JP7487921B2 - チロシンキナーゼ阻害剤及びその応用 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬技術分野に関し、具体的に、チロシンキナーゼ阻害剤及びその応用に関する。
タンパク質キナーゼは、ホスホトランスフェラーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）として、アデノシン三リン酸（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）ＡＴＰのガンマリン酸を特定のアミノ酸残基に移動させて、タンパク質のリン酸化を達成して生理的および生化学的機能を達成する。
タンパク質キナーゼは、シグナル伝達において重要な機能をする。異常タンパク質キナーゼは、通常の信号伝達を行うことができず、腫瘍細胞の増殖、細胞死滅、炎症、心血管疾患などのタンパク質キナーゼのような病理学的変化を誘発することができる。タンパク質キナーゼは、主に蛋白質のチロシンキナーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）ＰＴＫｓと受容体チロシンキナーゼＲＴＫｓの２つに分類される。ＭＥＴ族タンパク質キナーゼ中のＲＯＳ１／Ｃ－ＭＥＴは、ＲＴＰｓの重要なサブラインであり、ｈＨＧＦＲとＲＯＮとも呼ばれる。ＲＯＳ１／Ｃ－ＭＥＴは、開始腫瘍細胞の生長と代謝に重要な役割を果たすことができ、様々な薬物の臨床研究のターゲットである。
従って、ＲＯＳ１／Ｃ－ＭＥＴキナーゼ阻害剤は、特に小分子化合物のチロシンキナーゼ阻害剤は、生物医学技術分野で早急に必要である。
タンパク質キナーゼは、シグナル伝達において重要な機能をする。異常タンパク質キナーゼは、通常の信号伝達を行うことができず、腫瘍細胞の増殖、細胞死滅、炎症、心血管疾患などのタンパク質キナーゼのような病理学的変化を誘発することができる。タンパク質キナーゼは、主に蛋白質のチロシンキナーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）ＰＴＫｓと受容体チロシンキナーゼＲＴＫｓの２つに分類される。ＭＥＴ族タンパク質キナーゼ中のＲＯＳ１／Ｃ－ＭＥＴは、ＲＴＰｓの重要なサブラインであり、ｈＨＧＦＲとＲＯＮとも呼ばれる。ＲＯＳ１／Ｃ－ＭＥＴは、開始腫瘍細胞の生長と代謝に重要な役割を果たすことができ、様々な薬物の臨床研究のターゲットである。
従って、ＲＯＳ１／Ｃ－ＭＥＴキナーゼ阻害剤は、特に小分子化合物のチロシンキナーゼ阻害剤は、生物医学技術分野で早急に必要である。
本発明の解決しようとする課題は、Ｃ－ＭＥＴ、ＶＥＧＦ、ＫＤＲ、ＲＯＮ、ＫＩＴ、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、ＳＲＣなど様々なシグナル伝達に関与しているキナーゼの活性を抑制することができ、細胞の増殖を効果的に抑制することができ、癌の臨床治療でより良い効果を得ることができるチロシンキナーゼ阻害剤を提供するものである。
上記のような技術的課題を解決するために、本発明は、下記のような技術的解決手段によって実現される。
本発明の一態様において、一般式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の一態様において、一般式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
前記式で、
Ｋは： シクロアルカン基
ハロゲン化アルカン基
またはＮ－Ｒ６のラジカルから選択され、前記ｂ、ｄは、数字１、２、３または４であり、Ｅ、Ｇは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ケトン、メルカプト基、アルキルメルカプト基中の１つであるが、Ｅ、Ｇが異なる場合、水素であり、Ｒ６は、水素、低級ハロゲン化アルカン基、低級ハロゲン化シクロアルカン基、低級アルカン基、低級シクロアルカン基中の１つである。
Ｋは： シクロアルカン基
ハロゲン化アルカン基
またはＮ－Ｒ６のラジカルから選択され、前記ｂ、ｄは、数字１、２、３または４であり、Ｅ、Ｇは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ケトン、メルカプト基、アルキルメルカプト基中の１つであるが、Ｅ、Ｇが異なる場合、水素であり、Ｒ６は、水素、低級ハロゲン化アルカン基、低級ハロゲン化シクロアルカン基、低級アルカン基、低級シクロアルカン基中の１つである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ水素、ハロゲン、低級ハロゲン化アルカン基、低級ハロゲン化シクロアルカン基、低級アルカン基、低級シクロアルカン基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級オレフィン基、低級アルキン基中の１つまたは複数である。
Ｘは、Ｃ－Ｒ、Ｃ－（ＣＮ）、Ｎ中の１つであり、前記Ｒは水素、ハロゲン、低級ハロゲン化アルカン基、低級ハロゲン化シクロアルカン基、低級アルカン基、低級シクロアルカン基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ、低級オレフィン基、低級アルキン基中の１つであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ－Ｒ６中の１つまたは空であり、Ｍは、Ｏまたは空であり、
ａ、ｃは、それぞれ数字０、１、２、または３であり、ｅは、数字１または２である。
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ－Ｒ６中の１つまたは空であり、Ｍは、Ｏまたは空であり、
ａ、ｃは、それぞれ数字０、１、２、または３であり、ｅは、数字１または２である。
好ましくは、前記Ｅ及びＧのうちの少なくとも１つは、ハロゲンＦである。
好ましくは、前記Ｙは、Ｏまたは空である。
好ましくは、前記一般式（Ｉ）化合物は、下記の具体的な構造の化合物を含む。
本発明の別の態様において、安全有効量の前記化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬物組成物をさらに提供する。
前記許容される担体は、無毒性であり、投与を補助することができ、化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。これらの担体は、当業者によって通常に獲得されることができる任意の固体賦形剤、液体賦形剤、半固体賦形剤またはエアロゾル組成物中の気体賦形剤であることができる。固体薬物賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、ブドウ糖、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリルグリセリルエステル、塩化ナトリウム、無水スキムミルクなどを含む。液体と半固体賦形剤は、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール及び石油、動物性、植物性または例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの合成油から選択されることができ、好ましい液体担体は、特に注射可能な溶液のための液体担体は、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液およびグリコールを含む。そのほか、香味剤、甘味料などの他の補助剤を組成物に添加することも可能である。
前記許容される担体は、無毒性であり、投与を補助することができ、化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。これらの担体は、当業者によって通常に獲得されることができる任意の固体賦形剤、液体賦形剤、半固体賦形剤またはエアロゾル組成物中の気体賦形剤であることができる。固体薬物賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、ブドウ糖、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリルグリセリルエステル、塩化ナトリウム、無水スキムミルクなどを含む。液体と半固体賦形剤は、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール及び石油、動物性、植物性または例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの合成油から選択されることができ、好ましい液体担体は、特に注射可能な溶液のための液体担体は、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液およびグリコールを含む。そのほか、香味剤、甘味料などの他の補助剤を組成物に添加することも可能である。
