KR20230155311A - 신규한 n-히드록시프로펜아미드 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 3-(1-치환된 -1H- 인다졸 고리를 포함하는 N-히드록시프로펜아미드 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 히스톤 탈아세틸화 효소(histone deacetylase, HDAC)의 억제 활성을 가지며, 다양한 암세포에서 세포독성을 나타내어 항암 효능을 발휘하므로, 강력한 항암제로 활용할 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 N-히드록시프로펜아미드 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
포유류 세포에서 후성 유전단계의 균형은 2개의 서로 반대 작용을 하는 효소인 히스톤 아세틸화 효소(HAT)와 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC)에 의해 엄격하게 통제된다. 18개의 동형(isoform)이 확인된 HDAC는 히스톤 단백질의 아세틸기 제거를 직접 촉매하는데, 이러한 탈아세틸화는 종양 억제 유전자를 포함하는 유전자들 발현억제에 밀접한 관련이 있다. HDAC의 과발현은 다양한 유형의 암의 발병과 관련이 있다. 따라서 현재, HDAC는 항암제 발견의 표적으로 각광받고 있다. 다양한 구조를 가진 HDAC 억제제도 확인되었으며 이들은 암 치료에 유망한 치료제로서 인정받고 있다.
수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA, Zoinza®), 벨리노스타트(PXD101), 파노비노스타트(LBH-589, Farydak®) 및 로미뎁신(Istodax®)(도 1)을 포함한 4가지 이상의 HDAC 억제제가 미국 FDA에서 임상 사용을 승인받았다. 또한 chidamide(Epidaza®)는 2015년 재발성 또는 불응성 말초 T 세포 림프종(peripheral T cell lymphoma)의 치료제로 중국 FDA의 승인을 받았다.
HDAC 억제제의 구조-활성 관계에 대한 연구에 따르면 대부분의 HDAC 억제제는 세 가지 구별되는 부분을 가지는 유사한 약동학적 패턴을 공유한다. 세 가지 구별되는 부분은 각각 아연 결합 그룹(ZBG, 일반적으로 하이드록삼산), 친유성 링커 및 캡(CAP) 그룹이 포함된다(도 2). 세 부분 중에서 캡 그룹이 가장 유연한 변화를 보인다. 이전 연구에서 우리는 벤조티아졸, 5-아릴-3,4,5-티아디아졸, 퀴나졸린, 4-옥소퀴나졸린 또는 2-옥소인돌린과 같은 다양한 헤테로사이클 이 캡 그룹으로 사용된 다수의 HDAC 억제제들을 발견하였다. 이 화합물들은 인간 암 세포주에 대한 강력한 HDAC 억제 및 세포독성을 나타냈다. 분자 도킹 실험에서 헤테로고리 시스템이 효소 결합 포켓의 입구에 위치한 아미노산 사슬과 캡 그룹의 상호 작용을 더 많이 생성하는 데 유리하다는 것을 확인하였다. 연속되는 연구에서 본 발명자는 캡 그룹으로 3-(1-치환된 -1H- 인다졸 고리를 사용하여 LBH-589(파노비노스타트) 또는 PXD-101(벨리노스타트)의 유사체로서 일련의 N- 하이드록시프로펜아미드로 설계를 확장하였다. 그리고 3-(1-치환된-1H-인다졸 함유 화합물들의 다양한 생물학적 활성, 특히 항암 활성을 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
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본 발명자들은 히스톤 탈아세틸화 효소(histone deacetylase, HDAC)에 대한 강력한 억제효과를 갖는 신규의 N-히드록시프로펜아미드 화합물을 개발하기 위해 연구 노력하였다. 그 결과, 3-(1-치환된-1H-인다졸 고리를 가지는 새로운 N-히드록시프로펜아미드 화합물을 합성하는데 성공하였고, 합성한 N-히드록시프로펜아미드 화합물들이 히스톤 탈아세틸화 효소의 활성을 억제할 뿐만 아니라 다양한 종류의 암세포주에 대해 항암 활성을 가진다는 사실을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규한 N-히드록시프로펜아미드 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 N-히드록시프로펜아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 예는 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 광학이성질체를 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1에서, R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1~C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 C5~C30 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴알키닐 중 하나이고;
상기 화학식 2에서, R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1~C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 C5~C30 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴알키닐 중 하나이며;
상기 치환은 하나 이상의 수소를 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐; 히드록시; 니트로; 시아노; 옥소(=O); 티옥소(=S); 아지도; 니트로소; 아미노; 히드라지노; 포르밀; 알킬; 알콕시; 아릴; 트리플루오로메틸, 트리브로모메틸, 트리클로로메틸 등과 같은 할로알킬 그룹으로 바꾼 것이다.
본 발명의 다른 일 예는 상기 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 광학이성질체를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규한 N-히드록시프로펜아미드 화합물은 히스톤 탈아세틸화 효소(histone deacetylase, HDAC)의 억제 활성을 가지며, 다양한 암세포에서 세포독성을 나타내어 항암 효능을 발휘하므로, 강력한 항암제의 활성성분으로 개발될 수 있다.
도 1은 다양한 히스톤 탈아세틸화 효소들의 화학구조를 나타낸 도이다.
도 2는 히스톤 탈아세틸화 효소(파노비노스타트, 벨리노스타트)의 CAP 부분, 링커 부분, 아연 결합 그룹(ZBG) 부분을 표시하여 나타낸 도이다.
도 3은 3-(1-치환된-1H-인다졸 고리를 포함하는 다양한 N-히드록시프로펜아미드 화합물의 합성 메커니즘을 나타낸 도이다.
도 4는 화합물 5b 또는 화합물 7e를 5 μM 농도로 SW620 세포에 처리한 경우에 히스톤-H3 및 히스톤-H4 탈아세틸화 및 α-튜불린 탈아세틸화 억제 효과에 대해 웨스턴 블롯 분석을 수행한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 화합물 5b 또는 화합물 7e를 암세포(SW620)에 처리한 경우의 DNA 함량, 세포주기를 분석한 그래프이다.
도 6는 화합물 5b 또는 화합물 7e를 암세포(SW620)에 처리한 경우의 세포자멸을 수행중인 세포를 분석한 그래프이다.
도 7은 화합물 5b 또는 화합물 7e를 암세포(SW620)에 처리한 경우의 세포 형태를 A)는 20배, B)는 40배 확대 촬영하여 나타낸 도이다.
도 2는 히스톤 탈아세틸화 효소(파노비노스타트, 벨리노스타트)의 CAP 부분, 링커 부분, 아연 결합 그룹(ZBG) 부분을 표시하여 나타낸 도이다.
도 3은 3-(1-치환된-1H-인다졸 고리를 포함하는 다양한 N-히드록시프로펜아미드 화합물의 합성 메커니즘을 나타낸 도이다.
도 4는 화합물 5b 또는 화합물 7e를 5 μM 농도로 SW620 세포에 처리한 경우에 히스톤-H3 및 히스톤-H4 탈아세틸화 및 α-튜불린 탈아세틸화 억제 효과에 대해 웨스턴 블롯 분석을 수행한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 화합물 5b 또는 화합물 7e를 암세포(SW620)에 처리한 경우의 DNA 함량, 세포주기를 분석한 그래프이다.
