CN1678607A - 含氮芳环衍生物 - Google Patents

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Abstract

下述通式表示的化合物或其盐或者它们的水合物，式中，X1表示氮原子或式－CR10＝表示的基团；X2表示氮原子或式－CR11＝表示的基团；Y表示氧原子等；R1为C1－6烷氧基、可以具有取代基的C6－10芳氧基、式－NR12aR12b表示的基团等；R2表示氢原子、可以具有取代基的C1－6烷基等；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10及R11分别独立地表示氢原子、卤原子、也可以具有取代基的C1－6烷基等；R9表示式－NR16aR16b表示的基团等；R12a、R12b、R16a及R16b分别独立地表示氢原子、可以具有取代基的C1－6烷基等。

Description

含氮芳环衍生物
技术领域
本发明涉及对预防和治疗伴随血管形成的异常增殖引起的各种疾病有效的新型化合物，以及含有所述新型化合物的血管形成抑制剂、抗肿瘤剂等药物组合物。
背景技术
血管形成是在胎儿期的血管树形成和各脏器的形态、功能发育时所不可缺少的生物学现象。有报道指出形成血管经过内皮细胞的迁移、增殖、管腔形成等多个过程而被构建，在这些过程中肥大细胞、淋巴细胞、间质细胞等的参与也是很重要的(非专利文献1)。
有报道指出目前已经确定了多个生物体内的血管形成刺激因子，特别是血管内皮细胞增殖因子(Vascular Endothelial Growth Factor，以下简称为VEGF)以及成纤维细胞增殖因子(Fibroblast GrowthFactor，以下简称为FGF)能够促进血管形成(非专利文献2及3)。
在成熟个体中，在创伤愈合时或女性生理周期时将发生生理性的血管形成，而已知成熟个体中血管形成的病理性增加与各种疾病的发病或发展过程有关。具体而言，癌症、风湿性关节炎、粥样动脉硬化、糖尿病性视网膜症、血管瘤、干癣等都是伴随异常的血管形成引起的疾病(非专利文献4)。特别是有报道指出实体瘤的增殖依赖于血管形成，因此期待血管形成抑制剂成为针对难治性实体瘤的新型治疗药(非专利文献5)。
作为与取代吲哚结合的六元环含氮芳香族化合物相关的现有技术，有专利文献1和专利文献2。
在专利文献1中，记载了基于选择性抑制酪氨酸激酶的作用，而抑制VEGF刺激引起的血管形成的吲哚衍生物，但是并没有公开与抑制作用相关的药理试验结果。在专利文献2中，记载了在4位经由氧原子结合了吲哚环的吡啶衍生物，但是其中自然也没有公开本发明的化合物，而且也未公开对FGF刺激引起的血管形成的抑制作用。
专利文献1：国际公开第02/16348号公报
专利文献2：国际公开第02/32872号公报
非专利文献1：J.Biol.Chem.， 267，10931，1992
非专利文献2：Endocrinology， 133，848，1993
非专利文献3：Biochem.Biophys.Res.Commun.， 147，876，1987
非专利文献4：N.Engl.J.Med.， 333，1757，1995
非专利文献5：J.Natl.Cancer Inst.， 82，4，1990
发明内容
本发明的目的在于探索一种抑制血管形成的化合物，该化合物(1)对由作为生物体内的主要血管形成因子的VEGF及FGF诱发的血管形成同时具有强效的抑制作用，从而显示抗肿瘤活性，(2)在物性、体内动态、安全性等方面，也显示作为药物的性质优良的实用性，(3)对于伴随血管形成异常增殖的各种疾病有改善、预防和治疗作用。
本发明人等鉴于上述情况反复进行了深入的研究，结果成功地合成了下述通式(I)表示的新型吡啶衍生物及嘧啶衍生物或其盐或者它们的水合物，同时还发现上述化合物或其盐或者它们的水合物显示优良的血管形成抑制作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及：
<1>通式(I)表示的化合物(其中，N1-环丙基-5-((2-(((2-氯乙基氨基)羰基)氨基)-4-吡啶基)氧)-1H-1-吲哚羧酰胺除外)或其盐或者它们的水合物，
Figure A0382027100271
〔式中，X1表示氮原子或式-CR10＝表示的基团；X2表示氮原子或式-CR11＝表示的基团；其中，X1及X2不同时为氮原子；
Y表示氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或式-NRY-表示的基团(RY表示氢原子或C1-6烷基)；R1为可以有取代基的C1-6烷氧基、可以具有取代基的C6-10芳氧基、式-NR12aR12b表示的基团、下式(VIII)表示的基团
Figure A0382027100272
{式中，YA1及YA2分别独立表示-A10-A11-A12表示的基团[A10表示单键或可以具有取代基的C1-6亚烷基；A11表示单键、氧原子、羰基或磺酰基；A12表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、式-NRA10RA11、式-ORA12表示的基团(RA10、RA11及RA12分别独立地表示氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基)或下述式表示的基团
(式中，e表示1或2；Z表示氧原子、式CRX7RX8或式-NRX9-表示的基团；RX7、RX8及RX9分别独立地表示氢原子、羟基或C1-6烷基)]；YA3表示氢原子或可以具有取代基的C1-6烷基}，或下述式表示的基团
(式中，T1表示可以具有取代基、环内可以具有X的5～10元芳香族杂环，或可以具有取代基、环内可以具有X的3～10元杂环)；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10及R11分别独立地表示氢原子、卤原子、氰基、也可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基C2-6的链烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、可以具有取代基的C3-8环烷基、式-CO-R13-表示的基团、式-NR14-CO-R13表示的基团、式-SO2-R15表示的基团、式-NR14-SO2-R15表示的基团或-NR16a-R16b表示的基团；
R9表示式-NR16aR16b表示的基团或下述式表示的基团
Figure A0382027100281
(T2表示可以具有取代基的5～10元芳香族杂环或也可以具有取代基的3～10元杂环)；
R12a及R12b分别独立地表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C3-6链烯基、可以具有取代基的C3-6炔基、可以具有取代基的C3-8环烷基、可以具有取代基的3～10元杂环基团或可以具有取代基的C1-6烷氧基；
R13表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C2-6链烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、可以具有取代基的C3-8环烷基、可以具有取代基的C6-10芳基、可以具有取代基的5～10元杂芳基、可以具有取代基的3～10元杂环基团、可以具有取代基的C1-6烷氧基、可以具有取代基的C6-10芳氧基、式-NR12aR12b表示的基团或下述式表示的基团
Figure A0382027100282
(T2表示可以具有取代基的5～10元芳香族杂环或也可以具有取代基的3～10元杂环)；
R2及R14分别独立地表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基C2-6链烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、可以具有取代基的C3-8环烷基或式-CO-R13表示的基团；
R15表示可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C2-6链烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、可以具有取代基的C3-8环烷基、可以具有取代基的C6-10芳基、可以具有取代基的5～10元杂芳基或可以具有取代基的3～10元杂环基团；
R16a及R16b分别独立地表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C3-6链烯基、可以具有取代基的C3-6炔基、可以具有取代基的C3-8环烷基、可以具有取代基的C6-10芳基、可以具有取代基的5～10元杂芳基、可以具有取代基的3～10元杂环基团或可以具有取代基的C1-6烷氧基；
X表示氧原子、硫原子、羰基、磺酰基、式-CRX1RX2-表示的基团或-NRX3-表示的基团；RX1、RX2及RX3分别独立地表示氢原子或式-A1-A2-A3表示的基团[A1及A2分别独立地表示单键、可以具有取代基的C1-6亚烷基或羰基；A3表示氢原子、C3-8环烷基、式-NRA1RA2、式-ORA3(RA1、RA2及RA3分别独立地表示氢原子或C1-6烷基)表示的基团或可以具有取代基的下述式表示的基团
Figure A0382027100291
(式中，a表示1或2)]〕。
<2>下述通式(II)表示的化合物(其中，N1-环丙基-5-((2-(((2-氯乙基氨基)羰基)氨基)-4-吡啶基)氧)-1H-1-吲哚羧酰胺除外)或其盐或者它们的水合物，
〔式中，X1、X2、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9与上述<1>所述的X1、X2、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9含义相同〕；
<3>如<1>或<2>所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，Y为氧原子、式-NH-表示的基团或式-N(CH3)-表示的基团；
<4>如<1>或<2>所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，Y为氧原子；
<5>如<1>～<4>中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，X1及X2中的任一方为-CH＝表示的基团，另一方为氮原子；
<6>如<1>～<4>中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，X1及X2均为-CH＝表示的基团；
<7>如<1>～<6>中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R3、R4、R5、R6及R8为氢原子，R7为氢原子、卤原子或可以具有取代基的C1-6烷基；
<8>如<1>～<7>中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R9表示-NHR17表示的基团(式中，R17表示可以具有取代基的C1-6烷基、C3-6炔基、C3-8环烷基、可以具有取代基的C6-10芳基或可以具有取代基的5～10元杂芳基)；
<9>如<1>～<7>中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R9为式-NR18aR18b表示的基团(式中，R18a及R18b分别独立表示C1-6烷基)；
<10>如<1>～<7>任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R9为下述式(III)表示的基团，
(式中，b1表示1或2；X表示与上述<1>所述X相同的含义)；
<11>如<1>～<7>中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R9为式-NHR19表示的基团(式中，R19表示C1-6烷基、C3-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基)；
<12>如<1>～<11>中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R3、R4、R5、R6、R7及R8均为氢原子；
<13>如<1>～<12>中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R2为氢原子；
<14>如<1>～<13>中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R9为-NHR20表示的基团(式中，R20表示甲基、乙基或环丙基)；
<15>如<1>～<13>中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R9为-NH(CH3)表示的基团；
<16>如<1>～<15>中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为可以具有取代基的下述式III’表示的基团，
(式中，b2表示0、1或2，X表示与上述<1>所述X相同的含义)；
<17>如<1>～<16>中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为下述式IV表示的基团，
(式中，X表示与上述<1>所述X相同的含义)；
<18>如<17>所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，式(IV)中，X为氧原子；
<19>如<17>所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，式(IV)中，X表示下述式(V)表示的基团，
{式中，RX4表示氢原子或式-A4-A5-A6表示的基团[A4及A5分别独立地表示单键、可以具有取代基的C1-6亚烷基或羰基；A6表示氢原子、C3-8环烷基、式-NRA4RA5、式-ORA6表示的基团(RA4、RA5及RA6分别独立地表示氢原子或C1-6烷基)]}；
<20>如<17>所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，式(IV)中，X表示下述式(VI)表示的基团，
{式中，RX5及RX6分别独立地表示氢原子或式-A7-A8-A9表示的基团[A7及A8分别独立地表示单键、可以具有取代基的C1-6亚烷基或羰基；A9表示氢原子、C3-8环烷基、式-NRA7RA8、式-ORA9表示的基团(RA7、RA8及RA9分别独立地表示氢原子或C1-6烷基)或下述式表示的基团，
(式中，c1表示0、1或2)]}；
<21>如<20>所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，式(VI)中，RX5及RX6中的任一方为羟基，另一方为氢原子或C1-6烷基；
<22>如<20>所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，式(VI)中，RX5及RX6中的任一方为氢原子，另一方为下述式表示的基团，
(式中，c2表示1或2)；
<23>如<1>～<16>中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为式(VII)表示的基团，
(式中，RX51及RX61分别独立地表示氢原子或式-A71-A81-A91表示的基团[A71及A81分别独立地表示单键、可以具有取代基的C1-6亚烷基或羰基；A91表示氢原子、C3-8环烷基、式-NRA71RA81、式-ORA91表示的基团(RA71、RA81及RA91分别独立地表示氢原子或C1-6烷基)或下述式表示的基团，
Figure A0382027100324
(式中，c11表示0、1或2)]}；
<24>如<1>～<15>中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为式(VIII)表示的基团，
Figure A0382027100325
{式中，YA1及YA2分别独立地表示式-A10-A11-A12表示的基团[A10表示单键或可以具有取代基的C1-6亚烷基；A11表示单键、氧原子、羰基或磺酰基；A12表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、式-NRA10RA11、式-ORA12表示的基团(RA10、RA11及RA12分别独立地表示氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基)或下述式表示的基团，
(式中，e表示1或2，Z表示氧原子、式CRX7RX8-或式-NRX9-表示的基团；RX7、RX8及RX9分别独立地表示氢原子、羟基或C1-6烷基)]；YA3表示氢原子或可以具有取代基的C1-6烷基}；
<25>如<24>所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，在式(VIII)中，YA1及YA2中的任一方为氢原子，另一方为式-(CH2)2-A13-A14表示的基团[A13表示单键、羰基或磺酰基；A14表示C1-6烷基、式-NRA13RA14表示的基团(RA13及RA14分别独立地表示氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基)或下述式表示的基团，
(式中，e及Z表示与上述<24>所述e及Z相同的含义)]，YA3为氢原子；
<26>如<1>～<15>中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1表示从可以具有选自取代基组α的取代基的下述式表示的基团中选择的任一种基团，
Figure A0382027100333
[取代基组α]
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、氨基、C1-6烷基、C3 -8环烷基、下述式表示的基团，
Figure A0382027100341
Figure A0382027100342
和
Figure A0382027100343
(式中，RN1及RN2分别独立地表示氢原子或C1-6烷基。)；
<27>如<1>～<15>中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1表示从下述式表示的基团中选择的任一种基团，
和
Figure A0382027100345
；
<28>如<1>～<15>中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的水合物，其中，R1表示从下述式表示的基团中选择的任一种基团，
和
<29>如<1>～<15>中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1表示从下述式表示的基团中选择的任一种基团，
Figure A0382027100351
和
<30>用通式(IX)表示的如<1>所述的化合物或其盐或它们的水合物，
(式中，R1表示选自可以具有从取代基组β中选择的取代基的下述式表示的基团中的任一种基团，
Figure A0382027100355
和
Figure A0382027100357
R9表示-NHR20(式中，R20表示甲基、乙基或环丙基)表示的基团)〕；
[取代基组β]
羟基、C1-6烷基、C3-8环丙基、下述式表示的基团，
Figure A0382027100362
和
(式中，RN1及RN2分别独立地表示氢原子或C1-6烷基。)；
<31>如<1>所述的化合物或其可药用盐或它们的水合物，化合物为从下述化合物中选择的至少一种化合物：
(1)N1-乙基-5-(2-((甲氧基氨基)羰基)氨基-4-嘧啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(2)5-(6-(3-(3-二乙基氨基丙基氨基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(3)5-(6-(((4-羟基哌啶-1-基)羰基)氨基)嘧啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(4)5-(6-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基氨基)嘧啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(5)5-(2-(3-((1R)-1-氨基甲酰基-2-苯基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(6)5-(2-(3-((1S)-1-氨基甲酰基-2-苯基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(7)5-(2-(3-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(8)5-(2-(3-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(9)5-(2-(3-((1S)-1-氨基甲酰基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(10)5-(2-(3-((1S)-1-氨基甲酰基-3-甲基丁基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(11)5-(2-(3-氨基甲酰基甲基脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(12)5-(2-(3-环丙基氨基甲酰基甲基脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(13)5-(2-(3-((1S)-1-氨基甲酰基-2-羟基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(14)5-(2-(3-((1R)-1-氨基甲酰基-2-羟基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(15)(2S)-2-(3-(4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)脲基)-1，5-戊二酸二酰胺、
(16)(2S)-2-(3-(4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)脲基)琥珀酰胺、
(17)5-(2-(3-((1S)-1-环丙基氨基甲酰基-2-羟基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(18)5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(19)5-(2-(3-((1R)-1-羟基甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(20)5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(21)5-(2-(3-((1R)-1-羟基甲基-2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(22)5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(23)5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(24)5-(2-(3-(2-环丙基氨基甲酰基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(25)5-(2-(3-(3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(26)5-(2-(3-(3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(27)N1-乙基-5-(2-(((2-乙氧基乙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(28)N1-甲基-5-(2-((4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(29)N1-甲基-5-(2-((3-(二乙基氨基)丙基氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(30)N1-甲基-5-(2-(((3-(4-羟基哌啶子基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(31)N1-甲基-5-(2-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(32)5-(2-(3-(4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(33)5-(2-(3-(3-(环丙基氨基甲酰基)丙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(34)5-(2-(3-(4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代丁基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(35)5-(2-(3-(3-(二乙基氨基甲酰基)丙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(36)5-(2-(3-(3-(甲基氨基甲酰基)丙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(37)N1-甲基-5-(2-(吡咯烷-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(38)N1-甲基-5-(2-(哌啶-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(39)N1-甲基-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(40)N1-甲基-5-(2-(4-氧代哌啶-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(41)5-(2-(((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(42)N1-甲基-5-(2-((4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(43)5-(2-(((4-(3-甲基氨基甲酰基丙基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(44)5-(2-(((4-(3-氨基甲酰基丙基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(45)5-(2-((4-((吡咯烷-1-基)羰基)哌啶-1-基)羰基氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(46)N1-甲基-5-(2-(((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(47)N1-甲基-5-(2-(((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(48)N1-甲基-5-(2-((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(49)N1-甲基-5-(2-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(50)N1-甲基-5-(2-((3-甲基磺酰基丙基氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(51)N1-甲基-5-(2-((4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(52)N1-甲基-5-(2-((4-环己基哌嗪-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(53)N4-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺、
(54)N1-甲基-5-(2-((1，1-二氧代硫代吗啉-4-基羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(55)5-(2-(3-((1R)-1-羟基甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸乙基酰胺、
(56)5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸乙基酰胺、
(57)5-(2-(3-((1R)-1-羟基甲基-2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸乙基酰胺、
(58)5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸乙基酰胺、
(59)5-(2-(3-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸乙基酰胺、
(60)N1-乙基-5-(2-((((1-甲基-4-哌啶基)甲基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(61)N1-乙基-5-(2-(((2-(二乙基氨基)乙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(62)N1-乙基-5-(2-(((2-(吗啉-4-基)乙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(63)N1-乙基-5-(2-(((2-(4-羟基哌啶子基)乙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(64)N1-甲基-5-(2-(((2-(4-羟基哌啶子基)乙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(65)N1-乙基-5-(2-((3-(二乙基氨基)丙基氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(66)N1-乙基-5-(2-(((3-(吗啉-4-基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(67)N1-乙基-5-(2-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(68)N1-环丙基-5-(2-(((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(69)5-(2-(3-((1R)-1-羟基甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸环丙基酰胺、
(70)5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸环丙基酰胺、
(71)5-(2-(3-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸环丙基酰胺、
(72)5-(2-(3-(3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸环丙基酰胺、
(73)5-(2-(3-((1R)-1-羟基甲基-2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸环丙基酰胺、
(74)5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸环丙基酰胺、
(75)N1-苯基-5-(2-(((3-(二乙基氨基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(76)N1-苯基-5-(2-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(77)N1-乙基-5-(2-(((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(78)5-(2-(((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸乙基酰胺、
(79)N1-乙基-5-(2-((4-羟基哌啶-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(80)N1-乙基-5-(2-(哌啶-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(81)N1-乙基-5-((2-((吡咯烷-1-基羰基)氨基)-4-吡啶基)氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(82)N4-(4-((1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧)-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺、
(83)N1-乙基-5-(2-((1，1-二氧代硫代吗啉-4-基羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(84)N1-乙基-5-(2-((甲氧基氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(85)N1-环丙基-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(86)N1-环丙基-5-(2-(((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(87)N4-(4-(1-(环丙基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺、
(88)N1-环丙基-5-(2-((吡咯烷-1-基羰基)氨基)-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(89)N1-环丙基-5-(2-(哌啶-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(90)N4-(4-(1-(环戊基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺、
(91)5-(2-(((4-羟基哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸环戊基酰胺、
(92)N1-环戊基-5-(2-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(93)N1-(3-甲基丁基)-5-(2-(((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(94)N1-(3-甲基丁基)-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(95)N4-(4-(1-((3-甲基丁基)氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺、(96)N1-(1-乙基丙基)-5-(2-(((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(97)N1-(1-乙基丙基)-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(98)N4-(4-(1-((1-乙基丙基)氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺、
(99)N4-(4-(1-((1-戊基)氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺、
(100)N1-(1-戊基)-5-(2-(((4-羟基哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(101)N1-(1-戊基)-5-(2-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(102)N1-甲基-3-氯-5-(2-(((3-(二乙基氨基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(103)N1-甲基-3-氯-5-(2-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(104)N1-甲基-3-氯-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(105)N1-甲基-3-氯-5-(2-(((3-(4-羟基哌啶子基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(106)N1-甲基-3-氯-5-(2-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(107)N4-(4-(3-氯-1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺、
(108)N1-甲基-3-氯-5-(2-((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(109)N1-乙基-3-氯-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(110)N1-乙基-3-氯-5-(2-(((3-(4-羟基哌啶子基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(111)N1-乙基-3-氯-5-(2-(((3-(二乙基氨基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(112)N1，3-二甲基-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(113)N1，3-二甲基-5-(2-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(114)N1-环丙基-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-3-甲基-1H-1-吲哚羧酰胺、
(115)N1-环丙基-5-(2-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-3-甲基-1H-1-吲哚羧酰胺
(116)N1-甲基-5-(2-((甲基氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(117)N1-甲基-5-(2-((二乙基氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(118)N1-(2-丙炔基)-5-(2-((吡咯烷-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(119)N1-甲基-5-(2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(120)N1-乙基-5-(2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(121)N1-环丙基-5-(2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(122)N1-甲基-5-(2-(((4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(123)N1-甲基-5-(2-(((4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(124)N1-甲基-5-(2-(((4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(125)N1-甲基-5-(2-(((4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、以及
(126)N1-丙基-5-(2-(吡咯烷-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺；
<32>如<1>所述的化合物或其盐或它们的水合物，化合物为从下述化合物中选择的至少-种化合物：
(1)5-(2-(3-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(2)5-(2-(3-氨基甲酰基甲基脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(3)5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(4)N1-甲基-5-(2-((4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(5)5-(2-(3-(4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(6)5-(2-(3-(3-(环丙基氨基甲酰基)丙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(7)5-(2-(3-(4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代丁基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(8)5-(2-(3-(3-(甲基氨基甲酰基)丙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(9)N1-甲基-5-(2-(吡咯烷-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(10)N1-甲基-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(11)N1-甲基-5-(2-(4-氧代哌啶-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(12)5-(2-(((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(13)5-(2-(((4-(3-甲基氨基甲酰基丙基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(14)5-(2-(((4-(3-氨基甲酰基丙基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(15)N1-甲基-5-(2-(((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(16)N1-甲基-5-(2-(((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(17)N1-甲基-5-(2-((3-甲基磺酰基丙基氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(18)N4-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺、
(19)N1-环丙基-5-(2-(((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(20)5-(2-(((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸乙基酰胺、
(21)N1-乙基-5-(2-((4-羟基哌啶-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(22)N1-乙基-5-((2-((吡咯烷-1-基羰基)氨基)-4-吡啶基)氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(23)N4-(4-((1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧)-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺、
(24)N1-环丙基-5-(2-((吡咯烷-1-基羰基)氨基)-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(25)N1-甲基-3-氯-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(26)N1-甲基-5-(2-((甲基氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(27)N1-甲基-5-(2-((二乙基氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(28)N1-(2-丙炔基)-5-(2-((吡咯烷-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(29)N1-甲基-5-(2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(30)N1-乙基-5-(2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(31)N1-环丙基-5-(2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(32)N1-甲基-5-(2-(((4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(3 3)N1-甲基-5-(2-(((4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(34)N1-甲基-5-(2-(((4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(35)N1-甲基-5-(2-(((4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、以及
(36)N1-丙基-5-(2-(吡咯烷-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺；
<33>如<1>所述的化合物或其盐或它们的水合物，化合物为从下述化合物中选择的至少一种化合物：
(1)5-(2-(((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(2)N1-甲基-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(3)N1-甲基-5-(2-(((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(4)N1-甲基-5-(2-(((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、以及
(5)N4-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺；
<34>由<1>～<33>中任一项所述的化合物和制剂化辅助剂构成的药物组合物；
<35>以<1>～<33>中任一项所述的化合物或其盐或其水合物为有效成分、通过抑制血管形成而得以有效治疗的疾病的预防·治疗剂；
<36>以<1>～<33>中任一项所述的化合物或其盐或其水合物为有效成分的血管形成抑制剂；
<37>以<1>～<33>中任一项所述的化合物或其盐或其水合物为有效成分的抗肿瘤剂；
<38>如<37>所述的抗肿瘤剂，所述肿瘤为胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、血癌或卵巢癌；
<39>以<1>～<33>中任一项所述的化合物或其盐或其水合物为有效成分的血管肿瘤治疗剂；
<40>以<1>～<33>中任一项所述的化合物或其盐或其水合物为有效成分的癌转移抑制剂；
<41>以<1>～<33>中任一项所述的化合物或其盐或其水合物为有效成分的视网膜血管形成疾病治疗剂或糖尿病性视网膜疾病治疗剂；
<42>以<1>～<33>任一项所述的化合物或其盐或其水合物为有效成分的炎症性疾病治疗剂；
<43>如<42>所述的炎症性疾病治疗剂，其中，炎症性疾病为变形性关节炎、风湿性关节炎、干藓或延迟性过敏反应；
<44>以<1>～<33>中任一项所述的化合物或其盐或其水合物为有效成分的粥样动脉硬化治疗剂；
<45>以<1>～<33>中任一项所述的化合物或其盐或其水合物为有效成分、基于血管形成抑制作用的抗肿瘤剂；
<46>通过抑制血管形成而可以有效治疗的疾病的预防/治疗方法，其特征在于将<1>～<33>中任一项所述的化合物或其盐或其水合物以药理学有效剂量给予患者；
<47>将<1>～<33>中任一项所述的化合物或其盐或其水合物在制备用于治疗通过抑制血管形成而可以有效治疗的疾病的预防/治疗剂中的用途。
具体实施方式
下面说明本说明书所述用语、符号等的含义，并详细说明本发明。
在本说明书中，为了方便有时用化合物的结构式表示一定的异构体，但是本发明包括化合物在结构上产生的所有几何异构体、基于手性碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等所有异构体以及异构体混合物，并不限于为了方便所采用的结构式的记载，可以为任一种异构体，也可以为混合物。因此，虽然当分子内存在手性碳原子时可以存在光学异构体以及外消旋体，但本发明中并无特别限定，包含任何情况。另外，对存在多晶型的情况也同样地没有限定，可以为任一种结晶型或其混合物，另外，也可以为无水物、水合物、溶剂化物中的任一种。
另外，本发明化合物也包括在生物体内接受氧化、还原、水解、接合等代谢而显示所需活性的化合物，而且本发明还包括在生物体内接受氧化、还原、水解等代谢而生成本发明化合物的化合物。
本说明书中，“C1-6烷基”表示作为从碳原子数1～6的脂肪族烃中除去任意1个氢原子而衍生的1价基团的碳原子数为1～6的直链或支链状烷基，具体而言，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
本说明书中，“C2-6链烯基”是指可以包含1～2个双键的碳原子数2～6的直链或支链状链烯基，具体而言，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基等，优选乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基。
本说明书中，“C3-6链烯基”是指可以包含1～2个双键的碳原子数3～6的直链或支链状链烯基，具体而言，例如1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基等，优选1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基。
本说明书中，“C2-6炔基”表示可以包含1～2个三键的碳原1子数2～6的直链或支链状炔基，具体而言，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基、己二炔基等，优选乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基。
本说明书中，“C3-6炔基”表示可以包含1～2个三键的碳原子数3～6的直链或支链状炔基，具体而言，例如1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基、己二炔基等，优选1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基。
本说明书中，“C3-8的环烷基”是指碳原子数3～8的环状脂肪族烃基，具体而言，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，优选环丙基、环丁基、环戊基。
本说明书中，“C1-6亚烷基”是指从上述定义的“C1-6烷基”中除去任一1个氢原子衍生得到的2价基团，具体而言，例如有亚甲基、亚乙基、甲基亚乙基、亚丙基、乙基亚乙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等，优选亚甲基、亚乙基。
本说明书中，“C1-6烷氧基”是指结合有上述定义的“C1-6烷基”的氧基，具体而言，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、新戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、正己氧基、异己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等，优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
本说明书中，“C1-6烷硫基”是指结合有上述定义的“C1-6烷基”的硫基，具体而言，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、仲戊硫基、新戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、1，1-二甲基丙硫基、1，2-二甲基丙硫基、正己硫基、异己硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基、3，3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1，1，2-三甲基丙硫基、1，2，2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙硫基、1-乙基-2-甲基丙硫基等，优选甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基。
本说明书中，“C6-10芳基”是指碳原11子数6至10的芳香族性烃的环式基团，具体而言，例如、苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、azulenyl基、heptalenyl基等，优选苯基、1-萘基、2-萘基。
本说明书中，“C6-10芳氧基”是指结合有上述定义的“C6-10芳基”的氧基，具体而言，例如、苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基、茚氧基、薁氧基(azulenyloxy)、庚塔烯氧基(heptalenyloxy)等，优选苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基。
本说明书中，“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选氟原子、氯原子、溴原子。
本说明书中，“杂原子”是指氮原子、硫原子或氧原子。
本说明书中，“5至10元芳香族杂环”是指构成环的原子数为5至10，其构成环的原子中含有1个至多个杂原子的芳香族性环，具体而言，例如吡咯环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、吡唑环、咪唑环、三唑环、四唑环、吲哚环、异吲哚环、吲唑环、喹啉环、异喹啉环、噌啉环、喹唑啉环、喹喔啉(quinoxaline)、1，5-二氮杂萘环、2，3-二氮杂萘环、咔唑环、嘌呤环、呋喃环、噻吩环、苯并咪唑环、咪唑并吡啶环、咪唑并三嗪环、吡咯并吡啶环、吡咯并嘧啶环、吡啶并嘧啶环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、吩噁嗪环、吩噻嗪环、呋喃并吡咯环、咪唑并噻唑环、苯并噁唑环、苯并噻唑环、吡唑并噁唑环、吡啶并噁嗪环、苯并呋喃环、苯并噻吩环等，优选呋喃环、噻吩环、噻唑环等。
本说明书中，“5至10元杂芳基”是指从上述定义的“5～10元芳香族杂环”中除去1个任意位置的氢原子衍生的1价基团。
本说明书，“3～10元杂环”是指具有以下特征的非芳香族性环：
(1)构成环的原子数为3～10
(2)构成环的原子中含有1～2个杂原子
(3)环中也可以含有1～2个双键
(4)环中也可以含有1～3个羰基或磺酰基
(5)为单环或双环。
具体而言，例如有氮丙啶环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、4-氧代哌啶环、高哌啶环、哌嗪环、高哌嗪环、吗啉环、硫代吗啉环、1，1-二氧代硫代吗啉环、吡啶酮环、苯二酰亚胺环、琥珀酰亚胺环等，优选氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环。
本说明书中，“3～10元杂环基”是指从上述定义的“3～10元杂环”中除去1个任意位置的氢原子衍生得到的1价基团。
本说明书中，“也可以具有取代基”与“也可以在能够取代的部位具有任意组合的1～多个取代基”含义相同。具体而言，该取代基例如为、
(1)卤原子、
(2)羟基、
(3)巯基、
(4)硝基、
(5)氰基、
(6)叠氮基、
(7)甲酰基、
(8)羧基、
(9)氨基、
(10)氧基或
(11)式-T1-T2-T3表示的基团(式中、T1表示单键或C1-6亚烷基；T2表示单键、C1-6亚烷基、氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、式-O-CO-、式-CO-O-、式-NRT1-、式-CO-NRT1-、式-NRT1-CO-、式-SO2-NRT1-或式-NRT1-SO2-表示的基团；T3表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基团或式-N(RT2)(RT3)表示的基团；RT1、RT2及RT3分别独立地表示氢原子或C1-6烷基。其中，T3中的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基及3～10元杂环基团也可以分别独立地具有从由下述取代基组构成的组中选择的1～3种基团。
<取代基组>
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2 -6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元杂环基、C1-6烷氧基及C1-6烷基硫基)。
本说明书中，作为“离去基团”(leaving group)，通常只要是作为有机合成的离去基团的已知基团即可，可以采用任何基团，没有特别限定；具体而言，例如有氯原子，溴原子，碘原子等卤原子；硝基；例如甲基硫基，乙基硫基，丙硫基等烷基硫基；例如苯基硫基，甲苯基硫基，2-吡啶基硫基等芳基硫基；例如甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，丙磺酰氧基等烷基磺酰氧基；例如苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基；例如乙酰氧基，三氟乙酰氧基等烷酰氧基；例如甲氧基，乙氧基，丙氧基等烷氧基；例如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，丁基氨基等烷基氨基；例如二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，甲基乙基氨基，乙基丙基氨基，甲基丙基氨基等二烷基氨基；二苯氧基磷酰基氧基等取代磷酰基氧基等，优选氯原子、溴原子、碘原子等卤原子、三氟甲磺酰基氧基等。
本说明书所述“盐”，例如可以举出与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与酸性或碱性氨基酸形成的盐等，其中，优选药理学允许的盐。酸、碱相对于该化合物1分子以0.1～5分子的适当比例形成盐。
作为与无机酸形成的盐的优选例，例如，可以举出与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的盐；作为与有机酸形成的盐的优选例，例如可以举出与乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、硬脂酸、安息香酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
作为与无机碱形成的盐的优选例，例如可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐、镁盐等碱土类金属盐、铝盐、铵盐等。作为与有机碱形成的盐的优选例，例如可以举出与二乙胺、二乙醇胺、泛影葡胺、N，N’-二苄基乙二胺等形成的盐。
作为与酸性氨基酸形成的盐的优选例，例如可以举出与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐，作为与碱性氨基酸形成的盐的优选例，例如可以举出精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。
本说明书，作为“制剂化助剂”，可以举出赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂、稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。
下面说明本发明化合物的制造方法。作为通式(I)或(II)表示的本发明化合物的制造方法可以采用各种方法，可以采用通常的有机合成方法进行合成，作为代表性方法，例如可以采用下述方法进行制造。
[一般的合成方法]
[制造方法1]式(Ia)所示化合物的代表性制造方法
Figure A0382027100561
〔式中、R101、R102分别与式R12a、R12b(R12a、R12b的含义与上述定义相同)的含义相同，或R101和R102形成环，式-NR101R102也可以与下述式含义相同，
Figure A0382027100562
(T1的含义与上述定义相同)；其他符号的含义与上述定义相同。〕
[制造方法1-A]式(Ia)表示的化合物中，Y表示氧原子、硫原子或式-NRY-(RY表示氢原子或C1-6烷基)表示的基团的化合物(1e)的代表性制造方法
Figure A0382027100563
〔式中、Y1表示氧原子、硫原子或式-NRY1-(RY1表示氢原子或C1-6烷基)表示的基团；L1表示离去基团；其他符号表示与上述定义相同的含义。〕
<步骤1A-1>
4位具有离去基团(L1)的嘧啶、或吡啶衍生物(1a)和吲哚衍生物(1b)缩合得到的化合物(1C)的步骤。作为反应溶剂，可以使用N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、2-乙氧基乙醇、氯苯等。也可以加入碱或酸，具体而言例如可以使用二异丙基乙胺等有机碱，碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等无机碱，吡啶盐酸盐、盐酸等酸。反应时间为10分钟～30小时，反应温度为室温至加热回流的温度。另外，也可以使用在嘧啶或吡啶环上结合并非离去基团的卤原子的化合物作为原料，在本步骤后可以采用接触还原等方法还原卤原子。
<步骤1A-2>
将化合物(1C)的吲哚1位羧酰胺化得到化合物(1d)的步骤。作为试剂，可以使用氨基甲酸酯衍生物、异氰酸酯衍生物、卤化氨基甲酰基衍生物等。作为反应溶剂，可以使用氯仿、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯苯等。也可以加入碱，具体而言例如可以使用吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱，碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等无机碱。反应时间为10分钟～30小时，反应温度为0℃～加热回流的温度。
<步骤1A-3>
将化合物(1d)转换成脲衍生物(1e)的步骤。作为试剂，例如可以使用氯甲酸苯酯等，形成氨基甲酸酯衍生物后，将该中间体分离后、或不经分离使其与胺反应，得到脲衍生物。或者，也可以使作为试剂的氨基甲酸酯衍生物或异氰酸酯衍生物反应，转化成对应的脲衍生物。作为反应溶剂，可以使用氯仿、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯苯等。也可以添加碱，具体而言例如可以使用吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱，碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等无机碱。在反应时间为10分钟～30时间、反应温度为0℃～加热回流温度的条件下进行反应。
在各步骤的前后，也可以适当采用通常使用的氧化反应、还原反应、还原性氨基化反应、酯化反应、酰胺化反应、引入保护基团的反应、脱保护反应、水解反应等，进行R2、R101、R102上取代基的转化。具体而言，例如在化合物(1a)、(1c)、(1d)中R2为氢原子的情况下，可以采用以下方法：利用与醛或酮的还原性氨基化反应，使R2转化成C1-6烷基的方法；与<步骤1A-3>同样地由化合物(1c)和具有酮或醛的胺得到对应的脲衍生物后，再与胺发生还原性氨基化反应，在R101、R102上导入胺侧链的方法等。上述情况下，作为还原剂，可以使用氰基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等，作为反应溶剂，可以使用甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷等。另外，也可以采用Tetrahedron 47，2683(1991)报道的经由苯并三唑衍生物将其用硼氢化钠还原的方法等。或者，也可以与<步骤1A-3>同样地使化合物(1c)与具有酯的胺形成对应的脲，在含水乙醇中，用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱将酯水解后，使用缩合剂，得到酰胺衍生物。此时，作为反应溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，作为缩合剂，可以使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺  盐酸盐、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(三(二甲基氨基))磷鎓六氟磷酸酯。可以在反应时间为10分钟～30小时、反应温度为0℃～加热回流温度的条件下进行反应。
[制造方法1-B]式(Ia)表示的化合物中，Y为亚磺酰基或磺酰基的化合物(1g)的制造方法
Figure A0382027100581
(式中、Y2表示亚磺酰基或磺酰基；其他各符号的含义与上述定义相同。)
<步骤1B-1>
化合物(1f)至化合物(1g)的氧化步骤。作为氧化剂，可以使用过氧化氢、过乙酸、偏高碘酸盐、3-氯过安息香酸等，作为溶剂，可以使用甲醇、水、二氯甲烷、氯仿等。在反应时间为10分钟～30小时、反应温度为0℃～加热回流温度的条件下进行反应。
[制造方法2]化合物(1c)中，吲哚环上的3位具有卤原子、甲酰基、氰基作为取代基的情况下(化合物(2c))的其他制造方法
Figure A0382027100591
(式中、R201表示卤原子、甲酰基或氰基；其他各符号表示与上述定义相同的含义。)
<步骤2-1>
嘧啶或吡啶衍生物(1a)与3位不具有取代基的吲哚衍生物(2a)发生缩合得到化合物(2b)的步骤。在与<步骤1A-1>相同的条件下可以得到化合物(2b)。
<步骤2-2>
在化合物(2b)的吲哚3位引入取代基得到吲哚3位取代物(2c)的步骤。通过在化合物(2b)中使用N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺等卤化试剂、或氯氧化磷或亚硫酰氯与N，N-二甲基甲酰胺的混合试剂，或者如Tetrahedron 50，6549(1994)报道的使氯磺酰基异氰酸酯反应，生成N-氯磺酰基氨基甲酰基衍生物后，使三乙胺反应等，由此得到由卤原子、甲酰基、氰基等作为3位取代基进行取代得到的化合物(2c)。作为反应溶剂，可以使用2-丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈等，可以在反应时间为10分钟～30小时、反应温度为0℃～加热回流温度的条件下进行反应。
[制造方法3]经由化合物(3c)、(3d)、(3g)或(3h)的化合物(1d)的其他制造方法
(式中、P表示保护基；其他的各符号表示与上述定义相同的含义。)
<步骤3-1><步骤3-2><步骤3-3>
由吲哚衍生物(3a)出发、经由化合物(3b)得到在1位引入了羧酰胺基的吲哚衍生物(3c)或二氢吲哚衍生物(3d)的步骤。
<步骤3-1>为通过将吲哚衍生物(3a)的1位羧酰胺化得到化合物(3b)的步骤。可以与<步骤1A-2>同样地进行。作为保护基，例如可以使用甲基、苄基、取代苄基、苄氧基羰基等。
<步骤3-2>为通过将吲哚衍生物(3b)脱保护得到化合物(3c)的步骤。具体而言，例如、在Y1为氧原子的情况下，可以采用以下方法：进行使用三溴化硼的脱甲基化、使用三氟乙酸-苯硫基甲烷的脱苄基化、利用接触还原的脱苄基化或脱苄氧基羰基化等通常在脱保护中使用的方法。
<步骤3-3>是将吲哚衍生物(3c)还原为二氢吲哚衍生物(3d)的步骤。可以使用常压或加压下的钯催化剂存在下的接触加氢反应等方法。作为反应溶剂，可以使用甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，在反应时间为10分钟～30小时、反应温度为室温～加热回流温度的条件下进行反应。
<步骤3-4><步骤3-5><步骤3-6>
从硝基吲哚衍生物(3e)出发、经由化合物(3f)得到1位具有羧酰胺基的氨基吲哚衍生物(3g)或氨基二氢吲哚衍生物(3h)的步骤。
<步骤3-4>为将吲哚衍生物(3e)的1位羧酰胺化得到化合物(3f)的步骤。可以与<步骤1A-2>同样地进行。