本発明の化合物は、治療的有効量で投与され、その投与方式は、経口投与、全身投与（例えば、皮膚透過、鼻吸入または座薬）または非経口投与（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）であってもよい。好ましい投与方式は経口であり、病気の程度に応じて調整することができる。
本発明の化合物の実際の投与量（即ち、活性成分）は、治療される病気の重症度、治療される対象の年齢および相対的健康度、使用された化合物の有効性、投与経路及び形態、並びに他の要素など多数の要因に依存する。
本発明の薬物組成物の様々な剤型は、薬学分野の通常の方法によって製造することができる。例えば、化合物は、１つまたは様々な担体と混合された後、錠剤、丸剤、カプセル、半固体、粉末、徐放型剤型、溶液、懸濁液、製剤、エアロゾルなどの必要な剤型で製剤化することができる。
本発明の化合物の実際の投与量（即ち、活性成分）は、治療される病気の重症度、治療される対象の年齢および相対的健康度、使用された化合物の有効性、投与経路及び形態、並びに他の要素など多数の要因に依存する。
本発明の薬物組成物の様々な剤型は、薬学分野の通常の方法によって製造することができる。例えば、化合物は、１つまたは様々な担体と混合された後、錠剤、丸剤、カプセル、半固体、粉末、徐放型剤型、溶液、懸濁液、製剤、エアロゾルなどの必要な剤型で製剤化することができる。
本発明の別の態様において、前記化合物を含むチロシンキナーゼ阻害剤をさらに提供する。
前記チロシンキナーゼは、Ｃ－ＭＥＴ、ＶＥＧＦ、ＫＤＲ、ＲＯＮ、ＫＩＴ、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、ＳＲＣキナーゼを含む。
本発明の別の態様において、癌治療薬物の製造における前記化合物の応用をさらに提供する。
チロシンキナーゼは、現在の効果が最も顕著な抗腫瘍薬のターゲットであり、本発明の化合物は、顕著なチロシンキナーゼ阻害活性を有し、実験を通じて、これらの化合物が、様々な癌細胞増殖に抑制作用を持っていることが証明されたため、本発明の化合物は、様々な癌の治療に適用される。特に、肺癌、胃癌、卵巣癌、大腸癌、悪性神経膠腫の治療効果がより良い。
本発明の別の態様において、炎症治療薬物の製造における前記化合物の応用をさらに提供する
前記チロシンキナーゼは、Ｃ－ＭＥＴ、ＶＥＧＦ、ＫＤＲ、ＲＯＮ、ＫＩＴ、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、ＳＲＣキナーゼを含む。
本発明の別の態様において、癌治療薬物の製造における前記化合物の応用をさらに提供する。
チロシンキナーゼは、現在の効果が最も顕著な抗腫瘍薬のターゲットであり、本発明の化合物は、顕著なチロシンキナーゼ阻害活性を有し、実験を通じて、これらの化合物が、様々な癌細胞増殖に抑制作用を持っていることが証明されたため、本発明の化合物は、様々な癌の治療に適用される。特に、肺癌、胃癌、卵巣癌、大腸癌、悪性神経膠腫の治療効果がより良い。
本発明の別の態様において、炎症治療薬物の製造における前記化合物の応用をさらに提供する
本発明の化合物は、Ｃ－ＭＥＴ、ＶＥＧＦ、ＫＤＲ、ＲＯＮ、ＫＩＴ、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、ＳＲＣなど、さまざまな信号伝達キナーゼと良好な生物学的活性作用を持ち、様々なシグナル伝達経路と関連されるため、癌、炎症、リンパ浮腫、糖尿病などの様々な病気について治療効果を有する。
本発明のチロシンキナーゼ阻害剤は、Ｃ－ＭＥＴ、ＶＥＧＦ、ＫＤＲなど、様々なシグナル伝達キナーゼの生物学的活性を抑制することができ、細胞の増殖を効果的に抑制することができ、癌のような様々な病気について良好な治療効果を持ち、特に、肺癌、胃癌、卵巣癌、悪性神経膠腫などについて著しい治療効果を持ち、応用の見通しが非常に広範囲である。
本発明のチロシンキナーゼ阻害剤は、Ｃ－ＭＥＴ、ＶＥＧＦ、ＫＤＲなど、様々なシグナル伝達キナーゼの生物学的活性を抑制することができ、細胞の増殖を効果的に抑制することができ、癌のような様々な病気について良好な治療効果を持ち、特に、肺癌、胃癌、卵巣癌、悪性神経膠腫などについて著しい治療効果を持ち、応用の見通しが非常に広範囲である。
以下、図面と具体的な実施形態を結びつけて、本発明をより詳細に説明する。
実施例１：チロシンキナーゼ阻害剤化合物２４の合成
以下のステップを含む。
ステップ１：１．３ｇ、７ｍｍｏｌのトランス－１，２－シクロプロパンジカルボン酸ジエチルエステル（ｔｒａｎｓ－１，２－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｄｉｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）である化合物１９を５０ｍｌのメタノールに溶解させ、そして、前記溶液に１Ｎの１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を添加し、室温下で一晩撹拌した。そして、一晩攪拌した反応液を水で希釈し、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）で抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮蒸発乾燥させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、１ｇ、７７％収率の黄色の油性物２０を獲得し、化合物２０は、トランス－１，２－シクロプロパンジカルボン酸モノエチルエステル（Ｔｒａｎｓ－１，２－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ２：１ｇ、６ｍｍｏｌの化合物２０を３０ｍＬのジメチルホルムアミドＤＭＦに溶解させ、そして前記溶液に４．６ｇ、１２ｍｍｏｌのポリペプチド縮合試薬ＨＡＴＵ及び３ｍＬのトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）を添加して、室温で０．５ｈ攪拌した後、０．６ｇ、６ｍｍｏｌのモルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）を添加し、室温下で一晩撹拌した。そして、一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、１ｇ、７７％収率の無色の液体化合物２１を獲得し、化合物２１は、（１ｓ，２ｓ）－２－モルホリン－４－カルボニル）シクロプロパンエチルエステル（（１ｓ，２ｓ）－２－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ３：１ｇ、４ｍｍｏｌの化合物２１を３０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、アイスバス下で１Ｎの１ｍｏｌ／Ｌ水素化アルミニウムリチウムＬＡＨ溶液を添加し、室温で２ｈ撹拌した。そして均一に攪拌した反応液を硫酸ナトリウム十水和物にクエンチングさせ、濾過する。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製させ、蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させ、０．５ｇ、６６％収率の無色の液体化合物２２を獲得し、化合物２２は、（１ｓ，２ｓ）－２－モルホリンメチル）シクロプロピルメタノール（（１ｓ，２ｓ）－２－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈａｎｏｌ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ４：０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌの化合物２２を３０ｍＬのジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）に溶解させ、そして前記溶液に０．３ｇ、３．