CN104262238B - 一种芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种芳杂环联苯类Bcr‑Abl抑制剂及其制备方法和应用，该抑制剂的结构式为
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种抗癌化合物，特别涉及一种芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
白血病是发生于血液系统的恶性肿瘤，发病率较高，是威胁人类生命的主要疾病之一，其分子机制是Bcr-Abl激酶组成型激活。针对白血病的治疗，已从传统的化疗药物转向分子靶向治疗，克服了化疗药物靶向性低，毒副作用大的缺点。但是，随着临床用药发现，Bcr-Abl激酶易发生耐药性突变，影响药物无法达到预期的治疗效果。因此新的针对耐药性突变的抗白血病药物的研究与开发是目前药学领域的热点和难点问题之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用，该芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂在体外体现出很好的抗Bcr-Abl活性，能够应用于抗肿瘤药物的制备。
为达到上述目的，本发明是通过以下技术方案来实现的：
一种芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂，具有如下结构式：
其中，Ar为芳杂环，R为单取代基或双取代基，取代基为烷基或卤素。
所述的R为单取代基时，取代基位于苯环上羧基的间位或对位；
所述的R为双取代基时，取代基相同，取代位置相间。
所述的Ar为含氮原子的芳杂环、含硫原子的芳杂环或同时含硫原子和氮原子的芳杂环。
所述的Ar为芳杂环或单取代的芳杂环，取代基为烷基，取代基位于间位或对位。
一种芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)溴代芳杂环与对羧基苯硼酸经Suzuki偶联反应制备芳杂环联苯母核；
2)含有取代基的苯甲酸与哌嗪经缩合反应制备得到单酰胺化的哌嗪；
3)芳杂环联苯母核与单酰胺化的哌嗪经缩合反应，得到芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂。
所述步骤1)的具体操作为：将溴代芳杂环与对羧基苯硼酸溶于乙腈和水的混合溶剂中，加入碳酸铯和四(三苯基膦)钯，用氮气保护，在90℃下恒温反应24～48小时，反应完后抽滤、将滤液蒸干除去乙腈，然后用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调节pH至弱酸性，再抽滤，干燥滤饼，即得到芳杂环联苯母核；
所述步骤2)的具体操作为：在冰浴条件下，将哌嗪加入浓盐酸中，加完后置于室温下搅拌反应过夜，然后抽滤，干燥滤饼即得到哌嗪二盐酸盐；将含有取代基的苯甲酸用无水四氢呋喃溶解，加入CDI，室温下反应2小时，然后将其逐滴加入到哌嗪二盐酸盐和哌嗪的饱和氯化钠溶液中，室温下反应6小时，反应完后蒸干四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，水相用氢氧化钠溶液调至pH＝10，再用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相用无水硫酸钠干燥，然后抽滤、蒸干乙酸乙酯，得到单酰胺化的哌嗪；
所述步骤3)的具体操作为：在冰浴条件下，将氯甲酸异丁酯滴加到含三乙胺的四氢呋喃中，搅拌至产生白色粘稠状胶体，然后向其中滴加芳杂环联苯母核和三乙胺的四氢呋喃溶液，滴加完毕后撤去冰浴，在室温下反应过夜，生成活性酸酐，然后向其中滴加单酰胺化的哌嗪，在室温下反应24小时，反应结束后蒸干四氢呋喃，依次用饱和碳酸氢钠洗涤、乙酸乙酯萃取、萃取的有机相用无水硫酸钠干燥，最后抽滤、蒸干乙酸乙酯，得粗品，再经柱色谱分离即得到芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂。
所述的对羧基苯硼酸的制备步骤为：对溴甲苯通过格式反应制备格式试剂对甲苯基溴化镁，格式试剂与硼酸三甲酯反应得到对甲基苯硼酸甲酯，对甲基苯硼酸甲酯水解得到对甲基苯硼酸，对甲基苯硼酸氧化得到对羧基苯硼酸。
制备对羧基苯硼酸的具体操作为：将镁条用饱和氯化铵溶液浸泡，除去表面的氧化镁，干燥至无水，然后放入烧瓶中，加热并不断抽取反应体系内的氧气，待反应体系冷却至室温，迅速向烧瓶内加入少许碘粒，抽真空，微热至镁条表面变为棕黄色，然后迅速升高温度，通过注射器向体系内缓慢注入对溴甲苯的四氢呋喃溶液引发反应，回流反应6小时后将其冷却至室温，在-30℃的低温搅拌条件下，缓慢注入硼酸三甲酯的四氢呋喃溶液反应过夜。接着对反应产物依次进行稀盐酸水解、乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、抽滤、蒸干除去乙酸乙酯、重结晶、热抽滤，滤液置于4℃的冰箱中析出白色固体后抽滤，干燥得到对甲基苯硼酸。将对甲基苯硼酸溶于氢氧化钠溶液中，在冰浴条件下，通过恒压滴液漏斗缓慢加入高锰酸钾、四丁基溴化铵的水溶液，滴加完毕后，在室温下搅拌反应过夜，用少量乙醇淬灭反应体系，抽滤，滤液用浓盐酸调pH至酸性，析出白色固体，抽滤，滤饼干燥即为对羧基苯硼酸。