<步骤3-5>为将硝基吲哚衍生物(3f)还原为氨基吲哚衍生物(3g)的步骤。可以采用通常利用的将硝基还原为氨基的反应条件，具体而言，例如可以采用使用铁-氯化铵、或铁-乙酸等的还原、使用氢氧化钯-氢的接触还原等。作为反应溶剂，可以使用甲醇、乙醇、水、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，在反应时间为10分钟～30小时、反应温度为室温～加热回流温度的条件下进行反应。
<步骤3-6>为从吲哚衍生物(3g)向二氢吲哚衍生物(3h)还原的步骤。可以与<步骤3-3>同样地进行。
<步骤3-7><步骤3-8>
使吲哚衍生物(3c或3g)或二氢吲哚衍生物(3d或3h)与化合物(1a)缩合得到吲哚衍生物(1d)或二氢吲哚衍生物(3i)的步骤。可以与<步骤1A-1>同样地进行。
<步骤3-9>
将二氢吲哚衍生物(3i)氧化为吲哚衍生物(1d)的步骤。作为氧化剂，例如可以使用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)等，作为溶剂可以使用1，4-二氧六环、甲苯、苯等。或者也可以采用Tetrahedron Lett.29，2151(1988)等报道的使用乙酸锰(III)作为氧化剂的方法等。
在上述各步骤中，在化合物(3g)、(3h)、(3c)或(3d)的Y1是式-NRY-、RY是氢原子的情况下，利用其与醛或酮的还原性氨基化反应，将氢原子转化成C1-6烷基，将其分别用于随后的反应，从而得到Y1为式-NRY-、RY为C1-6烷基的化合物(1d)。另外，化合物(3i)、(1d)中的Y1为式-NRY-、RY为氢原子的情况下，也可以同样地转化成Y1为式-NRY-、RY为C1-6烷基的化合物(3i)、(1d)。此时作为还原剂，可以使用氰基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等，作为反应溶剂可以使用甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷等。另外，也可以采用Tetrahedron 47，2683(1991)报道的经由苯并三唑衍生物、使其经硼氢化钠还原的方法等。
[制造方法4]化合物(1e)的其他制造方法
Figure A0382027100621
(式中、各符号的含义与上述定义相同。)
<步骤4-1>
将化合物(1c)转化成化合物(4a)的步骤。可以与<步骤1A-3>同样地进行。
<步骤4-2>
将化合物(4a)的吲哚1位羧酰胺化得到化合物(1e)的步骤。可以与<步骤1A-2>同样地进行。
如[制造方法1-A]所述，在上述步骤之后，可以采用通常使用的氧化反应、还原反应、还原性氨基化反应、酯化反应、酰胺化反应、保护基引入反应、脱保护反应、水解反应等，也可以进行R2、R9、R101、R102上的取代基转化。
[制造方法5]化合物(1e)的其他制造方法
Figure A0382027100622
(式中、各符号的含义与上述定义相同。)
<步骤5-1>
从嘧啶或吡啶衍生物(1a)转化成对应的脲衍生物(5a)的步骤。可以与<步骤1A-3>同样地进行。
<步骤5-2>
从具有脲的嘧啶或吡啶衍生物(5a)得到化合物(1e)的步骤。可以采用依次进行与<步骤1A-1>、<步骤1A-2>相同操作的方法、依次进行与<步骤2-1>、<步骤2-2>、<步骤1A-2>相同操作的方法、与<步骤3-7>相同的方法、依次进行与<步骤3-8>、<步骤3-9>相同操作的方法等。
如[制造方法1-A]所述，在上述步骤之后，也可以采用通常使用的氧化反应、还原反应、还原性氨基化反应、酯化反应、酰胺化反应、保护基引入反应、脱保护反应、水解反应等，进行R2、R9、R101、R102上的取代基转化。
[制造方法6]化合物(1c)、(1d)、(3i)的其他制造方法
(式中、L2表示离去基团；各符号的含义与上述定义相同。)
<步骤6-1><步骤6-2><步骤6-3>
使具有离去基团L1、L2的嘧啶、吡啶衍生物与吲哚或二氢吲哚衍生物缩合的步骤。本步骤中，L1优选为反应性高于L2的取代基，具体而言例如可以使用L1为硝基、L2为氯原子的组合等。可以使用吲哚衍生物(1b)、1位具有羧酰胺基的吲哚衍生物(3c)和(3g)、1位具有羧酰胺基的二氢吲哚衍生物(3d)和(3h)，利用与<步骤1A-1>相同的条件，分别得到化合物(6b)、(6c)、(6d)。
<步骤6-4>
将化合物(6b)的吲哚1位羧酰胺化得到化合物(6c)的步骤。可以与<步骤1A-2>同样地进行。
<步骤6-5>
将二氢吲哚衍生物(6d)氧化成吲哚衍生物(6c)的步骤。可以使用<步骤3-9>与相同的方法。
<步骤6-6><步骤6-7><步骤6-8>
将嘧啶或吡啶衍生物(6b)、(6C)、(6d)的离去基团L2转化成式-NHR2(R2的含义与上述定义相同)表示的基团，分别得到化合物(1c)、(1d)、(3i)的步骤。例如，可以使用氨水-乙醇溶液或对应的伯胺等，在密封管中，反应时间为10分钟～100小时、反应温度为60℃～加热回流温度的条件下进行。
[制造方法7]式(Ia)表示化合物的中，Y为氧原子、且吲哚2，3位(R8、R7)均为氢原子的化合物(7j)的其他制造方法
[制造方法7-A]
(式中、各符号的含义与上述定义相同。)
<步骤7A-1>
在化合物(6a)中引起氨基苯氧基得到化合物(7a)的步骤。化合物(6a)中，L1优选为反应性高于L2的取代基，具体而言，例如、可以采用L1为硝基、L2为氯原子的组合等。可以使用化合物(6a)与氨基苯酚衍生物，采用与<步骤1A-1>相同的方法得到化合物(7a)。另外，也可以使用硝基苯酚衍生物，与<步骤1A-1>同样地使上述物质缩合后，通过使用钯催化剂等的接触加氢反应、或使用铁-氯化铵、铁-乙酸等的金属还原反应将硝基还原的方法。硝基的还原反应中，作为反应溶剂，可以使用甲醇、乙醇，四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等，接触加氢反应在常压或加压下进行。反应时间为10分钟～30小时、反应温度为室温～加热回流温度的条件下进行。
<步骤7A-2>
将化合物(7a)的氨基保护得到化合物(7b)的步骤。例如，可以使用苄氧基羰基等对应的氯甲酸酯引入苄氧基羰基作为保护基。
<步骤7A-3>
由化合物(7b)得到化合物(7c)的方法。作为试剂，使用溴代乙酸叔丁酯，使用氢化钠等作为碱，使用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂、四氢呋喃、二甲亚砜等。在反应时间为10分钟～30小时、反应温度为室温～加热回流温度的条件下进行反应。
<步骤7A-4>
将化合物(7c)脱保护得到化合物(7d)步骤。例如可以举出利用苄氧基羰基的接触加氢反应进行的脱保护反应等。
<步骤7A-5>
将羧酰胺基引入化合物(7d)得到化合物(7e)的步骤。作为试剂，可以使用异氰酸酯衍生物、氨基甲酸酯衍生物等。作为反应溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、甲苯等，可以适当添加三乙胺、吡啶等有机碱。在反应时间为10分钟～30小时、反应温度为0℃～加热回流温度的条件下进行反应。
<步骤7A-6>
利用环化反应从化合物(7e)得到化合物(7f)的步骤。在酸性条件下，具体而言例如在三氟乙酸-三氟乙酸酐等之中进行反应。在反应时间为10分钟～30小时、反应温度为0℃～加热回流温度的条件下进行反应。
<步骤7A-7><步骤7A-8>
从3-氧代二氢吲哚衍生物(7f)出发经由化合物(7g)转化成吲哚衍生物(7h)的步骤。作为试剂，可以使用硼氢化钠等，作为反应溶剂，可以使用四氢呋喃、甲醇、乙醇等，将羰基还原，形成3-羟基二氢吲哚衍生物(7g)后，作为试剂，使用樟脑磺酸等，使用甲苯、二氯乙烷等作为反应溶剂，进行脱水反应得到化合物(7h)。
<步骤7A-9><步骤7A-10>
然后，分别利用与<步骤6-6>、<步骤1A-3>相同的条件导出化合物(7j)。
[制造方法7-B]
(式中、各符号的含义分别与上述定义相同。)
<步骤7B-1>
从化合物(5a)得到化合物(7k)的步骤。可以与<步骤7A-1>同样地进行反应。
<步骤7B-2>
保护化合物(7k)的氨基得到化合物(7l)的步骤。可以与<步骤7A-2>同样地进行反应。
<步骤7B-3>
从化合物(7l)得到化合物(7m)的方法。可以与<步骤7A-3>同样地进行反应。
<步骤7B-4>
将化合物(7m)脱保护得到化合物(7n)的步骤。可以与<步骤7A-4>同样地进行反应。
<步骤7B-5>
将羧酰胺基引入化合物(7n)得到化合物(7o)的步骤。可以与<步骤7A-5>同样地进行反应。
<步骤7B-6>
由化合物(7o)得到环化体(7p)的步骤。可以与<步骤7A-6>同样地进行反应。
<步骤7B-7><步骤7B-8>
从3-氧代二氢吲哚衍生物(7p)出发经由化合物(7q)转化成吲哚衍生物(7j)的步骤。可以与<步骤7A-7><步骤7A-8>同样地进行反应。
[制造方法8]式(Ia)表示的化合物中，吲哚2，3位(R8、R7)均为氢原子的化合物(8g)的其他制造方法
[制造方法8-A]
Figure A0382027100681
(式中、各符号的含义与上述定义相同。)
<步骤8A-1>
化合物(6a)与硝基苯衍生物的偶合反应。可以在与<步骤1A-1>相同的条件下得到化合物(8a)。
<步骤8A-2>
从化合物(8a)得到化合物(8b)的步骤。可以利用TetrahedronLett.39，71(1998)所述的条件进行反应。具体而言，可以将硝基甲苯衍生物与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，在N，N-二甲基甲酰胺中，反应时间为10分钟～30小时、反应温度为室温～加热回流温度下进行缩合，使其在酸性条件下、甲醇中、反应时间为10分钟～30小时、反应温度为室温～加热回流温度下反应，从而衍生出二甲基乙缩醛体。
<步骤8A-3>
将化合物(8b)还原为化合物(8c)的步骤。可以使用利用铁-氯化铵、铁-乙酸等的还原等。作为反应溶剂可以使用甲醇、乙醇，四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。可以在反应时间为10分钟～30小时、反应温度为室温～加热回流温度的条件下进行反应。
<步骤8A-4>
将化合物(8c)转化成脲衍生物得到化合物(8d)的步骤。可以与<步骤7A-5>同样地进行反应。或者，也可以以四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺等为反应溶剂，例如使用氯甲酸苯酯等得到氨基甲酸酯衍生物后，使用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂、二甲亚砜，在反应时间为10分钟～30小时、反应温度为室温～加热回流温度的条件下使其与胺反应引入脲。
<步骤8A-5>
将化合物(8d)环化成化合物(8e)的步骤。可以利用TetrahedronLett.39，71(1998)所述的条件进行反应。具体而言，可以举出在催化剂量的樟脑磺酸与喹啉存在下，在苯等溶剂中进行加热回流的方法等。
<步骤8A-6>
由化合物(8e)得到化合物(8f)的步骤。可以与<步骤6-6>同样地进行反应。
<步骤8A-7>
由化合物(8f)得到化合物(8g)的步骤。可以与<步骤7A-10>同样地进行反应。
[制造方法8-B]
(式中、各符号的含义与上述定义相同。)
<步骤8B-1>
利用化合物(1a)与硝基苯衍生物的偶合反应得到化合物(8h)的步骤。可以与<步骤1A-1>同样地进行反应。
<步骤8B-2>
将脲引入化合物(8h)得到化合物(8i)的步骤。可以与<步骤1A-3>同样地进行反应。
<步骤8B-3>
使硝基甲苯衍生物(8i)与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛缩合、继而衍生出二甲基乙缩醛体(8j)的步骤。可以与<步骤8A-2>同样地进行反应。
<步骤8B-4>
将化合物(8j)的硝基还原得到化合物(8k)的步骤。可以与<步骤8A-3>同样地进行反应。
<步骤8B-5>
通过引入脲由化合物(8k)得到化合物(8l)的步骤。可以与<步骤8A-4>同样地进行反应。
<步骤8B-6>
将化合物(81)环化成化合物(8g)的步骤。可以与<步骤8A-5>同样地进行反应。
[制造方法9]化合物(7j)的其他制造方法
[制造方法9-A]
(式中、各符号的含义与上述定义相同。)
<步骤9A-1>
利用化合物(6a)与苯酚衍生物的偶合得到化合物(9a)的步骤。
具体而言，例如、由利用J.Org.Chem.62，6507(1997)所述的方法得到的(2-碘-4-((三异丙基甲硅烷基)氧)苯基)氨基甲酸叔丁酯出发、在正丁基氟化铵等的作用下得到4-氨基-3-碘苯酚，使用得到的物质，在与<步骤1A-1>相同的条件下得到对应的缩合体。
<步骤9A-2>
将化合物(9a)转化成脲衍生物得到化合物(9b)的步骤。可以与<步骤8A-4>同样地进行反应。
<步骤9A-3>
由碘体(9b)，利用三甲基甲硅烷基乙炔得到乙炔衍生物(9c)的步骤。可以在四(三苯基膦)钯或二氯双(三苯基膦)钯、碘化亚铜存在下进行缩合。反应溶剂可以使用N，N-二甲基甲酰胺等，反应温度为室温～加热回流温度，反应时间为10分钟～30小时。
<步骤9A-4>
将乙炔衍生物(9c)在碘化亚铜存在下加热使其环化得到吲哚衍生物(7h)的步骤。作为反应溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺等，反应温度为80℃～加热回流温度，反应时间为5分钟～10小时。
下面如<步骤7A-9>、<步骤7A-10>所述将化合物(7h)转化成化合物(7j)。
[制造方法9-B]
Figure A0382027100711
(式中、各符号的含义与上述定义相同。)
<步骤9B-1>
利用化合物(5a)与苯酚衍生物的偶合得到化合物(9d)的步骤。
可以与<步骤9A-1>同样地进行反应。
<步骤9B-2>
将化合物(9d)转化成脲衍生物得到化合物(9e)的步骤。可以将其与<步骤7A-5>同样地进行反应。
<步骤9B-3>
由碘体(9e)使用三甲基甲硅烷基乙炔得到乙炔衍生物(9f)的步骤。可以与<步骤9A-3>同样地进行反应。
<步骤9B-4>
在碘化亚铜存在下加热乙炔衍生物(9f)使其环化得到吲哚衍生物(7j)的步骤。可以使用与<步骤9A-4>相同的条件。
[制造方法10]式(Ia)表示的化合物中，Y为氧原子、硫原子、或式-NRY-(RY表示氢原子或C1-6烷基)表示的基团，X1为式-C(CN)＝表示的基团，X2为式-CH＝表示的基团，R2为氢原子，R3为氢原子、也可以具有取代基的C1-6烷基或也可以具有取代基的C3 -8环烷基的化合物(10g)的代表性制造方法
Figure A0382027100721
(式中，X201表示氯原子或溴原子；X202表示溴原子或碘原子；R301表示氢原子、也可以具有取代基的C1-6烷基或也可以具有取代基的C3-8环烷基；作为X201与X202的组合，X201为氯原子时X202优选为碘原子或溴原子，X201为溴原子时X202优选为碘原子；其他各符号的含义与上述定义相同。)
<步骤10-1>
将4位具有氯原子或溴原子的2-氨基吡啶衍生物(10a)的5位溴化或碘化得到化合物(10b)的步骤。例如，可以使用碘、N-溴代琥珀酰亚胺、溴、N-碘代琥珀酰亚胺等卤化剂。可以使用例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、乙腈作为反应溶剂。可以在反应时间为10分钟～48小时、反应温度为0℃～加热回流温度的条件下进行反应。
<步骤10-2>
将化合物(10b)的X202转化为氰基得到化合物(10c)的步骤。例如在四(三苯基膦)钯或二氯双(三苯基膦)钯等钯催化剂的存在下，使用相对于化合物(10b)为0.5当量～0.6当量的氰化锌、或1.0当量～1.2当量的氰化钾、三甲基甲硅烷基氰化物。作为反应溶剂，例如可以使用N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃。可以在反应时间为10分钟～10小时、反应温度为室温～加热回流温度的条件下进行反应。
<步骤10-3><步骤10-4><步骤10-5>
使吡啶衍生物(10c)与吲哚或二氢吲哚衍生物缩合的步骤。可以使用吲哚衍生物(1b)、1位具有羧酰胺基的吲哚衍生物(3c)、(3g)、1位具有羧酰胺基的二氢吲哚衍生物(3d)、(3h)，利用与<步骤1A-1>相同的条件分别得到化合物(10d)、(10e)、(10f)。
<步骤10-6>
将化合物(10d)的吲哚1位羧酰胺化得到化合物(10e)的步骤。可以与<步骤1A-2>同样地进行反应。
<步骤10-7>
将二氢吲哚衍生物(10f)氧化成吲哚衍生物(10e)的步骤。可以使用与<步骤3-9>相同的方法。
<步骤10-8>
将化合物(10e)转化成化合物(10g)的步骤。可以与<步骤1A-3>同样地进行反应。
[制造方法11]化合物(10g)的其他制造方法
(式中、各符号的含义与上述定义相同。)
<步骤11-1><步骤11-2>
将氨基吡啶衍生物(10c)、(10a)分别转化成对应的脲衍生物(11e)、(11c)的步骤。可以与<步骤1A-3>同样地进行反应。
<步骤11-3>
将4位具有氯原子或溴原子的2-脲基吡啶衍生物(11c)的5位碘化或溴化得到化合物(11d)的步骤。可以与<步骤10-1>同样地进行反应。
<步骤11-4>
将化合物(11d)的X202转化成氰基得到化合物(11e)的步骤。可以与<步骤10-2>同样地进行反应。
<步骤11-5>
从具有脲的吡啶衍生物(11e)得到化合物(10g)的步骤。可以与<步骤5-2>同样地进行反应。
[制造方法12]式(Ia)表示的化合物中，Y为亚磺酰基或磺酰基、X1为式-C(CN)＝表示的基团、R2为氢原子的化合物(12b)的制造方法
(式中、其他各符号的含义与上述定义相同。)
<步骤12-1>
将化合物(12a)氧化成化合物(12b)的步骤。可以与<步骤1B-1>同样地进行反应。
[制造方法13]式(Ia)表示的化合物之中、Y为氧原子、硫原子或式-NRY-(RY表示氢原子或C1-6烷基)、X1为式-C(CN)＝表示的基团的化合物(131)的制造方法
Figure A0382027100761
(式中、X203表示氯原子、溴原子或碘原子；其他各符号的含义与上述定义相同。)
<步骤13-1>
例如、将Acad.Nauk Ukr.SSSR，1986，P.36报道的4，6-二氯烟酸之类4，6-二卤代烟酸或其类似化合物(13a)的X203转化为氨基得到化合物(13b)的步骤。例如使用氨水-乙醇溶液等，在反应时间为10分钟～100小时、反应温度为0℃～加热回流温度的条件下进行反应。
<步骤13-2>
将化合物(13b)的羧基转化为氨基甲酰基得到化合物(13c)的步骤。例如可以使用以下方法：将乙二酰氯、亚硫酰氯在0℃～加热回流温度下反应10分钟～24小时后，使氨水反应的方法；或Synthesis[SYNTBF]1998，1467-1475公开的使用二乙基氰基磷酸酯、氯化铵、三乙胺的方法等。
<步骤13-3><步骤13-4><步骤13-5>
将吡啶或嘧啶衍生物(13c)与吲哚或二氢吲哚衍生物缩合的步骤。可以使用吲哚衍生物(1b)、1位具有羧酰胺基的吲哚衍生物(3c)、(3g)、1位具有羧酰胺基的二氢吲哚衍生物(3d)、(3h)，利用与<步骤1A-1>相同的条件分别得到化合物(13d)、(13e)、(13f)。
<步骤13-6><步骤13-11>
将化合物(13d)、(13g)的吲哚1位羧酰胺化得到化合物(13e)、(13j)的步骤。可以与<步骤1A-2>同样地进行反应。
<步骤13-8><步骤13-12><步骤13-15>
将化合物(13d)、(13h)、(13k)的氨基甲酰基转化成氰基得到化合物(13g)、(13l)的步骤。例如可以使用以下方法：将氧氯化磷、亚硫酰氯、三氟乙酸酐在0℃～加热回流温度的条件下反应10分钟～24小时的方法。
<步骤13-9><步骤13-10><步骤13-14>
将氨基吡啶或氨基嘧啶衍生物(13e)、(13f)、(13j)转化成对应的脲衍生物(13h)、(13i)、(13l)的步骤。可以与<步骤1A-3>同样地进行反应。
<步骤13-7><步骤13-13>
将二氢吲哚衍生物(13f)、(13i)氧化成吲哚衍生物(13e)、(13k)的步骤。可以使用与<步骤3-9>相同的方法。
[制造方法14]将化合物(14a)、化合物(14b)、化合物(14c)卤化得到化合物(14d)、化合物(14e)、化合物(14f)的代表性制造方法
Figure A0382027100781
(式中、各符号的含义与上述定义相同。)
<步骤14-1><步骤14-2><步骤14-3>
将6元杂环上取代基的氢原子取代成卤原子的步骤。可以与<步骤10-1>同样地由化合物(14a)得到化合物(14d)、由化合物(14b)得到化合物(14e)、由化合物(14c)得到化合物(14f)。
[制造方法15]将化合物(14d)、化合物(14e)、化合物(14f)的6元杂环上的卤原子取代成氰基得到化合物(15a)、化合物(15b)、化合物(15c)的代表性制造方法
(式中、各符号的含义与上述定义相同。)
<步骤15-1><步骤15-2><步骤15-3>
可以将6元杂环上的取代基由卤原子取代成氰基从而由化合物(14d)得到化合物(15a)、由化合物(14e)得到化合物(15b)、由化合物(14f)得到化合物(15c)的步骤。例如、相对于化合物(14d)、化合物(14e)、化合物(14f)使用0.5当量～2.0当量的氰化锌、或1.0当量～3.0当量的氰化亚铜、氰化钾、氰化钠、三甲基甲硅烷基氰化物等。为了加速反应的进行，作为催化剂，例如可以使用四(三苯基膦)钯或二氯双(三苯基膦)钯等钯催化剂、碘化亚铜、铜(0)等。作为反应溶剂，例如可以使用N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二氧六环、四氢呋喃等。可以在反应时间为10分钟～2日、反应温度为室温～加热回流温度的条件下进行反应。
上述反应结束后，根据需要可以利用通常的处理方法，例如使用硅胶或吸附树脂等的柱色谱或用适当溶剂进行重结晶将其精制。
可以采用常用方法将本发明的化合物或其盐或它们的水合物制成片剂、散剂、微粒剂、颗粒剂、包衣剂、胶囊剂、糖浆剂、含片剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、贴皮剂、洗剂等。制剂中可以使用通常使用的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂及根据需要使用的稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等，通常配合作为医药品制剂的原料使用的成分，利用常法进行制剂化。例如制备口服制剂时，在添加本发明化合物或其药理学允许的盐与赋形剂、以及根据需要添加的粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等之后，利用常规方法制成散剂、微粒剂、颗粒剂、片剂、包衣剂、胶囊剂等。作为上述成分，例如可以举出大豆油、牛脂、合成甘油酯等动植物油；液体石蜡、角鲨烷、固体石蜡等烃；肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸异丙酯等酯油；十六醇十八醇混合物、二十二烷醇等高级醇；硅树脂；硅油；聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物等表面活性剂；羟基乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素等水溶性高分子；乙醇、异丙醇等低级醇；甘油、丙二醇、一缩二丙二醇、山梨糖醇等多元醇；葡萄糖、蔗糖等糖；无水硅酸、硅酸铝镁、硅酸铝等无机粉体、蒸馏水等。作为赋形剂，例如有乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅等；作为粘合剂，例如有聚乙烯基醇、聚乙烯基醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯树胶、黄芪胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙二醇·聚氧乙烯·嵌段聚合物、泛影葡胺等；作为崩解剂，例如有淀粉、琼脂、明胶粉末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、羧甲基纤维素·钙等；作为润滑剂，例如有硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、氧化硅、硬化植物油等；作为着色剂，有可以添加在医药品中的物质；作为矫味矫臭剂，有可可粉、薄荷脑、芳香散、薄荷油、龙脑、桂皮粉末等。上述片剂·颗粒剂中也可以适当被覆糖衣、其他必要包衣。另外，为了制备糖浆剂或注射用制剂等液剂，在本发明的化合物或其药理学允许的盐中添加pH调节剂、溶解剂、等渗剂等、以及根据需要添加的助溶剂、稳定剂等，利用常规方法制成制剂。制备外用制剂的方法没有限定，可以利用常规方法进行制备。即，作为制剂化时使用的基质原料，可以使用医药品、医药外用品、化妆品等之中通常使用的各种原料。作为使用的基质原料，具体而言、例如可以举出植物油、矿物油、酯油、蜡类、高级醇类、脂肪酸类、硅油、表面活性剂、磷脂类、醇类、多元醇类、水溶性高分子类、粘土矿物类、蒸馏水等原料，以及根据需要可以添加pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐防霉剂、着色料、香料等，但是，本发明外用剂的基质原料并不限定于此。另外，也可以根据需要配合具有分化诱导作用的成分、血流促进剂、杀菌剂、消炎剂、细胞活化剂、维生素类、氨基酸、保湿剂、角质溶解剂等成分。上述基质原料的添加量为在通常外用剂的制造时得到设定浓度的量。
给予本发明的化合物或其盐或它们的水合物时、对其给予方式并无特别限定，可以利用通常使用的方法进行经口给药，或非经口给药。例如可以制成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、含片剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、贴皮剂、洗剂等剂型后进行给药。
本发明药物的给药量根据症状程度、年龄、性别、体重、给药方式、疾病种类等不同而各异，通常成人每1日1次～分数次给予100μg～10g。
本发明药物的给药形式没有特别限定，可以利用通常使用方法以经口或非经口方式给药。
本发明化合物的生化学活性及作为药物的作用效果(血管形成抑制活性、抗肿瘤活性等)可以利用以下方法进行评价。
下面示出以下的药理试验例中使用的省略符号。
DNA(deoxyribonucleic acid、脱氧核糖核酸)
VEGFR2(vascular endothelial growth factor receptor2、血管内皮生长因子受体2)
Hepes(N-[2-Hydroxyethyl]piperazine-N’-[2-ethanesulfonic acid]、HEPES(缓冲液))
MgCl2(Magnesium Chloride、氯化镁)
MnCl2(Manganese Chloride、氯化锰)
Na3VO4(Sodium Orthovanadate(V)、钒(V)酸钠)
ATP(Adenosine 5’-Triphosphate、腺苷5’-三磷酸)
EDTA(Ethylenediaminetetraacetic acid、乙二胺四乙酸)
HTRF(Homogenous Time-Resolved Fluorescence、时间分辨荧光法)
FGFR1(Fibroblast growth factor receptorl、成纤维细胞生长受体1)
PDGFRβ(Platelet derived growth factor receptorβ、血小板源生长因子受体β)
HGFR(Hepatocyte growth factor receptor、肝细胞生长因子受体)
EGFR(Epidermal growth factor receptor、上皮生长因子受体)
Tris(Tris(hydroxymethyl)aminomethane、Tris(缓冲液))
NaCl(Sodium Chloride、氯化钠)
BSA(Bovine Serum Albumin、牛血清白蛋白)
HRP(Horseradish peroxidase、辣根过氧化物酶)
EGTA(Ethylene glycol bis(2-aminoethyl ether)-N，N，N’，N’-tetraacetic acid、乙二醇双(2-氨基乙基醚)-N，N，N’，N’-四乙酸)
SDS(Sodium Dodecylsulfate、十二烷基硫酸钠)
NP-40(Nonidet P-40、乙基苯基聚乙二醇)
PCR：Polymerase chain reaction，聚合酶链反应
RT-PCR：reverse transcription-polymerase chain reaction，逆转录聚合酶链反应
RNA：ribonucleic acid，核糖核酸
cDNA：complementary DNA，互补DNA
cRNA：complementary RNA，互补RNA
dNTP：由dATP，dCTP，dGTP，dTTP构成的混合物
UTP：Uridine 5’-triphosphate、尿嘧啶核苷5’-三磷酸
CTP：Cytidine 5’-triphosphate、胞嘧啶核苷5’-三磷酸
dATP：2’-Deoxyadenosine 5’-triphosphate、2’-脱氧腺苷5’-三磷酸
dCTP：2’-Deoxycytidine 5’-triphosphate、2’-脱氧胞嘧啶核苷5’-三磷酸
dGTP：2’-Deoxyguanosine 5’-triphosphate、2’-脱氧鸟嘌呤核苷5’-三磷酸
dUTP：2’-Deoxyuridine 5’-triphosphate、2’-脱氧尿嘧啶核苷5’-三磷酸
GAPDH：glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenease
FBS：Fetal bovine Serum，胎牛血清
PBS：Phosphate buffered saline，磷酸缓冲生理盐水
MTT：MTT(3-[4，5-Dimethylthiazol-2-yl]-2，5-diphenyltetrazolium bromide；噻唑蓝)
DMSO：Dimethyl sulfoxide，二甲亚砜
PDGF：Platelet derived growth factor，血小板源生长因子
EGF：Epidermal growth factor，上皮生长因子
FGF2：Fibroblast growth factor2，成纤维细胞生长因子2
VEGF：Vascular endothelial growth factor，血管内皮生长因子
HGF：Hepatocyte growth factor，肝细胞生长因子
TNF-α：Tumor Necrosis factor alpha，肿瘤坏死因子α
FCS：Fetal calf serum
EGM-2：Endothelial cell growth medium-2
药理试验例1：对由血管形成因子刺激引起的血管内皮细胞的 Sandwich tube formation(管腔形成)的抑制作用
按照报道的方法(新生化学实验讲座“细胞培养技术”、P.197-202)分离人脐带静脉内皮细胞(HUVEC)，在5％CO2培养箱中(37℃)，使用EGM-2培养基(由Clonetics社购入)培养至融和。
在24孔板的各孔内分别注入0.4ml胶原∶5xRPMI1640∶重构用缓冲液(以上物质均从新田明胶购入)的7∶2∶1的冰冷混合液。在5％CO2培养箱中(37℃)静置40分钟使其凝胶化后，在各孔内分别加入0.4ml通过添加作为血管形成因子的20ng/ml FGF2(由GIBCOBRL社购入)与10ng/ml EGF(由GIBCO BRL社购入)、或者25ng/ml VEGF(由和光纯药购入)与10ng/ml EGF、或者30ng/mlHGF(由R&D社购入)与10ng/ml EGF的内皮细胞培养用无血清培养基(SFM、由GIBCO社购入)所得到的HUVEC细胞悬浊液(细胞数因使用的HUVEC漏斗不同而多少存在差异，使用1～1.2×105个细胞)，在5％CO2培养箱中(37℃)培养一夜。第二天、将上层培养基吸引除去后，分别叠层胶原∶5xRPMI1640∶重构用缓冲液(以上均由新田明胶社购入)的7∶2∶1的冰冷混合液0.4ml，在5％CO2培养箱中(37℃)静置4小时使其凝胶化。在上层加入含有上述各血管形成因子和稀释后的待检物的SFM溶液1.5ml，在5％CO2培养箱中(37℃)进行培养。添加待检物后第4日，将各孔的培养上清液吸引除去后，在各孔内加入0.4ml在PBS中溶解了3.3mg/ml MTT(由Sigma社购入)的溶液，在5％CO2培养箱中(37℃)培养约2小时。在各孔的胶原凝胶内形成的管腔(tube)被MTT染色，用计算机(Macintosh)摄取管腔像，用图像分析软件“Mac Scope”(由三谷商事购入)求出管腔的总长。求出添加了待检物质的孔内形成的管腔总长相对于未添加待检物质的孔内形成的管腔总长的比例，用％表示，由该比值求出各待检物质抑制管腔形成50％的必要浓度(IC50)。其结果如表1所示。
[表1]
实施例编号 VEGF刺激管腔形成IC50(nM) FGF2刺激管腔形成IC50(nM)
    39     5.1     470
    41     2.1     250
    46     7.0     470
    47     5.8     120
    53     6.7     440
    78     3.0     450
    参考例1     35     ＞10000
药理试验例2：对受体型酪氨酸激酶活性的抑制能力测定
本试验确定待检物质对酪氨酸激酶活性的抑制能力。编码VEGFR2的细胞质结构域的DNA由全基因合成(Edwards M、International Biotechnology Lab 5(3)、19-25、1987)或克隆得到。接下来、使其在适当的表达体系内进行表达，从而得到具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如、发现在昆虫细胞(insect cell)中利用重组蛋白质表达得到的VEGFR2的细胞质结构域表现出固有的酪氨酸激酶活性。VEGFR2(Genbank获取编号L04947)为编码细胞质结构域的1.7kbDNA片段，从赖氨酸791开始，且包含终止密码子，将Terman等(Oncogene、6(9)、1677-1683、1991)报道的DNA片段从humanplacental cDNA library(由CLONTECH社购入)分离，然后克隆入杆状病毒表达载体(pFastBacHis(由GIBCO BRL社购入))。将其重组构建体转染至昆虫细胞(Spondoptea frugiperda9(Sf9))，制备重组杆状病毒(重组杆状病毒的制备及使用可以参见标准文本(Bac-To-Bac Baculovirus Expression System(GIBCO BRL社)))。对应其他的酪氨酸激酶而言，为了用于试验，可以将从赖氨酸398开始的细胞质片段(FGFR1、Genbank获取编号X52833)、从赖氨酸558开始的细胞质片段(PDGFRβ、Genbank获取编号M21616)或从赖氨酸974开始的细胞质片段(HGFR、Genbank获取编号J02958)按照相同的方法进行克隆及表达。EGFR由Sigma社(产品编号E-2645)购入。
为了使VEGFR2的酪氨酸激酶表达，用VEGFR2重组病毒将Sf9细胞感染，然后在48小时后进行收集。将收集的细胞用冰冷的磷酸缓冲化生理盐水(PBS)洗涤，接下来对每1.5×108个细胞用20ml冰冷的Lysis Buffer(50mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM 2-巯基乙醇、100mM KCl、1mM苯基甲基磺酰基氟化物)、1％(v/v)NP-40)进行重悬。将悬浊液在4℃下以12000rpm的转速离心分离30分钟，得到上清液。将该上清液添加至用Buffer A(20mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM 2-巯基乙醇、500mM KCl、20mM咪唑、10％(v/v)丙三醇)平衡化的Ni-NTA琼脂糖柱(3ml、由Qiagen社购入)。将该柱依次用Buffer A 30ml、接下来Buffer B(20mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM 2-巯基乙醇、1M KCl、10％(v/v)丙三醇)6ml、以及Buffer A 6ml洗涤。洗涤后、用Buffer C(20mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM 2-巯基乙醇、100mM KCL、100mM咪唑、10％(v/v)丙三醇)6ml使其洗脱。将该洗脱液置于透析膜(由SpectrumLaboratories社购入)，用透析缓冲液(20mM Tris-HCl(pH7.5)、10％(v/v)丙三醇、1mM二硫代苏糖醇、0.1mM Na3VO4、0.1mM EGTA)进行透析。透析后，进行SDS电泳，在考马斯亮蓝染色中，将在分子量约100kDa处检出的重组蛋白质(His6-VEGFR2、N末端融合了6个组氨酸的VEGFR2的细胞质结构域)以BSA(牛血清白蛋白、由Sigma社购入)作为标准物质进行蛋白定量后，在-80℃下保存至使用。FGFR1的细胞质结构域、PDGFRβ的细胞质结构域或HGFR的细胞质结构域也采用相同的方法分别得到N末端融合了6个组氨酸的重组蛋白质(His6-FGFR1、His6-PDGFRβ或His6-HGFR)。
酪氨酸激酶反应如下所述地进行。例如，在VEGFR2的情况下，96孔圆底平板(NUNC社、产品编号163320)的各孔内添加激酶反应液(200mM Hepes(pH7.4)、80mM MgCl2、16mM MnCl2、2mMNa3VO4)10μl、生物素键合聚(Glu4：Tyr1)(biotin-poly(GT)、由CIS Diagnostic社购入)250ng(经蒸馏水稀释15倍得到的液体6μl)、His6-VEGFR2 15ng(经0.4％BSA溶液稀释240倍得到的液体10μl)及溶解在二甲亚砜中的待检物质(经0.1％BSA溶液稀释100倍的液体4μl)，共30μl。接下来，添加4μM ATP(经蒸馏水稀释)10μl，在30℃下培养10分钟后，添加500mM EDTA(pH8.0)10μl。
酪氨酸磷氧化biotin-poly(GT)使用Homogenous Time-Resolved Fluorescence法(HTRF法)进行测定(Analytical Biochemistry、269、94-104、1999)。即、将上述激酶反应溶液移入96孔黑色半孔板(Coster社、产品编号3694)，添加标记了铕穴状化合物的抗磷酸酪氨酸抗体(Eu(K)-PY20、由CIS Diagnostic社购入)7.5ng(20mMHepes(pH7.0)、0.5M KF、用0.1％BSA溶液稀释了250倍的液体25μl)及标记了XL665的抗生蛋白链霉素(XL665-SA、由CISDiagnostic社购入)250ng(20mM Hepes(pH7.0)、0.5M KF、用0.1％BSA溶液稀释62.5倍的液体25μl)，在室温下放置30分钟后，使用Discovery HTRF微孔板分析器(惠普社制)，测定激发波长337nm照射时的665nm及620nm的荧光强度。Biotin-poly(GT)的酪氨酸磷酸化率用CIS Diagnostic社的HTRF标准实验法正文所述deltaF％值表示。以不存在待检物质时添加His6-VEGFR2得到的deltaF％值为100％、不存在待检物质及His6-VEGFR2时的deltaF％值为0％，求出待检物质存在下的deltaF％值的比例(％)。由该比例(％)计算抑制VEGFR2激酶的50％活性所必需的待检物质浓度(IC50)。
对FGFR1、EGFR或HGFR激酶活性抑制能力的测定分别使用15ng His6-FGFR1、23ng EGFR或30ng His6-HGFR、利用上述酪氨酸激酶反应及HTRF法。对PDGFRβ激酶活性抑制能力的测定使用50ng His6-PDGFRβ，进行上述酪氨酸激酶反应后，按照以下的方法检测酪氨酸磷酸化biotin-poly(GT)。即、将激酶反应液添加至96-well streptavidin-coated plate(PIERCE社、产品编号15129)中，在室温下培养30分钟。用150μl洗涤液(20mM Tris-HCl(pH7.6)、137mM NaCl、0.05％Tween-20、0.1％BSA)洗涤3次，添加Anti-phosphotyrosine(PY20)-HRP conjugate(Transduction Laboratories社、制造编号P-11625)70μl(20mM Tris-HCl(pH7.6)、137mMNaCl、0.05％Tween-20、以1％BSA稀释2000倍)，在室温下培养1小时。培养后，用150μl洗涤液洗涤3次，添加100μl TMB MembranePeroxidase Substrate(船越社、制造编号50-5077-03)开始反应。在室温下放置10分钟后，添加100μl的1M磷酸停止反应，利用微孔板读取器(BIO KINETICS READER EL304、BIO-TEKINSTRUMENTS社制)测定450nm的吸光度。以不添加待检物质、添加了His6-PDGFRβ时的吸光度为100％、未添加待检物质及His6-PDGFRβ时的吸光度为0％，求出待检物质存在下的吸光度率。由该吸光度率求出抑制PDGFRβ激酶50％活性所必需的待检物质浓度(IC50)。其结果示于表2。
[表2]
实施例编号    VEGFR2激酶IC50(nM)    FGFR1激酶IC50(nM)
    7     8.0     26
    11     3.0     47
    18     3.0     70
    28     4.5     4.1
    32     9.3     16
    33     7.1     12
    34     8.4     22
    36     3.4     16
    37     4.8     1.2
    39     4.5     6.3
    40     5.7     6.9
    41     6.1     3.2
    43     6.4     18
    44     7.7     14
    46     32     12
    47     40     21
    50     5.0     13
    53     3.8     2.1
    68     37     52
    79     9.8     25
    81     12     38
    82     15     24
    88     14     24
    104     3.9     19
    116     14     87
    119     21     120
    139     6.3     190
    206     4.1     3.5
    207     4.6     12
    208     7.7     6.8
    209     17     29
    210     8.1     40
    211     45     36
    212     8.6     19
    213     10     330
    参考例1     45     600
药理试验例3：使用小鼠皮下气囊法的in vivo血管形成诱导活性 的评价
(1)VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor)表达载体的结构
以人placenta cDNA library(东洋纺)为模板，以VEGF的序列编号1(5′CCGGATCCATGAACTTTCTGCTG3′)以及序列编号2(5′GTGAATTCTGTATCGATCGTT3′)为引物进行PCR。PCR反应结束后将5′末端磷酸化，用1.2％琼脂糖凝胶电泳分离约600bp的DNA band。进行Self ligation聚合后，用EcoRI、BamHI将cDNA切断，插入至pUC19载体的EcoRI、BamHI位点。然后，转化大肠菌JM83，从进行转化的克隆回收质粒。利用质粒，在HindIII、EcoRI位点切割出VEGFcDNA片段后，插入至pIRES2-rsGFP载体，得到蛋白质表达用的pIRES2-rsGFP/VEGF。
(2)VEGF高表达株的制作
将人胰腺癌细胞株KP-1(3×106细胞)在含有10％FCS的RPMI1640培养基中培养一夜后，使用Effctene Transfection ReagentKit(QIAGEN)将3μg的pIRES2-rsGFP/VEGF引入KP-1细胞。用含有Geneticin 600μg/ml的、含10％FCS的RPMI1640培养基进行培养，选择耐药性细胞。再利用cell sorter(Becton Dickinson)采集GFP高表达细胞组，得到VEGF高表达KP-1细胞(KP-1/VEGF)。
(3)测定培养液上清液中的VEGF量
将KP-1/VEGF调整为5×105细胞/ml，在24孔板的各孔内注入0.5ml，在37℃下培养24小时。回收培养上清液，使用VEGF测定试剂盒(株·免疫生物研究所)对VEGF进行定量，确认高表达。
(4)使用小鼠皮下气囊法的in vivo血管形成诱导活性的评价
将微孔过滤器(日本Millipore社)用0.45μm的Durapore滤膜(日本Millipore社)密封制成小室。从注入口向该小室内注入重悬在0.17ml胶原凝胶中的3×106个人胰腺癌KP-1/VEGF细胞，将其密封。然后，在麻醉下，在6周龄的C57BL/6N雌性小鼠背部皮下注入约10ml的空气，制成气囊，将上述小室移植入其中。移植结束后约6小时，经口给予重悬在0.5％甲基纤维素内的待检物质(0.1ml/10g体重)，以后1日1次连续给予4日。
移植小室4日后，由移植了小室的小鼠尾静脉注射0.2ml标记了51Cr(Amersham Pharmacia)的小鼠红细胞(2.5×106cpm/ml)。一定小时后，切除接触小室部分的皮肤，冷冻后，准确地切除仅接触小室的部分，用γ-计数器测定放射活性。由放射活性计算血液量，作为invivo血管形成诱导活性的指标。以从上述血液量中减去移植仅封入了胶原凝胶的小室时的血液量得到的数值为血管形成量。另外，对照组(溶剂给予组)使用1组10只、化合物给药组使用1组5只进行实验。给予待检物质后的血管形成量相对于对照组的血管形成量的比例(％)示于表3。
[表3]
  实施例编号       给药量(mg/kg/day)
    30     100
  46     59.9％     43.7％
  47     87.4％     39.5％
  53     43.3％     44.4％
药理试验例4：使用皮下移植模型对KP-1/VEGF细胞的抗肿瘤 活性进行的评价
将以1×107/ml的浓度悬浊在PBS中的VEGF高表达胰腺癌细胞(KP-1/VEGF)按0.1ml的容量移植在6周龄雌性Balb/c(nu/nu)小鼠的右肋腹皮下部。从肿瘤体积达到约100mm3的时间点开始，按1周5天的时间表将待检物质每日2次、连续2周经口给药。将待检物质悬浊在0.5％甲基纤维素中，使给药容量为0.1ml/10g体重。使用游标尺每周2次经时性地测定肿瘤尺寸。用游标尺测定肿瘤的长边与短边，按1/2×(长边×短边×短边)计算肿瘤体积。另外，对照组(溶剂给予组)使用1组10只、待检物质给药组使用1组5只进行实验。给予待检物质后的肿瘤体积相对于对照组的肿瘤体积的比例(％)示于表4。
[表4]
实施例编号                       给药量(mg/kg/day)
    6     20     60     200
46     77.7％     59.3％     60.0％     36.2％
47     80.5％     64.6％     45.3％     33.6％
53     73.1％     60.4％     48.4％     37.9％
药理试验例5：使用Matrigel对小鼠血管形成模型的血管形成抑 制活性进行的评价
根据已经报道的方法(Lab.Invest.，67(4)，519-528，1992)进行实验。即，将溶于PBS的10μg/ml重组FGF-2(由Invitrogen购入)添加在Matrigel Matrix(由BD Biosciences购入)，调制成浓度为1μg/ml，将该Matrigel Matrix与重组FGF-2的混合物300μl注入6周龄Balb/c nu/nu小鼠腹部的正中线上的皮下。
然后，将悬浊在0.5％甲基纤维素等之中的待检物质1日1次或1日2次连续7日经口给药。
7日后，取出移植后的Matrigel，添加300μl的水，用剪子剪断。在冷暗处放置一夜，充分萃取Matrigel中的血红蛋白后，将离心得到的上清液100μl与Drabkin’s solution(由Sigma购入)100μl在暗处、室温下反应1小时。然后，在测定波长550nm、对照波长660nm下测定反应液的吸光度，由以血红蛋白为标准求出的标准曲线计算Matrigel中的血红蛋白量(g/ml)。
另外，对照组(溶剂给药组)使用1组8只、化合物给药组使用1组6只进行实验。
[实施例]
本发明化合物可以采用例如以下实施例所述方法进行制造。但是，下述实施例仅为举例，本发明化合物在任何情况下均不受以下具体例的限制。
实施例1  N1-乙基-5-(2-((甲氧基氨基)羰基)氨基-4 -嘧啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
由N1-乙基-5-(2-氨基-4-嘧啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(691mg，2.32mmol)与氯甲酸苯酯，以与制造例27-2相同的方法得到淡褐色粉末状N-(4-(1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-嘧啶基)氨基甲酸苯酯粗产物(546mg，1.31mmol，56.3％)。使氨基甲酸酯粗产物(273mg，0.65mmol)溶于四氢呋喃(7.0ml)，在室温搅拌下加入三乙胺(0.91ml，6.53mmol)、甲氧胺盐酸盐(273mg，3.27mmol)。搅拌一夜后，用乙酸乙酯与水对反应液进行分配，用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠进行干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)进行精制，使结晶从乙酸乙酯-己烷(1∶10)中析出，过滤，经通风干燥，得到目标化合物(52.5mg，0.14mmol，21.7％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，3.20-3.40(2H，m)，3.68(3H，s)，6.45(1H，d，J＝5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，7.09(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.43(1H，d，J＝2.4Hz)，7.54(1H，d，J＝5.6Hz)，7.89(1H，d，J＝3.6Hz)，8.21(1H，m)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.34(1H，d，J＝5.6Hz)，9.31(1H，d，J＝10.0Hz).
初始原料按以下的方法进行合成。
制造例1-1  4-氯-6-(1H-5-吲哚基氧)-2-嘧啶胺
在氮气气氛下，将氢化钠(1.0g，25mmol)悬浊在二甲亚砜(40ml)中，室温搅拌下缓慢加入5-羟基吲哚(3.33g，25mmol)。20分钟后，加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(3.28g，20mmol)，加热至100℃，搅拌3小时。放冷至室温后，用乙酸乙酯与10％氨水溶液使反应液分层，用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠进行干燥。蒸馏除去溶剂，用NH硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯∶己烷2∶1)进行精制，使结晶从乙酸乙酯中析出，进行过滤，经通风干燥得到目标化合物(1.15g，4.41mmol，22.0％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：5.09(2H，brs)，6.07(1H，s)，6.57(1H，m)，6.95(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.29(1H，m)，7.37(1H，m)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，8.28(1H，brs).
制造例1-2  4-(1H-5-吲哚基氧)-2-嘧啶胺
将4-氯-6-(1H-5-吲哚基氧)-2-嘧啶胺(1.15g，4-41mmol)溶解在四氢呋喃(50ml)-三乙胺(3.07ml)中，加入10％钯-碳(50％wet 500mg)，在常压氢气气氛下搅拌一夜。
用氮气取代反应体系内的气体，加入甲醇(50ml)进行搅拌后，滤出催化剂，将滤液减压浓缩，得到淡灰色粉末状目标化合物(826mg，3.65mmol，82.8％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：4.96(2H，brs)，6.06(1H，d，J＝5.6Hz)，6.56(1H，m)，6.97(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.26-7.28(1H，m)，7.38-7.42(2H，m)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)，8.29(1H，brs).
制造例1-3  N1-乙基-5-(2-氨基-4-嘧啶基)氧-1H -1-吲哚羧酰胺
在氮气气氛下，使氢化钠(157mg，3.93mmol)悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，室温搅拌下缓慢加入4-(1H-5-吲哚基氧)-2-嘧啶胺(826mg，3.65mmol)。10分钟后用冰水浴进行冷却，加入N-乙基氨基甲酸苯酯(633mg，3.83mmol)，升至室温，搅拌4小时。用乙酸乙酯与水使反应液分层，用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠进行干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯∶己烷＝3∶1～4∶1)进行精制，得到目标化合物(691mg，2.32mmol，63.7％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，3.54(2H，m)，4.94(2H，brs)，5.50(1H，brs)，6.11(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.62(1H，d，J＝3.6Hz)，7.09(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝2.4Hz)，7.46(1H，d，J＝3.6Hz)，8.11(1H，d，J＝5.6Hz)，8.15(1H，d，J＝8.8Hz).
[0171]
实施例2  5-(6-(3-(3-二乙基氨基丙基氨基)脲基)嘧 啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使(6-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)嘧啶-4-基)氨基甲酸苯酯(161mg，0.400mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)中，室温搅拌下加入3-(二乙基氨基)丙胺(130mg，1.00mmol)。搅拌一夜后，用乙酸乙酯与水使反应液分层，用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠进行干燥。蒸馏除去溶剂，用NH硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1)进行精制，使结晶从乙酸乙酯-己烷中析出，进行过滤，经通风干燥得到目标化合物(123mg，0.280mmol，70％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.93(6H，t，J＝7.0Hz)，1.52(2H，m)，2.32-2.46(6H，m)，2.84(3H，d，J＝3.6Hz)，3.12(2H，m)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.98(1H，s)，7.06(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.37-7.46(2H，m)，7.88(1H，d，J＝3.6Hz)，8.18(1H，m)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，8.37(1H，s)，9.49(1H，brs).
初始原料按照以下的方法进行合成。
制造例2-1  N-甲基氨基甲酸苯酯
将盐酸甲胺(16.9g，250mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(250ml)，室温下在其中添加吡啶(44ml，275mmol)，进行搅拌。将其用冰冷却，滴加氯甲酸苯酯(35ml，275mmol)，然后，在室温下搅拌24小时。用乙酸乙酯-水使反应溶液分层，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥、减压蒸馏除去溶剂。使得到的结晶悬浊在乙醚中，将其用己烷稀释后过滤，用乙醚∶己烷＝1∶1洗涤结晶，进行吸引干燥后，得到无色结晶状的目标化合物(22.3g，147mmol，59.1％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.64(3H，d，J＝3.6Hz)，7.07(2H，d，J＝8.0Hz)，7.17(1H，t，J＝8.4Hz)，7.35(2H，dd，J＝8.0Hz，8.4Hz)，7.58(1H，d，J＝3.6Hz).
制造例2-2  6-(1H-吲哚-5-基氧)嘧啶-4-基胺
在氮气气氛下，使氢化钠(400mg，10.0mmol)悬浊在二甲亚砜(20ml)中，室温搅拌下缓慢加入5-羟基吲哚(1.33g，10.0mmol)。20分钟后，加入6-氯嘧啶-4-基胺(1.04g，8.00mmol)，加热至100℃，搅拌1小时。放冷至室温后，用乙酸乙酯与水使反应液分层，用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)进行精制，得到茶褐色油状的目标化合物(1.07g，4.73mmol，59％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：5.54(1H，s)，6.43(1H，m)，6.71(2H，brs)，6.85(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz)，7.40-7.45(2H，m)，8.06(1H，s)，11.20(1H，brs).
制造例2-3  5-(6-氨基嘧啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧 酸甲基酰胺
在氮气气氛下，使氢化钠(199mg，4.97mmol)悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，室温搅拌下缓慢加入制造例2-2中合成的6-(1H-吲哚-5-基氧)嘧啶-4-基胺(1.07g，4.73mmol)。30分钟后用冰水浴冷却，加入制造例2-1中合成的N-甲基氨基甲酸苯酯(751mg，4.97mmol)，升至室温，搅拌1小时。用乙酸乙酯与水使反应液分层，用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯)进行精制，得到目标化合物(847mg，2.99mmol，63％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.85(3H，d，J＝4.0Hz)，5.62(1H，s)，6.68(1H，d，J＝3.6Hz)，6.77(2H，brs)，7.04(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.07(1H，s)，8.15(1H，q，J＝4.0Hz)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz).
制造例2-4  (6-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧) 嘧啶-4-基)氨基甲酸苯酯
将制造例2-3中合成的5-(6-氨基嘧啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺(847mg，2.99mmol)在氮气气氛下溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，在冰水浴冷却下依次滴加吡啶(0.290ml，11.5mmol)、氯甲酸苯酯(0.394ml，3.15mmol)，搅拌30分钟后，加入三乙胺(0.417ml，2.99mmol)，搅拌下升至室温。30分钟后，用乙酸乙酯与水使反应液分层，用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)进行精制，使结晶从乙酸乙酯-己烷中析出，进行过滤，经通风干燥得到目标化合物(504mg，1.25mmol，42％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.05(3H，d，J＝4.8Hz)，5.53(1H，q，J＝4.8Hz)，6.58(1H，d，J＝4.0Hz)，7.08(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.23-7.29(1H，m)，7.34(1H，d，J＝2.4Hz)，7.36-7.44(3H，m)，7.52(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8.8Hz)，8.59(1H，s)，9.99(1H，brs).
实施例3  5-(6-(((4-羟基哌啶-1-基)羰基)氨基) 嘧啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用(6-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)嘧啶-4-基)氨基甲酸苯酯(161mg，0.400mmol)与4-羟基哌啶，按照与实施例2相同的方法得到目标化合物(100mg，0.231mmol，58％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.24-1.34(2H，m)，1.64-1.73(2H，m)，2.85(3H，d，J＝4.0Hz)，3.02-3.12(2H，m)，3.64(1H，m)，3.72-3.80(2H，m)，4.69(1H，d，J＝4.0Hz)，6.68(1H，d，J＝3.6Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.20(1H，s)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)，7.88(1H，d，J＝3.6Hz)，8.17(1H，q，J＝4.0Hz)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，s)，9.72(1H，brs).
实施例4  5-(6-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰 基氨基)嘧啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用(6-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)嘧啶-4-基)氨基甲酸苯酯(161mg，0.400mmol)与4-(1-吡咯烷基)哌啶，按照与实施例2相同的方法得到目标化合物(141mg，0.304mmol，76％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.23-1.36(2H，m)，1.63-1.70(4H，m)，1.74-1.84(2H，m)，2.08-2.18(1H，m)，2.42-2.50(4H，m)，2.82-2.95(5H，m)，3.90-3.98(2H，m)，6.68(1H，d，J＝3.6Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.20(1H，s)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)，7.88(1H，d，J＝3.6Hz)，8.17(1H，q，J＝4.0Hz)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，s)，9.71(1H，brs).
实施例5  5-(2-(3-((1R)-1-氨基甲酰基-2-苯基乙 基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(104mg，0.200mmol)及三乙胺(1ml)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，加入(2R)-2-氨基-3-苯基丙酰胺盐酸盐(201mg，1.00mmol)，搅拌18小时。用乙酸乙酯与饱和氯化铵水溶液使反应液分层，用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1)进行精制，使结晶从乙酸乙酯-己烷的混合溶剂中析出，进行过滤，经通风干燥得到目标化合物(77.2mg，0.152mmol，76％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.81(1H，dd，J＝8.0，13.2Hz)，2.84(3H，d，J＝4.4Hz)，3.01(1H，dd，J＝4.8，13.2Hz)，4.38(1H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.69(1H，d，J＝3.2Hz)，6.86(1H，s)，7.01-7.07(2H，m)，7.15-7.30(5H，m)，7.37(1H，d，J＝2.4Hz)，7.50(1H，s)，7.88(1H，d，J＝3.2Hz)，8.02(1H，d，J＝6.0Hz)，8.18(1H，q，J＝4.4Hz)，8.22-8.34(2H，m)，9.11(1H，s).
作为初始原料的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯如下所述地合成。
制造例5-1  N1-甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H -1-吲哚羧酰胺
在氮气气氛下，使氢化钠(430mg，10.75mmol)悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中，室温搅拌下缓慢加入国际公开第02/32872号记载的4-(1H-5-吲哚基氧)-2-吡啶胺(2.253g，10.00mmol、CAS NO.417722-11-3)。10分钟后用冰水浴冷却，加入N-甲基氨基甲酸苯酯(1.587g，10.50mmol)，升至室温，搅拌2小时。用乙酸乙酯与水使反应液分层，用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠进行干燥。蒸馏除去溶剂，使结晶从乙酸乙酯中析出，进行过滤，经通风干燥得到淡褐色结晶状的目标化合物(2.163g，7.66mmol，76.6％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.09(3H，d，J＝4.8Hz)，4.36(2H，m)，5.49(1H，m)，5.92(1H，d，J＝2.0Hz)，6.30(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.61(1H，d，J＝3.6Hz)，7.07(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.30(1H，d，J＝2.4Hz)，7.45(1H，d，J＝3.6Hz)，7.92(1H，d，J＝6.0Hz)，8.17(1H，d，J＝8.8Hz).
制造例5-2  N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚 氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯
使N1-甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(2.0g，7.1mmol)在室温下悬浊于四氢呋喃(140ml)、N，N-二甲基甲酰胺(1.4ml)中，搅拌下加入三乙胺(2.2ml，16mmol)。将其用冰冷却，加入氯甲酸苯酯(1.8ml，15mmol)，在室温下搅拌1.5小时。追加氯甲酸苯酯(0.5ml)，再在室温下搅拌0.5小时。在反应溶液中加入饱和食盐水，将其用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，进行减压浓缩。在残渣中加入乙醚，过滤析出的结晶，将结晶用乙醚洗涤，进行通风干燥，得到淡褐色结晶状目标化合物(3.3g，6.3mmol，89％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：3.30(3H，d，J＝4.4Hz)，6.66(1H，d，J＝3.6Hz)，6.95(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.10(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.15-7.18(4H，m)，7.27-7.31(2H，m)，7.40-7.45(5H，m)，7.52(1H，d，J＝2.4Hz)，7.88(1H，d，J＝3.6Hz)，8.17(1H，q，J＝4.4Hz)，8.31(1H，d，J＝8.8Hz)，8.41(1H，d，J＝6.0Hz).