４ｍｍｏｌのＮ－メチルピロール（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｅ）と０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌのｐ－トルエンスルホニルクロリド（ｐ－ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を添加し、室温下で一晩撹拌した。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、０．１ｇ、１８％収率の白色固体の化合物２３を獲得し、化合物２３は、（（１ｓ，２ｓ）－２－モルホリンメチル）シクロプロピル－ｐ－メチルベンゼンスルホン酸メチル（（１ｓ，２ｓ）－２－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ－ｐ－ｍｅｔｈｙｌ ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ５：０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌのＮ－ｐ－フルオロフェニル－Ｎ－３－フルオロ－４－（６－メトキシ－７－ヒドロキシキノリン－４－）オキシフェニルシクロプロパン－１，１－ジメチルフォルムアミド（Ｎ－ｐ－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－３－ｆｌｕｏｒｏ－４－（６－ｍｅｔｈｏｘｙ－７－ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎ－４）ｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ－１，１－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）である化合物Ａと０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌの化合物２３を１０ｍＬのアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）に溶解させ、そして前記溶液に０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌの炭酸セシウム（ｃｅｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）を添加して一晩撹拌し、還流させる。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、逆相製法で前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、０．０１ｇ、８％収率の黄色固体の化合物２４を獲得し、化合物２４は、Ｎ－ｐ－フルオロフェニル－Ｎ－３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（１Ｓ，２Ｓ）－２－モルホリンメチルシクロプロピルメトキシキノリン－４－］オキシフェニルシクロプロパン－１，１－ジメチルホルムアミド（Ｎ－ｐ－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－３－ｆｌｕｏｒｏ－４－［６－ｍｅｔｈｏｘｙ－７（１Ｓ，２Ｓ）－２－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎ－４］ｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ－１，１－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
実施例２：チロシンキナーゼ阻害剤化合物５の合成
以下のステップを含む。
ステップ１：１ｇ、５．２ｍｍｏｌの３－（ベンジルオキシメチル）シクロブタン－１－オン（３－（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ ｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔａｎ－１－ｏｎｅ）である化合物１と０．４６ｇ、５．２ｍｍｏｌのモルホリンを３０ｍＬのジクロロエタンに溶解させ、そして前記溶液に３．３ｇ、１５．６ｍｍｏｌのナトリウムボロハイドライド酢酸（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ）と酢酸１滴を添加し、一晩還流攪拌させた。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、１ｇ、７３％収率の無色の液体化合物２を獲得し、化合物２は、（３－モルホリン－シクロブチル－１－）メチルベンジルエーテル（（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ－１－）ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ ｅｔｈｅｒ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ１：１ｇ、５．２ｍｍｏｌの３－（ベンジルオキシメチル）シクロブタン－１－オン（３－（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ ｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔａｎ－１－ｏｎｅ）である化合物１と０．４６ｇ、５．２ｍｍｏｌのモルホリンを３０ｍＬのジクロロエタンに溶解させ、そして前記溶液に３．３ｇ、１５．６ｍｍｏｌのナトリウムボロハイドライド酢酸（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ）と酢酸１滴を添加し、一晩還流攪拌させた。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、１ｇ、７３％収率の無色の液体化合物２を獲得し、化合物２は、（３－モルホリン－シクロブチル－１－）メチルベンジルエーテル（（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ－１－）ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ ｅｔｈｅｒ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ２：１ｇ、３．８ｍｍｏｌの化合物２を３０ｍＬのメタノールに溶解させ、溶液に０．１ｇのパラジウムブラックと２ｍＬのギ酸を添加し、一晩還流攪拌させた。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、０．３ｇ、４６％収率の無色の液体化合物３を獲得し、化合物３は、３－モルホリン－シクロブチルメタノール（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈａｎｏｌ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ３：０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌの化合物３を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、そして前記溶液に０．３ｇ、３．４ｍｍｏｌのＮ－メチルピロールと０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌのｐ－トルエンスルホニルクロリドを添加し、室温下で一晩撹拌した。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させ、０．２ｇ、３５％収率の白色固体の化合物４を獲得し、化合物４は、Ｎ－ｐ－フルオロフェニル－Ｎ－３－フルオロ－４－（６－メトキシ－７－ヒドロキシキノリン－４－）オキシフェニルシクロプロパン－１，１－ジメチルホルムアミド（（Ｎ－ｐ－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－３－ｆｌｕｏｒｏ－４－（６－ｍｅｔｈｏｘｙ－７－ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－）ｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ－１，１－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ４：０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌのＮ－ｐ－フルオロフェニル－Ｎ－３－フルオロ－４－（６－メトキシ－７－ヒドロキシキノリン－４－）オキシフェニルシクロプロパン－１，１－ジメチルフォルムアミドである化合物Ａと０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌの化合物４を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌの炭酸セシウムを添加し、一晩還流攪拌させた。