도 6는 화합물 5b 또는 화합물 7e를 암세포(SW620)에 처리한 경우의 세포자멸을 수행중인 세포를 분석한 그래프이다.
도 7은 화합물 5b 또는 화합물 7e를 암세포(SW620)에 처리한 경우의 세포 형태를 A)는 20배, B)는 40배 확대 촬영하여 나타낸 도이다.
본 명세서 전체에서 특별한 언급이 없는 한 "포함" 또는 "함유"라 함은 어떤 구성 요소(또는 구성 성분)를 별다른 제한 없이 포함함을 지칭하며, 다른 구성 요소(또는 구성 성분)의 부가를 제외하는 것으로 해석될 수 없다.
본 명세서에서 사용된 용어 “치료(treatment)”란 질병을 앓거나 또는 질병이 발병할 위험이 있는 개체에게, 상기 개체의 상태의 개선, 질병 진행의 지연, 증상 발생의 지연 또는 증상 진행의 둔화 등을 포함한 효과를 제공하는 임의의 형태의 치료 또는 예방(prevention)을 의미한다. 따라서, 용어 “치료”는 증상의 발생을 예방하는, 개체의 예방적 치료를 포함한다. 또한, 상기 “치료” 및 “예방”은 증상의 치유 또는 완전한 제거를 의미하도록 의도되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 “약학적으로 허용 가능한”은 대상체, 예컨대 인간 대상체에 투여될 때 생리학적으로 용인 가능하고, 전형적으로 알레르기 반응 또는 유사한 부작용을 생산하지 않는 조성물을 말한다. 예를 들어, 인간에서의 사용에 대하여 주 정부 또는 연방 정부의 규제 기관에 의해 승인되었거나, 대한민국 약전(Korean Pharmacopoeia), 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 나열되었음을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "암", "신생물", 및 "종양"은 세포 증식에 대한 제어의 상당한 상실을 특징으로 하는 비정상적인 성장 표현형을 나타내도록 자율적이고 비조절된 성장을 나타내는 세포를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 본 발명의 맥락에서 검출, 분석 및/또는 치료를 위한 관심 세포는 암 세포(예를 들어, 암에 걸린 개체로부터의 암 세포), 악성 암 세포, 전-전이성 암 세포, 전이성 암 세포, 및 비-전이성 암 세포를 포함한다. 거의 모든 조직의 암이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "암 세포"는 암 세포(예를 들어, 개체가 치료될 수 있는 임의의 암, 예를 들어, 암에 걸린 개체로부터 단리될 수 있는 것)이거나 암세포로부터 유래된, 예를 들어, 암 세포의 클론인 임의의 세포를 지칭한다. 예를 들어, 암세포는 확립된 암 세포주로부터 유래할 수 있고, 암에 걸린 개체로부터 단리된 1차 세포일 수 있고, 암에 걸린 개체로부터 단리된 1차 세포로부터의 자손 세포 등일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 용어는 또한 암 세포의 일부, 예를 들어 세포내 부분, 세포막 부분, 또는 암세포의 세포 용해물을 지칭할 수 있다. 암종, 육종, 교모세포종, 흑색종, 림프종 및 골수종과 같은 고형 종양, 및 백혈병과 같은 순환성 암을 비롯한 많은 유형의 암이 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
본 발명의 일 구현예는 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 광학이성질체를 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1에서, R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1~C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 치환 또는 비치환된 C1~C30 시클로알킬 중 하나이고;
상기 화학식 2에서, R은 치환 또는 비치환된 C5~C30 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴알키닐 중 하나이며;
상기 치환은 하나 이상의 수소를 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐; 히드록시; 니트로; 시아노; 옥소(=O); 티옥소(=S); 아지도; 니트로소; 아미노; 히드라지노; 포르밀; 알킬; 알콕시; 아릴; 트리플루오로메틸, 트리브로모메틸, 트리클로로메틸 등과 같은 할로알킬 그룹, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 히드록시, 알킬일 수 있다.
상기 화합물에서, 할로겐이 존재하는 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며; 알킬 그룹이 존재하는 경우, 상기 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 또는 이의 치환된 것이며;
시클로알킬 그룹이 존재하는 경우, 상기 시클로알킬 그룹은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 시클로헵틸, 퍼히드로나프틸, 아다만틸, 가교된 시클릭 그룹들 또는 스피로비시클릭 그룹들(spirobicyclic groups)이며;
아릴 그룹이 존재하는 경우, 상기 아릴 그룹은 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 인다닐 또는 비페닐이며;
히드록시알킬 그룹이 존재하는 경우, 상기 히드록시알킬 그룹은 히드록시메틸 또는 히드록시에틸일 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 1 및 2에서 R은 각각 독립적으로 에틸, n-프로필, n-부틸, , , , , 또는 일 수 있다.
예를 들면, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 다음의 화합물 중 어느 하나일 수 있다:
(E)-3-(1-벤질-1H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-3-(1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-3-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-3-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-3-(1-(4-클로로벤질)-1H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-N-히드록시-3-(1-(5-메틸벤질)-1H-인다졸-5-일)아크릴아미드;
(E)-3-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-N-히드록시-3-(1-프로필-1H-인다졸-5-일)아크릴아미드;
(E)-3-(1-부틸-1H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-3-(2-벤질-2H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-3-(2-(2-플루오로벤질)-2H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-3-(2-(3-플루오로벤질)-2H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-3-(2-(4-플루오로벤질)-2H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-3-(2-(2-클로로벤질)-2H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-N-히드록시-3-(2-(2-메틸벤질)-2H-인다졸-5-일)아크릴아미드;
(E)-3-(2-에틸-2H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-N-히드록시-3-(2-프로필-2H-인다졸-5-일)아크릴아미드; 및
(E)-3-(2-부틸-2H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예는 상기 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 광학이성질체를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물은 펩티드 화합물, 이의 입체이성질체, 광학이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 항암 활성을 갖는 공지의 유효 성분을 더 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 희석제는 유당, 옥수수 전분, 대두유, 미정질 셀룰로오스, 또는 만니톨, 활택제로는 스테아린산 마그네슘, 탈크, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 담체는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 부형제는 미결정 셀룰로오즈, 유당, 저치환도 히드록시셀룰로오즈, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 붕해제는 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분글리콜산 나트륨, 무수인산일수소 칼슘, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 활택제는 스테아린산 마그네슘, 이산화규소, 탈크, 또는 그 조합일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
상기 약학적 조성물에 있어서, 경구 투여를 위한 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 또는 캡슐제일 수 있다. 상기 고형 제제는 부형제를 더 포함할 수 있다. 부형제는 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 또는 젤라틴일 수 있다. 또한, 상기 고형 제제는 마그네슘 스테아레이트, 또는 탈크와 같은 윤활제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 경구를 위한 액상제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 또는 시럽제일 수 있다. 상기 액상 제제는 물, 또는 리퀴드 파라핀을 포함할 수 있다. 상기 액상 제제는 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 또는 보존제를 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 또는 및 좌제일 수 있다. 비수성용제 또는 현탁제는 식물성 기름 또는 에스테르를 포함할 수 있다. 식물성 기름은 예를 들면, 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 또는 올리브 오일일 수 있다. 에스테르는 예를 들면 에틸올레이트일 수 있다. 좌제의 기제는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 또는 글리세로젤라틴일 수 있다. 상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 상기 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 약 0.0001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 양을 일일 1회 내지 24회, 2일 내지 1주에 1 내지 7회, 또는 1개월 내지 12개월에 1 내지 24회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 약학적 조성물에서 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 전체 조성물 총 중량에 대하여 약 0.0001 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%로 포함될 수 있다.
