, t, J=6.8 Hz) , 2.80 (3H, s) , 3.10 (2H, m) , 6.71 (1H, s) , 6.99 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.01 (1H, s) , 7.04 (1H, m) , 7.62 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.84 (1H, s) , 7.98 (1H, s) , 8.16 (1H, m) , 8.36(111, s) , 9.45 (1H, - - s) . ESI-MS:355.27 (M+H) , 377.26 ( +Na) . El material de inicio se sintetizó como sigue.
Ejemplo de producción 191-1 6- (lH-Indol-6-iloxi) pirimidin-4-ilamina Se suspendió idruro sódico (200 mg, 5.00 mmol) en sulfóxido de dimetilo (8 mi) ; mientras se agitaba a temperatura ambiente, se agregaron a esto 6-hidroxiindol (666 mg, 5.00 mmol) y 6-amino-4-cloropirimidina (518 mg, 4.00 mmol) uno a uno; y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 horas, a 80°C durante 1 hora, y a 100°C durante 1.5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia BW-300, hexano : acetato de etilo = 1: 1, acetato de etilo, después acetato de etilo: metanol = 98: 2) ; los cristales obtenidos se suspendieron en acetato de etilo (50 mi) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche, se filtraron, se lavaron con dietil éter, y se secaron para producir el compuesto del título (322 mg, 1.42 mmol, 35.6%) como cristales amarillo pálido. Espectro ^- MR (DMS0-d6) d (ppm) : 5.56 (1H, s) , 6.44 (1H, s) , 6.72 (2H, s) , 6.76 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.12 (1H, s) , 7.34 (1H, - - s) , 7.55 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.05 (1H, s) , 11.13 (1H, brs) .
Ejemplo de producción 191-2 Metilamida de ácido 6- (6-aminopirimidin-4-iloxi) indol-1-carboxílico De manera similar al Ejemplo de producción 5-1, el compuesto del título (245 mg, 0.865 mmol, 61.3%) se obtuvo como cristales incoloros a partir de 6- (1H-indol-6-iloxi)pirimidin-4-ilamina (320 mg, 1.41 mmol), idruro sódico (68 mg, 1.7 mmol, 60% en aceite), y fenil N-metilcarbamato (257 mg, 1.70 mmol) . Espectro 1H-NMR (DMS0-d6) d (ppm) : 2.80 (3H, d, J=4.4 Hz) , 5.64 (1H, s) , 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.77 (2H, s) , 6.96 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz) , 7.61 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.81 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.94 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.05 (1H, s) , 8.12 (1H, m) .
Ejemplo 192 Metilamida de ácido 6- (6- (3 , 3-dietilureido) irimidin-4-iloxi) indol-1-carboxílico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (63 mg, 0.16 mmol) se obtuvo cristales blancos lechosos a partir del intermediario obtenido en el Ejemplo 191 (149 mg) y dietilamina (0.11 mi, 1.1 mmol). Espectro XH-NMR (DMS0-d6) d (ppm): 1.03 (6H, t, J=7.2 Hz) , 2.80 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.33 (4H, q, J=7.2 Hz) , 6.71 (1H, d, - - J=3.8 Hz) , 7.00 (1H, dd, J=2.0 , 8.4 Hz) , 7.31 (1H, s) , 7.62 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.83 (1H, d, J=3.8 Hz) , 7.98 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.15 (1H, m) , 8.38 (1H, s) , 9.31 (1H, S) . ESI-MS :383.23 (M+H) , 405.26 (M+Na) .
Ejemplo 193 Metilamida de ácido 6- (6- (3- (2-dietilaminoetil) ureido) pirimidin-4-iloxi) indol-1-carboxí1ico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (63 mg, 0.15 mmol) se obtuvo como cristales blancos grisaseos a partir del intermediario obtenido en Ejemplo 191 (164 mg) y 2 -dietilaminoetilamina (0.15 mi, 1.1 mmol). Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 0.93 (6H, t, J=7.0 Hz) , 2.44 (6H, m) , 2.80 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.13 (2H, m) , 6.70 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.90 (2H, m) , 7.43 (1H, brs) , 7.62 (1H, d, J=8.
Hz) , 7.83 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.98 (1H, d, J=l .6 Hz) , 8.15 (1H, m) , 8.34 (1H, s) , 9.63 (1H, S) . ESI-MS:426.31 (M+H) .
Ejemplo 194 Metilamida de ácido 6- (6- ( ( (4-pirrolidin-l-il) piperidin-1-ilcarbonil) amino) irimidin-4-iloxi) indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (59 mg, 0.13 mmol) se obtuvo como cristales incoloros a partir del intermediario obtenido en Ejemplo 191 (141 mg) y 4- (pirrolidin-l-il) iperidina (167 mg, 1.08 mmol).
- - Espectro ^H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.22-1.34 (2H, m) , 1.64 (4H, m) , 1.78 (2H, m) , 2.12 (1H, m) , 2.44 (4H,m) , 2.80 (3H, d, J=4.0 Hz) , 2.88 (2H, m) , 3.93 (2H,m), 6.70(1H, d, J=3.6 Hz) , 6.99 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz) , 7.20(1H, s) , 7.62 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.83 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.97 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.15 (1H, m) , 8.38 (1H, s) 9.73 (1H, s) ESI-MS:464.36 (M+H) .04 641 Ejemplo 195 Metllamida de ácido 4- (6- (3 -etilureido) pirimidin-4-iloxi) indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo de producción 5-2, un intermediario (una mezcla de fenil (4- (1-metilcarbamoil-lH-indol-4-iloxi) pirimidin-6-il) -N- (fenoxicarbonil) carbamato y fenil (4- (l-metilcarbamoil-lH-indol-4-iloxi) pirimidin-6-il) carbamato, 379 mg) se obtuvo como cristales amarillo pálido a partir de metilamida de ácido 4- (6-aminopirimidin-4-iloxi) indol-l-carbox£lico (245 mg, 0.865 mmol) , trietilamina (0.40 mi, 2.9 mmol) y fenil cloroformato (0.33 mi, 2.6 mmol). De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (41 mg, 0.12 mmol) se obtuvo como un cristal incoloro a partir de este intermediario (94 mg) , clorhidrato de etilamina (78 mg, 0.96 mmol)-, y trietilamina (0.5 mi). Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz) , 2.82 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.12 (2H, m) , 6.40 (1H, d, J=3.8 Hz) , 6.98 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.05 (1H, s) , 7.28 (1H, t, J=8.0 Hz) , - - 7.31 (1H, m) , 7.76 (1H, d, J=3.8 Hz) , 8.14 (1H, d, J=8.0 8.17 (1H, m) , 8.33 (1H, m) , 9.48 (1H, s) . ESI-MS:355.20 (M+H) , 377.25 (M+Na) . Los materiales de inicio se sintetizaron sigue .
Ejemplo de producción 195-1 6- (lH-Indol-4-iloxi) pirimidin-4-ilamina El compuesto del título (568 mg, 2.51 mmol, 41.8%) se obtuvo como cristales blancos grisáceos al realizar una reacción similar a esa en el Ejemplo de producción 191-1 utilizando 6-amino-4-cloropirimidina (777 mg, 6.00 mmol), 4-hidroxiindol (999 mg, 7.50 mmol) e hidruro sódico (300 mg, 7.50 mmol) a 100°C durante 6 horas. Espectro ^H-NMR (DMS0-d6) d (ppm) : 5.56 (1H, s) , 6.13 (1H, m) , 6.70 (2H, brs), 6.74 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.09 (1H, t, J=8.0 Hz) , 7.29 (2H, m) , 8.05 (1H, s) , 11.28 (1H, s) .
Ejemplo de producción 195-2 Metilamida de ácido 4- (6-aminopirimidin-4-iloxi) indol-1-carboxílico De manera similar al Ejemplo de producción 5-1, el compuesto del titulo (279 mg, 0.985 mmol, 74.0%) se obtuvo como cristales incoloros a partir de 6- (lH-indol-4-iloxi) pirimidin-4-ilamina (300 mg, 1.33 mmol), hidruro sódico (83 mg, 2.1 mmol, 60% en aceite), y fenil N-metilcarbamato - - (314 mg, 2.07 mmol) . Espectro """H-NMR (DMS0-d6) d (ppra) : 2.82 (3H, d, J= . Hz) , 5.64 (1H, s) , 6.39 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.77 (2H, brs) , 6.94 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.27 (1H, t, J=8.0 Hz) , 7.75 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.04 (1H, s) , 8.12 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.15 (1H, m) .
Ejemplo 196 Metllamida de ácido 4- (6- (3 , 3 -dietilureido) irimidin-4-iloxi) indol-1-carboxílico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (54 mg, 0.14 mmol) se obtuvo como cristales incoloros a partir del intermediario obtenido en el Ejemplo 195 (94 mg) y dietilamina (0.10 mi, 0.96 mmol) . Espectro ^H-N R (DMSO-d6) d (ppm) : 1.04 (6H, t, J=6.8 Hz) , 2.82 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.34 (4H, q, J=6.8 Hz) , 6.41 (1H, d, J=3.8 Hz) , 6.98 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.28 (1H, t, J=8.0 Hz) , 7.36 (1H, s) , 7.76 (1H, d, J=3.8 Hz) , 8.14 (1H, d,J=8.0 Hz) , 8.17 (1H, m) , 8.35 (1H, s) , 9.34 (1H, s) . ESI-MS:383.31 (M+H) , 405.22 (M+Na) .
Ejemplo 197 Metilamida de ácido 4- (6- (3- (2-dietilaminoetil) ureido) pirimidin-4-i1oxi) indol-1-carboxí1ico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del titulo (49 mg, 0.12 mmol) se obtuvo como cristales incoloros a partir del intermediario obtenido en Ejemplo 195 (94 mg) y - - 2-dietilaminoetilamiiia (0.14 mi, 0.96 mraol) . Espectro """H- MR (DMSO-d6) d (ppm) : 0.93 (6H, t, J=7.0 Hz) , 2.45 (6H, m) , 2.82 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.14 (2H, m) , 6.40 (1H, d, J=3.4 Hz) , 6.98 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.04 (1H, s) , 7.28 (1H, t, J=8.0 Hz) , 7.45 (1H, m) , 7.76 (1H, d, J=3.4 Hz) , 8.14 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.17 (1H, m) , 8.32 (1H, s) , 8.65 (1H, brs) . ESI-MS:426.27 ( +H) .
E emplo 198 · Metilamida de ácido 4- (6- ( ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1-il) carbonil) amlno) irimidin-4-iloxi) indol-1-carboxílico De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del titulo (57 mg, 0.12 mmol) se obtuvo como cristales incoloros a partir del intermediario obtenido en Ejemplo 195 (94 mg) y 4- (pirrolidin-l-il) piperidina (148 mg, 0.96 mmol). Espectro XH-N R (DMSO-de) d (ppm): 1.22-1.35 (2H, m) , 1.64(4H, m) , 1.78 (2H, m) , 2.13 (1H, m) , 2.45 (4H, m) , 2.82 (3H, d, J=3.2 Hz),2.89 (2H, m) , 3.94 (2H, m) , 6.40 (1H, m) , 6.98 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.26(1H, s) , 7.28 (1H, t, J=8.0 Hz) , 7.76 (1H, m) , 8.13 (1H, d, J=8.0Hz) , 8.16 (1H, m) , 8.35 (1H, s) , 9.35 (1H, s) . ESI-MS:464.35 (M+H) .
Ejemplo 199 Metilamida de ácido 5- (2- (3- (3-dietilaminopropil) ureido) piridin-4-ilamino) indol-l-carboxílico - - Se disolvió 1- (4-cloropiridin-2-il) -3- (3-dietilaminopropil) urea (30 mg, 0.11 ramol) en etoxietanol (1.1 mi); se agregó a esto clorhidrato de piridina (24 mg, 0.22 mmol) y metilamida de ácido 5-aminoindol-l-carboxílico (22 mg, 0.12 mmol, Ejemplo de producción 218-2); y la mezcla de reacción se agitó a 130°C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y acetato de etilo; y la capa orgánica se lavó con salmuera,' se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia NH, hexano: acetato de etilo = 1: 3, acetato de etilo, acetato de etilo: metanol = 93: 7 en este orden) para producir el compuesto del título (8 mg, 0.018 mmol, 17%) como polvo amarillo pálido. Espectro """H-NMR (DMSO-de) d (ppm) : 0.94 (6H, t, J=6.~8 Hz) , 1.54 (2H, m) , 2.37-2.46 (6H, m) , 2.83 (3H, d, J=3.6 Hz) , 3.16 (2H, m) , 6.42 (1H, d, J=5.8 Hz) , 6.63 (1H, d, J=3.2 Hz) , 6.73 (1H, s) , 7.07 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.37 (1H, s) , 7.76 (1H, d, J=5.8 Hz) , 7.80 (1H, m) , 8.08 (1H, m) , 8.19 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.66 (1H, s) , 8.81 (1H, m) , 8.86 (1H, s) . ESI-MS : 438.36 (M+H) . Los materiales de inicio se sintetizaron como sigue .