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、逆相製法で前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、０．０２ｇ、１６％収率の黄色固体の化合物５を獲得し、化合物５は、Ｎ－ｐ－フルオロフェニル－Ｎ－３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（３－モルホリン－シクロブチル）メトキシキノリン－４－］オキシフェニルシクロプロパン－１，１－ジメチルホルムアミド（Ｎ－ｐ－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－３－ｆｌｕｏｒｏ－４［６－ｍｅｔｈｏｘｙ－７－（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎ－４］ｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ－１，１－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
実施例３：チロシンキナーゼ阻害剤化合物１０の合成
以下のステップを含む。
ステップ１：１ｇ、５．２ｍｍｏｌの３－ベンジルオキシシクロブタン－１－オン（３－ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃｙｃｌｏｂｕｔａｎ－１－ｏｎｅ）である化合物６と０．４６ｇ、５．２ｍｍｏｌのモルホリンを３０ｍＬのジクロロエタンに溶解させ、そして前記溶液に３．３ｇ、１５．６ｍｍｏｌのナトリウムボロハイドライド酢酸と酢酸１滴を加えて、室温下で一晩撹拌した。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、１．１ｇ、８０％収率の無色の液体化合物７を獲得し、化合物７は、３－モルホリン－シクロブチルベンジルエーテル（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｂｅｎｚｙｌ ｅｔｈｅｒ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ１：１ｇ、５．２ｍｍｏｌの３－ベンジルオキシシクロブタン－１－オン（３－ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃｙｃｌｏｂｕｔａｎ－１－ｏｎｅ）である化合物６と０．４６ｇ、５．２ｍｍｏｌのモルホリンを３０ｍＬのジクロロエタンに溶解させ、そして前記溶液に３．３ｇ、１５．６ｍｍｏｌのナトリウムボロハイドライド酢酸と酢酸１滴を加えて、室温下で一晩撹拌した。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、１．１ｇ、８０％収率の無色の液体化合物７を獲得し、化合物７は、３－モルホリン－シクロブチルベンジルエーテル（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｂｅｎｚｙｌ ｅｔｈｅｒ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ２：１ｇ、３．８ｍｍｏｌの化合物７を３０ｍＬのメタノールに溶解させ、そして溶液に０．１ｇのパラジウムブラックと２ｍＬのギ酸を添加し、一晩還流攪拌させた。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、０．３ｇ、４６％収率の無色の液体化合物８を獲得し、化合物８は、３－モルホリン－シクロブタノール（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－ｃｙｃｌｏｂｕｔａｎｏｌ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ３：０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌの化合物８を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、そして溶液に０．３ｇ、３．４ｍｍｏｌのＮ－メチルピロールと０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌのｐ－トルエンスルホニルクロリドを添加し、室温下で一晩撹拌した。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、０．１ｇ、１８％収率の白色固体の化合物９を獲得し、化合物９は、ｐ－トルエンスルホン酸（３－モルホリン－シクロブチル）エステル（ｐ－ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）ｅｓｔｅｒ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ４：０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌのＮ－ｐ－フルオロフェニル－Ｎ－３－フルオロ－４－（６－メトキシ－７－ヒドロキシキノリン－４－）オキシフェニルシクロプロパン－１，１－ジメチルフォルムアミドである化合物Ａを１０ｍＬのジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）に溶解させ、そして溶液に０．０２ｇ、０．２ｍｍｏｌのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｉｄｅ）を添加し、室温下で半時間攪拌した後、０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌの化合物９を添加し、５０℃の条件下で一晩撹拌した。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、逆相製法で前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、０．１ｇ、８％収率の黄色固体の化合物１０を獲得し、化合物１０は、Ｎ－ｐ－フルオロフェニル－Ｎ－３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（３－モルホリン－シクロブチル）オキシキノリン－４－］オキシフェニルシクロプロパン－１，１－ジメチルホルムアミド（Ｎ－ｐ－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－３－ｆｌｕｏｒｏ－４－［６－ｍｅｔｈｏｘｙ－７－（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）ｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－４］ｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ－１，１－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
実施例４：チロシンキナーゼ阻害剤化合物３８の合成
ここで、化合物Ｂは、下記のような構造式を有する。
以下のステップを含む。