상기 “암”은 조직 내에서 무제한의 증식을 하는, 미분화된 세포로 구성된 종괴(腫塊) 또는 종양을 말한다. 상기 약학적 조성물은 어떠한 암에도 사용될 수 있으며, 췌장암, 결장암, 폐암, 유방암, 위암, 간암, 대장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 뇌암, 후두암, 전립선암, 방광암, 식도암, 갑상선암, 방광암, 신장암, 또는 직장암일 수 있다.
상기 암은 예를 들면 간내 담관암, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 균상식육종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 기저세포암, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 남성 유방암, 뇌종양, 뇌하수체선종, 다발성 골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아 뇌종양, 소아 림프종, 소아 백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우요관암, 신장암, 악성 연부 조직 종양, 악성 골종양, 악성 림프종, 악성 중피종, 악성흑색종, 안종양, 외음부암, 요도암, 원발부위 불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관 간질 종양, 윌름종양, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신 융모 질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 뇌종양, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수종양, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 후두암 또는 이들의 조합일 수 있으며, 상기 암은 예를 들어 유방암, 폐암, 위암, 간암, 혈액암, 뼈암, 췌장암, 결장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구 흑색종, 자궁육종, 난소암, 직장암, 항문암, 대장암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 소장암, 내분비암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 연조직종양, 요도암, 전립선암, 기관지암, 또는 골수암일 수 있다.
상기 화합물은 히스톤 탈아세틸화효소(histone deacetylase)의 억제를 통해 히스톤의 아세틸화를 촉진하는 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물일 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 히스톤 탈아세틸화 효소의 활성을 억제함으로써 세포내 히스톤을 고아세틸화 상태로 유도할 수 있다.
이하 본 발명을 실험예 및 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실험예 및 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실험예 및 실시예에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 명세서에서 특별한 정의가 없으면, 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가질 수 있다.
화학물질
Whatman® 250 Jm mSilica Gel GF Uniplates를 사용하여 박막 크로마토그래피(thin layer chromatography)를 수행하였고 254 및 365 nm 파장의 UV 광선에서 시각화하여 반응의 진행 상황을 확인하고 화합물의 균질성에 대한 예비 평가를 수행하였다. 녹는점은 Gallenkamp Melting Point Apparatus(LabMerchant, London, United Kingdom)를 사용하여 측정하였으며 별도 보정하지 않았다. 화합물의 정제는 고정상으로서 Merck 실리카겔 60(240 내지 400 메쉬)을 사용하는 결정화 방법 및/또는 개방형 실리카겔 컬럼 플래시 크로마토그래피를 사용하였다. 핵 자기 공명 스펙트럼(1H NMR)은 달리 표시되지 않는 한 용매로서 DMSO-d 6 을 사용하여 Bruker 500 MHz 분광계에서 측정하였다. 테트라메틸실란(tetramethylsilane)을 내부 표준으로 사용하였으며, 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 다운필드로 백만분율(ppm) 단위로 측정하였다. 전자 이온화(EI), Electrospray 이온화(ESI)를 포함한 다양한 이온화 모드를 갖는 질량 스펙트럼은 각각 PE Biosystems API2000(Perkin Elmer, Palo Alto, CA, USA) 및 Mariner®(Azco Biotech, Inc. Oceanside, CA, USA) 질량 분석기를 통해 측정하였다. 원소(C, H, N) 분석은 Perkin Elmer 모델 2400 원소 분석기에서 수행하였다. 모든 시약 및 용매는 달리 명시되지 않는 한 Aldrich 또는 Fluka Chemical Corp.(Milwaukee, WI, USA) 또는 Merck사에서 구입하였다. 용매는 달리 표시되지 않는 한 구입한 그대로 사용하였다.
<실시예>
실시예 1. N-히드록시프로펜아미드 화합물 제조
DMF(15 mL)내의 5-브로모-1H- 인다졸(4.0 mmol)의 용액에 K2CO3(685 mg, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하면서 80 ℃에서 가열한 다음, KI(33.2 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 다시 15분 동안 교반한 후, DMF(2 mL)로 희석된 알킬 브로마이드(4.0 mmol)를 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지(6시간, 박막 크로마토그래피로 확인) 60℃에서 다시 교반하고, 생성된 혼합물을 얼음물(30 mL)에 부었다. 이렇게 얻어진 백색 침전물을 물로 세척하고 24시간 동안 진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 5-브로모-1H- 인다졸과 브로마이드의 초기 알킬화 단계는 N-1 및 N-2 알킬화 생성물을 사용하였다. 그 다음 생성물을 EA/n-헥산(10-40%)의 구배 용리액을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2a 내지 2i 밝은 노란색 고체(35-42% 수율) 및 3a 내지 3i 흰색 고체(40-45% 수율)를 얻었다.
다음 단계에서, 중간체(화합물 2 또는 3, 1.5 mmol) 함유 DMF(10 mL) 용액에 건조된 트리에틸아민(0.5 mL) 및 에틸 아크릴레이트(0.5 mL)를 첨가하였다. 추가 15분 동안 교반한 후, 트리페닐포스핀(105 mg, 0.5 mL, 0.4 mmol) 및 팔라듐 디아세테이트(0.2 mmol, 45 mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음물에 부었다. 불용성 물질은 여과하였다. 고체를 수집하고 진공상태, 40 ℃에서 24시간 동안 건조시켰다. 그런 다음 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; DCM/메탄올 = 100/5)로 정제하여 중간체 에스테르 (화합물 4a 내지 4i 또는 6a 내지 6i)를 45-66%의 수율로 얻었다.
상기 중간체 에스테르 (화합물 4a 내지 4i 또는 6a 또는 6i) 함유 DMF(10 mL)를 각각 메탄올(10 mL)에 용해시켰다. 그 다음 히드록실아민, HCl(685 mg, 10 mmol)을 첨가하고, NaOH 수용액(1 mL, 400 mg)을 적가하였다. 그 후, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 0 ℃에서 1-2시간 교반하였다. TLC로 확인하여 반응이 끝나면 생성된 혼합물을 얼음물에 붓고 HCl 5% 용액으로 pH 7이 될 때까지 중화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시키고, 메탄올에서 재결정화하여 하기의 목적 화합물 (5a 내지 5i 또는 7a 내지 7i)을 얻었다(도 3).