- - Ejemplo de producción 199-1 Fenil (4-cloropiridin-2-il) -N- (fenoxicarbonil) carbamato Se disolvió 2-amino-4-cloropiridina (5.00 g, 38.9 mmol, WO 02/32872) en tetrahidrofurano (200 mi); y se agregó a esto trietilamina (17.9 mi, 128 mmol). Mientras se agitaba con a baño de agua, se agregó a esto cloroformato de fenilo (14.6 mi, 117 mmol) gota a gota; la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo; la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se filtró mediante gel de sílice; los cristales obtenido después de la concentración se suspendieron en dietil éter, se filtraron, se lavaron con dietil éter, y se secaron para producir el compuesto del titulo (3.77 g, 10.2 mmol, 26.3%) como cristales amarillo pálido. La solución madre se concentró bajo presión reducida, lo cual se trató entonces por los métodos similares para producir el compuesto del titulo (3.98 g, 10.5 mmol, 27.1%) como cristales amarillo pálido (cristales secuendarios) . Espectro ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) : 7.20 (4H, d, J=7.6 Hz) , 7.30 (2H, t, J=7.6 Hz) , 7.44 (4H, t, J=7.6 Hz) , 7.68 (1H, dd, J=1.6, 5.2 Hz) , 8.21 (1H, d, J=l .6 Hz) , 8.60(1H, d, J=5.2 Hz) .
Ejemplo de producción 199-2 - - 1- (4-Cloropiridin-2-il) -3- (3 -dietilaminopropil) urea Se disolvió fenil (4-cloropiridin-2-il) -N-(fenoxicarbonil) carbamato (738 mg, 2.00 mmol) en N,N-dimetilformamida (8.0 mi); se agregó a esto ?,?-dietil-l, 3-diaminopropano (1.57 mi, 10.0 mmol); y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo; y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia NH, sistema hexanoacetato de etilo-metanol) para producir el compuesto del título (309 mg, 1.09 mmol, 54.3%) como un aceite café pálido. Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 0.92 (6H, t, J=7.0 Hz) , 1.54 (2H, m) , 2.35-2.44 (6H, m) , 3.16 (2H, m) , 7.02 (1H, d, J= 5.6 Hz), 7.54 (lH,s), 7.73 (1H, brs) , 8.13 (1H, d, J=5.6 Hz) , 9.31 (1H, m) Ejemplo 200 etilamida de ácido 5- (M- (2- (3- (3-dietilaminopropil) ureido) piridin-4-il) -N-metilamino) indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo 199, el compuesto del título (6 mg, 0.013 mmol, 12%) se obtuvo como un polvo amarillo pálido a partir de metilamida de ácido 5- (N-metilamino) indol-l-carboxílico (22 mg, 0.11 mmol), 1- (4-cloropiridin-2-il) -3- (3-dietilaminopropil) urea (30 mg, 0.11 - mmol, Ejemplo de producción 199-2) y clorhidrato de piridina (25 mg, 0.22 mmol) . Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 0.91 (6H, t, J=7.0 Hz) , 1.51 (2H, m) , 2.34-2.43 (6H, m) , 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.13 (2H, m) , 3.23 (3H, s) , 6.11 (1H, d, J=6.0 Hz) , 6.40 (1H, s) , 6.70 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.10 (1H, d, J=8.6 Hz) , 7.44 (1H, s) , 7.69 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.84 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.14 (1H, m) , 8.27 (1H, d, J=8.6 Hz) , 8.76 (1H, s) , 8.78 (1H, brs) . ESI-MS:452.38 (M+H) . El material de inicio se sintetizó como sigue.
Ejemplo de producción 200-1 5- (N-Metilamino) indol-l-metilamida de ácido carboxílico Se disolvió metilamida de ácido 5-aminoindol-l-carboxílico (22 mg, 0.11 mmol, Ejemplo de producción 218-2) en metanol (5.5 mi); y se agregó a esto benzotriazol-1-ilmetanol (434 mg, 2.91 mmol) . Debido a que los cristales se precipitaron inmediatamente, se agregó metanol (5.5 mi) para disolver la precipitación, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.25 horas. Después, la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 60°C durante una hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, los cristales precipitados se filtraron, se lavaron por metanol, y se secaron para producir cristales incoloros (421 mg) . Los cristales se disolvieron en una mezcla de solventes de N,N-dimetilformamida (4.2 mi) y metanol (21 mi); se agregó - - borohidruro de sodio (99 mg, 2.63 mmol) mientras se agitaba a temperatura ambiente; y la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas. Se agregó adicionalmente a esto borohidruro de sodio (99 mg, 2.63 mmol); y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Una reacción similar se realizó utilizando el residuo obtenido por la concentración de la solución madre los cristales se dieron previamente a partir de bajo presión reducida, y borohidruro de sodio (342 mg, 9.02 mmol). Ambas mezclas de reacción anteriormente mencionadas se dividieron entre una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y acetato de etilo; ambas capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de hydrogencarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia BW-300, sistema hexano-acetato de etilo-metanol) . Los cristales obtenidos se suspendieron en acetato de etilo, se filtraron, se lavaron con acetato de etilo, y se secaron para producir el compuesto del titulo (255 mg, 1.25 mmol, 43.1%) se obtuvo como cristales rosa pálido. Espectro ^- MR (DMSO-d6) d (ppm) : 2.66 (3H, s) , 2.78 (3H, d, J=4.4 Hz) , 5.32 (1H, brs) , 6.42 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.56 (1H, d, 2.4 Hz) , 6.57 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz) , 7.61 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.84 (1H, d, J=4.4 Hz) , 7.93 (1H, d, J=9.0 Hz) .
- - E emplo 201 Fenllamida de ácido 5- (2- (3 , 3-dietilureido) piridin-4-ilamino) indol-lcarboxílico Se disolvió fenilamida de ácido 5- (2-aminopiridin-4-ilamino) indol-l-carboxílico (69 mg, 0.20 mmol) en tetrahidrofurano (14 mi) ; se agregó a esto trietilamina (0.055 mi, 0.40 mmol); y se agregó a esto cloroformato de fenilo (0.038 mi, 0.30 mmol) mientras se enfriaba con hielo y se agitaba. Una porción de 7.0 mi de la mezcla de reacción se transfirió a otro recipiente y se concentró bajo presión reducida. Después el residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (1.0 mi), se realizó la reacción similar al Ejemplo 27 mediante el uso de dietilamina (0.031 mi, 0.30 mmol) . El producto crudo obtenido se purificó mediante placa TLC (Fuji Silysia NH, desarrollando el solvente: acetato de etilo) para producir el compuesto del titulo (2.0 mg, 0.005 mmol) como cristales amarillo pálido. Espectro 1H-NMR (DMS0-ds) d (ppm) : 1.07 (6H, t, J=7.0 Hz) , 3.33 (4H, m) , 6.52 (1H, m) , 6.72 (1H, m) , 7.14 (2H, m) , 7.40 (3H, m) , 7.52 (1H, s) , 7.66 (2H, d, J=7.6 Hz) , 7.83 (1H, d, J=6.4 Hz) , 8.04 (1H, d, J=2.8 Hz) , 8.18 (2H, m) , 8.65 (1H, s) , 110.03 (1H, s) . ESI-MS :443.28 ( +H) . Los materiales de inicio se sintetizaron como sigue .
- - Ejemplo de producción 201-1 Fenilamida de ácido 5-nitroindol-l-carboxílico Se suspendió hidruro sódico (802 mg, 20.0 mmol, 60% en aceite) en ?,?-dimetilformamida (40 mi) ; se agregó a esto 5-nitroindol (2.50 g, 15.4 mmol); y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó a esto fenil isocianato (2.01 mi, 1.23 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó agua (80 mi) a la mezcla de reacción; la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos; y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron mediante agua y dietil éter uno a uno, y se secaron mediante medios de succión para producir el compuesto del título (3.53 g, 12.3 mmol, 79.8%) como cristales amarillo pálido. Espectro 1H- MR (DMSO-de) d (ppm) : 7.00 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.16 (1H, t, J=8.0 Hz) , 7.40 (2H, t, J=8.0 Hz) , 7.65 (2H, d, J=8.0 Hz) , 8.17 (1H, dd, J=2.4 , 9.2 Hz) , 8.25 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.36 (1H, d, J=9.2 Hz) , 8.62 (1H, d, J=2.4 Hz) , 10.30 (1H, s) Ejemplo de producción 201-2 Fenilamida de ácido 5-aminoindol-l-carboxílico Se disolvió fenilamida de ácido 5-nitroindol-l-carboxílico (3.53g, 12.3 mmol) en etanol (250 mi); se agregaron a esto agua (50 mi) , polvo de hierro electrolítico (2.75 g, 49.2 mmol), cloruro de amonio (5.26 g, 98.4 mmol); y - - la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 80 °C durante 2 horas. Después de enfiarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró; la porciones insolubles se lavaron con acetato de etilo; y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y una mezcla de solventes de acetato de etilo y tetrahidrofurano; y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se solidificó mediante dietil éter; los cristales' se suspendieron en dietil éter, se filtraron, se lavaron con dietil éter, y se secaron para producir el compuesto del título como polvo rojo pálido (681 mg, 2.71 mmol, 22.0%) . La solución madre se concentró bajo presión reducida, lo cual se trató entonces por métodos similares para producir el compuesto del título (590 mg, 2.35 mmol, 19.1%) como polvo rojo pálido (cristales secuendarios) . Espectro 1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 4.80 (2H, s) , 6.48 (1H, d, J=3.4 Hz) , 6.59 (1H, dd, J=2.4 , 8.8 Hz) , 6.71 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.09 (1H, t, J=7.6 Hz) , 7.34 (2H, t, J=7.6 Hz) , 7.61 (2H, d, J=7.6 Hz) , 7.84 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.88 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.79 (1H, s) .
Ejemplo de producción 201-3 Fenilamida de ácido 5- (2-aminopiridin-4-ilamino) indol-1-carboxílico Se disolvió 2-amino-4-cloropiridina (500 mg, 0.446 - - mmol) en N-metilpirrolidona (5.0 mi); clorhidrato de piridina (750 mg) y se agregó a esto fenilamida de ácido 5-aminoindol-1-carboxllico (408 mg, 1.62 mmol); la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 6.5 horas. Después de enfiarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y acetato de etilo; la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia H, sistema hexanoacetato de etilo-metanol) . El aceite amarillo pálido obtenido se solidificó con dietil éter; y los cristales se suspendieron en dietil éter, se filtraron, se lavaron con dietil éter, y se secaron para producir el compuesto del título (188 mg, 0.464 mmol, 35.7%) como cristales amarillo pálido. Espectro 1H-NM (D SO-d6) d (ppm) : 5.45 (2H, m) , 5.99 (1H, d, J=2.0 Hz) , 6.10 (1H, dd, J=2.0 , 6.0 Hz) , 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.07 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.12 (1H, t, J=7.6 Hz) , 7.37 (3H, m) , '7.56 (1H, d, J=6.0 Hz) , 7.63 (2H, d, J=7.6 Hz) , 8.00 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.14 (lH,d, J=8.6 Hz) , 8.26 (1H, s) , 9.98 (1H, s) .
Ejemplo 202 Fenilamida de ácido 5- (2- (3- (3 -dietilaminopropil) ureido) piridin-4-ilamino) indol-l-carboxílico - - Se disolvió fenilamida de ácido 5- (2-aminopiridin-4-ilamino) indol-l-carboxílico (69 mg, 0.20 mmol, Ejemplo de producción 201-3) en tetrahidrofurano (14 mi) ; se agregó a esto trietilamina (0.055 mi, 0.40 mmol); y se agregó cloroformato de fenilo (0.038 mi, 0.30 mmol) mientras se agitaba y se enfriaba con hielo. Una porción de 7.0 mi de esta mezcla de reacción se transfirió a otro recipiente; y la porción resyante de la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (1.0 mi); se realizó la reacción similar al Ejemplo 201 utilizando N,N-dietil-l , 3-diaminopropano (0.047 mi, 0.30 mmol); el producto crudo obtenido se purificó mediante una placa TLC (Fuji Silysia NH, desarrollando el solvente: acetato de etilo/etanol = 10/1); y los cristales obtenidos se suspendieron en acetato de etilo, se filtraron, y se secaron para producir el compuesto del titulo (3 mg, 0.006 mmol) como cristales incoloros. Espectro """H-N R. (D S0-d6) d (ppm) : 0.93 (6H, t, J=7.0 Hz) , 1.53 (2H, m) , 2.42 (6H, m) , 3.18 (2H, m) , 6.43 (1H, d, J=5.6 Hz) , 6.70 (1H, s) , 6.75 (1H, s) , 7.12 (2H, m) , 7.38 (3H, m) , 7.64 (2H, d, J=8.0 Hz) , 7.76 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.03 (1H, s) , 8.16 (1H, d, J=9.2 Hz) , 8.70 (1H, s) , 8.78 (1H, m) , 8.86 (1H, s) , 10.01 (1H, s) . ESI-MS :500.54 (M+H) .