所述的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂在制备Bcr-Abl抑制剂药物中的应用。
所述的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的抗肿瘤药物为治疗白血病的药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的具有抗肿瘤活性的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂，是一种新型的具有抗Bcr-Abl激酶活性的化合物，在体外对Bcr-Abl激酶具有良好的抑制活性，可用于白血病药物的制备。Bcr-Abl激酶在细胞信号转导和转化中发挥重要作用，它通过磷酸化和活化一系列下游底物，促使CML成熟粒细胞无限增生。Bcr-Abl在正常细胞中不表达，是治疗CML的理想靶标。Bcr-Abl抑制剂通过抑制Bcr-Abl激酶活性可达到治疗CML的目的。实验结果表明本发明所制备的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂能够有效地抑制Bcr-Abl的活性并抑制肿瘤细胞的生长和增殖，说明所制备的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂可用于制备Bcr-Abl抑制剂药物和抗肿瘤药物。
本发明提供的具有Bcr-Abl抑制活性的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。
本发明提供的具有Bcr-Abl抑制活性的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂，能够对白血病细胞(K562细胞)抑制其细胞增殖活性和抑制与该疾病相关的Bcr-Abl激酶活性，可应用于抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂的合成路线图；
其中化合物1为对溴甲苯，化合物2为对甲苯基溴化镁，化合物3为对甲基苯硼酸甲酯，化合物4为对甲基苯硼酸，化合物5为对羧基苯硼酸，化合物Ar-Br为溴代芳杂环(包括2-溴吡啶、3-溴吡啶、2-溴-4-甲基吡啶、5-溴-2-甲基吡啶、2-溴噻吩、2-溴噻唑等)，化合物6为芳杂环联苯母核(4-芳杂环取代苯甲酸)，化合物7为含有取代基的苯甲酸，化合物8为活性酰胺中间体，化合物9为哌嗪，化合物10为哌嗪二盐酸盐，化合物11为哌嗪一盐酸盐，化合物12为单酰胺化的哌嗪，化合物13为最终目标化合物芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂。
图中标注的具体为：
a).Mg,I2,THF,回流；b).B(OCH3)3,-30℃；c).HCl,rt；d).KMnO4,TBAB,NaOH/H2O,rt；e).Pd(Pph3)4,Cs2CO3,MeCN/H2O,90℃,N2；f).CDI,THF,rt；g).conc.HCl；h).NaCl/H2O；j).H2O,rt；j).i-BuCOOCl,TEA,THF。
具体实施方式
本发明提供一种具有Bcr-Abl抑制活性的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂，该芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂在体外体现出良好的抑制白血病细胞增殖活性和Bcr-Abl激酶活性，能够应用于抗白血病药物的制备。
下面结合附图和实施例对本发明做详细的说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明提供的具有Bcr-Abl抑制活性的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂，其化学结构式为：
其中，Ar为芳杂环，R为单取代基或双取代基，取代基为烷基或卤素。
所述的R为单取代基时，取代基位于苯环上羧基的间位或对位；R为双取代基时，取代基相同，取代位置相间。
所述的Ar为含氮原子的芳杂环、含硫原子的芳杂环或同时含硫原子和氮原子的芳杂环，且Ar为芳杂环或单取代的芳杂环，取代基为烷基，取代基位于间位或对位。
下面结合图1中所示的合成路线和具体的合成实例来详细说明具有Bcr-Abl抑制活性的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂的制备方法和活性筛选方法。