ステップ１：１ｇ、５．２ｍｍｏｌの３－ベンジルオキシシクロブタン－１－オンである化合物３４と０．４６ｇ、５．２ｍｍｏｌのモルホリンを３０ｍＬのジクロロエタンに溶解させ、そして溶液に３．３ｇ、１５．６ｍｍｏｌのナトリウムボロハイドライド酢酸と酢酸１滴を加えて、室温下で一晩撹拌した。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、１．１ｇ、８０％収率の無色の液体化合物３５を獲得し、化合物３５は、３－モルホリン－シクロブチルベンジルエーテル（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｂｅｎｚｙｌ ｅｔｈｅｒ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ１：１ｇ、５．２ｍｍｏｌの３－ベンジルオキシシクロブタン－１－オンである化合物３４と０．４６ｇ、５．２ｍｍｏｌのモルホリンを３０ｍＬのジクロロエタンに溶解させ、そして溶液に３．３ｇ、１５．６ｍｍｏｌのナトリウムボロハイドライド酢酸と酢酸１滴を加えて、室温下で一晩撹拌した。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、１．１ｇ、８０％収率の無色の液体化合物３５を獲得し、化合物３５は、３－モルホリン－シクロブチルベンジルエーテル（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｂｅｎｚｙｌ ｅｔｈｅｒ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ２：１ｇ、３．８ｍｍｏｌの化合物３５を３０ｍＬのメタノールに溶解させ、そして前記溶液に０．１ｇのパラジウムブラックと２ｍＬのギ酸を添加し、一晩還流攪拌させた。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、０．３ｇ、４６％収率の無色の液体化合物３６を獲得し、化合物３６は、３－モルホリン－シクロブタノール（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－ｃｙｃｌｏｂｕｔａｎｏｌ）であり、具体的な反応式は下記と同じである。
ステップ３：０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌの化合物３６を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．３ｇ、３．４ｍｍｏｌのＮ－メチルピロールと０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌのｐ－トルエンスルホニルクロリドを添加し、室温下で一晩撹拌した。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させ、０．１ｇ、１８％収率の白色固体の化合物３７を獲得し、化合物３７は、３－モルホリン－シクロブチルベンジルエーテル（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｂｅｎｚｙｌ ｅｔｈｅｒ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ４：０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌのＮ－ｐ－フルオロフェニル－Ｎ－３－フルオロ－４－（６－メトキシ－７－ヒドロキシキノリン－４－）オキシフェニルシクロブタン－１，１－ジメチルフォルムアミド（Ｎ－ｐ－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－３－ｆｌｕｏｒｏ－４－（６－ｍｅｔｈｏｘｙ－７－ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎ－４）ｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｂｕｔａｎｅ－１，１－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）である化合物Ｂを１０ｍＬのジオキサンに溶解させ、０．０２ｇ、０．２ｍｍｏｌのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを添加し、室温下で半時間攪拌した後、０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌのｐ－トルエンスルホン酸（３－モルホリン－シクロブチル）エステルである化合物３３を添加し、５０℃の条件の下で一晩撹拌した。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、逆相製法で前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、０．０１ｇ、８％収率の黄色固体の化合物３８を獲得し、化合物３８は、Ｎ－ｐ－フルオロフェニル－Ｎ－３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（３－モルホリン－シクロブチル）オキシキノリン－４－］オキシフェニルシクロブタン－１，１－ジメチルホルムアミド（Ｎ－ｐ－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－３－ｆｌｕｏｒｏ－４－［６－ｍｅｔｈｏｘｙ－７－（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）ｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－４－］ｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｂｕｔａｎｅ－１，１－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
実施例５：チロシンキナーゼ阻害剤化合物１５の合成
以下のステップを含む。
ステップ１：２ｇ、１２ｍｍｏｌの２，２－ジフルオロマロン酸ジメチルである化合物１１及び１ｇ、１２ｍｍｏｌのモルホリンを３０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、１００℃の条件下で一晩撹拌した。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、１．５ｇ、５７％収率の無色の液体化合物１２を獲得し、化合物１２は、メチル２，２－ジフルオロ－３－モルホリン－３－オキソプロピオネート（ｍｅｔｈｙｌ２，２－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－３－ｏｘｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ１：２ｇ、１２ｍｍｏｌの２，２－ジフルオロマロン酸ジメチルである化合物１１及び１ｇ、１２ｍｍｏｌのモルホリンを３０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、１００℃の条件下で一晩撹拌した。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、１．５ｇ、５７％収率の無色の液体化合物１２を獲得し、化合物１２は、メチル２，２－ジフルオロ－３－モルホリン－３－オキソプロピオネート（ｍｅｔｈｙｌ２，２－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－３－ｏｘｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ２：１．５ｇ、７ｍｍｏｌの化合物１２を３０ｍＬのテトラヒドロフランＴＨＦに溶解させ、アイスバス下で１ｍｏｌ／Ｌの２８ｍＬ、２８ｍｍｏｌのＬＡＨを添加し、室温で２ｈ撹拌した。そして一晩攪拌した反応液を硫酸ナトリウム十水和物でクエンチングさせた後、ろ過した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、０．５ｇ、４１％収率の無色の液体化合物１３を獲得し、化合物１３は、２，２－ジフルオロ－３－モルホリン－１－プロパノール（２，２－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－１－ｐｒｏｐａｎｏｌ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ３：０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌの化合物１３を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、そして溶液に０．３ｇ、３．４ｍｍｏｌのＮ－メチルピロールと０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌのｐ－トルエンスルホニルクロリドを添加し、室温下で一晩撹拌した。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、０．