Ejemplo 203 - - Fenilamida de ácido 5- (5-ciano-2- (3- (2-dletilaminoetil) ureido) piridin-4-ilamino) indol-l-carboxílico Una reacción similar al Ejemplo de producción 5-2 se realizó utilizando fenilamida de ácido 5- (2-amino-5-cianopiridin-4-ilamino) indol-l-carboxílico (60 mg, 0.16 mmol) , trietilamina (0.056 mi, 0.41 mmol) , y cloroformato de fenilo (0.082 mi, 0.66 mmol); el solvente se concentró bajo presión reducida. De manera similar al Ejemplo 5, el compuesto del título (63 mg, 0.12 mmol, 76%) se obtuvo como cristales amarillo pálido a partir del residuo obtenido arriba, y 2-dietilaminoetilamina (0.115 mi, 0.81 mmol). Espectro """H-NMR (DMS0-d6) d (ppm) : 0.92 (6H, t, J=7.0 Hz) , 2.38-2.46 (6H, m) , 3.09 (2H, m) , 6.75 (1H, d, J=3.8 Hz) , 7.03 (1H, brs) , 7.13 (1H, dd, J=6.8, 7.6 Hz) , 7.18 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz) , 7.38 (2H, t, J=7.6 Hz) , 7.48 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.65 (3H, m) , 8.07 (1H, d, J=3.8 Hz) , 8.21 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.25 (1H, s) , 8.87 (1H, s) , 9.21 (1H, brs), 10.06 (1H, s) . ESI-MS :511.53 (M+H) . El material de inicio se sintetizó como sigue.
Ejemplo de producción 203-1 Fenilamida de ácido 5- (2-amino-5-cianopiridin-4-ilamino) indol-l-carboxílico Se disolvió 2-amino-4-cloro-5-cianopiridina (200 mg, 1.30 mmol, Ejemplo de producción 215-3) en etoxietanol (13.0 mi); se agregaron a esto fenilamida de ácido 5- - - aminoindol-l-carboxílico (408 mg, 1.62 mmol, Ejemplo de producción 201-2) y clorhidrato de piridina (315 mg, 2.73 mmol) ; y la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 130°C durante 4 horas. Después de enfiarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y acetato de etilo; la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia NH, hexano: acetato de etilo = 2: 3, acetato de etilo, acetato de etilo: metanol = 95: 5 en este orden) . El aceite amarillo pálido obtenido se solidificó con dietil éter; los cristales se suspendieron con dietil éter, se filtraron, se lavaron con dietil éter, y se secaron para producir el compuesto del título (171 mg, 0.464 mmol, 35.7%) como cristales incoloros. Espectro """H- MR (D S0-de) d (ppm) 5.77 (1H, s) , 6.40 (2H, brs) , 6.74 (1H, d, J=3.6 Hz) 7.13 (1H, t, J=7.6 Hz) , 7.17 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz),7.38(2H, t, J=7.6 Hz) , 7.46 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.64 (2H,d, J=7.6 Hz) , 8.04 (1H, s) , 8.05 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.35 (1H, s) , 10.04 (1H, s) .
Ejemplo 204 Fenilamida de ácido 5- (5-ciano-2- ( ( (4- (pirrolidin-1-il) piperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-ilamino) indol-1- - - carboxílico De manera similar al Ejemplo 203, el compuesto del título (73 -mg, 0.13 mmol , 82%) se obtuvo como cristales incoloros a partir de fenilamida de ácido 5- (2 -amino-5-cianopiridin-4-ilamino) indol-l~carbox£lico (60 mg, 0.16 mmol, Ejemplo de producción 203-1), trietilamina (0.056 mi, 0.41 mmol), cloroformato de fenilo (0.082 mi, 0.66 mmol), y 4-(pirrolidin-l-il) piperidina (126 mg, 0.81 mmol). Espectro """H-NMR (DMS0-d6) d (ppm) : 1.17-1.28 (2H, m) , 1.62(4H, m) , 1.73 (2H, m) , 2.07 (1H, m) , 2.42 (4H, m) , 2.80 (2H, m) , 3.87 (2H, m) , 6.75 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.13 (1H, t, J=7.6 Hz) , 7.18 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.38 (3H, m) , 7.48 (1H, s) , 7.64 (2H, d, J=7.6 Hz) , 8.07 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.30 (1H, s) , 8.87 (1H, s) , 9.20 (1H, brs) , 10.06(1H, s) . ESI-MS:549.48 (M+H) .
Ejemplo 205 Metilamida de ácido 5- (N- (2- (3- (3-dietilaminopropil) ureido) -5-cianopiridin-4-il) -N-metilamino) indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo 203, el compuesto del título (13 mg, 0.027 mmol, 67%) se obtuvo como cristales incoloros a partir de 5- (N- (2-amino-5-cianopiridin-4-il) -N-metilamino) indol-1-metilamida de ácido carboxílico (13 mg, 0.041 mmol), cloroformato de fenilo (0.011 mi, 0.089 mmol), trietilamina (0.014 mi, 0.10 mmol), y N,N-dietil-l, 3-diaminopropano (0.032 mi, 0.21 mmol).
- - Espectro ^-NMR (D SO-ds) d (ppm) : 0.92 (6H, t, J=7.0 Hz) , 1.53 (2H, m) , 2.41 (6H, m) , 2.82 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.14 (2H, m) , 3.29 (3H, s) , 6.65 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.09 (1H, s) , 7.13 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz) , 7.45 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.74 (1H, brs) , 7.84 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.10 (1H, s) , 8.15 (1H, m) , 8.23 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.27 (1H, S) . ESI-MS:477.40 (M+H) . El material de inicio se sintetizó como sigue.
Ejemplo de producción 205-1 Metilamida de ácido 5- (N- (2-amino-5-cianopiridin-4-il) -N-metilamino) indol-l-carboxílico De manera similar al Ejemplo de producción 203, el compuesto del titulo (13 mg, 0.041 mmol, 35.7%) se obtuvo como cristales incoloros a partir de 2-amino-4~cloro-5-cianopiridina (27 mg, 0.18 mmol, Ejemplo de producción 215- 3), metilamida de ácido 5- (N-metilamino) indol-l-carboxílico (30 mg, 0.15 mmol), y clorhidrato de piridina (38 mg, 0.38 mmol) . Espectro ¾-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 5.77 (lH,s), 6.40 (2H, brs), 6.74 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.13 (1H, t, J=7.6 Hz) , 7.17 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz),7.38 (2H, t, J=7.6 Hz) , 7.46(1H, d, J=2.4 Hz) , 7.64 (2H, d, J=7.6 Hz) , 8.04 (1H, s) , 8.05 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.35 (1H, s) , 10.04 (1H, s) .
Ejemplo 206 - - Ml-Metil-5- (2- (azetidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-??-l-indolcarboxamida Se agregaron clorhidrato de azetidina (104 mg, 1.11 mmol) y trietilamina (0.155 mi, 1.11 mmol) a una solución de fenil N- (4- (1 (metilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) - (fenoxicarbonil) carbamato (116 mg, 0.222 mmol) en dimetilformamida (1 mi) sintetizado en el Ejemplo de producción 5-2; y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó con una mezcla de solventes de éter hexano = 1: 1; y el sólido resultante se filtró para producir el compuesto del título (50 mg como cristales. Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 2.03-2.13 (2H, m) , 2.83 (3H, d, J=6.2 Hz) , 3.99 (4H, t, 3=1.9 Hz) , 6.54 (1H, dd, J=2.2, 6.7 Hz) , 6.68 (1H, d, J=3.9 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.2, 8.3 Hz) , 7.35 (1H, d, J=2.2 Hz) , 7.41 (1H, d, J=2.2 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.9 Hz) , 8.04 (1H, d, J=6.7 Hz) , 8.03-8.20 (1H, m) , 8.28 (1H, t, J=8.3 Hz) , 8.88 (1H, s) .
Ejemplo 207 Nl-Etil-5- (2- (azetidin-l-ilcarbonil) amino-4 -piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 206, el compuesto del título (50 mg) se obtuvo como cristales blancos a partir de fenil N- (4- (1 (etilamino) carbonil-lH-5-indoliloxi) -2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato (120 mg, 0.224 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 55-1, dimetilformamida (1 mi) , clorhidrato de azetidina (105 mg, 1.12 mmol), y trietilamina (0.156 mi, 1.12 mmol). Espectro XH-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.19 (3H, t, J=7.9 Hz) , 2.04-2.13 (2H, m) , 3.27-3.36 (2H, m) , 3.90 (4H, t, J=7.0 Hz) , 6.52 (1H, dd, J=1.9, 6.5 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.9 Hz) , 7.02 (1H, dd, J=1.9, 8.4 Hz) , 7.34 (1H, d, J=l .9 Hz) , 7.42 (1H, d, J=1.9 Hz) , 7.90 (1H, d, J=3.9 Hz) , 8.05 (1H, d, J=6.5 Hz) , 8.21 (1H, t, J=6.5 Hz) , 8.281H, d, J=8.4 Hz) , 8.88 (1H, s) .
Ejemplo 208 Nl-Ciclopropil-5- (2- (azetidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 206, el compuesto del titulo (80 mg) se obtuvo como cristales blancos a partir de una mezcla (228 mg) de fenil N- (4- (1-ciclopropilaminocarbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -N- (fenoxicarbonil) carbamato y fenil N- (4- (1-ciclopropilaminocarbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) carbamato obtenido por un método similar al Ejemplo 68, N,N-dimetilformamida (2 mi), clorhidrato de azetidina (194 mg, 2.07 mmol), y trietilamina (0.29. mi, 2.08 mmol). Espectro """H-NMR (DMSO-ds) d (ppm): 0.59-0.65 (2H, m) , 0.70- - - 0.78 (2H, m) , 2.03-2.13 (2H, m) , 2.73-2.82 (1H, m) , 3.89(4H, t, J=7.1 Hz) , 6.52 (1H, dd, J=2.0 , 6.6 Hz) , 6.64 (1H, d, J=3.9 Hz) , 7.02 (1H, dd, J=2.0 , 8.5 Hz) , 7.34 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.41 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.9 Hz) , 8.05 (1H, d, J=6.6 Hz) , 8.23-8.30 (2 H, m) , 8.87 (1H, s) Ejemplo 209 Nl-Metil-5- (2- ( ( (4- (morfolin-4-il) piperidin-1-il) carbonil) amlno) piridin-4-iloxi) -lH-l-indolcarboxamida Se agregaron morfolina (228 mg, 1.64 mmol) , triacetoxiborohidruro de sodio (372 mg, 1.76 mmol) , y ácido acético (0.134 mi, 2.34 mmol) a una solución de Nl-metil-5- (2- (4-oxopiperidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida (476 mg) en diclorometano (3.5 mi) sintetizado en Ejemplo 40, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución se concentró bajo presión reducida; y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia NH, sistema acetato de etilo-metanol) . El resultante se lavó con una mezcla de solventes de éter-hexano = 1: 1; y el sólido se filtró para producir el compuesto del título (110 mg) como cristales . Espectro MS (ESI) : 479 (M+l) , 958 (2M+1) .
- - Ejemplo 210 Nl-Metil-5- (2- ( ( (4- (azetidin-l-il) piperidin-1-il) carbonil) amlno) piridin-4-lloxi) -lH-l-indolcarboxamida Se agregaron clorhidrato de azetidina (179 mg, 2.00 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (434 mg, 2.05 mmol) a una solución de Nl-metil-5- (2- (4-oxopiperidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida (555 mg, 1.36 mmol) en diclorometano (3.7 mi) sintetizado en el Ejemplo. 40, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución se concentró bajo presión reducida; y el residuo se purificó mediante el uso de cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia NH, sistema acetato de etilo-metanol) . El resultante se lavó con una mezcla de solventes de éter-hexano = 1: 1; y el sólido se filtraró para producir cristales del compuesto del título (5 mg) , y una mezcla (410 mg) incluyendo el compuesto del título . Espectro MS (ESI) : 449 (M+l) , 897 (2M+1) .