实施例1
该芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂的结构式中，Ar为吡啶环，杂环氮原子的邻位与苯环直接相连，R为三氟甲基，处于间位，通过以下步骤制备(参见图1)：
1)对溴甲苯经格氏反应、酯化、水解、氧化反应制备对羧基苯硼酸；
将镁条3.6g(150mmol)用饱和氯化铵溶液浸泡10分钟，水洗5次除去表面的氧化镁和无机盐，无水四氢呋喃冲洗两遍后放在红外快速干燥箱内烘干，然后放入两颈烧瓶中，加热并不断抽取反应体系内的氧气，待反应体系冷却至室温，迅速向两颈烧瓶内加入3粒碘粒，抽真空，微热至镁条表面变为棕黄色后迅速升高温度，通过注射器向体系内缓慢注入对溴甲苯17.1g(100mmol)的四氢呋喃溶液50mL引发反应，加热回流反应6小时后将反应体系冷却至室温，置于-30摄氏度的低温恒温搅拌反应浴中，缓慢注入硼酸三甲酯14.1g(150mmol)的四氢呋喃溶液50ml，反应过夜。
加入2mol/L盐酸100ml水解5小时、乙酸乙酯萃取三遍、合并有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤、蒸干除去乙酸乙酯、重结晶(重结晶所用溶剂：水)、热抽滤、滤液置于4℃冰箱中析出白色固体抽滤、干燥得到对甲基苯硼酸7.3g，产率55％。
将对甲基苯硼酸7.3g(53.67mmol)溶于1mol/L 161ml的氢氧化钠溶液中，在冰浴条件下，通过恒压滴液漏斗缓慢加入高锰酸钾25.44g(161mmol)、四丁基溴化铵0.54g(1.67mmol)的水溶液537ml，滴加完毕后撤去冰浴，室温搅拌反应过夜，用20ml乙醇淬灭反应体系1小时，抽滤，滤液用浓盐酸调至pH＝2，析出白色固体，抽滤，滤饼干燥即为对羧基苯硼酸粗品7.0g，产率80％。
2)溴代芳杂环与对羧基苯硼酸经Suzuki偶联反应制备4-吡啶-2-基苯甲酸；
将2-溴吡啶1.58g(10mmol)、对羧基苯硼酸(4-羧基苯硼酸)2.0g(12mmol)、碳酸铯10g(30mmol)、四(三苯基膦)钯(四三苯基磷钯)0.6g(0.5mmol)置于250ml圆底烧瓶内，加入乙腈和水各50ml，用氮气保护，在90摄氏度恒温反应48小时。
反应完毕后，趁热抽滤，将滤液蒸干乙腈，用乙酸乙酯20ml萃取一遍，水相用6mol/L盐酸调至pH＝5，析出白色固体，抽滤，滤饼置于烘箱内干燥，即得到4-吡啶-2-基苯甲酸粗品1.5g，产率75％。熔点：238-240℃。
3)间三氟甲基苯甲酸与哌嗪通过缩合反应制备1-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪；
将100g浓盐酸(12mol/L)置于250ml的圆底烧瓶中，在冰浴的条件下，缓慢加入40g无水哌嗪。加完后，撤去冰浴，室温反应过夜，抽滤，滤饼置于烘箱内干燥，所得白色固体即为哌嗪二盐酸盐。
称取间三氟甲基苯甲酸9.5g(0.05mol)溶于20ml干燥的四氢呋喃中，缓慢加入CDI 8.9g(0.055mol)，室温下反应4h后将反应液通过恒压滴液漏斗滴加到溶有哌嗪二盐酸盐20g(0.125mol)、无水哌嗪10g(0.125mol)、氯化钠14g的60ml水溶液中，室温反应5小时。
反应完全后抽滤，滤液蒸干除去THF，用10ml乙酸乙酯萃取一遍，再用NaOH饱和溶液调至pH＝10，乙酸乙酯萃取3遍后合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，旋干乙酸乙酯，所得的白色晶体即为1-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]粗品6.5g，产率50％。
4)4-吡啶-2-基苯甲酸与1-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪经缩合反应，得到最终目标化合物1-(4-吡啶-2-基苯甲酰基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪。
量取20ml无水THF于100ml的圆底烧瓶中，加入三乙胺4ml，置于冰浴中并搅拌10min后，滴加氯甲酸异丁酯1.5ml(10mmol)，反应10min。将反应物4-吡啶-2-基苯甲酸1.0g(5mmol)与三乙胺2.5ml溶于干燥THF中，通过恒压滴液漏斗缓慢加入到上述溶液中，滴加完毕后，撤去冰浴，室温反应10小时，TLC监测活性酸酐中间体的生成。然后加入反应物1-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪1.93g(7.5mmol)，室温反应24小时。