１ｇ、１８％収率の白色固体の化合物１４を獲得し、化合物１４は、ｐ－トルエンスルホン酸（２，２－ジフルオロ－３－モルホリン－１－）プロピルエステル（ｐ－ｔｏｌｕｅｎｅ ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ（２、２－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－１－）ｐｒｏｐｙｌ ｅｓｔｅｒ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ４：０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌのＮ－ｐ－フルオロフェニル－Ｎ－３－フルオロ－４－（６－メトキシ－７－ヒドロキシキノリン－４－）オキシフェニルシクロプロパン－１，１－ジメチルフォルムアミドである化合物Ａと０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌの化合物１４を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、そして溶液に０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌの炭酸セシウムを添加し、一晩還流攪拌させた。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、逆相製法で前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、０．０１ｇ、８％収率の黄色固体の化合物１５を獲得し、化合物１５は、Ｎ－ｐ－フルオロフェニル－Ｎ－３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（２，２－ジフルオロ－３－モルホリン－１－）プロポキシキノリン－４－］オキシフェニルシクロプロパン－１，１－ジメチルホルムアミド（Ｎ－ｐ－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－３－ｆｌｕｏｒｏ－４［６－ｍｅｔｈｏｘｙ－７－（２，２－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－１－）ｐｒｏｐｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－４］ｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ－１，１－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
実施例６：チロシンキナーゼ阻害剤化合物２７の合成
以下のステップを含む。
ステップ１：０．１ｇ、１ｍｍｏｌのＮ－アミノモルホリン（Ｎ－ａｍｉｎｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）である化合物２５と０．１８ｇ、１ｍｍｏｌの１，２－ジブロモエタン（１，２－ｄｉｂｒｏｍｏｅｔｈａｎｅ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、そして溶液に０．６５ｇ、２ｍｍｏｌの炭酸セシウムを添加し、室温下で一晩撹拌した。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、０．１ｇ、５０％収率の無色の液体化合物２６を得て、化合物２６は、Ｎ－（２－ブロモエチル）モルホリン－４－アミン（Ｎ－（２－ｂｒｏｍｏｅｔｈｙｌ）ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－４－ａｍｉｎｅ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ１：０．１ｇ、１ｍｍｏｌのＮ－アミノモルホリン（Ｎ－ａｍｉｎｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）である化合物２５と０．１８ｇ、１ｍｍｏｌの１，２－ジブロモエタン（１，２－ｄｉｂｒｏｍｏｅｔｈａｎｅ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、そして溶液に０．６５ｇ、２ｍｍｏｌの炭酸セシウムを添加し、室温下で一晩撹拌した。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、０．１ｇ、５０％収率の無色の液体化合物２６を得て、化合物２６は、Ｎ－（２－ブロモエチル）モルホリン－４－アミン（Ｎ－（２－ｂｒｏｍｏｅｔｈｙｌ）ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－４－ａｍｉｎｅ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ２：０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌのＮ－ｐ－フルオロフェニル－Ｎ－３－フルオロ－４－（６－メトキシ－７－ヒドロキシキノリン－４－）オキシフェニルシクロプロパン－１，１－ジメチルフォルムアミドである化合物Ａと０．０６ｇ、０．３ｍｍｏｌの化合物２６を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、そして溶液に０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌの炭酸セシウムを添加し、一晩還流攪拌させた。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、逆相製法で前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、０．０１ｇ、８％収率の黄色固体の化合物２７を獲得し、化合物２７は、Ｎ－ｐ－フルオロフェニル－Ｎ－３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（モルホリン－４－アミン）エトキシキノリン－４－］オキシフェニルシクロプロパン－１，１－ジメチルホルムアミド（Ｎ－ｐ－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－３－ｆｌｕｏｒｏ－４［６－ｍｅｔｈｏｘｙ－７－（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ－４－ａｍｉｎｅ）ｅｔｈｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎ－４］ｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ－１，１－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
実施例７：チロシンキナーゼ阻害剤化合物３０の合成
以下のステップを含む。
ステップ１：０．１ｇ、１ｍｍｏｌの４－アミノモルホリン－３－オン（４－ａｍｉｎｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎ－３－ｏｎｅ）である化合物２８と０．１８ｇ、１ｍｍｏｌの１，２－ジブロモエタンを１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、そして溶液に０．６５ｇ、２ｍｍｏｌの炭酸セシウムを添加し、室温下で一晩撹拌した。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、０．１ｇ、５０％収率の無色の液体化合物２９を獲得し、化合物２９は、（２－ブロモエチルアミノ）モルホリン－３－オン（（２－ｂｒｏｍｏｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ－３－ｏｎｅ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ１：０．１ｇ、１ｍｍｏｌの４－アミノモルホリン－３－オン（４－ａｍｉｎｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎ－３－ｏｎｅ）である化合物２８と０．１８ｇ、１ｍｍｏｌの１，２－ジブロモエタンを１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、そして溶液に０．６５ｇ、２ｍｍｏｌの炭酸セシウムを添加し、室温下で一晩撹拌した。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、０．