制造例5-1所示化合物(N1-甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺)也可以如下所述地合成。
N1-甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
将5-(2-氨基吡啶-4-基氧)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺(40mg，0.14mmol)溶解在乙酸(0.9ml)中，其中加入乙酸锰(III)(29mg，0.17mmol)，在70℃下搅拌3.5小时。追加乙酸锰(III)(29mg，0.17mmol)，再在70℃下搅拌0.5小时。放冷至室温后，用乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水使反应溶液分层，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥，进行减压浓缩。使得到的结晶悬浊在乙醚∶丙酮＝3∶1中，进行过滤，将结晶用乙醚洗涤后通风干燥，从而得到无色结晶状的目标化合物(24mg，0.085mmol，61％)。
作为初始原料的5-(2-氨基吡啶-4-基氧)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺如下所述地合成。
制造例5-3  5-苄氧基-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使氢化钠(2.212g，55,30mmol，60％in oil)悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中，室温、搅拌下，在其中加入5-苄氧基吲哚(10.29g，46.09mmol)，室温下搅拌40分钟。将其用冰冷浴冷却，加入N-甲基氨基甲酸苯酯(8.360g，55.30mmol)，搅拌30分钟后，室温下搅拌2.5小时。在反应溶液中加入水，室温下搅拌1小时后，将得到的结晶过滤，用水、乙醚依次洗涤该结晶，进行通风干燥，得到淡黄色结晶状的目标化合物(12.07g，43,06mmol，93.41％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.80(3H，d，J＝4.4Hz)，5.10(2H，s)，6.56(1H，d，J＝3.8Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.16(1H，d，J＝2.4Hz)，7-30(1H，t，J＝7.2Hz)，7.37(2H，t，J＝7.2Hz)，7.45(2H，d，J＝7.2Hz)，7.74(1H，d，J＝3.8Hz)，8.00(1H，m)，8.11(1H，d，J＝9.0Hz).
制造例5-4  5-羟基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸甲基 酰胺
将5-苄氧基-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺(10.00g，35.67mmol)溶解在甲醇(200ml)、四氢呋喃(150ml)中，加入10％钯碳(0.9g)，在氢气气氛中室温下搅拌9小时。滤出催化剂后，在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣溶解在乙醇(400ml)中，加入10％钯碳(0.9g)，在氢气气氛中室温下搅拌26小时。滤出催化剂后，减压下蒸馏除去溶剂，将得到的结晶悬浊在乙醚中，进行过滤，将结晶用乙醚洗涤后，进行通风干燥，得到灰白色结晶状的目标化合物(6.522g，33.93mmol，95.12％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.61(3H，d，J＝4.4Hz)，2.99(2H，t，J＝8.6Hz)，3.76(2H，t，J＝8.6Hz)，6.33(1H，d，J＝4.4Hz)，6.43(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.54(1H，d，J＝2.4Hz)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，8.82(1H，s).
制造例5-5  5-(2-氨基吡啶-4-基氧)-2，3-二氢-1H -吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使氢化钠(202mg，3.89mmol，60％in oil)悬浊在二甲亚砜(5.0ml)中，在室温、氮气气氛中加入5-羟基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺(971mg，5.06mmol)、2-氨基-4-氯吡啶(500mg，3.89mmol)，在氮气气氛中160℃下加热搅拌12小时。放冷至室温后，用乙酸乙酯-水使反应溶液分层，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下进行浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIA BW-300，洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝85∶15)进行精制，将含有目标产物的部分浓缩后，再用硅胶柱色谱(富士SILYSIA NH，洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝90∶10)进行精制。使得到的结晶悬浊在乙醚∶丙酮＝3∶1中，进行过滤，将结晶用乙醚洗涤后，进行通风干燥，得到淡绿色结晶状的目标化合物(51mg，0.18mmol，4.6％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.65(3H，d，J＝4.4Hz)，3.09(2H，t，J＝8.6Hz)，3.86(2H，t，J＝8.6Hz)，5.75(1H，d，J＝2.0Hz)，5.85(2H，brs)，6.07(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.56(1H，d，J＝4.4Hz)，6.81(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.90(1H，d，J＝2.4Hz)，7.73(1H，d，J＝6.0Hz)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz).
实施例6  5-(2-(3-((1S)-1-氨基甲酰基-2-苯基乙 基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使制造例5-1中合成的N1-甲基-5-((2-氨基-4-吡啶基)氧)-1H-1-吲哚羧酰胺(100mg，0.354mmol)及三乙胺(0.3ml)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，在室温下滴加氯甲酸苯酯(0.0888ml，0.708mmol)，搅拌30分钟。加入(2S)-2-氨基-3-苯基丙酰胺(290mg，1.77mmol)，搅拌3日。用乙酸乙酯-四氢呋喃的混合溶剂与水使反应液分层，用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)进行精制，使结晶从乙酸乙酯-己烷的混合溶剂中析出，进行过滤，经通风干燥得到目标化合物(69.4mg，0.147mmol，41％)的白色结晶。
实施例7  5-(2-(3-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙 基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使叔丁氧基羰基氨基乙酸(876mg，5.00mmol)及N-甲基吗啉(506mg，5.00mmol)溶解在四氢呋喃(20ml)中，-15℃以下的温度下滴加氯甲酸异丁基酯(683mg，5.00mmol)，搅拌30分钟后，在-15℃以下的温度下加入吡咯烷(782mg，11.0mmol)，在0℃下再搅拌30分钟。用乙酸乙酯与1N-氢氧化钠水溶液使反应液分层，用1N-盐酸、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，使得到的残渣溶解在乙酸乙酯(10ml)-四氢呋喃(5ml)的混合溶液中，加入4N-盐酸乙酸乙酯溶液(5ml)，在室温下搅拌18小时。蒸馏除去溶剂后，在粗产物中加入乙酸乙酯，使结晶析出，进行过滤，经通风干燥得到2-氨基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮盐酸盐(573mg，4.16mmol，84％)的白色结晶。
使用在制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(104mg，0.200mmol)及在先得到的2-氨基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮  盐酸盐(165mg，1.00mmol)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(74.7mg，0.171mmol，86％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.71-1.81(2H，m)，1.83-1.93(2H，m)，2.85(3H，d，J＝4.0Hz)，3.26-3.40(4H，m)，3.90(2H，d，J＝4.4Hz)，6.55(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.69(1H，d，J＝3.4Hz)，6.94(1H，d，J＝2.0Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.0，9.0Hz)，7.38(1H，d，J＝2.0Hz)，7.89(1H，d，J＝3.4Hz)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.12-8.26(2H，m)，8.30(1H，d，J＝9.0Hz)，9.28(1H，s).
实施例8  5-(2-(3-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基) -2-氧代乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲 基酰胺
使4-羟基-4-甲基哌啶一盐酸盐(113mg，0.745mmol)悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，加入三乙胺(1ml)，在其中加入苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯(201mg，0.454mmol)、((4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)氨基羰基氨基)乙酸(145mg，0.378mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯-四氢呋喃萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIA NH硅胶、乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)进行精制。减压浓缩后用乙醚使其固化，将其悬浊后，过滤固形物，用乙醚洗涤，经通风干燥得到无色非晶形的目标化合物(137mg，0.285mmol，75.4％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10(3H，s)，1.38-1.44(4H，m)，2.83(3H，d，J＝3.6Hz)，3.02(2H，m)，3.90(2H，m)，3.96(2H，d，J＝4.0Hz)，4.37(1H，s)，6.52(1H，d，J＝5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.2Hz)，6.91(1H，s)，7.04(1H，d，J＝9.0Hz)，7.36(1H，s)，7.87(1H，d，J＝3.2Hz)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，8.17(2H，m)，8.28(1H，d，J＝9.0Hz)，9.27(1H，s).
初始原料按以下的方法进行合成。
制造例8-1  ((4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基 氧)吡啶-2-基)氨基羰基氨基)乙酸
使氨基乙酸甲酯盐酸盐(300mg，2.3mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中，加入三乙胺(1ml)，在其中加入制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(250mg，0.48mmol)，在室温下搅拌22小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯-四氢呋喃混合液进行萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIA BW-300、乙酸乙酯)精制。将得到的淡黄色油状物溶于四氢呋喃(2ml)、甲醇(1ml)的混合液中，加入4N氢氧化锂水溶液(0.48ml)，室温下搅拌1小时。加入1N盐酸(2ml)，将其用乙酸乙酯-四氢呋喃混合液进行萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将其在进行减压浓缩，得到无色结晶状的目标化合物(145mg，0.38mmol，79％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.83(3H，d，J＝3.6Hz)，3.81(2H，d，J＝5.6Hz)，6.57(1H，m)，6.68(1H，d，J＝3.6Hz)，6.84(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝2.0，9.2Hz)，7.38(1H，d，J＝2.0Hz)，7.88(1H，d，J＝3.6Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.16-8.30(3H，m)，9.33(1H，brs).
制造例8-2  (4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羧酸苄基酯
使(4-氧代哌啶-1-基)羧酸苄基酯(4.7g，20mmol)溶于四氢呋喃(200ml)中，在氮气气氛中-78℃下边搅拌边滴加甲基锂乙醚溶液(9.0ml(1.02M)+11.6ml(1.14M)，总计22mmol)(内温-60℃以下)，保持该状态继续搅拌1.5小时。在其他的容器中使用哌啶-4-酮-1-羧酸苄基酯(1.1g，5.0mmol)，进行同样的反应。在各反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液后，合并二个反应溶液，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将其在进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(富士SILYSIABW-300、己烷-乙酸乙酯体系)精制，得到无色结晶状的目标化合物(4.5g，18mmol，73％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10(3H，s)，1.32-1.44(4H，m)，3.17(2H，m)，3.61(2H，dt，J＝3.6，9.2Hz)，4.34(1H，s)，5.04(2H，s)，7.27-7.37(5H，m).
制造例8-3  4-羟基-4-甲基哌啶一盐酸盐
使(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羧酸苄基酯(4.5g，18mmol)溶于甲醇(90ml)中，加入10％钯-碳粉末(0.60g)，在氢气气氛中室温下搅拌一夜。滤出催化剂，进行减压浓缩，得到淡黄色油状的4-羟基-4-甲基哌啶粗产物(2.1g)。将其溶于乙醇，加入1N盐酸(17.5ml)，减压下蒸馏除去溶剂。使得到的结晶悬浊在丙酮中，进行过滤，将结晶用丙酮洗涤，经通风干燥得到无色结晶状的目标化合物(2.1g，14mmol，77％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.14(3H，s)，1.55-1.69(4H，m)，3.00(4H，m)，4.68(1H，brs)，8.77(1H，brs)，8.89(1H，brs).
实施例9  5-(2-(3-((1S)-1-氨基甲酰基乙基)脲基) 吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使制造例5-1中合成的N1-甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(100mg，0.354mmol)及三乙胺(1ml)溶于四氢呋喃(3ml)，在室温下滴加氯甲酸苯酯(0.0888ml，0.708mmol)，搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后，使残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，加入(2S)-2-氨基丙酰胺 盐酸盐(220mg，1.77mmol)及三乙胺(1ml)，搅拌18小时。将反应液用乙酸乙酯与饱和氯化铵水溶液分层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)进行精制，使结晶从乙酸乙酯-己烷的混合溶剂中析出，进行过滤，经通风干燥，得到目标化合物(38.5mg，0.0971mmol，27％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.21(3H，d，J＝6.8Hz)，2.85(3H，d，J＝4.0Hz)，4.17(1H，m)，6.55(1H，d，J＝5.2Hz)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，6.93(1H，s)，7.02(1H，s)，7.06(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.39(1H，d，J＝2.0Hz)，7.46(1H，s)，7.90(1H，d，J＝3.6Hz)，8.06(1H，d，J＝5.2Hz)，8.11(1H，brs)，8.20(1H，q，J＝4.0Hz)，8.30(1H，d，J＝8.8Hz)，9.21(1H，brs).
实施例10  5-(2-(3-((1S)-1-氨基甲酰基-3-甲基 丁基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用制造例5-1中合成的N1-甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(100mg，0.354mmol)及(2S)-2-氨基-4-甲基戊酸酰胺盐酸盐(295mg，1.77mmol)，按照与实施例9相同的方法得到目标化合物(59.5mg，0.135mmol，38％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.83-0.91(6H，m)，1.35-1.50(2H，m)，1.58(1H，m)，2.85(3H，d，J＝4.4Hz)，4.17(1H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.69(1H，d，J＝3.8Hz)，6.92-7.01(2H，m)，7.06(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.48(1H，s)，7.89(1H，d，J＝3.8Hz)，7.98-8.12(2H，m)，8.19(1H，q，J＝4.4Hz)，8.30(1H，d，J＝8.8Hz)，9.09(1H，s).
实施例11  5-(2-(3-氨基甲酰基甲基脲基)吡啶-4-基氧) -1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(104mg，0.200mmol)及甘氨酰胺 盐酸盐(111mg，1.00mmol)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(52.8mg，0.138mmol，69％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.85(3H，d，J＝4.0Hz)，3.70(2H，d，J＝5.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.8Hz)，6.69(1H，d，J＝3.4Hz)，6.92(1H，d，J＝2.4Hz)，7.01(1H，s)，7.06(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.34-7.42(2H，m)，7.89(1H，d，J＝3.4Hz)，8.05(1H，d，J＝5.8Hz)，8.14-8.26(2H，m)，8.30(1H，d，J＝9.2Hz)，9.21(1H，s).
实施例12  5-(2-(3-环丙基氨基甲酰基甲基脲基)吡啶-4 -基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(104mg，0.200mmol)及用与实施例7相同的方法由叔丁氧基羰基氨基乙酸与环丙胺得到的2-氨基-N-环丙基乙酰胺盐酸盐(151mg，1.00mmol)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(50.7mg，0.120mmol，60％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.36-0.42(2H，m)，0.57-0.63(2H，m)，2.60(1H，m)，2.85(3H，d，J＝4.4Hz)，3.68(2H，d，J＝5.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.91(1H，d，J＝2.0Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，d，J＝3.6Hz)，8.00(1H，d，J＝4.0Hz)，8.06(1H，d，J＝6.0Hz)，8.14-8.26(2H，m)，8.30(1H，d，J＝9.0Hz)，9.21(1H，s).
实施例13  5-(2-(3-((1S)-1-氨基甲酰基-2-羟基 乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用制造例5-1中合成的N1-甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(100mg，0.354mmol)及(2S)-2-氨基-3-羟基丙酰胺盐酸盐(249mg，1.77mmol)，按照与实施例9相同的方法得到目标化合物(52.1mg，0.126mmol，36％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.85(3H，d，J＝4.4Hz)，3.52(1H，dd，J＝4.8，6.4Hz)，3.62(1H，dd，J＝4.8，6.4Hz)，4.13(1H，m)，4.94(1H，brs)，6.53(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.99(1H，s)，7.02-7.10(2H，m)，7.35(1H，s)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，d，J＝3.6Hz)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.10-8.26(2H，m)，8.30(1H，d，J＝8.8Hz)，9.22(1H，s).
实施例14  5-(2-(3-((1R)-1-氨基甲酰基-2-羟基 乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(104mg，0.200mmol)及按与实施例7相同的方法使用(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基丙酸与氨水合成的(2R)-2-氨基-3-羟基丙酰胺盐酸盐(167mg，1.00mmol)，按照与实施例9相同的方法得到目标化合物(56.0mg，0.136mmol，68％)的白色结晶。
实施例15  (2S)-2-(3-(4-(1-甲基氨基甲酰基-1H -吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)脲基)-1，5-戊二酸二酰胺
使用在制造例5-1中合成的N1-甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(100mg，0.354mmol)及(2S)-2-氨基-1，5-戊二酸二酰胺盐酸盐(321mg，1.77mmol)，按照与实施例6相同的方法得到目标化合物(82.5mg，0.189mmol，51％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.66-2.28(4H，m)，2.85(3H，d，J＝4.4Hz)，4.17(1H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.72(1H，s)，6.97(1H，s)，7.01-7.10(2H，m)，7.30(1H，s)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.49(1H，s)，7.76(1H，s)，7.89(1H，d，J＝3.6Hz)，8.06(1H，d，J＝6.0Hz)，8.18(1H，q，J＝4.4Hz)，8.30(1H，d，J＝8.8Hz)，9.13(1H，s).
实施例16  (2S)-2-(3-(4-(1-甲基氨基甲酰基-1H -吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)脲基)琥珀酰胺
使用制造例5-1中合成的N1-甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(100mg，0.354mmol)及(2S)-2-氨基琥珀酰胺  盐酸盐(297mg，1.77mmol)，按照与实施例6相同的方法得到目标化合物(65.7mg，0.150mmol，42％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.45(2H，d，J＝6.8Hz)，2.85(3H，d，J＝3.6Hz)，4.40(1H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.88(1H，s)，6.95(1H，s)，7.00(1H，d，J＝2.4Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.28(1H，s)，7.35(1H，s)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，d，J＝3.6Hz)，8.04(1H，d，J＝6.0Hz)，8.18(1H，q，J＝4.0Hz)，8.26(1H，brs)，8.30(1H，d，J＝9.2Hz)，9.19(1H，s).
实施例17  5-(2-(3-((1S)-1-环丙基氨基甲酰基-2 -羟基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰 胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(104mg，0.200mmol)及按与实施例7相同的方法由(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基丙酸与环丙胺得到的(2S)-2-氨基-N-环丙基-3-羟基丙酰胺盐酸盐(181mg，1.00mmol)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(72.0mg，0.159mmol，80％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.35-0.44(2H，m)，0.54-0.63(2H，m)，2.62(1H，m)，2.85(3H，d，J＝4.0Hz)，3.45-3.58(2H，m)，4.09(1H，m)，4.91(1H，t，J＝5.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.99(1H，d，J＝2.0Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，d，J＝3.6Hz)，7.98(1H，d，J＝4.4Hz)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.09-8.24(2H，m)，8.30(1H，d，J＝8.8Hz)，9.18(1H，s).
实施例18  5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-氧代-2 -吡咯烷-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧 酸甲基酰胺
使用在制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(104mg，0.200mmol)及按与实施例7相同的方法由(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基丙酸与吡咯烷合成的(2S)-2-氨基-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐(165mg，0.848mmol)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(67.6mg，0.145mmol，73％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.72-1.81(2H，m)，1.81-1.90(2H，m)，2.85(3H，d，J＝4.4Hz)，3.22-3.36(2H，m)，3.46-3.60(4H，m)，4.54(1H，m)，4.98(1H，brs)，6.54(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.97(1H，d，J＝2.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，d，J＝3.6Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.13-8.23(2H，m)，8.30(1H，d，J＝8.8Hz)，9.18(1H，s).
实施例19  5-(2-(3-((1R)-1-羟基甲基-2-氧代-2 -吡咯烷-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧 酸甲基酰胺
使用在制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(366mg，0.700mmol)及按与实施例7相同的方法由(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基丙酸与吡咯烷合成的(2R)-2-氨基-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(305mg，0.654mmol，93％)的白色粉末。
实施例20  5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-氧代-2 -哌啶-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺
使用在制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(157mg，0.300mmol)及按与实施例7相同的方法由(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基丙酸与哌啶合成的(2S)-2-氨基-3-羟基-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮盐酸盐(312mg，1.50mmol)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(124mg，0.258mmol，86％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.36-1.61(6H，m)，2.85(3H，d，J＝4.4Hz)，3.40-3.53(6H，m)，4.76(1H，m)，4.92(1H，brs)，6.54(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.97(1H，d，J＝2.4Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，d，J＝3.6Hz)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.10-8.26(2H，m)，8.30(1H，d，J＝9.0Hz)，9.21(1H，s).
实施例21  5-(2-(3-((1R)-1-羟基甲基-2-氧代-2 -哌啶-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺
使(2R)-2-苄氧基羰基氨基-3-羟基丙酸(1.91g，8.00mmol)及N-甲基吗啉(809mg，8.00mmol)溶于四氢呋喃(20ml)，在-15℃以下滴加氯甲酸异丁基酯(1.09g，8.00mmol)，搅拌30分钟后，在-15℃以下加入吡咯烷(1.13g，16.0mmol)，在0℃下再搅拌30分钟。将反应液用乙酸乙酯与水分层，将有机层用1N-盐酸、1N-氢氧化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，使得到的残渣溶于甲醇(15ml)-四氢呋喃(15ml)的混合溶液，加入10％钯-碳(含水物)(300mg)，在氢气流中、室温下搅拌90分钟。滤出催化剂后，减压蒸馏除去滤液中的溶剂，得到无色油状的(2R)-2-氨基-3-羟基-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮(684mg，3.97mmol，50％)。使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(157mg，0.300mmol)及先前得到的(2R)-2-氨基-3-羟基-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮(228mg，1.32mmol)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(107mg，0.223mmol，74％)的白色结晶。
实施例22  5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-(4-羟 基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲 哚-1-羧酸甲基酰胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(179mg，0.343mmol)及按与实施例7相同的方法由(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基丙酸与4-羟基哌啶合成的(2S)-2-氨基-3-羟基-1-(4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮盐酸盐(385mg，1.71mmol)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(118mg，0.238mmol，69％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.16-1.40(2H，m)，1.61-1.80(2H，m)，2.85(3H，d，J＝4.0Hz)，2.98-3.50(5H，m)，3.63-3.95(3H，m)，4.76(1H，m)，4.92(1H，brs)，6.55(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.96(1H，d，J＝2.0Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90(1H，d，J＝3.6Hz)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.08-8.26(2H，m)，8.30(1H，d，J＝8.8Hz)，9.26(1H，s).
实施例23  5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-(吗啉 -4-基)-2-氧代乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1 -羧酸甲基酰胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(157mg，0.300mmol)及按与实施例7相同的方法由(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基丙酸与吗啉合成的(2S)-2-氨基-3-羟基-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮盐酸盐(316mg，1.50mmol)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(121mg，0.251mmol，84％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.85(3H，d，J＝4.4Hz)，3.36-3.62(10H，m)，4.74(1H，m)，4.92(1H，brs)，6.54(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.96(1H，d，J＝2.4Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，d，J＝3.6Hz)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.14-8.28(2H，m)，8.30(1H，d，J＝8.8Hz)，9.25(1H，s).
实施例24  5-(2-(3-(2-环丙基氨基甲酰基乙基)脲基) 吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(157mg，0.300mmol)及按与实施例7相同的方法由3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸与环丙胺合成的3-氨基-N-环丙基丙酰胺 盐酸盐(247mg，1.50mmol)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(117mg，0.268mmol，89％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.32-0.38(2H，m)，0.54-0.60(2H，m)，2.19(2H，t，J＝6.4Hz)，2.60(1H，m)，2.85(3H，d，J＝4.4Hz)，3.25-3.33(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.90(1H，d，J＝2.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，d，J＝3.6Hz)，7.93(1H，d，J＝4.0Hz)，7.96-8.06(2H，m)，8.18(1H，q，J＝4.4Hz)，8.30(1H，d，J＝9.0Hz)，9.08(1H，s).
实施例25  5-(2-(3-(3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙 基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(157mg，0.300mmol)及按与实施例7相同的方法由3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸与吡咯烷合成的3-氨基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐(268mg，1.50mmol)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(122mg，0.270mmol，90％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.70-1.78(2H，m)，1.80-1.88(2H，m)，2.40(2H，t，J＝6.2Hz)，2.85(3H，d，J＝4.4Hz)，3.24-3.38(6H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.92(1H，d，J＝2.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，d，J＝3.6Hz)，7.98-8.10(2H，m)，8.18(1H，q，J＝4.4Hz)，8.30(1H，d，J＝9.0Hz)，9.10(1H，s).
实施例26  5-(2-(3-(3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1- 基)-3-氧代丙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺
使用3-(3-(4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)脲基)丙酸(200mg，0.503mmol)、4-羟基-4-甲基哌啶一盐酸盐(114mg，0.755mmol、制造例8-3)进行与实施例8相同的反应，得到无色结晶状的目标化合物(177mg，0.358mmol，71.1％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.07(3H，s)，1.23-1.41(4H，m)，2.44(2H，d，J＝4.8Hz)，2.83(3H，d，J＝4.4Hz)，2.98(1H，m)，3.23-3.30(3H，m)，3.46(1H，m)，3.93(1H，m)，4.32(1H，s)，6.49(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.67(1H，d，J＝3.4Hz)，6.90(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝2.0Hz)，7.87(1H，d，J＝3.4Hz)，8.00(2H，m)，8.15(1H，d，J＝4.4Hz)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.06(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例26-1  3-(3-(4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚 -5-基氧)吡啶-2-基)脲基)丙酸
使4-氨基丙酸乙酯盐酸盐(588mg，3.8mmol)悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)中，加入5N氢氧化钠水溶液(0.77ml，3.8mmol)，在室温下搅拌。在其中加入N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(400mg，0.77mmol、制造例5-2)，在室温下搅拌0.75小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯-四氢呋喃进行萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥，减压下进行浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIA BW-300、乙酸乙酯)进行精制，得到淡褐色油状物。将其溶解在四氢呋喃(4.0ml)、甲醇(2.0ml)中，在室温下加入4N氢氧化锂(0.77ml)，在室温下搅拌1.5小时。在室温搅拌下加入1N盐酸(3.1ml)，用乙酸乙酯-四氢呋喃进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，将其在进行减压浓缩。在得到的非晶形物质中加入少量的丙酮，将其用乙醚稀释。过滤结晶，用乙醚进行洗涤，经通风干燥得到无色结晶状目标化合物(200mg，0.50mmol，66％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.39(2H，t，J＝6.2Hz)，2.84(3H，d，J＝4.0Hz)，3.30(2H，m)，6.51(1H，d，J＝5.8Hz)，6.68(1H，d，J＝3.2Hz)，6.87(1H，s)，7.05(1H，d，J＝9.0Hz)，7.37(1H，s)，7.88(1H，d，J＝3.2Hz)，8.01(1H，d，J＝5.8Hz)，8.16(1H，m)，8.17(1H，d，J＝4.0Hz)，8.29(1H，d，J＝9.0Hz)，9.10(1H，s)，12.24(1H，s).
实施例27  N1-乙基-5-(2-(((2-乙氧基乙基)氨基) 羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使N-(4-(1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(100mg，0.24mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)，在室温搅拌下加入2-乙氧基乙胺(0.063ml，0.6mmol)。1小时后，将反应液用乙酸乙酯与水分层，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，使结晶从乙酸乙酯-己烷(1∶5)中析出，进行过滤，经通风干燥得到目标化合物(100mg，0.24mmol，定量的)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.09(3H，t，J＝7.2Hz)，1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，3.21-3.45(8H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.87(1H，brs)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.91(1H，d，J＝3.6Hz)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz)，8.12(1H，m)，8.22(1H，t，J＝4.8Hz)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.08(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例27-1  N1-乙基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H -1-吲哚羧酰胺
在氮气气氛中，使氢化钠(573mg，14.32mmol)悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，在室温搅拌下缓慢加入国际公开第02/32872号记载的4-(1H-5-吲哚基氧)-2-吡啶胺(3.00g，13.32mmol、CAS NO.417722-11-3)。10分钟后用冰水浴冷却，加入N-乙基氨基甲酸苯酯(2.31g，13.98mmol)，升至室温，搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯与水分层，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，使结晶从乙酸乙酯中析出，进行过滤，经通风干燥得到目标化合物(3.168g，10.69mmol，80.3％)的淡褐色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.40-2.50(2H，m)，5.74(1H，d，J＝2.4Hz)，5.83(2H，brs)，6.12(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.66(1H，d，J＝3.6Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.32(1H，d，J＝2.4Hz)，7.75(1H，d，J＝5.6Hz)，7.88(1H，d，J＝3.6Hz)，8.19(1H，t，J＝5.6Hz)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz).
制造例27-2  N-(4-(1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲 哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯
在氮气气氛中，使制造例27-1中合成的N1-乙基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(3.168g，10.69mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，在冰水浴冷却下依次滴加吡啶(1.25ml，15.40mmol)、氯甲酸苯酯(1.61ml，12.83mmol)，在搅拌下升至室温。1小时后将反应液用乙酸乙酯与水分层，将有机层用水、饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，使结晶从乙酸乙酯中析出，进行过滤，经通风干燥得到目标化合物(1.530g，3.67mmol，34.4％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，3.53(2H，m)，5.48(1H，m)，6.58(1H，d，J＝4.0Hz)，6.62(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.15(2H，m)，7.20-7.27(1H，m)，7.30(1H，d，J＝2.4Hz)，7.37(2H，m)，7.45(1H，d，J＝4.0Hz)，7.52(1H，d，J＝2.4Hz)，8.10-8.15(3H，m).
实施例28  N1-甲基-5-(2-((4-(2-羟基-2-甲基丙 酰基)哌嗪-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧 酰胺
使制造例5-1中合成的N1-甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(150mg，0.53mmol)溶于四氢呋喃(3ml)，在室温下滴加三乙胺(0.37ml，2.66mmol)、氯甲酸苯酯(0.15ml，1.2mmol)，搅拌30分钟。加入1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪(412mg，2.39mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液，搅拌3日。将反应液用乙酸乙酯与水分层，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)进行精制，使结晶从乙醚-己烷(1∶2)中析出，进行过滤，经通风干燥得到目标化合物(189.4mg，0.39mmol，74.2％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.28(6H，s)，2.83(3H，d，J＝4.0Hz)，3.10-3.50(8H，m)，5.43(1H，s)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.30(1H，d，J＝2.4Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.16(1H，q，J＝4.0Hz)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.21(1H，s).
1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪按以下的方法合成。
制造例28-1  4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-羧酸 苄基酯
使哌嗪-1-氨基甲酸苄基酯(2.203g，10.0mmol)溶于四氢呋喃(50ml)，加入2-羟基-2-甲基丙酸(1.25g，12.0mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.30g，12.0mmol)、1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(1.84g，12.0mmol)、三乙胺(3.35ml，24.0mmol)，室温下搅拌7小时。将反应液用乙酸乙酯与1N盐酸分层，将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，在减压下干燥，得到无色油状的目标化合物(2.823g，9.21mmol，92.1％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50(6H，s)，3.52-3.55(4H，m)，3.60-3.70(4H，m)，3.93(1H，s)，5.16(2H，s)，7.34-7.38(5H，m).
制造例28-2  1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪
在氮气气氛下，使制造例28-1中合成的4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-氨基甲酸苄基酯(2.82g，9.20mmol)溶于甲醇(100ml)，加入10％钯-酮-碳(50％重量、1.96g)，用常压氢气取代反应体系内的气体，搅拌一夜。用氮气取代反应体系内的气体后，滤出催化剂，用甲醇洗涤，合并滤液、洗涤液，蒸馏除去溶剂，减压下干燥得到无色油状的目标化合物(1.58g，9.20mmol，定量的)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.49(6H，s)，2.84-2.94(4H，m)，3.49(1H，s)，3.62-3.70(4H，m).
实施例29  N1-甲基-5-(2-((3-(二乙基氨基)丙基氨 基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(121mg，0.30mmol)与3-(二乙基氨基)丙胺，按照与实施例27相同的方法得到目标化合物(96.4mg，0.22mmol，73.3％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.91(6H，t，J＝7.2Hz)，1.50(2H，m)，2.30-2.44(6H，m)，2.83(3H，d，J＝4.4Hz)，3.23(2H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.68(1H，d，J＝3.6Hz)，6.82(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.01(1H，d，J＝6.0Hz)，8.10-8.17(2H，m)，8.29(1H，d，J＝8.8Hz)，9.04(1H，s).
初始原料按照以下的方法合成。
制造例29-1  N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚 基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯
在氮气气氛下、使制造例5-1中合成的N1-甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧)-1H-1-吲哚羧酰胺(2.163g，7.66mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，在冰水浴冷却下依次滴加吡啶(0.93ml，11.5mmol)、三乙胺(2.4ml，17.24mmol)、氯甲酸苯酯(1.44ml，11.5mmol)，搅拌下升至室温。1小时后将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯)进行精制，使结晶从乙酸乙酯-己烷(1∶10)中析出，进行过滤，经通风干燥得到目标化合物(2.731g，6.79mmol，88.6％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.09(3H，d，J＝4.8Hz)，5.52(1H，m)，6.62(1H，d，J＝3.6Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.01(1H，d，J＝2.4Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.14-7.40(7H，m)，7.47(1H，d，J＝3.6Hz)，8.24(1H，d，J＝8.8Hz)，8.41(1H，d，J＝5.6Hz).
实施例30  N1-甲基-5-(2-(((3-(4-羟基哌啶子基) 丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(150mg，0.37mmol、制造例29-1)与1-(3-氨基丙基)-4-羟基哌啶，按照与实施例27相同的方法得到目标化合物(51.3mg，0.11mmol，29.5％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.29-1.38(2H，m)，1.50-1.55(2H，m)，1.64-1.68(2H，m)，1.88-1.92(2H，m)，2.20-2.24(2H，m)，2.62-2.66(2H，m)，2.83(3H，d，J＝4.4Hz)，3.06-3.12(2H，m)，3.39(1H，m)，4.49(1H，d，J＝4.0Hz)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.84(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，s)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz)，8.05(1H，m)，8.16(1H，q，J＝4.4Hz)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.02(1H，s).
实施例31  N1-甲基-5-(2-(((3-(4-甲基哌嗪-1- 基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氯-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N-(4-(1-(甲基氨基)羰基)-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(150mg，0.37mmol、制造例29-1)与1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪，按照与实施例27相同的方法得到目标化合物(133.2mg，0.29mmol，76.8％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.53(2H，m)，2.11(3H，s)，2.11-2.40(10H，m)，2.83(3H，d，J＝4.0Hz)，3.09(2H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.84(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz)，8.05(1H，m)，8.16(1H，q，J＝4.0Hz)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.01(1H，s).
实施例32  5-(2-(3-(4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁 基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用4-((4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)氨基羰基氨基)丁酸(130mg，0.31mmol)、吡咯烷(0.053ml，0.63mmol)进行与实施例8相同的反应，得到无色结晶状的目标化合物(113mg，0.24mmol，77％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.64(2H，m)，1.71(2H，m)，1.82(2H，m)，2.20(2H，t.J＝6.8Hz)，2.83(3H，d，J＝4.0Hz)，3.09(2H，q，J＝6.8Hz)，3.22(2H，t，J＝6.8Hz)，3.33(2H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.8Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.86(1H，d，J＝2.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.00(1H，m)，8.03(1H，d，J＝5.8Hz)，8.16(1H，m)，8.28(1H，d，J＝9.0Hz)，9.00(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例32-1  4-((4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚- 5-基氧)吡啶-2-基)氨基羰基氨基)丁酸
使4-氨基丁酸乙酯盐酸盐(1.0g，6.0mmol)悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(6.7ml)，加入5N氢氧化钠水溶液(1.2ml，6.0mmol)，在室温下进行搅拌。加入N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(700mg，1.3mmol、制造例5-2)，在室温下搅拌1.2小时。将反应溶液用乙酸乙酯-水分层，将有机层用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIA BW-300，乙酸乙酯)精制，得到淡黄色油状物。将其溶于四氢呋喃(6.0ml)、甲醇(3.0ml)，在室温下加入4N氢氧化锂(1.1ml)，在室温下搅拌3.5小时。在室温、搅拌下加入1N盐酸(4.4ml)，水(2ml)，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩。使析出的结晶悬浊在乙醚∶己烷＝1∶1中后，进行结晶过滤，用乙醚进行洗涤，经通风干燥得到无色结晶状的目标化合物(411mg，1.0mmol，75％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.63(2H，m)，2.20(2H，t，J＝7.4Hz)，2.83(3H，d，J＝4.0Hz)，3.10(2H，m)，6.52(1H，d，J＝5.4Hz)，6.68(1H，d，J＝3.6Hz)，6.87(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.37(1H，d，J＝2.4Hz)，7.88(1H，d，J＝3.6Hz)，8.03(2H，m)，8.17(1H，d，J＝4.0Hz)，8.29(1H，d，J＝9.0Hz)，9.03(1H，s)，12.05(1H，s).
实施例33  5-(2-(3-(3-(环丙基氨基甲酰基)丙基)脲 基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用4-((4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)氨基羰基氨基)丁酸(200mg，0.49mmol、制造例32-1)、环丙胺(0.028ml，0.58mmol)，进行与实施例8相同的反应得到无色结晶状的目标化合物(166mg，0.37mmol，76％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.33-0.37(2H，m)，0.54-0.59(2H，m)，1.62(2H，m)，2.02(2H，t，J＝7.4Hz)，2.58(1H，m)，2.85(3H，m)，3.08(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，6.88(1H，d，J＝2.4Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.86(1H，d，J＝3.6Hz)，7.90(1H，d，J＝3.6Hz)，8.04(1H，m)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.19(1H，d、J＝4.2Hz)，8.31(1H，d，J＝8.8Hz)，9.04(1H，s).
实施例34  5-(2-(3-(4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1- 基)-4-氧代丁基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺
使用4-((4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)氨基羰基氨基)丁酸(200mg，0.486mmol、制造例32-1)、4-羟基-4-甲基哌啶一盐酸盐(110mg，0.729mmol)，进行与实施例8相同的反应，得到无色结晶状的目标化合物(195mg，0.383mmol，78.9％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.08(3H，s)，1.22-1.44(4H，m)，1.62(2H，m)，2.27(2H，t，J＝7.4Hz)，2.83(3H，d，J＝4.0Hz)，2.97(1H，m)，3.08(2H，m)，3.29(1H，m)，3.47(1H，m)，3.89(1H，m)，4.33(1H，s)，6.50(1H，d，J＝6.0Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.87(1H，s)，7.04(1H，d，J＝9.2Hz)，7.36(1H，s)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.01(1H，m)，8.02(1H，d，J＝6.0Hz)，8.16(1H，m)，8.28(1H，d，J＝9.2Hz)，9.00(1H，m).
实施例35  5-(2-(3-(3-(二乙基氨基甲酰基)丙基)脲 基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用4-((4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)氨基羰基氨基)丁酸(130mg，0.31mmol、制造例32-1)、二乙胺(0.066ml，0.63mmol)，进行与实施例8相同的反应，得到无色结晶状的目标化合物(94mg，0.20mmol，64％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.96(3H，t，J＝7.2Hz)，1.04(3H，t，J＝7.2Hz)，1.63(2H，m)，2.25(2H，t，J＝7.2Hz)，2.83(3H，d，J＝4.4Hz)，3.09(2H，m)，3.22(4H，m)，6.51(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.4Hz)，6.86(1H，d，J＝2.0Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.4Hz)，8.02(2H，m)，8.16(1H，d，J＝4.4Hz)，8.29(1H，d，J＝8.8Hz)，9.00(1H，s).
实施例36  5-(2-(3-(3-(甲基氨基甲酰基)丙基)脲基) 吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用4-((4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)氨基羰基氨基)丁酸(150mg，0.36mmol、制造例32-1)、盐酸甲胺(49mg，0.73mmol)，进行与实施例8相同的反应，得到无色结晶状的目标化合物(107mg，0.25mmol，69％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.61(2H，m)，2.03(2H，t，J＝7.6Hz)，2.51(3H，d，J＝4.4Hz)，2.83(3H，d，J＝4.0Hz)，3.06(2H，q，J＝6.4Hz)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.86(1H，d，J＝2.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.71(1H，m)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.03(2H，m)，8.16(1H，d，J＝4.4Hz)，8.28(1H，d，J＝9.2Hz)，9.01(1H，s).
实施例37  N1-甲基-5-(2-(吡咯烷-1-基羰基)氨基-4 -吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(532mg，1.02mmol)与吡咯烷(0.42ml，5.0mmol)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(265mg，0.70mmol，69％)的白色结晶。
MS Spectrum(ESI)：380(M+1)，759(2M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.78-1.84(4H，m)，2.83(3H，d，J＝4.5Hz)，3.22-3.36(4H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.3，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.3，8.7Hz)，7.35(1H，d，J＝2.3Hz)，7.41(1H，d，J＝2.3Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.16(1H，m)，8.28(1H，t，J＝8.7Hz)，8.59(1H，s).
实施例38  N1-甲基-5-(2-(哌啶-1-基羰基)氨基-4 -吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(463mg，0.885mmol)与哌啶(0.44ml，4.4mmol)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(265mg，0.674mmol，76％)的白色结晶。
MS Spectrum(ESI)：394(M+1)，787(2M+1)
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.37-1.57(6H，m)，2.83(3H，d，J＝4.4Hz)，3.26-3.45(4H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.4Hz)，6.67(1H，d，J＝3.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.30(1H，d，J＝2.4Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.4Hz)，8.05(1H，d，J＝5.4Hz)，8.16(1H，m)，8.28(1H，t，J＝8.8Hz)，9.05(1H，s).
实施例39  N1-甲基-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基) 氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用制造例29-1中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(402mg，1.0mmol)与4-羟基哌啶，按照与实施例27相同的方法得到目标化合物(86.7mg，0.21mmol，21.2％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.60-1.70(2H，m)，1.75(1H，m)，2.83(3H，d，J＝4.4Hz)，2.95-3.01(2H，m)，3.55-3.65(2H，m)，3.71-3.76(2H，m)，4.64(1H，d，J＝4.0Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.32(1H，d，J＝2.4Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.16(1H，q，J＝4.4Hz)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.10(1H，s).
实施例40  N1-甲基-5-(2-(4-氧代哌啶-1-基羰基)氨 基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(440mg，0.841mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入三乙胺(0.543ml，3.90mmol)的4-哌啶酮盐酸盐一水合物(0.530g，3.93mmol)，搅拌2小时，将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，将有机层浓缩，得到无色非晶形的目标化合物(0.202g，0.496mmol，59％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.32(4H，t，J＝4.9Hz)，2.82(3H，d，J＝4.3Hz)，3.68(4H，t，J＝4.9Hz)，6.55(1H，dd，J＝2.3，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.37(2H，s)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.09(1H，d，J＝5.6Hz)，8.17(1H，m)，8.28(1H，t，J＝8.6Hz)，9.37(1H，s).
实施例41  5-(2-(((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰 基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使4-羟基-4-甲基哌啶一盐酸盐(508mg，3.83mmol、制造例8-3)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8ml)，加入三乙胺(2ml)，在室温下搅拌。加入N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(500mg，0.957mmol、制造例5-2)，在室温下搅拌8小时。将反应溶液用乙酸乙酯-水分层，将有机层用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIABW-300，乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)进行精制。在得到的非晶形物质中加入乙醚∶丙酮＝2∶1进行结晶化，将其过滤，用乙醚进行洗涤，经通风干燥得到无色结晶状的目标化合物(385mg，0.909mmol，95.0％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.08(3H，s)，1.33-1.40(4H，m)，2.83(3H，d，J＝4.4Hz)，3.14(2H，m)，3.63(2H，m)，4.27(1H，s)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.32(1H，d，J＝2.4Hz)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.4Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.16(1H，m)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.04(1H，s).
实施例42  N1-甲基-5-(2-((4-(1-羟基-1-甲基 乙基)哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用制造例5-1中合成的N1-甲基-5-((2-氨基-4-吡啶基)氧)-1H-1-吲哚羧酰胺(150mg，0.53mmol)与4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶(342mg，2.39mmol)，按照与实施例28相同的方法得到目标化合物(71.1mg，0.16mmol，29.7％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.99(6H，s)，1.03-1.09(2H，m)，1.30(1H，m)，1.60-1.64(2H，m)，2.54-2.61(2H，m)，2.83(3H，d，J＝4.4Hz)，4.08(1H，s)，4.10-4.15(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.32(1H，d，J＝2.4Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.16(1H，q，J＝4.0Hz)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，9.04(1H，s).
4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶按以下的方法合成。
制造例42-1  4-乙氧基羰基哌啶-1-羧酸苄基酯
使4-乙氧基羰基哌啶(1.572g，10.0mmol)溶于四氢呋喃(50ml)，在冰水浴冷却下滴加三乙胺(2.79ml，20.0mmol)、氯甲酸苄酯(1.71ml，12.0mmol)，在室温下搅拌一夜。将反应液用乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液进行分层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)精制，得到无色油状的目标化合物(2.315g，7.95mmol，79.5％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60-1.70(2H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.46(1H，m)，2.80-3.00(2H，m)，4.00-4.20(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，5.13(2H，s)，7.29-7.38(5H，m).
制造例42-2  4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸苄 基酯
在氮气气氛下、使制造例42-1中合成的4-乙氧基羰基哌啶-1-羧酸苄基酯(2.315g，7.95mmol)溶于四氢呋喃(25ml)，在冰水浴冷却下滴加甲基溴化镁(0.93M)的四氢呋喃溶液(32.5ml，30.2mmol)，室温下搅拌一夜。将反应液用乙酸乙酯与饱和氯化铵水溶液分层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)精制，得到无色油状的目标化合物(1.786g，6.44mmol，81.0％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.18(6H，s)，1.18-1.27(2H，m)，1.40-1.48(1H，m)，1.74-1.78(2H，m)，2.60-2.80(2H，m)，4.20-4.40(2H，m)，5.13(2H，s)，7.27-7.37(5H，m).
制造例42-3  4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶
在氮气气氛下、使制造例42-2中合成4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸苄基酯(1.786g，6.44mmol)溶于甲醇(100ml)中，加入10％钯-酮-碳(50％重量、1.37g)，用常压氢气取代体系内的气体，搅拌一夜。用氮气取代体系内的气体后，滤出催化剂，用甲醇进行洗涤，合并滤液、洗涤液，蒸馏除去溶剂，减压下干燥，得到目标化合物(922mg，6.44mmol，定量)的淡灰色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.18(6H，s)，1.26-1.42(3H，m)，1.74-1.80(2H，m)，2.57-2.64(2H，m)，3.14-3.22(2H，m)，3.48(1H，s).
实施例43  5-(2-(((4-(3-甲基氨基甲酰基丙基)哌啶 -1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲 基酰胺
使4-(1-((4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)氨基羰基)哌啶-4-基)丁酸(170mg，0.35mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(7.0ml)，加入盐酸甲胺(48mg，0.71mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯(314mg，0.71mmol)、三乙胺(0.35ml)，在室温下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯-水进行分层，将有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH硅胶、己烷-乙酸乙酯-甲醇体系)精制，在得到的非晶形物质中加入少量的丙酮、乙酸乙酯后，用乙醚稀释，过滤固形物，用乙醚进行洗涤，经通风干燥得到无色非晶形的目标化合物(30mg，0.061mmol，17％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87-1.00(2H，m)，1.13(2H，m)，1.33(1H，m)，1.46(2H，m)，1.57(2H，m)，1.99(2H，t，J＝7.4Hz)，2.52(3H，d，J＝4.4Hz)，2.65(2H，m)，2.83(3H，d，J＝4.0Hz)，4.03(2H，m)，6.53(1H，d，J＝6.0Hz)，6.67(1H，d，J＝3.4Hz)，7.03(1H，d，J＝9.0Hz)，7.31(1H，s)，7.35(1H，s)，7.66(1H，m)，7.87(1H，d，J＝3.4Hz)，8.06(1H，d，J＝4.0Hz)，8.16(1H，d，J＝4.0Hz)，8.27(1H.d.J＝9.0Hz)，9.05(1H，s).
初始原料如下所述地合成。
制造例43-1  4-(3-乙氧基羰基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
使国际公开第02/32872号记载的4-(2-(甲苯-4-磺酰基氧)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.55g，19.7mmol、CAS NO.89151-45-1)溶于乙醇，加入丙二酸二乙酯(3.3ml，21.3mmol)、乙醇钠(1.45g，21.3mmol)，在氮气气氛下加热回流2.5小时。放冷至室温后加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。将其溶于二甲亚砜(20ml)，加入氯化锂(1.7g，40mmol)、水(0.36ml，20mmol)，在185℃下加热搅拌1.5小时，再在195℃下加热搅拌2小时。放冷至室温后，将反应液用乙酸乙酯-饱和食盐水分层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIA BW-300、己烷-乙酸乙酯体系)精制，得到淡黄色油状的目标化合物(2.60g，8.7mmol，43％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.02-1.13(2H，m)，1.23-1.29(5H，m)，1.39(1H，m)，1.45(9H，s)，1.62-1.69(4H，m)，2.29(2H，t，J＝7.4Hz)，2.67(2H，m)，4.07(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz).
制造例43-2  4-(哌啶-4-基)丁酸乙酯
使4-(3-乙氧基羰基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，4.0mmol、制造例43-1)溶于三氟乙酸(3.0ml)，室温下搅拌20分钟。将其减压浓缩，再与甲苯共沸，将得到的残渣用乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水分层，将有机层用无水硫酸镁干燥。再将水层减压浓缩，使其干燥固化，将得到的固形物悬浊于四氢呋喃中，滤去不溶物，与先前的有机层合并。将其用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH、己烷-乙酸乙酯-甲醇体系)精制，得到黄色油状的目标化合物(1.15g，定量)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.26(3H，m)，1.28-1.37(2H，m)，1.40-1.52(3H，m)，1.64(2H，m)，1.86(2H，m)，2.29(2H，t，J＝7.4Hz)，2.82(2H，m)，3.35(2H，m)，4.13(2H，m).
制造例43-3  5-(2-(((4-(3-乙氧基羰基丙基)哌啶 -1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲 基酰胺
使4-(哌啶-4-基)丁酸乙酯(650mg，2.0mmol、制造例43-2)悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(3.35ml)中，加入N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(350mg，0.67mmol、制造例5-2)，在室温下搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯-水分层，将有机层用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIABW-300、己烷-乙酸乙酯-甲醇体系)精制，得到淡黄色油状的目标化合物(271mg，0.54mmol，80％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.05-1.16(2H，m)，1.22-1.28(5H，m)，1.43(1H，m)，1.62(2H，m)，1.71(2H，m)，2.27(2H，t，J＝7.4Hz)，2.80(2H，m)，2.95(3H，d，J＝4.4Hz)，3.99(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，6.09(1H，d，J＝4.4Hz)，6.46(1H，d，J＝3.4Hz)，6.58(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.24(1H，s)，7.28(1H，d，J＝2.0Hz)，7.32(1H，d，J＝3.4Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20(1H，d，J＝8.8Hz).
制造例43-4  4-(1-((4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲 哚-5-基氧)吡啶-2-基)氨基羰基)哌啶-4-基)丁酸
使5-(2-((4-(3-乙氧基羰基丙基)哌啶-1-基羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺(271mg，0.54mmol、制造例43-3)溶于四氢呋喃(3.0ml)、甲醇(1.5ml)，在室温下加入4N氢氧化锂(0.54ml)，在室温下搅拌3.5小时。在室温搅拌下加入1N盐酸(2.2ml)，过滤析出的结晶，用水、乙醚依次洗涤后，经通风干燥得到无色结晶状的目标化合物(170mg，0.35mmol，66％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.93(2H，m)，1.16(2H，m)，1.36(1H，m)，1.47(2H，m)，1.58(2H，m)，2.15(2H，t，J＝7.4Hz)，2.66(2H，m)，2.83(3H，d，J＝4.2Hz)，4.02(2H，m)，6.53(1H，d，J＝6.0Hz)，6.67(1H，d，J＝3.4Hz)，7.03(1H，d，J＝9.2Hz)，7.31(1H，s)，7.35(1H，s)，7.86(1H，d，J＝3.4Hz)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.15(1H，d，J＝4.2Hz)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，9.02(1H，s).