Ejemplo 211 Nl-Metil-5- (2- ( ( (4- (dietilamino) piperidin-1-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -??-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 209, el compuesto del título (20 mg) se obtuvo como cristales a partir de una - - solución de Nl-metil-5- (2- (4-oxopiperidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolecarbox-amida (558 mg) en diclorometano (4 mi) sintetizado en el Ejemplo 40, dietilamina (0.199 mi, 1.92 mmol) , triacetoxiborohidru.ro de sodio (436 mg, 2.06 mmol) y ácido acético (0.157 mi, 2.74 mmol) . También se obtuvo una mezcla (180 mg) incluyendo el compuesto del titulo . Espectro MS (ESI) : 465 (M+l) .
Ejemplo 212 Ml-Metil-5- (2- ( ( (4- (4-hidroxipiperidin-l-il) iperidin-1-il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -IH-l-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo 209, el compuesto del título (100 mg) se obtuvo como cristales a partir de una solución de diclorometano (3.5 mi) de Nl-metil-5- (2- (4-oxopiperidin-l-ilcarbonil) -amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida (500 mg) sintetizado en el Ejemplo 40, 4-hidroxipiperidina (174 mg, 1.72 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (389 mg, 1.84 mmol) y ácido acético (0.141 mg, 2.46 mmol) . Espectro MS (ESI): 493 (M+l), 985 (2M+1) .
Ejemplo 213 Nl-Propil-5- (2- (pirrolidin-l-ilcarbonil) mino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida Se suspendió Nl-propil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-lH- - - 1-indolcarboxamida (477 mg, 1.54 mmol) en tetrahidrofurano (5 i) a temperatura ambiente; se agregó a esto trietilamina (0.536 mg, 3.08 ramol) y cloroformato de fenilo (0.389 mi, 3.85 mmol) mientras se agitaba; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Se agregó agua a la mezcla de reacción; esto se sometió a extraction con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se agregó al residuo ?,?-dimetilformamida (3 mi) y pirrolidina (0.27 mi, 3.23 mmol); y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución se concentró bajo presión reducida; el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia NH, acetato de etilo-metanol) . El resultante se lavó con una mezcla de solventes de éter: hexano=l:l; y el sólido se filtró para producir cristales (40 mg) del compuesto del título . Espectro """H-NMR (D S0-d6) d (ppm) : 0.93 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.52-1.65 (2H, m) , 1.74-1.82 (4H, m) , 3.20-3.40 (6H, m) , 6.5 6 (1H, dd, J=2.7, 6.3 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.04 (1H, dd, J=2.7, 7.6 Hz) , 7.37 (1H, d, J=2.7 Hz) , 7.44 (1H, d, J=2.7 Hz) , 7.94 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.08 (1H, d, J=6.3 Hz) , 8.23 (1H, t, J=7.1 Hz) , 8.28(1H, d, J=7.6 Hz) , 8.61 (1H, s) . Los materiales de inicio se sintetizaron como - - sigue .
Ejemplo de producción 213-1 Nl-Propil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida Se agregó gradualmente hidruro sódico (60% en aceite, 104 mg, 2.6 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno a una solución de 4- (??-5-indoliloxi) -2-piridinamina (487 mg, 2.16 mmol, en ?,?-dimetilformamida (7 mi) CAS No. 417722-11-3) lo cual se describe en WO 02/32872. Después de la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se agregó a esto fenil N-propilcarbamato (465 mg, 2.6 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución se concentró bajo presión reducida; y el residuo se filtró mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia MH, acetato de etilo-metanol) para producir una mezcla (500 mg) incluyendo el compuesto del título. Espectro MS (ESI) : 311 (M+l) .
Ejemplo 214 Nl-Isopropil-5- (2- (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida Se suspendió Nl-isopropil-5- (2-amino-4-piridil) oxi- 1H-1-indolcarboxamida (90 mg, 0.29 mmol) en tetrahidrofurano - - (2 mi) a temperatura ambiente; se agregó a esto trietilamina (0.121 mg, 0.868 mmol) y cloroformato de fenilo (0.08 mi, 0.633 mmol) mientras se agitaba; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Se agregó agua a la mezcla de reacción; esto se sometió a extraction con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se agregó al residuo ?,?-dimetilformamida (1 mi) y pirrolidina (0.2 mi, 2.39 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Esta solución se concentró bajo presión reducida; y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia H, acetato de etilometanol) . El resultante se lavó con una mezcla de solventes (éter: hexano = 1: 1); y el sólido se filtró para producir el compuesto del titulo como cristales (65 mg) . Espectro ^-NMR (DMS0-de) d (ppm) : 1.23 (6H, d, J=6.8 Hz) , 1.75-1.82 (4H, m) , 3.28-3.46 (4H, m) , 3.98-4.09 (1H, m) , 6.56 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz) , 6.68 (lH,d, J=3.6 Hz) , 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.37 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.42 (1H, d, J=2. Hz) , 7.84-8.00 (2H, m) , 8.08 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.61 (1H, s) . Los materiales de inicio se sintetizaron como sigue.
- - Ejemplo de producción 214-1 Nl-Isopropil-5- (2-amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo de producción 213-1, el compuesto del título se obtuvo como cristales (220 mg) a partir de 4- (??-5-indoliloxi) -2-piridinamina (482 mg, 2.16 mmol, CAS No. 417722-11-3), lo cual se describió en WO 02/32872, N,N-dimetilformamida (7 mi), hidruro sódico (60% en aceite, 94 mg, 2.57 mmol), y fenil N-isopropilcarbamato (460 mg, 2.57 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. Espectro 1H-]SIM (DMSO-d6) d (ppm) 1.22 (6H, d, J=6.8 Hz) , 3.97-4.08 (1H, m) , 5.76 (1H, d, J=2.0 Hz) , 5.85 (2H, s),6.14 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.02 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz) , 7.34 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.77 (1H, d, J=6.0 Hz) , 7.94-7.96 (2H, m) , 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz) .
Ejemplo 215 Nl-Metil-5- (2- (metilaminocarbonil) amino-5-ciano-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida Ejemplo de producción 215-1 Nl-Metil-5- (2-amino-5-ciano- -piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida Se disolvió 6-amino-4- (??-5-indoliloxi) nicotinonitrilo (63 mg, 0.252 mmol) en ?,?-dimetilformamida (1 mi) ; y se agregó gradualmente a esto hidruro sódico (60% - - en aceite, 11.6 mg, 0.29 mmol) mientras se agitaba a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se agregó a esto fenil N-propilcarbamato (49.5 mg, 0.277 mmol); y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas . Se agregó a esto una solución acuosa saturada de cloruro de amonio; esto se sometió a extraction con acetato de etilo, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Esta solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia NH, acetato de etilo-metanol) para producir el compuesto del título (12 mg) y Nl-metil-5- (2-amino-5-ciano-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida (17 mg) . Nl-Metil-5- (2- (metilaminocarbonil) amino-5-ciano-4-piridi1) oxi- 1H-1-indolcarboxamida; Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 2.58 (3H, d, J=4.6 Hz) , 2.86 (3H, d, J=4.6Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.0 , 8.3 Hz) , 7.20-7.28 (1H, m) , 7.51 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.93 (1H, d, J=3.0 Hz) , 8.22 (1H, g, J=4.6 Hz) , 8.34 (3H, d, J=8.3 Hz) , 8.59 (1H, s) , 9.51 (1H, s) . Nl-Metil-5- (2-amino-5-ciano-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida ; Espectro ^?-???. (DMSO-d6) d (ppm) : 2.85 (3H, d, J=4.9 Hz) , 5.59 (1H, s) , 6.72 (1H, d, J=2.6 Hz) , 6.87 (2H, brs) , 7.13 (1H, dd, J=1.6, 8.5 Hz) , 7.49 (1H, d, J=l .6 Hz) , 7.92 (1H, d, J=2.6 Hz) , 8.21 (1H, q, J=4.9 Hz) , 8.28 (1H, s) , 8.34 (1H, d, J=8.5 Hz) .
- - Ejemplo de producción 215-2 2-Amino-4-cloro-5-yodopiridina Se agregaron ?,?-dimetilformamida (47 mi) y yodosuccinimida (10.7 g, 47.6 mmol) a 2-amino-4-cloropiridina (4.72 g, 36.7 mmol); y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se agregaron a esto una solución acuosa de tiosulfato de sodio y acetato de etilo; la capa orgánica se separó, se concentró, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Esto se concentró bajo presión reducida; una mezcla de solventes (éter: hexano = 1: 1) se agregó al residuo; y el sólido se filtró para producir el compuesto del título (7.0g, 27.5 mmol) . Espectro """H-NMR (CDC13) d (ppm) : 4.56 (2H, brs) , 6.68 (lH,s), 8.32 (1H, s) .
Ejemplo de producción 215-3 2-Amino-4-cloro-5-cianopiridina Se agregaron l-metil-2-pirrolidona (20 mi) , cianuro de zinc (0.49 g, 4.17 mmol) y paladio de tetrakis (trifenilfosfina) (1.3 g, 1.12 mmol) a 2-amino-4-cloro-5-yodopiridina (1.93 g, 7.58 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 215-2; y la mezcla de reacción se agitó a 130-135°C durante 5 horas. Aproximadamente 0.28% de amonio acuoso (100 mi) y acetato de etilo se agregó a la mezcla de reacción; y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, - - y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Esto se concentró bajo presión reducida y el residuo se filtró mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia H, acetato de etilo) . Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó al residuo una mezcla de solventes (éter: hexano = 1: 1) , y se agitó; y el sólido se filtró para producir el compuesto del título como cristales (680 mg) . Espectro ^-N R (CDC13) d (ppm) : 5.03 (2H, brs) , 6.58 (lH,s), 8.32 (1H, s) . Espectro MS (El) : 153 (M) .
Ejemplo de producción 215-4 6-Amino-4- (??-5-indoliloxi) nicotinonitrilo Se disolvió 5-hidroxiindol (313 mg, 2.35 mmol) en sulfóxido de dimetilo (3 mi) ; y se agregó gradualmente a esto hidruro sódico (90 mg, 2.25 mmol) mientras se agitaba a temperatura ambiente. Después que la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se agregó a esto 2-amino-4-cloro-5-cianopiridina (300 mg, 1.96 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 215-3; y la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 120°C durante 4 horas. Después de permitir que se enfriara a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló; el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia NH, - - acetato de etilo-metanol) ; las fracciones conteniendo el compuesto deseado se concentraron bajo presión reducida; se agregó a esto éter; y el sólido se filtró, y se secó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (95 mg, 0.38 mmol, 5 9%) . Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) 5.59 (1H, s) , 6.48 (1H, s) , 6.82 (2H, s) , 6.92 (1H, dd, J=2.0, 9.0 Hz) , 7.40 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.46 (1H, t, J=2.0 Hz) , 7.50 (1H, d, J= 9.0 Hz) , 8.26 (1H, s) , 11.3 0 (1H, s) Ejemplo 216 Nl-Metil-5- (2- (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino-5-ciano-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida Se suspendió Nl-metil-5- (2-amino-5-ciano-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida (20 mg) sintetizado en el Ejemplo 215 en tetrahidrofurano (0.5 mi) a temperatura ambiente; se agregó a esto trietilamina (0.121 mi, 0.868 mmol) y cloroformato de fenilo (0.08 mi, 0.633 mmol) mientras se agitaba; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción; esto se sometió a extraction con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Se agregó N,I\T-dimetilformamida y pirrolidina (0.013 mi) a una porción del residuo (14mg) ; y la mezcla de reacción se agitó durante la noche . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de - - etilo y agua; y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró ba o presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia NH, acetato de etilo-metanol) . El resultante se lavó con una mezcla de solventes (éter: hexano = 1: 1) para producir el compuesto del título como cristales (6 mg) . Espectro 1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 1.74 (4H, brs) , 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.15-3.40 (4H, m) , 6.72 (1H, d, J=4.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J=1.9, 8.4 Hz) , 7.37 (1H, s) , 7.50 (1H, d, J=1.9 Hz) , 7.93 (1H, d, J=4.7 Hz) , 8.20-8.26 (1H, m) , 8.33 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.63 (1H, s) , 9.28 (1H, brs).
Ejemplo 217 Nl-Metil-5- (2- ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1-il) carbonil) amino-5-ciano-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida Se suspendió Nl-metil-5- (2-amino-5-ciano-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida (15 mg, 0.049 mmol) sintetizado en Ejemplo 215 en tetrahidrofurano (0.5 mi) a temperatura ambiente; se agregó a esto trietilamina (17 µ?, 0.122 mmol) y cloroformato de fenilo (14 µ?, 0.072 mmol) mientras se agitaba; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Se agregó agua a la mezcla de reacción, esto se sometió a extraction con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Se - - agregó ?,?-dimetilformamida (0.5 mi) y 4- (1-pirrolidinil) iperidina (28 mg, 0.18 mmol) a una porción del residuo (14 mg) ; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Esto se concentró bajo presión reducida; y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia H, acetato de etilo-metanol) . El resultante se lavó con una mezcla de solventes (éter: hexano - 1: 1); y el sólido se filtró para producir el compuesto del título como cristales (6 mg) . Espectro MS (ESI) : 488 (M+l) , 975 (2 +1) .