１ｇ、５０％収率の無色の液体化合物２９を獲得し、化合物２９は、（２－ブロモエチルアミノ）モルホリン－３－オン（（２－ｂｒｏｍｏｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ－３－ｏｎｅ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ２：０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌのＮ－ｐ－フルオロフェニル－Ｎ－３－フルオロ－４－（６－メトキシ－７－ヒドロキシキノリン－４－）オキシフェニルシクロプロパン－１，１－ジメチルフォルムアミドである化合物Ａと０．０６ｇ、０．３ｍｍｏｌ化合物２９を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、そして溶液に０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌの炭酸セシウムを添加し、一晩還流攪拌させた。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、逆相製法で前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、０．０１２ｇ、９％収率の黄色固体の化合物３０を獲得し、化合物３０は、Ｎ－ｐ－フルオロフェニル－Ｎ－３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（３－オキソモルホリンアミン）エトキシキノリン－４－］オキシフェニルフェニルプロパン－１，１－ジメチルホルムアミド（Ｎｐ－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－３－ｆｌｕｏｒｏ－４－［６－ｍｅｔｈｏｘｙ－７－（３－ｏｘｏｍｏｒｐｈｏｌａｍｉｎｅ）ｅｔｈｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－］ｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐｅｎｅ－１，１－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
実施例８：チロシンキナーゼ阻害剤化合物３３の合成
以下のステップを含む。
ステップ１：０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌの３－モルホリンアゼチジン（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ ａｚｅｔｉｄｉｎｅ）である化合物３１と０．１２ｇ、０．７ｍｍｏｌの１，２－ジブロモエタンを１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、そして前記溶液に０．６５ｇ、２ｍｍｏｌの炭酸セシウムを添加し、室温下で一晩撹拌した。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、０．１ｇ、５０％収率の無色の液体化合物３２を獲得し、化合物３２は、ブロモエチルアゼティーデニールモルホリン（ｂｒｏｍｏｅｔｈｙｌａｚｅｔｉｄｉｎｙｌ ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ１：０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌの３－モルホリンアゼチジン（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ ａｚｅｔｉｄｉｎｅ）である化合物３１と０．１２ｇ、０．７ｍｍｏｌの１，２－ジブロモエタンを１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、そして前記溶液に０．６５ｇ、２ｍｍｏｌの炭酸セシウムを添加し、室温下で一晩撹拌した。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで前記濃縮して蒸発された有機相を精製させて、０．１ｇ、５０％収率の無色の液体化合物３２を獲得し、化合物３２は、ブロモエチルアゼティーデニールモルホリン（ｂｒｏｍｏｅｔｈｙｌａｚｅｔｉｄｉｎｙｌ ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
ステップ２：０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌのＮ－ｐ－フルオロフェニル－Ｎ－３－フルオロ－４－（６－メトキシ－７－ヒドロキシキノリン－４－）オキシフェニルシクロプロパン－１，１－ジメチルフォルムアミドである化合物Ａと０．０６ｇ、０．２４ｍｍｏｌの化合物３２を１０ｍＬアセトニトリルに溶解させ、そして前記溶液に０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌの炭酸セシウムを添加し、一晩還流攪拌させた。そして一晩攪拌した反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出して獲得された有機相を飽和食塩水で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、そして濃縮して蒸発させた。蒸発乾燥させた後、逆相製法で前記濃縮して蒸発された有機相を精製させ、０．０９ｇ、８％収率の黄色固体の化合物３３を獲得し、化合物３３は、Ｎ－ｐ－フルオロフェニル－Ｎ－３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（モルホリン－３－キナーゼチディン－１－）エトキシキノリン－４－］オキシフェニルシクロプロパン－１，１－ジメチルホルムアミド（Ｎ－ｐ－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－３－ｆｌｕｏｒｏ－４－［６－ｍｅｔｈｏｘｙ－７－（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ－３－ａｚｅｔｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｅｔｈｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－］ｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ－１，１－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）であり、具体的な反応式は下記の通りである。
実施例９：チロシンキナーゼ阻害活性の検出
前記実施例の化合物をＣ－ＭＥＴとＫＤＲキナーゼ阻害活性の検出及びスクリーニングに適用した。
１．方法
（１）３８４ウェルプレートに４μＬの調製されたキナーゼ緩衝液を添加し、または４μＬのキナーゼ溶液（１００％抑制対照群）を添加する。ウェルに２μＬの化合物を添加し、または２μＬの化合物を含まないｂｕｆｆｅｒ（０％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ対照群）を添加する。上記のすべてのサンプルまたは対照群は、いずれも２つのデュプリケートウェルが設置される。
（２）２５℃で５ｍｉｎインキュベーションさせる。
（３）ウェルに２μＬのＡＴＰ／基質／ＭｇＣｌ２／ＭｎＣｌ２／ＳＥＢ／ＤＴＴ混合液を添加する。
（４）１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ間遠心分離し、３０℃で３０ｍｉｎ間振とうインキュベーションさせる。
（５）ウェルに８μＬのＸＬ－６６５／抗体の混合液を添加する。
（６）２５℃で１ｈインキュベーションさせる。
（７）ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳ機器で６６５ｎｍと６２０ｎｍの信号を読み出す。
（８）キットのマニュアルに基づいてデータを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５を使用してＩＣ５０をフィッティングして計算した。
Ｒａｔｉｏ＝＝６６５ｎｍ／６２０ｎｍ
前記実施例の化合物をＣ－ＭＥＴとＫＤＲキナーゼ阻害活性の検出及びスクリーニングに適用した。
１．方法
（１）３８４ウェルプレートに４μＬの調製されたキナーゼ緩衝液を添加し、または４μＬのキナーゼ溶液（１００％抑制対照群）を添加する。ウェルに２μＬの化合物を添加し、または２μＬの化合物を含まないｂｕｆｆｅｒ（０％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ対照群）を添加する。上記のすべてのサンプルまたは対照群は、いずれも２つのデュプリケートウェルが設置される。