反应完成后蒸干四氢呋喃，40ml乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗三遍，饱和氯化钠洗一遍，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，蒸干乙酸乙酯，柱色谱分离(P:E＝1:3)得到目标物1-(4-吡啶-2-基苯甲酰基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪白色固体0.43g，产率20％。
所得化合物结构如下所示:
理化性质：m.p＝208～210℃；EI-MS(m/z):439.3[M]+。
氢谱核磁共振数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.70-8.73(m,2H),8.21-8.23(m,2H),8.07(s,2H),8.05(d,J＝2.1Hz,2H),7.90-7.98(m,2H),7.36-7.46(m,2H),3.32-3.79(m,8H)。
实施例2
该抑制剂的结构式中，Ar为2-甲基吡啶环，且5位与苯环直接相连，R为甲氧基，处于间位，通过以下步骤制备(参见图1)：
1)对溴甲苯经格氏反应、酯化、水解、氧化反应制备对羧基苯硼酸；
制备方法与实施例1中步骤1)相同。
2)5-溴-2-甲基吡啶与对羧基苯硼酸经Suzuki偶联反应制备4-(6-甲基-3-基)苯甲酸；
将5-溴-2-甲基吡啶1.75g(10mmol)、4-羧基苯硼酸2.0g(12mmol)、碳酸铯10g(30mmol)、四三苯基磷钯0.6g(0.5mmol)置于250ml圆底烧瓶内，加入乙腈和水各50ml，用氮气保护，在90摄氏度恒温反应48小时。
反应完毕后，趁热抽滤，将滤液蒸干乙腈，用乙酸乙酯20ml萃取一遍，水相用6mol/L盐酸调至pH＝5，析出白色固体，抽滤，滤饼置于烘箱内干燥，即得到4-(6-甲基-3-基)苯甲酸粗品1.6g，产率75％。熔点：288-290℃。
3)间甲氧基苯甲酸与哌嗪通过缩合反应制备1-(3-甲氧苯甲酰基)哌嗪；
将100g浓盐酸(12mol/L)置于250ml的圆底烧瓶中，在冰浴的条件下，缓慢加入40g无水哌嗪。加完后，撤去冰浴，室温反应过夜，抽滤，滤饼置于烘箱内干燥，所得白色固体即为哌嗪二盐酸盐。
称取间甲氧基苯甲酸7.6g(0.05mol)溶于20ml干燥的四氢呋喃中，缓慢加入CDI 8.9g(0.055mol)，室温下反应4h后将反应液通过恒压滴液漏斗滴加到溶有哌嗪二盐酸盐20g(0.125mol)、无水哌嗪10g(0.125mol)、氯化钠14g的60ml水溶液中，室温反应5小时。
反应完全后抽滤，滤液蒸干除去THF，10ml乙酸乙酯萃取一遍，NaOH饱和溶液调至pH＝10，乙酸乙酯萃取3遍后合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，旋干乙酸乙酯，所得的白色晶体即为1-(3-甲氧苯甲酰基)哌嗪粗品6.5g，产率59％。
4)4-(6-甲基-3-基)苯甲酸与1-(3-甲氧苯甲酰基)哌嗪经缩合反应，得到最终目标化合物1-(3-甲氧苯甲酰基)-4-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰基]哌嗪。
量取20ml无水THF于100ml的圆底烧瓶中，加入三乙胺4ml，置于冰浴中并搅拌10min后，滴加氯甲酸异丁酯1.5ml(10mmol)，反应10min。将反应物4-(6-甲基-3-基)苯甲酸1.1g(5mmol)与三乙胺2.5ml溶于干燥THF中，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加到上述溶液中，滴加完毕后，撤去冰浴，室温反应10小时，TLC监测活性酸酐中间体的生成。然后加入反应物1-(3-甲氧苯甲酰基)哌嗪1.65g(7.5mmol)，室温反应24小时。
反应完成后蒸干四氢呋喃，40ml乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗三遍，饱和氯化钠洗一遍，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，蒸干乙酸乙酯，柱色谱分离(P:E＝1:5)得到目标物1-(3-甲氧苯甲酰基)-4-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰基]哌嗪白色固体0.5g，产率25％。
所得化合物结构如下所示:
理化性质：m.p＝177～178℃；ESI-MS(m/z):416.10[M+H]+。
氢谱核磁共振数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(s,1H),8.02(d,J＝6.3Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,2H),7.54(d,J＝7.9Hz,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.00–6.92(m,2H),3.79(s,3H),3.75–3.37(m,8H),2.53(s,3H).