实施例44  5-(2-(((4-(3-氨基甲酰基丙基)哌啶-1 -基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰 胺
使4-(哌啶-4-基)丁酰胺(547mg，1.41mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，加入N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(210mg，0.402mmol、制造例5-2)，在室温下搅拌1.5小时。将反应溶液用乙酸乙酯-水分层，将有机层用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH、乙酸乙酯-甲醇体系)进行精制。在得到的非晶性物质中加入乙醚，使其结晶化，悬浊在少量的乙醇中后用己烷进行稀释。过滤结晶，用乙醚进行洗涤，经通风干燥得到无色结晶状的目标化合物(157mg，0.328mmol，81.7％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87-1.00(2H，m)，1.10-1.16(2H，m)，1.35(1H，m)，1.42-1.50(2H，m)，1.58(2H，m)，1.98(2H，t，J＝7.4Hz)，2.65(2H，m)，2.83(3H，d，J＝4.0Hz)，4.03(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.67(2H，m)，7.03(1H，dd，J＝2.0，9.0Hz)，7.20(1H，s)，7.31(1H，d，J＝2.0Hz)，7.35(1H，d，J＝2.0Hz)，7.87(1H，d，J＝3.2Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.16(1H，m)，8.28(1H，d，J＝9.0Hz)，9.05(1H，s).
初始原料如下所述地合成。
制造例44-1  4-(3-氨基甲酰基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
使4-(3-乙氧基羰基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.60g，2.0mmol、制造例43-1)与甲酰胺(0.27ml，6.7mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)，在100℃、加热搅拌下加入乙醇钠(0.095g，1.4mmol)，在氮气气氛中，100℃下加热搅拌2小时。放冷至室温后，将反应溶液用水-乙酸乙酯分层，将有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱(洗脱液；己烷-乙酸乙酯＝95∶5～85∶15)精制，得到无色油状的目标化合物(0.38g，1.4mmol，70％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.03-1.14(2H，m)，1.26-1.31(2H，m)，1.35-1.45(1H，m)，1.46(9H，s)，1.63-1.71(4H，m)，2.22(2H，t，J＝7.6Hz)，2.67(2H，m)，4.07(2H，brs)，5.30(1H，brs)，5.39(1H，brs).
制造例44-2  4-(哌啶-4-基)丁酰胺
使4-(3-氨基甲酰基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.38g，1.4mmol、制造例44-1)溶于三氟乙酸(2ml)，在室温下搅拌20分钟。将其减压浓缩，再与甲苯共沸，将得到的残渣用四氢呋喃-饱和碳酸氢钠水分层，将有机层用无水硫酸镁干燥，将其减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH，乙酸乙酯-甲醇体系)精制，得到淡黄色油状的目标化合物(0.55g，定量)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.90-1.01(2H，m)，1.09-1.15(2H，m)，1.26(1H，m)，1.45(2H，m)，1.55(2H，m)，1.98(2H，t，J＝7.4Hz)，2.43(2H，m)，2.91(2H，m)，6.65(1H，s)，7.20(1H，s).
实施例45  5-(2-((4-((吡咯烷-1-基)羰基)哌啶- 1-基)羰基氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰 胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(157mg，0.300mmol)及按与实施例21相同的方法由N-苄氧基羰基异哌啶酸与吡咯烷合成的(哌啶-4-基)-(吡咯烷-1-基)甲酮(328mg，1.50mmol)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(134mg，0.273mmol，91％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.35-1.48(2H，m)，1.56-1.65(2H，m)，1.71-1.80(2H，m)，1.82-1.91(2H，m)，2.61(1H，m)，2.73-2.84(2H，m)，2.85(3H，d，J＝4.4Hz)，3.22-3.28(2H，m)，3.44-3.50(2H，m)，4.04-4.12(2H，m)，6.56(1H，d，J＝6.0Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.34(1H，s)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，d，J＝3.6Hz)，8.09(1H，d，J＝6.0Hz)，8.18(1H，q，J＝4.4Hz)，8.30(1H，d，J＝9.2Hz)，9.16(1H，s).
实施例46  N1-甲基-5-(2-(((4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(121mg，0.30mmol、制造例29-1)与4-(1-吡咯烷基)哌啶，按照与实施例27相同的方法得到目标化合物(88.5mg，0.19mmol，63.8％)的白色结晶。
N1-甲基-5-(2-(((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺也可以按照以下的方法进行合成。
使制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(12.1g，23.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150ml)，加入4-(1-吡咯烷基)哌啶(14.4g，93.3mmol)，室温下搅拌16小时。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，将有机层用饱和食盐水进行洗涤后，将残渣浓缩至约100ml，在5℃下放置一整夜，过滤析出的结晶，用乙酸乙酯进行洗涤，得到目标化合物(7.8g，16.9mmol，73％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20-1.33(2H，m)，1.60-1.70(4H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.40-2.60(5H，m)，2.77-2.84(5H，m)，3.90-4.00(2H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.31(1H，s)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.16(1H，m)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.11(1H，s).
实施例47  N1-甲基-5-(2-(((4-(哌啶-1-基)哌啶 -1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(121mg，0.30mmol、制造例29-1)与4-哌啶子基哌啶，按照与实施例27相同的方法得到目标化合物(94.6mg，0.20mmol，66.2％)的白色结晶。
N1-甲基-5-(2-(((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺也可以按以下的方法进行合成。
使制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(15.5g，29.7mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(180ml)，加入4-哌啶子基哌啶(20.0g，119mmol)，在室温下搅拌9小时。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，将有机层用饱和食盐水进行洗涤后，将残渣浓缩至约100ml，在5℃下放置一整夜，过滤析出的结晶，用乙酸乙酯进行洗涤，得到目标化合物(4.0g，8.4mmol，28％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20-1.65(10H，m)，2.31-2.40(5H，m)，2.66(2H，m)，2.83(3H，d，J＝4.4Hz)，4.08(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.16(1H，q，J＝4.4Hz)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.09(1H，s).
实施例48  N1-甲基-5-(2-((4-乙基哌嗪-1-基)羰基) 氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(121mg，0.30mmol、制造例29-1)与1-乙基哌嗪，按照与实施例27相同的方法，得到目标化合物(73.2mg，0.17mmol，57.8％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.97(3H，t，J＝7.2Hz)，2.25-2.32(6H，m)，2.83(3H，d，J＝4.0Hz)，3.20-3.40(4H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz)，8.16(1H，q，J＝4.0Hz)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.13(1H，s).
实施例49  N1-甲基-5-(2-((4-(2-羟基乙基)哌嗪- 1-基)羰基)氧基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(150mg，0.37mmol、制造例29-1)与1-(2-羟基乙基)哌嗪，按照与实施例27相同的方法得到目标化合物(97.6mg，0.22mmol，59.7％)的淡粉色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.30-2.40(6H，m)，2.83(3H，d，J＝4.0Hz)，3.20-3.40(4H，m)，3.46(2H，m)，4.39(1H，t，J＝5.6Hz)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.16(1H，q，J＝4.0Hz)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，9.12(1H，s).
实施例50  N1-甲基-5-(2-((3-甲基磺酰基丙基氨基) 羧基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(150mg，0.53mmol、制造例5-1)与3-甲基磺酰基丙胺盐酸盐(410mg，2.36mmol)，按照与实施例28相同的方法，得到目标化合物(166.8mg，0.37mmol，70.5％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.70-1.90(2H，m)，2.83(3H，d，J＝4.4Hz)，2.94(3H，s)，3.04-3.09(2H，m)，3.17-3.24(2H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.86(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，s)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，8.10-8.17(2H，m)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.07(1H，s).
实施例51  N1-甲基-5-(2-((4-(2-二甲基氨基乙酰 基)哌嗪-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰 胺
使用N1-甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(150mg，0.53mmol、制造例5-1)与1-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪(500mg，2.92mmol)，按照与实施例28相同的方法，得到目标化合物(189.8mg，0.40mmol，74.5％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.14(6H，s)，3.04(3H，d，J＝4.0Hz)，3.29(2H，s)，3.20-3.49(8H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.30(1H，d，J＝2.4Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.16(1H，q，J＝4.0Hz)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.24(1H，s).
1-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪按以下的方法合成。
制造例51-1  4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-羧酸苄基 酯
使哌嗪-1-氨基甲酸苄基酯(2.203g，10.0mmol)溶于四氢呋喃(50ml)，加入2-二甲基氨基乙酸(1.24g，12.0mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.30g，12.0mmol)、1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(1.84g，12.0mmol)、三乙胺(3.35ml，24.0mmol)，在室温下搅拌7小时。将反应液用乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液进行分层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用NH硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)进行精制，得到无色油状的目标化合物(954mg，3.12mmol，31.2％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.26(6H，s)，3.11(2H，s)，3.45-3.65(8H，m)，5.15(2H，s)，7.32-7.38(5H，m).
制造例51-2  1-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪
在氮气气氛下、使制造例51-1中合成的4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-氨基甲酸苄基酯(954mg，3.12mmol)溶于甲醇(50ml)后，加入10％钯-酮-碳(50％重量、665mg)，用常压氢气取代体系内的气体，搅拌一夜。用氮气取代体系内的气体后，滤出催化剂，用甲醇进行洗涤，合并滤液、洗涤液，蒸馏除去溶剂，在减压下进行干燥，得到无色油状的目标化合物(508mg，2.97mmol，95.0％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.28(6H，s)，2.80-2.88(4H，m)，3.11(2H，s)，3.52-3.62(4H，m).
实施例52  N1-甲基-5-(2-((4-环己基哌嗪-1-基)羰 基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(150mg，0.37mmol、制造例29-1)与1-环己基哌嗪，按照与实施例27相同的方法得到目标化合物(121.3mg，0.25mmol，68.2％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.00-1.20(6H，m)，1.53(2H，m)，1.60-1.80(4H，m)，2.19(2H，m)，2.30-2.45(5H，m)，2.83(3H，d，J＝4.0Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.16(1H，q，J＝4.0Hz)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，9.09(1H，s).
实施例53  N4-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚基) 氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺
使用N-(4-((1-((甲基氨基)羰基)-1H-5-吲哚基)氧)-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(121mg，0.30mmol、制造例29-1)与吗啉，按照与实施例27相同的方法得到目标化合物(58.6mg，0.15mmol，49.4％)的白色粉末。
N4-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺也可以如下所述地进行合成。
使制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(20g，38mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(190ml)，加入吗啉(13.3mg，153mmol)，在室温下搅拌9小时。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，将有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。得到的残渣用乙酸乙酯与少量的四氢呋喃溶解，滤出硅胶，依次流过乙酸乙酯、乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1、10∶1、5∶1，将滤液减压浓缩。将其溶于乙醚(40ml)，加入己烷(200ml)，除去出现的饴状不溶物，将剩余的溶液再次进行减压浓缩。残渣用乙酸乙酯(300ml)溶解，室温下放置。析出结晶后将其过滤，用乙酸乙酯洗涤后干燥，得到目标化合物的粗结晶(10.3g)。然后，取出9g悬浊在四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(各3ml)中，将其用乙醇(60ml)稀释，过滤结晶，用乙醇洗涤后干燥，得到无色结晶状的目标化合物(7.70g，19mmol)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.83(3H，d，J＝4.4Hz)，3.34-3.38(4H，m)，3.50-3.53(4H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.17(1H，q，J＝4.4Hz)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.19(1H，s).
实施例54  N1-甲基-5-(2-((1，1-二氧代硫代吗啉-4 -基羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺
使N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(150mg，0.287mmol、制造例5-2)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)，加入5N氢氧化钠水溶液(0.29ml)、1，1-二氧代硫代吗啉盐酸盐(246mg，1.44mmol)，在室温下搅拌5小时。将反应溶液用乙酸乙酯-水分层，将有机层用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIA BW-300、乙酸乙酯)进行精制。在其中加入乙醚，进行结晶化，使其悬浊，进行过滤，用乙醚洗涤，经通风干燥得到无色结晶状的目标化合物(100mg，0.226mmol，78.5％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.83(3H，d，J＝3.6Hz)，3.10(4H，m)，3.81(4H，m)，6.57(1H，dd，J＝1.2，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.2Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.0，9.2Hz)，7.32(1H，m)，7.36(1H，d，J＝2.0Hz)，7.87(1H，d，J＝3.2Hz)，8.09(1H，d，J＝5.6Hz)，8.16(1H，d，J＝3.6Hz)，8.28(1H，d，J＝9.2Hz)，9.54(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例54-1  硫代吗啉-4-羧酸叔丁酯
使硫代吗啉(5.0ml，53mmol)溶于四氢呋喃(200ml)，加入三乙胺(8.1ml，58mmol)，在室温下搅拌。加入叔丁氧基羰基二羧酸酯(13.3ml，58mmol)，在室温下搅拌10小时。将其减压浓缩，用硅胶柱(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝80∶20～75∶25～70∶30)精制，得到无色结晶状的目标化合物(10.4g，51mmol)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.57(4H，m)，3.69(4H，m).
制造例54-2  1，1-二氧代硫代吗啉-4-羧酸叔丁酯
使硫代吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.91g，9.42mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，用冰冷浴冷却，进行搅拌，在氮气气氛下缓慢加入间氯过苯甲酸(5.0g，19mmol)，然后，室温下搅拌12小时。加入饱和硫代硫酸钠水溶液，搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将其减压浓缩。加入得到的结晶三乙胺(8.1ml，58mmol)，在室温下搅拌。加入叔丁氧基羰基二羧酸酯(13.3ml，58mmol)，在室温下搅拌10小时。将其减压浓缩，使得到的结晶悬浊在乙醚∶乙醇＝10∶1中后进行过滤，用乙醚洗涤，经通风干燥得到无色结晶状的目标化合物(2.03g，8.63mmol，91.6％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.40(9H，s)，3.09(4H，t，J＝5.2Hz)，3.72(4H，t，J＝5.2Hz).
制造例54-3  硫代吗啉1，1-二氧化物一盐酸盐
使1，1-二氧代硫代吗啉-4-羧酸叔丁酯(2.03g，8.63mmol)溶于盐酸甲醇10(20ml、由东京化成工业株式会社购入)、四氢呋喃(20ml)，在室温、搅拌下，加入盐酸(4.0ml)，在室温下搅拌3小时。将其减压浓缩，在得到的结晶中加入甲醇(20ml)、四氢呋喃(20ml)、盐酸(4.0ml)。再在其中加入水(10ml)使其完全溶解，保持该状态继续在室温下搅拌1小时。将溶剂减压浓缩，使得到的结晶悬浊在甲醇中，进行过滤，将结晶用甲醇洗涤后，经通风干燥得到无色结晶状的目标化合物(1.49g，8.65mmol，定量)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：3.54(8H，m)，9.83(2H，brs).
实施例55  5-(2-(3-((1R)-1-羟基甲基-2-氧代-2 -吡咯烷-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧 酸乙基酰胺
使用N-(4-(1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(161mg，0.300mmol)及按与实施例21相同的方法由(2R)-2-苄氧基羰基氨基-3-羟基丙酸与吡咯烷合成的(2R)-2-氨基-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮(265mg，1.67mmol)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(118mg，0.246mmol，82％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，1.70-1.90(4H，m)，3.20-3.60(8H，m)，4.54(1H，m)，4.98(1H，brs)，6.55(1H，d，J＝6.0Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.97(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.92(1H，d，J＝3.6Hz)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.08-8.28(2H，m)，8.30(1H，d，J＝8.8Hz)，9.21(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例55-1  N-(4-(1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚 氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯
使用N1-乙基-5-(2-氨基吡啶-4-基氧)-1H-吲哚羧酰胺(2.9g，9.9mmol、制造例27-1)、四氢呋喃、三乙胺、氯甲酸苯酯，进行与制造例5-2相同的反应，进行萃取，在洗涤后的残渣中加入乙醚∶己烷＝1∶1，使其结晶化，进行过滤，用乙醚洗涤，经通风干燥得到淡粉色结晶的目标化合物(3.7g，6.9mmol，70％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，3.29(2H，m)，6.66(1H，d，J＝3.4Hz)，6.96(1H，dd，J＝2.0，5.8Hz)，7.09(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.17(4H，d，J＝8.0Hz)，7.29(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41-7.44(5H，m)，7.51(1H，d，J＝2.0Hz)，7.92(1H，d，J＝3.4Hz)，8.22(1H，m)，8.31(1H，d，J＝8.8Hz)，8.42(1H，d，J＝5.8Hz).
实施例56  5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-氧代-2 -吡咯烷-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧 酸乙基酰胺
使用制造例55-1中合成的N-(4-(1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(161mg，0.300mmol)及(2S)-2-氨基-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮  盐酸盐(作为实施例18的中间体进行合成)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(132mg，0.275mmol，92％)的白色结晶。
实施例57  5-(2-(3-((1R)-1-羟基甲基-2-氧代-2 -哌啶-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 乙基酰胺
使用制造例55-1中合成的N-(4-(1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(161mg，0.300mmol)及(2R)-2-氨基-3-羟基-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮(228mg，1.32mmol，作为实施例21的中间体进行合成)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(127mg，0.257mmol，86％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，1.38-1.61(6H，m)，3.25-3.53(8H，m)，4.75(1H，m)，4.92(1H，brs)，6.54(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.97(1H，d，J＝2.4Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.92(1H，d，J＝3.6Hz)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.08-8.27(2H，m)，8.30(1H，d，J＝9.0Hz)，9.21(1H，s).
实施例58  5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-氧代-2 -哌啶-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 乙基酰胺
使用制造例55-1中合成的N-(4-(1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(80.1mg，0.150mmol)及(2S)-2-氨基-3-羟基-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮盐酸盐(156mg，0.748mmol，作为实施例20的中间体进行合成)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(54.4mg，0.110mmol，73％)的白色结晶。
实施例59  5-(2-(3-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1- 基)-2-氧代乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 乙基酰胺
使用((4-(1-乙基氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)氨基羰基氨基)乙酸(149mg，0.37mmol)、4-羟基-4-甲基哌啶一盐酸盐(68mg，0.45mmol、制造例8-3)进行与实施例5相同的反应，用硅胶柱(富士SILYSIA BW-300，乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1、接下来为富士SILYSIANH、乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1，然后再用富士SILYSIA BW-300、乙酸乙酯-甲醇体系)精制，使得到的结晶悬浊在乙醚中，进行过滤，用乙醚进行洗涤，经通风干燥得到无色结晶状的目标化合物(40mg，0.081mmol，22％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10(3H，s)，1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，1.43(4H，m)，3.01(2H，m)，3.36(2H，m)，3.89(2H，m)，3.96(2H，d，J＝4.4Hz)，4.37(1H，s)，6.52(1H，d，J＝5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.91(1H，s)，7.03(1H，d，J＝9.0Hz)，7.37(1H，s)，7.90(1H，d，J＝3.6Hz)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，8.17(1H，m)，8.22(1H，m)，8.28(1H，d，J＝9.0Hz)，9.27(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例59-1  ((4-(1-乙基氨基甲酰基-1H-吲哚-5- 基氧)吡啶-2-基)氨基羰基氨基)乙酸
使氨基乙酸甲酯盐酸盐(292mg，2.33mmol)悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)、三乙胺(1ml)中，在室温、搅拌下加入N-(4-(1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(250mg，0.466mmol、制造例55-1)，在室温下搅拌2日。将反应溶液用乙酸乙酯-水分层，有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，进行减压浓缩。得到的残渣用四氢呋喃(2ml)、甲醇(1ml)溶解，在室温、搅拌下加入4N氢氧化锂水溶液，在室温下搅拌1.5小时。加入1N盐酸后，用乙酸乙酯-四氢呋喃进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥，将其减压浓缩，得到的结晶悬浊在乙醚中，过滤结晶，将结晶用乙醚进行洗涤，经通风干燥得到无色结晶状的目标化合物(149mg，0.375mmol，80.5％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，3.36(2H，d，J＝7.0Hz)，3.81(2H，d，J＝5.2Hz)，6.54(1H，d，J＝5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.4Hz)，6.85(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝2.0Hz)，7.90(1H，d，J＝3.4Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20-8.30(3H，m)，9.27(1H，s)，12.55(1H，s).
实施例60  N1-乙基-5-(2-((((1-甲基-4-哌啶基) 甲基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N-(4-(1-(乙基氨基)羰基)-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(150mg，0.36mmol、制造例27-2)与4-氨基甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯，按照与实施例27相同的方法得到4-(((((4-((1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧)-2-吡啶基)氨基)羰基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯粗产物。室温下在其中加入三氟乙酸，搅拌30分钟，减压蒸馏除去三氟乙酸后，在残渣中添加三乙胺-甲醇进行中和，再在减压蒸馏除去溶剂。残渣用四氢呋喃(4.0ml)-甲醇(4.0ml)溶解后，在室温下加入乙酸(0.1ml)、37％甲醛水溶液(0.5ml)、氰基硼氢化钠(90.5mg，1.44mmol)，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用NH硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制，使结晶从乙醚中析出，进行过滤，经通风干燥得到目标化合物(197.0mg，0.44mmol，60.7％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.08-1.19(5H，m)，1.30(1H，m)，1.54(2H，m)，1.75(2H，m)，2.09(3H，m)，2.70(2H，m)，2.98(2H，m)，3.20-3.40(2H，m)，6.49(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.85(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝3.6Hz)，7.90(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，8.08(1H，m)，8.22(1H，m)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.00(1H，s).
实施例61  N1-乙基-5-(2-(((2-(二乙基氨基)乙基) 氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N-(4-(1-((乙基氨基)羰基)-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(150mg，0.36mmol、制造例27-2)与2-(二乙基氨基)乙胺，按照与实施例27相同的方法得到目标化合物(140.9mg，0.32mmol，89.2％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.93(6H，t，J＝7.2Hz)，1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，2.40-2.49(6H，m)，3.13(2H，m)，3.20-3.40(2H，m)，6.49(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.82(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90(1H，d，J＝3.6Hz)，8.00(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20-8.25(2H，m)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.11(1H，s).
实施例62  N1-乙基-5-(2-(((2-(吗啉-4-基)乙基) 氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N-(4-(1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(150mg，0.36mmol、制造例27-2)与4-(2-氨基乙基)吗啉，按照与实施例27相同的方法得到目标化合物(155.0mg，0.34mmol，95.1％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.67(3H，t，J＝7.2Hz)，2.30-2.40(6H，m)，3.20(2H，m)，3.20-3.40(2H，m)，3.54-3.57(4H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.84(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝3.6Hz)，7.90(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，8.10-8.25(2H，m)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.11(1H，s).
实施例63  N1-乙基-5-(2-(((2-(4-羟基哌啶子基) 乙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N-(4-((1-((乙基氨基)羰基)-1H-5-吲哚基)氧)-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(125mg，0.30mmol、制造例27-2)与1-(2-氨基乙基)-4-羟基哌啶二盐酸盐，按照与实施例27相同的方法得到目标化合物(49.1mg，0.11mmol，35.1％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，1.36(2H，m)，1.66-1.70(2H，m)，2.00(2H，m)，2.32(2H，m)，2.65-2.69(2H，m)，3.16(2H，m)，3.20-3.40(2H，m)，3.40(1H，m)，4.53(1H，d，J＝4.0Hz)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.83(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90(1H，d，J＝3.6Hz)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz)，8.10-8.23(2H，m)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.11(1H，s).
实施例64  N1-甲基-5-(2-(((2-(4-羟基哌啶子基) 乙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(402mg，1.0mmol、制造例29-1)与1-(2-氨基乙基)-4-羟基哌啶二盐酸盐，按照与实施例27相同的方法得到目标化合物(114.3mg，0.25mmol，25.3％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.32-1.38(2H，m)，1.60-1.70(2H，m)，1.96-2.03(2H，m)，2.31-2.34(2H，m)，2.60-2.70(2H，m)，2.83(3H，d，J＝4.4Hz)，3.15-3.18(2H，m)，3.42(1H，m)，4.53(1H，d，J＝4.0Hz)，6.51(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.84(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz)，8.14-8.16(2H，m)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.11(1H，s).
实施例65  N1-乙基-5-(2-((3-(二乙基氨基)丙基氨 基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N-(4-((1-((乙基氨基)羰基)-1H-5-吲哚基)氧)-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(150mg，0.36mmol、制造例27-2)与3-(二乙基氨基)丙胺，按照与实施例27相同的方法得到目标化合物(159.9mg，0.35mmol，98.1％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.91(6H，t，J＝7.2Hz)，1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，1.50(2H，m)，2.32-2.41(6H，m)，3.10(2H，m)，3.20-3.40(2H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.81(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝3.6Hz)，7.90(1H，d，J＝2.4Hz)，8.00(1H，d，J＝5.6Hz)，8.12(1H，m)，8.22(1H，t，J＝5.2Hz)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.03(1H，s).
实施例66  N1-乙基-5-(2-(((3-(吗啉-4-基)丙基) 氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N-(4-((1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧)-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(125mg，0.30mmol、制造例27-2)与4-(3-氨基丙基)吗啉，按照与实施例27相同的方法得到目标化合物(135.0mg，0.29mmol，96.4％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，1.55(2H，m)，2.20-2.40(6H，m)，3.11(2H，m)，3.20-3.40(2H，m)，3.51-3.55(4H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.84(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90(1H，d，J＝3.6Hz)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz)，8.04(1H，m)，8.21(1H，t，J＝5.6Hz)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.02(1H，s).
实施例67  N1-乙基-5-(2-(((3-(4-甲基哌嗪-1- 基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N-(4-((1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧)-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(125mg，0.30mmol、制造例27-2)与1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪，按照与实施例27相同的方法得到目标化合物(141.9mg，0.30mmol，98.6％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，1.54(2H，m)，2.11(3H，s)，2.11-2.40(10H，m)，3.08(2H，m)，3.20-3.40(2H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.84(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90(1H，d，J＝3.6Hz)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz)，8.04(1H，m)，8.22(1H，t，J＝5.6Hz)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.01(1H，s).
实施例68  N1-环丙基-5-(2-(((4-(吡咯烷-1-基) 哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺
在国际公开第02/32872号记载的N1-环丙基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(2.85g，9.25mmol、CASNO.417722-12-4)中加入四氢呋喃(30ml)、三乙胺(3.87ml、27.8mmol)，在0℃、搅拌下加入氯甲酸苯酯(2.57ml，20.4mmol)，室温下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，浓缩有机层，得到N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯与N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯的混合物3.30g。将0.524g该混合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入4-(1-吡咯烷基)哌啶(0.736g，4.80mmol)，搅拌5小时，将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，浓缩有机层得到目标化合物(280mg，0.57mmol)的白色结晶。
MS Spectrum(ESI)：489(M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.57-0.75(4H，m)，1.18-1.30(2H，m)，1.58-1.80(6H，m)，2.03-2.12(1H，m)，2.38-2.48(4H，m)，2.72-2.87(3H，m)，3.88-3.96(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.7，6.1Hz)，6.64(1H，d，J＝3.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，7.30(1H，d，J＝2.7Hz)，7.35(1H，d，J＝2.7Hz)，7.86(1H，d，J＝3.4Hz)，8.06(1H，d，J＝6.1Hz)，8.24-8.29(2H，m)，9.08(1H，s).
实施例69  5-(2-(3-((1R)-1-羟基甲基-2-氧代-2 -吡咯烷-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧 酸环丙基酰胺
使用作为实施例68中间体的N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯与N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯的混合物(165mg)及(2R)-2-氨基-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮(265mg，1.67mmol，作为实施例55的中间体进行合成)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(113mg，0.229mmol)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.58-0.66(2H，m)，0.70-0.78(2H，m)，1.72-1.90(4H，m)，2.78(1H，m)，3.20-3.60(6H，m)，4.54(1H，m)，4.98(1H，t，J＝5.6Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.97(1H，d，J＝2.0Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝2.4Hz)，7.88(1H，d，J＝3.6Hz)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.16(1H，brs)，8.25-8.34(2H，m)，9.18(1H，s).
实施例70  5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-氧代-2 -吡咯烷-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧 酸环丙基酰胺
使用作为实施例68中间体的N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯与N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯的混合物(165mg)及(2S)-2-氨基-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐(作为实施例18的中间体进行合成)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(117mg，0.237mmol)的白色结晶。
实施例71  5-(2-(3-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙 基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸环丙基酰胺
使用作为实施例68中间体的N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯与N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯的混合物(165mg)及2-氨基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮盐酸盐(247mg，1.50mmol，作为实施例7的中间体进行合成)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(90.9mg，0.197mmol)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.58-0.66(2H，m)，0.71-0.79(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，1.83-1.91(2H，m)，2.78(1H，m)，3.28-3.40(4H，m)，3.89(2H，d，J＝4.4Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.94(1H，d，J＝2.0Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.88(1H，d，J＝3.6Hz)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.17(1H，brs)，8.26-8.35(2H，m)，9.28(1H，s).
实施例72  5-(2-(3-(3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙 基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸环丙基酰胺
使用作为实施例68中间体的N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯与N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯的混合物(165mg)及3-氨基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐(268mg，1.50mmol，作为实施例25的中间体进行合成)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(113mg，0.237mmol)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.58-0.66(2H，m)，0.71-0.79(2H，m)，1.70-1.79(2H，m)，1.79-1.88(2H，m)，2.40(2H，t，J＝6.4Hz)，2.78(1H，m)，3.24-3.38(6H，m)，6.51(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.67(1H，d，J＝3.8Hz)，6.93(1H，d，J＝2.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝2.4Hz)，7.88(1H，d，J＝3.8Hz)，7.98-8.10(2H，m)，8.26-8.34(2H，m)，9.09(1H，s).
实施例73  5-(2-(3-((1R)-1-羟基甲基-2-氧代-2 -哌啶-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 环丙基酰胺
使用作为实施例68中间体的N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯与N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯的混合物(165mg)及(2R)-2-氨基-3-羟基-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮(228mg，1.32mmol，作为实施例57的中间体进行合成)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(106mg，0.209mmol)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.58-0.66(2H，m)，0.70-0.78(2H，m)，1.38-1.62(6H，m)，2.79(1H，m)，3.38-3.53(6H，m)，4.75(1H，m)，4.93(1H，t，J＝5.8Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.97(1H，d，J＝2.0Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝2.4Hz)，7.88(1H，d，J＝3.6Hz)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.10-8.34(3H，m)，9.20(1H，s).
实施例74  5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-氧代-2 -哌啶-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 环丙基酰胺
使用作为实施例68中间体的N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯与N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯的混合物(82.3mg)及(2S)-2-氨基-3-羟基-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮盐酸盐(156mg，0.748mmol，作为实施例20的中间体进行合成)，按照与实施例5相同的方法得到目标化合物(66.8mg，0.132mmol)的白色结晶。
实施例75  N1-苯基-5-(2-(((3-(二乙基氨基)丙基) 氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用国际公开第02/32872号记载的N1-苯基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(CAS NO.417721-87-0)与3-二乙基氨基丙胺，与实施例28同样地得到目标产物。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.91(6H，t，J＝7.2Hz)，1.47-1.53(2H，m)，2.30-2.44(6H，m)，3.05-3.14(2H，m)，6.52(1H，dd，J＝6.0，2.0Hz)，6.76(1H，d，J＝3.6Hz)，6.84(1H，d，J＝2.0Hz)，7.09(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，7.13(1H，t，J＝7.6Hz)，7.38(2H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.42(1H，d，J＝2.4Hz)，7.64(2H，d，J＝7.6Hz)，8.02(1H，d，J＝6.0Hz)，8.10-8.14(2H，m)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，9.05(1H，brs)，10.10(1H，brs).
实施例76  N1-苯基-5-(2-(((3-(4-甲基哌嗪-1- 基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用国际公开第02/32872号记载的N1-苯基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(CAS NO.417721-87-0)与1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪与实施例28同样地得到目标产物。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.52-1.59(2H，m)，2.13(3H，s)，2.15-2.45(10H，m)，3.08-3.15(2H，m)，6.54(1H，dd，J＝6.0，2.0Hz)，6.79(1H，d，J＝3.6Hz)，6.89(1H，brs)，7.10(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.15(1H，t，J＝7.6Hz)，7.40(2H，t，J＝7.6Hz)，7.44(1H，d，J＝2.4Hz)，7.66(2H，d，J＝7.6Hz)，8.03-8.07(2H，m)，8.14(1H，d，J＝3.6Hz)，8.29(1H，d，J＝9.2Hz)，9.05(1H，brs)，10.10(1H，brs).
实施例77  N1-乙基-5-(2-(((4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺
在N1-乙基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(1.91g，6.45mmol、制造例27-1)中加入四氢呋喃(20ml)、三乙胺(2.70ml，19.4mmol)，0℃搅拌下加入氯甲酸苯酯(1.79ml，14.2mmol)，室温下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，浓缩有机层，得到N-(4-(1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯与N-(4-(1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯的混合物(2.95g)。取0.454g该混合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入4-(1-吡咯烷基)哌啶(0.522g，3.39mmol)，搅拌5小时，将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，浓缩有机层，得到的固体用己烷∶乙醚＝1∶1进行洗涤，得到目标化合物(205mg，0.43mmol)的结晶。
MS Spectrum(ESI)：477(M+1)，953(2M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.12-1.22(5H，m)，1.57-1.81(6H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.38-2.50(4H，m)，2.77-2.78(2H，m)，3.28-3.37(2H，m)，3.87-3.97(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.5，5.4Hz)，6.66(1H，d，J＝3.5Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz)，7.30(1H，d，J＝2.5Hz)，7.36 (1H，d，J＝2.5Hz)，7.89(1H，d，J＝3.5Hz)，8.05(1H，d，J＝5.4Hz)，8.20(1H，m)，8.27(1H，t，J＝8.9Hz)，9.08(1H，s).
实施例78  5-(2-(((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰 基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸乙基酰胺
使用4-羟基-4-甲基哌啶一盐酸盐(216mg，1.42mmol、制造例8-3)、N-(4-(1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(170mg，0.317mmol、制造例55-1)进行与实施例41相同的反应，得到无色结晶状的目标化合物(124mg，0.283mmol，89.4％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.08(3H，s)，1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，1.38-1.44(4H，m)，3.13(2H，m)，3.30(2H，m)，3.63(2H，m)，4.27(1H，s)，6.53(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.32(1H，d，J＝2.4Hz)，7-35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90(1H，d，J＝3.0Hz)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.21(1H，t，J＝5.4Hz)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，9.04(1H，s).
实施例79  N1-乙基-5-(2-((4-羟基哌啶-1-基)羰基) 氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N-(4-((1-((乙基氨基)羰基)-1H-5-吲哚基)氧)-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(125mg，0.30mmol、制造例27-2)与4-羟基哌啶，按照与实施例27相同的方法得到目标化合物(18.7mg，0.044mmol，14.7％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.13-1.27(5H，m)，1.63-1.67(2H，m)，2.98(2H，m)，3.20-3.40(2H，m)，3.60(1H，m)，3.74(2H，m)，4.64(1H，d，J＝4.4Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90(1H，d，J＝3.6Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.21(1H，t，J＝5.2Hz)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，9.09(1H，s).
实施例80  N1-乙基-5-(2-(哌啶-1-基羰基)氨基-4 -吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
在实施例77中得到的N-(4-(1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯与N-(4-(1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯的混合物(0.336g)中加入N，N-二甲基甲酰胺(4ml)、哌啶(0.31ml，3.13mmol)，搅拌一整夜，将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，浓缩有机层，得到目标化合物(182mg，0.45mmol)的结晶。
MS Spectrum(ESI)：408(M+1)，815(2M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，1.35-1.57(6H，m)，3.23-3.33(6H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.4，5.4Hz)，6.67(1H，d，J＝3.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，7.30(1H，d，J＝2.4Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90(1H，d，J＝3.4Hz)，8.06(1H，d，J＝5.5Hz)，8.21(1H，t，J＝5.5Hz)，8.27(1H，d，J＝8.7Hz)，9.05(1H，s).
实施例81  N1-乙基-5-((2-((吡咯烷-1-基羰基)氨 基)-4-吡啶基)氧)-1H-1-吲哚羧酰胺
在实施例77中得到的N-(4-(1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯与N-(4-(1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯的混合物(0.461g)中加入N，N-二甲基甲酰胺5ml、吡咯烷(0.36ml，4.3mmol)，搅拌一整夜，将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，浓缩有机层，得到目标化合物(245mg，0.623mmol)的结晶。
MS Spectrum(ESI)：394(M+1)，787(2M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.16(3H，t，J＝7.6Hz)，1.70-1.82(4H，m)，3.22-3.40(6H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.5Hz)，6.67(1H，d，J＝3.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90(1H，d，J＝3.4Hz)，8.06(1H，d，J＝5.5Hz)，8.21(1H，t，J＝5.5Hz)，8.27(1H，d，J＝8.7Hz)，8.59(1H，s).
实施例82  N4-(4-((1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚 基)氧)-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺
在实施例77中得到的N-(4-(1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯与N-(4-(1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯的混合物(0.401g)中加入N，N-二甲基甲酰胺(5ml)、吗啉(0.326ml，3.73mmol)，搅拌一整夜，将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，浓缩有机层，用己烷∶乙醚＝1∶1洗涤固体，得到目标化合物(255mg，0.62mmol)。
MS Spectrum(ESI)：410(M+1)，819(2M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.17(3H，t，J＝7.7Hz)，3.25-3.42(6H，m)，3.48-3.53(4H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.6，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.6，8.7Hz)，7.29(1H，d，J＝2.6Hz)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90(1H，d，J＝3.6Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20(1H，t，J＝5.6Hz)，8.28(1H，t，J＝5.6Hz)，9.19(1H，s).
实施例83  N1-乙基-5-(2-((1，1-二氧代硫代吗啉-4 -基羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺
使用1，1-二氧代硫代吗啉盐酸盐(248mg，1.42mmol，制造例54-3)、N-(4-(1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(170mg，0.317mmol、制造例55-1)进行与实施例54相同的反应，得到无色结晶状的目标化合物(116mg，0.253mmol，80.0％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，3.10(4H，m)，3.29(2H，m)，3.80(4H，m)，6.58(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.0，9.0Hz)，7.31(1H，d，J＝2.0Hz)，7.36(1H，d，J＝2.0Hz)，7.90(1H，d，J＝3.4Hz)，8.10(1H，d，J＝5.6Hz)，8.22(1H，t，J＝5.4Hz)，8.28(1H，d，J＝9.0Hz)，9.54(1H，s).
实施例84  N1-乙基-5-(2-((甲氧基氨基)羰基)氨基- 4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N-(4-((1-((乙基氨基)羰基)-1H-5-吲哚基)氧)-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(150mg，0.36mmol、制造例27-2)与甲氧基胺 盐酸盐，按照与实施例27相同的方法得到目标化合物(94.3mg，0.26mmol，70.9％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，3.20-3.40(2H，m)，3.59(3H，s)，6.57(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.16(1H，s)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90(1H，d，J＝3.6Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.21(1H，m)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，8.95(1H，s)，10.15(1H，s).
实施例85  N1-环丙基-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基) 氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
在实施例68中得到的N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯与N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯的混合物(470mg)中加入N，N-二甲基甲酰胺(5ml)、4-羟基哌啶(433mg，4.29mmol)，搅拌一整夜，将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，浓缩有机层，得到目标化合物(220mg，0.51mmol，39％)的白色结晶。
MS Spectrum(ESI)：436(M+1)，871(2M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.58-0.63(2H，m)，0.69-0.76(2H，m)，1.18-1.30(2H，m)，1.60-1.70(2H，m)，2.70-2.80(1H，m)，2.93-3.02(2H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.69-3.77(2H，m)，4.63(1H，d，J＝4.4Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.8Hz)，6.64(1H，d，J＝3.6Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.4，8.5Hz)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.86(1H，d，J＝3.6Hz)，8.06(1H，d，J＝5.8Hz)，8.24-8.29(2H，m)，9.08(1H，s).
实施例86  N1-环丙基-5-(2-(((4-羟基-4-甲基哌啶 -1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺
使用4-羟基-4-甲基哌啶一盐酸盐(221mg，1.46mmol、制造例8-3)、N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯与N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯的混合物(200mg、实施例68中间体)进行与实施例41相同的反应，得到无色结晶状的目标化合物(109mg，0.242mmol)得到。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.61(2H，m)，0.73(2H，m)，1.08(3H，s)，1.30-1.41(4H，m)，2.76(1H，m)，3.14(2H，m)，3.63(2H，m)，4.27(1H，s)，6.53(1H，d，J＝5.4Hz)，6.65(1H，d，J＝3.4Hz)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，s)，7.35(1H，s)，7.86(1H，d，J＝3.4Hz)，8.06(1H，d，J＝5.4Hz)，8.27(2H，m)，9.04(1H，s).
实施例87  N4-(4-(1-(环丙基氨基)羰基-1H-5-吲哚 基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺
在实施例68中得到的N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯与N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯的混合物(470mg)中加入N，N-二甲基甲酰胺(5ml)、吗啉(0.373ml，4.28mmol)，搅拌一整夜，将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，浓缩有机层，将固体用己烷∶乙醚＝1∶1洗涤，得到目标化合物(255mg，0.58mmol，95％)。
MS Spectrum(ESI)：422(M+1)，843(2M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.58-0.75(4H，m)，2.72-2.81(1H，m)，3.26-3.40(4H，m)，3.50(4H，t，J＝4.8Hz)，6.56(1H，dd，J＝2.5，5.6Hz)，6.65(1H，d，J＝3.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，7.30(1H，d，J＝2.5Hz)，7.36(1H，d，J＝2.5Hz)，7.86(1H，d，J＝3.4Hz)，8.08(1H，d，J＝5.5Hz)，8.24-8.30(2H，m)，9.18(1H，s).
实施例88  N1-环丙基-5-(2-((吡咯烷-1-基羰基)氨 基)-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
在实施例68中得到的N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯与N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯的混合物(470mg)中加入N，N-二甲基甲酰胺(5ml)、吡咯烷(0.35ml，4.2mmol)，搅拌一整夜，将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，浓缩有机层，得到目标化合物(200mg，0.49mmol)的白色结晶。
MS Spectrum(ESI)：406(M+1)，811(2M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.58-0.78(4H，m)，1.70-1.83(4H，m)，2.73-2.81(1H，m)，3.23-3.45(4H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.2，5.7Hz)，6.65(1H，d，J＝3.5Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.2，8.7Hz)，7.36(1H，d，J＝2.2Hz)，7.41(1H，d，J＝2.2Hz)，7.86(1H，d，J＝3.5Hz)，8.06(1H，d，J＝5.7Hz)，8.16-8.30(2H，m)，8.59(1H，s).
实施例89  N1-环丙基-5-(2-(哌啶-1-基羰基)氨基-4 -吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
在实施例68中得到的N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯与N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯的混合物(467mg)中加入N，N-二甲基甲酰胺(5ml)、哌啶(0.42ml，4.2mmol)，搅拌一整夜，将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，浓缩有机层，将固体用己烷∶乙醚＝1∶1洗涤，得到目标化合物的结晶(241mg，0.57mmol)。
MS Spectrum(ESI)：420(M+1)，839(2M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.58-0.77(4H，m)，1.34-1.55(6H，m)，2.72-2.81(1H，m)，3.27-3.40(4H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.6，5.6Hz)，6.64(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.6，8.7Hz)，7.30(1H，d，J＝2.6Hz)，7.35(1H，d，J＝2.6Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.23-8.30(2H，m)，9.03(1H，s).
实施例90  N4-(4-(1-(环戊基氨基)羰基-1H-5-吲哚 基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺
使N-(4-(1-环戊基氨基羰基-1H-吲哚-5-基氧)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(200mg，0.35mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)，加入吗啉(0.15ml，1.73mmol)，在室温下搅拌一整夜。将反应溶液用乙酸乙酯-水分层，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIA BW-300，乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，在得到的无色油状物中加入乙醚，使其结晶，过滤、用乙醚洗涤结晶，经通风干燥得到无色结晶状的目标化合物(140mg，0.31mmol，90％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.48-1.64(4H，m)，1.66-1.76(2H，m)，1.88-1.98(2H，m)，3.35(4H，m)，3.51(4H，m)，4.14(1H，m)，6.56(1H，d，J＝6.0Hz)，6.65(1H，d，J＝3.6Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.30(1H，s)，7.35(1H，s)，7.96(1H，d，J＝3.6Hz)，8.00(1H，d，J＝6.8Hz)，8.08(1H，d，J＝6.0Hz)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz)，9.18(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例90-1  N-环戊基氨基甲酸苯酯
使环戊胺(9.9ml，100mmol)溶于四氢呋喃(400ml)，在其中加入吡啶(8.9ml，110mmol)进行搅拌。将其用冰冷却，搅拌下用5分钟滴加氯甲酸苯酯(13.8ml，110mmol)，然后，在室温下搅拌24.5小时。将反应溶液用水-乙酸乙酯分层，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。得到的结晶悬浊在己烷∶乙酸乙酯＝5∶1中后，进行过滤，用己烷洗涤结晶后，经通风干燥得到无色结晶状的目标化合物(16.6g，81mmol，81％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.47(4H，m)，1.63(2H，m)，1.81(2H，m)，3.81(1H，m)，7.07(2H，d，J＝7.6Hz)，7.17(1H，t，J＝7.6Hz)，7.35(2H，t，J＝7.6Hz)，7.75(1H，d，J＝6.8Hz).
制造例90-2  N1-环戊基-5-(2-氨基吡啶-4-基氧)-1H -1-吲哚羧酰胺
使国际公开第02/32872号记载的4-(1H-5-吲哚基氧)-2-吡啶胺(2.50g，11.1mmol、CAS NO.417722-11-3)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，在室温下加入氢化钠(0.530g，13.3mmol)，搅拌30分钟。在室温、搅拌下加入N-环戊基氨基甲酸苯酯(2.50g，12.2mmol)，搅拌30分钟。在反应溶液中加水，过滤析出的结晶，用水进行洗涤。将其溶于甲醇，用硅胶柱色谱(富士SILYSIA NH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制。得到的结晶悬浊在己烷∶乙醇＝10∶1中后，进行过滤，用己烷洗涤结晶，经通风干燥得到无色结晶状的目标化合物(2.08g，6.18mmol，55.7％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.56(4H，m)，1.71(2H，m)，1.92(2H，m)，4.14(1H，m)，5.74(1H，d.J＝2.0Hz)，5.83(2H，s)，6.12(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.64(1H，d，J＝3.4Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.32(1H，d，J＝2.0Hz)，7.75(1H，d，J＝5.6Hz)，7.94(1H，d，J＝3.4Hz)，7.97(1H，d，J＝6.4Hz)，8.23(1H，d，J＝8.8Hz).
制造例90-3  N-(4-(1-环戊基氨基羰基-1H-吲哚-5 -基氧)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯
使N1-环戊基-5-(2-氨基吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺(1.55g，4.58mmol)溶于四氢呋喃(90ml)，加入三乙胺(1.43ml，10.31mmol)、吡啶(0.56ml，6.88mmol)，进行搅拌。将其用冰冷却，滴加氯甲酸苯酯(1.44ml，11.45mmol)，在室温下搅拌2.5小时。将反应溶液用水-乙酸乙酯分层，有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIABW-300、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶3)精制，得到无色非晶形的目标化合物(2.516g，4.36mmol，95.2％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.50-1.63(4H，m)，1.66-1.74(2H，m)，1.88-1.98(2H，m)，4.15(1H，m)，6.65(1H，d，J＝3.8Hz)，6.95(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.09(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.16(4H，d，J＝7.6Hz)，7.29(2H，d，J＝7.6Hz)，7.42(4H，d，J＝7.6Hz)，7.44(1H，d，J＝2.4Hz)，7.51(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98(1H，d，J＝3.8Hz)，8.01(1H，d，J＝6.8Hz)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，8.42(1H，d，J＝5.6Hz).
实施例91  5-(2-(((4-羟基哌啶-1-基)羰基)氨基) 吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸环戊基酰胺
使用N-(4-(1-环戊基氨基羰基-1H-吲哚-5-基氧)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(200mg，0.346mmol、制造例90-3)、4-羟基哌啶(175mg，1.73mmol)进行与实施例90相同的反应，得到无色结晶状的目标化合物(129mg，0.278mmol，80.2％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.23(2H，m)，1.48-1.77(8H，m)，1.92(2H，m)，2.98(2H，m)，3.59(1H，m)，3.73(2H，m)，4.15(1H，m)，4.64(1H，d，J＝4.4Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.65(1H，d，J＝3.6Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.0，9.0Hz)，7.31(1H，d，J＝2.0Hz)，7.35(1H，d，J＝2.0Hz)，7.96(1H，d，J＝3.6Hz)，7.99(1H，d，J＝6.8Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.24(1H，d，J＝9.0Hz)，9.09(1H，s).
实施例92  N1-环戊基-5-(2-((4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-1-基羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N-(4-(1-环戊基氨基羰基-1H-吲哚-5-基氧)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(200mg，0.346mmol、制造例90-3)、4-(1-吡咯烷基)哌啶(268mg，1.73mmol)进行与实施例90相同的反应，得到无色结晶状的目标化合物(83mg，0.161mmol，46.3％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.18-1.30(2H，m)，1.50-1.80(12H，m)，1.87-1.98(2H，m)，2.08(1H，m)，2.43(4H，m)，2.81(2H，m)，3.91(2H，m)，4.15(1H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.65(1H，d，J＝3.6Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.0，9.0Hz)，7.31(1H，d，J＝2.0Hz)，7.35(1H，d，J＝2.0Hz)，7.96(1H，d，J＝3.6Hz)，7.99(1H，d，J＝6.8Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.25(1H，d，J＝9.0Hz)，9.08(1H，s).
实施例93  N1-(3-甲基丁基)-5-(2-(((4-(吡咯烷 -1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲 哚羧酰胺
在N1-(3-甲基丁基)-5-((2-氨基-4-吡啶基)氧)-1H-1-吲哚羧酰胺(1.45g，4.29mmol)中加入N，N-二甲基甲酰胺(30ml)、吡啶(0.52ml，6.4mmol)与三乙胺(1.35ml，9.69mmol)，在0℃搅拌下加入氯甲酸苯酯(0.81ml，6.4mmol)，室温下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，浓缩有机层，放入硅胶柱色谱，得到N-(4-(1-((3-甲基丁基)氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯与N-(4-(1-(((3-甲基丁基)氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯的混合物(2.0g)。取0.4g该混合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，加入4-(1-吡咯烷基)哌啶(0.43g，2.8mmol)，搅拌2小时，将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，浓缩有机层，用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH、乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，得到目标化合物(275mg，0.53mmol)的白色结晶。
MS Spectrum(ESI)：519(M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.91(6H，d，J＝7.6Hz)，1.18-1.30(3H，m)，1.47(2H，q，J＝7.6Hz)，1.57-1.80(6H，m)，2.03-2.22(1H，m)，2.37-2.48(4H，m)，2.76-2.85(2H，m)，3.25-3.36(2H，m)，3.88-3.97(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.4Hz)，6.66(1H，d，J＝3.6Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90(1H，d，J＝3.6Hz)，8.06(1H，d，J＝5.4Hz)，8.16(1H，t，J＝5.4Hz)，8.27(1H，d，J＝8.7Hz)，9.08(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例93-1  N1-(3-甲基丁基)-5-((2-氨基-4- 吡啶基)氧)-1H-1-吲哚羧酰胺
在室温搅拌下、将氢化钠(426mg，10.7mmol)加入至国际公开第02/32872号记载的4-(1H-5-吲哚基氧)-2-吡啶胺(2.0g，8.9mmol，CAS NO.417722-11-3)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液。30分钟后用冰水浴冷却，加入N-(3-甲基丁基)氨基甲酸苯酯(2.02g，9.75mmol)，升至室温，搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，进行浓缩，用NH-硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到目标化合物(1.45g，4.3mmol，48％)的结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.89-0.93(6H，m)，1.40-1.70(3H，m)，3.25-3.40(2H，m)，5.72-5.75(1H，m)，5.83(2H，s)，6.10-6.40(1H，m)，6.64-6.68(1H，m)，6.98-7.02(1H，m)，7.30-7.34(1H，m)，7.75(1H，dd，J＝1.5，6.0Hz)，7.86-7.90(1H，m)，8.14(1H，t，J＝4.5Hz)，8.25(1H，d，J＝9.0Hz).