（２）２５℃で５ｍｉｎインキュベーションさせる。
（３）ウェルに２μＬのＡＴＰ／基質／ＭｇＣｌ２／ＭｎＣｌ２／ＳＥＢ／ＤＴＴ混合液を添加する。
（４）１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ間遠心分離し、３０℃で３０ｍｉｎ間振とうインキュベーションさせる。
（５）ウェルに８μＬのＸＬ－６６５／抗体の混合液を添加する。
（６）２５℃で１ｈインキュベーションさせる。
（７）ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳ機器で６６５ｎｍと６２０ｎｍの信号を読み出す。
（８）キットのマニュアルに基づいてデータを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５を使用してＩＣ５０をフィッティングして計算した。
Ｒａｔｉｏ＝＝６６５ｎｍ／６２０ｎｍ
２．実験結果
試験化合物及び参照化合物のそれぞれの検出結果を下記表１及び２に要約し、ここで、対照化合物は、現存するＣ－ＭＥＴキナーゼ阻害剤Ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ（構造式は下記の通りである）である。Ｆｏｒ－Ｏｘｉｄｅ、Ｆｏｒ－Ｍｅｔｈｙｌの化学構造式も以下の通りである。
試験化合物及び参照化合物のそれぞれの検出結果を下記表１及び２に要約し、ここで、対照化合物は、現存するＣ－ＭＥＴキナーゼ阻害剤Ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ（構造式は下記の通りである）である。Ｆｏｒ－Ｏｘｉｄｅ、Ｆｏｒ－Ｍｅｔｈｙｌの化学構造式も以下の通りである。
表１～２のデータからわかるように、本発明の前記実施例の化合物は、Ｃ－ＭＥＴ、ＫＤＲなどチロシンキナーゼの阻害活性を有する。
実施例１０：腫瘍細胞増殖に対する阻害試験
１．方法
（１）細胞培養：細胞培地で腫瘍細胞（ヒト肺腺癌細胞ＨＣＣ７８、ヒト悪性神経膠腫細胞Ｕ８７ＭＧ、ヒト胃癌細胞ＭＫＮ－４５、ヒト臍帯静脈内皮細胞ＨＵＶＥＣ、ヒト肺腺癌細胞Ａ５４９など）を培養し、培養条件は、３７℃、５％のＣＯ２である。
（２）細胞接種：指数成長段階の良好な状態の細胞を取り、細胞を消化させるための適切な量のトリプシンを添加し、遠心分離のために、細胞を収集し、上清を捨てる。細胞を血清含有培地に再懸濁し、そしてカウントしながら、細胞懸濁液を取り、９６ウェルプレートで３０００μＬ／ウェル、９０μＬ／ウェルで接種した。培養プレートを一定の温度のＣＯ２インキュベーターに移し、３７℃、５％ＣＯ２と飽和湿度で２４時間培養した。
（３）試験化合物を添加：１０μＬ／ウェルで、７２時間培養して、各グループに３つの平行ウェルを提供した。
（４）結果の測定：７２時間の化合物の作用の後、１０μＬ／ウェルのＣＣＫ８を添加し、インキュベーターで適当な時間インキュベーションさせ、４５０ｎｍで吸光度を測定した。
各試験化合物の検出結果は、表３～６に要約された。
１．方法
（１）細胞培養：細胞培地で腫瘍細胞（ヒト肺腺癌細胞ＨＣＣ７８、ヒト悪性神経膠腫細胞Ｕ８７ＭＧ、ヒト胃癌細胞ＭＫＮ－４５、ヒト臍帯静脈内皮細胞ＨＵＶＥＣ、ヒト肺腺癌細胞Ａ５４９など）を培養し、培養条件は、３７℃、５％のＣＯ２である。
（２）細胞接種：指数成長段階の良好な状態の細胞を取り、細胞を消化させるための適切な量のトリプシンを添加し、遠心分離のために、細胞を収集し、上清を捨てる。細胞を血清含有培地に再懸濁し、そしてカウントしながら、細胞懸濁液を取り、９６ウェルプレートで３０００μＬ／ウェル、９０μＬ／ウェルで接種した。培養プレートを一定の温度のＣＯ２インキュベーターに移し、３７℃、５％ＣＯ２と飽和湿度で２４時間培養した。
（３）試験化合物を添加：１０μＬ／ウェルで、７２時間培養して、各グループに３つの平行ウェルを提供した。
（４）結果の測定：７２時間の化合物の作用の後、１０μＬ／ウェルのＣＣＫ８を添加し、インキュベーターで適当な時間インキュベーションさせ、４５０ｎｍで吸光度を測定した。
各試験化合物の検出結果は、表３～６に要約された。
表３～６のデータから分かるように、本発明の化合物は、Ｃ－ＭＥＴ、ＫＤＲなどチロシンキナーゼの活性を阻害することにより、ヒト肺腺癌細胞、ヒト胃癌細胞、ヒト大腸癌細胞、ヒト卵巣癌細胞、ヒト悪性神経膠腫細胞など様々な癌細胞の増殖を効果的に抑制することができ、特に癌の治療に適用される。
前述した実施例は、本発明の実施形態を説明するためのものであるだけで、その説明は具体的かつ詳細であるが、本発明の特許請求の範囲を制限するものと解釈してはならない。本発明の思想を逸脱しない前提の下で、当業者によって多様な変形及び修正が行うことができ、これらはすべて本発明の保護範囲内であることを知るべきである。従って、本発明の特許の保護範囲は、添付された特許請求の範囲を基準とする。
前述した実施例は、本発明の実施形態を説明するためのものであるだけで、その説明は具体的かつ詳細であるが、本発明の特許請求の範囲を制限するものと解釈してはならない。本発明の思想を逸脱しない前提の下で、当業者によって多様な変形及び修正が行うことができ、これらはすべて本発明の保護範囲内であることを知るべきである。従って、本発明の特許の保護範囲は、添付された特許請求の範囲を基準とする。
Claims (12)
- 一般式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
前記式で、
Ｋは、
ハロゲン化アルカン基（ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ ａｌｋａｎｅ ｇｒｏｕｐ）である
、またはＮ－Ｒ６のラジカルから選択され、
ここで、前記シクロアルカン基、前記ハロゲン化アルカン基を表す部分構造式において、前記ｂ、ｄは、数字１、または２であり、Ｅ、Ｇは、水素、またはハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）であり、前記Ｎ－Ｒ６におけるＲ６は、水素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は、それぞれ水素、またはハロゲンであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は低級アルコキシ基であり、
Ｘは、Ｃ－Ｈであり、
Ｙは、Ｏ、または空であり、Ｍは、Ｏまたは空であり、
ａ、ｃは、それぞれ数字０、１、２、または３であり、ｅは、数字１または２である、前記一般式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - のいずれかであることを特徴とする
化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - のいずれかであることを特徴とする
化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記一般式（Ｉ）の化合物は、
であることを特徴とする
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 安全有効量の請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物を含む、チロシンキナーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）阻害剤。
- 前記チロシンキナーゼは、Ｃ－ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ、ＫＤＲ、ＲＯＮ、ＫＩＴ、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、ＳＲＣキナーゼを含むことを特徴とする
請求項６に記載のチロシンキナーゼ阻害剤。 - 癌治療薬の製造における請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記癌は、肺癌、胃癌、卵巣癌、大腸癌、悪性神経膠腫を含むことを特徴とする
請求項８に記載の使用。 - 抗炎症薬の製造における請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 癌治療薬の製造における請求項５に記載の医薬組成物の使用。
- 抗炎症薬の製造における請求項５に記載の医薬組成物の使用。
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