Ejemplo 218 Nl-Metil-5- (2- ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1-il) carbonil) amino-5-ciano-4-piridil) amino-lH-1-indo1carboxamida Se suspendió Nl-metil-5- (2-amino-5-ciano-4-piridil) amino-lH-l-indolecarboxamida (50 mg, 0.16 mmol) en tetrahidrofurano (1 mi) a temperatura ambiente; se agregó a esto trietilamina (0.057 mi, 0.41 mmol) y cloroformato de fenilo (0.041 mi, 0.325 mmol) mientras se agitaba; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción; esto se sometió a extraction con acetato de etilo, se lavó con - - salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Se agregó al residuo N,N-dimetilformamida (0.5 mi) y 4- (l-pirrolidinil)piperidina (100 mg, 0.648 mmol) ; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro . Esto se concentró bajo presión reducida; y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia H, acetato de etilo-metanol) para producir el compuesto del título (65 mg, 0.134 mmol). Espectro MS (ESI) : 487 ( +l) . Los materiales de inicio se sintetizaron como sigue .
Ejemplo de producción 218-1 MI-Metil-5-nitro-1H-1-indolcarboxamida Se agregó gradualmente hidruro sódico (60% en aceite, 228 mg, 5.7 mmol) a una solución de 5-nitroindol (0.841 g, 5.19 mmol) en ?,?-dimetilformamida (0.5 mi) mientras se agitaba a temperatura ambiente; se agregó a esto fenil N-metilcarbamato (1.02g, 6.74 mmol); y la mezcla de reacción se agitó durante la noche . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Esto se concentró bajo presión reducida; y el - - residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice ( exano-acetato de etilo, secuencialmente acetato de etilo) para producir el compuesto del título (600 mg) . Espectro ^H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 2.88 (3H, d, J=4.4 Hz) , 6.94 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.03 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.15 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz) , 8.35-8.43 (2H, m) , 8.59 (lH,d, J=2.4 Hz) .
Ejemplo de producción 218-2 Nl-Metil-5-amino-1H-1-indolcarboxamida Se agregaron metanol (6 mi) , agua (2 mi) , hierro (0.32 g) y cloruro de amonio (0.64 g) a Nl-metil-5-nitro-lH-1-indolcarboxamida (0.32 1.46 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 218-1; y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se filtró con celita, y se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título (210 mg) . Espectro """H-NMR (DMS0-de) d (ppm): 2.79 (3H, d, J=4.4 Hz) , 4.73 (2H, brs) , 6.48 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.56 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 6.68 (1H, d, J=l .6 Hz) , 7.60 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.80-7.88 (1H, m) , 7.89 (1H, d, J=8.8 Hz) .
Ejemplo de producción 218-3 Nl-Metil-5- (2 -amino-5-ciano-4-piridil) amino-lH-1-indo1carboxamida - - 2-Amino-4-cloro-5-cianopiridina (123 mg, 0.80 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 215-3, etoxietanol (3 mi) y clorhidrato de piridina (186 mg, 1.60 mmol) se agregaron a Nl-metil-5-amino-lH-l-indolcarboxamida (198 mg, 1.05 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 218-2; y la mezcla de reacción se agitó a 130°C durante 3 horas. Después se dejó enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y acetato de etilo; y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo, acetato de etilo en este orden) para producir el compuesto del título (110 mg, 0.359 mmol) . Espectro MS (ESI) : 307 (M+l) . Espectro ^-NMR (DMS0-d6) d (ppm) : 2.84 (3H, d, J=4.4 Hz) , 5.75 (1H, s) , 6.39 (2H, s) , 6.66 (1H, d, J=3.2 Hz) , 7.13 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz) , 7.42 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.82 (1H, d, J=3.2 Hz)8.04 (1H, s) 8.08-8.14 (1H, m) 8.23 (1H, d, J=8.8 Hz) 8.30 (1H, s) .
Ejemplo 219 Nl-Metil-5- (2- (3- (2-dietilaminoetil) reido) amino-5-ciano-4-piridi1) amino-1H-1-i do1carboxamida Se suspendió Nl-metil-5- (2-amino-5-ciano-4-piridil) amino-lH-l-indolcarboxamida (36 mg, 0.12 mmol) - - sintetizado en el Ejemplo de producción 218-3 en tetrahidrofurano (2 mi) a temperatura ambiente; se agregaron a esto trietilamina (0.1 mi, 0.72 mmol) y cloroformato de fenilo (0.037 mi, 0.29 mmol) mientras se agitaba; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Se agregó agua a la mezcla de reacción; esto se sometió a extraction con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Se agregaron al residuo N, Kidimetilformamida (0.51 mi) y N, N-dietilaminoetilamina (0.1 mi) ; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. his se concentró bajo presión reducida; y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia KJH, acetato de etilo-metanol) para producir el compuesto del título (25 mg, 0.056 mmol) . Espectro MS (ESI) : 449 ( +l) . Espectro 1H-NMR (DMSO-ds) d (ppm) : 0.93 (6H, t, J=6.8 Hz) , 2.37-2.50 (6H, m) , 2.84 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.10 (2H, q, J=6.8 Hz) , 6.68 (1H, d, J=3.2 Hz) , 7.05 (1H, s) , 7.15 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.44 (1H, d, J=3.2 Hz) , 7.70(1H, brs) , 7.84 (1H, d, J=4.0 Hz) , 8.14 (1H, d, J=4.4 Hz) , 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.25 (1H, s) , 8.84 (1H, s) , 9.21 (1H, s) .
- - Ejemplo 220 Nl-Dietil-2-metil-5- (2- ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1-il) carboriil) amino-5-ciano-4piridll) amino-lH-1-indolcarboxamida Se suspendió Nl-dietil~2-metil-5- (2-amino-5-ciano- 4-plridil) amino-lH-l-indolcarboxamida (84 mg, 0.249 mmol) en tetrahidrofurano (1 mi) a temperatura ambiente; se agregaron a esto trietilamina (0.2 mi, 1.43 mmol) y cloroformato de fenilo (0.079 mi, 0.626 mmol) mientras se agitaba; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción; y esto se sometió a extraction con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Se agregó N,N-dimetilformamida (0.5 mi) y 4- (l-pirrolidinil)piperidina (173 mg, 0.111 mmol) a una porción (80 mg) del residuo obtenido (120 mg) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Esto se concentró bajo presión reducida; y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia H, sistema acetato de etilo-metanol) para producir el compuesto del título (45 mg, 0.083 mmol). Espectro MS (ESI):543.5 ( +l) . Los materiales de inicio se sintetizaron como - - sigue .
Ejemplo de producción 220-1 Nl-Dietil-2-metil-5-nitro-lH-l-indolcarboxamida Se agregó gradualmente hidruro sódico (60% en aceite, 94 mg) a una de solución N,N-dimetilformamida (0.5 mi) de 2-metil-5-nitroindol (0.841 g, 5.19 mmol) mientras se agitaba a temperatura ambiente; se agregó a esto dietilcarbamoil cloruro (0.341 mi); y la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 70°C durante 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Esto se concentró bajo presión reducida; y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Fuji Silysia H; hexano-acetato de etilo, acetato de etilo en este orden) para producir el compuesto del título (420 mg) . Espectro MS (ESI) : 330 (M+55) .
Ejemplo de producción 220-2 Nl-Dietil-2-metil-5-amino-lH-l-indolcarboxamida Se agregaron metanol (8 mi) , agua (2 mi) , polvo de hierro (0.42 g) y cloruro de amonio (0.84 g) a Nl-metil-5-nitro-lH-l-indolcarboxamida (415 g, 1.46 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 220-1; y la mezcla de reacción se - - calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración con celite, y la concentración bajo presión reducida produjo el compuesto del titulo (322 mg) . Espectro MS (ESI) : 246 ( +l) . Espectro ^-NMR (DMSO-d5) d (ppm) : 1.10 (6H, t, J=7.2 Hz) , 2.28 (3H, s) , 3.25-3.40 (4H, m) , 4.92 (2H, brs) , 6.10 (1H, t, J=0.8 Hz) , 6.51 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz) , 6.6 (1H, d, J=2.4 Hz) , 6.89 (1H, d, J=8.4 Hz) .
E emplo de producción 220-3 Nl-Dietil-2-metil-5- (2-amino-5-ciano-4-piridil) amino-lH-1-indolcarboxamida 2-Amino-4-cloro-5-cianopiridina (140 mg, 0.92 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 215-3, etoxietanol (2.5 mi), y clorhidrato de piridina (223 mg, 1.92 mmol) se agregaron a Nl-dietil~2-metil-5-amino~lH-l-indolcarboxamida (320 mg, 1.31 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 220-2; y la mezcla de reacción se agitó a 130°C durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y acetato de etilo; y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló; y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel - - de sílice (hexano-acetato de etilo, secuencialmente acetato de etilo) para producir el compuesto del título (110 mg, 0.359 mmol) . Espectro MS (ESI) : 363 (M+l) . Espectro """H-NMR (DMSO-d6) d ( pm) : 1.05-1.20 (6H, m) , 2.36(3H, s) , 3.25-3.40 (4H, m) , 5.68 (1H, s) , 6.35-6.37 (3H, m) , 7.02 (1H, dd, J=2.0, 8,4 Hz) , 7.19 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.30 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.01 (1H, s) , 8.22 (1H, s) .
Ejemplo 221 Metilamida de ácido 5- (5-yodo-2- (3-metilureido) pirimidin-4-iloxi) -lH-indol-l-carboxílico Se disolvió fenil N- (5-yodo-4- (1-metilaminocarbonil-1H-indol-5-iloxi) pirimidin-2-il) -N- (fenoxicarbon.il) carbamato (597 mg, 0.919 mmol) en dimetilformamida (3.0 mi); una solución de metilamina en metanol 40% (1.0 mi) se agregó mientras se agitaba a 0°C; y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 30 minutos manteniendo la temperatura. Se agregó agua (10 mi) a la mezcla de reacción después de terminada la reacción; los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua, metanol y dietil éter, y se secaron bajo aeration caliente para producir el compuesto del título como cristales blancos (367 mg, 0.787 mmol, 86%). Espectro 1H-NMR (DMS0-d6) d (ppm): 2.04 (3H, D, J=4.8 Hz) , 2.85 (3H, d, J=4.0 Hz) , 6.73 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.16 (1H, dd, - - J=2.4, 8.8 Hz) , 7.52 (lH,d, J=2. Hz) , 7.61 (1H, ra), 7.92 (1H, d, J=3.6 Hz),8.20 (1H, m) , 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.69 (1H, s) , 9.78 (1H, brs) . Los materiales de inicio se sintetizaron como sigue .
Ejemplo de producción 221-1 Nl-Metil-5- (2-amino-4-pirimidil) oxi-lH-1-indolcarboxamida De manera similar al Ejemplo de producción 1-3, el compuesto del titulo se obtuvo como polvo blanco a partir de 4- (??-5-indoliloxi) -2-pirimidinamina (413 mg, 1.83 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 1-2 y fenil N-metilcarbamato (332 mg, 2.20 mmol) sintetizado en el Ejemplo de producción 2-1. Espectro ¾-NMR (D SO-d6) d (ppm) : 2.84 (3H, d, J=4.0 Hz) , 6.06 (1H, d, J=5.6 Hz) , 6.57 (2H, brs), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.85 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.14 (1H, m) , 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz) .
Ejemplo de producción 221-2 Nl-Metil-5- (2-amino-5-yodo-4-pirimidil) oxi-lH-1-indolcarboxamida Se disolvió Nl-metil-5- (2-amino-4-pirimidil) oxi-lH-1-indolcarboxamida (302 mg, 1.07 mmol) y N-iodosuccinimida (301 mg, 1.34 mmol) en N,N-dimetilformamida (3.0 mi); y la - - mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua; y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló; y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo: hexano = 2: 1) para producir el compuesto del título como cristales amarillos (224 mg, 0.547 mmol, 51%). Espectro ^H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) : 2.84 (3H, d, J=4.4 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.72 (2H, brs) , 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.85 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.15 (1H, m) , 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.33 (1H, s) .