制造例93-2  N-(3-甲基丁基)氨基甲酸苯酯
在氯甲酸苯酯(14.8ml，0.117mol)的四氢呋喃(200ml)溶液中，室温搅拌下加入三乙胺(18.0ml，0.129mol)异戊基胺(15.0ml，0.129mol)，搅拌一整夜，将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，浓缩有机层，减压干燥，得到目标化合物(14g，0.068mol，58％)的结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.89(6H，d，J＝7.9Hz)，1.36(2H，q，J＝7.9Hz)，1.55-1.69(1H，m)，3.05(2H，q，J＝7.9Hz)，7.03-7.09(2H，m)，7.14-7.19(1H，m)，7.31-7.38(2H，m)，7.68(1H，t，J＝4.8Hz).
实施例94  N1-(3-甲基丁基)-5-(2-((4-羟基哌啶子 基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
在实施例93中合成的N-(4-(1-((3-甲基丁基)氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯与N-(4-(1-((3-甲基丁基)氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯的混合物(243mg)中加入N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)与4-羟基哌啶(213mg，2.11mmol)，搅拌2小时，将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，浓缩有机层，用NH-硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，得到目标化合物(150mg，0.322mmol)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.91(6H，d，J＝7.2Hz)，1.18-1.30(2H，m)，1.46(2H，q，J＝7.2Hz)，1.60-1.70(3H，m)，2.97(2H，m)，3.25-3.35(2H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.69-3.80(2H，m)，4.63(1H，d，J＝3.4Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.3，5.8Hz)，6.66(1H，d，J＝3.5Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.31(1H，d，J＝2.3Hz)，7.35(1H，d，J＝2.3Hz)，7.90(1H，d，J＝3.5Hz)，8.06(1H，d，J＝5.8Hz)，8.16(1H，t，J＝5.8Hz)，8.26(1H，t，J＝8.6Hz)，9.08(1H，s).
实施例95  N4-(4-(1-((3-甲基丁基)氨基)羰基-1H -5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺
在实施例93中合成的N-(4-(1-((3-甲基丁基)氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯与N-(4-(1-((3-甲基丁基)氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯的混合物(0.6g)中加入N，N-二甲基甲酰胺(5ml)与吗啉(0.163ml，1.87mmol)，搅拌2小时，将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，浓缩有机层，用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH、乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，得到目标化合物(0.202g，0.447mmol)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.92(6H，dd，J＝1.7，7.3Hz)，1.47(2H，q，J＝7.3Hz)，1.58-1.70(1H，m)，3.25-3.60(10H，m)，6.55-6.59(1H，m)，6.65-6.70(1H，m)，7.00-7.07(1H，m)，7.32(1H，s)，7.37(1H，m)，7.90(1H，m)，8.07(1H，m)，8.17(1H，t，J＝5.2Hz)，8.27(1H，d，J＝8.3Hz)，9.18(1H，s).
实施例96  N1-(1-乙基丙基)-5-(2-(((4-(吡咯烷 -1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲 哚羧酰胺
在N1-(1-乙基丙基)-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(1.45g，4.29mmol)中加入四氢呋喃(20ml)、三乙胺(1.73ml，12.4mmol)，在0℃、搅拌下，加入氯甲酸苯酯(1.15ml，9.1mmol)，室温下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，浓缩有机层，放入硅胶柱色谱，得到N-(4-(1-((1-乙基丙基)氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯与N-(4-(1-((1-乙基丙基)氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯的混合物(1.8g)。取0.6g该混合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入4-(1-吡咯烷基)哌啶(0.7g，4.7mmol)，搅拌2小时，将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，浓缩有机层，用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH，乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，得到目标化合物(0.202g，0.391mmol)的白色结晶。
MS Spectrum(ESI)：519(M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.90(6H，t，J＝7.5Hz)，1.20-1.30(3H，m)，1.47-1.80(9H，m)，2.03-2.12(1H，m)，2.40-2.47(4H，m)，2.77-2.86(2H，m)，3.62-3.72(1H，m)，3.88-3.95(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.9Hz)，6.66(1H，d，J＝3.5Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.11(1H，d，J＝2.4Hz)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝3.5Hz)，8.06(1H，d，J＝5.9Hz)，8.25(1H，t，J＝8.8Hz)，9.08(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例96-1  N1-(1-乙基丙基)-5-(2-氨基-4-吡 啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
在国际公开第02/32872号记载的4-(1H-5-吲哚基氧)-2-吡啶胺(1.85g，8.2mmol，CAS NO.417722-11-3)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中室温搅拌下加入氢化钠(394mg，9.84mmol)。在30分钟后用冰水浴冷却，加入N-(1-乙基丙基)氨基甲酸苯酯(1.87g，9.03mmol)，升至室温，搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠洗涤，进行浓缩，用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到目标化合物(1.95g，5.8mmol，71％)的结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.89(6H，t，J＝7.5Hz)，1.44-1.63(4H，m)，3.60-3.72(1H，m)，5.73(1H，d，J＝2.6Hz)，5.80(2H，s)，6.12(1H，dd，J＝2.6，6.0Hz)，6.67(1H，d，J＝4.3Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，7.32(1H，d，J＝2.6Hz)，7.75(1H，d，J＝6.0Hz)，7.98(1H，d，J＝4.3Hz)，8.23(1H，d，J＝8.6Hz)，9.30(1H，s).
制造例96-2  N-(1-乙基丙基)氨基甲酸苯酯
将1-乙基丙胺(11.6ml，100mmol)溶于四氢呋喃(400ml)，在室温下加入吡啶(8.9ml，110mmol)，进行搅拌。将其用冰冷却，滴加氯甲酸苯酯(13.8ml，110mmol)，然后，在室温下搅拌24小时。在反应溶液中加水，用乙酸乙酯·水分层，将有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，进行减压蒸馏。将得到的结晶用乙醚∶己烷＝1∶5洗涤结晶，得到目标化合物(22.3g，147mmol，59.1％)的结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(6H，t，J＝7.5Hz)，1.30-1.56(4H，m)，3.20-3.34(1H，m)，7.03-7.08(2H，m)，7.14-7.19(1H，m)，7.32-7.38(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz).
实施例97  N1-(1-乙基丙基)-5-(2-((4-羟基哌啶子 基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
在实施例96中合成的N-(4-(1-((1-乙基丙基)氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯与N-(4-(1-((1-乙基丙基)氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯的混合物(456mg)中加入N，N-二甲基甲酰胺(4ml)与4-羟基哌啶(360mg，3.56mmol)，搅拌2小时，将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，浓缩有机层，用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH，乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，得到目标化合物(137mg，0.294mmol)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.90(6H，t，J＝7.5Hz)，1.18-1.30(3H，m)，1.45-1.70(6H，m)，2.92-3.02(2H，m)，3.55-3.80(3H，m)，4.63(1H，d，J＝5.1Hz)，6.53(1H，m)，6.66(1H，d，J＝3.5Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝2.5Hz)，7.36(1H，d，J＝2.5Hz)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.98(1H，d，J＝3.5Hz)，8.06(1H，d，J＝5.7Hz)，8.24(1H，t，J＝8.8Hz)，9.08(1H，s).
实施例98  N4-(4-(1-((1-乙基丙基)氨基)羰基-1H -5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺
在实施例96中合成的N-(4-(1-((1-乙基丙基)氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯与N-(4-(1-((1-乙基丙基)氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯的混合物(0.324g)中加入N，N-二甲基甲酰胺(3ml)与吗啉(0.22ml，2.5mmol)，搅拌2小时，将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，浓缩有机层，用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH，乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，得到目标化合物(95mg，0.21mmol)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.91(6H，t，J＝7.5Hz)，1.45-1.65(4H，m)，3.37-3.40(4H，m)，3.48-3.58(4H，m)，3.62-3.72(1H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.6，5.8Hz)，6.68(1H，d，J＝3.5Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝2.6Hz)，7.36(1H，d，J＝2.6Hz)，7.80(1H，d，J＝9.1Hz)，8.00(1H，d，J＝3.5Hz)，8.08(1H，d，J＝5.8Hz)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，9.18(1H，s).
实施例99  N4-(4-(1-((1-戊基)氨基)羰基-1H-5 -吲哚基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺
使用N-(4-(1-(1-戊基氨基)羰基-1H-吲哚-5-基氧)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(200mg，0.35mmol)、吗啉(0.15ml，1.7mmol)进行与实施例90相同的反应，得到无色结晶状的目标化合物(131mg，0.29mmol，84％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.88(3H，t，J＝6.0Hz)，1.31(4H，m)，1.56(2H，m)，3.26(2H，m)，3.35(4H，m)，3.51(4H，m)，6.56(1H，d，J＝5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.0Hz)，7.03(1H.d，J＝8.0Hz)，7.31(1H，s)，7.36(1H，s)，7.91(1H，d，J＝3.0Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20(1H，t，J＝5.6Hz)，8.26(1H，d，J＝8.0Hz)，9.18(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例99-1  N-(1-戊基)氨基甲酸苯酯
使用1-戊胺(11.6ml，100mmol)、吡啶(8.9ml，110mmol)、氯甲酸苯酯(13.8ml，110mmol)进行与制造例90-1相同的反应，得到淡黄色结晶状的目标化合物(20.5g，99mmol，99％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：0.92(3H，t，J＝6.8Hz)，1.36(4H，m)，1.58(2H，m)，3.26(2H，q，J＝6.8Hz)，5.00(1H，brs)，7.13(2H，d，J＝7.6Hz)，7.19(1H，t，J＝7.6Hz)，7.35(2H，t，J＝7.6Hz).
制造例99-2  N1-(1-戊基)-5-(2-氨基吡啶-4-基氧) -1H-1-吲哚羧酰胺
使国际公开第02/32872号记载的4-(1H-5-吲哚基氧)-2-吡啶胺(5.0g，22mmol、CAS  NO.417722-11-3)溶于N，N-二甲基甲酰胺(60ml)，在室温下加入氢化钠(1.06g，27mmol)，搅拌30分钟。在室温、搅拌下加入N-正戊基氨基甲酸苯酯(5.06g，24mmol)，搅拌30分钟。在反应溶液中加入水、乙酸乙酯(用少量的甲醇使不溶物完全溶解)进行分层，将有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。使得到的结晶悬浊在己烷∶乙醇＝10∶1中后，进行过滤，用己烷洗涤结晶，经通风干燥得到无色结晶状的目标化合物(1.55g，4.58mmol，21％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(3H，t，J＝6.6Hz)，1.31(4H，m)，1.56(2H，m)，3.25(2H，m)，5.74(1H，d，J＝2.8Hz)，5.83(2H，s)，6.12(1H，dd，J＝2.8，5.8Hz)，6.65(1H，d，J＝3.6Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.32(1H，d，J＝2.0Hz)，7.75(1H，d，J＝5.8Hz)，7.89(1H，d，J＝3.6Hz)，8.17(1H，t，J＝5.4Hz)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz).
制造例99-3  N-(4-((1-戊基)氨基羰基-1H-吲哚- 5-基氧)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯
使用N1-(1-戊基)-5-(2-氨基吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺(1.55g，4.58mmol)、三乙胺(1.43ml，10.31mmol)、吡啶(0.56ml，6.88mmol)、氯甲酸苯酯(1.44ml，11.45mmol)，进行与制造例90-3相同的反应，得到无色非晶形的目标化合物(2.39g，4.13mmol，90.1％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(3H，t，J＝6.4Hz)，1.31(4H，m)，1.56(2H，m)，3.27(2H，m)，6.56(1H，d，J＝3.6Hz)，6.96(1H，dd，J＝2.4，5.4Hz)，7.09(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.16(4H，d，J＝7.6Hz)，7.29(2H，t，J＝7.6Hz)，7.43(5H，m)，7.51(1H，d，J＝2.4Hz)，7.93(1H，d，J＝2.4Hz)，8.21(1H，t，J＝5.6Hz)，8.31(1H，d，J＝9.0Hz)，8.42(1H，d，J＝5.4Hz).
实施例100  N1-(1-戊基)-5-(2-(((4-羟基哌啶-1 -基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N-(4-(1-(1-戊基)氨基羰基-1H-吲哚-5-基氧)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(200mg，0.346mmol、制造例99-3)、4-羟基哌啶(174mg，1.73mmol)，进行与实施例90相同的反应，得到无色结晶状的目标化合物(149mg，0.320mmol，92.6％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(3H，m)，1.15-1.40(6H，m)，1.50-1.70(4H，m)，2.98(2H，m)，3.36(2H，m)，3.59(1H，m)，3.74(2H，m)，4.64(1H，d，J＝4.0Hz)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，d，J＝8.6Hz)，7.31(1H，s)，7.35(1H，s)，7.91(1H，d，J＝3.6Hz)，8.06(1H，d，J＝5.2Hz)，8.19(1H，m)，8.26(1H，d，J＝8.6Hz)，9.09(1H，s).
实施例101  N1-(1-戊基)-5-(2-((4-(吡咯烷-1 -基)哌啶-1-基羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧 酰胺
使用N-(4-(1-(1-戊基)氨基羰基-1H-吲哚-5-基氧)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(200mg，0.346mmol、制造例99-3)、4-(1-吡咯烷基)哌啶(267mg，1.73mmol)，进行与实施例90相同的反应，得到无色结晶状的目标化合物(124mg，0.239mmol，69.2％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(3H，t，J＝6.8Hz)，1.20-1.35(6H，m)，1.52-1.67(6H，m)，1.74(2H，m)，2.08(1H，m)，2.43(2H，m)，2.81(2H，t，J＝7.6Hz)，3.23-3.29(4H，m)，3.92(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.8Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.91(1H，t，J＝3.8Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.19(1H，d，J＝5.4Hz)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，9.09(1H，s).
实施例102  N1-甲基-3-氯-5-(2-(((3-(二乙基氨 基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
在室温下将N-(4-(3-氯-1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(160mg)、3-(二乙基氨基)丙胺(120mg)、N，N-二甲基甲酰胺(5ml)搅拌10分钟。加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，使用富士SILYSIA NH硅胶进行柱色谱(乙酸乙酯、随后为乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，得到白色固体状的目标化合物(86mg)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.90(6H，t，J＝7.2Hz)，1.46-1.56(2H，m)，2.32-2.46(6H，m)，2.83(3H，d，J＝4.4Hz)，3.08-3.15(2H，m)，6.52(1H，dd，J＝5.6，2.4Hz)，6.84(1H，d，J＝2.4Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.28(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，8.09(2H，s)，8.21(1H，q，J＝4.4Hz)，8.33(1H，d，J＝8.8Hz)，9.04(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例102-1  N1-甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-3 -氯-1H-吲哚羧酰胺
使国际公开第02/32872号记载的5-((2-氨基-4-吡啶基)氧)-3-氯-1H-1-吲哚(4.0g，15mmol、CAS NO.417721-98-3)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入氢化钠(0.68g，60％inoil)、N-甲基氨基甲酸苯酯(2.6g、制造例2-1)，在室温下搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯-水分层，将有机层进行减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH，己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到无色非晶形的目标化合物(1.5g)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.83(3H，d，J＝4.0Hz)，5.78(1H，d，J＝2.0Hz)，5.88(2H，brs)，6.14(1H，dd，J＝2.0，5.8Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.23(1H，d，J＝2.4Hz)，7.78(1H，d，J＝5.8Hz)，8.08(1H，s)，8.19(1H，m)，8.32(1H，d，J＝9.0Hz).
制造例102-2  N-(4-(3-氯-1-(甲基氨基)羰基-1H -5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯
将N1-甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-3-氯-1H-1-吲哚羧酰胺(850mg，制造例102-1)、三乙胺(0.37ml)，吡啶(320mg)，N，N-二甲基甲酰胺(10ml)用冰-食盐冷却下，滴加氯甲酸苯酯(630mg)。搅拌20分钟后加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，用柱色谱(乙酸乙酯)进行精制。在残渣中加入乙酸乙酯进行析出，过滤结晶，得到白色结晶(160mg)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.80(3H，d，J＝4.4Hz)，6.70(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，7.10-7.25(4H，m)，7.26-7.40(4H，m)，8.07(1H，s)，8.18(2H，m)，8.31(1H，d，J＝8.8Hz)，10.77(1H，s).
实施例103  N1-甲基-3-氯-5-(2-((4-(吡咯烷-1 -基)哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
冰冷下搅拌N1-甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-3-氯-1H-1-吲哚羧酰胺(278mg，制造例102-1)、三乙胺(0.37ml)、四氢呋喃(5ml)，滴加氯甲酸苯酯(0.33ml)，再搅拌10分钟。加入水，用乙酸乙酯进行萃取，用柱色谱精制，得到373mg残渣。然后，取245mg溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，加入4-(1-吡咯烷基)哌啶(345mg)，在室温下搅拌30分钟。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，进行减压浓缩。残渣用使用富士SILYSIA NH硅胶的柱色谱精制，得到目标化合物(154mg)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.19-1.30(2H，m)，1.58-1.68(4H，m)，1.70-1.78(2H，m)，2.03-2.13(1H，m)，2.36-2.46(4H，m)，2.77-2.87(5H，m)，3.88-3.97(2H，m)，6.55(1H，d，J＝5.6Hz)，7.16(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，7.27(1H，d，J＝2.4Hz)，7.32(1H，s)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.10(1H，s)，8.19-8.22(1H，m)，8.33(1H，d，J＝9.2Hz)，9.13(1H，brs).
实施例104  N1-甲基-3-氯-5-(2-((4-羟基哌啶子基) 羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
冰冷下搅拌N1-甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-3-氯-1H-1-吲哚羧酰胺(480mg，制造例102-1)、三乙胺(0.63ml)、四氢呋喃(15ml)，滴加氯甲酸苯酯(710mg)，再搅拌10分钟。加入水，用乙酸乙酯进行萃取，用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制。得到的残渣用N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶解，加入4-羟基哌啶(450mg)，在室温下搅拌一夜。在反应液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，用富士SILYSIA NH硅胶进行柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝40∶1)精制，得到目标化合物的无色粉末(78mg)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20-1.30(2H，m)，1.61-1.79(2H，m)，2.82(3H，d，J＝4.4Hz)，2.94-3.03(2H，m)，3.56-3.63(1H，m)，3.70-3.78(2H，m)，4.64(1H，d，J＝4.0Hz)，6.55(1H.dd，J＝5.6，2.4Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.27(1H，d，J＝2.4Hz)，7.32(1H，d，J＝2.4Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.09(1H，s)，8.21(1H，q，J＝4.4Hz)，8.32(1H，d，J＝8.8Hz)，9.13(1H，s).
实施例105  N1-甲基-3-氯-5-(2-(((3-(4-羟基哌 啶子基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧 酰胺
使用1-(3-氨基丙基)-4-羟基哌啶、与实施例103同样地得到目标产物的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.25-1.38(2H，m)，1.48-1.58(2H，m)，1.62-1.70(2H，m)，1.86-1.97(2H，m)，2.18-2.25(2H，m)，2.60-2.68(2H，m)，2.83(3H，d，J＝3.6Hz)，3.02-3.13(2H，m)，3.34-3.42(1H，m)，4.49(1H，d，J＝4.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝6.0，2.4Hz)，6.84-6.86(1H，m)，7.17(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.28(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01-8.05(2H，m)，8.10(1H，s)，8.19-8.24(1H，m)，8.33(1H，d，J＝8.8Hz)，9.04(1H，brs).
初始原料按以下的方法合成。
制造例105-1  2-(3-(4-羟基哌啶子基)丙基)异二氢吲 哚-1，3-二酮
将N-(3-溴代丙基)苯二酰亚胺(26.8g)、4-羟基哌啶(15.0g)、碳酸钾(27.6g)加入至N，N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌一夜。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，进行减压浓缩得到目标化合物(13.9g)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-2.05(6H，m)，2.10-2.60(4H，m)，2.70-2.90(2H，m)，3.60-3.85(3H，m)，7.70-7.75(2H，m)，7.82-7.87(2H，m).
制造例105-2  N-(3-(4-羟基哌啶子基)丙基)氨基甲酸 苄基酯
在2-(3-(4-羟基哌啶子基)丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(4.5g)中加入乙醇(100ml)与水合肼(1.5g)，加热回流2.5小时，过滤生成的结晶。在该滤液中加入N-甲基吗啉(2.5ml)、N-(苄氧基羰基氧)琥珀酰亚胺(5.2g)，在室温下搅拌一夜。在反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，进行减压浓缩。用硅胶柱色谱精制，得到目标化合物(2.96g)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.52-2.10(6H，m)，2.10-2.60(4H，m)，2.78-2.90(2H，m)，3.24-3.33(2H，m)，3.53-3.86(1H，m)，5.09(2H，s)，5.88-5.96(1H，m)，7.28-7.38(5H，m).
制造例105-3  1-(3-氨基丙基)-4-羟基哌啶
在N-(3-(4-羟基哌啶子基)丙基)氨基甲酸苄基酯(2.96g)中加入乙醇(200ml)与钯碳(2.5g)，在氢气气氛下剧烈搅拌一夜。过滤钯碳，浓缩该滤液，得到目标化合物(1.5g)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.25-1.38(2H，m)，1.41-1.49(2H，m)，1.61-1.69(2H，m)，1.84-1.95(2H，m)，2.18-2.25(2H，m)，2.49-2.57(2H，m)，2.58-2.69(2H，m)，3.30-3.42(1H，m).
实施例106  N1-甲基-3-氯-5-(2-((4-(2-羟基乙基) 哌嗪-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用4-(2-羟基乙基)哌嗪与实施例104同样地得到目标化合物。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.30-2.48(6H，m)，2.82(3H，d，J＝4.4Hz)，3.30-3.40(4H，m)，3.46(2H，q，J＝5.6Hz)，4.38(1H，t，J＝5.6Hz)，6.57(1H，dd，J＝5.6，2.4Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz)，7.32(1H，d，J＝2.4Hz)，8.07-8.13(2H，m)，8.21(1H，q，J＝4.4Hz)，8.32(1H，d，J＝8.8Hz)，9.15(1H，s).
实施例107  N4-(4-(3-氯-1-(甲基氨基)羰基-1H-5 -吲哚基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺
使用吗啉与实施例104同样地得到目标产物。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.82(3H，d，J＝4.4Hz)，3.33-3.40(4H，m)，3.49-3.56(4H，m)，6.58(1H，dd，J＝5.6，2.4Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.27(1H，d，J＝2.4Hz)，7.32(1H，d，J＝2.4Hz)，8.06-8.13(2H，m)，8.21(1H，q，J＝4.4Hz)，8.32(1H，d，J＝8.8Hz)，9.22(1H，s).
实施例108  N1-甲基-3-氯-5-(2-((4-乙基哌嗪-1 -基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N-乙基哌嗪、与实施例103同样地得到目标化合物。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.96(3H，t，J＝7.2Hz)，2.24-2.32(6H，m)，2.82(3H，d，J＝4.0Hz)，3.34-3.39(4H，m)，6.57(1H，dd，J＝6.0，2.4Hz)，7.17(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，7.27(1H，d，J＝2.4Hz)，7.32(1H，d，J＝2.4Hz)，8.07-8.10(2H，m)，8.18-8.25(1H，m)，8.33(1H，d，J＝9.2Hz)，9.17(1H，brs).
实施例109  N1-乙基-3-氯-5-(2-((4-羟基哌啶子基) 羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-乙基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-3-氯-1H-1-吲哚羧酰胺，与实施例104同样地得到无色非晶形的目标化合物。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.15(2H，m)，1.61(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60-1.70(2H，m)，2.94-3.02(2H，m)，3.26-3.36(2H，m)，3.56-3.63(1H，m)，3.70-3.78(2H，m)，4.64(1H，d，J＝4.4Hz)，6.55(1H，dd，J＝5.6，2.4Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.27(1H，d，J＝2.4Hz)，7.32(1H，d，J＝2.4Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.13(1H，s)，8.22-8.27(1H，m)，8.32(1H，d，J＝8.8Hz)，9.12(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例109-1  N1-乙基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-3 -氯-1H-1-吲哚羧酰胺
室温下，在国际公开第02/32872号记载的5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-3-氯-1H-1-吲哚(1.35g、CAS NO.417721-98-3)、氢化钠(210mg)、N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的溶液中加入N-乙基氨基甲酸苯酯，搅拌1小时。在反应溶液中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，用富士SILYSIA NH硅胶进行柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到无色油状的目标化合物(1.07g)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.15(3H，t，J＝7.2Hz)，3.25-3.35(2H，m)，5.76(1H，d，J＝2.4Hz)，5.87(2H，s)，6.14(1H，dd，J＝5.6，2.4Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.23(1H，d，J＝2.4Hz)，7.77(1H，d，J＝5.6Hz)，8.11(1H，s)，8.20-8.25(1H，m)，8.31(1H，d，J＝8.8Hz).
实施例110  N1-乙基-3-氯-5-(2-(((3-(4-羟基 哌啶子基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚 羧酰胺
使用N1-乙基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-3-氯-1H-1-吲哚羧酰胺与1-(3-氨基丙基)-4-羟基哌啶，与实施例103同样地得到目标产物的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，1.26-1.38(2H，m)，1.48-1.57(2H，m)，1.63-1.70(2H，m)，1.86-1.97(2H，m)，2.18-2.25(2H，m)，2.60-2.68(2H，m)，3.05-3.13(2H，m)，3.26-3.34(2H，m)，3.34-3.42(1H，m)，4.49(1H，d，J＝4.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝6.0，2.4Hz)，6.84-6.86(1H，m)，7.16(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.28(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98-8.05(2H，m)，8.14(1H，s)，8.22-8.28(1H，m)，8.33(1H，d，J＝8.8Hz)，9.03(1H，brs).
实施例111  N1-乙基-3-氯-5-(2-(((3-(二乙基氨 基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-乙基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-3-氯-1H-1-吲哚羧酰胺与3-(二乙基氨基)丙胺，与实施例104同样地得到目标化合物。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.90(6H，t，J＝7.2Hz)，1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46-1.54(2H，m)，2.33-2.44(6H，m)，3.07-3.14(2H，m)，3.26-3.34(2H，m)，6.52(1H，dd，J＝5.6，2.4Hz)，6.83(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.28(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，8.04-8.13(1H，brs)，8.14(1H，s)，8.23-8.27(1H，m)，8.33(1H，d，J＝8.8Hz)，9.04(1H，s).
实施例112  N1，3-二甲基-5-(2-((4-羟基哌啶子基) 羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1，3-二甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺，与实施例104同样地得到无色非晶形的目标化合物。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.17-1.30(2H，m)，1.61-1.70(2H，m)，2.19(3H，s)，2.80(3H，d，J＝4.0Hz)，2.94-3.03(2H，m)，3.56-3.64(1H，m)，3.70-3.78(2H，m)，4.64(1H，d，J＝4.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝5.6，2.4Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.29-7.33(2H，m)，7.66(1H，s)，8.00(1H，q，J＝4.0Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz)，9.08(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例112-1  4-(3-甲基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶胺
在160℃下将5-羟基-3-甲基吲哚(4.7g)、2-氨基-4-氯吡啶(4.1g)、氢化钠(1.3g)、二甲亚砜(40ml)搅拌15小时。加入水，用乙酸乙酯进行萃取，用硅胶色谱(乙酸乙酯接下来乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制。减压蒸馏除去溶剂，得到褐色固体状的目标化合物(1.6g)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.29(3H，s)，5.70(1H，d，J＝2.4Hz)，5.77(2H，s)，6.10(1H，dd，J＝5.6，2.4Hz)，6.80(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.15(1H，s)，7.17(1H，d，J＝2.4Hz)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72(1H，d，J＝5.6Hz)，10.83(1H，s).
制造例112-2  N1，3-二甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧 -1H-1-吲哚羧酰胺
室温下，在4-(3-甲基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶胺(500mg)、氢化钠(93mg)、N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中加入N-甲基氨基甲酸苯酯(制造例2-1)350mg，搅拌2小时45分钟。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，用NH硅胶柱色谱(富士SILYSIA，己烷∶乙酸乙酯＝1∶2接下来乙酸乙酯)精制，得到淡黄色非晶形的目标化合物(365mg)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.19(3H，s)，2.80(3H，d，J＝4.0Hz)，5.73(1H，d，J＝2.4Hz)，5.83(2H，s)，6.12(1H，dd，J＝5.6，2.4Hz)，7.00(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.27(1H，d，J＝2.4Hz)，7.64(1H，s)，7.75(1H，d，J＝5.6Hz)，7.98(1H，q，J＝4.0Hz)，8.24(1H，d，J＝8.8Hz).
实施例113  N1，3-二甲基-5-(2-((4-(吡咯烷-1-基) 哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1，3-二甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺与4-(1-吡咯烷基)哌啶，与实施例104同样地得到无色非晶形的目标化合物。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.17-1.79(2H，m)，1.60-1.67(4H，m)，1.70-1.79(2H，m)，2.03-2.13(1H，m)，2.19(3H，s)，2.40-2.57(4H，m)，2.77-2.86(5H，m)，3.88-3.96(2H，m)，6.52(1H，dd，J＝5.6，2.4Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.28-7.85(2H，m)，7.66(1H，s)，8.00(1H，q，J＝4.0Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz)，9.08(1H，s).
实施例114  N1-环丙基-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基) 氨基-4-吡啶基)氧-3-甲基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-环丙基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-3-甲基-1H-1-吲哚羧酰胺，与实施例104同样地得到无色非晶形的目标化合物。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.56-0.60(2H，m)，2.67-2.73(2H，m)，1.19-1.29(2H，m)，1.61-1.70(2H，m)，2.18(3H，s)，2.72-2.78(1H，m)，2.94-3.03(2H，m)，3.56-3.63(1H，m)，3.70-3.77(2H，m)，4.64(1H，d，J＝4.0Hz)，6.51(1H，dd，J＝5.6，2.4Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.28-7.32(2H，m)，7.65(1H，s)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.4Hz)，8.24(1H，d，J＝8.8Hz)，9.08(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例114-1  N1-环丙基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-3 -甲基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N-环丙基氨基甲酸苯酯与制造例112-2同样地得到无色非晶形的目标化合物。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.55-0.60(2H，m)，0.68-0.73(2H，m)，2.18(3H，s)，2.70-2.79(1H，m)，5.73(1H，d，J＝2.4Hz)，5.83(2H，s)，6.12(1H，dd，J＝5.6，2.4Hz)，7.00(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.26(1H，d，J＝2.4Hz)，7.63(1H，s)，7.75(1H，d，J＝5.6Hz)，8.09(1H，d，J＝2.4Hz)，8.23(1H，d，J＝8.8Hz).
实施例115  N1-环丙基-5-(2-((4-(2-羟基乙基)哌 嗪-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-3-甲基-1H-1-吲哚羧 酰胺
使用N1-环丙基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-3-甲基-1H-1-吲哚羧酰胺与1-(2-羟基乙基)哌嗪，与实施例104同样地得到无色非晶形的目标化合物。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.57-0.60(2H，m)，0.67-0.74(2H，m)，2.18(3H，s)，2.30-2.37(6H，m)，2.70-2.78(1H，m)，3.30-3.38(4H，m)，3.46(2H，q，J＝6.4Hz)，4.38(1H，t，J＝6.4Hz)，6.53(1H，dd，J＝5.6，2.4Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.28-7.32(2H，m)，7.65(1H，s)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.4Hz)，8.24(1H，d，J＝8.8Hz)，9.10(1H，s).
实施例116  N1-甲基-5-(2-((甲基氨基)羰基)氨基 -4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(52mg，0.1mmol)与40％甲胺-甲醇溶液、采用与实施例5相同的方法，得到目标化合物(19.5mg，0.058mmol，58％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.64(3H，d，J＝4.4Hz)，2.83(3H，d，J＝4.4Hz)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.82(1H，d，J＝2.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，7.95(1H，m)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，8.16(1H，m)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.07(1H，s).
实施例117  N1-甲基-5-(2-((乙基氨基)羰基)氨基 -4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(52mg，0.1mmol)与2.0M乙胺-四氢呋喃溶液，采用与实施例5相同的方法，得到目标化合物(15.0mg，0.042mmol，42％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.02(3H，t，J＝7.2Hz)，2.83(3H，d，J＝4.0Hz)，3.10(2H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.86(1H，d，J＝2.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，7.96(1H，m)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，8.17(1H，m)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，8.99(1H，s).
实施例118  N1-甲基-5-(2-((环丙基氨基)羰基)氨 基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(52mg，0.1mmol)与环丙胺，采用与实施例5相同的方法，得到目标化合物(22.0mg，0.060mmol，60％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：0.58-0.62(2H，m)，0.71-0.79(2H，m)，2.70(1H，m)，3.07(3H，d，J＝4.8Hz)，5.64(1H，m)，6.26(1H，m)，6.41(1H，m)，6.58(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.20-7.30(2H，m)，7.42-7.53(2H，m)，7.90(1H，d，J＝5.6Hz)，8.19(1H，d，J＝8.8Hz).
实施例119  N1-甲基-5-(2-((二乙基氨基)羰基)氨 基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(52mg，0.1mmol)与二乙胺，采用与实施例5相同的方法，得到目标化合物(24.7mg，0.065mmol，65％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.01(6H，t，J＝7.2Hz)，2.82(3H，d，J＝4.4Hz)，3.20-3.50(4H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.16(1H，m)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，8.59(1H，s).
实施例120  N1-甲基-5-(2-((1-丙基氨基)羰基)氨 基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(52mg，0.1mmol)与1-丙胺，采用与实施例5相同的方法，得到目标化合物(28.0mg，0.076mmol，76％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.83(3H，t，J＝7.2Hz)，1.40(2H，m)，2.83(3H，d，J＝4.4Hz)，3.04(2H，m)，6.49(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.86(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.01-8.03(2H，m)，8.16(1H，m)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.00(1H，s).
实施例121  N1-甲基-5-(2-(2-丙基氨基)羰基)氨 基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(52mg，0.1mmol)与2-丙胺，采用与实施例5相同的方法，得到目标化合物(20.7mg，0.056mmol，56％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.06(6H，d，J＝6.8Hz)，2.83(3H，d，J＝4.4Hz)，3.74(1H，m)，6.49(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.89(1H，d，J＝2.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.81(1H，m)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，8.16(1H，m)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，8.90(1H，s).
实施例122  N1-甲基-5-(2-((环戊基氨基)羰基)氨 基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(52mg，0.1mmol)与环戊胺，采用用实施例5相同的方法，得到目标化合物(30.7mg，0.078mmol，78％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10-1.90(8H，m)，2.83(3H，d，J＝4.4Hz)，3.89(1H，m)，6.50(1H，d，J＝2.4，5.6Hz)，6.68(1H，d，J＝3.6Hz)，6.90(1H，d，J＝2.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，m)，7.93(1H，d，J＝3.6Hz)，8.00(1H，d，J＝5.6Hz)，8.15(1H，m)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，8.89(1H，s).
实施例123  N1-甲基-5-(2-((环己基氨基)羰基)氨 基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(52mg，0.1mmol)与环己胺，采用与实施例5相同的方法，得到目标化合物(32.5mg，0.080mmol，80％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.00-2.00(8H，m)，2.83(3H，d，J＝4.4Hz)，3.40-3.60(2H，m)，3.75(1H，m)，6.11(1H，s)，6.43(1H，m)，6.60(1H，d，J＝3.6Hz)，6.95(1H，m)，7.04(1H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.44(1H，d，J＝3.6Hz)，7.95(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20(1H，d，J＝8.8Hz)，9.20(1H，m).
实施例124  N1-甲基-5-(2-((2-丙烯基氨基)羰基) 氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(52mg，0.1mmol)与烯丙基胺，采用与实施例5相同的方法，得到目标化合物(18.5mg，0.051mmol，51％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.85(3H，d，J＝4.8Hz)，3.75(2H，m)，5.06(1H，dd，J＝1.6，10.4Hz)，5.14(1H，dd，J＝1.6，17.2Hz)，5.87(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.87(1H，d，J＝2.4Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7-39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，d，J＝3.6Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.30(1H，d，J＝8.8Hz)，9.13(1H，s).
实施例125  N1-甲基-5-(2-((2-丙炔基氨基)羰基) 氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(52mg，0.1mmol)与炔丙基胺，采用与实施例5相同的方法，得到目标化合物(16.8mg，0.046mmol，46％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.85(3H，d，J＝4.4Hz)，3.12(1H，m)，3.92(2H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，6.87(1H，d，J＝2.4Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，d，J＝3.6Hz)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz)，8.18(1H，m)，8.29-8.31(2H，m)，9.21(1H，s).
实施例126  N1-甲基-5-(2-((苄基氨基)羰基)氨基 -4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(52mg，0.1mmol)与苄基胺，采用与实施例5相同的方法，得到目标化合物(26.1mg，0.063mmol，63％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.85(3H，d，J＝4.4Hz)，4.34(2H，d，J＝5.6Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.90(1H，d，J＝2.4Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.20-7.35(5H，m)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，d，J＝3.6Hz)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.17(1H，m)，8.30(1H，d，J＝8.8Hz)，8.51(1H，m)，9.17(1H，s).
实施例127  N1-甲基-5-(2-((糠基氨基)羰基)氨基 -4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(52mg，0.1mmol)与糠基胺，采用与实施例5相同的方法，得到目标化合物(9.1mg，0.022mmol，22％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.85(3H，d，J＝4.4Hz)，4.32(2H，d，J＝5.2Hz)，6.24(1H，s)，6.38(1H，s)，6.54(1H，m)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.90(1H，s)，7.06(1H，m)，7.39(1H，s)，7.57(1H，s)，7.89(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.18(1H，m)，8.31(1H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，m)，9.15(1H，s).
实施例128  N1-甲基-5-(2-((噻吩-2-基甲基氨基) 羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(52mg，0.1mmol)与2-噻吩甲胺，采用与实施例5相同的方法，得到目标化合物(22.6mg，0.054mmol，54％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.85(3H，d，J＝4.4Hz)，4.50(2H，d，J＝5.6Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.88-6.98(3H，m)，7.06(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.35-7.39(2H，m)，7.89(1H，d，J＝3.6Hz)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.18(1H，m)，8.30(1H，d，J＝8.8Hz)，8.55(1H，m)，9.18(1H，s).
实施例129  N1-乙基-5-(2-((乙基氨基)羰基)氨基 -4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用制造例27-2中合成的N-(4-(1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(42mg，0.1mmol)与2.0M乙胺-四氢呋喃溶液，采用与实施例27相同的方法，得到目标化合物(23.1mg，0.063mmol，63％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.04(3H，t，J＝7.2Hz)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，3.12(2H，m)，3.31(2H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.88(1H，d，J＝2.4Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.92(1H，d，J＝3.6Hz)，7.97(1H，m)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.23(1H，m)，8.30(1H，d，J＝8.8Hz)，9.01(1H，s).
实施例130  N1-乙基-5-(2-((二乙基氨基)羰基)氨 基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用制造例27-2中合成的N-(4-(1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯(42mg，0.1mmol)与二乙胺，使用与实施例27相同的方法，得到目标化合物(25.8mg，0.065mmol，65％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.03(6H，t，J＝7.2Hz)，1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，3.20-3.40(6H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.38(1H，s)，7.43(1H，d，J＝2.4Hz)，7.92(1H，d，J＝3.6Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.23(1H，m)，8.30(1H，d，J＝8.8Hz)，8.62(1H，s).
实施例131  N1-二甲基-5-(2-((甲基氨基)羰基)氨 基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-二甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(42mg，0.14mmol)与40％甲胺-甲醇溶液，采用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(17.5mg，0.05mmol，35％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.67(3H，d，J＝4.4Hz)，3.05(6H，s)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.83(1H，d，J＝2.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)，7.68-7.71(2H，m)，8.00-8.05(2H，m)，9.10(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例131-1  N，N-二甲基氨基甲酸苯酯
使用2.0M二甲胺-四氢呋喃溶液(50ml，0.1mol)与氯甲酸苯酯(13.8ml，0.11mol)、吡啶(8.9ml，0.11mol)，采用与制造例2-1相同的方法，得到无色油状的目标化合物(6.27g，0.038mol，38％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.02(3H，s)，3.11(3H，s)，7.09-7.39(5H，m).
制造例131-2  N1-二甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧- 1H-1-吲哚羧酰胺
使用4-(1H-5-吲哚基氧)-2-吡啶胺(225mg，1.0mmol)与N，N-二甲基氨基甲酸苯酯，采用与制造例1-3相同的方法，得到目标化合物(128mg，0.43mmol，43％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.13(6H，s)，4.36(2H，brs)，5.92(1H，d，J＝2.4Hz)，6.31(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.59(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.30(1H，d，J＝2.4Hz)，7.37(1H，d，J＝3.6Hz)，7.70(1H，d，J＝8.8Hz)，7.91(1H，d，J＝5.6Hz).
实施例132  N1-二甲基-5-(2-((乙基氨基)羰基)氨 基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-二甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(42mg，0.14mmol)与2.0M乙胺-四氢呋喃溶液，采用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(21.4mg，0.058mmol，41％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.05(3H，t，J＝7.2Hz)，3.05(6H，s)，3.13(2H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.87(1H，d，J＝2.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)，7.68-7.71(2H，m)，8.00-8.05(2H，m)，9.02(1H，s).
实施例133  N1-二甲基-5-(2-((二甲基氨基)羰基) 氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-二甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(42mg，0.14mmol)与2.0M二甲胺-四氢呋喃溶液，采用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(15.1mg，0.041mmol，29％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.85(6H，s)，3.03(6H，s)，6.54(1H，d，J＝5.6Hz)，6.65(1H，d，J＝3.6Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.50(2H，m)，7.60-7.69(2H，m)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.81(1H，s).
实施例134  N1-苄基-5-(2-((甲基氨基)羰基)氨基 -4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-苄基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(45mg，0.13mmol)与40％甲胺-甲醇溶液，采用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(12.5mg，0.030mmol，24％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.66(3H，d，J＝4.4Hz)，4.51(2H，d，J＝5.6Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.72(1H，d，J＝3.6Hz)，6.84(1H，d，J＝2.4Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.20-7.44(6H，m)，7.96(1H，m)，8.00-8.05(2H，m)，8.31(1H，d，J＝8.8Hz)，8.83(1H，t，J＝5.6Hz)，9.09(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例134-1  N1-苄基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H -1-吲哚羧酰胺
使用4-(1H-5-吲哚基氧)-2-吡啶胺(225mg，1.0mmol)与N-苄基氨基甲酸苯酯，采用与制造例1-3相同的方法，得到目标化合物(45mg，0.13mmol，13％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：4.38(2H，brs)，4.68(2H，d，J＝4.0Hz)，5.82(1H，m)，5.92(1H，m)，6.30(1H，m)，6.61(1H，d，J＝3.6Hz)，7.07(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.26-7.47(7H，m)，7.91(1H，d，J＝5.6Hz)，8.19(1H，d，J＝8.8Hz).
实施例135  5-(2-((甲基氨基)羰基)氨基-4-吡啶基) 氧-1H-1-吲哚-1-羧酸吡咯烷-1-基酰胺
使用5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚-1-羧酸吡咯烷-1-基酰胺(67mg，0.21mmol)与40％甲胺-甲醇溶液，采用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(21.1mg，0.056mmol，27％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80-2.00(4H，m)，2.67(3H，d，J＝4.4Hz)，3.40-3.60(4H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.66(1H，d，J＝3.6Hz)，6.85(1H，d，J＝2.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.80(1H，d，J＝3.6Hz)，7.83(1H，d，J＝8.8Hz)，8.00(1H，m)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，9.10(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例135-1  吡咯烷-1-基羧酸苯酯
使用吡咯烷(8.3ml，0.1mol)与氯甲酸苯酯(13.8ml，0.11mol)、吡啶(8.9ml，0.11mol)，采用与制造例2-1相同的方法，得到目标化合物(2.68g，0.014mol，14％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.90-1.99(4H，m)，3.46-3.59(4H，m)，7.20-7.37(5H，m).
制造例135-2  5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚- 1-羧酸吡咯烷-1-基酰胺
使用4-(1H-5-吲哚基氧)-2-吡啶胺(170mg，0.76mmol)与吡咯烷-1-基羧酸苯酯，采用与制造例1-3相同的方法，得到目标化合物(146mg，0.45mmol，60％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.96-2.02(4H，m)，3.60-3.67(4H，m)，4.35(2H，brs)，5.91(1H，d，J＝2.4Hz)，6.31(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.57(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz)，7.43(1H，d，J＝3.6Hz)，7.88(1H，d，J＝8.8Hz)，7.91(1H，d，J＝5.6Hz).
实施例136  5-(2-((吡咯烷-1-基氨基)羰基)氨基-4 -吡啶基)氧-1H-1-吲哚-1-羧酸吡咯烷-1-基酰胺
使用5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚-1-羧酸吡咯烷-1-基酰胺(52mg，0.16mmol)与吡咯烷、采用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(6.2mg，0.015mmol，9.2％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.70-1.90(8H，m)，3.20-3.40(4H，m)，3.50-3.70(4H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.66(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.45(1H，d，J＝2.4Hz)，7.80(1H，d，J＝3.6Hz)，7.84(1H，d，J＝8.8Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.61(1H，s).
实施例137  N1-(2-丙炔基)-5-(2-((乙基氨基)羰 基)氧基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-(2-丙炔基)-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(54mg，0.18mmol)与2.0M乙胺-四氢呋喃溶液，使用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(16.5mg，0.044mmol，25％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.04(3H，t，J＝7.2Hz)，3.12(2H，m)，3.23(1H，m)，4.10(2H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.53(1H，d，J＝3.6Hz)，6.88(1H，d，J＝2.4Hz)，7.08(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)，7.92(1H，d，J＝3.6Hz)，8.00(1H，m)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.31(1H，d，J＝8.8Hz)，8.73(1H，m)，9.02(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例137-1  N-(2-丙炔基)氨基甲酸苯酯
使用2-丙炔基胺(3.43ml，0.05mol)与氯甲酸苯酯(6.9ml，0.055mol)、吡啶(4.45ml，0.055mol)，采用与制造例2-1相同的方法，得到目标化合物(7.64g，0.044mol，87％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.30(1H，t，J＝2.8Hz)，4.05-4.15(2H，m)，5.22(1H，brs)，7.10-7.40(5H，m).
制造例137-2  N1-(2-丙炔基)-5-(2-氨基-4-吡啶基) 氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用4-(1H-5-吲哚基氧)-2-吡啶胺(450mg，2.0mmol)与N-(2-丙炔基)氨基甲酸苯酯，使用与制造例1-3相同的方法，得到目标化合物(169mg，0.55mmol，28％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.35(1H，m)，4.20-4.40(4H，m)，5.72(1H，brs)，5.92(1H，d，J＝2.4Hz)，6.30(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.63(1H，d，J＝3.6Hz)，7.08(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.30(1H，d，J＝2.4Hz)，7.46(1H，d，J＝3.6Hz)，7.92(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20(1H，d，J＝8.8Hz).
实施例138  N1-(2-丙炔基)-5-(2-((二乙基氨基) 羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-(2-丙炔基)-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(54mg，0.18mmol)与N，N-二乙胺，使用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(27.9mg，0.069mmol，39％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.03(6H，t，J＝7.2Hz)，3.23(1H，m)，3.25-3.40(4H，m)，4.01(2H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.72(1H，d，J＝3.6Hz)，7.08(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.43(1H，d，J＝2.4Hz)，7.92(1H，d，J＝3.6Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.31(1H，d，J＝8.8Hz)，8.63(1H，s)，8.73(1H，m).
实施例139  N1-(2-丙炔基)-5-(2-((吡咯烷-1- 基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-(2-丙炔基)-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(54mg，0.18mmol)与吡咯烷，使用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(25.1mg，0.062mmol，35％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.70-1.90(4H，m)，3.22(1H，m)，3.25-3.40(4H，m)，4.10(2H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.71(1H，d，J＝3.6Hz)，7.07(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.44(1H，d，J＝2.4Hz)，7.92(1H，d，J＝5.6Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.30(1H，d，J＝8.8Hz)，8.62(1H，s)，8.72(1H，m).
实施例140  N1-甲基-5-(6-((吗啉-4-基)羰基)氨基 嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-甲基-5-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(73mg，0.26mmol)与吗啉，采用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(12.5mg，0.032mmol，12％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.83(3H，d，J＝3.6Hz)，3.43-3.45(4H，m)，3.55-3.58(4H，m)，6.63(1H，d，J＝3.6Hz)，7.26(1H，s)，7.32(1H，d，J＝8.8Hz)，7.77(1H，d，J＝3.6Hz)，7.90(1H，s)，8.05(1H，m)，8.14(1H，d，J＝8.8Hz)，8.29(1H，s)，9.21(1H，s)，9.34(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例140-1  6-氯-4-(1H-5-吲哚基氨基)嘧啶
使4，6-二氯嘧啶(5.89g，40mmol)、5-氨基吲哚(6.27g，47mmol)、N，N-二异丙基乙胺(20.6ml，0.12mol)溶于N-甲基吡咯烷酮(80ml)，在50℃下搅拌2.5小时。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，将水层用乙酸乙酯再次萃取后，将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸馏除去，在残渣中加入少量的乙酸乙酯，使其结晶，将结晶过滤后，用乙醚洗涤，经通风干燥得到目标化合物(3.70g，15mmol，38％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrm(DMSO-d6)δ(ppm)：6.42(1H，m)，6.62(1H，brs)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.40(2H，m)，7.72(1H，brs)，8.38(1H，s)，9.68(1H，s)，11.11(1H，s).