实施例3
该抑制剂的结构式中，Ar为噻吩环，且2位与苯环直接相连，R为二甲氨基，处于间位，通过以下步骤制备(参见图1)：
1)对溴甲苯经格氏反应、酯化、水解、氧化反应制备对羧基苯硼酸；
制备方法与实施例1中步骤1)相同。
2)2-溴噻吩与对羧基苯硼酸经Suzuki偶联反应制备4-(2-噻吩基)苯甲酸；
将2-溴噻吩1.63g(10mmol)、4-羧基苯硼酸2.0g(12mmol)、碳酸铯10g(30mmol)、四三苯基磷钯0.6g(0.5mmol)置于250ml圆底烧瓶内，加入乙腈和水各50ml，用氮气保护，在90摄氏度恒温反应48小时。反应完毕后，趁热抽滤，将滤液蒸干乙腈，用乙酸乙酯20ml萃取一遍，水相用6mol/L盐酸调至pH＝5，析出白色固体，抽滤，滤饼置于烘箱内干燥，即得到4-(2-噻吩基)苯甲酸粗品1.6g，产率80％。
3)间二甲氨基苯甲酸与哌嗪通过缩合反应制备N,N-二甲基-3-(哌嗪-1-基羰基)苯胺；
将100g浓盐酸(12mol/L)置于250ml的圆底烧瓶中，在冰浴的条件下，缓慢加入40g无水哌嗪。加完后，撤去冰浴，室温反应过夜，抽滤，滤饼置于烘箱内干燥，所得白色固体即为哌嗪二盐酸盐。
称取间二甲氨基苯甲酸8.26g(0.05mol)溶于20ml干燥的四氢呋喃中，缓慢加入CDI 8.9g(0.055mol)，室温下反应4h后将反应液通过恒压滴液漏斗滴加到溶有哌嗪二盐酸盐20g(0.125mol)、无水哌嗪10g(0.125mol)、氯化钠14g的60ml水溶液中，室温反应5小时。反应完全后抽滤，滤液蒸干除去THF，10ml乙酸乙酯萃取一遍，NaOH饱和溶液调至pH＝10，乙酸乙酯萃取3遍后合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，旋干乙酸乙酯，所得的白色晶体即为N,N-二甲基-3-(哌嗪-1-基羰基)苯胺粗品6.4g，产率55％。
4)4-(2-噻吩基)苯甲酸与N,N-二甲基-3-(哌嗪-1-基羰基)苯胺经缩合反应，得到最终目标化合物N,N-二甲基-3-({4-[4-(2-噻吩基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}羰基)苯胺。
量取20ml无水THF于100ml的圆底烧瓶中，加入三乙胺4ml，置于冰浴中并搅拌10min后，滴加氯甲酸异丁酯1.5ml(10mmol)，反应10min。将反应物4-(2-噻吩基)苯甲酸1.0g(5mmol)与三乙胺2.5ml溶于干燥THF中，通过恒压滴液漏斗缓慢加进去，滴加完毕后，撤去冰浴，室温反应10小时，TLC监测活性酸酐中间体的生成。然后加入反应物N,N-二甲基-3-(哌嗪-1-基羰基)苯胺1.75g(7.5mmol)，室温反应24小时。
反应完成后蒸干四氢呋喃，40ml乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗三遍，饱和氯化钠洗一遍，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，蒸干乙酸乙酯，柱色谱分离(P:E＝1:3)得到目标物N,N-二甲基-3-({4-[4-(2-噻吩基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}羰基)苯胺白色固体0.48g，产率23％。
所得化合物结构如下所示:
理化性质：m.p＝207～209℃；ESI-MS(m/z):420[M+H]+。
氢谱核磁共振数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.74(d,J＝7.8Hz,2H),7.64–7.59(m,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.28–7.20(m,1H),7.20–7.16(m,1H),6.71–6.62(m,2H),3.78–3.39(m,8H),2.92(s,6H).