화합물 5a: (E)-3-(1-벤질-1H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드
수율: 45%. mp: 175-176 ℃. Rf = 0.52 (DCM/MeOH/AcOH = 90:5:1). IR (KBr, cm -1 ): 3240 (OH); 2922 (CH, aren); 2851 (CH, CH2); 1643 (C=O); 1609, 1526 (C=C). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.73 (1H, s, NH); 9.03 (1H, s, OH); 8.17 (1H, s, H-3'); 7.97 (1H, s, H-4'); 7.74 (1H, d, J = 8.50 Hz, H-7'); 7.63-7.58 (2H, m, H-3, H-6'); 7.32-7.22 (5H, m, H-2”, H-3”, H-4”, H-5”, H-6”); 6.46 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-2); 5.68 (2H, s, CH2). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 163.60, 140.10, 139.36, 137.84, 134.51, 129.02, 128.29, 128.02, 127.79, 125.33, 124.61, 122.19, 117.82, 110.97, 52.41. ESI-MS m/z: 294.1244 [M+H]+.
화합물 5b: (E)-3-(1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드
수율: 49%. mp: 182-183 ℃. Rf = 0.55 (DCM/MeOH/AcOH = 90:5:1). IR (KBr, cm -1 ): 3250 (OH); 2949 (CH, aren); 2855 (CH, CH2); 1651 (C=O); 1609, 1585 (C=C). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.72 (1H, s, NH); 9.01 (1H, s, OH); 8.17 (1H, s, H-3'); 7.97 (1H, s, H-4'); 7.75 (1H, d, J = 8.50 Hz, H-7'); 7.66-7.58 (2H, m, H-3, H-6'); 7.37-7.09 (4H, m, H-3”, H-4”, H-5”, H-6”), 6.46 (1H, d, J = 16.00 Hz, H-2); 5.72 (2H, s, CH2). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 163.58, 161.43, 159.47, 140.21, 139.32, 134.80, 130.52, 130.49, 130.46, 130.40, 128.37, 125.43, 125.08, 125.05, 124.61, 124.49, 124.47, 122.17, 117.88, 116.01, 115.84, 110.85, 46.40, 46.37. ESI-MS m/z: 312.1151 [M+H]+.
화합물 5c: (E)-3-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드
수율: 47%. mp: 183-184 ℃. Rf = 0.55 (DCM/MeOH/AcOH = 90:5:1). IR (KBr, cm -1 ): 3462 (NH); 3238 (OH); 2955, 2924 (CH, aren); 2855 (CH, CH2); 1651 (C=O); 1616, 1597 (C=C). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.71 (1H, s, NH); 9.01 (1H, s, OH); 8.59 (1H, s, H-3'); 7.91 (1H, s, H-4'); 7.64 (1H, d, J = 9.00 Hz, H-7'); 7.55 (1H, d, J = 16.00 Hz, H-3); 7.48 (1H, d, J = 9.00 Hz, H-6'); 7.42-7.39 (1H, m, H-5”), 7.18-7.14 (3H, m, H-2”, H-4”, H-6”); 6.41 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-2); 5.68 (2H, s, CH2). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 163.66, 163.55, 161.61, 149.04, 139.99, 139.93, 139.67, 132.07, 131.17, 131.10, 129.14, 128.66, 126.21, 124.49, 124.47, 123.99, 123.16, 122.12, 118.29, 117.49, 115.31, 115.29, 115.15, 115.12, 56.09. ESI-MS m/z: 312.1149 [M+H]+.
화합물 5d: (E)-3-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드
수율: 42%. mp: 182-183 ℃. Rf = 0.55 (DCM/MeOH/AcOH = 90:5:1). IR (KBr, cm -1 ): 3385 (NH); 3184 (OH); 2849 (CH, CH2); 1653 (C=O); 1603 (C=C). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.73 (1H, s, NH); 9.02 (1H, s, OH); 8.17 (1H, s, H-3'); 7.96 (1H, s, H-4'); 7.77 (1H, d, J = 8.50 Hz, H-7'); 7.63 (1H, d, J = 9.00 Hz, H-6'); 7.58 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-3); 7.31-7.28 (2H, m, H-3”, H-5”); 7.16-7.13 (2H, m, H-2”, H-6”); 6.45 (1H, d, J = 16.00 Hz, H-2); 5.67 (2H, s, CH2). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 163.58, 162.99, 161.06, 140.01, 139.34, 134.64, 134.06, 134.04, 129.99, 129.93, 129.40, 128.33, 125.38, 124.61, 122.20, 117.84, 115.91, 115.74, 110.93, 51.59. ESI-MS m/z: 312.1142 [M+H]+.
화합물 5e: (E)-3-(1-(4-클로로벤질)-1H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드
수율: 45%. mp: 195-196 ℃. Rf = 0.57 (DCM/MeOH/AcOH = 90:5:1). IR (KBr, cm -1 ): 3181 OH); 2999, 2924 (CH, aren); 2855 (CH, CH2); 1645 (C=O); 1612 (C=C). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.18 (1H, s, H-3'); 7.96 (1H, s, H-4'); 7.75 (1H, d, J = 9.00 Hz, H-7'); 7.72-7.55 (2H, m, H-3, H-6'); 7.38 (2H, d, J = 8.50 Hz, H-3”, H-5”); 7.24 (2H, d, J = 8.50 Hz, H-2”, H-6”); 6.45 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-2); 5.68 (2H, s, CH2). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 167.45, 163.47, 140.08, 139.03, 136.86, 134.72, 132.69, 132.20, 132.05, 129.69, 129.13, 129.02, 128.45, 125.43, 124.62, 122.12, 117.99, 110.90, 51.60. ESI-MS m/z: 326.0703 (35Cl), 328.0701 (37Cl) [M-H]-.
화합물 5f: (E)-N-히드록시-3-(1-(5-메틸벤질)-1H-인다졸-5-일)아크릴아미드
수율: 46%. mp: 187-188 ℃. Rf = 0.54 (DCM/MeOH/AcOH = 90:5:1). IR (KBr, cm -1 ): 3181 (OH); 2853 (CH, CH2); 1647 (C=O); 1614 (C=C). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.74 (1H, s, NH); 9.05 (1H, s, OH); 8.15 (1H, s, H-3'); 7.96 (1H, s, H-4'); 7.72 (1H, d, J = 8.50 Hz, H-7'); 7.62-7.58 (2H, m , H-3, H-6'); 7.14-7.09 (4H, m, H-2”, H-3”, H-5”, H-6”); 6.46 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-2); 5.62 (2H, s, CH2); 2.23 (3H, s, 4”-CH3). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 163.62, 139.98, 139.40, 137.24, 134.79, 134.38, 129.55, 128.23, 127.82, 125.25, 124.62, 122.19, 117.76, 110.99, 52.24, 21.11. ESI-MS m/z: 306.1250 [M-H]-.
화합물 5g: (E)-3-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드
수율: 42%. mp: 163-164 ℃. Rf = 0.48 (DCM/MeOH/AcOH = 90:5:1). IR (KBr, cm -1 ): 3445 (NH); 3167 (OH); 2920 (CH, aren); 2851 (CH, CH2); 1651 (C=O); 1609, 1547 (C=C). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.73 (1H, s, NH); 9.03 (1H, s, OH); 8.11 (1H, s, H-3'); 7.94 (1H, s, H-4'); 7.71 (1H, d, J = 9.00 Hz, H-7'); 7.62-7.58 (2H, m, H-3, H-6'); 6.46 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-2); 4.13-4.08 (2H, m, H-1”a, H-1”b); 1.22 (3H, t, J = 7.50 Hz, CH3). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 163.66, 140.01, 139.49, 133.84, 129.39, 127.98, 124.92, 124.22, 122.21, 117.58, 110.77, 48.33, 13.98. ESI-MS m/z: 230.0935 [M-H]-.