制造例140-2  6-氨基-4-(1H-5-吲哚基氨基)嘧啶
在6-氯-4-(1H-5-吲哚基氨基)嘧啶(2.455g，10mmol)中加入7N氨水-甲醇溶液(60ml)，在密封管中，在130℃下加热90小时。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯∶四氢呋喃＝1∶1)精制，加入乙醚使其结晶，将结晶过滤后，用乙醚洗涤，经通风干燥得到目标化合物(1.563g，6.9mmol，69％)的淡褐色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：4.50(2H，brs)，5.66(1H，m)，6.55(1H，m)，6.68(1H，brs)，7.07(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.25-7.28(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，s)，8.29(1H，brs).
制造例140-3  N1-甲基-5-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基- 1H-1-吲哚羧酰胺
使用6-氨基-4-(1H-5-吲哚基氨基)嘧啶(450.5mg，2.0mmol)与N-甲基氨基甲酸苯酯，采用与制造例2-3相同的方法得到目标化合物(295mg，1.05mmol，52％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.09(3H，d，J＝4.0Hz)，4.56(2H，brs)，5.52(1H，m)，5.73(1H，m)，6.61(1H，d，J＝3.6Hz)，6.66(1H，brs)，7.19(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.43(1H，d，J＝3.6Hz)，7.48(1H，d，J＝2.4Hz)，8.13(1H，d，J＝2.4Hz)，8.21(1H，s).
实施例141  N1-甲基-5-(6-((4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-1-基)羰基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-甲基-5-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(73mg，0.26mmol)与4-(吡咯烷-1-基)哌啶，采用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(20.6mg，0.045mmol，17％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20-1.36(2H，m)，1.60-1.70(4H，m)，1.70-1.85(2H，m)，2.40-2.60(5H，m)，2.83(3H，d，J＝4.4Hz)，2.85-2.95(2H，m)，3.95-4.05(2H，m)，6.63(1H，d，J＝3.6Hz)，7.24(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.77(1H，d，J＝3.6Hz)，7.90(1H，s)，8.05(1H，m)，8.14(1H，d，J＝8.8Hz)，8.28(1H，s)，9.14(1H，s)，9.31(1H，s).
实施例142  N1-乙基-5-(6-((乙基氨基)羰基)氨基嘧 啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使氢化钠(69mg，1.73mmol)悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，在氮气气流中，在室温下加入6-氨基-4-(1H-5-吲哚基氨基)嘧啶(311mg，1.38mmol)，搅拌30分钟后，加入N-乙基氨基甲酸苯酯(286mg，1.73mmol)，搅拌一夜。将反应液用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)溶液与饱和碳酸氢钠水溶液分层，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后残渣用硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯∶四氢呋喃＝1∶1)精制，将洗脱成分浓缩后，使结晶从乙酸乙酯中析出，进行过滤，经通风干燥得到目标化合物(14.3mg，0.039mmol，2.8％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.07(3H，t，J＝7.2Hz)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，3.11-3.40(4H，m)，6.64(1H，d，J＝3.6Hz)，6.87(1H，s)，7.29(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.62(1H，m)，7.80(1H，d，J＝3.6Hz)，7.86(1H，s)，8.09-8.17(2H，m)，8.27(1H，s)，9.06(1H，s)，9.35(1H，s).
接下来，将上述色谱中得到的洗脱成分浓缩，再用硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制，浓缩洗脱成分后，使结晶从乙酸乙酯中析出，进行过滤，经通风干燥得到N1-乙基-5-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(210mg，0.71mmol，51％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，3.20-3.40(2H，m)，5.72(1H，m)，6.24(2H，brs)，6.61(1H，d，J＝3.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.76(1H，s)，7.79(1H，d，J＝3.6Hz)，8.01(1H，s)，8.07-8.14(2H，m)，8.74(1H，s).
实施例143  N1-乙基-5-(6-((二乙基氨基)羰基)氨基 嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-乙基-5-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(70mg，0.24mmol)与二乙胺，使用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(24.5mg，0.062mmol，26％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.07(6H，t，J＝7.2Hz)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，3.20-3.50(6H，m)，6.63(1H，d，J＝3.6Hz)，7.31-7.33(2H，m)，7.80(1H，d，J＝3.6Hz)，7.91(1H，s)，8.09-8.15(2H，m)，8.28(1H，s)，8.66(1H，s)，9.33(1H，s).
实施例144  N1-乙基-5-(6-((4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-1-基)羰基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-乙基-5-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(70mg，0.24mmol)与4-(吡咯烷-1-基)哌啶，使用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(43.3mg，0.091mmol，39％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-1.36(2H，m)，1.60-1.70(4H，m)，1.70-1.85(2H，m)，2.40-2.60(5H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.20-3.50(2H，m)，3.95-4.05(2H，m)，6.63(1H，d，J＝3.6Hz)，7.24(1H，s)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，7.80(1H，d，J＝3.6Hz)，7.90(1H，s)，8.10-8.15(2H，m)，8.28(1H，s)，9.14(1H，s)，9.31(1H，s).
实施例145  N1-乙基-5-(6-((2-(N，N-二乙基氨基) 乙基氨基)羰基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-乙基-5-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(70mg，0.24mmol)与2-(N，N-二乙基氨基)乙胺，使用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(43.0mg，0.098mmol，42％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.96(6H，t，J＝7.2Hz)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，2.30-2.60(6H，m)，3.10-3.40(4H，m)，6.64(1H，d，J＝3.6Hz)，6.87(1H，s)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，m)，7.80(1H，d，J＝3.6Hz)，7.88(1H，s)，8.09-8.20(2H，m)，8.25(1H，s)，9.21(1H，s)，9.34(1H，s).
实施例146  N1-苯基-5-(6-((二乙基氨基)羰基)氨基 嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-苯基-5-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(80mg，0.23mmol)与二乙胺，使用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(27.5mg，0.062mmol，27％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.08(6H，t，J＝7.2Hz)，3.20-3.40(4H，m)，6.74(1H，d，J＝3.6Hz)，7.13(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.33-7.42(4H，m)，7.64-7.67(2H，m)，7.98-8.03(2H，m)，8.13(1H，d，J＝8.8Hz)，8.31(1H，s)，8.69(1H，s)，9-39(1H，s)，10.00(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例146-1  N1-苯基-5-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基- 1H-1-吲哚羧酰胺
使用6-氨基-4-(1H-5-吲哚基氨基)嘧啶(300mg，1.33mmol)与异氰酸苯酯，使用与制造例2-3相同的方法得到目标化合物(160mg，0.46mmol，35％)的淡褐色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：4.61(2H，brs)，5.76(1H，m)，6.68(1H，d，J＝3.6Hz)，6.77(1H，s)，7.22-7.25(2H，m)，7.35-7.45(3H，m)，7.50-7.60(4H，m)，8.16(1H，d，J＝8.8Hz)，8.22(1H，s).
实施例147  N1-苯基-5-(6-((3-(N，N-二乙基氨基) 丙基氨基)羰基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-苯基-5-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(80mg，0.23mmol)与3-(N，N-二乙基氨基)丙胺，使用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(56.2mg，0.11mmol，48％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.80-1.00(6H，m)，1.40-1.65(2H，m)，2.20-2.60(6H，m)，3.00-3.40(2H，m)，6.70-6.88(2H，m)，7.10-7.17(1H，m)，7.30-7.49(3H，m)，7.60-7.80(3H，m)，7.90-8.40(4H，m)，9.10-9.40(2H，m)，10.00-10.14(1H，m).
实施例148  N1-环丙基-5-(6-((4-(哌啶-1-基)哌 啶-1-基)羰基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用6-氨基-4-(1H-5-吲哚基氨基)嘧啶(300mg，1.33mmol)与N-环丙基氨基甲酸苯酯，使用与制造例2-3相同的方法，得到N1-环丙基-5-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺粗产物(132mg)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.60-0.63(2H，m)，0.70-0.74(2H，m)，2.76(1H，m)，5.73(1H，s)，6.24(2H，brs)，6.59(1H，d，J＝3.6Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.74-7.76(2H，m)，8.01(1H，s)，8.12(1H，d，J＝8.8Hz)，8.15(1H，d，J＝2.4Hz)，8.75(1H，s).
将上述粗产物按照与实施例28相同的方法得到目标化合物(20.6mg，0.041mmol，2步骤3.1％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.59-0.63(2H，m)，0.70-0.76(2H，m)，1.20-1.60(8H，m)，1.60-1.80(2H，m)，2.30-2.80(8H，m)，4.05-4.20(2H，m)，6.61(1H，d，J＝3.6Hz)，7.24(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.76(1H，d，J＝3.6Hz)，7.90(1H，s)，8.13(1H，d，J＝8.8Hz)，8.17(1H，d，J＝2.4Hz)，8.28(1H，s)，9.15(1H，s)，9.32(1H，s).
实施例149  N1-二甲基-5-(6-((4-(吡咯烷-1-基) 哌啶-1-基)羰基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-二甲基-5-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(56mg，0.19mmol)与4-(吡咯烷-1-基)哌啶，使用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(19.2mg，0.040mmol，21％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20-1.36(2H，m)，1.60-1.70(4H，m)，1.70-1.85(2H，m)，2.40-2.60(5H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.00(6H，s)，3.95-4.05(2H，m)，6.60(1H，d，J＝3.2Hz)，7.22(1H，d，J＝1.2Hz)，7.30(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.50-7.55(2H，m)，7.88(1H，brs)，8.26(1H，d，J＝1.2Hz)，9.13(1H，s)，9.29(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例149-1  N1-二甲基-5-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基 -1H-1-吲哚羧酰胺
使用6-氨基-4-(1H-5-吲哚基氨基)嘧啶(225.3mg，1.0mmol)与N，N-二甲基氨基甲酸苯酯，使用与制造例2-3相同的方法得到目标化合物(101mg，0.34mmol，34％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：3.02(6H，s)，5.71(1H，s)，6.23(2H，brs)，6.60(1H，d，J＝3.6Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.50-7.55(2H，m)，7.74(1H，d，J＝2.0Hz)，8.00(1H，s)，8.73(1H，s).
实施例150  N1-二甲基-5-(6-((3-二乙基氨基丙基)羰 基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-二甲基-5-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(55mg，0.19mmol)与3-二乙基氨基丙胺，使用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(55.3mg，0.12mmol，66％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.92(6H，t，J＝7.2Hz)，1.50-1.55(2H，m)，2.30-2.45(6H，m)，3.00(6H，s)，3.10-3.15(2H，m)，6.60(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.82(1H，brs)，7.28(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.50-7.55(2H，m)，7.71(1H，m)，7.84(1H，brs)，8.23(1H，d，J＝0.8Hz)，9.08(1H，s)，9.32(1H，s).
实施例151  5-(6-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基) 羰基)氨基-4-嘧啶基)氨基-1H-1-吲哚-1-羧酸吡咯烷-1 -基酰胺
使用5-(6-氨基-4-嘧啶基)氨基-1H-1-吲哚-1-羧酸吡咯烷-1-基酰胺(61mg，0.19mmol)与4-(吡咯烷-1-基)哌啶，使用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(13.1mg，0.026mmol，14％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20-1.36(2H，m)，1.60-1.70(4H，m)，1.70-1.90(6H，m)，2.40-2.60(5H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.40-3.60(4H，m)，3.95-4.05(2H，m)，6.59(1H，d，J＝3.2Hz)，7.22(1H，brs)，7.28(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.60-7.70(2H，m)，7.87(1H，m)，8.26(1H，d，J＝1.2Hz)，9.12(1H，s)，9.28(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例151-1  5-(6-氨基-4-嘧啶基)氨基-1H-1-吲哚 -1-羧酸吡咯烷-1-基酰胺
使用6-氨基-4-(1H-5-吲哚基氨基)嘧啶(225.3mg，1.0mmol)与吡咯烷-1-基羧酸苯酯，使用与制造例2-3相同的方法得到目标化合物(122mg，0.38mmol，38％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80-1.95(4H，m)，3.50-3.60(4H，m)，5.71(1H，s)，6.23(2H，brs)，6.59(1H，d，J＝3.6Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.64-7.69(2H，m)，7.74(1H，d，J＝2.0Hz)，8.00(1H，s)，8.73(1H，s).
实施例152  5-(6-((吗啉-4-基)羰基)氨基-4-嘧啶 基)氨基-1H-1-吲哚-1-羧酸吡咯烷-1-基酰胺
使用5-(6-氨基-4-嘧啶基)氨基-1H-1-吲哚-1-羧酸吡咯烷-1-基酰胺(61mg，0.19mmol)与吗啉，使用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(30.3mg，0.070mmol，37％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80-1.90(4H，m)，3.40-3.50(4H，m)，3.50-3.60(8H，m)，6.59(1H，d，J＝2.8Hz)，7.24(1H，d，J＝2.0Hz)，7.28(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.63-7.69(2H，m)，7.88(1H，brs)，8.27(1H，d，J＝2.8Hz)，9.19(1H，s)，9.31(1H，s).
实施例153  N1-(2-丙基)-5-(6-((2-丙基氨基)羰 基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使氢化钠(48mg，1.2mmol)悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中，在氮气气流中、室温下，加入6-氨基-4-(1H-5-吲哚基氨基)嘧啶(225.3mg，1.0mmol)，搅拌30分钟后，加入N-(2-丙基)氨基甲酸苯酯(215mg，1.2mmol)，搅拌一夜。将反应液用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)溶液与饱和碳酸氢钠水溶液分层，有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯)精制，浓缩洗脱成分后，使结晶从乙酸乙酯中析出，进行过滤，经通风干燥得到目标化合物(31.3mg，0.079mmol，7.9％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.09(6H，d，J＝6.8Hz)，1.20(6H，d，J＝6.8Hz)，3.75(1H，m)，4.00(1H，m)，6.60(1H，d，J＝3.6Hz)，6.89(1H，s)，7.27(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.45(1H，m)，7.80-7.90(3H，m)，8.11(1H，d，J＝8.8Hz)，8.24(1H，s)，8.91(1H，s)，9.31(1H，s).
再将上述色谱用乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5洗脱，浓缩洗脱成分后，使结晶从乙酸乙酯-己烷(1∶5)中析出，进行过滤，经通风干燥得到N1-(2-丙基)-5-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(77.8mg，0.25mmol，25％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.29(6H，d，J＝6.8Hz)，3.98(1H，m)，5.70(1H，s)，6.21(2H，brs)，6.57(1H，d，J＝2.8Hz)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72(1H，s)，7.79-7.82(2H，m)，7.98(1H，s)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)，8.72(1H，s).
实施例154  N1-(2-丙基)-5-(6-((4-(吡咯烷-1 -基)哌啶-1-基)羰基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚 羧酰胺
使用N1-(2-丙基)-5-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(38mg，0.12mmol)与4-(吡咯烷-1-基)哌啶，使用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(36.3mg，0.074mmol，60％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20(6H，d，J＝6.8Hz)，1.20-1.36(2H，m)，1.60-1.70(4H，m)，1.70-1.85(2H，m)，2.40-2.60(5H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.90-4.10(3H，m)，6.60(1H，d，J＝3.6Hz)，7.22(1H，s)，7.29(1H，d，J＝8.0Hz)，7.80-8.00(3H，m)，8.10(1H，d，J＝8.0Hz)，8.26(1H，s)，9.13(1H，s)，9.29(1H，s).
实施例155  N1-(2-丙基)-5-(6-((3-二乙基氨基丙 基)羰基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-(2-丙基)-5-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(38mg，0.12mmol)与3-二乙基氨基丙胺，使用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(27.3mg，0.059mmol，48％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.91(6H，t，J＝6.8Hz)，1.20(6H，d，J＝6.8Hz)，1.40-1.60(2H，m)，2.20-2.50(6H，m)，3.10-3.20(2H，m)，4.00(1H，m)，6.60(1H，d，J＝3.6Hz)，6.82(1H，s)，7.26(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，m)，7.80-7.85(3H，m)，8.11(1H，d，J＝8.8Hz)，8.24(1H，s)，9.08(1H，s)，9.32(1H，s).
实施例156  N1-甲基-4-(6-((4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-1-基)羰基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-甲基-4-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(41mg，0.15mmol)与4-(吡咯烷-1-基)哌啶，使用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(21.0mg，0.045mmol，31％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20-1.40(2H，m)，1.60-1.70(4H，m)，1.70-1.85(2H，m)，2.40-2.60(5H，m)，2.81(3H，d，J＝4.4Hz)，2.85-2.95(2H，m)，3.90-4.10(2H，m)，6.85(1H，m)，7.18(1H，t，J＝8.0Hz)，7.35(1H，d，J＝4.0Hz)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，7.64(1H，d，J＝8.0Hz)，7.70(1H，d，J＝4.0Hz)，7.93(1H，d，J＝8.0Hz)，8.08(1H，m)，8.26(1H，s)，9.19(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例156-1  6-氯-4-(1H-4-吲哚基氨基)嘧啶使4，6-二氯嘧啶(1.01g，6.6mmol)、4-氨基吲哚(900mg，6.6mmol)、N，N-二异丙基乙胺(3.14ml，18mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，在80℃下搅拌6小时。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，将水层用乙酸乙酯再次萃取后，将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸馏除去，在残渣中加入少量的甲醇，使其结晶，将结晶过滤后，用甲醇、乙酸乙酯洗涤，经通风干燥得到目标化合物(599mg，2.5mmol，37％)的淡褐色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：6.49(1H，brs)，6.75(1H，brs)，7.10(1H，m)，7.25(1H，d，J＝8.0Hz)，7.33-7.40(2H，m)，8.42(1H，s)，9.71(1H，brs)，11.24(1H，brs).
制造例156-2  6-氨基-4-(1H-4-吲哚基氨基)嘧啶
在6-氯-4-(1H-4-吲哚基氨基)嘧啶(599mg，2.5mmol)中加入7N氨水-甲醇溶液(50ml)、四氢呋喃(20ml)，在密封管中，130℃下加热137小时。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯∶四氢呋喃＝1∶1)精制，加入乙醚使其结晶，将结晶过滤后，用乙醚洗涤，经通风干燥得到目标化合物(454mg，2.0mmol，82％)的淡褐色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：5.74(1H，s)，6.20(2H，brs)，6.50(1H，m)，7.00(1H，t，J＝8.0Hz)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，7.15-7.30(2H，m)，7.98(1H，s)，8.55(1H，s)，11.06(1H，brs).
制造例156-3  N1-甲基-4-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基- 1H-1-吲哚羧酰胺
使用6-氨基-4-(1H-5-吲哚基氨基)嘧啶(225.3mg，1.0mmol)与N-甲基氨基甲酸苯酯，使用与制造例2-3相同的方法得到目标化合物(124.7mg，0.44mmol，44％)的淡褐色结晶。
1H-NMR Spectrum((DMSO-d6)δ(ppm)：2.81(3H，d，J＝4.0Hz)，5.75(1H，s)，6.27(2H，brs)，6.76(1H，d，J＝4.0Hz)，7.17(1H，t，J＝8.0Hz)，7.43(1H，d，J＝8.0Hz)，7.70(1H，d，J＝4.0Hz)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，s)，8.06(1H，m)，8.70(1H，s).
实施例157  N1-甲基-4-(6-((4-(哌啶-1-基)哌啶 -1-基)羧基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-甲基-4-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(41mg，0.15mmol)与4-(哌啶-1-基)哌啶，使用与实施例28相同的方法得到目标化合物(7.7mg，0.016mmol，11％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20-1.60(8H，m)，1.60-1.80(2H，m)，2.30-2.80(7H，m)，2.81(3H，d，J＝4.4Hz)，4.05-4.20(2H，m)，6.85(1H，m)，7.18(1H，t，J＝8.0Hz)，7.35(1H，d，J＝4.0Hz)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，7.65-7.70(2H，m)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H，m)，8.26(1H，s)，9.18(1H，s).
实施例158  N1-甲基-4-(6-((3-二乙基氨基丙基氨基) 羰基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-甲基-4-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(41mg，0.15mmol)与3-二乙基氨基丙胺，使用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(23.3mg，0.053mmol，37％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.92(6H，t，J＝6.8Hz)，1.40-1.60(2H，m)，2.20-2.50(6H，m)，2.82(3H，d，J＝4.4Hz)，3.10-3.20(2H，m)，6.80(1H，m)，6.93(1H，d，J＝6.8Hz)，7.19(1H，t，J＝8.0Hz)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，7.60-7.70(2H，m)，7.95(1H，d，J＝8.0Hz)，8.08(1H，m)，8.23(1H，s)，9.11(1H，s)，9.26(1H，s).
实施例159  N1-(4-氟苯基)-4-(6-((3-二乙基氨基 丙基氨基)羰基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-(4-氟苯基)-4-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(50mg，0.14mmol)与3-二乙基氨基丙胺，使用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(28.6mg，0.055mmol，40％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.93(6H，t，J＝6.8Hz)，1.40-1.60(2H，m)，2.30-2.50(6H，m)，3.10-3.15(2H，m)，6.90(1H，d，J＝3.6Hz)，6.97(1H，m)，7.18-7.26(3H，m)，7.60-7.70(4H，m)，7.90-8.00(2H，m)，8.25(1H，s)，9.13(1H，s)，9.32(1H，s)，10.09(1H，brs).
初始原料按以下的方法合成。
制造例159-1  N1-(4-氟苯基)-4-(6-氨基嘧啶-4-基) 氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用6-氨基-4-(1H-4-吲哚基氨基)嘧啶(225.3mg，1.0mmol)与N-(4-氟苯基)氨基甲酸苯酯，采用与制造例2-3相同的方法得到目标化合物(109mg，0.30mmol，30％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：5.78(1H，s)，6.29(2H，brs)，6.86(1H，d，J＝3.6Hz)，7.15-7.30(3H，m)，7.51(1H，d，J＝8.0Hz)，7.60-7.70(2H，m)，7.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.92(1H，d，J＝3.6Hz)，8.01(1H，s)，8.76(1H，s)，10.07(1H，s).
实施例160  N1-(4-氟苯基)-4-(6-((2-二乙基氨基 乙基氨基)羰基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-(4-氟苯基)-4-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(50mg，0.14mmol)与2-二乙基氨基乙胺，采用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(36.1mg，0.072mmol，52％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.95(6H，t，J＝6.8Hz)，2.30-2.50(6H，m)，3.10-3.20(2H，m)，6.91(1H，d，J＝3.6Hz)，6.99(1H，m)，7.18-7.26(3H，m)，7.60-7.75(4H，m)，7.90-8.00(2H，m)，8.25(1H，s)，9.24(1H，s)，9.31(1H，s)，10.09(1H，brs).
实施例161  N1-甲基-6-(6-((4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-1-基)羰基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-甲基-6-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(51mg，0.18mmol)与4-(吡咯烷-1-基)哌啶，使用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(35.6mg，0.077mmol，43％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20-1.40(2H，m)，1.60-1.70(4H，m)，1.70-1.85(2H，m)，2.40-2.60(5H，m)，2.81(3H，d，J＝4.0Hz)，2.85-2.95(2H，m)，3.90-4.10(2H，m)，6.57(1H，d，J＝3.6Hz)，7.23(1H，s)，7.39-7.50(2H，m)，7.68(1H，d，J＝3.6Hz)，8.02(1H，m)，8.26(1H，s)，8.51(1H，s)，9.13(1H，s)，9.40(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例161-1  6-氯-4-(1H-6-吲哚基氨基)嘧啶
使用4，6-二氯嘧啶(1.69g，11mmol)、6-氨基吲哚、N，N-二异丙基乙胺，采用与6-氯-4-(1H-5-吲哚基氨基)嘧啶相同的方法，得到目标化合物(1.229g，5.0mmol，46％)的淡黄色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：6.39(1H，s)，6.74(1H，s)，7.02(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.30(1H，t，J＝2.8Hz)，7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，m)，8.43(1H，s)，9.78(1H，s)，11.07(1H，brs).
制造例161-2  6-氨基-4-(1H-6-吲哚基氨基)嘧啶
在6-氯-4-(1H-6-吲哚基氨基)嘧啶(1.229g，5.0mmol)中加入7N氨水-甲醇溶液(75ml)，在密封管中、130℃下加热6日。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯∶四氢呋喃＝1∶1)精制，加入乙醚，使其结晶，过滤结晶后，用乙醚洗涤，经通风干燥得到目标化合物(883mg，3.9mmol，78％)的淡黄色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：5.71(1H，s)，6.19(2H，brs)，6.32(1H，s)，6.92(1H，dd，J＝1.2，8.0Hz)，7.20(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，7.65(1H，s)，7.98(1H，s)，8.65(1H，s)，10.91(1H，s).
制造例161-3  N1-甲基-6-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基- 1H-1-吲哚羧酰胺
使用6-氨基-4-(1H-6-吲哚基氨基)嘧啶(175mg，0.78mmol)与N-甲基氨基甲酸苯酯，采用与制造例2-3相同的方法得到目标化合物(105mg，0.37mmol，48％)的淡褐色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.80(3H，d，J＝4.4Hz)，5.73(1H，s)，6.24(2H，brs)，6.56(1H，d，J＝2.8Hz)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，d，J＝2.8Hz)，7.90-8.10(2H，m)，8.33(1H，s)，8.84(1H，s).
实施例162  N1-甲基-6-(6-((3-二乙基氨基丙基氨基) 羰基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-甲基-6-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(51mg，0.18mmol)与3-二乙基氨基丙胺，采用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(37.3mg，0.085mmol，47％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.92(6H，t，J＝6.8Hz)，1.40-1.60(2H，m)，2.20-2.40(6H，m)，2.81(3H，d，J＝4.0Hz)，3.05-3.20(2H，m)，6.58(1H，d，J＝4.0Hz)，6.83(1H，s)，7.38(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46(1H，d，J＝8.0Hz)，7.60-7.80(2H，m)，8.03(1H，m)，8.23(1H，s)，8.46(1H，s)，9.10(1H，s)，9.43(1H，s).
实施例163  N1-(2-丙基)-6-(6-((4-(吡咯烷-1 -基)哌啶-1-基)羰基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚 羧酰胺
使用N1-(2-丙基)-6-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(47mg，0.15mmol)与4-(吡咯烷-1-基)哌啶，采用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(40.4mg，0.082mmol，54％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20(6H，d，J＝6.8Hz)，1.20-1.36(2H，m)，1.60-1.70(4H，m)，1.70-1.85(2H，m)，2.40-2.60(5H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.90-4.10(3H，m)，6.56(1H，d，J＝3.6Hz)，7.24(1H，s)，7.30-7.50(2H，m)，7.74(1H，d，J＝3.6Hz)，7.81(1H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，s)，8.50(1H，s)，9.13(1H，s)，9.39(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例163-1  N1-(2-丙基)-6-(6-氨基嘧啶-4-基) 氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用6-氨基-4-(1H-6-吲哚基氨基)嘧啶(175mg，0.78mmol)与N-(2-丙基)氨基甲酸苯酯，采用与制造例2-3相同的方法，得到目标化合物(95.3mg，0.31mmol，40％)的淡褐色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20(6H，d，J＝6.4Hz)，4.00(1H，m)，5.73(1H，s)，6.24(2H，brs)，6.55(1H，d，J＝3.6Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，7.73(1H，d，J＝3.6Hz)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz)，7.98(1H，s)，8.33(1H，s)，8.84(1H，s).
实施例164  N1-(2-丙基)-6-(6-((3-二乙基氨基丙 基氨基)羰基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-(2-丙基)-6-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(47mg，0.15mmol)与3-二乙基氨基丙胺，采用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(40.1mg，0.086mmol，57％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.92(6H，t，J＝6.8Hz)，1.20(6H，d，J＝6.4Hz)，1.40-1.60(2H，m)，2.20-2.50(6H，m)，3.05-3.20(2H，m)，4.00(1H，m)，6.57(1H，d，J＝3.6Hz)，6.84(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝8.0Hz)，7.46(1H，d，J＝8.0Hz)，7.12(1H，m)，7.76(1H，d，J＝3.6Hz)，7.82(1H，d，J＝8.0Hz)，8.23(1H，s)，8.44(1H，s)，9.10(1H，s)，9.43(1H，s).
实施例165  N1-(4-氟苯基)-6-(6-((3-二乙基氨基 丙基氨基)羰基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-(4-氟苯基)-6-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(67mg，0.19mmol)与3-二乙基氨基丙胺，采用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(22.9mg，0.044mmol，24％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.92(6H，t，J＝6.8Hz)，1.40-1.60(2H，m)，2.20-2.40(6H，m)，3.05-3.20(2H，m)，6.68(1H，d，J＝3.6Hz)，6.87(1H，s)，7.24(2H，t，J＝8.8Hz)，7.43(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz)，7.60-7.80(4H，m)，7.89(1H，d，J＝3.6Hz)，8.23(1H，s)，8.48(1H，s)，9.11(1H，s)，9.45(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例165-1  N1-(4-氟苯基)-6-(6-氨基嘧啶-4-基) 氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用6-氨基-4-(1H-6-吲哚基氨基)嘧啶(175mg，0.78mmol)与N-(4-氟苯基)氨基甲酸苯酯，采用与制造例2-3相同的方法，得到目标化合物(137mg，0.38mmol，49％)的淡褐色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：5.75(1H，s)，6.26(2H，brs)，6.66(1H，d，J＝3.6Hz)，7.22(2H，t，J＝8.8Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.60-7.70(2H，m)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，7.99(1H，s)，8.36(1H，s)，8.91(1H，s)，10.01(1H，s).
实施例166  N1-(4-氟苯基)-6-(6-((2-二乙基氨基 乙基氨基)羰基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-(4-氟苯基)-6-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(67mg，0.19mmol)与2-二乙基氨基乙胺，采用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(11.1mg，0.022mmol，12％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.80-1.00(6H，m)，2.20-2.50(6H，m)，3.00-3.20(2H，m)，6.74(1H，s)，6.84(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20(2H，t，J＝8.8Hz)，7.50-7.70(3H，m)，7.70(1H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，s)，8.12(1H，d，J＝3.6Hz)，8.37(1H，s)，9.23(1H，s)，9.41(1H，s)，10.12(1H，s).
实施例167  N1-二甲基-6-(6-((4-(吡咯烷-1-基) 哌啶-1-基)羰基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-二甲基-6-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(58mg，0.20mmol)与4-(吡咯烷-1-基)哌啶，采用与实施例28相同的方法，得到目标化合物(16.1mg，0.034mmol，17％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20-1.36(2H，m)，1.60-1.70(4H，m)，1.70-1.85(2H，m)，2.40-2.60(5H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.02(6H，s)，3.90-4.10(2H，m)，6.55(1H，s)，7.26(1H，s)，7.30(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40-7.50(2H，m)，8.01(1H，s)，8.29(1H，s)，9.16(1H，s)，9.41(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例167-1  N1-二甲基-6-(6-氨基嘧啶-4-基)氨基 -1H-1-吲哚羧酰胺
使用6-氨基-4-(1H-6-吲哚基氨基)嘧啶(175mg，0.78mmol)与N，N-二甲基氨基甲酸苯酯，采用与制造例2-3相同的方法，得到目标化合物(58.3mg，0.20mmol，25％)的淡褐色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：3.01(6H，s)，5.72(1H，s)，6.26(2H，brs)，6.54(1H，d，J＝3.6Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.40-7.50(2H，m)，7.84(1H，s)，8.01(1H，s)，8.86(1H，s).
实施例168  N1-二乙基-5-(2-((吡咯烷-1-基氨基)羰 基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-二乙基-5-(2-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(186mg，0.57mmol)与吡咯烷，按照与实施例28相同的方法，得到目标化合物(91.0mg，0.22mmol，38％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.15(6H，t，J＝6.8Hz)，1.60-1.90(4H，m)，3.20-3.50(8H，m)，6.28(1H，d，J＝6.0Hz)，6.52(1H，d，J＝3.6Hz)，7.40-7.50(3H，m)，7.96(1H，d，J＝6.0Hz)，8.24(1H，brs)，8.67(1H，s)，9.35(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例168-1  2-氨基-4-(1H-5-吲哚基氨基)嘧啶
在氮气气氛下，将2-氨基-4，6-二氯嘧啶(1.64g，10mmol)、5-氨基吲哚(1.32g，10mmol)、二异丙基乙胺(5.23ml，30mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的混合溶液加热至60℃，搅拌一夜。放冷至室温后，将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，将有机层用水、饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用四氢呋喃(100ml)溶解，在氮气气氛中加入10％钯-碳(50％wet 1.0g)，在常压氢气气氛下搅拌4日。用氮气取代反应系内的气体后、滤出催化剂，将滤液减压浓缩，残渣用NH硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制，使结晶从乙醚中析出，进行过滤，经通风干燥得到目标化合物(852mg，3.8mmol，38％)的淡褐色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：5.89(1H，d，J＝5.6Hz)，5.99(2H，brs)，6-34(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.40(2H，m)，7.70(1H，d，J＝5.6Hz)，7.79(1H，s)，8.73(1H，s)，10.95(1H，s).
制造例168-2  N1-二乙基-5-(2-氨基嘧啶-4-基)氨基 -1H-1-吲哚羧酰胺
使用2-氨基-4-(1H-5-吲哚基氨基)嘧啶(852mg，3.8mmol)与二乙基氨基甲酰氯，采用与制造例2-3相同的方法，得到目标化合物(1.22g，3.8mmol，定量的)的淡褐色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.26(6H，t，J＝7.2Hz)，3.49(4H，q，J＝7.2Hz)，4.78(2H，brs)，6.03(1H，d，J＝5.6Hz)，6.57(1H，d，J＝3.6Hz)，6.66(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝3.6Hz)，7.53(1H，d，J＝2.0Hz)，7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，d，J＝5.6Hz).
实施例169  N1-二乙基-5-(5-碘-2-((吡咯烷-1-基 氨基)羰基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-二乙基-5-(2-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(117mg，0.26mmol)与吡咯烷，按照与实施例28相同的方法，得到目标化合物(37.3mg，0.068mmol，26％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.15(6H，t，J＝6.8Hz)，1.60-1.80(4H，m)，3.30-3.50(8H，m)，6.54(1H，s)，7.30-7.60(3H，m)，8.09(1H，s)，8.15(1H，s)，8.33(1H，s)，8.82(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例169-1  N1-二乙基-5-(2-氨基-5-碘嘧啶-4- 基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
在氮气气氛中，使N1-二乙基-5-(2-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(1.06g，3.27mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，在冰水浴冷却下，加入N-碘琥珀酰亚胺(920mg，4.08mmol)，室温下搅拌一夜。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂、残渣用硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯)精制，得到目标化合物(1.00g，2.23mmol，68％)的黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.26(6H，t，J＝7.2Hz)，3.49(4H，q，J＝7.2Hz)，4.84(2H，brs)，6.58(1H，d，J＝3.6Hz)，6.95(1H，s)，7.27-7.40(2H，m)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，s)，8.16(1H，s).
实施例170  N1-二乙基-5-(5-氰基-2-((吡咯烷-1- 基氨基)羰基)氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
使用N1-二乙基-5-(2-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(100mg，0.29mmol)与吡咯烷，按照与实施例28相同的方法，得到目标化合物(35.3mg，0.079mmol，28％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.15(6H，t，J＝6.8Hz)，1.60-1.80(4H，m)，3.20-3.50(8H，m)，6.56(1H，s)，7.40-7.60(3H，m)，8.03(1H，s)，8.49(1H，s)，9.43(1H，s)，9.50(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例170-1  N1-二乙基-5-(2-氨基-5-氰基嘧啶-4 -基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
在氮气气氛下，使N1-二乙基-5-(2-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(882mg，1.96mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入氰化锌(253mg，2.15mmol)、四(三苯基膦)钯(226mg，0.2mmol)，在100℃下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯)精制，得到目标化合物(493mg，1.41mmol，72％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.26(6H，t，J＝7.2Hz)，3.49(4H，q，J＝7.2Hz)，5.26(2H，brs)，6.59(1H，d，J＝3.6Hz)，7.05(1H，s)，7.27-7.35(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，m)，8.27(1H，s).
实施例171  5-(2-(3-乙基脲基)吡啶-4-基氧)吲哚- 1-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺
使用4-(1H-5-吲哚基氧)-2-吡啶胺(225mg，1.00mmol，国际公开第02/32872号)、氢化钠(80mg，2.00mmol，60％in oil)、N-(2-二乙基氨基乙基)氨基甲酸苯酯(314mg，1.50mmol)，进行与制造例5-1相同的反应，得到淡黄色油状的5-(2-氨基吡啶-4-基氧)吲哚-1-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺的粗产物(81mg)。使用该粗产物与氯甲酸苯酯(0.041ml，0.33mmol)、三乙胺(0.049ml，0.35mmol)进行与制造例5-2相同的反应，得到淡黄色油状的(4-(1-(2-二乙基氨基乙基)氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯与(4-(1-(2-二乙基氨基乙基)氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯的混合物(32mg)。再使用其与乙胺盐酸盐(30mg，0.26mmol)、三乙胺(0.5ml)，采用与实施例5相同的方法，得到淡黄色结晶状的目标化合物(11mg，0.025mmol，12％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.97(6H，t，J＝7.0Hz)，1.02(3H，t，J＝7.0Hz)，2.44-2.60(8H，m)，3.10(2H，m)，6.50(1H，dd，J＝1.6，6.0Hz)，6.68(1H，d，J＝3.6Hz)，6.86(1H，d，J＝1.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.0Hz)，7.89(1H，d，J＝3.6Hz)，7.97(1H，m)，8.02(1H，d，J＝6.0Hz)，8.17(1H，m)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，9.00(1H，s).
ESI-MS：439.30(M+H).
初始原料按以下的方法合成。
制造例171-1  N-(2-二乙基氨基乙基)氨基甲酸苯酯
使用2-二乙基氨基乙胺(7.3ml，50mmol)、氯甲酸苯酯(6.9ml，55mmol)进行与制造例2-1相同的反应，得到的粗产物用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH，乙酸乙酯)、再用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶1～乙酸乙酯)精制，得到无色油状的目标化合物(1.3g，6.4mmol，13％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.04(6H，t，J＝7.2Hz)，2.52-2.62(6H，m)，3.31(2H，q，J＝5.6Hz)，5.62(1H，brs)，7.13(2H，d，J＝7.6Hz)，7.18(1H，t，J＝7.6Hz)，7.35(2H，t，J＝7.6Hz).
实施例172  5-(2-(3，3-二乙基脲基)吡啶-4-基氧)吲 哚-1-羧酸(2-乙氧基乙基)酰胺
使用5-(2-氨基吡啶-4-基氧)吲哚-1-羧酸(2-乙氧基乙基)酰胺(1.86g，5.46mmol)、氯甲酸苯酯(1.51ml，12.0mmol)、三乙胺(1.90ml，13.7mmol)，进行与制造例5-2相同的反应，得到淡黄色油状的(4-(1-(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯与(4-(1-(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯的混合物(3.42g)。使用该中间体(174mg)与二乙胺(0.16ml，1.5mmol)。采用与实施例5相同的方法，得到淡粉色结晶状的目标化合物(84mg，0.19mmol)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d 6)δ(ppm)：1.01(6H，t，J＝7.2Hz)，1.11(3H，t，J＝7.2Hz)，3.26-3.31(4H，m)，3.42-3.50(4H，m)，3.53(2H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.68(1H，d，J＝3.6Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.93(1H，d，J＝3.6Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.28(1H，d，J＝9.0Hz)，8.31(1H，m)，8.60(1H，s).
ESI-MS：440.47(M+H).
初始原料按以下的方法合成。
制造例172-1  N-(2-乙氧基乙基)氨基甲酸苯酯
使用2-乙氧基乙胺(5.2ml，50mmol)、氯甲酸苯酯(6.9ml，55mmol)、吡啶(4.5ml，55mmol)，进行与制造例2-1相同的反应，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(富士SILYSIABW-300、己烷∶乙酸乙酯＝85∶15～50∶50)精制，得到淡黄色油状的目标化合物(8.38g，40.4mmol，80.9％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，3.44-3.48(2H，m)，3.52-3.58(4H，m)，5.41(1H，brs)，7.13(2H，d，J＝7.6Hz)，7.19(1H，t，J＝7.6Hz)，7.35(2H，t，J＝7.6Hz).
制造例172-2  5-(2-氨基吡啶-4-基氧)吲哚-1-羧酸 (2-乙氧基乙基)酰胺
使用4-(1H-5-吲哚基氧)-2-吡啶胺(2.00g，8.88mmol，国际公开第02/32872号)、氢化钠(462mg，11.5mmol，60％in oil)、N-(2-乙氧基乙基)氨基甲酸苯酯(2.23g，10.7mmol)，采用与制造例5-1相同的方法，得到淡褐色油状的目标化合物(1.86g，5.46mmol，61.5％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.11(3H，t，J＝7.2Hz)，3.42(2H，m)，3.47(2H，q，J＝7.2Hz)，3.53(2H，t，J＝6.0Hz)，5.74(1H，d，J＝2.0Hz)，5.84(2H，m)，6.12(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.67(1H，d，J＝3.8Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.33(1H，d，J＝2.0Hz)，7.75(1H，d，J＝6.0Hz)，7.91(1H，d，J＝6.0Hz)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.28(1H，m).
实施例173  5-(2-(3-乙基脲基)吡啶-4-基氧)吲哚-1 -羧酸(2-乙氧基乙基)酰胺
使用作为实施例172的中间体得到的(4-(1-(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯与(4-(1-(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯的混合物(174mg)、乙胺盐酸盐(122mg，1.50mmol)及三乙胺(0.5ml)，采用与实施例5相同的方法，得到无色结晶状的目标化合物(84mg，0.204mmol)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.02(3H，t，J＝7.0Hz)，1.12(3H，t，J＝7.0Hz)，3.10(2H，m)，3.40-3.49(4H，m)，3.53(2H，t，J＝5.8Hz)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.8Hz)，6.68(1H，d，J＝3.6Hz)，6.86(1H，d，J＝2.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝2.4Hz)，7.93(1H，d，J＝3.6Hz)，7.96(1H，m)，8.02(1H，d，J＝5.8Hz)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，8.31(1H，m)，9.00(1H，s).
ESI-MS：412.18(M+H).
实施例174  5-(2-(3-乙基脲基)吡啶-4-基氧)吲哚- 1-羧酸(3-乙氧基丙基)酰胺
使用5-(2-氨基吡啶-4-基氧)吲哚-1-羧酸(3-乙氧基丙基)酰胺(900mg，2.54mmol)、氯甲酸苯酯(0.669ml，5.33mmol)、三乙胺(0.885ml，6.35mmol)，进行与制造例5-2相同的反应，得到淡褐色油状的(4-(1-(3-乙氧基丙基)氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯与(4-(1-(3-乙氧基丙基)氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯的混合物(720mg)。使用该中间体(100mg)与乙胺盐酸盐(69mg，0.841mmol)、三乙胺(0.5ml)，采用与实施例5相同的方法，得到淡粉色结晶状的目标化合物(41mg，0.096mmol)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.02(3H，t，J＝7.2Hz)，1.10(3H，t，J＝7.2Hz)，1.79(2H，m)，3.10(2H，m)，3.34(2H，m)，3.42(4H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.8Hz)，6.67(1H，d，J＝3.8Hz)，6.86(1H，d，J＝2.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90(1H，d，J＝3.8Hz)，7.95(1H，m)，8.02(1H，d，J＝5.8Hz)，8.20(1H，m)，8.28(1H，m)，8.99(1H，s).
ESI-MS：426.39(M+H).
初始原料按以下的方法合成。
制造例174-1  5-(2-氨基吡啶-4-基氧)吲哚-1-羧酸 (3-乙氧基丙基)酰胺
使用4-(1H-5-吲哚基氧)-2-吡啶胺(1.00g，4.44mmol，国际公开第02/32872号)、氢化钠(213mg，5.33mmol，60％in oil)、N-(3-乙氧基丙基)氨基甲酸苯酯(1.19g，5.33mmol、国际公开第02/32872号)，采用与制造例5-1相同的方法，得到淡褐色油状的目标化合物(900mg，2.54mmol，57.2％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.07-1.13(3H，m)，1.81(2H，m)，3.33-3.47(6H，m)，5.76(1H，d，J＝2.4Hz)，5.85(2H，s)，6.14(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.68(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝2.4Hz)，7.77(1H，d，J＝6.0Hz)，7.90(1H，d，J＝3.6Hz)，8.20(1H，m)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz).
实施例175  5-(2-(3-乙基脲基)吡啶-4-基氧)吲哚- 1-羧酸(3-甲基磺胺基丙基)酰胺
使用4-(1H-5-吲哚基氧)-2-吡啶胺(125mg，0.555mmol，国际公开第02/32872号)、氢化钠(28mg，0.694mmol，60％in oil)、N-(3-甲基磺胺基丙基)氨基甲酸苯酯(156mg，0.694mmol，国际公开第02/32872号)，采用与制造例5-1相同的方法，得到淡黄色油状的5-(2-氨基吡啶-4-基氧)吲哚-1-羧酸(3-甲基磺胺基丙基)酰胺的粗产物(105mg)。使用该粗产物与氯甲酸苯酯(0.10ml，0.76mmol)、三乙胺(0.12ml，0.83mmol)，进行与制造例5-2相同的反应，得到淡黄色油状的(4-(1-(3-甲基磺胺基丙基)氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯与(4-(1-(3-甲基磺胺基丙基)氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯的混合物。使用该混合物与乙胺盐酸盐(141mg，1.73mmol)、三乙胺(0.5ml)，采用与实施例5相同的方法，得到无色结晶状的目标化合物(17mg，0.040mmol)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.02(3H，t，J＝7.2Hz)，1.83(2H，m)，2.05(3H，s)，2.52(2H，t，J＝7.6Hz)，3.10(2H，m)，3.35(2H，m)，6.50(1H，d，J＝5.6Hz)，6.68(1H，d，J＝3.4Hz)，6.86(1H，s)，7.03(1H，d，J＝9.2Hz)，7.36(1H，s)，7.91(1H，d，J＝3.4Hz)，7.94(1H，m)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，8.24(1H，m)，8.27(1H，d，J＝9.2Hz)，8.99(1H，s).
实施例176  5-(2-(3，3-二乙基脲基)吡啶-4-基氧)吲 哚-1-羧酸噻唑-2-基酰胺
使用5-(2-氨基吡啶-4-基氧)吲哚-1-羧酸噻唑-2-基酰胺(145mg，0.413mmol)、氯甲酸苯酯(0.110ml，0.909mmol)、三乙胺(0.140ml，1.03mmol)，进行与制造例5-2相同的反应，得到淡黄色油状的(4-(1-(噻唑-2-基)氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯与(4-(1-(噻唑-2-基)氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯的混合物(267mg)。使用该中间体(131mg)与二乙胺(0.120ml，1.11mmol)，采用与实施例5相同的方法，得到淡粉色结晶状的目标化合物(74mg，0.16mmol)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.01(6H，t，J＝6.8Hz)，3.28(4H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.66(1H，m)，7.06(2H，m)，7.37(1H，d，J＝2.0Hz)，7.43(1H，s)，7.47(1H，d，J＝4.4Hz)，8.05(1H，m)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz)，8.60(2H，m).
ESI-MS：451.15(M+H).
初始原料按以下的方法合成。
制造例176-1  5-(2-氨基吡啶-4-基氧)吲哚-1-羧酸 噻唑-2-基酰胺
使用4-(1H-5-吲哚基氧)-2-吡啶胺(225mg，1.00mmol，国际公开第02/32872号)、氢化钠(120mg，3.00mmol，60％in oil)、N-(噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯(286mg，1.30mmol、国际公开第02/32872号)，采用与制造例5-1相同的方法，得到淡褐色油状的目标化合物(145mg，0.413mmol，57.2％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：5.77(1H，d，J＝2.4Hz)，5.87(2H，brs)，6.15(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.65(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.07(1H，d，J＝4.6Hz)，7.34(1H，d，J＝2.4Hz)，7.46(1H，d，J＝4.6Hz)，7.77(1H，d，J＝5.6Hz)，8.04(1H，d，J＝3.6Hz)，8.58(1H，d，J＝9.0Hz).
实施例177  5-(2-(3-乙基脲基)吡啶-4-基氧)吲哚-1 -羧酸噻唑-2-基酰胺
使用实施例176中得到的(4-(1-(噻唑-2-基)氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯与(4-(1-(噻唑-2-基)氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯的混合物(135mg)与乙胺盐酸盐(91mg，1.1mmol)、三乙胺(0.5ml)，采用与实施例5相同的方法，得到无色结晶状的目标化合物(71mg，0.168mmol)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.07(3H，t，J＝7.2Hz)，3.07-3.14(2H，m)，6.51(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.61(1H，s)，7.01(2H，m)，7.35(1H，s)，7.41(1H，m)，8.01-8.06(3H，m)，8.05(1H，m)，8.62(1H，d，J＝9.2Hz)，9.00(1H，s).
ESI-MS：423.23(M+H).
实施例178  1-乙基-3-(4-(1-((4-甲基哌嗪-1-基) 羰基)-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)脲
使用(5-(2-氨基吡啶-4-基氧)吲哚-1-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(0.66g，1.9mmol)、氯甲酸苯酯(0.52ml，4.2mmol)、三乙胺(0.66ml，4.8mmol)，采用与制造例5-2相同的方法，得到无色非晶形的(4-(1-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)-(N-苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯与(4-(1-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)-氨基甲酸苯酯的混合物(1.09g)。使用该中间体(177mg)与乙胺盐酸盐(0.122g，1.50mmol)、三乙胺(0.5ml)，采用与实施例5相同的方法，得到无色结晶状的目标化合物(41mg，0.097mmol)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.03(3H，t，J＝6.0Hz)，2.21(3H，s)，2.39(4H，m)，3.12(2H，m)，3.51(4H，m)，6.51(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.4Hz)，6.86(1H，d，J＝2.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.61(1H，d，J＝3.4Hz)，7.70(1H，d，J＝8.8Hz)，8.02(1H，m)，8.03(1H，d，J＝8.8Hz)，9.00(1H，s).ESI-MS：423.27(M+H).
初始原料按以下的方法合成。
制造例178-1(4-甲基哌嗪-1-基)羧酸苯酯
使用1-甲基哌嗪(5.5ml，50mmol)、氯甲酸苯酯(6.9ml，55mmol)、吡啶(4.5ml，55mmol)，进行与制造例2-1相同的反应，使得到的结晶悬浊在乙醚∶己烷＝2∶1中，将其过滤，将结晶用己烷洗涤，经干燥得到淡橙色油状的目标化合物(9.7g，44mmol，88％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.20(3H，s)，2.34(4H，m)，3.40(2H，m)，3.56(2H，m)，7.09(2H，d，J＝7.6Hz)，7.20(1H，t，J＝7.6Hz)，7.36(2H，t，J＝7.6Hz).