Ejemplo de producción 221-3 Fenil N- (5-yodo-4- (l-metilaminocarbonil-lH-indol-5-iloxi) pirimidin-2-il) -N- (fenoxicarbonil) carbamato Se suspendió Nl-metil-5- (2-amino-5~yodo-4-pirimidil) oxi-lH-l-indolcarboxamida (205 mg, 0.500 mmol) en tetrahidrofurano (5.0 mi); se agregó a esto trietilamina (0.209 mi, 1.50 mmol) mientras se agitaba. La suspensión se enfrió con hielo; se agregó a esto cloroformato de fenilo (0.188 mi, 1.50 mmol) ; y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio; y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de - - sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la destilación del solvente, el producto crudo obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano; y los cristales se filtraron, y se secaron bajo aereación para producir el compuesto del titulo como cristales blancos (207 mg, 0.319 mmol, 64%). Espectro XH- MR (CDC13) d (ppm) : 3.09 (3H, d, J=4.8 Hz), 5.56 (1H, m) , 6.56 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.98-7.14 (4H, m) , 7.17-7.34 (6H, m) , 7.36-7.42 (2H, m) , 7.68 (1H, s) , 8.12(1H, d, J=8.8 Hz) , 8.74 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 1 Nl-Ciclopropil-5- ( (2- ( ( (2-cloroetilamino) carbonil) amino) -4-piridil) oxi) -IH-l-indolcarboxamida Nl-ciclopropil-5- ( (2-amino-4-piridil) oxi) -1H-1-indolcarboxamida (400 mg, CAS No .417722-12-4) se describe en WO02/32872, se agitó 2-cloroetil isocianato (150 mg) y tetrahidrofurano (5 mi) a 80°C durante 1-5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó gel de sílice, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El gel de sílice se cargó en un empaque de columna seca con gel de sílice, y se realizó la purificación mediante cromatografía de columna (hexano-. acetato de etilo = 1: 1, seguido por acetato de etilo) para producir 280 mg de un polvo incoloro. Espectro ^-NMR (DMS0-d6) d (ppm): 0.57-0.63 (2H, m) , 0.70-0.75 (2H, m) , 2.73-2.80 (1H, m) , 3.42 (2H, q, J=6.0Hz), 3.61 - - (2H, t, J= 6.0Hz), 6.52 (1H, dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 6.65 (1H, d, J= 3.6Hz), 6.85 (1H, d, J= 2.4Hz), 7.04 (1H, dd, J= 8.8Hz, 2.4Hz), 7.35 (1H, d, J= 2.4Hz), 7.86 (1H, d, J= 3.6Hz), 8.04 (1H, d, J= 5.6Hz), 8.27 (1H, s) , 8.28 (1H, d, J= 8.8Hz), 8.34 (1H, brs) , 9.19 (1H, s) . Las fórmulas estructurales de los compuestos obtenidos en los Ejemplos de producción, Ejemplos y Ejemplo de Referencia anteriores se muestran en las Tablas 5 a 17 a continuación.
[Tabla 5] ¡yo- j r ^Jo X> 0¾ - [Tabla 6] - - [Tabla 7] - - [Tabla 8] ¡ir J«' -' - - [Tabla 9] - - [Tabla 10] - - [Tabla 11] - - - - [Tabla 13] - - [Tabla 14] - - [Tabla 15] - - [Tabla 16] - - - - Aplicabilidad Industrial De acuerdo con la presente invención, es posible proporcionar nuevos compuestos que exhiben (1) poderosa acción inhibidora contra la formación de tubo mediante células endoteliales vasculares inducidas por VEGF o FGF y (2) poderosa acción inhibidora contra cinasas receptoras para VEGF o FGF, y los cuales son altamente útiles como medicinas. Debe notarse que la formación de tubo mediante células endoteliales vasculares es un proceso importante en la angiogénesis , y por lo tanto los compuestos que tienen acción inhibidora contra estos tienen acción inhibidora contra la angiogénesis. Además, se sabe que la angiogénesis en los procesos corporales por el efecto aditivo/sintético de múltiples factores angiogénicos representados por VEGF y FGF (Koolwijk P, van Erck MGM, de Vree WJA, Vermeer MA, Weich HA, Hance maaijer R, van Hinsbergh WI. El efecto cooperativo de TNF-alpha, bFGF y VEGF en la formación de estructuras tubulares de las células endoteliales microvasculares humanas en una matriz de fibrina. Role of urokinase activity (Rol de la actividad de la urocinasa) . J.Cell Biol . , 132 P.1177-1188, (1996) . Por lo tanto, los compuestos de la invención que inhiben la formación túbica inducida por VEGF o FGF producida por las células cancerosas y lo similar se espera que exhiban poderosa inhibición de la angiogénesis xn vivo, y deben ser altamente útiles como inhibidores de la angiogénesis.
- - Además, los compuestos de la invención son altamente útiles como inhibidores de la angiogenesis y también son útiles como agentes profilácticos y terapéuticos para enfermedades para las cuales la inhibición de la angiogénesis es efectiva, inhibidores de la angiogénesis, agentes anti-tumorales, agentes terapéuticos para angioma, inhibidores de la metástasis del cáncer, agentes terapéuticos para la neovascularización retinal, agentes terapéuticos para la retinopatía diabética, agentes terapéuticos para enfermedades inflamatorias, agentes terapéuticos para enfermedades inflamatorias seleccionadas de artritis deformante, artritis reumatoide, psoriasis o reacción de hipersensibilidad retardada, agentes terapéuticos para aterosclerosis y agentes antitumorales con base en la inhibición de la angiogénesis . Además, cuando se utilizan los compuestos de la invención como agentes antitumorales, los tumores incluyen, por ejemplo, un cáncer pancreático, un cáncer gástrico, un cáncer de colon, un cáncer de mama, un cáncer de próstata, un cáncer de hígado, un cáncer renal, un tumor cerebral , un cáncer sanguíneo y un cáncer de ovario, y los tumores a loos que se dirige adecuadamente son un cáncer gástrico, un cáncer de colon, un cáncer de próstata o un cáncer renal.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto (excepto Nl-ciclopropil-5- ( (2-( ( (2-cloroetilamino) carbonil) amino) -4-piridil) oxi) -1H-1-indolcarboxamida) representado por la fórmula general : en donde Xx representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmula -CRi0= , 2 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmula -CRn= , y Xx y 2 no representa un átomo de nitrógeno al mismo tiempo; Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, o un grupo representado por la fórmula -NRy- (en donde RY representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C^s) ; R3. representa un grupo alcoxi C.s opcionalmente sustituido, un grupo ariloxi C6-io opcionalmente sustituido, un grupo representado por la fórmula -NR12aRa2b / un grupo representado por la fórmula : (en donde YAi y YA2 cada uno representa independientemente un grupo representado por la fórmula -A10-An-Ai2 (en donde Ai0 representa un solo enlace o un alquileno Ci_6 opcionalmente sustituido; An representa un solo enlace, un átomo de oxígeno, un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo; y A12 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci_6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-s, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo CS-10, un grupo eteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo representado por la fórmula - RAIORAII, un grupo representado por la fórmula -0RAi2 (en donde RAIO/ RAII y RAI2 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci_s o un grupo cicloalquilo C3-8) o un grupo representado por la fórmula: (en donde e representa 1 o 2; Z representa un átomo de oxígeno, un grupo representado por la fórmula -CRX7RX8 - o un grupo representado por la fórmula -NRX9-; RX7, RX8 y RX9 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo Cx.s) ) ; y YA3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ca-6 opcionalmente sustituido) o un grupo representado por la fórmula: (en donde Ti representa un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido el cual puede tener X en el anillo o un heterociclo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido el cual puede tener X en el anillo) ,-R3 , R4 , R5 , R6 , R7 í R8 , Rio Y ¾i cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-e, opcionalmente sustituido un grupo alquinilo C2-e opcionalmente sustituido un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, un grupo representado por la fórmula -CO-R13, un grupo representado por la fórmula -NR14-CO-R13, un grupo representado por la fórmula -S02-Ris , un grupo representado por la fórmula -NRi4-S02-Ris / o un grupo representado por la fórmula -NRi6aRisb ; R9 representa un grupo representado por la fórmula RiSa¾.6b o un grupo representado por la fórmula: (en donde 12 representa un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido) ; ¾.2a y ¾2b cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C3_6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido,- 13 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-S opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3_s opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido, un grupo ariloxi C6_io opcionalmente sustituido, un grupo representado por la fórmula - Ri2a¾2b/ o un grupo representado por la fórmula: (en donde T2 representa un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido) ; ¾ y ¾4 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo 0?_6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2_s opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2_s opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3_8 opcionalmente sustituido, o un grupo representado por la fórmula ~CO-R13; 15 representa un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2_6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-s opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3_8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-io opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido; Rxea ¾.6b cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C3_6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C3_6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3_8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-io opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido; y X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo carbonilo, un grupo sulfonilo, un grupo representado por la fórmula -CRXiRX2-, o un grupo representado por la fórmula - R^- (en donde Rxi, RX2 y Rx3 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo representado por la fórmula -Ai-A2-A3 (en donde i y A2 cada uno representa independientemente un solo enlace, un grupo alquileno 0?_6 opcionalmente sustituido o un grupo carbonilo; y A3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C3_8, un grupo representado por la fórmula -NRAIR-A2, o la fórmula -0RA3 (en donde, RA1, RA2 y R¾3 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo ¾_6) , o un grupo opcionalmente sustituido representado por la fórmula: (en donde a representa 1 o 2))), una sal de los mismos, hidrato de los anteriores . 2. Un compuesto (excepto Nl-ciclopropil-5- ( (2- ( ( (2-cloroetilamino) carbonil) amino) -4-piridil) oxi) -1H indolcarboxamida) representado por la fórmula general en donde Xlf X2, Y, Ra, R2, R3, R*# Rs ¾, R7/ ¾ y ¾ representan las mismas definiciones que ??, X2, Y, Rx, R2, R3/ R4, R5, Rs, R7, R8 y 9 en la reivindicación 1, respectivamente, una sal de los mismos, o un hidrato de los anteriores . 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde Y representa un átomo de oxígeno, un grupo representado por la fórmula - H- , o un grupo representado por la fórmula -N(CH3)-. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde Y representa un átomo de oxígeno. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde uno de ?? y X2 representa un grupo representado por la fórmula -CH= y el otro representa un átomo de nitrógeno. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde ambos Xx y X2 representan un grupo representado por la fórmula -CH=. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde R3, R4, R5, ¾ y s representan cada uno un átomo de hidrógeno, y R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido . 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde R9 representa un grupo representado por la fórmula -NHRi7 (en donde Rn representa un grupo alquilo Ci_G opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C3_6, un grupo cicloalquilo C3-s, u grupo arilo C6-io opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido) . 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde R9 representa un grupo representado por la fórmula -NRi8aRi8b (en donde i8a Y Risb cada uno independientemente representan un grupo alquilo C s) . 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde R9 representa un grupo representado por la fórmula: (en. donde b2 representa 1 o 2; X representa la misma definición que X en la reivindicación 1) . 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde R9 representa un grupo representado por la fórmula -??¾9 (en donde R19 representa un grupo alquilo Ci_6, un grupo alquinilo C3_s, un grupo cicloalquilo C3-8 o un grupo arilo C3-io) ¦ 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde R3, R4, Rs, R6, R7 y R8 representan cada uno un átomo de hidrógeno. 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde R2 representa un átomo de hidrógeno. 14 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde R9 representa un grupo representado por la fórmula - HR20 (en donde R20 representa un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo ciclopropilo) . 15. un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde R9 representa un grupo representado por la fórmula H(CH3) . 16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde Rx representa un grupo adicional opcionalmente sustituido representado por la fórmula: (en donde b2 representa 0, 1 o 2; y X representa la misma definición que X en la reivindicación 1) . 17 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde ¾. representa un grupo representado por la fórmula: (en donde X representa la misma definición que X en la reivindicación 1) . 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde X en la formula (IV) representa un átomo de oxígeno. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde X en la fórmula (IV) representa un grupo representado por la fórmula: N (V) F?X4 (en donde RX4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo representado por la fórmula -A4-A5-Ae (en donde A4 y A5 cada uno representa independientemente un solo enlace, un alquileno Ca_5 opcionalmente sustituido o un grupo carbonilo; y A6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C3-.8 o un grupo representado por la fórmula -NRA4RA5 O la fórmula -0RA6 (en donde RA4, RA5 y RA6 cada uno representa independien emente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo ¾_6) ) ) . compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde X en la fórmula (IV) representa un grupo representado por la fórmula : (en donde RX5 y RX6 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo representado por la fórmula -A7-A8-A9 (en donde A7 y A8 cada uno independientemente representan un solo enlace, un grupo alquileno Ci_s opcionalmente sustituido o un grupo carbonilo; y A9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C3.8, un grupo representado por la fórmula -NRR7RA8r O la fórmula -0RA9 (en donde RA7, RAS/ y ¾9 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci~6) , o un grupo representado por la fórmula: (en donde ca representa 0, 1 o 2) ) ) . 