화합물 5h: (E)-N-히드록시-3-(1-프로필-1H-인다졸-5-일)아크릴아미드
수율: 46%. mp: 166-167 ℃. Rf = 0.49 (DCM/MeOH/AcOH = 90:5:1). IR (KBr, cm -1 ): 3460 (NH); 3169 (OH); 2961, 2930 (CH, aren); 2855 (CH, CH2); 1653 (C=O); 1605, 1547 (C=C). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.76 (1H, s, NH); 9.07 (1H, s, OH); 8.11 (1H, s, H-3'); 7.94 (1H, s, H-4'); 7.69 (1H, d, J = 9.00 Hz, H-7'); 7.63-7.59 (1H, m, H-3, H-6'); 6.48 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-2); 4.36 (2H, t, J = 6.75 Hz, H-1”a, H-1”b); 1.85-1.81 (2H, m, H-2”a, H-2”b); 0.82-0.79 (3H, m, 3”- CH3). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 163.70, 140.11, 139.53, 133.85, 129.38, 127.97, 124.91, 121.20, 122.22, 117.56, 110.78, 50.19, 23.33, 11.55. ESI-MS m/z: 244.1080 [M-H]-.
화합물 5i: (E)-3-(1-부틸-1H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드
수율: 42%. mp: 169-170 ℃. Rf = 0.51 (DCM/MeOH/AcOH = 90:5:1). IR (KBr, cm -1 ): 3385 (NH); 3167 (OH); 2957, 2928 (CH, aren); 2862 (CH, CH2); 1653 (C=O); 1603, 1547 (C=C). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.73 (1H, s, NH); 9.03 (1H, s, OH); 8.11 (1H, s, H-3'); 7.94 (1H, s, H-4'); 7.70 (1H, d, J = 9.00 Hz, H-7'); 7.63-7.58 (2H, m, H-3, H-6'); 6.46 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-2); 4.41 (2H, t, J = 6.75 Hz, H-1”a, H-1”b); 1.83-1.78 (2H, m, H-2”a, H-2”b); 1.24-1.20 (2H, m, H-3”a, H-3”b); 0.87 (3H, t, J = 7.25 Hz, 4”-CH3). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 163.65, 140.00, 139.49, 133.83, 129.39, 127.97, 124.92, 124.22, 122.21, 117.58, 110.77, 48.34, 31.98, 19.83, 13.94. ESI-MS m/z: 258.1247 [M-H]-.
화합물 7a: (E)-3-(2-벤질-2H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드
수율: 42%. mp: 179-180 ℃. Rf = 0.32 (DCM/MeOH/AcOH = 90:5:1). IR (KBr, cm -1 ): 3225 (OH); 2918 (CH, aren); 1651 (C=O); 1618, 1562 (C=C). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.69 (1H, s, NH); 8.98 (1H, s, OH); 8.57 (1H, s, H-3'); 7.90 (1H, s, H-4'); 7.63 (1H, d, J = 9.00 Hz, H-7'); 7.54 (1H, d, J = 16.00 Hz, H-3); 7.47 (1H, d, J = 9.50 Hz, H-6'); 7.42-7.32 (5H, m, H-2”, H-3”, H-4”, H-5”, H-6”); 6.41 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-2); 5.65 (2H, s, CH2). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 163.68, 148.95, 139.71, 137.24, 129.40, 129.08, 128.56, 128.43, 128.39, 125.94, 123.86, 123.10, 122.14, 118.27, 117.42, 56.82. ESI-MS m/z: 292.1084 [M-H]-.
화합물 7b: (E)-3-(2-(2-플루오로벤질)-2H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드
수율: 46%. mp: 187-188 ℃. Rf = 0.35 (DCM/MeOH/AcOH = 90:5:1). IR (KBr, cm -1 ): 3202 (OH); 2916 (CH, aren); 2849 (CH, CH2); 1649 (C=O); 1612, 1587 (C=C). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.71 (1H, s, NH); 9.00 (1H, s, OH); 8.55 (1H, s, H-3'); 7.91 (1H, s, H-4'); 7.62 (1H, d, J = 9.00 Hz, H-7'); 7.54 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-3); 7.49 (1H, d, J = 9.00 Hz, H-6'); 7.43-7.38 (1H, m, H-4”); 7.33-7.19 (3H, m, H-3', H-5”, H-6”); 6.41 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-2); 5.72 (2H, s, CH2). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 163.66, 161.53, 159.74, 148.98, 139.67, 131.24, 131.21, 130.96, 130.89, 128.63, 126.22, 125.21, 125.18, 124.07, 123.98, 123.96, 123.13, 122.01, 118.27, 117.47, 116.06, 115.89, 50.71, 50.68. ESI-MS m/z: 310.0990 [M-H]-.
화합물 7c: (E)-3-(2-(3-플루오로벤질)-2H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드
수율: 42%. mp: 191-192 ℃. Rf = 0.35 (DCM/MeOH/AcOH = 90:5:1). IR (KBr, cm -1 ): 3171 (OH); 2972 (CH, aren); 2874 (CH, CH2); 1653 (C=O); 1607, 1551 (C=C). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.20 (1H, s, H-3'); 7.98 (1H, s, H-4'); 7.77 (1H, d, J = 9.00 Hz, H-7'); 7.64 (1H, d, J = 9.00 Hz, H-6'); 7.49 (1H, d, J = 16.00 Hz, H-3); 7.38-7.34 (1H, m, H-5”); 7.12-7.03 (3H, m, H-2”, H-4”, H-6”); 6.46 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-2); 5.71 (2H, s, CH2). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 163.56, 163.51, 161.62, 140.71, 140.65, 140.15, 139.26, 134.81, 131.14, 131.08, 128.42, 125.48, 124.60, 123.82, 123.80, 122.22, 117.90, 114.95, 114.78, 114.66, 114.48, 110.90, 51.72. ESI-MS m/z: 310.0994 [M-H]-.
화합물 7d: (E)-3-(2-(4-플루오로벤질)-2H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드
수율: 39%. mp: 188-189 ℃. Rf = 0.35 (DCM/MeOH/AcOH = 90:5:1). IR (KBr, cm -1 ): 3397 (NH); 3233 (OH); 2806 (CH, CH2); 1649 (C=O); 1618, 1557 (C=C). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.56 (1H, s, H-3'); 7.89 (1H, s, H-4'); 7.62 (1H, d, J = 9.00 Hz, H-7'); 7.52 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-3); 7.48-7.40 (3H, m, H-3”, H-5”, H-6”); 7.22-7.18 (2H, m, H-2”, H-6”); 6.40 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-2); 5.64 (1H, s, CH2). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 163.23, 161.29, 148.99, 133.51, 130.74, 130.67, 128.62, 125.88, 123.90, 123.09, 122.12, 118.26, 117.49, 115.98, 115.80, 55.96. ESI-MS m/z: 312.1147 [M+H]+.