实施例4
该抑制剂的结构式中，Ar为噻唑环，2位与苯环直接相连，R为氯原子，处于2位和4位，通过以下步骤制备(参见图1)：
1)对溴甲苯经格氏反应、酯化、水解、氧化反应制备对羧基苯硼酸；
制备方法与实施例1中步骤1)相同。
2)2-溴噻唑与对羧基苯硼酸经Suzuki偶联反应制备4-(1,3-噻唑-2-基)苯甲酸；
将2-溴噻唑1.64g(10mmol)、4-羧基苯硼酸2.0g(12mmol)、碳酸铯10g(30mmol)、四三苯基磷钯0.6g(0.5mmol)置于250ml圆底烧瓶内，加入乙腈和水各50ml，用氮气保护，在90摄氏度恒温反应48小时。
反应完毕后，趁热抽滤，将滤液蒸干乙腈，用乙酸乙酯20ml萃取一遍，水相用6mol/L盐酸调至pH＝5，析出白色固体，抽滤，滤饼置于烘箱内干燥，即得到4-(1,3-噻唑-2-基)苯甲酸粗品1.7g，产率83％。
3)2,4-二氯苯甲酸与哌嗪通过缩合反应制备1-(2,4-二氯苯甲酰基)哌嗪；
将100g浓盐酸(12mol/L)置于250ml的圆底烧瓶中，在冰浴的条件下，缓慢加入40g无水哌嗪。加完后，撤去冰浴，室温反应过夜，抽滤，滤饼置于烘箱内干燥，所得白色固体即为哌嗪二盐酸盐。
称取2,4-二氯苯甲酸9.6g(0.05mol)溶于20ml干燥的四氢呋喃中，缓慢加入CDI 8.9g(0.055mol)，室温下反应4h后将反应液通过恒压滴液漏斗滴加到溶有哌嗪二盐酸盐20g(0.125mol)、无水哌嗪10g(0.125mol)、氯化钠14g的60ml水溶液中，室温反应5小时。
反应完全后抽滤，滤液蒸干除去THF，10ml乙酸乙酯萃取一遍，NaOH饱和溶液调至pH＝10，乙酸乙酯萃取3遍后合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，旋干乙酸乙酯，得到的白色晶体即为1-(2,4-二氯苯甲酰基)哌嗪粗品5.8g，产率45％。
4)4-(1,3-噻唑-2-基)苯甲酸与1-(2,4-二氯苯甲酰基)哌嗪经缩合反应，得到最终目标化合物1-(2,4-二氯苯甲酰基)-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯甲酰基]哌嗪。
量取20ml无水THF于100ml的圆底烧瓶中，加入三乙胺4ml，置于冰浴中并搅拌10min后，滴加氯甲酸异丁酯1.5ml(10mmol)，反应10min。将反应物4-(2-噻吩基)苯甲酸1.0g(5mmol)与三乙胺2.5ml溶于干燥THF中，通过恒压滴液漏斗缓慢加进去，滴加完毕后，撤去冰浴，室温反应10小时，TLC监测活性酸酐中间体的生成。然后加入反应物1-(2,4-二氯苯甲酰基)哌嗪1.94g(7.5mmol)，室温反应24小时。
反应完成后蒸干四氢呋喃，40ml乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗三遍，饱和氯化钠洗一遍，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，蒸干乙酸乙酯，柱色谱分离(P:E＝1:3)得到目标物1-(2,4-二氯苯甲酰基)-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯甲酰基]哌嗪白色固体0.4g，产率18％。
所得化合物结构如下所示：
理化性质：m.p＝175～176℃；EI-MS(m/z):445[M]+。
氢谱核磁共振数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.09–8.00(m,2H),7.98(d,J＝2.8Hz,1H),7.86(d,J＝2.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.62–7.51(m,3H),7.50–7.41(m,1H),3.85–3.36(m,8H)。
实施例5
该抑制剂的结构式中，Ar为4-甲基吡啶环，且2位与苯环直接相连，R为叔丁基，处于对位，通过以下步骤制备(参见图1)：
1)对溴甲苯经格氏反应、酯化、水解、氧化反应制备对羧基苯硼酸；
制备方法与实施例1中步骤1)相同。
2)2-溴-4-甲基吡啶与对羧基苯硼酸经Suzuki偶联反应制备4-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；
将2-溴-4-甲基吡啶1.75g(10mmol)、4-羧基苯硼酸2.0g(12mmol)、碳酸铯10g(30mmol)、四三苯基磷钯0.6g(0.5mmol)置于250ml圆底烧瓶内，加入乙腈和水各50ml，用氮气保护，在90摄氏度恒温反应48小时。
反应完毕后，趁热抽滤，将滤液蒸干乙腈，用乙酸乙酯20ml萃取一遍，水相用6mol/L盐酸调至pH＝5，析出白色固体，抽滤，滤饼置于烘箱内干燥，即得到4-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酸粗品1.7g，产率82％。
3)对叔丁基苯甲酸与哌嗪通过缩合反应制备1-(4-叔丁基苯甲酰基)哌嗪；
将100g浓盐酸(12mol/L)置于250ml的圆底烧瓶中，在冰浴的条件下，缓慢加入40g无水哌嗪。加完后，撤去冰浴，室温反应过夜，抽滤，滤饼置于烘箱内干燥，所得白色固体即为哌嗪二盐酸盐。
称取叔丁基苯甲酸9.0g(0.05mol)溶于20ml干燥的四氢呋喃中，缓慢加入CDI 8.9g(0.055mol)，室温下反应4h后将反应液通过恒压滴液漏斗滴加到溶有哌嗪二盐酸盐20g(0.125mol)、无水哌嗪10g(0.125mol)、氯化钠14g的60ml水溶液中，室温反应5小时。
反应完全后抽滤，滤液蒸干除去THF，10ml乙酸乙酯萃取一遍，NaOH饱和溶液调至pH＝10，乙酸乙酯萃取3遍后合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，旋干乙酸乙酯，所得的白色晶体即为1-(4-叔丁基苯甲酰基)哌嗪粗品5.9g，产率48％。