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde uno de RX5 y Rx6 en la fórmula (VI) representa un grupo hidroxilo y el otro representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci_6. 22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde uno de Rx5 o RX6 en la fórmula (VI) representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo representado por la fórmula: (en donde c2 representa 1 o 2) ; 23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde Rx representa un grupo representado por la fórmula: (en donde RX51 y RX6i cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo representado por la fórmula -Avi-Asi-Asi, (en donde A7i, y A8i cada uno representa independientemente un solo enlace, un grupo alquileno Cis opcionalmente sustituido o un grupo carbonilo; y A9i representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C3_8, un grupo representado .por la fórmula -NRA71RA81, o la fórmula -0RAS1 (en donde RA71/ RASI/ Y ¾9i cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo L-S) ° un grupo representado por la fórmula: (en donde cu representa 0, 1 o 2))) . 24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde Ri representa un grupo representado por la fórmula: (en donde YA1 y YA2 cada uno representa independientemente un grupo representado por la fórmula -Ai0-A11-Ai2 (en donde A10 representa un solo enlace o un grupo alquileno Cx-e opcionalmente sustituido; An representa un solo enlace, un átomo de oxígeno, un grupo carbonilo, o un grupo sulfonilo; y A12 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci_6/ un grupo alquenilo C2„s, un grupo alquinilo C2-s, un grupo cicloalguilo C3_8, un grupo arilo C6_io/' un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo representado por la fórmula - RAIO¾.II/¦ o la fórmula -0RA12 (en donde, RAIO/ ¾ui Y" ¾.i2 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3_8) , o un grupo representado por la fórmula: (en donde e representa 1 o 2; y Z representa un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula -CRX7 RX8- o la formula -NRX9- (en donde RX7, RX8 y RX9 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo Ci_s) ) ) ; y Y¾3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo ¾_5 opcionalmente sustituido) . 25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde uno de YAi y YA2 en la fórmula (VIII) representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo representado por la fórmula - (CH2) 2- 13-A14 (en donde A13 representa un solo enlace, un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo; y Ai4 representa un grupo alquilo Ci_s, un grupo representado por la fórmula -NRAI3RAI4 (en donde Ai3 y RAi4 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci_6 o un grupo cicloalquilo C3_8) o un grupo representado por la fórmula: (en donde e y Z representan las mismas definiciones que e y Z en la reivindicación 24, respectivamente) ) ; y YA3 en la fórmula (VIII) representa un átomo de hidrógeno. 26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde ¾ representa un grupo representado por las fórmulas: (sustituyéndose opcionalmente cada uno de los miembros anteriores con un grupo seleccionado del Grupo Alfa Sustituyente, en donde el Grupo Alfa Sustituyente es un grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo idroxilo, un grupo tiol, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carbonilo, un grupo amino, un grupo alquilo C^s, un grupo cicloalquilo C3_8, y un grupo representado por las fórmulas : (en donde RN1 y RN2 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo ¾_6) ) . 27 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde Rx representa un grupo representado por las fórmulas : 28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde ¾. representa un grupo representado por las fórmulas: 29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde Ri representa un grupo representado por la fórmulas : 30. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula general : (en donde ¾ representa un grupo representado por las fórmulas : (sustituyéndose opcionalmente cada uno de los miembros anteriores con un grupo seleccionado a partir del Grupo Beta Sustituyente , en donde el Grupo Beta Sustituyente es un grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo alquilo ¾-6, un grupo cicloalquilo C3~s, y un grupo representado por las fórmulas: (en donde ¾i y ¾2 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cx_6) ) ; y Rs, representa un grupo representado por la fórmula - HR2o (en donde R2o representa un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo ciclopropilo) ) . 31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde el compuesto es un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de (1) Nl-etil-5- (2- ( (metoxilamino) carbonil) amino-4-pirimidil) oxi-1H-indolcarboxamida, (2) metilamida de ácido 5- (6- (3- (3-dietilaminopropilamino) ureido) irimidin-4-iloxi) -1H-indol-1-carboxílico, (3) metilamida de ácido 5- (6- ( ( (4-hidroxipiperidin-l-il) carbonil) amino) -pirimidin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (4) metilamida de ácido 5- (6- ( (4-pirrolidin-l-il) piperidin-l-il) carbonilamino) pirimidin-4-iloxi) -1H-indol- 1-carboxílico, (5) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (IR) -l-carbamoil-2-feniletil) ureido) iridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (6) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-carbamoil-2-feniletil) ureido)piridin-4-iloxi) -IB-indol-l-carboxílico, (7) metilamida de ácido 5- (2- (3- (2-oxo-2- (pirrolidin-1-il) etil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (8) metilamida de ácido 5- (2- (3- (2- (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) -2-oxoetil) ureido) piridin-4-iloxi) -1H-indol-1-carboxílico, (9) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -1-carbamoiletil) ureido) iridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (10) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-carbamoil-3 metilbutil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (11) metilamida de ácido 5- (2- (3 carbamoilmetilureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (12) metilamida de ácido 5- (2- (3 ciclopropilcarbamoilmetilureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico, (13) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-carbamoil-2 hidroxietil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (14) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (IR) -l-carbamoil-2 hidroxietil) ureido) iridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (15) diamida de ácido (2S) -2- (3- (4- (1-metilcarbamoil-lH indol-5-iloxi)piridin-2-il) ureido) -1, 5-pentanodicarboxílico, (16) (2S) -2- (3- (4- (l-metilcarbamoil-lH-indol-5-iloxi) iridin-2-il) ureido) succinamida, (17) metilamida de ácido 5- (2- (3 - ( (1S) -1 ciclopropilcarbamoil-2-hidroxietil) ureido) piridin-4-iloxi) - 1H-indol-1-carboxí1ico, (18) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-hidroximetil-2 oxo-2 -pirrolidin-l-iletil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxllico, (19) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (IR) -l-hidroximetil-2 ???-2-pirrolidin-l-iletil) ureido) iridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (20) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-hidroximetil-2 ???-2-piperidin-l-iletil) ureido) iridín-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (21) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (IR) -l-hidroximetil-2-???-2-piperidin-l-iletil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxilico, (22) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-hidroximetil-2 -(4-h.idroxipiperidin-l-il) -2-oxoetil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxilico, (23) metilamida de ácido 5- (2 - (3- ( (1S) -l-hidroximetil-2-(morfolin-4-il) -2-oxoetil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (24) metilamida de ácido 5- (2- (3- (2-ciclopropilcarbamoiletil) ureido) iridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxilico, (25) metilamida de ácido 5- (2- (3- (3-oxo-3- (pirrolidin-1-il) ropil) reido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (26) metilamida de ácido 5- (2- (3- (3- (4-hidroxi~4-metilpiperidiii-l-il) -3-oxopropil) ureido) piridin-4-iloxi) -1H-indol-1-carboxilico, (27) Nl-etil-5- (2- (( (2-etoxietil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (28) Nl-metil-5- (2- ( (4- (2-hidroxi-2-metilpropionil) piperazin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida, (29) Nl-metil-5- (2- ( (3- (dietilamino)propilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (30) Nl-metil-5- (2- ( ( (3- (4-hidroxipiperidin)propil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (31) Nl-metil-5- (2- ( ( (3- (4-metilpiperazin-l-il) propil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (32) metilamida de ácido 5- (2- (3- (4-oxo-4- (pirrolidin-1-il) butil) ureido) iridin-4-iloxi) -lH-indol-l-carboxílico, (33) metilamida de ácido 5- (2- (3- (3- (ciclopropilcarbamoil)propil) ureido) piridin-4-iloxi) -1H-indol-1-carboxílico, (34) metilamida de ácido 5- (2- (3- (4- (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) -4-oxobutil) ureido) piridin-4-iloxi) -1H-indol-1-carboxílico, (35) metilamida de ácido 5- (2- (3- (3- (dietilcarbamoil) propil) ureido) iridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (36) metilamida de ácido 5- (2- (3- (3- (metilcarbamoil) propil) ureido) iridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (37) -Nl-metil-5- (2- (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil)oxi-lH-l-indo1carboxamid , (38) Nl-metil-5- (2- (piperidin-l-ilcarbonil) mino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (39) Nl-metil-5- (2- ( (4-hidroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (40) Nl-metil-5- (2- (4-oxopiperidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (41) metilamida de ácido 5- (2- ( ( (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) carbonil) amino)piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico, (42) Nl-metil-5- (2- ( (4- (1-hidroxi-l-metiletil) piperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (43) metilamida de ácido 5- (2- ( ( (4- (3-metilcarbamoilpropil) piperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (44) metilamida de ácido 5- (2- ( ( (4- (3-carbamoilpropil) piperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (45) metilamida de ácido 5- (2- ( (4- ( (pirrolidin-l-il) carbonil) piperidin-l-il) carbonilamino) piridin-4-iloxi) -1H-indol-1-carboxílico, (46) Nl-metil-5- (2- ( ( (4- (pirrolidin-l-il) iperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -lH-l-indolcarboxamida, (47) Nl-metil-5- (2- (( (4- (piperidin-l-il) iperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -??-1-indolcarboxamida, (48) Nl-metil-5- (2- ( (4-etilpiperazin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (49) Nl-metil-5- (2- ( (4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (50) Nl-metil-5- (2- ( (3-metilsulfonilpropilamino) carbonil) mino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (51) Nl-metil-5- (2- ( (4- (2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (52) Nl-metil-5- (2 -( (4-ciclohexilpiperazin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (53) N4- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -4-morfolincarboxamida, (54) Nl-metil-5- (2- ( (1 , 1-dioxotiomorfolin-4-ilcarbonil) amino) piridin-4-iloxi) -??-1-indolcarboxamida, (55) etilamida de ácido 5- (2- (3 - ( (IR) -l-hidroximetil-2 ???-2-pirrolidin-l-iletil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxilico, (56) etilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-hidroximetil-2 ???-2-pirrolidin-l-iletil) ureido) iridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico, (57) etilamida de ácido 5- (2- (3- ( (IR) -l-hidroximetil-2 oxo-2-piperidin-l-iletil) ureido) iridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico, (58) etilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-hidroximetil-2 ???-2-piperidin-l-iletil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico, (59) etilamida de ácido 5- (2- (3- (2- (4-hidroxi-4 metilpiperidin-l-il) -2-oxoetil) ureido) iridin-4-iloxi) -1H-indol-1-carboxí1ico, (60) Nl-etil-5- (2- ( ( ( (l-metil-4-piperidil) metil) amino) carbonil) mino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (61) Nl-etil-5- (2- ( ( (2-dietilamino) etil) amino) carbonil) amino-4-pi idil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (62) Nl-etil-5- (2- ( ( (2- (morfolin-4-il) etil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (63) Nl-etil-5- (2- ( ( (2- (4-hidroxipiperidin) etil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (64) Nl-metil-5- (2- ( ( (2- (4-hidroxipiperidin) etil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-índolcarboxamida, (65) Nl-etil-5- (2- ( (3- (dietilamino) propilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (66) Nl-etil-5- (2- ( ( (3- (morfolin-4-il) ropil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (67) Nl-etil-5- (2- ( ( (3- (4-metilpiperazin-l-il)propil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-índolcarboxamida, (68) Nl-ciclopropil-5- (2- ( ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-l-il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -1H-1-indolcarboxamida, (69) ciclopropilamida de ácido 5- (2- (3- ( (IR) -1 hidroximetil-2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (70) ciclopropilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -1 hidroximetil-2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-l-carboxílico, (71) ciclopropilamida de ácido 5- (2- (3- (2-oxo-2 (pirrolidin-l-il) etil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico, (72) ciclopropilamida de ácido 5- (2- (3- (3-oxo-3 (pirrolidin-l-il) propil) ureido) iridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico, (73) ciclopropilamida de ácido 5- (2- (3- ( (IR) -1 hidroximetil-2-oxo-2-piperidin-l-iletil) ureido) iridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxílico, (74) ciclopropilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -1 hidroximetil-2-oxo-2-piperidin-l-iletil) ureido) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxilico, (75) Nl-fenil-5- (2- ( ( (3- (dietilamino) propil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (76) Nl-fenil-5- (2- ( ( (3- (4-metilpiperazin-l-il) propil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (77) Nl-etil-5- (2- ( ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1-il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -lH-l-indolcarboxamida, (78) etilamida de ácido 5- (2- ( ( (4-hidroxi-4 metilpiperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -lH-indol 1-carboxílico, (79) Nl-etil-5- (2- ( (4-hidroxipiperidin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (80) Nl-etil-5- (2- (piperidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-i do1carboxamida, (81) Nl-etil-5- ( (2- ( (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino) -4-piridil) oxi) -??