화합물 7e: (E)-3-(2-(2-클로로벤질)-2H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드
수율: 47%. mp: 204-205 ℃. Rf = 0.37 (DCM/MeOH/AcOH = 90:5:1). IR (KBr, cm -1 ): 3213 (OH); 2928 (CH, aren); 2859 (CH, CH2); 1647 (C=O); 1616 (C=C). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.57 (1H, s, H-3'); 7.89 (1H, s, H-4'); 7.33-7.67 (2H, m, H-6', H-7'); 7.63-7.51 (1H, m, H-3); 7.48-7.35 (4H, m, H-2”, H-3”, H-5”, H-6”); 6.42 (1H, d, J = 16.00 Hz, H-2); 5.65 (1H, s, CH2). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 167.44, 163.57, 149.03, 139.47, 136.26, 133.08, 132.20, 132.04, 130.32, 129.13, 129.06, 128.69, 126.04, 123.97, 123.03, 122.14, 118.25, 117.56, 55.96. ESI-MS m/z: 326.0705 (35Cl), 328.0701 (37Cl) [M-H]-.
화합물 7f: (E)-N-히드록시-3-(2-(2-메틸벤질)-2H-인다졸-5-일)아크릴아미드
수율: 44%. mp: 197-198 ℃. Rf = 0.34 (DCM/MeOH/AcOH = 90:5:1). IR (KBr, cm -1 ): 3227 (OH); 1649 (C=O); 1616, 1555 (C=C). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.52 (1H, s, H-3'); 7.89 (1H, s, H-4'); 7.62 (2H, d, J = 9.00 Hz, H-7'); 7.54 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-3); 7.46 (1H, d, J = 9.00 Hz, H-6'); 7.24 (2H, d, J = 7.50 Hz, H-3”, H-5”); 7.16 (2H, d, J = 8.00 Hz, H-4”, H-6”); 6.41 (2H, d, J = 15.50 Hz, H-2); 5.59 (2H, s, CH2); 2.27 (3H, s, CH3). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 163.64, 148.89, 139.64, 137.70, 134.21, 129.60, 128.50, 125.73, 123.80, 123.09, 122.13, 118.24, 117.40, 56.62, 21.16. ESI-MS m/z: 308.1399 [M+H]+.
화합물 7g: (E)-3-(2-에틸-2H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드
수율: 41%. mp: 166-167 ℃. Rf = 0.38 (DCM/MeOH/AcOH = 90:5:1). IR (KBr, cm -1 ): 3418 (NH); 2990 (CH, aren); 2849 (CH, CH2); 1647 (C=O); 1611, 1553, 1543 (C=C). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.68 (1H, s, NH); 8.99 (1H, s, OH); 8.45 (1H, s, H-3'); 7.87 (1H, s, H-4'); 7.63 (1H, d, J = 9.50 Hz, H-7'); 7.56-7.45 (2H, m , H-3, H-6'); 6.40 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-2); 4.13-4.09 (2H, m, H-1”a, H-1”b); 1.16 (3H, t, J = 7.50 Hz, -CH3). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 163.72, 148.65, 139.81, 129.40, 128.31, 125.59, 123.54, 123.04, 121.87, 118.17, 117.21, 52.92, 13.86. ESI-MS m/z: 232.1087 [M+H]+.
화합물 7h: (E)-N-히드록시-3-(2-프로필-2H-인다졸-5-일)아크릴아미드
수율: 43%. mp: 172-173 ℃. Rf = 0.39 (DCM/MeOH/AcOH = 90:5:1). IR (KBr, cm -1 ): 3140 (OH); 2959, 2920 (CH, aren); 2851 (CH, CH2); 1657 (C=O); 1616 (C=C). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.72 (1H, s, NH); 9.02 (1H, s, OH); 8.44 (1H, s, H-3'); 7.88 (1H, s, H-4'); 7.63 (1H, d, J = 9.00 Hz, H-7'); 7.56 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-3); 7.47 (1H, d, J = 9.00 Hz, H-6'); 6.42 (1H, d, J = 16.00 Hz, H-2); 4.38 (2H, t, J = 7.00 Hz, H-1”a, H-1”b); 1.95-1.91 (2H, m, H-2”a, H-2”b); 0.86-0.83 (3H, m, 3”-CH3). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 163.75, 148.68, 139.84, 128.32, 125.64, 123.56, 123.07, 121.85, 118.18, 117.21, 54.82, 23.79, 11.36. ESI-MS m/z: 246.1242 [M+H]+.
화합물 7i: (E)-3-(2-부틸-2H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드
수율: 39%. mp: 176-177 ℃. Rf = 0.31 (DCM/MeOH/AcOH = 90:5:1). IR (KBr, cm -1 ): 3385 (NH); 3246 (OH); 2957 (CH, aren); 2868 (CH, CH2); 1649 (C=O); 1616 (C=C). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.68 (1H, s, NH); 8.99 (1H, s, OH); 8.45 (1H, s, H-3'); 7.88 (1H, s, H-4'); 7.63 (1H, d, J = 9.00 Hz, H-7'); 7.55 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-3); 7.46 (1H, d, J = 9.00 Hz, H-6'); 6.41 (1H, d, J = 15.50 Hz, H-2); 4.42 (2H, t, J = 7.00 Hz, H-1”a, H-1”b); 1.93-1.87 (2H, m, H-2”a, H-2”b); 1.27-1.23 (2H, m, H-3”a, H-3”b); 0.92-0.90 (3H, m, 4”-CH3). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 163.72, 148.65, 139.81, 129.40, 128.32, 125.60, 123.55, 123.04, 121.87, 118.18, 117.21, 52.92, 32.42, 19.66, 13.86. ESI-MS m/z: 260.1399 [M+H]+.
<실험예>
실험예 1. 세포독성 및 HDAC 억제 활성 분석
1-1. 세포독성 분석 과정
상기 실시예 1에서 제조된 화합물들을 SW620(결장암), PC3(전립선암) 및 MDA-MB-231(유방암)을 포함한 3가지 인간 암 세포주에 처리하여 암 세포주에 대한 세포독성을 평가하였다. 세포주는 한국생명공학연구원(KRIBB) 암 세포 은행에서 구입하였다. 이 분석에서 세포 배양에 사용된 배지, 혈청 및 기타 시약은 GIBCO Co. Ltd. (Grand Island, New York, USA)에서 입수하였다. 각 세포는 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)에서 밀집상태(confluence)까지 배양하였으며, 각 세포를 트립신 처리하고 3 x 104 세포/mL로 현탁시켰다. 0일차에 180 μL로 현탁한 세포 현탁액을 96 웰 플레이트의 각 웰에 접종했다. 그런 다음 플레이트를 5% CO2 배양기에서 37 ℃, 24시간 동안 배양하였다. 화합물은 초기에 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시키고 배양 배지로 적절한 농도로 희석하였다. 그런 다음 준비한 각 화합물의 시료 20 μL를 세포 현탁액을 96 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하한 후, 플레이트를 48시간 동안 추가로 배양하였다. 화합물의 세포독성은 수정된 비색 분석법으로 측정하였다. IC50값은 Probits method를 사용하여 계산하였으며 세 가지 독립적인 측정값의 평균이다(SD ≤ 10%).