制造例178-2(5-(2-氨基吡啶-4-基氧)吲哚-1-基) -(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
使用4-(1H-5-吲哚基氧)-2-吡啶胺(2.00g，8.88mmol，国际公开第02/32872号)、氢化钠(462mg，11.5mmol，60％in oil)、(4-甲基哌嗪-1-基)羧酸苯酯(2.35g，10.7mmol)，进行与制造例5-1相同的反应，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH、己烷∶乙酸乙酯＝3∶7～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制，得到无色非晶形的目标化合物(0.66g，1.9mmol，21％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.20(3H，s)，2.39(4H，m)，3.51(4H，m)，5.75(1H，d，J＝2.0Hz)，5.84(2H，m)，6.13(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.66(1H，d，J＝3.2Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59(1H，d，J＝3.2Hz)，7.68(1H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，d，J＝6.0Hz).
实施例179  1-乙基-3-(4-(1-(吗啉-4-基羰基)-1H -吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)脲
使用5-(2-氨基吡啶-4-基氧)吲哚-1-基)-(吗啉-4-基)甲酮(0.60g，1.8mmol)、氯甲酸苯酯(0.49ml，3.9mmol)、三乙胺(0.62ml，4.4mmol)，进行与制造例5-2相同的反应，将得到的粗产物用硅胶过滤(富士SILYSIA BW-300、乙酸乙酯)后进行减压浓缩，得到淡黄色油状的(4-(1-(吗啉-4-基羰基)-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯与(4-(1-(吗啉-4-基羰基)-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯的混合物(1.11g)。使用该中间体(173mg)与乙胺盐酸盐(122mg，1.50mmol)、三乙胺(0.5ml)，采用与实施例5相同的方法，得到无色结晶状的目标化合物(73mg，0.178mmol)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-D6)δ(ppm)：1.03(3H，t，J＝7.2Hz)，3.07-3.14(2H，m)，3.52(4H，m)，3.68(4H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.68(1H，d，J＝3.2Hz)，6.87(1H，d，J＝2.4Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)，7.64(1H，d，J＝3.2Hz)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz)，8.00(1H，m)，8.03(1H，d，J＝6.0Hz)，9.01(1H，s).
ESI-MS：410.57(M+H).
初始原料按以下的方法合成。
制造例179-1(吗啉-4-基)羧酸苯酯
使用吗啉(4.4ml，50mmol)、氯甲酸苯酯(6.9ml，55mmol)、吡啶(4.5ml，55mmol)，进行与制造例2-1相同的反应，得到的粗产物用硅胶柱色谱(富士SILYSIABW-300、己烷∶乙酸乙酯＝85∶15～60∶40)精制，得到无色结晶状的目标化合物(8.9g，43mmol，86％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.57(2H，brs)，3.68(2H，brs)，3.75(4H，m)，7.11(2H，d，J＝7.6Hz)，7.21(1H，t，J＝7.6Hz)，7.37(2H，t，J＝7.6Hz).
制造例179-2(5-(2-氨基吡啶-4-基氧)吲哚-1-基) -(吗啉-4-基)甲酮
使用4-(1H-5-吲哚基氧)-2-吡啶胺(2.00g，8.88mmol，国际公开第02/32872号)、氢化钠(462 mg，11.5mmol，60％in oil)、(吗啉-4-基)羧酸苯酯(2.21g，10.7mmol)，进行与制造例5-1相同的反应，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH、己烷∶乙酸乙酯＝2∶3～乙酸乙酯)、再用硅胶柱色谱(富士SILYSIABW-300、己烷∶乙酸乙酯＝2∶3～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制，得到无色结晶状的目标化合物(0.60g，1.8mmol，20％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：3.52(4H，m)，3.68(4H，m)，5.77(1H，d，J＝2.4Hz)，5.83(2H，brs)，6.13(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.2Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7-36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.61(1H，d，J＝3.2Hz)，7.71(1H，d，J＝8.8Hz).7.76(1H，d，J＝5.6Hz).
实施例180  1，1-二乙基-3-(4-(1-(吗啉-4-基羰基) -1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)脲
使用作为实施例179中间体合成的(4-(1-(吗啉-4-基羰基)-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯与(4-(1-(吗啉-4-基羰基)-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯的混合物(173mg)与二乙胺(0.16ml，1.50mmol)，采用与实施例5相同的方法，得到无色结晶状的目标化合物(85mg，0.194mmol)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.01(6H，t，J＝6.8Hz)，3.30(4H，m)，3.53(4H，m)，3.68(4H，m)，6.54(1H，d，J＝6.0Hz)，6.68(1H，d，J＝3.4Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.39(1H，d，J＝2.0Hz)，7.43(1H，s)，7.64(1H，d，J＝3.4Hz)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz)，8.07(1H，d，J＝6.0Hz)，8.62(1H，s).
ESI-MS：438.25(M+H).
实施例181  5-(2-(3-乙基脲基)吡啶-4-基氧)吲哚-1 -羧酸哌啶-4-基酰胺
使用4-(1H-5-吲哚基氧)-2-吡啶胺(144mg，0.639mmol，国际公开第02/32872号)、氢化钠(29mg，0.735mmol，60％in oil)、(4-苯氧基羰基氨基哌啶-1-基)羧酸叔丁酯(215mg，0.671mmol)，进行与制造例5-1相同的反应，得到4-((5-(2-氨基吡啶-4-基氧)吲哚-1-羰基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯粗产物。使用得到的全部粗产物与氯甲酸苯酯(0.20ml，1.6mmol)、三乙胺(0.22ml)，进行与制造例5-2相同的反应，反应结束后将溶剂在减压下蒸馏除去。使用得到的全部产物与乙胺盐酸盐(260mg，3.92mmol)、三乙胺(0.5ml)，进行与实施例5相同的反应，将用乙酸乙酯-水分层得到的有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥、将溶剂在减压下蒸馏除去。将其溶于三氟乙酸(3.0ml)，在室温下搅拌15分钟后浓缩，残渣用乙酸乙酯-水分层。将有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH、乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2～75∶25)进行精制。得到的结晶悬浊在乙醚中后，进行过滤，用乙醚进行洗涤，经干燥得到无色结晶状的目标化合物(43mg，0.10mmol，16％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.02(3H，t，J＝7.2Hz)，1.37-1.49(2H，m)，1.80(2H，m)，2.48(2H，m)，2.95(2H，m)，3.10(2H，m)，3.71(1H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.66(1H，d，J＝3.4Hz)，6.86(1H，d，J＝2.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90-8.01(3H，m)，8.02(1H，d，J＝6.0Hz)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.99(1H，s).
ESI-MS：423.26(M+H).
初始原料按以下的方法合成。
制造例181-1(4-苯氧基羰基氨基哌啶-1-基)羧酸叔丁酯
使用4-氨基哌啶-1-基羧酸叔丁酯(328mg，1.64mmol)、氯甲酸苯酯(0.226ml，1.80mmol)、吡啶(0.146ml，1.80mmol)，进行与制造例2-1相同的反应，使得到的结晶悬浊在己烷∶乙酸乙酯＝4∶1中，进行过滤，将母液用硅胶柱色谱(富士SILYSIABW-300、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～1∶1)进行精制。使精制后得到的结晶悬浊在己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，进行过滤。取先前的结晶合并，得到无色结晶状的目标化合物(215mg，0.671mmol，40.9％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.22-1.34(2H，m)，1.38(9H，s)，1.77(2H，m)，2.83(2H，m)，3.51(1H，m)，3.84(2H，m)，7.08(2H，d，J＝7.6Hz)，7.18(1H，t，J＝7.6Hz)，7.35(2H，t，J＝7.6Hz)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz).
ESI-MS：343.15(M+Na).
实施例182  5-(2-(3-乙基脲基)吡啶-4-基氧)吲哚-1 -羧酸(1-甲基哌啶-4-基)酰胺
使5-(2-(3-乙基脲基)吡啶-4-基氧)吲哚-1-羧酸哌啶-4-基酰胺(36mg，0.085mmol、实施例181)溶于四氢呋喃(2.0ml)、甲醇(1.0ml)，加入37％甲醛水溶液(0.036ml，0.43mmol)、乙酸(0.0098ml，0.17mmol)。室温搅拌下在其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(27mg，0.13mmol)，搅拌30分钟。将反应溶液用乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液分层，有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到的结晶悬浊在乙醚中后，进行过滤，用乙醚进行洗涤，经干燥得到无色结晶状的目标化合物(25mg，0.057mmol，67％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.02(3H，t，J＝7.2Hz)，1.54-1.68(2H，m)，1.83(2H，m)，1.96(2H，m)，2.16(3H，s)，2.78(2H，m)，3.10(2H，m)，3.64(1H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.66(1H，d，J＝3.6Hz)，6.86(1H，d，J＝2.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.95(1H，d，J＝3.6Hz)，7.97(2H，m)，8.02(1H，d，J＝6.0Hz)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz)，8.99(1H，m).
ESI-MS：437.37(M+H).
实施例183  5-(2-(N-甲基-(4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)吲哚-1-羧酸甲基酰 胺
使5-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基氧)吲哚-1-羧酸甲基酰胺(70mg，0.24mmol)溶于四氢呋喃(7.0ml)中，依次加入三乙胺(0.039ml)、4-硝基苯基氯甲酸酯(57mg，0.28mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应溶液用乙酸乙酯-水分层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。残渣用N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶解，加入4-(吡咯烷-1-基)哌啶(43mg，0.28mmol)，在在室温下搅拌24小时。将反应溶液用乙酸乙酯-水分层，有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH，己烷-乙酸乙酯-甲醇体系)进行精制。得到的油状物用己烷固化，使得到的固形物悬浊在己烷中，进行过滤，将结晶用己烷洗涤，经干燥得到淡黄色结晶状的目标化合物(51mg，0.11mmol，45％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.13-1.30(2H，m)，1.65(6H，m)，2.02(1H，m)，2.42(4H，m)，2.72(2H，m)，2.83(3H，d，J＝4.0Hz)，3.08(3H，s)，3.53(2H，m)，6.23(1H，s)，6.51(1H，d，J＝6.0Hz)，6.66(1H，d，J＝3.4Hz)，7.04(1H，d，J＝9.0Hz)，7.36(1H，s)，7.87(1H，d，J＝3.4Hz)，8.11(1H，d，J＝6.0Hz)，8.15(1H，m)，8.29(1H，d，J＝9.0Hz).
ESI-MS：477.38(M+H).
初始原料按以下的方法合成。
制造例183-1  5-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基氧)吲哚- 1-羧酸甲基酰胺
使N1-甲基-5-(2-氨基吡啶-4-基)氧-1H-吲哚羧酰胺(5.00g，17.7mmol、制造例5-1)溶于乙醇(170ml)、N，N-二甲基甲酰胺(40ml)，加入1H-苯并三唑-1-甲醇(2.64g，17.7mmol)，加热回流2小时。放冷至室温后，加入硼氢化钠(1.49g，3 5.4mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应溶液用乙酸乙酯-水分层，有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIABW-300，己烷-乙酸乙酯-甲醇体系)进行精制。得到的结晶悬浊在丙酮∶乙醚＝1∶3中，进行过滤，将结晶用己烷洗涤，经干燥，得到淡黄色结晶状的目标化合物(1.05g，3.55mmol，20.1％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.66(3H，d，J＝4.8Hz)，2.82(3H，d，J＝4.0Hz)，5.76(1H，d，J＝2.0Hz)，6.10(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.36(1H，m)，6.65(1H，d，J＝4.0Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.83(2H，m)，8.13(1H，m)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz).
实施例184  5-(2-(1-甲基脲基)吡啶-4-基氧)吲哚-1 -羧酸甲基酰胺
使4-硝基苯基N-甲基-(4-(1-甲基氨基甲酰基-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(105mg，0.228mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)，加入氨水(0.5ml，28.0％)，在室温下搅拌10.5小时。将反应溶液用乙酸乙酯-水分层，有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。得到的结晶悬浊在乙醇∶乙醚＝1∶1(6ml)中，进行过滤，将结晶用乙醚进行洗涤，经干燥得到淡黄色结晶状的目标化合物(37mg，0.11mmol，48％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.83(3H，d，J＝4.0Hz)，3.19(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.84(1H，s)，7.07(1H，d，J＝9.0Hz)，7.39(1H，s)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.14(2H，m)，8.29(1H，d，J＝9.0Hz).
ESI-MS：340.07(M+H).
初始原料按以下的方法合成。
制造例184-1  4-硝基苯基N-甲基-(4-(1-甲基氨基甲 酰基-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)氨基甲酸酯
使制造例183-1中合成的5-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基氧)吲哚-1-羧酸甲基酰胺(200mg，0.675mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，依次加入三乙胺(0.100ml，0.742mmol)、4-硝基苯基氯甲酸酯(150mg，0.742mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应溶液用乙酸乙酯-水分层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIABW-300，己烷-乙酸乙酯体系)精制，得到黄色油状的目标化合物(210mg，0.455mmol，67.4％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.82(3H，d，J＝4.4Hz)，3.46(3H，s)，6.62(1H，d，J＝3.6Hz)，6.83(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.24(1H，d，J＝2.0Hz)，7.37(1H，d，J＝2.0Hz)，7.41(2H，d，J＝9.2Hz)，7.85(1H，d，J＝3.6Hz)，8.14(1H，m)，8.22(2H，d，J＝9.2Hz)，8.23(1H，d，J＝8.4Hz)，8-32(1H，d，J＝5.6Hz).
实施例185  5-(2-(3，3-二乙基-1-甲基脲基)吡啶-4 -基氧)吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用4-硝基苯基N-甲基-(4-(1-甲基氨基甲酰基-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(105mg，0.228mmol、实施例184-1)、二乙胺(0.028ml，0.27mmol)，进行与实施例184相同的反应，得到无色非晶形的目标化合物(14mg，0.035mmol，16％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.80(6H，t，J＝6.4Hz)，2.83(3H，d，J＝3.2Hz)，3.03(3H，s)，3.07(4H，m)，6.11(1H，s)，6.49(1H，m)，6.66(1H，s)，7.02(1H，d，J＝9.0Hz)，7.35(1H，s)，7.86(1H，s)，8.09(1H，d，J＝5.6Hz)，8.15(1H，m)，8.28(1H，d，J＝9.0Hz).
ESI-MS：396.18(M+H).
实施例186  5-(2-(3-乙基-1-甲基脲基)吡啶-4-基 氧)吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用5-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基氧)吲哚-1-羧酸甲基酰胺(500mg，1.69mmol)、氯甲酸苯酯(0.23ml，1.9mmol)、三乙胺(0.26ml，1.9mmol)，采用与制造例27-2相同的方法，得到无色非晶形的N-甲基-(4-(1-甲基氨基甲酰基-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(324mg，0.778mmol)。将该中间体(125mg，0.300mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)-三乙胺(0.5ml)，加入乙胺盐酸盐(122mg，1.50mmol)，在室温下搅拌一整夜后，在80℃下搅拌1.5小时。加入乙胺盐酸盐(122mg，1.50mmol)，80℃下搅拌2小时，再加入乙胺盐酸盐(122mg，1.50mmol)、三乙胺(0.5ml)，80℃下搅拌0.5小时后，在室温下搅拌2日。将反应溶液用乙酸乙酯(100ml)-水(50ml)分层，有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将其用硅胶柱色谱(富士SILYSIABW-300、己烷∶乙酸乙酯＝3∶2～乙酸乙酯)精制，得到的结晶悬浊在乙醚(10ml)-己烷(50ml)中，进行过滤，经干燥得到无色结晶状的目标化合物(41mg，0.11mmol)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.04(3H，t，J＝7.2Hz)，2.83(3H，d，J＝4.4Hz)，3.15(2H，m)，3.19(3H，s)，6.51(1H，dd，J＝2.4，6.6Hz)，6.67(1H，d，J＝4.0Hz)，6.77(1H，d，J＝2.4Hz)，7.07(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝4.0Hz)，8.15(1H，d，J＝6.0Hz)，8.16(1H，m)，8.29(1H，d，J＝8.8Hz)，9.27(1H，m).
ESI-MS：368.13(M+H).
实施例187  6-(2-(3-乙基脲基)吡啶-4-基氧)吲哚-1 -羧酸甲基酰胺
使用(4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-6-基氧)吡啶-2-基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(100mg，0.19mmol)、乙胺盐酸盐(78mg，0.96mmol)、三乙胺(0.5ml)，采用与实施例5相同的方法，得到无色结晶状的目标化合物(54mg，0.15mmol，80％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.03(3H，t，J＝7.2Hz)，2.79(3H，d，J＝4.4Hz)，3.07-3.14(2H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.4，5.8Hz)，6.71(1H，d，J＝3.6Hz)，6.88(1H，d，J＝2.4Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.65(1H，d，J＝8.4Hz)，7.84(1H，d，J＝3.6Hz)，7.96(2H，m)，8.04(1H，d，J＝5.8Hz)，8.16(1H，m)，9.02(1H，s).
ESI-MS：354.15(M+H)，376.16(M+Na).
初始原料按以下的方法合成。
制造例187-1  4-(1H-吲哚-6-基氧)吡啶-2-基胺
使氢化钠(1.04g，26.0mmol，60％in oil)悬浊在二甲亚砜(2.5ml)中，室温下、氮气气流中，依次加入6-羟基吲哚(3.46g，26.0mmol)、2-氨基-4-氯吡啶(2.57g，20.0mmol、国际公开第02/32872号)，升至160℃，加热搅拌8.5小时。放冷至室温后，将反应溶液用乙酸乙酯(150ml)-氨水∶水＝1∶1(50ml)分层，有机层依次用氨水∶水＝1∶1、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，进行浓缩。残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIABW-300，乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝93∶7)精制，得到的结晶悬浊在乙醚中，进行过滤，用乙醚进行洗涤，经干燥得到淡黄色结晶状的目标化合物(477mg，2.12mmol，10.6％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：5.76(1H，s)，5.82(2H，brs)，6.13(1H，d，J＝6.0Hz)，6.44(1H，s)，6.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.10(1H，s)，7-34(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝6.0Hz)，11.12(1H，brs).
制造例187-2  6-(2-氨基吡啶-4-基氧)吲哚-1-羧酸 甲基酰胺
使用4-(1H-吲哚-6-基氧)吡啶-2-基胺(285mg，1.27mmol)、氢化钠(63mg，1.58mmol，60％in oil)、N-甲基氨基甲酸苯酯(239mg，1.58mmol)，采用与制造例5-1相同的方法，得到无色结晶状的目标化合物(315mg，1.12mmol，87.9％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.80(3H，d，J＝4.4Hz)，5.77(1H，d，J＝2.0Hz)，5.85(2H，m)，6.14(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.96(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.63(1H，d，J＝8.4Hz)，7.77(1H，d，J＝5.6Hz)，7.81(1H，d，J＝3.6Hz)，7.94(1H，d，J＝2.0Hz)，8.13(1H，d，J＝4.4Hz).
制造例187-3(4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-6-基 氧)吡啶-2-基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯
使用6-(2-氨基吡啶-4-基氧)吲哚-1-羧酸甲基酰胺(315mg，1.12mmol)、三乙胺(0.51ml，3.7mmol)、氯甲酸苯酯(0.42ml，3.4mmol)，采用与制造例5-2相同的方法，得到淡粉色结晶状的目标化合物(404mg，0.77mmol，69％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.78(3H，d，J＝4.4Hz)，6.74(1H，d，J＝3.6Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.16(4H，d，J＝7.8Hz)，7.29(2H，t，J＝7.8Hz)，7.42(4H，t，J＝7.8Hz)，7.52(1H，m)，7.69(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，d，J＝3.6Hz)，8.04(1H，d，J＝2.4Hz)，8.15(1H，m)，8.44(1H，d，J＝5.6Hz).
实施例188  6-(2-(3，3-二乙基脲基)吡啶-4-基氧) 吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用(4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-6-基氧)吡啶-2-基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(100mg，0.19mmol)、二乙胺(0.10ml，0.96mmol)，采用与实施例5相同的方法，得到无色结晶状的目标化合物(55mg，0.14mmol，76％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.01(6H，t，J＝7.2Hz)，2.79(3H，d，J＝4.4Hz)，3.26-3.32(4H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.71(1H，d，J＝3.6Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84(1H，d，J＝3.6Hz)，7.96(1H，d，J＝2.0Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.15(1H，m)，8.63(1H，s).
ESI-MS：382.21(M+H).
实施例189  6-(2-(3-(2-二乙基氨基乙基)脲基)吡啶 -4-基氧)吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用(4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-6-基氧)吡啶-2-基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(100mg，0.19mmol)、2-二乙基氨基乙胺(0.14ml，0.96mmol)，采用与实施例5相同的方法，得到淡黄色结晶状的目标化合物(51mg，0.12mmol，63％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.93(6H，t，J＝7.6Hz)，2.41-2.49(6H，m)，2.79(3H，d，J＝4.0Hz)，3.14(2H，m)，6.51(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.71(1H，d，J＝3.6Hz)，6.84(1H，d，J＝2.4Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，7.65(1H，d，J＝8.2Hz)，7.84(1H，d，J＝3.6Hz)，7.96(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，d，J＝6.0Hz)，8.16(2H，m)，9.13(1H，s).
ESI-MS：425.29(M+H).
实施例190  6-(2-(((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1- 基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用(4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-6-基氧)吡啶-2-基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(100mg，0.19mmol)、4-(吡咯烷-1-基)哌啶(148mg，0.96mmol)，采用与实施例5相同的方法，得到无色结晶状的目标化合物(72mg，0.16mmol，82％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.19-1.31(2H，m)，1.63(4H，m)，1.76(2H，m)，2.09(1H，m)，2.44(4H，m)，2.79(3H，d，J＝4.0Hz)，2.82(2H，m)，3.92(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.71(1H，d，J＝3.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.32(1H，d，J＝2.4Hz)，7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84(1H，d，J＝3.8Hz)，7.96(1H，d，J＝2.4Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.15(1H，m)，9.12(1H，s).
ESI-MS：436.32(M+H).
实施例191  6-(6-(3-乙基脲基)嘧啶-4-基氧)吲哚-1 -羧酸甲基酰胺
使用6-(6-氨基嘧啶-4-基氧)吲哚-1-羧酸甲基酰胺(245mg，0.865mmol)、三乙胺(0.40ml，2.9mmol)、氯甲酸苯酯(0.33ml，2.6mmol)，采用与制造例5-2相同的方法，得到淡黄色结晶状的中间体((4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-6-基氧)嘧啶-6-基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯、597mg)。使用该中间体(143mg)、乙胺盐酸盐(88mg，1.1mmol)、三乙胺(0.5ml)，采用与实施例5相同的方法，得到无色结晶状的目标化合物(43mg，0.12mmol)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.03(3H，t，J＝6.8Hz)，2.80(3H，s)，3.10(2H，m)，6.71(1H，s)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，s)，7.04(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8.4Hz)，7.84(1H，s)，7.98(1H，s)，8.16(1H，m)，8.36(1H，s)，9.45(1H，s).
ESI-MS：355.27(M+H)，377.26(M+Na).
初始原料按以下的方法合成。
制造例191-1  6-(1H-吲哚-6-基氧)嘧啶-4-基胺
使氢化钠(200mg，5.00mmol)悬浊在二甲亚砜(8ml)中，室温、搅拌下，依次加入6-羟基吲哚(666mg，5.00mmol)、6-氨基-4-氯嘧啶(518mg，4.00mmol)，60℃下搅拌2小时、80℃下搅拌1小时、100℃下搅拌1.5小时。放冷至室温后，将反应溶液用乙酸乙酯-水分层，有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥，进行浓缩。残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIA BW-300，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制，使得到的结晶悬浊在乙酸乙酯(50ml)中，在室温下搅拌一整夜后，将结晶过滤，用乙醚进行洗涤，经干燥得到淡黄色结晶状的目标化合物(322mg，1.42mmol，35.6％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：5.56(1H，s)，6.44(1H，s)，6.72(2H，s)，6.76(1H，d，J＝8.4Hz)，7.12(1H，s)，7.34(1H，s)，7.55(1H，d，J＝8.4Hz)，8.05(1H，s)，11.13(1H，brs).
制造例191-2  6-(6-氨基嘧啶-4-基氧)吲哚-1-羧酸 甲基酰胺
使用6-(1H-吲哚-6-基氧)嘧啶-4-基胺(320mg，1.41mmol)、氢化钠(68mg，1.7mmol，60％in oil)、N-甲基氨基甲酸苯酯(257mg，1.70mmol)，采用与制造例5-1相同的方法，得到无色结晶状的目标化合物(245mg，0.865mmol，61.3％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.80(3H，d，J＝4.4Hz)，5.64(1H，s)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.77(2H，s)，6.96(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.61(1H，d，J＝8.4Hz)，7.81(1H，d，J＝3.6Hz)，7.94(1H，d，J＝2.0Hz)，8.05(1H，s)，8.12(1H，m).
实施例192  6-(6-(3，3-二乙基脲基)嘧啶-4-基氧)吲 哚-1-羧酸甲基酰胺
使用实施例191中得到的中间体(149mg)、二乙胺(0.11ml，1.1mmol)，采用与实施例5相同的方法，得到乳白色结晶状的目标化合物(63mg，0.16mmol)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.03(6H，t，J＝7.2Hz)，2.80(3H，d，J＝4.4Hz)，3.33(4H，q，J＝7.2Hz)，6.71(1H，d，J＝3.8Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.31(1H，s)，7.62(1H，d，J＝8.4Hz)，7.83(1H，d，J＝3.8Hz)，7.98(1H，d，J＝2.0Hz)，8.15(1H，m)，8.38(1H，s)，9.31(1H，s).
ESI-MS：383.23(M+H)，405.26(M+Na).
实施例193  6-(6-(3-(2-二乙基氨基乙基)脲基)嘧啶 -4-基氧)吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用实施例191中得到的中间体(164mg)、2-二乙基氨基乙胺(0.15ml，1.1mmol)，采用与实施例5相同的方法，得到灰白色结晶状的目标化合物(63mg，0.15mmol)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.93(6H，t，J＝7.0Hz)，2.44(6H，m)，2.80(3H，d，J＝4.0Hz)，3.13(2H，m)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，6.90(2H，m)，7.43(1H，brs)，7.62(1H，d，J＝8.4Hz)，7.83(1H，d，J＝3.6Hz)，7.98(1H，d，J＝1.6Hz)，8.15(1H，m)，8.34(1H，s)，9.63(1H，s).
ESI-MS：426.31(M+H).
实施例194  6-(6-(((4-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基 羰基)氨基)嘧啶-4-基氧)吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用实施例191中得到的中间体(141mg)、4-(吡咯烷-1-基)哌啶(167mg，1.08mmol)，采用与实施例5相同的方法，得到无色结晶状的目标化合物(59mg，0.13mmol)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.22-1.34(2H，m)，1.64(4H，m)，1.78(2H，m)，2.12(1H，m)，2.44(4H，m)，2.80(3H，d，J＝4.0Hz)，2.88(2H，m)，3.93(2H，m)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.20(1H，s)，7.62(1H，d，J＝8.4Hz)，7.83(1H，d，J＝3.6Hz)，7.97(1H，d，J＝2.0Hz)，8.15(1H，m)，8.38(1H，s)，9.73(1H，s).
ESI-MS：464.36(M+H).
实施例195  4-(6-(3-乙基脲基)嘧啶-4-基氧)吲哚-1 -羧酸甲基酰胺
使用4-(6-氨基嘧啶-4-基氧)吲哚-1-羧酸甲基酰胺(245mg，0.865mmol)、三乙胺(0.40ml，2.9mmol)、氯甲酸苯酯(0.33ml，2.6mmol)，采用与制造例5-2相同的方法，得到淡黄色结晶状的中间体((4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-4-基氧)嘧啶-6-基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯及(4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-4-基氧)嘧啶-6-基)氨基甲酸苯酯的混合物、379mg)。使用该中间体(94mg)、乙胺盐酸盐(78mg，0.96mmol)、三乙胺(0.5ml)，采用与实施例5相同的方法，得到无色结晶状的目标化合物(41mg，0.12mmol)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，2.82(3H，d，J＝4.0Hz)，3.12(2H，m)，6.40(1H，d，J＝3.8Hz)，6.98(1H，d，J＝8.0Hz)，7.05(1H，s)，7.28(1H，t，J＝8.0Hz)，7.31(1H，m)，7.76(1H，d，J＝3.8Hz)，8.14(1H，d，J＝8.0Hz)，8.17(1H，m)，8.33(1H，m)，9.48(1H，s).
ESI-MS：355.20(M+H)，377.25(M+Na).
初始原料按以下的方法合成。
制造例195-1  6-(1H-吲哚-4-基氧)嘧啶-4-基胺
使用6-氨基-4-氯嘧啶(777mg，6.00mmol)、4-羟基吲哚(999mg，7.50mmol)、氢化钠(300mg，7.50mmol)，100℃下，进行6时间与制造例191-1相同的反应，得到灰白色结晶状的目标化合物(568mg，2.51mmol，41.8％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：5.56(1H，s)，6.13(1H，m)，6.70(2H，brs)，6.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.09(1H，t，J＝8.0Hz)，7.29(2H，m)，8.05(1H，s)，11.28(1H，s).
制造例195-2  4-(6-氨基嘧啶-4-基氧)吲哚-1-羧酸 甲基酰胺
使用6-(1H-吲哚-4-基氧)嘧啶-4-基胺(300mg，1.33mmol)、氢化钠(83mg，2.1mmol，60％in oil)、N-甲基氨基甲酸苯酯(314mg，2.07mmol)，采用与制造例5-1相同的方法，得到无色结晶状的目标化合物(279mg，0.985mmol，74.0％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.82(3H，d，J＝4.4Hz)，5.64(1H，s)，6.39(1H，d，J＝3.6Hz)，6.77(2H，brs)，6.94(1H，d，J＝8.0Hz)，7.27(1H，t，J＝8.0Hz)，7.75(1H，d，J＝3.6Hz)，8.04(1H，s)，8.12(1H，d，J＝8.0Hz)，8.15(1H，m).
实施例196  4-(6-(3，3-二乙基脲基)嘧啶-4-基氧)吲 哚-1-羧酸甲基酰胺
使用实施例195中得到的中间体(94mg)、二乙胺(0.10ml，0.96mmol)，采用与实施例5相同的方法，得到无色结晶状的目标化合物(54mg，0.14mmol)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.04(6H，t，J＝6.8Hz)，2.82(3H，d，J＝4.0Hz)，3.34(4H，q，J＝6.8Hz)，6.41(1H，d，J＝3.8Hz)，6.98(1H，d，J＝8.0Hz)，7.28(1H，t，J＝8.0Hz)，7.36(1H，s)，7.76(1H，d，J＝3.8Hz)，8.14(1H，d，J＝8.0Hz)，8.17(1H，m)，8.35(1H，s)，9.34(1H，s).
ESI-MS：383.31(M+H)，405.22(M+Na).
实施例197  4-(6-(3-(2-二乙基氨基乙基)脲基)嘧啶 -4-基氧)吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用实施例195中得到的中间体(94mg)、2-二乙基氨基乙胺(0.14ml，0.96mmol)，采用与实施例5相同的方法，得到无色结晶状的目标化合物(49mg，0.12mmol)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.93(6H，t，J＝7.0Hz)，2.45(6H，m)，2.82(3H，d，J＝4.0Hz)，3.14(2H，m)，6.40(1H，d，J＝3.4Hz)，6.98(1H，d，J＝8.0Hz)，7.04(1H，s)，7.28(1H，t，J＝8.0Hz)，7.45(1H，m)，7.76(1H，d，J＝3.4Hz)，8.14(1H，d，J＝8.0Hz)，8.17(1H，m)，8.32(1H，s)，8.65(1H，brs).
ESI-MS：426.27(M+H).
实施例198  4-(6-(((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基) 羰基)氨基)嘧啶-4-基氧)吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用实施例195中得到的中间体(94mg)、4-(吡咯烷-1-基)哌啶(148mg，0.96mmol)，采用与实施例5相同的方法，得到无色结晶状的目标化合物(57mg，0.12mmol)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.22-1.35(2H，m)，1.64(4H，m)，1.78(2H，m)，2.13(1H，m)，2.45(4H，m)，2.82(3H，d，J＝3.2Hz)，2.89(2H，m)，3.94(2H，m)，6.40(1H，m)，6.98(1H，d，J＝8.0Hz)，7.26(1H，s)，7.28(1H，t，J＝8.0Hz)，7.76(1H，m)，8.13(1H，d，J＝8.0Hz)，8.16(1H，m)，8-35(1H，s)，9.35(1H，s).
ESI-MS：464.35(M+H).
实施例199  5-(2-(3-(3-二乙基氨基丙基)脲基)吡啶 -4-基氨基)吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使1-(4-氯吡啶-2-基)-3-(3-二乙基氨基丙基)脲(30mg，0.11mmol)溶于乙氧基乙醇(1.1ml)，加入吡啶盐酸盐(24mg，0.22mmol)、5-氨基吲哚-1-羧酸甲基酰胺(22mg，0.12mmol、制造例218-2)，在130℃下搅拌2小时。放冷至室温后，将反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液-乙酸乙酯分层，有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH，己烷∶乙酸乙酯＝1∶3～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝93∶7)精制，得到淡黄色粉末状的目标化合物(8mg，0.018mmol，17％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.94(6H，t，J＝6.8Hz)，1.54(2H，m)，2.37-2.46(6H，m)，2.83(3H，d，J＝3.6Hz)，3.16(2H，m)，6.42(1H，d，J＝5.8Hz)，6.63(1H，d，J＝3.2Hz)，6.73(1H，s)，7.07(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，s)，7.76(1H，d，J＝5.8Hz)，7.80(1H，m)，8.08(1H，m)，8.19(1H，d，J＝8.8Hz)，8.66(1H，s)，8.81(1H，m)，8.86(1H，s).
ESI-MS：438.36(M+H).
初始原料按以下的方法合成。
制造例199-1(4-氯吡啶-2-基)-N-(苯氧基羰基)氨 基甲酸苯酯
使2-氨基-4-氯吡啶(5.00g，38.9mmol、国际公开第02/32872号)溶于四氢呋喃(200ml)，加入三乙胺(17.9ml，128mmol)。水浴搅拌下在其中滴加氯甲酸苯酯(14.6ml，117mmol)，室温下搅拌1.5小时。将反应溶液用水-乙酸乙酯分层，有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥、进行减压浓缩。得到的残渣用硅胶过滤，浓缩后，使得到的结晶悬浊在乙醚中后，进行过滤，将结晶用乙醚洗涤后，进行干燥，得到淡黄色结晶状的目标化合物(3.77g，10.2mmol，26.3％)。将母液减压浓缩后，重复相同的操作，得到淡黄色结晶(二次品)状的目标化合物(3.89g，10.5mmol，27.1％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：7.20(4H，d，J＝7.6Hz)，7.30(2H，t，J＝7.6Hz)，7.44(4H，t，J＝7.6Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.6，5.2Hz)，8.21(1H，d，J＝1.6Hz)，8.60(1H，d，J＝5.2Hz).
制造例199-2  1-(4-氯吡啶-2-基)-3-(3-二乙基氨 基丙基)脲
使(4-氯吡啶-2-基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(738mg，2.00mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8.0ml)，加入N，N-二乙基-1，3-二氨基丙烷(1.57ml，10.0mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应溶液用水-乙酸乙酯分层，有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥，进行减压浓缩。得到的残渣放入硅胶柱色谱(富士SILYSIANH，己烷-乙酸乙酯-甲醇体系)，得到淡褐色油状的目标化合物(309mg，1.09mmol，54.3％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.92(6H，t，J＝7.0Hz)，1.54(2H，m)，2.35-2.44(6H，m)，3.16(2H，m)，7.02(1H，d，J＝5.6Hz)，7.54(1H，s)，7.73(1H，brs)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，9.31(1H，m).
实施例200  5-(N-(2-(3-(3-二乙基氨基丙基)脲基) 吡啶-4-基)-N-甲基氨基)吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用5-(N-甲基氨基)吲哚-1-羧酸甲基酰胺(22mg，0.11mmol)、1-(4-氯吡啶-2-基)-3-(3-二乙基氨基丙基)脲(30mg，0.11mmol、制造例199-2)、吡啶盐酸盐(25mg，0.22mmol)，采用与实施例199相同的方法，得到淡黄色粉末状的目标化合物(6mg，0.013mmol，12％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.91(6H，t，J＝7.0Hz)，1.51(2H，m)，2.34-2.43(6H，m)，2.83(3H，d，J＝4.0Hz)，3.13(2H，m)，3.23(3H，s)，6.11(1H，d，J＝6.0Hz)，6.40(1H，s)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，7.10(1H，d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，s)，7.69(1H，d，J＝6.0Hz)，7.84(1H，d，J＝3.6Hz)，8.14(1H，m)，8.27(1H，d，J＝8.6Hz)，8.76(1H，s)，8.78(1H，brs).
ESI-MS：452.38(M+H).
初始原料按以下的方法合成。
制造例200-1  5-(N-甲基氨基)吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使5-氨基吲哚-1-羧酸甲基酰胺(22mg，0.11mmol、制造例218-2)溶于甲醇(5.5ml)，加入苯并三唑-1-基甲醇(434mg，2.91mmol)。随后由于结晶析出，因此追加甲醇(5.5ml)，使其溶解，在室温下搅拌1.25小时。然后，在60℃下加热搅拌1小时。放冷后，过滤析出的结晶，用甲醇洗涤，进行干燥，得到无色结晶(421mg)。将其溶于N，N-二甲基甲酰胺(4.2ml)-甲醇(21ml)混合溶剂，在室温搅拌下，加入硼氢化钠(99mg，2.63mmol)，搅拌1.5小时。在其中追加硼氢化钠(99mg，2.63mmol)，在室温下再搅拌12小时。将先前得到的结晶的母液减压浓缩，使用得到的残渣与硼氢化钠(342mg，9.02mmol)进行相同的反应。将两反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液-乙酸乙酯分层，合并二个有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIA BW-300，己烷-乙酸乙酯-甲醇体系)进行精制。得到的结晶悬浊在乙酸乙酯中，进行过滤，将结晶用乙酸乙酯洗涤，进行干燥得到淡粉色结晶状的目标化合物(255mg，1.25mmol，43.1％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.66(3H，s)，2.78(3H，d，J＝4.4Hz)，5.32(1H，brs)，6.42(1H，d，J＝3.6Hz)，6.56(1H，d，J＝2.4Hz)，6.57(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.61(1H，d，J＝3.6Hz)，7.84(1H，d，J＝4.4Hz)，7.93(1H，d，J＝9.0Hz).
实施例201  5-(2-(3，3-二乙基脲基)吡啶-4-基氨基) 吲哚-1-羧酸苯基酰胺
使5-(2-氨基吡啶-4-基氨基)吲哚-1-羧酸苯基酰胺(69mg，0.20mmol)溶于四氢呋喃(14ml)，加入三乙胺(0.055ml，0.40mmol)后，在冰冷搅拌下加入氯甲酸苯酯(0.038ml，0.30mmol)。将该反应溶液中的7.0ml移至其他容器，对其进行减压浓缩。将其用N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶解，使用二乙胺(0.031ml，0.30mmol)，进行与实施例27相同的反应，将得到的粗产物用TLC板(富士SILYSIA NH、展开溶剂：乙酸乙酯)精制，得到淡黄色结晶状的目标化合物(2.0mg，0.005mmol)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.07(6H，t，J＝7.0Hz)，3-33(4H，m)，6.52(1H，m)，6.72(1H，m)，7.14(2H，m)，7.40(3H，m)，7.52(1H，s)，7.66(2H，d，J＝7.6Hz)，7.83(1H，d，J＝6.4Hz)，8.04(1H，d，J＝2.8Hz)，8.18(2H，m)，8.65(1H，s)，10.03(1H，s).
ESI-MS：443.29(M+H).
初始原料按以下的方法合成。
制造例201-1  5-硝基吲哚-1-羧酸苯基酰胺
使氢化钠(802mg，20.0mmol，60％in oil)悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，加入5-硝基吲哚(2.50g，15.4mmol)，在室温下搅拌30分钟。在其中加入异氰酸苯酯(2.01ml，1.23mmol)，再在室温下搅拌1.5小时。在反应液中加入水(80ml)，在室温下30搅拌分钟后，将析出的结晶过滤，依次用水、乙醚洗涤，进行吸引干燥，得到淡黄色结晶状的目标化合物(3.53g，12.3mmol，79.8％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：7.00(1H，d，J＝3.6Hz)，7.16(1H，t，J＝8.0Hz)，7.40(2H，t，J＝8.0Hz)，7.65(2H，d，J＝8.0Hz)，8.17(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，8.25(1H，d，J＝3.6Hz)，8.36(1H，d，J＝9.2Hz)，8.62(1H，d，J＝2.4Hz)，10-30(1H，s).
制造例201-2  5-氨基吲哚-1-羧酸苯基酰胺
使5-硝基吲哚-1-羧酸苯基酰胺(3.53g，12.3mmol)溶于乙醇(250ml)，加入水(50ml)、电解铁粉(2.75g，49.2mmol)、氯化铵(5.26g，98.4mmol)，在80℃下加热搅拌2小时。放冷至室温后，过滤，将不溶物用乙酸乙酯洗涤，将滤液减压浓缩。将其用水-(乙酸乙酯+四氢呋喃)分层，有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥，进行减压浓缩。得到的残渣用乙醚固化，结晶悬浊在乙醚中后，进行过滤，结晶用乙醚洗涤后，进行干燥，得到淡红色粉末状的目标化合物(681mg，2.71mmol，22.0％)。将母液减压浓缩后，重复相同的操作，得到淡红色粉末(二次结晶)状的目标化合物(590mg，2.35mmol，19.1％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：4.80(2H，s)，6.48(1H，d，J＝3.4Hz)，6.59(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，6.71(1H，d，J＝2.4Hz)，7.09(1H，t，J＝7.6Hz)，7.34(2H，t，J＝7.6Hz)，7.61(2H，d，J＝7.6Hz)，7.84(1H，d，J＝3.4Hz)，7.88(1H，d，J＝8.8Hz)，9.79(1H，s).
制造例201-3  5-(2-氨基吡啶-4-基氨基)吲哚-1-羧酸 苯基酰胺
使2-氨基-4-氯吡啶(500mg，0.446mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5.0ml)，加入吡啶盐酸盐(750mg)、5-氨基吲哚-1-羧酸苯基酰胺(408mg，1.62mmol)，在100℃下搅拌6.5小时。放冷至室温后，将反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液-乙酸乙酯分层，将有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIA NH，己烷-乙酸乙酯-甲醇体系)进行精制。得到的淡黄色油状物用乙醚固化，使结晶悬浊在乙醚中，进行过滤，结晶用乙醚进行洗涤，经干燥得到淡黄色结晶状的目标化合物(188mg，0.464mmol，35.7％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：5.45(2H，m)，5.99(1H，d，J＝2.0Hz)，6.10(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，7.07(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.12(1H，t，J＝7.6Hz)，7.37(3H，m)，7.56(1H，d，J＝6.0Hz)，7.63(2H，d，J＝7.6Hz)，8.00(1H，d，J＝3.6Hz)，8.14(1H，d，J＝8.6Hz)，8.26(1H，s)，9.98(1H，s).
实施例202  5-(2-(3-(3-二乙基氨基丙基)脲基)吡啶 -4-基氨基)吲哚-1-羧酸苯基酰胺
使5-(2-氨基吡啶-4-基氨基)吲哚-1-羧酸苯基酰胺(69mg，0.20mmol、制造例201-3)溶于四氢呋喃(14ml)，加入三乙胺(0.055ml，0.40mmol)后，在冰冷搅拌下加入氯甲酸苯酯(0.038ml，0.30mmol)。将该反应溶液中的7.0ml移至其他容器后剩余的溶液减压浓缩。将其用N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶解，使用N，N-二乙基-1，3-二氨基丙烷(0.047ml，0.30mmol)，进行与实施例201相同的反应，得到的粗产物用TLC板(富士SILYSIANH、展开溶剂：乙酸乙酯/乙醇＝10/1)精制，使得到的结晶悬浊在乙酸乙酯中，进行过滤，经干燥得到无色结晶状的目标化合物(3mg，0.006mmol)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.93(6H，t，J＝7.0Hz)，1.53(2H，m)，2.42(6H，m)，3.18(2H，m)，6.43(1H，d，J＝5.6Hz)，6.70(1H，s)，6.75(1H，s)，7.12(2H，m)，7.38(3H，m)，7.64(2H，d，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝5.6Hz)，8.03(1H，s)，8.16(1H，d，J＝9.2Hz)，8.70(1H，s)，8.78(1H，m)，8.86(1H，s)，10.01(1H，s).
ESI-MS：500.54(M+H).
实施例203  5-(5-氰基-2-(3-(2-二乙基氨基乙基)脲 基)吡啶-4-基氨基)吲哚-1-羧酸苯基酰胺
使用5-(2-氨基-5-氰基吡啶-4-基氨基)吲哚-1-羧酸苯基酰胺(60mg，0.16mmol)、三乙胺(0.056ml，0.41mmol)、氯甲酸苯酯(0.082ml，0.66mmol)，进行与制造例5-2相同的反应后，对溶剂进行减压浓缩。使用其与2-二乙基氨基乙胺(0.115ml，0.81mmol)，采用与实施例5相同的方法，得到淡黄色结晶状的目标化合物(63mg，0.12mmol，76％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.92(6H，t，J＝7.0Hz)，2.38-2.46(6H，m)，3.09(2H，m)，6.75(1H，d，J＝3.8Hz)，7.03(1H，brs)，7.13(1H，dd，J＝6.8，7.6Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.38(2H，t，J＝7.6Hz)，7.48(1H，d，J＝2.0Hz)，7.65(3H，m)，8.07(1H，d，J＝3.8Hz)，8.21(1H，d，J＝8.8Hz)，8.25(1H，s)，8.87(1H，s)，9.21(1H，brs)，10.06(1H，s).
ESI-MS：511.53(M+H).
初始原料按以下的方法合成。
制造例203-1  5-(2-氨基-5-氰基吡啶-4-基氨基)吲 哚-1-羧酸苯基酰胺
使2-氨基-4-氯-5-氰基吡啶(200mg，1.30mmol、制造例215-2)溶于乙氧基乙醇(13.0ml)，加入5-氨基吲哚-1-羧酸 苯基酰胺(408mg，1.62mmol、制造例201-2)、吡啶盐酸盐(315mg，2.73mmol)，在130℃下加热搅拌4小时。放冷至室温后，将反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液-乙酸乙酯分层，将有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥，进行减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH，己烷∶乙酸乙酯＝2∶3～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)进行精制。将得到的淡黄色油状物用乙醚固化，使结晶悬浊乙醚中，进行过滤，结晶用乙醚进行洗涤，经干燥得到无色结晶状的目标化合物(171mg，0.464mmol，35.7％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：5.77(1H，s)，6.40(2H，brs)，6.74(1H，d，J＝3.6Hz)，7.13(1H，t，J＝7.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.38(2H，t，J＝7.6Hz)，7.46(1H，d，J＝2.4Hz)，7.64(2H，d，J＝7.6Hz)，8.04(1H，s)，8.05(1H，d，J＝3.6Hz)，8.20(1H，d，J＝8.8Hz)，8.35(1H，s)，10.04(1H，s).
实施例204  5-(5-氰基-2-(((4-吡咯烷-1-基)哌 啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氨基)吲哚-1-羧酸苯基 酰胺
使用5-(2-氨基-5-氰基吡啶-4-基氨基)吲哚-1-羧酸苯基酰胺(60mg，0.16mmol、制造例203-1)、三乙胺(0.056ml，0.41mmol)、氯甲酸苯酯(0.082ml，0.66mmol)、4-(吡咯烷-1-基)哌啶(126mg，0.81mmol)，进行与实施例203相同的反应，得到无色结晶状的目标化合物(73mg，0.13mmol，82％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.17-1.28(2H，m)，1.62(4H，m)，1.73(2H，m)，2.07(1H，m)，2.42(4H，m)，2.80(2H，m)，3.87(2H，m)，6.75(1H，d，J＝3.6Hz)，7.13(1H，t，J＝7.6Hz)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38(3H，m)，7.48(1H，s)，7.64(2H，d，J＝7.6Hz)，8.07(1H，d，J＝3.6Hz)，8.20(1H，d，J＝8.8Hz)，8.30(1H，s)，8.87(1H，s)，9.20(1H，brs)，10.06(1H，s).
ESI-MS：549.48(M+H).
实施例205  5-(N-(2-(3-(3-二乙基氨基丙基)脲基) -5-氰基吡啶-4-基)-N-甲基氨基)吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用5-(N-(2-氨基-5-氰基吡啶-4-基)-N-甲基氨基)吲哚-1-羧酸 甲基酰胺(13mg，0.041mmol)、氯甲酸苯酯(0.011ml，0.089mmol)、三乙胺(0.014ml，0.10mmol)、N，N-二乙基-1，3-二氨基丙烷(0.032ml，0.21mmol)，进行与实施例203相同的反应，得到无色结晶状的目标化合物(13mg，0.027mmol，67％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.92(6H，t，J＝7.0Hz)，1.53(2H，m)，2.41(6H，m)，2.82(3H，d，J＝4.0Hz)，3.14(2H，m)，3.29(3H，s)，6.65(1H，d，J＝3.6Hz)，7.09(1H，s)，7.13(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.45(1H，d，J＝2.0Hz)，7.74(1H，brs)，7.84(1H，d，J＝3.6Hz)，8.10(1H，s)，8.15(1H，m)，8.23(1H，d，J＝8.8Hz)，9.27(1H，s).
ESI-MS：477.40(M+H).
初始原料按以下的方法合成。
制造例205-1  5-(N-(2-氨基-5-氰基吡啶-4-基) -N-甲基氨基)吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使用2-氨基-4-氯-5-氰基吡啶(27mg，0.18mmol、制造例215-2)、5-(N-甲基氨基)吲哚-1-羧酸甲基酰胺(30mg，0.15mmol)、吡啶盐酸盐(38mg，0.38mmol)，采用与制造例203-1相同的方法，得到无色结晶状的目标化合物(13mg，0.041mmol，35.7％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：5.77(1H，s)，6.40(2H，brs)，6.74(1H，d，J＝3.6Hz)，7.13(1H，t，J＝7.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.38(2H，t，J＝7.6Hz)，7.46(1H，d，J＝2.4Hz)，7.64(2H，d，J＝7.6Hz)，8.O4(1H，s)，8.05(1H，d，J＝3.6Hz)，8.20(1H，d，J＝8.8Hz)，8.35(1H，s)，10.04(1H，s).
实施例206  N1-甲基-5-(2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨 基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
在制造例5-2中合成的N-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(116mg，0.222mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入氮杂环丁烷盐酸盐(104mg，1.11mmol)与三乙胺(0.155ml，1.11mmol)，室温下搅拌一整夜。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，有机层用无水硫酸钠干燥。进行减压浓缩，残渣用醚-己烷＝1∶1混合溶剂洗涤，过滤固体，得到目标化合物(50mg)的结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.03-2.13(2H，m)，2.83(3H，d，J＝6.2Hz)，3.99(4H，t，J＝7.9Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.2，6.7Hz)，6.68(1H，d，J＝3.9Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，7.35(1H，d，J＝2.2Hz)，7.41(1H，d，J＝2.2Hz)，7.87(1H，d，J＝3.9Hz)，8.04(1H，d，J＝6.7Hz)，8.03-8.20(1H，m)，8.28(1H，t，J＝8.3Hz)，8.88(1H，s).