-1-indolcarboxamida, (82) N4- (4- ( (1- (etilamino) carbonil-??-5-indolil) oxi) -2-piridil) -4-morfolincarboxamida, (83) Nl-etil-5- (2- ( (1, 1-dioxotiomorfolin-4-ilcarbonil) amino)piridin-4-iloxi) -IH-l-indo1carboxamida, (84) Nl-etil-5- (2- ( (metoxilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (85) Nl-ciclopropil-5- (2- ( (4-hidroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridi1) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (86) Nl-ciclopropil-5- (2- ( ( (4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) lH-1-indolcarboxamida, (87 N4- (4- (1- (ciclopropilamino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) -4-morfolincarboxamida, (88) Nl-ciclopropil-5- (2- ( (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino) -4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (89) Nl-ciclopropil-5- (2- (piperidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (90) N4- (4- (1- (ciclopentilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -4-morfolincarboxamida, (91) ciclopentilamida de ácido 5- (2- ( ( (4-hidroxipiperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -1H-indol-1-carboxí1ico, (92) Nl-ciclopentil-5- (2- ( (4- (pirrolidin-l-il) iperidin-l-ilcarbonil) amino) piridin-4-iloxi) -IH-l-indolcarboxamida, (93) NI- (3-metilbutil) -5- (2- (( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-l-il) carbonil) amino)piridin-4-iloxi) -1H-1-indolcarboxamida, (94) NI- (3-metilbutil) -5- (2- ( (4- (hidroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (95) N4- (4- (1- ( (3-metilbutil) amino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) -4-morfolincarboxamida, (96) NI- (1-etilpropil) -5- (2- ( ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-l-il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -1H-1-indolcarboxamida, (97) NI- (1-etilpropil) -5- (2- ( (4-hidroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (98) N4- (4- (1- ( (1-etilpropil) amino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) -4-morfolincarboxamida, (99) N4- (4- (1- ( (1-pentil) amino) carbonil-1H-5-indolil) oxi-2-piridil) -4-morfolincarboxamida, (100) NI- (1-pentil) -5- (2- ( ( (4-hidroxipiperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -lH-l-indolcarboxamida, (101) NI- (1-pentil) -5- (2- ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-l-ilcarbonil) amino) piridin-4-iloxi) -1H-1-indolcarboxamida, (102) Nl-metil-3-cloro-5- (2- ( ( (3- (dietilamino) propil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida, (103) Nl-metil-3-cloro-5- (2- ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (104) Nl-metil-3-cloro-5- (2- ( (4-hidroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (105) Nl-metil-3-cloro-5- (2- ( ( (3- (4-hidroxipiperidin) ropil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (106) Nl-metil-3-cloro-5- (2- ( (4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida, (107) N4- (4- (3-cloro-l- (metilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -4-morfolincarboxamida, (108) Nl-metil-3-cloro-5- (2- ( (4- (etilpiperazin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (109) Nl-etil-3-cloro-5- (2- ( (4-hidroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (110) Nl-etil-3-cloro-5- (2- (( (3- (4-hidroxipiperidin) propil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida, (111) Nl-etil-3-cloro-5- (2- ( ( (3- (dietilamino) ropil) amino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (112) NI, 3-dimetil-5- (2- ( (4-hidroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (113) Nl,3-dimetil-5- (2- ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin) carbonil) mino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (114) Nl-cilopropil-5- (2- ( (4-hidroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-3-metil-lH-l-indolcarboxamida, (115) Nl-cilopropil-5- (2- ( (4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il) carbonil) mino-4-piridil) oxi-3-metil-lH-l-indolcarboxamida, (116) Nl-metil-5- (2- ( (metilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (117) Nl-metil-5- (2- ( (dietilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (118) NI- (2-propinil) -5- (2- ( (pirrolidin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida; (119) Nl-metil-5- (2- (azetidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (120) Nl-etil-5- (2- (azetidiii-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (121) Nl-ciclopropil-5- (2- (azetidin-l-ilcarbonil) amino-4-pixidil) oxi-1H-1-indolcarboxamid , (122) Nl-metil-5- (2- ( ( (4- (morfolin-4-il) piperidin-l-il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -lH-l-indolcarboxamida, (123) Nl-metil-5- (2- (( (4- (azetidin-l-il) piperidin-1- . il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -IH-l-indolcarboxamida, (124) Nl-metil-5- (2- ( ( (4- (dietilamino) piperidin-1-il) carbonil) mino) piridin-4-iloxi) -??-1-indolcarboxamida, (125) Nl-metil-5- (2- ( ( (4- (4-hidroxipiperidin-l-il) piperidin-l-il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -1H-1-indolcarboxamida, y (126) Nl-propil-5- (2- (pirrolidin-l-ilcarbonil) mino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida; 32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde el compuesto es un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de (1) metilamida de ácido 5- (2- (3- (2-oxo-2- (pirrolidin-1-il) etil) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-l-carbox£lico, (2) metilamida de ácido 5- (2- (3-carbamoilmetilureido) piridin-4-iloxi) -1H-indol-1-carboxílico, (3) metilamida de ácido 5- (2- (3- ( (1S) -l-hidroximetil-2-???-2-pirrolidin-l-iletil) ureido)piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico, (4) Nl-metil-5- (2- ( (4- (2 -hidroxi-2-metilpropionil) piperazin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-1-indolcarboxamida, (5) metilamida de ácido 5- (2 - (3- (4-oxo-4- (pirrolidin-1-il) util) ureido) piridin-4-iloxi) -lH-indol-l-carboxíl co, (6) metilamida de ácido 5- (2- (3- (3 (ciclopropilcarbamoil)propil) ureido) piridin-4-iloxi) -1H-indol-1-carboxílico, (7) metilamida de ácido 5- (2- (3- (4- (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) -4-oxobutil) ureido) piridin-4-iloxi) -1H-indol-l-carboxilico, (8) metilamida de ácido 5- (2- (3 - (3 - (metilcarbamoil) propil) ureido) iridin-4-iloxi) -lH-indol-l-carboxilico, (9) Nl-metil-5- (2- (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridi1) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (10) Nl-metil-5- (2- ( (4- idroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-i dolcarboxamida, (11) Nl-metil-5- (2- (4-oxopiperidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (12) metilamida de ácido 5- (2- ( ( (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -1H-indol-1-carboxílico, (13) metilamida de ácido 5- (2- ( ( (4- (3-metilcarbamoilpropil) iperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -lH-indol-1-carboxílico, (14) metilamida de ácido 5- (2- ( ( (4- (3-carbamoilpropil) piperidin-1-il) carbonil) araino) piridin-4-iloxi) -IH-indol-l-carboxxlico, (15) Nl-metil-5- (2- ( ( (4- (pirrolidin-l-il) iperidin-l-il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -IH-l-indolcarboxamida, (16) Wl-metil-5- (2- (( (4- (piperidin-l-il) piperidin-l-il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -IH-l-indolcarboxamida, (17) Nl-metil-5- (2- ( (3-metilsulfonilpropilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (18) N4- (4- (1- (metilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi-2-piridil) -4-morfolincarboxamida, (19) Nl-ciclopropil-5- (2- ( ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -1H-1-indolcarboxamida, (20) etilamida de ácido 5- (2- ( ( (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) carbonil) amino)piridin-4-iloxi) -lH-indol- 1-carboxílico, (21) Nl-etil-5- (2- ( (4-hidroxipiperidin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (22) Nl-etil-5- ( (2- ( (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino) -4-piridil) oxi) -IH-l-indolcarboxamida, (23) N4- (4- ( (1- (etilamino) carbonil-lH-5-indolil) oxi) -2-piridil) -4-morfolincarboxamida, (24) Nl-ciclopropil-5- (2- ( (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino) -4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (25) Nl-metil-3-cloro-5- (2 - ( (4-hidroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (26) Nl-metil-5- (2- ( (metilamino) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (27) Nl-metil-5- (2- ( (dietilamino) carbonil) amino-4-piridi1) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (28) NI- (2-propinil) -5- (2- ( (pirrolidin-l-il) carbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (29) Nl-metil-5- (2- (azetidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (30) Nl-etil-5- (2- (azetidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-lH-l-indolcarboxamida, (31) Nl-ciclopropil-5- (2- (azetidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridi1) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (32) Nl-metil-5- (2- ( ( (4- (morfolin-4-il) iperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -lH-l-indolcarboxamida, (33) Nl-metil-5- (2- (( (4- (azetidin-l-il) iperidin-l-il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -1H-1-indolcarboxamida, (34) Nl-metil-5- (2- ( ( (4- (dietilamino) piperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -??-1-indolcarboxamida, (35) Nl-metil-5- (2- (( (4- (4-hidroxipiperidin-l-il) piperidin-l-il) carbonil) amino) piridin-4-iloxi) -1H-1-indolcarboxamida, y (36) Nl-propil-5- (2- (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida; 33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del compuesto, o un hidrato de los anteriores, en donde el compuesto es un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de (1) metilamida de ácido 5- (2 - ( ( (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -IH-indol-1-carboxíl co, (2) Nl-metil-5- (2- ( (4-hidroxipiperidin) carbonil) amino-4-piridil) oxi-1H-1-indolcarboxamida, (3) Nl-metil-5- (2- ( ( (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1-il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -lH-l-indolcarboxamida, (4) Nl-metil-5- (2- ( ( (4- (piperidin-l-il) iperidin-1-il) carbonil) amino) iridin-4-iloxi) -IH-l-indolcarboxamida, y (5) N4- (4- (1- (metilamino) carbonil-??-5-indolil) oxi-2 -piridil) -4-morfolinacarboxamida; 34. Una composición f rmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 y un adjuvante farnacéutico . 35. Un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad para la cual es efectiva la inhibición de la angiogénesis, que comprende como un ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, una sal de los mismos, o un hidrato de los anteriores. 36. Un inhibidor de la angiogénesis que comprende como un ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, una sal de los mismos, o un hidrato de los anteriores. 37. Un agente antitumoral que comprende como un ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, una sal de los mismos, o un hidrato de los anteriores . 38. Un agente antitumoral de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el tumor es un cáncer pancriático, un cáncer gástrico, un cáncer de colon, un cáncer de mama, un cáncer de próstata, un cáncer de pulmón, un cáncer renal, un tumor cerebral, un cáncer sanguíneo, o un cáncer de ovario. 39. Un agente terapéutico para el hemangioma que comprende como un ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, una sal de los mismos, o un hidrato de los anteriores. 40. Un inhibidor de la metástasis de cáncer que comprende como un ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, una sal de los mismos, o un hidrato de los anteriores. 41. Un agente terapéutico para la neovascularización retinal o retinopatía diabética que comprende como un ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, una sal de los mismos, o un hidrato de los anteriores. 42. Un agente terapéutico para una enfermedad inflamatoria que comprende como un ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, una sal de los mismos, o un hidrato de los anteriores. 43. Un agente terapéutico para una enfermedad inflamatoria de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la enfermedad inflamatoria es artritis deformante, artritis reumatoide, psoriasis o reacción de hipersensibilidad retardada. 44. Un agente terapéutico para aterosclerosis que comprende como un ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, una sal de los mismos , o un hidrato de los anteriores . 45. Un método profiláctico o terapéutico para una enfermedad para la cual es efectiva la inhibición de la angiogénesis , que comprende administrar a un paciente, una dosis farmacológicamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, una sal de los mismos, o un hidrato de los anteriores; y 46. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, una sal de los mismos, o un hidrato de los anteriores para la elaboración de un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad para la cual es efectiva la inhibición de la angiogénesis . RESUMEN Un compuesto (excepto Nl-ciclopropil-5- ( (2- ( ( (2-cloroetilamino) carbonil) mino) -4-piridil) oxi) -1H-1-indolcarboxamida) representado por la fórmula general : en donde X1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmula -CR10=, X2 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmula -CR1X= ; Y representa un átomo de oxxgeno o lo similar, ¾. representa un grupo alcoxi Ca_Sí un grupo ariloxi C6_ao opcionalmente sustituido, un grupo representado por la fórmula -NRi2a¾.2b o lo similar; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Cx-6 opcionalmente sustituido, o lo similar; R3, R , R5, Rs, R7, R8, Rio y ¾i cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, o lo similar; R9 representa un grupo representado por la fórmula - Ri6aRisb o lo similar; y ¾2a ¾2 ¾.6a y ¾e ¦ cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo - 445 - Cx-6 opcionalmente sustituido, o lo similar, una sal de los mismos o un hidrato de los anteriores .
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