1-2. HDAC 억제 활성 분석 과정
HDAC 효소(헬라 세포 핵 추출물)는 Enzo Life Sciences Inc.(Farmingdale, New York, USA)에서 구입하였다. HDAC 효소 분석은 제조사의 지침에 따라 Fluorogenic HDAC Assay Kit(Enzo Life Sciences Inc.)를 사용하여 수행하였다. HDAC 효소는 HDAC 형광 기질의 존재 하에 37 ℃에서 30분 동안 비히클 또는 다양한 농도의 분석된 시료 또는 SAHA와 함께 배양시켰다. HDAC 분석 현상액을 첨가하고 VICTOR(PerkinElmer, Waltham, MA, USA)를 통해 360 nm에서 여기(excitation), 460 nm에서 방출(emission)로 설정하여 형광을 측정하였다. 측정된 활성값은 비히클 처리된 대조군 효소 활성에서 차감하였고, IC50값은 GraphPad Prism(GraphPad Software, San Diego, CA, USA)을 사용하여 계산하였다.
1-3. 세포독성 및 HDAC 억제 활성 분석 결과
화합물 5a 내지 5i 및 화합물 7a 내지 7i 두 계열의 화합물 대해 헬라 세포 핵 추출물 분석을 사용하여 HDAC 억제 능력과 SW620(대장암), PC3(전립선암) 및 MDA-MB-231(유방암)을 포함한 3개의 인간 암 세포주에 대한 세포독성을 분석하였다. SAHA는 양성 대조군으로 사용하였다. 세포독성 분석은 CellTiter-Glo(Promega)로 측정하였으며, 결과는 표 1에 표시하였다.
| 화합물 | RCH2 - 또는 |
MW | LogP | HDAC억제 (IC50, μM) |
세포 생장율/세포주 | ||
| SW620 | PC3 | MDA-MB-231 | |||||
| 5a | 293.12 | 2.57 | 0.126±0.003 | 0.297±0.021 | 2.286±0.173 | 1.153±0.300 | |
| 5b | 311.11 | 2.73 | 0.139±0.006 | 0.284±0.006 | 1.449±0.282 | 0.889±0.129 | |
| 5c | 311.11 | 2.73 | 1.852±0.010 | 1.629±0.023 | 3.498±1.022 | 1.321±0.596 | |
| 5d | 311.11 | 2.73 | 0.434±0.011 | 0.646±0.024 | 1.133±0.244 | 0.531±0.146 | |
| 5e | 327.08 | 3.13 | 0.294±0.030 | 0.538±0.033 | 1.052±0.113 | 0.414±0.019 | |
| 5f | 307.13 | 3.06 | 0.191±0.002 | 0.709±0.008 | 1.008±0.166 | 1.467±0.331 | |
| 5g | 에틸 | 231.10 | 1.18 | 3.713±0.043 | 5.360±0.643 | 8.446±2.446 | 6.781±0.608 |
| 5h | n-프로필 | 245.11 | 1.66 | 0.545±0.025 | 1.026±0.055 | 2.400±0.590 | 1.171±0.055 |
| 5i | n-부틸 | 259.13 | 2.08 | 1.038±0.091 | 2.048±0.057 | 3.860±0.803 | 2.068±0.432 |
| 7a | 293.12 | 2.94 | 0.488±0.078 | 0.749±0.015 | 1.524±0.210 | 0.894±0.153 | |
| 7b | 311.11 | 3.10 | 0.704±0.012 | 1.111±0.013 | 2.947±0.346 | 1.021±0.153 | |
| 7c | 311.11 | 3.10 | 0.393±0.040 | 0.853±0.021 | 1.362±0.169 | 0.830±0.121 | |
| 7d | 311.11 | 3.10 | 0.418±0.001 | 1.002±0.006 | 1.091±0.210 | 1.335±0.198 | |
| 7e | 327.08 | 3.50 | 0.655±0.003 | 0.535±0.011 | 0.417±0.031 | 0.196±0.015 | |
| 7f | 307.13 | 3.42 | 0.207±0.006 | 0.691±0.034 | 1.039±0.136 | 0.840±0.093 | |
| 7g | 에틸 | 231.10 | 1.54 | 3.750±0.105 | 8.949±0.618 | 6.725±1.437 | 8.945±0.496 |
| 7h | n-프로필 | 245.11 | 2.03 | 2.663±0.129 | 6.135±0.462 | 7.328±1.641 | 5.941±0.452 |
| 7i | n-부틸 | 259.13 | 2.45 | 2.047±0.058 | 4.085±0.392 | 5.057±1.114 | 2.642±0.195 |
| SAHA | 264.32 | 1.44 | 0.128±0.019 | 0.691±0.010 | 0.716±0.095 | 0.403±0.006 | |
| ADR | 543.53 | 1.85 | # | 0.128±0.005 | 0.123±0.005 | 0.068±0.001 | |
상기 표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물 5a 내지 5i 및 화합물 7a 내지 7i는 모두 우수한 HDAC 억제 활성을 가지며, SW620, PC3 및 MDA-MB-231 세포주의 생장을 유의적으로 억제시킬 수 있는 것으로 확인되었다.
| 화합물 | RCH2- 또는 |
HDAC (헬라 추출물) 억제 (IC50, mM) |
HDAC6 억제 (IC50, mM) |
화합물 | RCH2- 또는 |
HDAC (헬라 추출물) 억제 (IC50, mM) |
HDAC6 억제 (IC50, mM) |
|
| 5a | 0.126±0.003 | 0.083±0.000 | 7a | 0.488±0.078 | 0.064±0.000 | |||
| 5b | 0.139±0.006 | 0.105±0.003 | 7b | 0.704±0.012 | 0.063±0.001 | |||
| 5c | 1.852±0.010 | 0.244±0.002 | 7c | 0.393±0.040 | 0.060±0.001 | |||
| 5d | 0.434±0.011 | 0.146±0.004 | 7d | 0.418±0.001 | 0.075±0.002 | |||
| 5e | 0.294±0.030 | 0.181±0.015 | 7e | 0.655±0.003 | 0.231±0.006 | |||
| 5f | 0.191±0.002 | 0.200±0.007 | 7f | 0.207±0.006 | 0.089±0.002 | |||
| 5g | 에틸 | 3.713±0.043 | 0.270±0.011 | 7g | 에틸 | 3.750±0.105 | 0.128±0.002 | |
| 5h | n-프로필 | 0.545±0.025 | 0.091±0.000 | 7h | n-프로필 | 2.663±0.129 | 0.079±0.001 | |
| 5i | n-부틸 | 1.038±0.091 | 0.135±0.007 | 7i | n-부틸 | 2.047±0.058 | 0.066±0.002 | |
| SAHA | 0.128±0.019 | 0.021±0.000 | ||||||
HDAC 헬라 세포 핵 추출물을 사용하는 형광성 HDAC 분석 키트에는 주로 클래스 I 동형(HDAC1, 2, 3 및 8)이 포함되어 있다. HDAC6은 핵에 일시적으로 또는 영구적으로 국한되어 있는 대부분의 다른 HDAC와 달리 세포질에만 국한되어 있다. 이 발명에서 HDAC6의 역할을 주로 이해하기 위해 두 개의 화합물 계열 5a 내지 5i 및 7a 내지 7i를 처리하여 HDAC6 동형에 대한 억제 효과를 추가로 분석하고, 그 결과를 표 2에 정리하였다. 일반적으로 합성된 화합물들은 헬라 세포 핵 추출물을 사용한 HDAC 억제와 비교하여 HDAC6에 대한 강력한 억제 활성을 나타냈다. 특히, 화합물 7g 내지 7i는 각각 0.066-0.128μM(HDAC6) 및 2.047-3.750μM(헬라 세포 핵 추출물의 HDAC)의 IC50값에 의해 나타난 바와 같이 HDAC6에 대해 29.3 내지 33.7배 더 강력한 억제를 나타냈다. 이처럼 억제력에서 큰 차이를 보이지 않는 결과를 통해, 이 화합물이 비선택적 억제제임을 나타낸다.