4)4-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酸与1-(4-叔丁基苯甲酰基)哌嗪经缩合反应，得到最终目标化合物1-(4-叔丁基苯甲酰基)-4-[4-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰基]哌嗪。
量取20ml无水THF于100ml的圆底烧瓶中，加入三乙胺4ml，置于冰浴中并搅拌10min后，滴加氯甲酸异丁酯1.5ml(10mmol)，反应10min。将反应物4-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酸1.1g(5mmol)与三乙胺2.5ml溶于干燥THF中，通过恒压滴液漏斗缓慢加进去，滴加完毕后，撤去冰浴，室温反应10小时，TLC监测活性酸酐中间体的生成。然后加入反应物1-(4-叔丁基苯甲酰基)哌嗪1.85g(7.5mmol)，室温反应24小时。
反应完成后蒸干四氢呋喃，40ml乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗三遍，饱和氯化钠洗一遍，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，蒸干乙酸乙酯，柱色谱分离(P:E＝1:3)得到目标物1-(4-叔丁基苯甲酰基)-4-[4-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰基]哌嗪白色固体0.2g，产率10％。
所得化合物结构如下所示：
理化性质：m.p＝168～169℃；EI-MS(m/z):441[M]+。
氢谱核磁共振数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.55(d,J＝4.8Hz,1H),8.16(d,J＝7.5Hz,2H),7.88(s,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,2H),7.48(d,J＝7.6Hz,2H),7.38(d,J＝7.8Hz,2H),7.23(d,J＝4.4Hz,1H),3.82–3.41(m,8H),2.41(s,3H),1.30(s,9H).
下面测定本发明的抑制剂对Bcr-Abl激酶的抑制活性，测定方法具体如下：
激酶ABL1和底物Abltide购自Signal-Chem公司，选用Promega公司的ADP-GlobTM Kinase Assays检测试剂盒检测目标化合物的抑酶活性，操作方法按照试剂盒说明进行。
将ATP(1mM)用buffer(2×)(Tris 80mM,MgCl220mM,BSA 0.2mg/mL,DTT2mM)稀释80倍配制成ATP(125μM)的buffer(2×)溶液；将125μM的ATP溶液和Abltide溶液体积1:1混合配制成ATP(62.5μM)-Abltide(0.5μg/μl)的混合溶液备用；ABL1激酶溶液用buffer(1×)(Tris 40mM,MgCl210mM,BSA 0.1mg/mL,DTT1mM)稀释100倍配制成ABL1(10ng/μl)的buffer(1×)溶液备用；将目标化合物(芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂)和阳性对照药(Imatinib)用buffer(1×)分别配制成1.5×10-5mol/L，1.5×10-6mol/L，1.5×10-7mol/L，1.5×10-8mol/L，1.5×10-9mol/L，1.5×10-10mol/L浓度梯度的样品溶液，于384孔板上每孔依次加入2μL ATP-Abltide的混合溶液，1μL样品溶液，2μL酶溶液；空白孔加3μL缓冲液和2μLATP-Abltide的混合溶液；对照孔加2μL ATP-Abltide的混合溶液，1μL缓冲液，2μL酶溶液，加毕，30℃下孵育60min；加入ADP-Glo试剂5μL，在25℃下孵育40min；加入Kinase detection试剂，在25℃下孵育30min。采用PerkinElmer多功能酶标仪的化学发光模块测定每孔的发光值，计算芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂对ABL1的抑制率和IC50，结果如表1所示。
本发明提供的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂的结构式如下：
表1.芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂对Bcr-Abl激酶的抑制活性结果(IC50)
结果显示芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂对Bcr-Abl激酶具有较强的抑制活性，且部分芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂的活性与阳性药伊马替尼相当。Bcr-Abl激酶在细胞信号转导和转化中发挥重要作用，它通过磷酸化和活化一系列下游底物，促使CML成熟粒细胞无限增生，Bcr-Abl在正常细胞中不表达，是治疗CML的理想靶标。Bcr-Abl抑制剂通过抑制Bcr-Abl激酶活性可达到治疗CML的目的。
下面进行芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂的抗细胞活性筛选：采用MTT法检验芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂对K562细胞的生长抑制活性。
本发明提供的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂具有抗肿瘤作用，对肿瘤细胞有体外抑制增殖活性效果，在人白血病细胞(K562细胞)中具有抑制肿瘤细胞的增殖活性效果，可以用于对白血病的治疗。