实施例207  N1-乙基-5-(2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨 基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使用制造例55-1中合成的N-(4-(1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚氧基)-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(120mg，0.224mmol)与、N，N-二甲基甲酰胺(1ml)、氮杂环丁烷盐酸盐(105mg，1.12mmol)、三乙胺(0.156ml，1.12mmol)，按照与实施例206相同的方法得到目标化合物(50mg)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.19(3H，t，J＝7.9Hz)，2.04-2.13(2H，m)，3.27-3.36(2H，m)，3.90(4H，t，J＝7.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝1.9，6.5Hz)，6.67(1H，d，J＝3.9Hz)，7.02(1H，dd，J＝1.9，8.4Hz)，7.34(1H，d，J＝1.9Hz)，7.42(1H，d，J＝1.9Hz)，7.90(1H，d，J＝3.9Hz)，8.05(1H，d，J＝6.5Hz)，8.21(1H，t，J＝6.5Hz)，8.28(1H，d，J＝8.4Hz)，8.88(1H，s).
实施例208  N1-环丙基-5-(2-(氮杂环丁烷-1-基羰基) 氨基-4-吡啶基)氢-1H-1-吲哚羧酰胺
在用与实施例68相同的方法得到的N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯与N-(4-(1-环丙基氨基羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)氨基甲酸苯酯的混合物(228mg)中加入N，N-二甲基甲酰胺(2ml)、氮杂环丁烷盐酸盐(194mg，2.07mmol)、三乙胺(0.29ml，2.08mmol)，按照与实施例206相同的方法得到目标化合物(80mg)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.59-0.65(2H，m)，0.70-0.78(2H，m)，2.03-2.13(2H，m)，2.73-2.82(1H，m)，3.89(4H，t，J＝7.1Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.0，6.6Hz)，6.64(1H，d，J＝3.9Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.34(1H，d，J＝2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝2.0Hz)，7.87(1H，d，J＝3.9Hz)，8.05(1H，d，J＝6.6Hz)，8.23-8.30(2H，m)，8.87(1H，s).
实施例209  N1-甲基-5-(2-(((4-(吗啉-4-基)哌 啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺
在实施例40中合成的N1-甲基-5-(2-(4-氧代哌啶-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(476mg)的二氯甲烷(3.5ml)溶液中加入吗啉(228mg，1.64mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(372mg，1.76mmol)、乙酸(0.134ml，2.34mmol)，室温下搅拌一整夜。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，有机层用无水硫酸钠干燥。进行减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH、乙酸乙酯-甲醇体系)进行精制。得到的固体用醚-己烷＝1∶1混合溶剂洗涤，进行过滤，得到目标化合物(110mg)的结晶。
MS Spectrum(ESI)：479(M+1)，958(2M+1).
实施例210  N1-甲基-5-(2-(((4-(氮杂环丁烷-1- 基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧 酰胺
在实施例40中合成的N1-甲基-5-(2-(4-氧代哌啶-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(555mg，1.36mmol)的二氯甲烷(3.7ml)溶液中加入氮杂环丁烷盐酸盐(179mg，2.00mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(434mg，2.05mmol)，室温下搅拌一整夜。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，有机层用无水硫酸钠干燥。进行减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH、乙酸乙酯-甲醇体系)进行精制。得到的固体用醚-己烷＝1∶1混合溶剂洗涤，进行过滤，得到目标化合物的结晶(5mg)以及含有目标化合物的混合物410mg。
MS Spectrum(ESI)：449(M+1)，897(2M+1).
实施例211  N1-甲基-5-(2-(((4-(二乙基氨基)哌啶 -1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺
在实施例40中合成的N1-甲基-5-(2-(4-氧代哌啶-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(558mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入二乙胺(0.199ml，1.92mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(436mg，2.06mmol)、乙酸(0.157ml，2.74mmol)，按照与实施例209相同的方法得到目标化合物(20mg)的结晶。另外，还得到含有目标化合物的混合物180mg。
MS Spectrum(ESI)：465(M+1).
实施例212  N1-甲基-5-(2-(((4-(4-羟基哌啶-1 -基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚 羧酰胺
在实施例40中合成的N1-甲基-5-(2-(4-氧代哌啶-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(500mg)的二氯甲烷(3.5ml)溶液中加入4-羟基哌啶(174mg，1.72mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(389mg，1.84mmol)、乙酸(0.141ml，2.46mmol)，按照与实施例209相同的方法得到目标化合物(100mg)的结晶。
MS Spectrum(ESI)：493(M+1)，985(2M+1).
实施例213  N1-丙基-5-(2-(吡咯烷-1-基羰基)氨基- 4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使N1-丙基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(477mg，1.54mmol)与四氢呋喃(5ml)在室温下悬浊，搅拌下加入三乙胺(0.536ml，3.08mmol)、氯甲酸苯酯(0.389ml，3.85mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应溶液中加入水，将其用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，进行减压浓缩。残渣在加入N，N-二甲基甲酰胺(3ml)与吡咯烷(0.27ml，3.23mmol)，室温下搅拌一整夜。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，有机层用无水硫酸钠干燥。进行减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH、乙酸乙酯-甲醇体系)进行精制。得到的固体用醚-己烷＝1∶1混合溶剂洗涤，进行过滤，得到目标化合物的结晶(40mg)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.93(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52-1.65(2H，m)，1.74-1.82(4H，m)，3.20-3.40(6H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.7，6.3Hz)，6.68(1H，d，J＝3.6Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.7，7.6Hz)，7.37(1H，d，J＝2.7Hz)，7.44(1H，d，J＝2.7Hz)，7.94(1H，d，J＝3.6Hz)，8.08(1H，d，J＝6.3Hz)，8.23(1H，t，J＝7.1Hz)，8.28(1H，d，J＝7.6Hz)，8.61(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例213-1  N1-丙基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧- 1H-1-吲哚羧酰胺
氮气气氛中、室温搅拌下在国际公开第02/32872号记载的4-(1H-5-吲哚基氧)-2-吡啶胺(487mg，2.16mmol、CAS NO.417722-11-3)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液中缓慢加入氢化钠(104mg，2.6mmol、60％oil)。搅拌2小时后，加入N-丙基氨基甲酸苯酯(465mg，2.6mmol)，搅拌4小时。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。进行减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIA NH、乙酸乙酯-甲醇体系)过滤，得到含有目标化合物的混合物500mg。
MS Spectrum(ESI)：311(M+1).
实施例214  N1-异丙基-5-(2-(吡咯烷-1-基羰基)氨基 -4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使N1-异丙基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(90mg，0.29mmol)与四氢呋喃(2ml)在室温下悬浊，搅拌下加入三乙胺(0.121ml，0.868mmol)、氯甲酸苯酯(0.08ml，0.633mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应溶液中加入水，将其用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，进行减压浓缩。残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(1ml)与吡咯烷(0.2ml，2.39mmol)，室温下搅拌一整夜。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，有机层用无水硫酸钠干燥。进行减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH、乙酸乙酯-甲醇体系)进行精制。得到的固体用醚-己烷＝1∶1混合溶剂洗涤，进行过滤，得到目标化合物的结晶(65mg)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.23(6H，d，J＝6.8Hz)，1.75-1.82(4H，m)，3.28-3.46(4H，m)，3.98-4.09 1H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.68(1H，d，J＝3.6Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝2.4Hz)7.42(1H，d，J＝2.4Hz)，7.84-8.00(2H，m)，8.08(1H，d，J＝6.0Hz)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，8.61(1H，s).
初始原料按以下的方法合成。
制造例214-1  N1-异丙基-5-(2-氨基-4-吡啶基)氧 -1H-1-吲哚羧酰胺
氮气气氛下，使用国际公开第02/32872号记载的4-(1H-5-吲哚基氧)-2-吡啶胺(482mg，2.16mmol、CAS NO.417722-11-3)与N，N-二甲基甲酰胺(7ml)、氢化钠(94mg，2.57mmol；60％oil)、N-异丙基氨基甲酸苯酯(460mg，2.57mmol)，采用与制造例213-1相同的方法，得到目标化合物的结晶220mg。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.22(6H，d，J＝6.8Hz)，3.97-4.08(1H，m)，5.76(1H，d，J＝2.0Hz)，5.85(2H，s)，6.14(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝2.4Hz)，7.77(1H，d，J＝6.0Hz)，7.94-7.96(2H，m)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz).
实施例215  N1-甲基-5-(2-(甲基氨基羰基)氨基-5-氰 基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
制造例215-1  N1-甲基-5-(2-氨基-5-氰基-4-吡啶 基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使6-氨基-4-(1H-5-吲哚基氧)烟酸腈(63mg，0.252mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，室温搅拌下缓慢加入氢化钠(11.6mg，0.29mmol；60％oil)。搅拌30分钟后，加入N-丙基氨基甲酸苯酯(49.5mg，0.277mmol)，搅拌3小时。加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸钠干燥。进行减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH、乙酸乙酯)精制，得到目标化合物(12mg)及N1-甲基-5-(2-氨基-5-氰基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(17mg)。
N1-甲基-5-(2-(甲基氨基羰基)氨基-5-氰基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺；
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.58(3H，d，J＝4.6Hz)，2.86(3H，d，J＝4.6Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.20-7.28(1H，m)，7.51(1H，d，J＝2.0Hz)，7.93(1H，d，J＝3.0Hz)，8.22(1H，q，J＝4.6Hz)，8.34(3H，d，J＝8.3Hz)，8.59(1H，s)，9.51(1H，s).
N1-甲基-5-(2-氨基-5-氰基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺；
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.85(3H，d，J＝4.9Hz)，5.59(1H，s)，6.72(1H，d，J＝2.6Hz)，6.87(2H，brs)，7.13(1H，dd，J＝1.6，8.5Hz)，7.49(1H，d，J＝1.6Hz)，7.92(1H，d，J＝2.6Hz)，8.21(1H，q，J＝4.9Hz)，8.28(1H，s)，8.34(1H，d，J＝8.5Hz).
制造例215-2  2-氨基-4-氯-5-碘吡啶
在2-氨基-4-氯吡啶(4.72g，36.7mmol)中加入N，N-二甲基甲酰胺(47ml)、N-碘琥珀酰亚胺(10.7g，47.6mmol)，搅拌一整夜。加入硫代硫酸钠水溶液、乙酸乙酯，分离有机相，进行浓缩后，用无水硫酸钠干燥。进行减压浓缩，加入醚-己烷＝1∶1混合溶剂，过滤固体，得到目标化合物(7.0g，27.5mmol)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：4.56(2H，brs)，6.68(1H，s)，8.32(1H，s).
制造例215-3  2-氨基-4-氯-5-氰基吡啶
在制造例215-2中合成的2-氨基-4-氯-5-碘吡啶(1.93g，7.58mmol)中加入1-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)、氰化锌(0.49g，4.17mmol)、四三苯基膦钯(1.3g，1.12mmol)，在130-135℃下搅拌5小时。在反应体系内加入约0.28％的氨水100ml、乙酸乙酯，分离有机层，用饱和食盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。进行减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH、乙酸乙酯)过滤，进行减压浓缩，在残渣中加入醚-己烷＝1∶1混合溶剂，进行搅拌，过滤固体，得到目标化合物的结晶(680mg)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：5.03(2H，brs)，6.58(1H，s)，8.32(1H，s).
MS Spectrum(EI)：153(M).
制造例215-4  6-氨基-4-(1H-5-吲哚基氧)烟酸腈
使5-羟基吲哚(313mg，2.35mmol)溶于二甲亚砜(3ml)，室温搅拌下缓慢加入氢化钠(90mg，2.25mmol)。搅拌1小时后加入制造例215-3中合成的2-氨基-4-氯-5-氰基吡啶(300mg，1.96mmol)，加热至120℃，搅拌4小时。放冷至室温后，将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，有机层用水、饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残渣放入硅胶柱色谱(富士SILYSIANH、乙酸乙酯)，将含有目标产物的部分减压浓缩，加入醚，过滤固体，进行减压干燥，得到目标化合物(95mg，0.38mmol，59％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：5.59(1H，s)，6.48(1H，s)，6.82(2H，s)，6.92(1H，dd，J＝2.0，9.0Hz)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)，7.46(1H，t，J＝2.0Hz)，7.50(1H，d，J＝9.0Hz)，8.26(1H，s)，11.30(1H，s).
实施例216  N1-甲基-5-(2-(吡咯烷-1-基羰基)氨基- 5-氰基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺
室温下使实施例215中合成的N1-甲基-5-(2-氨基-5-氰基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(20mg)悬浊在四氢呋喃(0.5ml)中，搅拌下加入三乙胺(0.121ml，0.868mmol)、氯甲酸苯酯(0.08ml，0.633mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应溶液中加入水，将其用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，进行减压浓缩。在残渣的一部分(14mg)中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)、吡咯烷(0.013ml)，室温下搅拌一整夜。
将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，有机层用无水硫酸钠干燥。进行减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH、乙酸乙酯-甲醇体系)进行精制。得到的固体用醚-己烷＝1∶1混合溶剂洗涤，进行过滤，得到目标化合物的结晶(6mg)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.74(4H，brs)，2.85(3H，d，J＝4.4Hz)，3.15-3.40(4H，m)，6.72(1H，d，J＝4.7Hz)，7.15(1H，dd，J＝1.9，8.4Hz)，7.37(1H，s)，7.50(1H，d，J＝1.9Hz)，7.93(1H，d，J＝4.7Hz)，8.20-8.26(1H，m)，8.33(1H，d，J＝8.4Hz)，8.63(1H，s)，9.28(1H，brs).
实施例217  N1-甲基-5-(2-((4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-1-基)羰基)氨基-5-氰基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧 酰胺
室温下使实施例215中合成的N1-甲基-5-(2-氨基-5-氰基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(15mg，0.049mmol)悬浊在四氢呋喃(0.5ml)中，搅拌下加入三乙胺(17μl，0.122mmol)、氯甲酸苯酯(14μl，0.072mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应溶液中加入水，将其用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，进行减压浓缩。在残渣的一部分(14mg)中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)、4-(1-吡咯烷基)哌啶(28mg，0.18mmol)，室温下搅拌一整夜。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，有机层用无水硫酸钠干燥。进行减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH、乙酸乙酯-甲醇体系)进行精制。得到的固体用醚-己烷＝1∶1混合溶剂洗涤，进行过滤，得到目标化合物的结晶(6mg)。
MS Spectrum(ESI)：488(M+1)，975(2M+1).
实施例218  N1-甲基-5-(2-((4-(吡咯烷-1-基) 派啶-1-基)羰基)氨基-5-氰基-4-吡啶基)氨基-1H-1-吲 哚羧酰胺
在室温下，使N1-甲基-5-(2-氨基-5-氰基-4-吡啶基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(50mg，0.16mmol)悬浊在四氢呋喃(1ml)中，搅拌下加入三乙胺(0.057ml，0.41mmol)、氯甲酸苯酯(0.041ml，0.325mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应溶液中加入水，将其用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，进行减压浓缩。残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)、4-(1-吡咯烷基)哌啶(100mg，0.648mmol)，室温下搅拌一整夜。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，有机层用无水硫酸钠干燥。进行减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH、乙酸乙酯-甲醇体系)精制，得到目标化合物(65mg，0.134mmol)。
MS Spectrum(ESI)：487(M+1).
初始原料按以下的方法合成。
制造例218-1  N1-甲基-5-硝基-1H-1-吲哚羧酰胺
室温搅拌下在5-硝基吲哚(0.841g，5.19mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中缓慢加入氢化钠(228mg，5.7mmol；60％oil)，加入N-甲基氨基甲酸苯酯(1.02g，6.74mmol)，搅拌一整夜。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。进行减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯体系→乙酸乙酯)精制，得到目标化合物600mg。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.88(3H，d，J＝4.4Hz)，6.94(1H，d，J＝3.6Hz)，8.03(1H，d，J＝3.6Hz)，8.15(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，8.36-8.43(2H，m)，8.59(1H，d，J＝2.4Hz).
制造例218-2  N1-甲基-5-氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
在制造例218-1中合成的N1-甲基-5-硝基-1H-1-吲哚羧酰胺(0.32g，1.46mmol)中加入甲醇6ml、水2ml、铁0.32g、氯化铵0.64g，加热回流2小时。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。用硅藻土过滤，进行减压浓缩，得到目标化合物210mg。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.79(3H，d，J＝4.4Hz)，4.73(2H，brs)，6.48(1H，d，J＝3.6Hz)，6.56(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，6.68(1H，d，J＝1.6Hz)，7.60(1H，d，J＝3.6Hz)，7.80-7.88(1H，m)，7.89(1H，d，J＝8.8Hz).
制造例218-3  N1-甲基-5-(2-氨基-5-氰基-4-吡啶 基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
在制造例218-2中合成的N1-甲基-5-氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(198mg，1.05mmol)中加入制造例215-3中合成的2-氨基-4-氯-5-氰基吡啶(123mg，0.80mmol)、乙氧基乙醇(3ml)、吡啶盐酸盐(186mg，1.60mmol)，130℃下搅拌3小时。放冷至室温后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，进行分层，将有机层用水、饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂、残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯体系→乙酸乙酯)精制，得到目标化合物(110mg，0.359mmol)。
MS Spectrum(ESI)：307(M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.84(3H，d，J＝4.4Hz)，5.75(1H，s)，6.39(2H，s)，6.66(1H，d，J＝3.2Hz)，7.13(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.82(1H，d，J＝3.2Hz)，8.04(1H，s)，8.08-8.14(1H，m)，8.23(1H，d，J＝8.8Hz)，8.30(1H，s).
实施例219  N1-甲基-5-(2-(3-(2-二乙基氨基乙基) 脲基)氨基-5-氰基-4-吡啶基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
室温下使制造例218-3中合成的N1-甲基-5-(2-氨基-5-氰基-4-吡啶基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(36mg，0.12mmol)悬浊在四氢呋喃(2ml)中，搅拌下加入三乙胺(0.1ml，0.72mmol)氯甲酸苯酯(0.037ml，0.29mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应溶液中加入水，将其用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，进行减压浓缩。在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)、N，N-二乙基氨基乙胺(0.1ml)，室温下搅拌一整夜。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，有机层用无水硫酸钠干燥。进行减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIANH、乙酸乙酯-甲醇体系)精制，得到目标化合物(25mg，0.056mmol)。
MS Spectrum(ESI)：449(M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.93(6H，t，J＝6.8Hz)，2.37-2.50(6H，m)，2.84(3H，d，J＝4.4Hz)，3.10(2H，q，J＝6.8Hz)，6.68(1H，d，J＝3.2Hz)，7.05(1H，s)，7.15(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.44(1H，d，J＝3.2Hz)，7.70(1H，brs)，7.84(1H，d，J＝4.0Hz)，8.14(1H，d，J＝4.4Hz)，8.24(1H，d，J＝8.8Hz)，8.25(1H，s)，8.84(1H，s)，9.21(1H，s).
实施例220  N1-二乙基-2-甲基-5-(2-((4-(吡咯 烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基-5-氰基-4-吡啶基)氨基 -1H-1-吲哚羧酰胺
室温下使N1-二乙基-2-甲基-5-(2-氨基-5-氰基-4-吡啶基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(84mg，0.249mmol)悬浊在四氢呋喃(1ml)中，搅拌下加入三乙胺(0.2ml，1.43mmol)、氯甲酸苯酯(0.079ml，0.626mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应溶液中加入水，将其用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，进行减压浓缩。在得到的残渣128mg中取出80mg，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)、4-(1-吡咯烷基)哌啶(173mg，0.111mmol)，室温下搅拌一整夜。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，有机层用无水硫酸钠干燥。进行减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIA NH、乙酸乙酯-甲醇体系)精制，得到目标化合物(45mg，0.083mmol)。
MS Spectrum(ESI)：543.5(M+1).
初始原料按以下的方法合成。
制造例220-1  N1-二乙基-2-甲基-5-硝基-1H-1-吲 哚羧酰胺
室温搅拌下在2-甲基-5-硝基吲哚(0.841g，5.19mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中缓慢加入氢化钠(94mg；60％oil)，加入二乙基氨基甲酰氯(0.341ml)，加热至70℃，搅拌4小时。使反应液恢复至室温，用乙酸乙酯与水分层，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。进行减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(富士SILYSIA NH、己烷-乙酸乙酯体系→乙酸乙酯)精制，得到目标化合物420mg。
MS Spectrum(ESI)：330(M+55).
制造例220-2  N1-二乙基-2-甲基-5-氨基-1H-1-吲 哚羧酰胺
在制造例220-1的N1-甲基-5-硝基-1H-1-吲哚羧酰胺(415mg，1.46mmol)中加入甲醇8ml、水2ml、铁粉0.42g、氯化铵0.84g，加热回流2小时。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。进行硅藻土过滤，进行减压浓缩，得到目标化合物322mg。
MS Spectrum(ESI)：246(M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10(6H，t，J＝7.2Hz)，2.28(3H，s)，3.25-3.40(4H，m)，4.92(2H，brs)，6.10(1H，t，J＝0.8Hz)，6.51(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz).
制造例220-3  N1-二乙基-2-甲基-5-(2-氨基-5-氰 基-4-吡啶基)氨基-1H-1-吲哚羧酰胺
在制造例220-2的N1-二乙基-2-甲基-5-氨基-1H-1-吲哚羧酰胺(320mg，1.31mmol)中加入制造例215-3的2-氨基-4-氯-5-氰基吡啶(140mg，0.92mmol)、乙氧基乙醇(2.5ml)、吡啶盐酸盐(223mg，1.92mmol)，在130℃下搅拌3小时。放冷至室温后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，进行分层，将有机层用水、饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂、残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯体系→乙酸乙酯)精制，得到目标化合物(110mg，0.359mmol)。
MS Spectrum(ESI)：363(M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.05-1.20(6H，m)，2.36(3H，s)，3.25-3.40(4H，m)，5.68(1H，s)，6.35-6.37(3H，m)，7.02(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30(1H，d，J＝2.0Hz)8.01(1H，s)，8.22(1H，s).
实施例221  5-(5-碘-2-(3-甲基脲基)嘧啶-4-基氧) -1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺
使N-(5-碘-4-(1-甲基氨基羰基-1H-吲哚-5-基氧)嘧啶-2-基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(597mg，0.919mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)，0℃搅拌下加入40％甲胺-甲醇溶液(1.0ml)，边保持该温度，边继续搅拌30分钟。在反应结束液中加入水(10ml)，过滤析出的结晶，用水、甲醇、乙醚洗涤后，进行温风干燥，得到目标化合物(367mg，0.787mmol，86％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.04(3H，d，J＝4.8Hz)，2.85(3H，d，J＝4.0Hz)，6.73(1H，d，J＝3.6Hz)，7.16(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝2.4Hz)，7.61(1H，m)，7.92(1H，d，J＝3.6Hz)，8.20(1H，m)，8.35(1H，d，J＝8.8Hz)，8.69(1H，s)，9.78(1H，brs).
初始原料按以下的方法合成。
制造例221-1  N1-甲基-5-(2-氨基-4-嘧啶基)氧-1H -1-吲哚羧酰胺
使用制造例1-2中合成的4-(1H-5-吲哚基氧)-2-嘧啶胺(413mg，1.83mmol)与制造例2-1中合成的N-甲基氨基甲酸苯酯(332mg，2.20mmol)，采用与制造例1-3相同的方法得到目标化合物(302mg，1.07mmol，58％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.84(3H，d，J＝4.0Hz)，6.06(1H，d，J＝5.6Hz)，6.57(2H，brs)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.85(1H，d，J＝3.6Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.14(1H，m)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz).
制造例221-2  N1-甲基-5-(2-氨基-5-碘-4-嘧啶基) 氧-1H-1-吲哚羧酰胺
使N1-甲基-5-(2-氨基-4-嘧啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(302mg，1.07mmol)与N-碘琥珀酰亚胺(301mg，1.34mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)，室温搅拌下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯与水进行分层，有机层用水、饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)精制，得到目标化合物(224mg，0.547mmol，51％)的黄色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.84(3H，d，J＝4.4Hz)，6.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.72(2H，brs)，7.04(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.85(1H，d，J＝3.6Hz)，8.15(1H，m)，8.24(1H，d，J＝8.8Hz)，8.33(1H，s).
制造例221-3  N-(5-碘-4-(1-甲基氨基羰基-1H-吲 哚-5-基氧)嘧啶-2-基)-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯
使N1-甲基-5-(2-氨基-5-碘-4-嘧啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺(205mg，0.500mmol)悬浊在四氢呋喃(5.0ml)中，搅拌下加入三乙胺(0.209ml，1.50mmol)。将其用冰冷却，加入氯甲酸苯酯(0.188ml，1.50mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液分层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后，使得到的粗产物从乙酸乙酯-己烷析出结晶，进行过滤，经通风干燥得到目标化合物(207mg，0.319mmol，64％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.09(3H，d，J＝4.8Hz)，5.56(1H，m)，6.56(1H，d，J＝3.6Hz)，6.98-7.14(4H，m)，7.17-7.34(6H，m)，7.36-7.42(2H，m)，7.68(1H，s)，8.12(1H，d，J＝8.8Hz)，8.74(1H，s).
参考例1  N1-环丙基-5-((2-(((2-氯乙基氨基)羰基) 氨基)-4-吡啶基)氧)-1H-1-吲哚羧酰胺
将国际公开第02/32872号记载的N1-环丙基-5-((2-氨基-4-吡啶基)氧)-1H-1-吲哚羧酰胺(400mg、CAS  NO.417722-12-4)、2-氯乙基异氰酸酯150mg、四氢呋喃5ml在80℃下搅拌1.5小时。返回室温，加入硅胶，将溶剂减压蒸馏除去。将该硅胶放入填充了硅胶的干燥柱，用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1、随后为乙酸乙酯)进行精制。得到280mg的无色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.57-0.63(2H，m)，0.70-0.75(2H，m)，2.73-2.80(1H，m)，3.42(2H，q，J＝6.0Hz)，3.61(2H，t，J＝6.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，6.65(1H，d，J＝3.6Hz)，6.85(1H，d，J＝2.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.86(1H，d，J＝3.6Hz)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27(1H，s)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，8.34(1H，brs)，9.19(1H，s).
以上的制造例、实施例及参考例中得到的化合物的通式如下述表5～表17所示。
[表5]
[表6]
Figure A0382027102531
[表7]
[表8]
[表9]
Figure A0382027102561
[表10]
Figure A0382027102571
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
Figure A0382027102621
[表16]
[表17]
Figure A0382027102641
工业实用性
根据本发明，能够提供一种具有下述作用且作为医药的实用性高的新型化合物：(1)对由VEGF及FGF诱发的血管内皮细胞管腔形成的强力抑制作用、(2)对VEGF及FGF的受体激酶的强力抑制作用等作用。
应予说明，内皮细胞的管腔形成是血管形成过程中的重要步骤，对其具有抑制作用的化合物具有抑制血管形成的作用。而且，已知生物体内的血管形成是以VEGF及FGF为代表的多种血管形成因子进行相互协同作用得到的结果(Koolwijk P，van Erck MGM，de VreeWJA，Vermeer MA，Weich HA，Hane maaijer R，van Hinsbergh VWM.Cooperative effect of TNF-alpha，bFGF and VEGF on the formation oftubular structures of human microvascular endothelial cells in a fibrinmatrix.Role of urokinase activity.J.Cell Biol.1996，132，P1177-1188.)。
因此，本发明化合物对由癌细胞等产生的VEGF及FGF诱发的管腔形成有抑制作用，可期待在生物体中显示出强力的血管形成抑制作用，因此作为血管形成抑制剂极为有效。另外，本发明的化合物因作为血管形成抑制剂极为有效，可以用作有效抑制血管形成的疾病的予防·治疗剂、血管形成抑制剂、抗肿瘤剂、血管肿瘤治疗剂、癌转移抑制剂、视网膜血管形成疾病治疗剂或糖尿病性视网膜疾病治疗剂、炎症性疾病治疗剂、包括变形性关节炎、风湿性关节炎、乾癣、或延迟性过敏反应的炎症性疾病治疗剂、粥样动脉硬化治疗剂、基于血管形成抑制作用的抗肿瘤剂。
另外，本发明的化合物用作抗肿瘤剂时，适用的肿瘤可举出例如胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、血癌或卵巢癌，特别优选胃癌、大肠癌、前列腺癌或肾癌。
                      序列表
<110>卫材株式会社
<120>含氮芳环衍生物
<130>
<150>JP 2002-253,123
<151>2002-08-30
<150>US 60/464,690
<151>2003-04-22
<160>2
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>23
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>
<400>1
ccggatccat gaactttctg ctg                                23
<210>2
<211>21
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>
<400>2
 gtgaattctg tatcgatcgtt                                  21

Claims (46)

1.通式(I)表示的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，N1-环丙基-5-((2-(((2-氯乙基氨基)羰基)氨基)-4-吡啶基)氧)-1H-1-吲哚羧酰胺除外，
Figure A038202710002C1
式中，X1表示氮原子或式-CR10＝表示的基团；X2表示氮原子或式-CR11＝表示的基团；其中，X1及X2不同时为氮原子；
Y表示氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或式-NRY-表示的基团(RY表示氢原子或C1-6烷基)；R1为可以有取代基的C1-6烷氧基、可以具有取代基的C6-10芳氧基、式-NR12aR12b表示的基团、下式(VIII)表示的基团
Figure A038202710002C2
{式中，YA1及YA2分别独立表示-A10-A11-A12表示的基团[A10表示单键或可以具有取代基的C1-6亚烷基；A11表示单键、氧原子、羰基或磺酰基；A12表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、式-NRA10RA11、式-ORA12表示的基团(RA10、RA11及RA12分别独立地表示氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基)或下述式表示的基团
(式中，e表示1或2；Z表示氧原子、式CRX7RX8或式-NRX9-表示的基团；RX7、RX8及RX9分别独立地表示氢原子、羟基或C1-6烷基)]；YA3表示氢原子或可以具有取代基的C1-6烷基}，或下述式表示的基团
(式中，T1表示可以具有取代基、环内可以具有X的5～10元芳香族杂环，或可以具有取代基、环内可以具有X的3～10元杂环)；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10及R11分别独立地表示氢原子、卤原子、氰基、也可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C2-6链烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、可以具有取代基的C3-8环烷基、式-CO-R13-表示的基团、式-NR14-CO-R13表示的基团、式-SO2-R15表示的基团、式-NR14-SO2-R15表示的基团或式-NR16a-R16b表示的基团；
R9表示式-NR16aR16b表示的基团或下述式表示的基团
(T2表示可以具有取代基的5～10元芳香族杂环或也可以具有取代基的3～10元杂环)；
R12a及R12b分别独立地表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C3-6链烯基、可以具有取代基的C3-6炔基、可以具有取代基的C3-8环烷基、可以具有取代基的3～10元杂环基团或可以具有取代基的C1-6烷氧基；
R13表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C2-6链烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、可以具有取代基的C3 -8环烷基、可以具有取代基的C6-10芳基、可以具有取代基的5～10元杂芳基、可以具有取代基的3～10元杂环基团、可以具有取代基的C1-6烷氧基、可以具有取代基的C6-10芳氧基、式-NR12aR12b表示的基团或下述式表示的基团
(T2表示可以具有取代基的5～10元芳香族杂环或也可以具有取代基的3～10元杂环)；
R2及R14分别独立地表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基C2-6链烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、可以具有取代基的C3-8环烷基或式-CO-R13表示的基团；
R15表示可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C2-6链烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、可以具有取代基的C3-8环烷基、可以具有取代基的C6-10芳基、可以具有取代基的5～10元杂芳基或可以具有取代基的3～10元杂环基团；
R16a及R16b分别独立地表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C3-6链烯基、可以具有取代基的C3-6炔基、可以具有取代基的C3-8环烷基、可以具有取代基的C6-10芳基、可以具有取代基的5～10元杂芳基、可以具有取代基的3～10元杂环基团或可以具有取代基的C1-6烷氧基；
X表示氧原子、硫原子、羰基、磺酰基、式-CRX1RX2-表示的基团或-NRX3-表示的基团；RX1、RX2及RX3分别独立地表示氢原子或-A1-A2-A3表示的基团[A1及A2分别独立地表示单键、可以具有取代基的C1-6亚烷基或羰基；A3表示氢原子、C3-8环烷基、式-NRA1RA2、式-ORA3(RA1、RA2及RA3分别独立地表示氢原子或C1-6烷基)表示的基团或可以具有取代基的下述式表示的基团
(式中，a表示1或2)]。
2.下述通式(II)表示的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，N1-环丙基-5-((2-(((2-氯乙基氨基)羰基)氨基)-4-吡啶基)氧)-1H-1-吲哚羧酰胺除外，
式中，X1、X2、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9与权利要求1所述的X1、X2、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9含义相同。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，Y为氧原子、式-NH-表示的基团或式-N(CH3)-表示的基团。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，Y为氧原子。
5.如权利要求1～4任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，X1及X2中的任一方为-CH＝表示的基团，另一方为氮原子。
6.如权利要求1～4任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，X1及X2均为-CH＝表示的基团。
7.如权利要求1～6任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R3、R4、R5、R6及R8为氢原子，R7为氢原子、卤原子或可以具有取代基的C1-6烷基。
8.如权利要求1～7任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R9表示-NHR17表示的基团，式中，R17表示可以具有取代基的C1-6烷基、C3-6炔基、C3-8环烷基、可以具有取代基的C6-10芳基或可以具有取代基的5～10元杂芳基。
9.如权利要求1～7任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R9为式-NR18aR18b表示的基团，式中，R18a及R18b分别独立表示C1-6烷基。
10.如权利要求1～7任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R9为下述式(III)表示的基团，
Figure A038202710005C1
式中，b1表示1或2；X表示与权利要求1所述X相同的含义。
11.如权利要求1～7任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R9为式-NHR19表示的基团，式中，R19表示C1-6烷基、C3-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基。
12.如权利要求1～11任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R3、R4、R5、R6、R7及R8均为氢原子。
13.如权利要求1～12任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R2为氢原子。
14.如权利要求1～13任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R9为-NHR20表示的基团，式中，R20表示甲基、乙基或环丙基。
15.如权利要求1～13任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R9为-NH(CH3)表示的基团。
16.如权利要求1～15任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为可以具有取代基的由下述式III’表示的基团，
式中，b2表示0、1或2，X表示与权利要求1所述X相同的含义。
17.如权利要求1～16任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为下述式IV表示的基团，
式中，X表示与权利要求1所述X相同的含义。
18.如权利要求17所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，式(IV)的X为氧原子。
19.如权利要求17所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，式(IV)中的X表示下述式(V)表示的基团，
式中，RX4表示氢原子或式-A4-A5-A6表示的基团，其中，A4及A5分别独立地表示单键、可以具有取代基的C1-6亚烷基或羰基；A6表示氢原子、C3-8环烷基、式-NRA4RA5、式-ORA6表示的基团，其中RA4、RA5及RA6分别独立地表示氢原子或C1-6烷基。
20.如权利要求17所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，式(IV)中的X表示下述式(VI)表示的基团，
式中，RX5及RX6分别独立地表示氢原子或式-A7-A8-A9表示的基团，其中，A7及A8分别独立地表示单键、可以具有取代基的C1 -6亚烷基或羰基；A9表示氢原子、C3-8环烷基、式-NRA7RA8、式-ORA9表示的基团(其中，RA7、RA8及RA9分别独立地表示氢原子或C1-6烷基)或下述式表示的基团，
Figure A038202710007C2
式中，c1表示0、1或2。
21.如权利要求20所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，式(VI)中的RX5及RX6中的任一方为羟基，另一方为氢原子或C1-6烷基。
22.如权利要求20所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，式(VI)中，RX5及RX6中的任一方为氢原子，另一方为下述式表示的基团，
Figure A038202710007C3
式中，c2表示1或2。
23.如权利要求1～16任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为式(VII)表示的基团，
式中，RX51及RX61分别独立地表示氢原子或式-A71-A81-A91表示的基团，其中，A71及A81分别独立地表示单键、可以具有取代基的C1-6亚烷基或羰基；A91表示氢原子、C3-8环烷基、式-NRA71RA81、式-ORA91表示的基团(RA71、RA81及RA91分别独立地表示氢原子或C1-6烷基)或下述式表示的基团，
Figure A038202710007C5
式中，c11表示0、1或2。
24.如权利要求1～15任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为式(VIII)表示的基团，
式中，YA1及YA2分别独立地表示式-A10-A11-A12表示的基团，其中A10表示单键或可以具有取代基的C1-6亚烷基；A11表示单键、氧原子、羰基或磺酰基；A12表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、式-NRA10RA11、式-ORA12表示的基团(其中RA10、RA11及RA12分别独立地表示氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基)或下述式表示的基团，
式中，e表示1或2，Z表示氧原子、式-CRX7RX8-或式-NRX9-表示的基团，RX7、RX8及RX9分别独立地表示氢原子、羟基或C1-6烷基；
YA3表示氢原子或可以具有取代基的C1-6烷基。
25.如权利要求24所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，在式(III)中，YA1及YA2中的任一方为氢原子，另一方为式-(CH2)2-A13-A14表示的基团，其中A13表示单键、羰基或磺酰基；A14表示C1-6烷基、式-NRA13RA14表示的基团(其中，RA13及RA14分别独立地表示氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基)或下述式表示的基团，
Figure A038202710008C3
式中，e及Z表示与权利要求24所述e及Z相同的含义，
YA3为氢原子。
26.如权利要求1～15任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1表示从可以具有选自取代基组α的取代基的下述式表示的基团中选择的任一种基团，
Figure A038202710009C2
和
取代基组α为：
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、氨基、C1-6烷基、C3 -8环烷基、下述式表示的基团，
和
Figure A038202710009C6
式中，RN1及RN2分别独立地表示氢原子或C1-6烷基。
27.如权利要求1～15任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1表示从下述式表示的基团中选择的任一种基团，
和
Figure A038202710009C8
28.如权利要求1～15任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1表示从下述式表示的基团中选择的任一种基团，
Figure A038202710010C1
和 。
29.如权利要求1～15任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1表示从下述式表示的基团中选择的任一种基团，
Figure A038202710010C4
和 。
30.如权利要求1或2所述的化合物或其盐或它们的水合物，是用通式(IX)表示的化合物，
Figure A038202710010C7
式中，R1表示选自可以具有从取代基组β中选择的取代基的下述式表示的基团中的任一种基团，
和
R9为式-NHR20表示的基团，式中，R20表示甲基、乙基或环丙基；
[取代基组β]为：
羟基、C1-6烷基、C3-8环丙基、下述式表示的基团，
Figure A038202710011C1
和
Figure A038202710011C3
式中，RN1及RN2分别独立地表示氢原子或C1-6烷基。
31.如权利要求1所述的化合物或其盐或它们的水合物，化合物为从下述化合物中选择的任一种化合物：
(1)N1-乙基-5-(2-((甲氧基氨基)羰基)氨基-4-嘧啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(2)5-(6-(3-(3-二乙基氨基丙基氨基)脲基)嘧啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(3)5-(6-(((4-羟基哌啶-1-基)羰基)氨基)嘧啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(4)5-(6-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基氨基)嘧啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(5)5-(2-(3-((1R)-1-氨基甲酰基-2-苯基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(6)5-(2-(3-((1S)-1-氨基甲酰基-2-苯基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(7)5-(2-(3-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(8)5-(2-(3-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(9)5-(2-(3-((1S)-1-氨基甲酰基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(10)5-(2-(3-((1S)-1-氨基甲酰基-3-甲基丁基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(11)5-(2-(3-氨基甲酰基甲基脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(12)5-(2-(3-环丙基氨基甲酰基甲基脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(13)5-(2-(3-((1S)-1-氨基甲酰基-2-羟基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(14)5-(2-(3-((1R)-1-氨基甲酰基-2-羟基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(15)(2S)-2-(3-(4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)脲基)-1，5-戊二酸 二酰胺、
(16)(2S)-2-(3-(4-(1-甲基氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基氧)吡啶-2-基)脲基)琥珀酰胺、
(17)5-(2-(3-((1S)-1-环丙基氨基甲酰基-2-羟基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(18)5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(19)5-(2-(3-((1R)-1-羟基甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(20)5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(21)5-(2-(3-((1R)-1-羟基甲基-2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(22)5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(23)5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸甲基酰胺、
(24)5-(2-(3-(2-环丙基氨基甲酰基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(25)5-(2-(3-(3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(26)5-(2-(3-(3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(27)N1-乙基-5-(2-(((2-乙氧基乙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(28)N1-甲基-5-(2-((4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(29)N1-甲基-5-(2-((3-(二乙基氨基)丙基氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(30)N1-甲基-5-(2-(((3-(4-羟基哌啶子基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(31)N1-甲基-5-(2-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(32)5-(2-(3-(4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(33)5-(2-(3-(3-(环丙基氨基甲酰基)丙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(34)5-(2-(3-(4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代丁基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(35)5-(2-(3-(3-(二乙基氨基甲酰基)丙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(36)5-(2-(3-(3-(甲基氨基甲酰基)丙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(37)N1-甲基-5-(2-(吡咯烷-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(38)N1-甲基-5-(2-(哌啶-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(39)N1-甲基-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(40)N1-甲基-5-(2-(4-氧代哌啶-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(41)5-(2-(((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(42)N1-甲基-5-(2-((4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(43)5-(2-(((4-(3-甲基氨基甲酰基丙基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(44)5-(2-(((4-(3-氨基甲酰基丙基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(45)5-(2-((4-((吡咯烷-1-基)羰基)哌啶-1-基)羰基氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(46)N1-甲基-5-(2-(((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(47)N1-甲基-5-(2-(((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(48)N1-甲基-5-(2-((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(49)N1-甲基-5-(2-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(50)N1-甲基-5-(2-((3-甲基磺酰基丙基氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(51)N1-甲基-5-(2-((4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(52)N1-甲基-5-(2-((4-环己基哌嗪-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(53)N4-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺、
(54)N1-甲基-5-(2-((1，1-二氧代硫代吗啉-4-基羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(55)5-(2-(3-((1R)-1-羟基甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 乙基酰胺、
(56)5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 乙基酰胺、
(57)5-(2-(3-((1R)-1-羟基甲基-2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 乙基酰胺、
(58)5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 乙基酰胺、
(59)5-(2-(3-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 乙基酰胺、
(60)N1-乙基-5-(2-((((1-甲基-4-哌啶基)甲基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(61)N1-乙基-5-(2-(((2-(二乙基氨基)乙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(62)N1-乙基-5-(2-(((2-(吗啉-4-基)乙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(63)N1-乙基-5-(2-(((2-(4-羟基哌啶子基)乙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(64)N1-甲基-5-(2-(((2-(4-羟基哌啶子基)乙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(65)N1-乙基-5-(2-((3-(二乙基氨基)丙基氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(66)N1-乙基-5-(2-(((3-(吗啉-4-基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(67)N1-乙基-5-(2-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(68)N1-环丙基-5-(2-(((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(69)5-(2-(3-((1R)-1-羟基甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 环丙基酰胺、
(70)5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 环丙基酰胺、
(71)5-(2-(3-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 环丙基酰胺、
(72)5-(2-(3-(3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 环丙基酰胺、
(73)5-(2-(3-((1R)-1-羟基甲基-2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 环丙基酰胺、
(74)5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 环丙基酰胺、
(75)N1-苯基-5-(2-(((3-(二乙基氨基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(76)N1-苯基-5-(2-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(77)N1-乙基-5-(2-(((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(78)5-(2-(((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 乙基酰胺、
(79)N1-乙基-5-(2-((4-羟基哌啶-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(80)N1-乙基-5-(2-(哌啶-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(81)N1-乙基-5-((2-((吡咯烷-1-基羰基)氨基)-4-吡啶基)氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(82)N4-(4-((1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧)-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺、
(83)N1-乙基-5-(2-((1，1-二氧代硫代吗啉-4-基羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(84)N1-乙基-5-(2-((甲氧基氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(85)N1-环丙基-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(86)N1-环丙基-5-(2-(((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(87)N4-(4-(1-(环丙基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺、
(88)N1-环丙基-5-(2-((吡咯烷-1-基羰基)氨基)-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(89)N1-环丙基-5-(2-(哌啶-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(90)N4-(4-(1-(环戊基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺、
(91)5-(2-(((4-羟基哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 环戊基酰胺、
(92)N1-环戊基-5-(2-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(93)N1-(3-甲基丁基)-5-(2-(((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(94)N1-(3-甲基丁基)-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(95)N4-(4-(1-((3-甲基丁基)氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺、
(96)N1-(1-乙基丙基)-5-(2-(((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(97)N1-(1-乙基丙基)-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(98)N4-(4-(1-((1-乙基丙基)氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺、
(99)N4-(4-(1-((1-戊基)氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺、
(100)N1-(1-戊基)-5-(2-(((4-羟基哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(101)N1-(1-戊基)-5-(2-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(102)N1-甲基-3-氯-5-(2-(((3-(二乙基氨基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(103)N1-甲基-3-氯-5-(2-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(104)N1-甲基-3-氯-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(105)N1-甲基-3-氯-5-(2-(((3-(4-羟基哌啶子基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(106)N1-甲基-3-氯-5-(2-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(107)N4-(4-(3-氯-1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺、
(108)N1-甲基-3-氯-5-(2-((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(109)N1-乙基-3-氯-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(110)N1-乙基-3-氯-5-(2-(((3-(4-羟基哌啶子基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(111)N1-乙基-3-氯-5-(2-(((3-(二乙基氨基)丙基)氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(112)N1，3-二甲基-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(113)N1，3-二甲基-5-(2-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(114)N1-环丙基-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-3-甲基-1H-1-吲哚羧酰胺、
(115)N1-环丙基-5-(2-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-3-甲基-1H-1-吲哚羧酰胺、
(116)N1-甲基-5-(2-((甲基氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(117)N1-甲基-5-(2-((二乙基氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(118)N1-(2-丙炔基)-5-(2-((吡咯烷-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(119)N1-甲基-5-(2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(120)N1-乙基-5-(2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(121)N1-环丙基-5-(2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(122)N1-甲基-5-(2-(((4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(123)N1-甲基-5-(2-(((4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(124)N1-甲基-5-(2-(((4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(125)N1-甲基-5-(2-(((4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、以及
(126)N1-丙基-5-(2-(吡咯烷-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺。
32.如权利要求1所述的化合物或其盐或它们的水合物，化合物为从下述化合物中选择的任一种化合物：
(1)5-(2-(3-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(2)5-(2-(3-氨基甲酰基甲基脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(3)5-(2-(3-((1S)-1-羟基甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(4)N1-甲基-5-(2-((4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(5)5-(2-(3-(4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(6)5-(2-(3-(3-(环丙基氨基甲酰基)丙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(7)5-(2-(3-(4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代丁基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(8)5-(2-(3-(3-(甲基氨基甲酰基)丙基)脲基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(9)N1-甲基-5-(2-(吡咯烷-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(10)N1-甲基-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(11)N1-甲基-5-(2-(4-氧代哌啶-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(12)5-(2-(((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(13)5-(2-(((4-(3-甲基氨基甲酰基丙基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(14)5-(2-(((4-(3-氨基甲酰基丙基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(15)N1-甲基-5-(2-(((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(16)N1-甲基-5-(2-(((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(17)N1-甲基-5-(2-((3-甲基磺酰基丙基氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(18)N4-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺、
(19)N1-环丙基-5-(2-(((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(20)5-(2-(((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 乙基酰胺、
(21)N1-乙基-5-(2-((4-羟基哌啶-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(22)N1-乙基-5-((2-((吡咯烷-1-基羰基)氨基)-4-吡啶基)氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(23)N4-(4-((1-(乙基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧)-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺、
(24)N1-环丙基-5-(2-((吡咯烷-1-基羰基)氨基)-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(25)N1-甲基-3-氯-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(26)N1-甲基-5-(2-((甲基氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(27)N1-甲基-5-(2-((二乙基氨基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(28)N1-(2-丙炔基)-5-(2-((吡咯烷-1-基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(29)N1-甲基-5-(2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(30)N1-乙基-5-(2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(31)N1-环丙基-5-(2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(32)N1-甲基-5-(2-(((4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(33)N1-甲基-5-(2-(((4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(34)N1-甲基-5-(2-(((4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(35)N1-甲基-5-(2-(((4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、以及
(36)N1-丙基-5-(2-(吡咯烷-1-基羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺。
33.如权利要求1所述的化合物或其盐或它们的水合物，化合物为从下述化合物中选择的任一种化合物：
(1)5-(2-(((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-吲哚-1-羧酸 甲基酰胺、
(2)N1-甲基-5-(2-((4-羟基哌啶子基)羰基)氨基-4-吡啶基)氧-1H-1-吲哚羧酰胺、
(3)N1-甲基-5-(2-(((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、
(4)N1-甲基-5-(2-(((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氨基)吡啶-4-基氧)-1H-1-吲哚羧酰胺、以及
(5)N4-(4-(1-(甲基氨基)羰基-1H-5-吲哚基)氧-2-吡啶基)-4-吗啉羧酰胺。
34.一种药物组合物，是由权利要求1～33任一项所述的化合物和制剂化辅助剂构成的。
35.以权利要求1～33任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物为有效成分、通过抑制血管形成而得以有效治疗的疾病的预防·治疗剂。
36.以权利要求1～33任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物为有效成分的血管形成抑制剂。
37.以权利要求1～33任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物为有效成分的抗肿瘤剂。
38.如权利要求37所述的抗肿瘤剂，所述肿瘤为胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、血癌或卵巢癌。
39.以权利要求1～33任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物为有效成分的血管肿瘤治疗剂。
40.以权利要求1～33任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物为有效成分的癌转移抑制剂。
41.以权利要求1～33任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物为有效成分的视网膜血管形成疾病治疗剂或糖尿病性视网膜疾病治疗剂。
42.以权利要求1～33任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物为有效成分的炎症性疾病治疗剂。
43.如权利要求42所述的炎症性疾病治疗剂，其中，炎症性疾病为变形性关节炎、风湿性关节炎、干癣或延迟性过敏反应。
44.以权利要求1～33任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物为有效成分的粥样动脉硬化治疗剂。
45.通过抑制血管形成而可以有效治疗的疾病的预防/治疗方法，其特征在于给予患者药理学有效剂量的权利要求1～33任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物。
46.权利要求1～33任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物在制备用于治疗通过抑制血管形成而可以有效治疗的疾病的预防/治疗剂中的用途。
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