1-4. 웨스턴 블롯 분석
화합물 5b 및 7e는 5 μM 농도로 SW620 세포에 처리한 경우에 히스톤-H3 및 히스톤-H4 탈아세틸화 및 α-튜불린 탈아세틸화 억제 효과에 대해 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. 도 4에 나타난 바와 같이, 전반적으로 화합물 5b 및 7e는 SW620 세포에서 히스톤 탈아세틸화의 현저한 억제를 나타냈다. 화합물 5b 로 처리된 세포에서 아세틸히스톤-H3 및 아세틸히스톤-H4의 수준은 SAHA로 처리된 세포에서와 거의 유사한 수준을 나타냈다. 한편, 화합물 7e를 처리한 세포에서는 아세틸히스톤-H3 및 아세틸히스톤-H4의 수준이 SAHA를 처리한 세포보다는 낮았다. 동일한 농도에서, 화합물 5b는 24시간 배양 후 α-튜불린 탈아세틸화의 억제 효과가 SAHA보다는 강하지 않았다. 화합물 7e는 SW620 세포에서 α-튜불린 탈아세틸화에 미미한 효과를 나타냈다.
실험예 2. 세포주기, 세포자멸(apoptosis) 및 세포형태 분석
상기 실험예 1의 결과는 화합물 5b, 7e가 3가지 인간 암 세포주에서 가장 세포 독성이 강한 화합물임을 확인하였다. 이와 같은 놀라운 세포 독성으로 우리는 이 화합물을 선택하여 세포 주기와 세포 사멸(apoptosis)에 대한 영향을 분석하였다.
실험과정은 SW620 세포(인간 결장암)(2x105 세포)를 화합물 5b 또는 화합물 7f(5 μM) 또는 SAHA(5 μM)로 24시간 동안 처리했다. 수확된 세포를 RNase의 존재하에 propidium iodide(PI)로 염색한 다음 DNA 함량, 세포주기 및 세포사멸을 분석하였다(도 5). UN: 미처리, VH: 비히클(DMSO. 0.05%). 세포형태는 20X 렌즈(A) 또는 40X 렌즈(B)가 있는 Biostation을 사용하여 세포를 촬영하였다(도 6).
이 실험에서는 SW620 인간 대장암 세포를 사용하였고, 유세포 분석을 통해 세포 주기를 분석하였다. 도 5에 나타낸 결과는 화합물 5b 및 7e를 처리한 경우에 SAHA에 의해 유발된 것과 유사한 S 및 G0/G1 단계에서 세포 축적을 유발하는 경향을 나타냈다.
Annexin V-FITC/PI 세포 사멸 분석에서는 화합물 5b 및 7e를 처리한 경우에 SW620 세포의 초기 및 후기 세포 사멸이 유도되는 것이 명확하게 관찰되었다(도 6). 화합물 7e를 5 μM 농도 및 24시간 배양한 경우에 SW620 세포에서 SAHA보다 훨씬 더 강한 후기 세포자멸사 유도가 나타났다.
세포의 형태와 관련하여 화합물 5b 및 7e는 5 μM 농도에서 24시간 배양 후 SAHA에 의해 유발된 것과 유사하게 SW620 세포의 모양을 변화시키는 것을 확인하였다(도 7).
Claims (7)
- 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 광학이성질체.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1에서, R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1~C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 치환 또는 비치환된 C1~C30 시클로알킬 중 하나이고;
상기 화학식 2에서, R은 치환 또는 비치환된 C5~C30 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴알키닐 중 하나이며;
상기 치환은 하나 이상의 수소를 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐; 히드록시; 니트로; 시아노; 옥소(=O); 티옥소(=S); 아지도; 니트로소; 아미노; 히드라지노; 포르밀; 알킬; 알콕시; 아릴; 트리플루오로메틸, 트리브로모메틸, 트리클로로메틸 등과 같은 할로알킬 그룹으로 바꾼 것이다.
- 제1항에 있어서,
할로겐이 존재하는 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며; 알킬 그룹이 존재하는 경우, 상기 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 또는 이의 치환된 것이며;
시클로알킬 그룹이 존재하는 경우, 상기 시클로알킬 그룹은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 시클로헵틸, 퍼히드로나프틸, 아다만틸, 가교된 시클릭 그룹들 또는 스피로비시클릭 그룹들(spirobicyclic groups)이며;
아릴 그룹이 존재하는 경우, 상기 아릴 그룹은 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 인다닐 또는 비페닐이며;
히드록시알킬 그룹이 존재하는 경우, 상기 히드록시알킬 그룹은 히드록시메틸 또는 히드록시에틸인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 광학이성질체.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1 및 2의 R은 각각 독립적으로 에틸, n-프로필, n-부틸, , , , , 또는 인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 광학이성질체.
- 제1항에 있어서,
화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 다음의 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 광학이성질체:
(E)-3-(1-벤질-1H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-3-(1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-3-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-3-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-3-(1-(4-클로로벤질)-1H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-N-히드록시-3-(1-(5-메틸벤질)-1H-인다졸-5-일)아크릴아미드;
(E)-3-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-N-히드록시-3-(1-프로필-1H-인다졸-5-일)아크릴아미드;
(E)-3-(1-부틸-1H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-3-(2-벤질-2H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-3-(2-(2-플루오로벤질)-2H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-3-(2-(3-플루오로벤질)-2H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-3-(2-(4-플루오로벤질)-2H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-3-(2-(2-클로로벤질)-2H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-N-히드록시-3-(2-(2-메틸벤질)-2H-인다졸-5-일)아크릴아미드;
(E)-3-(2-에틸-2H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드;
(E)-N-히드록시-3-(2-프로필-2H-인다졸-5-일)아크릴아미드; 및
(E)-3-(2-부틸-2H-인다졸-5-일)-N-히드록시아크릴아미드.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 광학이성질체를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 암은 유방암, 폐암, 위암, 간암, 혈액암, 뼈암, 췌장암, 결장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구 흑색종, 자궁육종, 난소암, 직장암, 항문암, 대장암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 소장암, 내분비암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 연조직종양, 요도암, 전립선암, 기관지암, 또는 골수암인 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 화합물은 히스톤 탈아세틸화효소(histone deacetylase)의 억제를 통해 히스톤의 아세틸화를 촉진하는 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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