取对数生长期的人白血病细胞(K562细胞)，用RPMI1640培养基稀释成104个/mL的细胞溶液，平行接种于96孔培养板中(2000个/孔)，每孔接种体积为200μL，37℃、5％CO2培养箱中培养12h；
每孔加入不同浓度的待测化合物(芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂)20μL，使孔中化合物的终浓度为：1.5×10-7mol/L，1.5×10-6mol/L，1.5×10-5mol/L，1.5×10-4mol/L，每个浓度设3个复孔，阴性对照加细胞不加化合物，设6个复孔，尼罗替尼为阳性对照，继续培养48h；每孔加入MTT(5mg/mL)10μL，使孔中MTT的终浓度0.5mg/mL，37℃培养箱孵育4h，小心吸弃上清，每孔加DMSO150μL，振荡15min，酶联免疫检测仪测量各孔490nm处的紫外吸收值(OD值)，然后计算细胞抑制率，并根据抑制率求出IC50值；
细胞抑制率的计算公式为：
抑制率％＝(对照孔平均OD值-用药组平均OD值)/对照孔平均OD值×100％
检测结果显示：芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂对K562细胞具有不同程度的体外抑制作用。
本发明提供的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂对K562细胞的体外抑制作用，如表2所示。
表2.芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂对K562细胞的抑制活性结果(IC50)
结果显示所制备的抑制剂能够抑制肿瘤细胞的生长，说明本发明提供的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂对肿瘤细胞的增殖抑制效果良好，可应用于抗肿瘤药物的制备。
本发明提供的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂，是新型的具有Bcr-Abl激酶抑制活性的化合物，其体外对Bcr-Abl激酶有较好的抑制活性，鉴于Bcr-Abl激酶与慢性粒细胞白血病的发生发展密切相关。Bcr-Abl抑制剂通过抑制Bcr-Abl激酶的活性能够有效地抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞分化和凋亡，可达到治疗肿瘤的目的；实验结果表明所制备的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂能够抑制肿瘤细胞的生长，而且部分抑制剂对Bcr-Abl激酶抑制活性和阳性药相当，说明所制备的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂可用于抗肿瘤药物的制备。
Claims (3)
1.一种芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)溴代芳杂环与对羧基苯硼酸经Suzuki偶联反应制备芳杂环联苯母核；
2)含有取代基的苯甲酸与哌嗪经缩合反应制备得到单酰胺化的哌嗪；
3)芳杂环联苯母核与单酰胺化的哌嗪经缩合反应，得到芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂，制得的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂的结构式为：
其中，Ar为为
2.根据权利要求1所述的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的具体操作为：将溴代芳杂环与对羧基苯硼酸溶于乙腈和水的混合溶剂中，加入碳酸铯和四(三苯基膦)钯，用氮气保护，在90℃下恒温反应24～48小时，反应完后抽滤、将滤液蒸干除去乙腈，然后用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调节pH至弱酸性，再抽滤，干燥滤饼，即得到芳杂环联苯母核；
所述步骤2)的具体操作为：在冰浴条件下，将哌嗪加入浓盐酸中，加完后置于室温下搅拌反应过夜，然后抽滤，干燥滤饼即得到哌嗪二盐酸盐；将含有取代基的苯甲酸用无水四氢呋喃溶解，加入N,N'-羰基二咪唑，室温下反应2小时，然后将其逐滴加入到哌嗪二盐酸盐和哌嗪的饱和氯化钠溶液中，室温下反应6小时，反应完后蒸干四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，水相用氢氧化钠溶液调至pH＝10，再用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相用无水硫酸钠干燥，然后抽滤、蒸干乙酸乙酯，得到单酰胺化的哌嗪；
所述步骤3)的具体操作为：在冰浴条件下，将氯甲酸异丁酯滴加到含三乙胺的四氢呋喃中，搅拌至产生白色粘稠状胶体，然后向其中滴加芳杂环联苯母核和三乙胺的四氢呋喃溶液，滴加完毕后撤去冰浴，在室温下反应过夜，生成活性酸酐，然后向其中滴加单酰胺化的哌嗪，在室温下反应24小时，反应结束后蒸干四氢呋喃，依次用饱和碳酸氢钠洗涤、乙酸乙酯萃取、萃取的有机相用无水硫酸钠干燥，最后抽滤、蒸干乙酸乙酯，得粗品，再经柱色谱分离即得到芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂。
3.根据权利要求1所述的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的对羧基苯硼酸的制备步骤为：对溴甲苯通过格氏反应制备格氏试剂对甲苯基溴化镁，格氏试剂与硼酸三甲酯反应得到对甲基苯硼酸甲酯，对甲基苯硼酸甲酯水解得到对甲基苯硼酸，对甲基苯硼酸氧化得到对羧基苯硼酸。
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